RU2203884C2 - Ретиноидные соединения (варианты), композиция, способ определения антагонистов ретиноидных гормонов, способ лечения и промежуточные продукты - Google Patents

Ретиноидные соединения (варианты), композиция, способ определения антагонистов ретиноидных гормонов, способ лечения и промежуточные продукты Download PDF

Info

Publication number
RU2203884C2
RU2203884C2 RU98105966/04A RU98105966A RU2203884C2 RU 2203884 C2 RU2203884 C2 RU 2203884C2 RU 98105966/04 A RU98105966/04 A RU 98105966/04A RU 98105966 A RU98105966 A RU 98105966A RU 2203884 C2 RU2203884 C2 RU 2203884C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
compound
phenyl
Prior art date
Application number
RU98105966/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98105966A (ru
Inventor
Эллиотт С. КЛЕЙН (US)
Эллиотт С. Клейн
Алан Т. ДЖОНСОН (US)
Алан Т. Джонсон
Эндрю М. СТЭНДИВЕН (US)
Эндрю М. Стэндивен
Ричард Л. БИАРД (US)
Ричард Л. Биард
Сэмюел Дж. ГИЛЛЕТТ (US)
Сэмюел Дж. Гиллетт
Тиен Т. ДУОНГ (US)
Тиен Т. Дуонг
Санил НЭГПЭЛ (US)
Санил Нэгпэл
Видь сагар ВАЛИГОНДА (US)
Видьясагар Валигонда
Мин ТЕНГ (US)
Мин Тенг
Рошанта А. ЧАНДРАРАТНА (US)
Рошанта А. Чандраратна
Original Assignee
Аллерген Сейлз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аллерген Сейлз, Инк. filed Critical Аллерген Сейлз, Инк.
Publication of RU98105966A publication Critical patent/RU98105966A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2203884C2 publication Critical patent/RU2203884C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
    • C07C245/06—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C245/10—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/49—Polycyclic acids containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/72—Polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/74—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/38—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/90—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl and carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новьм ретиноидным соединениям общей формулы I, II, III, IV с ретиноидной отрицательной гормональной биологической активностью и/или подобной активности антангониста ретиноидов, композиции на их основе, способу определения антагонистов ретиноидных гормонов,способу лечения патологического состояния у млекопитающего, восприимчевого к обработке антагонистом ретиноида или отрицательным гормоном путем введения соединения I или II. В указанных соединениях формул I, II, III, IV Х выбирается соответственно из О, S, [C(R1)2]n', R1 означает водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6; R2 означает водород, или низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Cl, Br, J, CF3, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6; R3 означает водород, или низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, или F; m = 0 - 3; о = 0 - 3; Z - -С≡С-, -CO-NH, -COO-, -CSNH-, -CH=CH-, -(CR1=CR1)n', где n' = 0 - 5, или Z отсутствует, Y означает фенильную или нафтильную группу или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, при этом фенильные и др. 8 с. и 159 з.п. ф-лы, 18 табл., 20 ил.
Figure 00000001

Figure 00000002

Figure 00000003

Description

Таблицы Т Т Т Т

Claims (159)

1. Соединения формулы
Figure 00000009

где X означает S или О;
R2 означает водород, или низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Cl, Br, J, СF3, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R3 означает водород, или низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
Z -С≡С-, -CO-NH, -COO-, -CSNH-, -CH= CH-, -(CR1= CR1)n', где R1 означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6; n' = 0 - 5, или Z отсутствует;
Y означает фенильную или нафтильную группу или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, при этом фенильные и гетероарильные группы, по возможности, имеют в качестве заместителей одну или две R2 группы, или когда Z означает -(CR1= CR1)n', где n' = 3, 4 или 5, тогда Y представляет собой непосредственную валентную связь между указанной группой -(CR1= CR1)n' и В;
А означает (CH2)q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8 CONR9R10, -СH2ОН, СН2OR11, СН2 OCOR11, CHO, CH(OR), CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR70R13O, или три-низший алкилсилил, где R7 означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R8 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R8 означает фенил или низший алкилфенил, R9 и R10 независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R11 означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 означает низший алкил, и R13 означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-нафтил, (R15)r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, R15 означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO2, N(R8)2, NH(R8)- COR8, NR8CON(R8)2, ОН, OCOR8, OR8, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.
2. Соединение по п. 1, в котором Y означает фенил, пиридил, тиенил или фурил.
3. Соединение по п. 1, в котором Y означает фенил.
4. Соединение по п. 3, в котором заместители в фенильном кольце находятся в 1,4-(пара) положении.
5. Соединение по п. 1, в котором Y означает нафтил.
6. Соединение по п. 1, в котором Y означает пиридил.
7. Соединение по п. 1, в котором Y означает тиенил или фурил.
8. Соединение по п. 1, в котором Z означает -(CR1= CR1)n'- и n' = 3, 4 или 5, и Y представляет собой непосредственную валентную связь между указанной группой -(CR1= CR1)n' и В.
9. Соединение по п. 1, в котором R3 означает Н, F или СF3.
10. Соединение по п. 1, в котором R3 означает Н или метил.
11. Соединение по п. 1, в котором R2 означает (R15)r-фенил.
12. Соединение по п. 1, в котором R14 означает (R15)r-гетероарил.
13. Соединение по п. 12, в котором R2 означает (R15)r-гетероарил, где гетероарильная группа представляет собой пяти- или шестичленный цикл с 1 или 2 гетероатомами.
14. Соединение по п. 13, в котором гетероарильная группа выбирается из 2-пиридила, 3-пиридила, 2-тиенила и 2-тиазолила.
15. Соединение по п. 1, в котором группа R15 означает Н, СF3, F, низший алкил, низший алкокси, гндрокси или хлор.
16. Соединение по п. 1, в котором Z означает -С≡С-.
17. Соединение по п. 1, в котором Z означает -CO-NH-.
18. Соединение по п. 1, в котором Z означает -CS-NH-.
19. Соединение по п. 1, в котором Z означает -СОО-.
20. Соединение по п. 1, в котором Z означает -(CR1= CR1)n', где n' = 1.
21. Способ лечения патологического состояния у млекопитающего, являющегося восприимчивым к обработке антагонистом ретиноида или отрицательным гормоном, заключающийся во введении млекопитающему соединения общей формулы
Figure 00000010

или
Figure 00000011

в которой Х означает S, О или Х означает [C(R1)2] n', где R1 означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, и n' = 0 - 2;
R2, означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Br, I, CF3, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R3 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
Z означает C≡С-, -CO-NH, -COO-, -CSNH-, -CH≡CH-, -(CR1= CR1)n', где n' = 0 - 5, или Z отсутствует;
Y означает фенильную или нафтильную группу или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, при этом фенильные и гетероарильные группы, по возможности, имеют в качестве заместителей одну или две R2 группы, или когда Z означает -(CR1= CR1)n', где n' = 3, 4 или 5, тогда Y представляет собой непосредственную валентную связь между указанной группой -(CR1= CR1)n' и В;
А означает (CH2)q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до б атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8, CONR9R10, -СН2ОН, CH2OR11, CH2OCOR11, СНО, CH(OR), CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, или три-низший алкилсилил, где R7 означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R8 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R8 означает фенил или низший алкилфенил, R9 и R10 независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R11 означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 означает низший азкил, и R13 означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5, и R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-нафтил, (R15)r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, г = 0 - 5, и R15 означает независимо H, F, Cl, Вr, I, NO2, N(R8)2, NH(R8), COR8, NR8CON(R8)] 2, ОН, OCOR8, OR8, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную групп; с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода;
R16 означает низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R17 означает H, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
в качестве антагониста ретиноида или отрицательного гормона, способного связываться с подтипом рецептора ретиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из RARα, RARβ и RARγ.
22. Способ лечения по п. 21 для уменьшения токсичности или нежелательных побочных эффектов от введения ретиноидного соединения млекопитающему.
23. Способ лечения по п. 22 для улучшения патологического состояния, вызванного приемом млекопитающим ретиноидного лекарства или витамина А или предшественников витамина А.
24. Способ по п. 21 для местного применения.
25. Способ по п. 21 для систематического применения.
26. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист ретиноида или отрицательный гормон связывается с подтипом рецептора ретиноида с Kd меньшей, чем примерно 1 мк/моль.
27. Способ по п. 21, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение обшей формулы
Figure 00000012

в которой Х означает S, О или Х означает [C(R1)2] n', где R1 означает H или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, и n' = 0 - 2;
R2, означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Br, I, CF3, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R3 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 -3;
Z означает C≡C-, -CO-NH, -COO-, -CSNH-, -CH≡CH-, -(CR1= CR1)n', где n' = 0 - 5, или Z отсутствует,
Y означает фенильную или нафтильную группу или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, при этом фенильные и гетероарильные группы, по возможности, имеют в качестве заместителей одну или две R2 группы, или когда Z означает -(CR1= CR1)n', где n' = 3, 4 или 5, тогда Y представляет собой непосредственную валентную связь между указанной группой -(CR1= CR1)n' и В;
А означает (СН2)q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил. содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8, CONR9R10, -СН2ОН, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR), CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR70R13O, или три-низший алкилсилил, где R7 означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R8 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R8 означает фенил или низший алкилфенил, R9 и R10 независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R11 означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 означает низший алкил, и R13 означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5, и R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-нафтил, (R15)r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, г = 0 - 5, и R15 означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO2, N(R8)2, NH(R8)- COR8, NR8CON(R8)2, ОН, OCOR8, OR8, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Y означает фенил, пиридил, тиенил или фурил.
29. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение где Y означает фенил.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где фенильное кольцо имеет заместители в 1,4-положении.
31. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Y означает нафтил.
32. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Y означает пиридил.
33. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Y означает тиенил или фурил.
34. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Z означает -(CR1= CR1)n', и n' = 3, 4 или 5, и Y представляет собой валентную связь между указанной группой -(CR1= CR1)n' и В.
35. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R2 означает Н, F или СF3.
36. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R3 означает Н или метил.
37. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, R14 означает (R15)r-фенил.
38. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R14 означает (R15)r-гетероарил.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R14 означает (R15)r-гетероарил, где гетероарильная группа означает пяти- или шестичленный цикл с 1 или 2 гетероатомами.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где гетероарильная группа выбирается из 2-пиридала, 3-пиридила, 2-тиенила и 2-тиазолила.
41. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где группа R15 означает Н, СF3, F, низший алкил, низший алкокси, гидрокси или хлор.
42. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Z означает -С≡С-.
43. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Z означает -CO-NH-.
44. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Z означает -CS-NH-.
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R1 означает Н.
46. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение где Z означает -СОО-.
47. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, Z означает -(CR1= CR1)n' и n' = 1.
48. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в в качестве антагониста или отрицательного гормона исполъзуют соединение, где Х означает [C(R1)2] n и n = 1 или 0.
49. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Х означает S или О.
50. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу
Figure 00000013

в которой R1 означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R2 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF3, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R3 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
А означает (CH2)q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до б атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8 CONR9R10, -СН2ОН, СН2OR11, СН2 OCOR11, CHO, CH(OR), CHOR13O, -COR7, СR7(OR12)2, CR7OR13O, или три-низший алкилсилил, где R7 означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R8 означает алкнльную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R8 означает фенил или низший алкилфенил, R9 и R10 независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R11 означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 означает низший алкил, и R13 означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-нафтил, или (R15)r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R15 означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO2, N(R8)2, NH(R8), COR8, NR8CON(R8)2, ОН, OCOR8, OR8, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-пиридил, (R15)r-тиазолил и(R15)r-тиенил.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R15 означает независимо Н, СН3, С2H5, F, СF3, Cl, СН3О или ОН.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где А означает (СН2)n, где n = 0 - 5 и В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8 или CONR9R10.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R1 означает СН3, R2 означает Н или F и R3 означает Н.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где n = 0, а В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или СООС2Н5.
56. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу
Figure 00000014

в которой R1 означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R2 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF3, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R3 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
X1 означает О или S;
Х2 означает О или NR8;
А означает (CH2)q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8 CONR9R10, -СН2ОН, СН2OR11, СН2OCOR11, CHO, CH(OR), CHOR13O, -COR7, СR7(COR12)2, CR7OR13O, или три-низиший алкил силил, где R7 означает алкильную, циклоалкильную или алкенильнуто группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R8 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R8 означает фенил или низший алкилфенил, R9 и R10 независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R11 означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 означает низший алкил, и R13 означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-нафтил, или (R15)r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R15 означает независимо Н, F, Cl, Вr I, NO2, N(R8)2, NH(R8)- COR8, NR8CON(R8)2, ОН, OCOR8, OR8, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.
57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-пиридил, (R15)r-тиазолил и (R15)r-тиенил.
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R15 означает независимо Н, СН3, С2Н5, F, СF3, Сl, СН3О или ОН.
59. Способ по п. 58, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где А означает (СН2)n, где n = 0 - 5 и В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8 или CONR9R10.
60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R1 означает СН3, R2 означает Н или F и R3 означает Н.
61. Способ по п. 60, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где n = 0, а В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или СООС2Н5.
62. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу
Figure 00000015

в которой R2 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF3, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R3 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
А означает (СН2)q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углгрода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8 CONR9R10, -СН2ОН, СН2OR11, СН2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, СR7(OR12)2, CR7OR13O, или три-низший алкил силил, где R7 означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R8 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R8 означает фенил или низший алкилфенил, R9 и R10 независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R11 означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 означает низший алкил, и R13 означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-нафтил, (R15)r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5; R15 означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO2, N(R8)2, NH(R8) - COR8, NR8CON(R8)2, ОН, OCOR8, OR8, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.
63. Способ по п. 62, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-пирнпил, (R15)r-тиазолил и (R15)r-тиенил.
64. Способ по п. 63, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R15 означает независимо Н, СН3, С2Н5, F, СF3, Сl, СН3О или ОН.
65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где означает А означает (CH2)n, где n = 0 - 5 и В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8 или CONR9R10.
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R2 означает Н или F и R3 означает CH3 и о = 2.
67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, n = 0, а В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или COOC2H5.
68. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу
Figure 00000016

в которой Х означает О или S;
R2 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF3, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R3 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 до 3;
о = 0 до 3;
А означает (СН2)q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8 CONR9R10, -СН2ОН, СН2OR11, СН2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, СR7(OR12)2, CR7OR13O, или три-низший алкил силил, где R7 означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R8 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R8 означает фенил или низший алкилфенил, R9 и R10 независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R11 означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 означает низший алкил, и R13 означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-нафтил, (R15)r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R15 означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO2, N(R8)2, NH(R8)- COR8, NR8CON(R8)2, ОН, OCOR8, OR8, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилипоксигруппу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.
69. Способ по п. 67, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-пиридил, (R15)r-тиазолил и (R15)r-тиенил
70. Способ по п. 69, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R15 означает независимо Н, СН3, С2Н5, F, СF3, Сl, СН3О или ОН.
71. Способ по п. 70, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где означает А означает (СН2)n, где n = 0 - 5, и В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8 или CONR9R10.
72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Х означает S.
73. Способ по п. 72, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R2 означает Н или F и R3 означает Н.
74. Способ по п. 73, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или COOC2H5.
75. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу
Figure 00000017

в которой R1 означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R2 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF3, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R3 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8 CONR9R10, -СН2ОН, СН2OR11, СН2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, СR7(OR12)2, CR7OR13O, или три-низший алкил силил, где R7 означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R8 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R8 означает фенил или низший алкилфенил, R9 и R10 независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R11 означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 означает низший алкил, и R13 означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5, и
R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-нафтил, (R15)r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5; R15 означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO2, N(R8)2, NH(R8)- COR8, NR8CON(R8)2, ОН, OCOR8, OR8, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилоксигруппу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.
76. Способ по п. 75, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-пиридил, (R15)r-тиазолил и (R15)r-тиенил.
77. Способ по п. 76, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R15 означает независимо Н, СН3, С2H5, F, СF3, Сl, СН3О или ОН.
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8 или CONR9R10
79. Способ по п. 78, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R1 означает СН3, R2 означает Н или F и R3 означает Н или СН3.
80. Способ по п. 79, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где n = 0, а В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или СООС2Н5.
81. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу
Figure 00000018

в которой R1 означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R2 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF3, фторзамешенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R3 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
А означает (CH2)q, где q = 0 = 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8, CONR9R10, -СН2ОН, СН2OR11 CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, или три-низший алкилсилил, где R7 означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R8 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R8 означает фенил или низший алкилфенил, R9 и R10 независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R11 означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 означает низший алкил, и R13 означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-нафтил, (R15)r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5; R15 означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO2, N(R8)2, NH(R8)-COR8, NR8CON(R8)2, ОН, OCOR8, OR8, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алюильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилоксигруппу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.
82. Способ по п. 81, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-пиридил, (R15)r-тиазолил и (R15)r-тиенил.
83. Способ по п. 82, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R15 означает независимо Н, СН3, С2Н5, F, СF3, Cl, СН3О или ОН.
84. Способ по п. 83, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где А означает (СН2)q, где q = 0 - 5, В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8 или CONR9R10.
85. Способ по п. 84, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R1 означает СН3, R2 означает Н или F и R3 означает Н.
86. Способ по п. 85, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где n = 0, а В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или СООС2Н5.
87. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу
Figure 00000019

в которой R1 означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R2 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF3, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R3 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от I до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
А означает (CH2)q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8, CONR9R10, -СН2ОН, СН2OR11 CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, или три-низший алкилсилил, где R7 означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R8 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R8 означает фенил или низший алкилфенил, R9 и R10 независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R11 означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 означает низший алкил, и R13 означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-нафтил, (R15)r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R15 означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO2, N(R8)2, NH(R8), COR8, NR8CON(R8)2, OH, OCOR8, OR8, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилоксигруппу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.
88. Способ по п. 87, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-пиридил, (R15)r-тиазолил и (R15)r-тиенил.
89. Способ по п. 88, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R15 означает независимо Н, СН3, С2Н5, F, СF3, Cl, СН3О или ОН.
90. Способ по п. 89, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где А означает (CH2)q, где q = 0 - 5, В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8 или CONR9R10.
91. Способ по п. 90, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R1 означает СН3, R2 означает Н или F и R3 означает Н или СН3.
92. Способ по п. 91, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где n = 0, а В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или СООС2Н5.
93. Соединение формулы
Figure 00000020

в которой Х означает О или S или Х означает [C(R1)2] n, где R1 означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, и n' = 0 - 2;
R2 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF3, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R3 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
Y означает фенильную или нафтильную группу, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, при этом фенильные и гетероарильные группы, по возможности, имеют в качестве заместителей одну или две R2 группы;
А означает (СН2)q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8, CONR9R10, -СН2ОН, СН2OR11 CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, или три-низший алкилсилил, где R7 означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R8 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R8 означает фенил или низший алкилфенил, R9 и R10 независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R11 означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 означает низший алкил, и R13 означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-нафтил, (R15)r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R15 означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO2, N(R8)2, NH(R8)-COR8, NR8CON(R8)2, ОН, OCOR8, OR8, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилоксигруппу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода;
R16 означает низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R17 означает Н, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
94. Соединение по п. 93, в котором Y означает фенил, пиридил, тиенил или фурил.
95. Соединение по п. 93, в котором Y означает фенил.
96. Соединение по п. 95, в котором фенильное кольцо является 1,4-(пара)-замещенным.
97. Соединение по п. 93, в котором Y означает пиридил.
98. Соединение по п. 93, в котором Y означает тиенил или фурил.
99. Соединение по п. 93, в котором R14 означает (R15)r-фенил,
100. Соединение по п. 93, в котором R14 означает (R15)r-гетероарил.
101. Соединение по п. 100, в котором R14 означает (R15)r-гетероарил, где гетероарильная группа представляет собой пяти- или шестичленный цикл с 1 или 2 гетероатомами.
102. Соединение по п. 101, в котором гетероарильная группа выбирается из 2-пиридила, 3-пиридила, 2-тиенила и 2-тиазолила.
103. Соединение по п. 93, в котором группа R15 представляет собой Н, СF3, F, низший алкил, низший алкокси, гидрокси или хлор.
104. Соединение по п. 93, в котором Х означает [C(R1)2] n'.
105. Соединение по п. 93, в котором группа R1 означает СН3 и n = 1.
106. Соединение по п. 93, в котором группа X означает О или S.
107. Соединение по п. 93, в котором А означает (CH2)q, где q = 0 - 5, В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8 или CONR9R10
108. Соединение формулы
Figure 00000021

в котором R1 независимо означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R2 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF3, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R3 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
А означает (CH2)q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до б атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8, CONR9R10, -СН2ОН, СН2OR11 CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, или три-низший алкилсилил, где R7 означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R8 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R8 означает фенил или низший алкилфенил, R9 и R10 независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R11 означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 означает низший алкил, и R13 означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-нафтил, (R15)r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R15 означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO2, N(R8)2, NH(R8)-COR8, NR8CON(R8)2, ОН, OCOR8, OR8, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилоксигруппу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода; содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода;
r = 0 - 5;
R16 означает низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R17 означает Н, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6.
109. Соединение по п. 105, в котором А означает (CH2)q, где q = 0 - 5, В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8 или CONR9R10.
110. Соединение по п. 109, в котором R1 означает СН3.
111. Соединение по п. 110, в котором R2, R3, R17 означают водород.
112. Соединение по п. 111, в котором R15 означает Н или СН3, и если R15 означает СН3, то он находится в положении 4 фенильного кольца.
113. Соединение по п. 112, которое представляет собой 4-[3-оксо-3-(7,8-дигидро-5-(4-метилфенил)-8,8-диметил-2-нафталенил)-1-пропенил] бензойную кислоту или 4-[3-оксо-3-(7,8-дигадро-5-фенил-8,8-диметил-2-нафталенил)-1-пропенил] бензойную кислоту.
114. Способ определения антагонистов ретиноидных гормонов, содержащий следующие стадии: получение трансформированных клеток, содержащих маркерный ген, обладающий транскрипционной активностью и способностью связываться с рекомбинантным рецептором ретиноида, при этом указанный белковый рецептор ретиноида имеет, по меньшей мере, область, расположенную С-терминально по отношению к домену связывания ДНК интактного рецептора ретиноида; измерение базального уровня экспрессии маркерного гена в необработанных трансфицированных клетках, при этом указанные трансфицированные клетки получены в отсутствие ретиноида; обработку трансфицированных клеток ретиноидным соединением, и проверенным на отрицательную гормональную активность; измерение уровня экспрессии маркерного гена в обработанных клетках; сравнение уровней экспрессии маркерного гена, измеренных в обработанных и необработанных клетках; и определение ретиноидных отрицательных гормонов, при этом ретиноидные соединения вызывают более низкий уровень экспрессии маркерного гена в обработанных клетках по сравнению с базальным уровнем экспрессии маркерного гена в необработанных клетках.
115. Способ по п. 114, отличающийся тем, что целый рецептор ретиноида представляет собой рецептор ретиноевой кислоты, выбранный из группы, состоящей из RAR-α, RAR-β и RAR-γ.
116. Способ по п. 114, отличающийся тем, что рецептор ретиноида представляет собой ретиноидный Х-рецептор, выбранный из группы, состоящей из RXR-α, RXR-β и RXR-γ.
117. Способ по п. 114, отличающийся тем, что рекомбинантный рецептор ретиноида выбирается из группы, состоящей из RAR и RXR.
118. Способ по п. 114, отличающийся тем, что рекомбинантный рецептор ретиноида представляет собой химерный рецептор ретиноида, имеющий домен-активатор конститутивной транскрипции.
119. Способ по п. 118, отличающийся тем, что домен-активатор конститутивной транскрипции содержит множество аминокислот, имеющих общий (результирующий) отрицательный заряд.
120. Способ по п. 118, отличающийся тем, что домен-активатор конститутивной транскрипции имеет аминокислотную последовательность домена-активатора вирусной транскрипции.
121. Способ по п. 120, отличающийся тем, что домен-активатор вирусной транскрипции представляет собой вирус герпеса VP-16.
122. Способ по п. 118, отличающийся тем, что домен-активатор конститутивной транскрипции имеет результирующий отрицательный заряд, а рекомбинантный рецептор ретиноида делетирован из ДНК-связывающего домена.
123. Способ по п. 114, отличающийся тем, что рекомбинантный рецептор ретиноида имеет домен связывания ДНК, специфический к цис-регуляторному элементу, иному нежели активный элемент ретиноевой кислоты.
124. Способ по п. 123, отличающийся тем, что цис-регуляторный элемент, иной нежели реактивный элемент ретиноевой кислоты и представляет собой реактивный элемент эстрогена.
125. Способ по п. 114, отличающийся тем, что трансфицированную клетку получают в питательной среде, практически лишенной ретиноидов.
126. Способ по п. 122, отличающийся тем, что питательная среда содержит сыворотку, истощенную активированным углем.
127. Способ по п. 114, отличающийся тем, что маркерный ген представляет собой ген люциферазы и стадии измерения включают люминометрию.
128. Способ по п. 115, отличающийся тем, что маркерный ген представляет собой ген р-галактозидазы и стадии измерения включают анализ β-галактозидазы.
129. Способ по п. 114, отличающийся тем, что трансфицированная клетка представляет собой трансфицированную клетку млекопитающего.
130. Способ по п. 129, отличающийся тем, что трансфицированная клетка млекопитающего представляет собой транзиторно трансфицированную клетку млекопитающего.
131. Способ по п. 129, отличающийся тем, что трансфицированная клетка млекопитающего представляет собой трансфицированную клетку зеленой мартышки.
132. Способ по п. 129, отличающийся тем, что трансфицированная клетка млекопитающего представляет собой трансфицированную человеческую клетку.
133. Композиция для совместного введения млекопитающему с агонистом рецептора суперсемейства стероидов, содержащая фармацевтически эффективную дозу соединения общей формулы
Figure 00000022

Figure 00000023

в которой Х означает S, О или Х означает [C(R1)2] n', где R1 означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, и n' = 0 - 2;
R2, означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF3, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R3 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
Z означает С≡С-, -CO-NH, -COO-, -CSNH-, -СН≡СН-, -(CR1= CR1)n', где n' = 0 - 5, или Z отсутствует;
Y означает фенильную или нафтильную группу или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, при этом фенильные и гетероарильные группы, по возможности, имеют в качестве заместителей одну или две R2 группы, или когда Z означает -(CR1= CR1)n', где n' = 3, 4 или 5, тогда Y представляет собой непосредственную валентную связь между указанной группой -(CR1= CR1)n' и В;
А означает (СН2)q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8, CONR9R10, -СН2ОН, СН2OR11 CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, или три-низший алкилсилил, где R7 означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R8 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R8 означает фенил или низший алкилфенил, R9 и R10 независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R11 означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 означает низший алкил, и R13 означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5, и R14 означает (R15)r-фенил, (R15)r-нафтил, (R15)r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R15 означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO2, N(R8)2, NH(R8)-COR8, NR8CON(R8)2, OH, OCOR8, OR8, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода, R16 означает низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R17 означает Н, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6,
в качестве ретиноидного отрицательного гормона для повышения фармакологической активности указанного агониста рецептора суперсемейства стероидов.
134. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что фармакологическая активность указанного агониста рецептора суперсемейства стероидов представляет собой антипролиферативную активность.
135. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что антипролиферативная активность измерена в эпителии сетчаточного пигмента.
136. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что агонист рецептора суперсемейства стероидов выбирается из группы, состоящей из агониста рецептора ретиноидов, агониста рецептора витамина D, агониста рецептора глюкокортикоидов, агониста активированного пролифератором рецептора пероксисомы и агониста рецептора эстрогенов.
137. Композиция по п. 136, отличающаяся тем, что агонист рецептора представляет собой RAR-агонист.
138. Композиция по п. 137, отличающаяся тем, что агонист RAR выбирается из группы, состоящей из полностью транс-ретиновой кислоты, 13-цис-ретиновой кислоты, 4-[[(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталенил)карбонил] амино] бензойной кислоты (Аm580) и (Е)-4-[-2-(5,6,7,8-тетрагидро-3,5,8,8-тетрамегил-2-нафталенил)-2-пропенил] -бензойной кислоты (TTNPB).
139. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что агонист рецептора представляет собой агонист RXR.
140. Композиция по п. 139, отличающаяся тем, что агонист RXR выбирается из группы, состоящей из полностью транс-ретиновой кислоты, 9-цис-ретиновой кислоты, 4-[3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталенил)-1-этенил] -бензойной кислоты и 4-[3,5,5,8,8-пентаметил-2-(5,6,7,8-тетрагндро-2-нафталенил)-1-циклопропил] -пиридин-5-карбоновой кислоты.
141. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что агонист рецептора представляет собой 1,25-дигидрокси-витамин D3.
142. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что агонист рецептора представляет собой дексаметазон.
143. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что агонистом рецептора является 3,3', 5-трииодтиронин.
144. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что ретиноидный отрицательный гормон представляет собой RAR-специфичный ретиноидный отрицательный гормон.
145. Композиция по п. 144, отличающаяся тем, что RAR-специфичный ретиноидный отрицательный гормон имеет константу диссоциации, менее чем или примерно равную 30 нМ.
146. Композиция по п. 145, отличающаяся тем, что RAR-специфичный ретиноидный отрицательный гормон выбирается из группы, состоящей из AGN 193109, AGN 193385, AGN 193389 и AGN 193871.
147. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что композиция, включающая фармацевтически эффективную дозу ретиноидного отрицательного гормона, дополнительно содержит агонист суперсемейства стероидов.
148. Соединение формулы
Figure 00000024

в котором Х означает [C(R1)2] n, R1 означает алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, а n = 1;
R2 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6,
R3 означает водород;
m = 0 или 1;
о = 1;
Z означает -(CR1= CR1)n', где n' = 0 или 2 - 5;
Y означает нафтильную группу, которая возможно имеет в качестве заместителей одну или две R2 группы, когда Z означает -(CR1= CR1)n', где n' = 2-5, тогда Y представляет собой валентную связь между указанной группой -(CR1= CR1)n'- и В;
А означает (СН2)q, где q = 0, В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8, или CONR9R10, где R8 означает алкил с числом атомов углерода от 1 до 10;
R14 означает (R15)r-фенил, r = 0 - 5; R15 означает независимо алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10.
149. Соединение по п. 148, в котором n' = 3.
150. Соединение по п. 148, в котором n' = 0.
151. Соединение по п. 150, в котором А означает (СН2)q, где q = 0.
152. Соединение по п. 151, в котором В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8, или CONR9R10.
153. Соединение по п. 152, в котором Y означает нафтил.
154. Соединение по п. 153, в котором нафтильная группа является 2,6-замещенной.
155. Соединение по п. 154, в котором А означает (СН2)q, где q = 0.
156. Соединение по п. 155, в котором В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8, или CONR9R10.
157. Соединение по п. 1, в котором Х означает S.
158. Соединение по п. 157, в котором Z означает -С≡С-.
159. Соединение по п. 158, в котором Y означает фенил.
160. Соединение по п. 159, в котором R14 означает (R15)r-фенил.
161. Соединение по п. 160, в котором R15 означает низший алкил.
162. Соединение по п. 161, в котором А означает (CH2)q, где q = 0.
163. Соединение по п. 162, в котором В означает СООН, или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR8.
164. Соединение по п. 163, в котором m = 0.
165. Соединение формулы
Figure 00000025

в которой R15 означает низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R8* означает Н, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 8,
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
166. Соединение по п. 165, в котором R15 означает метил.
167. Соединение по п. 166, в котором R8* означает Н или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Приоритет по пунктам и признакам:
01.09.1995 по пп. 1-20, 148-167; по пп. 21-92, 133-147 - для соединений, не являющихся отрицательным гормоном;
13.10.1995 по пп. 93-113;
11.03.1996 по пп. 21-92, 133-147.
RU98105966/04A 1995-09-01 1996-08-23 Ретиноидные соединения (варианты), композиция, способ определения антагонистов ретиноидных гормонов, способ лечения и промежуточные продукты RU2203884C2 (ru)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52277895A 1995-09-01 1995-09-01
US52277995A 1995-09-01 1995-09-01
US08/522,778 1995-09-01
US08/522,779 1995-09-01
US54264895A 1995-10-13 1995-10-13
US08/542,648 1995-10-13
US08/613,863 US5776699A (en) 1995-09-01 1996-03-11 Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities
US08/613,863 1996-03-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98105966A RU98105966A (ru) 2000-02-20
RU2203884C2 true RU2203884C2 (ru) 2003-05-10

Family

ID=27504571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98105966/04A RU2203884C2 (ru) 1995-09-01 1996-08-23 Ретиноидные соединения (варианты), композиция, способ определения антагонистов ретиноидных гормонов, способ лечения и промежуточные продукты

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5776699A (ru)
EP (2) EP0931786B1 (ru)
JP (1) JP4295357B2 (ru)
KR (3) KR100447046B1 (ru)
CN (2) CN1121379C (ru)
AT (2) ATE233726T1 (ru)
AU (1) AU713586B2 (ru)
BR (1) BR9610412A (ru)
CA (1) CA2230672C (ru)
CZ (1) CZ62198A3 (ru)
DE (2) DE69629399T2 (ru)
ES (2) ES2205380T3 (ru)
HK (1) HK1018771A1 (ru)
HU (2) HU0202511D0 (ru)
IL (5) IL153296A0 (ru)
NO (1) NO317562B1 (ru)
NZ (2) NZ319762A (ru)
PL (1) PL188705B1 (ru)
RU (1) RU2203884C2 (ru)
WO (1) WO1997009297A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2463046C2 (ru) * 2007-02-28 2012-10-10 Юниверсити Оф Кентукки Рисёч Фаундейшн Способ увеличения дифференциации клеток кожи

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
DE69433594T2 (de) * 1993-12-22 2004-08-05 Celltech R&D Ltd., Slough Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) * 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5877207A (en) * 1996-03-11 1999-03-02 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
HUP9902645A3 (en) * 1996-03-18 1999-12-28 Eisai Co Ltd Fused-ring carboxylic acid derivatives
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6555690B2 (en) * 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
AU724541B2 (en) * 1996-06-21 2000-09-21 Allergan, Inc. Substituted tetrahydronaphthalene and dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998028281A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
AU6955898A (en) 1997-04-11 1998-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Retinoid antagonists and uses thereof
AU749810B2 (en) 1997-11-12 2002-07-04 Basilea Pharmaceutica Ag Treatment of T-helper cell type 2 mediated immune diseases
JP2003523166A (ja) 1998-09-29 2003-08-05 ガミダ セル リミテッド 幹細胞および前駆細胞の増殖と分化を制御する方法
US6403638B1 (en) 1998-10-01 2002-06-11 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6048873A (en) * 1998-10-01 2000-04-11 Allergan Sales, Inc. Tetrahdroquinolin-2-one 6 or 7-yl, tetrahdroquinilin-2-thione 6 or 7-yl pentadienoic acid and related derivatives having retinoid-like biological activity
US6147224A (en) * 1998-10-01 2000-11-14 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6521641B1 (en) 1998-10-08 2003-02-18 Allergan, Inc. Male anti-fertility agents
WO2000019990A2 (en) * 1998-10-08 2000-04-13 Allergan Sales, Inc. Rar antagonists as male anti-fertility agents
WO2000025134A1 (en) * 1998-10-23 2000-05-04 Glaxo Group Limited Assays for ligands for nuclear receptors
US6326397B1 (en) 1998-11-10 2001-12-04 Hoffman-La Roche Inc. Retinoid antagonists and use thereof
US6054623A (en) * 1998-12-18 2000-04-25 Alliedsignal Inc. Hydroxythiol grignard reaction synthesis
MXPA01009027A (es) * 1999-03-08 2002-08-30 Basilea Pharmaceutica Ag Antagonistas de retinoide y uso de los mismos.
WO2000061233A2 (en) * 1999-04-14 2000-10-19 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of lung disease involving a specific rar-gamma agonist
AU4225500A (en) * 1999-04-14 2000-11-14 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of lung disease
US6869959B1 (en) 1999-04-28 2005-03-22 Institute Of Medicinal Molecular Design Inc. Heterocyclic carboxylic acid derivatives
US6906057B1 (en) 1999-06-11 2005-06-14 Allergan, Inc. Methods for modulating FXR receptor activity
EP1185539B1 (en) 1999-06-11 2004-12-01 Allergan, Inc. Organosilyl compounds having nuclear hormone receptor modulating activity
AU6941200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators
BR0013597A (pt) 1999-08-27 2002-07-16 Ligand Pharm Inc Compostos e métodos moduladores de receptor de androgênio
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
PE20010647A1 (es) * 1999-09-14 2001-06-23 Lilly Co Eli Moduladores de receptores de retinoide x (rxr) con perfil farmacologico mejorado
US20030114482A1 (en) * 1999-12-15 2003-06-19 Maurizio Pacifici Use of retinoid receptor antagonists or agonists in the treatment of cartilage and bone pathologies
US6313168B1 (en) * 1999-12-15 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Use of retinoid receptor antagonists in the treatment of cartilage and bone pathologies
AU2001290816A1 (en) 2000-09-13 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Retinoic acid receptor antagonists as promoters of angiogenesis
US20030003517A1 (en) * 2001-03-22 2003-01-02 Klein Elliott S. Methods of detecting dissociated nuclear hormone receptor ligands
US20020193403A1 (en) * 2001-05-03 2002-12-19 Allergan Sales, Inc. Methods of treating hyperlipidemia
ES2421511T3 (es) 2001-12-21 2013-09-03 X Ceptor Therapeutics Inc Moduladores de LXR
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
IL152904A0 (en) * 2002-01-24 2003-06-24 Gamida Cell Ltd Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
EP1465982A4 (en) 2002-01-25 2006-06-07 Gamida Cell Ltd PROCESS FOR EXPANSION OF STEM AND PRESERVATIVE CELLS AND EXPANDED CELL POPULATIONS THEREWITH OBTAINED
JP2005529626A (ja) * 2002-06-20 2005-10-06 センション，インコーポレイテッド ポリヌクレオチドの検出および定量装置
WO2004014388A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 6,6-fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US7105566B2 (en) * 2002-10-22 2006-09-12 Allergan, Inc. Methods of treatment during vascular procedures
FR2847255B1 (fr) * 2002-11-18 2006-11-17 Galderma Res & Dev Nouveaux ligands antagonistes des recepteurs rars, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
AU2003298239A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-15 Galderma Research And Development, S.N.C. Novel ligands that are antagonists of raf receptors, process for preparing them and use thereof in human medicine and in cosmetics
WO2005011668A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Allergan, Inc. Methods of therapeutic treatment using amounts of retinoid components
US20050026949A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Allergan, Inc. Methods of therapeutic treatment using amounts of retinoids without regard to body weight
US20050026950A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Allergan, Inc. Methods of therapeutic treatment using retinoids to achieve consistent bioavailability
WO2005011667A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Allergan, Inc. Methods of therapeutic treatment using amounts of retinoid components
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20050101582A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20050250737A1 (en) * 2003-11-12 2005-11-10 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
US20060141049A1 (en) * 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
WO2005066115A2 (en) * 2003-12-26 2005-07-21 Allergan, Inc. Disubstituted chalcone oximes having rarϝ retinoid receptor antagonist activity
EP1706095B1 (en) 2004-01-20 2008-12-24 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US8591885B2 (en) * 2004-04-30 2013-11-26 Allergan, Inc. Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems
US20050244462A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Devices and methods for treating a mammalian eye
US20050244458A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
US20050244461A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Controlled release drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US20050244466A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Photodynamic therapy in conjunction with intraocular implants
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US20050244465A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US7993634B2 (en) * 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US20050244463A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
US8455656B2 (en) 2004-04-30 2013-06-04 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US20050244478A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Anti-excititoxic sustained release intraocular implants and related methods
US20050244472A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods
US20070059336A1 (en) * 2004-04-30 2007-03-15 Allergan, Inc. Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods
US8425929B2 (en) * 2004-04-30 2013-04-23 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
US8147865B2 (en) * 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US20050244471A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods
BRPI0510485A (pt) 2004-04-30 2007-11-13 Allergan Inc implantes inibidores de tirosina cinase intravìtreos biodegradáveis
AU2005271700B2 (en) * 2004-07-12 2010-11-11 Allergan, Inc. Opthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions
EP1621191A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-01 Werner Bollag Treatment of inflammatory diseases by RXR Antagonists
WO2006030442A2 (en) 2004-09-16 2006-03-23 Gamida-Cell Ltd. Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells
PT1937244T (pt) 2005-09-30 2018-11-07 Io Therapeutics Llc Tratamento do cancro com agonistas específicos de rxr
US8846393B2 (en) 2005-11-29 2014-09-30 Gamida-Cell Ltd. Methods of improving stem cell homing and engraftment
DK2026778T3 (en) * 2006-05-16 2019-01-07 Io Therapeutics Llc RAR ANTAGONIST OR INVERSE AGONIST FOR USE IN THE TREATMENT OF CHEMOTHERAPY AND / OR RADIATION THERAPY SIDE EFFECTS
US8969415B2 (en) 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
US7911053B2 (en) * 2007-04-19 2011-03-22 Marvell World Trade Ltd. Semiconductor packaging with internal wiring bus
US8082730B2 (en) * 2008-05-20 2011-12-27 Caterpillar Inc. Engine system having particulate reduction device and method
KR101041281B1 (ko) * 2009-05-18 2011-06-14 주식회사 니프코코리아 자동차의 에어벤트 다이얼
NZ628266A (en) 2009-11-09 2016-02-26 Allergan Inc Compositions and methods for stimulating hair growth
CN103732218A (zh) 2011-06-03 2014-04-16 阿勒根公司 类维生素a化合物至皮脂腺的靶向递送
CA2858882C (en) 2011-12-13 2021-02-02 Trustees Of Dartmouth College Autoimmune disorder treatment using rxr agonists
CA2863795A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Gamida-Cell Ltd. Culturing of mesenchymal stem cells
US9567569B2 (en) 2012-07-23 2017-02-14 Gamida Cell Ltd. Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells
US9175266B2 (en) 2012-07-23 2015-11-03 Gamida Cell Ltd. Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity
US20140094512A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Nikolas Gunkel Method of modulating the degree of adipose tissue deposited intramuscularly
AU2014216112B2 (en) 2013-02-15 2019-02-21 Allergan, Inc. Sustained drug delivery implant
US10092535B2 (en) 2015-10-31 2018-10-09 Io Therapeutics, Inc. Treatment of nervous system disorders using combinations of RXR agonists and thyroid hormones
WO2017091762A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Io Therapeutics, Inc. Use of cyp26-resistant rar alpha selective agonists in the treatment of cancer
US10995052B2 (en) 2016-02-03 2021-05-04 Galderma Research & Development Biaromatic propynyl compounds, pharmaceutical and cosmetic compositions containing same, and uses thereof
US10835507B2 (en) 2016-03-10 2020-11-17 Io Therapeutics, Inc. Treatment of muscular disorders with combinations of RXR agonists and thyroid hormones
IL261669B2 (en) 2016-03-10 2023-12-01 Io Therapeutics Inc A combination of thyroid hormones and an RXR agonist for the treatment of autoimmune diseases
WO2017152725A1 (zh) * 2016-03-11 2017-09-14 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
CN107176945B (zh) * 2016-03-11 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
AU2017278220C1 (en) 2016-06-10 2022-10-13 Io Therapeutics, Inc. Receptor selective retinoid and rexinoid compounds and immune modulators for cancer immunotherapy
IL272013B2 (en) 2017-07-13 2024-03-01 Io Therapeutics Inc A combination of a rexinoid and retinoid substance with immunomodulatory properties and immunomodulatory substances for cancer treatment
CA3073953A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Io Therapeutics, Inc. Rar selective agonists in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
US11517549B2 (en) 2017-09-20 2022-12-06 Io Therapeutics, Inc. Treatment of disease with esters of selective RXR agonists
US10966950B2 (en) 2019-06-11 2021-04-06 Io Therapeutics, Inc. Use of an RXR agonist in treating HER2+ cancers
CA3242047A1 (en) 2021-12-07 2023-06-15 Io Therapeutics, Inc. Use of an rxr agonist in treating drug resistant her2+ cancers
MX2024006978A (es) 2021-12-07 2024-07-19 Io Therapeutics Inc Uso de un agonista de rxr y taxanos en el tratamiento de cáncer her2+.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217867A (en) * 1988-11-30 1993-06-08 The Salk Institute For Biological Studies Receptors: their identification, characterization, preparation and use
AU633045B2 (en) * 1988-12-23 1993-01-21 Salk Institute For Biological Studies, The Receptor transcription-repression activity compositions and methods
JP3001632B2 (ja) * 1990-03-20 2000-01-24 首藤 紘一 安息香酸誘導体の新規製造法
AU2579692A (en) * 1991-09-17 1993-04-27 Salk Institute For Biological Studies, The Receptor of the thyroid/steroid hormone receptor superfamily
EP0617020A1 (en) * 1992-04-02 1994-09-28 Shudo, Koichi, Prof. Dr. Carboxylic acid derivatives having retinoic acid-like activity
CA2133587C (en) * 1992-04-22 2008-11-18 Marcus F. Boehm Compounds having selectivity for retinoid x receptors
DK0638071T3 (da) * 1992-12-28 1997-10-27 Eisai Co Ltd Heterocykliske carboxylsyrederivater, der bindes til retenoidreceptorer (RAR)
CA2138000A1 (en) * 1994-01-03 1995-07-04 John E. Starrett, Jr. Retinoid-like compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
АФИНОГЕНОВА С.А. и др. Биохимия гормонов и гормональной регуляции. - М.: Наука, 1976, с.145-246. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2463046C2 (ru) * 2007-02-28 2012-10-10 Юниверсити Оф Кентукки Рисёч Фаундейшн Способ увеличения дифференциации клеток кожи

Also Published As

Publication number Publication date
EP0931786A3 (en) 1999-09-01
KR100447047B1 (ko) 2004-09-07
IL153307A0 (en) 2003-07-06
IL123490A0 (en) 1998-09-24
HK1018771A1 (en) 2000-01-07
HUP9902337A2 (hu) 1999-10-28
WO1997009297A3 (en) 1997-08-28
HUP9902337A3 (en) 2000-02-28
KR100447046B1 (ko) 2004-11-17
CA2230672A1 (en) 1997-03-13
NZ500397A (en) 2001-06-29
DE69626528T2 (de) 2003-12-24
EP0853610B1 (en) 2003-03-05
NO980880L (no) 1998-04-27
AU7235496A (en) 1997-03-27
EP0931786A2 (en) 1999-07-28
KR20040004464A (ko) 2004-01-13
CN1360890A (zh) 2002-07-31
ATE233726T1 (de) 2003-03-15
KR20040004463A (ko) 2004-01-13
JP4295357B2 (ja) 2009-07-15
EP0853610A2 (en) 1998-07-22
IL123490A (en) 2010-05-17
ES2195014T3 (es) 2003-12-01
CA2230672C (en) 2006-10-31
PL188705B1 (pl) 2005-03-31
PL325249A1 (en) 1998-07-06
NO980880D0 (no) 1998-02-27
CN1121379C (zh) 2003-09-17
CZ62198A3 (cs) 1998-11-11
KR100447045B1 (ko) 2004-09-07
DE69629399D1 (de) 2003-09-11
IL153306A0 (en) 2003-07-06
WO1997009297A2 (en) 1997-03-13
IL153296A0 (en) 2003-07-06
US5776699A (en) 1998-07-07
EP0931786B1 (en) 2003-08-06
NO317562B1 (no) 2004-11-15
IL153305A0 (en) 2003-07-06
DE69629399T2 (de) 2004-05-27
ES2205380T3 (es) 2004-05-01
DE69626528D1 (de) 2003-04-10
JP2002504887A (ja) 2002-02-12
BR9610412A (pt) 1999-07-06
HU0202511D0 (ru) 2002-09-28
AU713586B2 (en) 1999-12-02
KR19990044302A (ko) 1999-06-25
CN1209802A (zh) 1999-03-03
ATE246669T1 (de) 2003-08-15
NZ319762A (en) 2000-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2203884C2 (ru) Ретиноидные соединения (варианты), композиция, способ определения антагонистов ретиноидных гормонов, способ лечения и промежуточные продукты
Wu et al. Transcriptional activation of adipogenesis
Kagechika Novel synthetic retinoids and separation of the pleiotropic retinoidal activities
EP0991636B1 (en) Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
JP3773790B2 (ja) 皮膚科学におけるＰＰＡＲ−γアクチベーターの使用
Hanley et al. Keratinocyte differentiation is stimulated by activators of the nuclear hormone receptor PPARα
JP4001618B2 (ja) レチノイド受容体によって仲介される過程の修飾方法およびそれに有用な化合物
DE69720745T2 (de) Therapeutische kombinationen von rar-antagonisten und rxr-agonisten
US20080214652A1 (en) Methods of treating hyperlipidemia
JPH11504331A (ja) ペルオキシソーム増殖因子によって活性化されるレセプター−γの選択的モジュレーター、およびその使用法
Zuo et al. Nuclear receptors in skeletal homeostasis
DE60025621T2 (de) O-anisamid-derivate
DE69917332T2 (de) Retinoid antagonisten und ihre verwendung
JP2007501800A (ja) レチノイドリガンドを用いて悪液質を処置するための方法
US6436993B1 (en) Use of RAR antagonists as modulators of hormone mediated processes
EP1083891B1 (en) Compounds which interact with the thyroid hormone receptor for the treatment of fibrotic disease
KR101151481B1 (ko) 항주름제
DE69513689T2 (de) Trizyclische retinoidverbindungen verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US20030144360A1 (en) Composition and method for modulating BAR/FXR receptor activity
Siddiqui et al. Cellular retinoid binding proteins and nuclear retinoic acid receptors in endometrial epithelial cells
Willhite et al. Receptor-selective retinoid agonists and teratogenic activity
Winterfield et al. Changing paradigms in dermatology: nuclear hormone receptors
JP4904498B2 (ja) Ｒａｒ活性化を起こす天然化合物
US20010053758A1 (en) Methods and compositions for the treatment and prevention of lung disease
JP2005514327A (ja) レチノイドｘレセプターモジュレータとしての（ピリジニルおよびピミジル）トリエン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100824