RU2463046C2 - Способ увеличения дифференциации клеток кожи - Google Patents
Способ увеличения дифференциации клеток кожи Download PDFInfo
- Publication number
- RU2463046C2 RU2463046C2 RU2010128725/15A RU2010128725A RU2463046C2 RU 2463046 C2 RU2463046 C2 RU 2463046C2 RU 2010128725/15 A RU2010128725/15 A RU 2010128725/15A RU 2010128725 A RU2010128725 A RU 2010128725A RU 2463046 C2 RU2463046 C2 RU 2463046C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- placebo
- skin
- retinoic acid
- group
- treatment
- Prior art date
Links
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 title abstract description 4
- TVGLGJWCZSCAEM-UHFFFAOYSA-N tetradecyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CN=C1 TVGLGJWCZSCAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 229940081826 myristyl nicotinate Drugs 0.000 claims abstract description 72
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 14
- 102000004958 Caspase-14 Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108090001132 Caspase-14 Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102100028314 Filaggrin Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 101710088660 Filaggrin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 9
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 80
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 72
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 71
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 48
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 24
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 22
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 20
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 13
- 230000036572 transepidermal water loss Effects 0.000 description 13
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 12
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 12
- -1 nicotinic acid ester Chemical class 0.000 description 9
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 7
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 7
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 6
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 6
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 4
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 4
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 3
- 230000008832 photodamage Effects 0.000 description 3
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- GEHJBWKLJVFKPS-UHFFFAOYSA-N bromochloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Br GEHJBWKLJVFKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 230000036566 epidermal hyperplasia Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229940078812 myristyl myristate Drugs 0.000 description 2
- 150000006636 nicotinic acid Chemical class 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N tetradecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCC DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001340526 Chrysoclista linneella Species 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 1
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000037306 mature skin Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000036564 melanin content Effects 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 210000004378 sebocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035909 sensory irritation Effects 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 230000004215 skin function Effects 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036548 skin texture Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000037072 sun protection Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037331 wrinkle reduction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/673—Vitamin B group
- A61K8/675—Vitamin B3 or vitamin B3 active, e.g. nicotinamide, nicotinic acid, nicotinyl aldehyde
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
- A61K2800/75—Anti-irritant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/88—Two- or multipart kits
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/88—Two- or multipart kits
- A61K2800/884—Sequential application
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и предназначено для увеличения дифференциации клеток кожи. Используют алкиловый эфир никотиновой кислоты, в частности миристилникотинат. Введение может быть осуществлено топически. Способ позволяет увеличить дифференциацию клеток кожи за счет повышения экспрессии каспазы - 14 и филаггрина. 2 з.п.ф-лы, 2 пр.
Description
Область, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к применению производных ниацина для уменьшения побочных эффектов, возникающих при лечении ретиноевой кислотой и/или для повышения эффективности без нанесения ущерба эффективности лечения ретиноевой кислотой. Более конкретно, производные ниацина, такие как линейные алкиловые эфиры никотиновой кислоты, миристилникотинат в особенности, уменьшают побочные эффекты, возникающие при лечении ретиноевой кислотой, такие как, но без ограничения, стеснение / сухость, чувство жжения, покалывание, как обсуждено infra. Признаком данного изобретения является также улучшение дифференциации клеток кожи за счет увеличения экспрессии капазы-14 и филаггрина.
Предпосылки создания изобретения.
Ретиноиды, природные метаболиты и синтетические аналоги витамина А (ретинола), представляют собой важные регуляторы функции кожи. Fisher et al., Faseb J. 1996; 10: 1002-13. Полностью трансретиноевая кислота (кислота витамина А), основной биологически активный ретиноид природного происхождения, была центральным объектом исследования в течение многих лет с целью возможного применения при топическом лечении фотоповрежденной кожи. В 1986 г. появилось сообщение о том, что ретиноевая кислота может способствовать образованию более гладкой, содержащей меньше морщин и пигментных пятен кожи через несколько месяцев лечения. Kligman et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1986; 15: 836-59.
Длительное воздействие солнечного света на кожу приводит к ряду прогрессирующих изменений, которые колеблются от потери текстуры кожи и ее тона до утоньшения эпидермиса и рогового слоя (Gilchrest, Br. J. Dermatol. 1996: 135: 867-75); выравнивания дермально-эпидермального соединения (Benedetto, Clin. Dermatol. 1998; 16: 129-39), образования участков гиперпигментации (Gilchrest, supra), морщин и накопления кератиноцитов с атипичной морфологией, которые, вероятно, являются предшественниками актиничного кератоза и немеланомного рака кожи (Cho et al., J. Am. Acad. Dermatol. 2005; 53: 769-74; Lober et al., J. Am. Acad. Dermatol. 2000; 43: 881-2). Фотоповреждение происходит как в эпидермальном, так и в дермальном слоях, где, как было показано, ретиноиды оказывают сильное фармакологическое действие. Gendimenico et al., Skin Pharmacol. 1993; 6 Suppl. 1: 24-34, Varani et al., J. Invest. Dermatol. 2000; 114: 480-6; Cho et al., supra). В эпидермисе фотоповрежденной кожи продолжительное топическое лечение ретиноидами приводит к зависящему от дозы увеличению толщины эпидермального и гранулярного слоев, сжатию рогового слоя, пониженному содержанию меланина и развитию эпидермальной атипии. Fisher et al., supra; Cho et al., supra; Olsen et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1992; 26: 215-24; Machtinger et al., Br. J. Dermatol. 2004; 151: 1245-52. В кератиноцитах ретиноиды вызывают пролиферацию, опосредованную в основном активацией рецептора эпидермального фактора роста, приводящую к эпидермальной гиперплазии. Rittie et al., J. Invest. Dermatol. 2006; 126: 732-9.
Ретиноевая кислота вызывала экспрессию кератинов К6, К16 и К17, которые обычно экспрессированы в гиперпролиферативных эпидермальных клетках, что указывает на то, что ретиноиды увеличивают пролиферацию клеток в базальном и/или нижних шиповатых слоях эпидермиса. Eichner et al., Br. J. Dermatol. 1996, 135: 687-95. Ретиноиды также могут осветлять гиперпигментированную кожу, снижать активность тирозиназы в культивированных меланоцитных клетках (Hoal et al., Canxer Res. 1982; 42: 5191-5; Kang et a; Am. J. Clin. Dermatol. 2005, 6: 245-53), ингибируют пролиферацию и синтез липидов и изменяют экспрессию кератинов в культивированных себоцитах у людей. Zouboulis et al., J. Invest. Dermatol. 1991; 96: 792-7. В дермисе получающиеся эффекты включают повышенную пролиферацию фибробластов (Varani et al., supra), увеличивают продуцирование коллагена (Griffiths et al., N. Engl. J. Med. 1993; 329: 530-5) и уменьшают разрушение внеклеточной матрицы (Fisher and Voorhees, supra).
Разрушение коллагена в дермисе является основным фактором в образовании на коже морщин. Продолжительное применение ретиноевой кислоты в значительной степени увеличивает осаждение коллагеновой матрицы в дермальных восстановительных областях и оказывается, что этот эффект ответственен за уменьшение морщин, которое сопровождает лечение фотоповрежденной кожи ретиноевой кислотой (Cho et al., supra; Kang et al., supra).
В то время как ретиноевая кислота обеспечивает многие благоприятные воздействия на фотоповрежденную кожу (Kang et al., supra), это часто сопровождается значительным раздражением кожи, которое ограничивает переносимость терапии. Lowe et al., J. Cosmet. Laser Ther. 2004; 6: 79-85. Наиболее часто описываемые вредные эффекты, связанные с лечением ретиноевой кислотой, представляют собой раздражение, сухость, шелушение, эритему и чувство жжения на коже. Lowe et al., supra. Эти побочные эффекты часто приводят к прерыванию терапии.
Следовательно, необходим способ уменьшения или устранения побочных эффектов, связанных с лечением ретиноевой кислотой.
Механизмы, которые приводят к побочным эффектам, вызванным применением ретиноидов, все еще не совсем понятны, но известно, что лечение ретиноевой кислотой причиняет ущерб барьерной функции рогового слоя, что оценивается путем изменения TEWL (трансэпидермальной потери воды). Tagami et al., Br. J. Dermatol. 1992, 127: 470-5. Ухудшение барьерной функции приписывалось ретиноид-индуцированной эпидермальной гиперплазии (Varani et al., Arch. Dermatol. Res. 2003; 295: 255-62) и изменению программы дифференциации (Fisher et al., supra). Эритема, которая отражает образование эпидермальных цитокинов, таких как IL-1, может проистекать непосредственно из ретиноид-стимулированной пролиферации кератиноцитов или как следствие ухудшения эпидермального барьера. Wood et al., J. Invest. Dermatol. 1996; 106: 397-403; Blanton et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989; 86: 1273-7. Ретиноид-индуцированное сжатие рогового слоя (Olsen et al., supra; Machtinger et al., supra), вероятно, связано с ухудшением барьерной функции, так как толщина рогового слоя является основной детерминантой барьерной функции (Ya-Xian et al., Arch. Dermatol. Res. 1999; 291: 555-9; de Jongh et al., Br. J. Dermatol. 2006, 154: 651-7).
Были получены производные ниацина для оптимальной топической доставки в кожу никотиновой кислоты (Jacobson et al., Developing Topical Prodrugs for Skin Cancer Prevention. In: Fundamentals of Cancer Prevention. Alberts DS, Hess, Lisa M., ed). Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2005: 139-60) и было показано, что они способствуют эпидермальной дифференциации в фотоповрежденной коже, что приводит к увеличению толщины рогового слоя и эпидермиса и улучшает барьерную функцию кожи, что оценивается по сниженным скоростям TEWL. Jacobson et al., Experimental Dermatology; в печати. Производные ниацина описаны также в патентах США №6337065, 6677361, 6750234 и 6924299, каждый из которых включен полностью в качестве ссылки в данную заявку.
Одним из таких производных является миристилникотинат, который был получен для оптимальной топической доставки в кожу никотиновой кислоты. Было показано, что миристилникотинат увеличивает эпидермальную дифференциацию в фотоповрежденной коже, что приводит к возникновению большей толщины рогового слоя и эпидермиса и улучшению барьерной функции кожи, о чем свидетельствует понижение скорости TEWL. Jacobson et al., Experimental Dermatology; в печати.
Следовательно, цель данного изобретения состоит в лечении побочных эффектов, вызванных лечением ретиноевой кислотой, при помощи производных ниацина. Еще одним признаком данного изобретения является увеличение дифференциации клеток кожи путем применения этих производных.
Подробное описание предпочтительных вариантов изобретения
Пример 1.
Было проведено клиническое исследование совместного применения при лечении ретиноевой кислоты и миристилникотината (MN), лиофильного производного ниацина, который улучшает барьерную функцию кожи, у субъектов с фотоповреждением кожи на лице от слабого до умеренного.
Все отобранные для изучения субъекты были женщинами от 30 до 60 лет с фототипами I-IV по классификации кожи по Fitzpatrick с фотоповрежденной кожей от слабой до умеренной степени (типы I и II по классификации Глогау (Glogau)) и с наличием дихромии на лице, что определялось методом визуального светового сканирования.
Субъектов произвольно распределяли на три группы по 20 человек в группе. За один месяц до начала лечения ретиноевой кислотой женщин в одной из групп (группа 3) начали наносить на всю поверхность лица и утром, и ночью состав, содержащий 5% миристилникотината. Субъекты в 1-й и 2-й группах наносили точно так же состав плацебо, в котором вместо миристилникотината содержался миристилмиристат. После начала лечения ретиноевой кислотой (на исходном уровне) женщины в группе 1 (плацебо/плацебо + RA (ретиноевая кислота)) продолжали применять состав плацебо, как указано выше, субъекты во 2-й группе (плацебо/MN + RA) начинали применять состав, содержащий 5% миристилникотината, и субъекты в 3-й группе (MN/MN + RA) продолжали принимать состав с 5% миристилникотината. Лечение ретиноевой кислотой включало нанесение вечером лекарства с концентрацией, равной 0,025%, сразу же после нанесения плацебо или составов, содержащих миристилникотинат. Эта концентрация ретиноевой кислоты была выбрана для этого опыта, так как у субъектов было фотоповреждение кожи от слабого до умеренного.
Субъектов также снабжали легкими жидкими очищающими средствами и средствами для защиты от солнца с целью очистки лица и защиты от солнца во время всего курса исследования. Субъекты применяли испытуемые увлажнители [миристилникотинат (5%) или плацебо, который содержал миристилмиристат вместо миристилникотината], нанося их на всю поверхность лица дважды в день после очистки. Во время стадии применения средства субъекты наносили ретиноевую кислоту (0,025%) на лицо после нанесения испытуемого увлажнителя один раз в день вечером.
Оценивали действие состава с 5% миристилникотината на суррогатные маркеры барьерной функции кожи, клиническое и сенсорное раздражение и клиническую эффективность, связанную с применением ретиноевой кислоты. Образцы биопсии периорбитальной кожи оценивали на толщину рогового слоя и скорости трансэпидермальной потери воды (TEWL) определяли как суррогатные показатели барьерной функции, переносимость оценивали клинические показатели, а эффективность оценивалась по клиническим показателям, самооценкам пациентов и по анализу образцов биопсии на толщину эпидермиса.
Сжатие рогового слоя обычно сопровождает лечение ретиноевой кислотой, и исследования, описывающие улучшение барьерной функции вследствие увеличения толщины рогового слоя (Ya-Xian et al., supra; de Jongh et al., supra), предполагают возможность того, что сжатие рогового слоя является одним из факторов, участвующих в ухудшении барьерной функции, связанных с лечением при помощи ретиноевой кислоты.
Соответственно, образцы биопсии из периорбитальной области, полученные у испытуемых объектов, оценивали на толщину рогового слоя. Сертифицированный дерматолог брал образцы биопсии методом пробивной (2 мм) биопсии из правой или левой стороны лица, как это определено схемой рандомизации 7 произвольно отобранных их каждой группы субъектов на исходном уровне и через 12 недель лечения. Образцы, полученные методом пробивной биопсии, фиксировали в формалине, погружали в парафин, разрезали на участки толщиной 5 мкм, монтировали на слайдах и окрашивали гематоксилин-эозином (Н and E).
Изображения гистологических объектов (окрашенные Н and E поперечные срезы) получали при помощи микроскопа Olympus с применением объектов apochramat 10X 0,45 и цифрового аппарата Nikon CCD. Программа ImageJ для анализа изображения (NIH) была применена для изучения изображений и проведения изображений. Были измерены толщина супрапапиллярной пластинки эпидермиса (измерялась от верха дермальной папиллы до верха гранулярного слоя) и толщину рогового слоя. Для каждого образца измеряли пять различных участков и рассчитывали среднюю величину.
В начале исследования средняя величина толщины рогового слоя у субъектов в группе, получавшей плацебо / MN + RA, было немного выше, чем соответствующая величина у женщин, применявших плацебо / плацебо + RA, хотя разница не была статистически значимой. Средняя величина толщины рогового слоя в группе, применявшей MN/MN + RA (5% миристилникотината) в течение 1 месяца, была выше, чем у женщин в двух других группах, хотя разница не была статистически значимой при р<0,05. Однако предыдущие исследования показали, что лечение фотоповрежденной кожи с помощью 5% миристилникотината в течение 3 месяцев привело к увеличению толщины рогового слоя более чем на 50%. Таким образом, 11%-ное увеличение указанной средней величины толщины в группе, применявшей MN/MN + RA, по сравнению с соответствующими средними величинами, полученными в других группах, согласуется с известным эффектом миристилникотината.
Во время лечения ретиноевой кислотой в течение 12 недель в группе, использовавшей плацебо / плацебо + RA, наблюдалось уменьшение толщины рогового слоя примерно на 24% (р=0,006 по сравнению с началом опыта), в то время как совместное применение миристилникотината и ретиноевой кислоты не привело к уменьшению толщины рогового слоя. Разница в средних величинах толщины рогового слоя в группе с плацебо / плацебо + RA и в группе с плацебо / MN + RA при 12-недельном курсе лечения была статистически значимой (р=0,005). Разница между группой с MN / MN + RA и группой с плацебо / плацебо + RA при 12-недельном курсе лечения была в высшей степени статистически значимой (р=0,003). Эти результаты свидетельствуют о том, что совместное или предшествующее и совместное применение миристилникотината уменьшает сжатие рогового слоя, связанное с лечением ретиноевой кислотой.
Определение скорости TEWL позволяет осуществить неинвазивную оценку барьерной функции кожи. Поэтому измерение TEWL проводили на лицах испытуемых субъектов и полученную величину применяли как суррогатный маркер барьерной функции при сравнении группы, применявшей плацебо, с группой, применявшей миристилникотинат.При изменении TEWL требовались определенные величины температуры и влажности для оптимальной функции, поэтому требовалось уравновешивание состояния субъектов в условиях окружающей среды, по меньшей мере, в течение 20 мин до начала измерений. Величину температуры поддерживали между 66° и 72°F при относительной влажности, поддерживаемой между 15 и 55%. Для измерения TEWL в двух точках над поверхностью кожи на правых щеках испытуемых объектов применяли прибор Dermalab, соединенный с компьютером, и определяли скорость потери воды. Каждую величину TEWL усредняли в течение периода измерения, равного 1 мин.
Скорость TEWL увеличивалась у субъектов в группе, применявшей плацебо / плацебо + RA в течение 12 недель, примерно на 45%, эта величина была статистически значимой (р<0,0001). Средняя величина скорости TEWL возрастала и в группе, применявшей плацебо / MN + RA и MN/MN + RA, хотя изменения в этих группах по сравнению с началом опыта не были статистически значимыми. Разница между группой с плацебо / плацебо + RA и группой с MN/MN + RA, применявших лечение в течение 12 недель (р=0,056) имела сильную тенденцию к появлению статистической значимости.
Эти результаты показывают, что совместное применение миристилникотината уменьшает ухудшение барьерной функции кожи и что предшествующее его применение с последующим совместным применением обеспечивает лучшие барьерные свойства, чем одно совместное применение.
Клинические показатели
Для оценки как переносимости, так и эффективности лечения с помощью ретиноевой кислоты клинические показатели у субъектов измеряли на правой и/или левой сторонах лица для оценки параметров эффективности / активности и параметров раздражения / безвредности в начале опыта и во 2-ю, 4-ю, 8-ю и 12-ю недели.
Наиболее жесткие параметры переносимости, такие как шелушение/пилинг и степень развития эритемы, классифицировали по 3-бальной клинической шкале во 2-ю, 4-ю, 8-ю и 12-ю недели и определяли средние величины. Оценивалась также частота появления менее жестких показателей переносимости, характерных для лечения ретиноевой кислотой (включая сжатие / сухость, горение, жжение и покалывание).
Степень шелушения/пилинга во всех группах была очень низкой и степень развития эритемы также была довольно низкой, что свидетельствует о высокой степени переносимости 0,025%-ной концентрации ретиноевой кислоты и/или регулярного применения увлажняющего средства дважды в день до и во время лечения. Не было статистически значимой разницы любого параметра между группой, применявшей плацебо и группой, применявшей миристилникотинат, хотя степень развития эритемы была немного выше у субъектов, применявших миристилникотинат.
Несмотря на низкий уровень развития шелушения/пилинга или эритемы, во время опыта наблюдалась значительная частота появления менее жестких, но часто возникающих побочных эффектов от применения ретиноевой кислоты. Для этих параметров переносимости наблюдался согласующийся характер изменений, так как совместное применение миристилникотината уменьшало частоту возникновения сжатия/сухости, горения и жжения, а предшествующее и совместное применение миристилникотината также снижало частоту появления каждого из этих ощущений. Хотя частота появления покалывания была совсем низкой (2%), в группе, применявшей MN/MN + RA, появление этого побочного эффекта не наблюдалось.
В дополнение к клиническим параметрам испытуемые субъекты заполняли сами опросники, содержавшие информацию, относящуюся к переносимости терапии. Эта самооценка сопутствовала определению клинических показателей во всех случаях, где оценивался один и тот же параметр. В общем, результаты показывают, что применение миристилникотината улучшало переносимость лечения с помощью ретиноевой кислоты.
Экспертная оценка клинических показателей, самооценка пациентов и анализ образцов биопсии с целью определения толщины эпидермиса применяли также для определения влияния миристилникотината на эффективность терапии ретиноевой кислотой.
Клиническая оценка включала оценку дихромии, тонких линий, поверхностных морщин, тактильной шероховатости и вялости кожи на висках как функции времени лечения (в недели 2, 4, 8 и 12). Несмотря на некоторую разницу в степени первоначального фотоповреждения кожи в испытуемых трех группах при определении дихромии, появления тонких линий и поверхностных морщин, наблюдалось сходное улучшение этих параметров. Это также наблюдалось и при оценке тактильной шероховатости, хотя этот показатель в группе с MN/MN + RA значительно улучшался в период с 4-й недели до 12-й недели. Оценка вялости на висках показала статистически значимое улучшение (р=0,02) через 12 недель в группе, применявшей MN/MN + RA, по сравнению с группой, применявшей плацебо / плацебо + RA, наблюдалась также тенденция к большему улучшению в группе плацебо / MN + RA по сравнению с группой, получавшей плацебо / плацебо + RA, но этот показатель не достиг статистической значимости при р<0,05.
Испытуемые субъекты также заканчивали самозаполнение опросников при окончании исследования, которое относилось к их оценке эффективности. Этот опросник предлагал испытуемым субъектам ответить на вопросы, выбрав один из 5 ответов (очень, да, не знаю, нет, абсолютно нет).
Ни в одном случае субъекты, применявшие миристилникотинат, не оценили эффективность ниже, чем субъекты в группе, использовавшей плацебо / плацебо + RA, и в четырех из пяти ответов на вопросы субъекты, применявшие миристилникотинат, отметили повышенную эффективность по сравнению с группой, применявшей плацебо. Эти результаты показывают, что совместное или предшествующее и совместное применение миристилникотината не ухудшает действие ретиноевой кислоты и повышает эффективность ее действия по некоторым показателям.
Так как продолжительное лечение с помощью ретиноевой кислоты связано с увеличением толщины эпидермиса, оценивали также изменение толщины эпидермиса в каждой группе после 12-недельного курса лечения ретиноевой кислотой. Средние величины этого параметра в группах, применявших плацебо / плацебо + RA, плацебо / MN+RA и MN/MN + RA, в начале опыта составляли 37,9, 38,8 и 39,3 мкм соответственно. Средняя величина толщины эпидермиса в группе, применявшей ретиноевую кислоту и крем-плацебо, уменьшилась через 12 недель примерно на 5%. Толщина эпидермиса в группе, применявшей совместно миристилникотинат, увеличилась примерно на 3%, а в группе, применявшей миристилникотинат предварительно/совместно с ретиноевой кислотой, увеличилась примерно на 10%. Разница между этими параметрами в группе с плацебо / плацебо + RA и в группе с MN/MN + RA через 12 недель была статистически значимой (р=0,0007), в то время как такая же разница между группой с плацебо / плацебо и группой плацебо / MN + RA имела тенденцию, но не достигла статистической значимости при р<0,05. Разница между группой с плацебо / MN + RA и группой с MN/MN + RA через 12 недель также достигла статистической значимости (р=0,05).
Результаты клинического исследования, самооценки и величины толщины эпидермиса показывают, что на эффективность лечения с помощью ретиноевой кислоты миристилникотинат не оказывает отрицательного влияния. Кроме того, результаты показывают, что применение миристилникотината увеличивает эффективность лечения с помощью ретиноевой кислоты.
Пример 2.
Было установлено, что каспаза-14 представляет собой уникальную протеазу, которая регулирует созревание эпидермиса. Это регулирование проистекает из протеолитической обработки филаггрина, белка, который участвует в последних стадиях дифференциации клеток кожи. Продукты действия каспазы-14 на филаггрин предотвращают УФВ повреждение, а также потерю воды. См., например, Nicotera, et al., Nature Cell Biology 9: 621-622 (2007); Denecker, et al., Nature Cell Biology 9: 666-674 (2007); обе эти публикации включены в данную заявку в качестве ссылок.
Rendl, et al., J. Invesigative Dermatol. 119: 1150-1155 (2002) (работа включена в качестве ссылки) показали, что ретиноиды даун-регулируют каспазу-14 (понижающая регуляция).
Взаимоотношения между каспазой-14, филаггрином и ретиноидами позволяют предположить, что на них может влиять миристилникотинат.
Для исследования этого определяли степень экспрессии как каспазы-14, так и филаггрина в группах субъектов, описанных выше (а именно субъектов, которые применяли только плацебо в течение 1 месяца, затем применяли плацебо плюс ретиноевая кислота, и субъектов, которые применяли только плацебо в течение 1 месяца и затем миристилникотинат и ретиноевую кислоту во время лечения).
Среднее увеличение степени экспрессии каспазы-14 на 5% было обнаружено у субъектов, которые применяли плацебо плюс ретиноевая кислота в течение 3-х месяцев, в то время как у субъектов, которые применяли плацебо, ретиноевую кислоту и миристилникотинат в течение 3-х месяцев, наблюдалось повышение степени экспрессии каспазы-14 на 24% за тот же период.
Что касается экспрессии филаггрина, то у субъектов, применявших плацебо, миристилникотинат и ретиноевую кислоту, степень экспрессии в среднем увеличилась на 13%, а у субъектов, не использовавших миристилникотинат, не было изменения.
Эти результаты ясно показывают связь между миристилникотинатом и благоприятным влиянием взаимодействия каспазы-14 и филаггрина на дифференциацию клеток кожи, как обсуждалось выше.
Приведенное выше описание характеризует различные признаки изобретения, которые включают, наряду с другими, способ смягчения побочного эффекта при лечении ретиноевой кислотой и/или повышения эффективности, и/или неухудшения действия ретиноевой кислоты на пациента, получающего такое лечение, путем введения производного никотиновой кислоты, такого как эфир никотиновой кислоты, в определенном количестве. Предпочтительно, таким производным является алкиловый эфир никотиновой кислоты. Особенно предпочтительными являются алкиловые эфиры никотиновой кислоты, у которых эфирная группа содержит 10-18 атомов углерода.
Способ введения эфира никотиновой кислоты может меняться. Можно вводить этот агент орально, в составе пролонгированного действия, внутривенно, чрескожно, возможны и другие формы введения, например, топическое введение.
Топическое введение относится к нанесению эфира никотиновой кислоты на внешнюю поверхность кожи или слизистую оболочку (включая поверхность слизистых мембран носа, легких и рта), при этом эфир никотиновой кислоты проходит через внешнюю поверхность кожи или слизистой мембраны и попадает в лежащие ниже ткани. По предпочтительному варианту эфир никотиновой кислоты наносится топически для дермальной или трансдермальной доставки никотиновой кислоты. Трансдермальная доставка включает диффузию эфира никотиновой кислоты через кожный бартер, после чего он биопревращается в никотиновую кислоту под действием эстераз кожи. Абсорбция через целую кожу может быть увеличена путем помещения эфира никотиновой кислоты в масляный носитель перед нанесением на кожу (процесс известен как втирание). Пассивное топическое введение может заключаться в нанесении эфира никотиновой кислоты непосредственно на место лечения в комбинации со смягчающими средствами и усилителями проницаемости.
Такое топическое введение является особенно предпочтительным и может проводиться при применении крема, лосьона, жидкости, аэрозоля, лосьона для тела, полоскания для рта, зубной пасты, пищи, вводимой через желудочный зонд и другой формы для топического введения. Например, в случае состава с пролонгированным высвобождением можно применять «пластыри», такие как используемые при пролонгированном высвобождении никотина, в виде повязок, оберток и т.д.
Эфир никотиновой кислоты вводится в количестве, достаточном для уменьшения побочных эффектов, появляющихся при лечении с помощью ретиноевой кислоты. Применяемые дозы могут и будут меняться.
Другим признаком изобретения является способ повышения дифференциации зрелых клеток кожи путем введения алкилового эфира никотиновой кислоты, описанного выше, в количестве, достаточном для увеличения степени экспрессии каспазы-14 и филаггрина. Увеличенная экспрессия этих двух соединений приводит к более сильным взаимодействиям, которые в свою очередь приводят к увеличению дифференциации клеток кожи. Особенно предпочтительным является миристилникотинат.
Другие аспекты данного изобретения будут понятны специалисту в данной области и не нуждаются в описании в данной заявке. Термины и выражения, которые были использованы в описании, являются описательными и неограничивающими, применение таких терминов и выражений не исключает любые эквиваленты описанных признаков или их частей; является очевидным, что в объеме данного изобретения возможны различные модификации.
Claims (3)
1. Способ увеличения дифференциации клеток кожи, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, алкилового эфира никотиновой кислоты в количестве, эффективном для повышения экспрессии каспазы-14 и филаггрина.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкиловый эфир никотиновой кислоты представляет собой миристилникотинат.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение алкилового эфира никотиновой кислоты осуществляют топически.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90393707P | 2007-02-28 | 2007-02-28 | |
US60/903,937 | 2007-02-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010128725A RU2010128725A (ru) | 2012-01-20 |
RU2463046C2 true RU2463046C2 (ru) | 2012-10-10 |
Family
ID=39721805
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009135872/15A RU2442577C2 (ru) | 2007-02-28 | 2008-02-27 | Способ уменьшения побочных эффектов, возникающих при лечении ретиноевой кислотой |
RU2010128725/15A RU2463046C2 (ru) | 2007-02-28 | 2010-07-12 | Способ увеличения дифференциации клеток кожи |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009135872/15A RU2442577C2 (ru) | 2007-02-28 | 2008-02-27 | Способ уменьшения побочных эффектов, возникающих при лечении ретиноевой кислотой |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9642845B2 (ru) |
EP (1) | EP2120917B1 (ru) |
JP (1) | JP5699414B2 (ru) |
CN (1) | CN101742916B (ru) |
AU (1) | AU2008219633B2 (ru) |
CA (1) | CA2679315C (ru) |
DK (1) | DK2120917T3 (ru) |
ES (1) | ES2458566T3 (ru) |
HK (1) | HK1143955A1 (ru) |
IL (1) | IL200598A (ru) |
MX (1) | MX2009009188A (ru) |
NZ (1) | NZ579416A (ru) |
PL (1) | PL2120917T3 (ru) |
PT (1) | PT2120917E (ru) |
RU (2) | RU2442577C2 (ru) |
WO (1) | WO2008106177A2 (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8383167B2 (en) | 2011-03-08 | 2013-02-26 | Elc Management, Llc | Method for cosmetically treating caspase-14 deficiency |
FR2975002B1 (fr) * | 2011-05-12 | 2020-08-14 | Jean-Noel Thorel | Procede de traitement cosmetique de la peau en deux etapes successives |
EA201791725A1 (ru) * | 2015-03-05 | 2018-03-30 | Эйвон Продактс, Инк. | Способы ухода за кожей |
US10076479B1 (en) | 2018-05-08 | 2018-09-18 | Avon Products, Inc. | Methods for treating skin |
WO2021226632A1 (en) * | 2020-05-06 | 2021-11-11 | Mary Kay Inc. | Cosmetic composition comprising gluconolactone and glycolic acid |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2203884C2 (ru) * | 1995-09-01 | 2003-05-10 | Аллерген Сейлз, Инк. | Ретиноидные соединения (варианты), композиция, способ определения антагонистов ретиноидных гормонов, способ лечения и промежуточные продукты |
US20070009474A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-11 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions and methods for the beautification of mammalian skin and hair |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5939082A (en) * | 1995-11-06 | 1999-08-17 | The Procter & Gamble Company | Methods of regulating skin appearance with vitamin B3 compound |
US6337065B1 (en) * | 1998-12-01 | 2002-01-08 | University Of Kentucky Research Foundation | Method for enhancing protective cellular responses to genotoxic stress in skin |
DK1274429T3 (da) * | 2000-04-14 | 2008-08-25 | Niadyne Corp | Topiske formuleringer til transdermal indgivelse af niacin-prolægemidler samt metoder til behandling af hyperlipidæmi |
US6638543B2 (en) * | 2001-02-27 | 2003-10-28 | Regents Of The University Of Michigan | Use of natural EGFR inhibitors to prevent side effects due to retinoid therapy, soaps, and other stimuli that activate the epidermal growth factor receptor |
CA2437844C (en) * | 2001-03-08 | 2007-05-15 | Elaine Jacobson | Method for increasing leptin levels using nicotinic acid compounds |
-
2008
- 2008-02-27 PT PT87261822T patent/PT2120917E/pt unknown
- 2008-02-27 WO PCT/US2008/002605 patent/WO2008106177A2/en active Application Filing
- 2008-02-27 DK DK08726182.2T patent/DK2120917T3/da active
- 2008-02-27 AU AU2008219633A patent/AU2008219633B2/en not_active Ceased
- 2008-02-27 CA CA2679315A patent/CA2679315C/en active Active
- 2008-02-27 ES ES08726182.2T patent/ES2458566T3/es active Active
- 2008-02-27 US US12/449,793 patent/US9642845B2/en active Active
- 2008-02-27 PL PL08726182T patent/PL2120917T3/pl unknown
- 2008-02-27 EP EP08726182.2A patent/EP2120917B1/en active Active
- 2008-02-27 MX MX2009009188A patent/MX2009009188A/es active IP Right Grant
- 2008-02-27 RU RU2009135872/15A patent/RU2442577C2/ru active
- 2008-02-27 JP JP2009551718A patent/JP5699414B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-27 NZ NZ579416A patent/NZ579416A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-02-27 CN CN200880009606.4A patent/CN101742916B/zh active Active
-
2009
- 2009-08-26 IL IL200598A patent/IL200598A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-07-12 RU RU2010128725/15A patent/RU2463046C2/ru active
- 2010-11-12 HK HK10110556.3A patent/HK1143955A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2203884C2 (ru) * | 1995-09-01 | 2003-05-10 | Аллерген Сейлз, Инк. | Ретиноидные соединения (варианты), композиция, способ определения антагонистов ретиноидных гормонов, способ лечения и промежуточные продукты |
US20070009474A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-11 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions and methods for the beautification of mammalian skin and hair |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2001, в 2-х томах, том 1, стр.11. MICHAEL RENDL Caspase-14 expression by epidermal keratinocytes is regulated by retinoids in a differentiation-associated manner. J Invest Dermatol. 2002 Nov; №119(5), с.1150-5. он-лайн [найдено 22.10.11] [найдено из Интернет] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12445205. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5699414B2 (ja) | 2015-04-08 |
RU2442577C2 (ru) | 2012-02-20 |
ES2458566T3 (es) | 2014-05-06 |
CA2679315A1 (en) | 2008-09-04 |
RU2009135872A (ru) | 2011-04-10 |
NZ579416A (en) | 2011-07-29 |
PT2120917E (pt) | 2014-04-24 |
CA2679315C (en) | 2013-06-25 |
EP2120917A4 (en) | 2011-09-14 |
US9642845B2 (en) | 2017-05-09 |
EP2120917B1 (en) | 2014-01-22 |
AU2008219633A1 (en) | 2008-09-04 |
IL200598A (en) | 2015-07-30 |
MX2009009188A (es) | 2010-03-26 |
RU2010128725A (ru) | 2012-01-20 |
WO2008106177A2 (en) | 2008-09-04 |
CN101742916A (zh) | 2010-06-16 |
PL2120917T3 (pl) | 2014-09-30 |
EP2120917A2 (en) | 2009-11-25 |
JP2010520202A (ja) | 2010-06-10 |
WO2008106177A3 (en) | 2008-11-06 |
AU2008219633B2 (en) | 2011-05-26 |
CN101742916B (zh) | 2015-08-19 |
HK1143955A1 (zh) | 2011-01-21 |
IL200598A0 (en) | 2010-05-17 |
US20100173957A1 (en) | 2010-07-08 |
DK2120917T3 (da) | 2014-04-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Gilchrest | Treatment of photodamage with topical tretinoin: an overview | |
Seemal Desai et al. | Effect of a tranexamic acid, kojic acid, and niacinamide containing serum on facial dyschromia: a clinical evaluation | |
US6008254A (en) | Method of treating skin disorders with high-strength tretinoin | |
Bhawan MD | Short‐and long‐term histologic effects of topical tretinoin on photodamaged skin | |
RU2463046C2 (ru) | Способ увеличения дифференциации клеток кожи | |
Sefton et al. | Photodamage pilot study: a double-blind, vehicle-controlled study to assess the efficacy and safety of tazarotene 0.1% gel | |
Yussif et al. | Minimally invasive non-surgical locally injected vitamin C versus the conventional surgical depigmentation in treatment of gingival hyperpigmentation of the anterior esthetic zone: a prospective comparative study | |
WO1988000466A1 (en) | Methods for treatment of sundamaged human skin with retinoids | |
Raikou et al. | The efficacy study of the combination of tripeptide‐10‐citrulline and acetyl hexapeptide‐3. A prospective, randomized controlled study | |
US6380255B1 (en) | Treatment for dermal skin atrophy using thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds | |
Lintner et al. | A serum containing vitamins C & E and a matrix‐repair tripeptide reduces facial signs of aging as evidenced by Primos® analysis and frequently repeated auto‐perception | |
Disphanurat et al. | Efficacy and safety of 0.15% isobutylamido thiazolyl resorcinol combined with hyaluronic acid vs 0.15% isobutylamido thiazolyl resorcinol or hyaluronic acid alone in melasma treatment: a randomized evaluator‐blind trial | |
EP1915126B1 (en) | Dermatologic composition | |
Smith | The effects of topical L (+) lactic acid and ascorbic acid on skin whitening | |
CN117751198A (zh) | 测定皮肤老化的方法 | |
WO2020201377A1 (en) | Cream for treatment of skin injured by the sun | |
Boswell | Skincare science: update on topical retinoids | |
US20230301890A1 (en) | Compositions comprising urolithins | |
US20230346677A1 (en) | Topical compositions containing vitamin c | |
US20230346678A1 (en) | Topical compositions containing vitamin c | |
Setyanto et al. | Effectiveness of 0.1% Retinol Serum and Astaxanthin Gel on Skin Photoaging | |
Wikassa et al. | Skin Aging Profile in Tertiary Hospital: a Descriptive Study | |
Lodén | Keratolytics | |
Desai et al. | The Role of-Hydroxy Acids in the Treatment of Photoaging | |
Calabrò | AUTHOR QUERY SHEET |