RU2017135548A - СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ НАЦЕЛЕННОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И УСИЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ siPHK - Google Patents

СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ НАЦЕЛЕННОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И УСИЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ siPHK Download PDF

Info

Publication number
RU2017135548A
RU2017135548A RU2017135548A RU2017135548A RU2017135548A RU 2017135548 A RU2017135548 A RU 2017135548A RU 2017135548 A RU2017135548 A RU 2017135548A RU 2017135548 A RU2017135548 A RU 2017135548A RU 2017135548 A RU2017135548 A RU 2017135548A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
peg
retinoid
group
compound
lys
Prior art date
Application number
RU2017135548A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2769872C2 (ru
RU2017135548A3 (ru
Inventor
К. Нэгэрайян ШРИДХАР
Прия КАРМЭЛИ
Йоширо НИИТСУ
Джозеф И. ПЭЙН
Дзенг ХОУ
Джон А. ГАУДЕТТЕ
Виктор КНОПОВ
Ричард П. УИТТ
Мухаммед АХМАДИАН
Лорен А. ПЕРЕЛЬМАН
Ясунобу ТАНАКА
Виолетта АКОПЯН
Original Assignee
Нитто Денко Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нитто Денко Корпорейшн filed Critical Нитто Денко Корпорейшн
Publication of RU2017135548A publication Critical patent/RU2017135548A/ru
Publication of RU2017135548A3 publication Critical patent/RU2017135548A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2769872C2 publication Critical patent/RU2769872C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Claims (73)

1. Соединение, состоящее из структуры (ретиноид)m-линкер-(ретиноид)n, где m и n независимо равны 0, 1, 2 или 3, но m и n оба не равны 0, и где линкер содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) или ПЭГ-подобную молекулу, Glu, Gly3 и/или GluNH.
2. Соединение по п. 1, где ретиноид выбирается из группы, состоящей из витамина А, ретиноевой кислоты, третиноина, адапалена, 4-гидрокси(фенил)ретинамида (4-HPR), ретинил пальмитата, ретиналя, насыщенной ретиноевой кислоты и насыщенной деметилированной ретиноевой кислоты.
3. Соединение по п. 1 или 2, где линкер выбирается из группы, состоящей из бис-амидо-ПЭГ, трис-амидо-ПЭГ, тетра-амидо-ПЭГ, Lys-бис-амидо-ПЭГ Lys, Lys-трис-амидо-ПЭГ-Lys, Lys-тетр-амидо-ПЭГ-Lys, Lys-ПЭГ-Lys, ПЭГ2000, ПЭГ1250, ПЭГ1000, ПЭГ750, ПЭГ550, ПЭГ-Glu, Glu, С6, Gly3 и GluNH.
4. Соединение по п. 1, где соединение выбирается из группы, состоящей из ретиноид-ПЭГ-ретиноида, (ретиноид)2-ПЭГ-(ретиноид)2, VA-ПЭГ2000-VA, (ретиноид)2-бис-амидо-ПЭГ-(ретиноид)2, (ретиноид)2-Lys-бис-амидо-ПЭГ-Lys-(ретиноид)2.
5. Соединение по п. 4, где ретиноид выбирается из группы, состоящей из витамина А, ретиноевой кислоты, третиноина, адапалена, 4-гидрокси(фенил)ретинамида (4-HPR), ретинил пальмитата, ретиналя, насыщенной ретиноевой кислоты и насыщенной деметилированной ретиноевой кислоты.
6. Соединение по п. 5, где соединением является соединение формулы
Figure 00000001
где q, r и s каждый независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
7. Соединение по п. 5, где соединением является соединение формулы
Figure 00000002
8. Соединение по п. 5, выбранное из любой из представленных далее структур
Figure 00000003
SatDiVA,
Figure 00000004
SimDiVA,
Figure 00000005
DiVA-PEG18,
Figure 00000006
TriVA,
Figure 00000007
4TTNPB,
Figure 00000008
4Myr, и
Figure 00000009
DiVA-242.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где ПЭГ представляет собой монодисперсию.
10. Носитель для лекарственного средства, содержащий молекулу ретиноида, состоящую из структуры (ретиноид)m-линкер-(ретиноид)n, где m и n независимо равны 0, 1, 2 или 3, но m и n оба не равны 0, и где линкер содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) или ПЭГ-подобную молекулу, и липосомальную композицию, содержащую соединение формулы I
Figure 00000010
где R1 и R2 независимо выбирается из группы, состоящей из C10-C18 алкильной, C12-C18 алкенильной и олеильной группы; где R3 и R4 независимо выбираются из группы, состоящей из C1-С6 алкила и С2-С6 алканола; где X выбирается из группы, состоящей из -СН2-, -S- и -О- или отсутствует; где Y выбирается из -(СН2)n, -S(CH2)n, -O(СН2)n-, тиофена, -SO2(CH2)n- и сложного эфира, где n=1-4; где а=1-4; где b=1-4; где с=1-4; и где Z является противоионом.
11. Носитель для лекарственно средства по п. 10 в форме липосомы, содержащей липидные молекулы.
12. Носитель для лекарственного средства по п. 10 или 11, где молекула ретиноида по меньшей мере частично выставлена на внешней поверхности носителя для лекарственного средства, прежде чем носитель для лекарственного средства достигает звездчатой клетки.
13. Носитель для лекарственного средства по любому из пп. 10-12, где ретиноид составляет от 0,1 мол. % до 20 мол. % от липидных молекул.
14. Носитель для лекарственного средства по п. 11, где липидные молекулы содержат один или более липидов, выбранных из группы, состоящей из
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
15. Носитель для лекарственного средства по п. 14, где липидные молекулы дополнительно содержат
Figure 00000017
16. Носитель для лекарственного средства по п. 10, дополнительно содержащий нуклеиновую кислоту.
17. Носитель для лекарственного средства по п. 16, где нуклеиновой кислотой является siPHK, которая способна подавлять экспрессию hsp47 мРНК в звездчатой клетке.
18. Соединение, состоящее из структуры (липид)m-линкер-(ретиноид)n, где m и n независимо равны 0, 1, 2 или 3, но m и n оба не равны 0, и где линкер содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) или ПЭГ-подобную молекулу, и липид состоит из соединения формулы I
Figure 00000018
где R1 и R2 независимо выбирается из группы, состоящей из C10-C18 алкильной, C12-C18 алкенильной и олеильной группы; где R3 и R4 независимо выбираются из группы, состоящей из C1-С6 алкила и С2-С6 алканола; где X выбирается из группы, состоящей из -СН2-, -S- и -О- или отсутствует; где Y выбирается из -(CH2)n, -S(CH2)n, -O(СН2)n-, тиофена, -SO2(CH2)n- и сложного эфира, где n=1-4; где а=1-4; где b=1-4; где с=1-4; и где Z является противоионом.
19. Соединение по п. 18, где липид выбирается из одного или более из группы, состоящей из
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
20. Соединение по п. 18 или 19, где ретиноид выбирается из группы, состоящей из витамина А, ретиноевой кислоты, третиноина, адапалена, 4-гидрокси(фенил)ретинамида (4-HPR), ретинил пальмитата, ретиналя, насыщенной ретиноевой кислоты и насыщенной деметилированной ретиноевой кислоты.
21. Соединение по любому из пп. 18-20, где линкер выбирается из группы, состоящей из бис-амидо-ПЭГ, трис-амидо-ПЭГ, тетра-амидо-ПЭГ, Lys-бис-амидо-ПЭГ Lys, Lys-трис-амидо-ПЭГ-Lys, Lys-тетр-амидо-ПЭГ-Lys, Lys-ПЭГ-Lys, ПЭГ2000, ПЭГ1250, ПЭГ1000, ПЭГ750, ПЭГ550, ПЭГ-Glu, Glu, C6, Gly3 и GluNH.
22. Соединение по п. 18, выбранное из группы, состоящей из DSPE-ПЭГ-VA, DSPE-ПЭГ2000-Glu-VA, DSPE-ПЭГ550-VA, DOPE-VA, DOPE-Glu-VA, DOPE-Glu-NH-VA, DOPE-Gly3-VA, DC-VA, DC-6-VA и AR-6-VA.
23. Носитель для лекарственно средства, содержащий ретиноид, состоящий из молекулы (липид)m-линкер-(ретиноид)n, где m и n независимо равны 0, 1, 2 или 3, но m и n оба не равны 0, и где линкер содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) или ПЭГ-подобную молекулу, и липид, состоит из соединения формулы I
Figure 00000025
где R1 и R2 независимо выбирается из группы, состоящей из C10-C18 алкильной, С12-C18 алкенильной и олеильной группы; где R3 и R4 независимо выбираются из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С2-С6 алканола; где X выбирается из группы, состоящей из -СН2-, -S- и -О- или отсутствует; где Y выбирается из -(CH2)n, -S(CH2)n, -O(СН2)n-, тиофена, -SO2(CH2)n- и сложного эфира, где n=1-4; где а=1-4; где b=1-4; где с=1-4; и где Z является противоионом.
24. Носитель для лекарственно средства по п. 23 в форме липосомы, содержащей липидные молекулы.
25. Носитель для лекарственного средства по п. 23 или 24, где молекула ретиноида по меньшей мере частично выставлена на внешней поверхности носителя для лекарственного средства, прежде чем носитель для лекарственного средства достигает звездчатой клетки.
26. Носитель для лекарственного средства по п. 24 или 25, где ретиноид составляет от 0,1 мол. % до 20 мол. % от липидных молекул.
27. Носитель для лекарственного средства по п. 23, где липидные молекулы содержат один или более липидов, выбранных из группы, состоящей из
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
28. Носитель для лекарственного средства по п. 27, где липидные молекулы дополнительно содержат
Figure 00000032
29. Носитель для лекарственного средства по п. 24, дополнительно содержащий нуклеиновую кислоту.
30. Носитель для лекарственного средства по п. 29, где нуклеиновой кислотой является siPHK, которая способна подавлять экспрессию hsp47 мРНК в звездчатой клетке.
RU2017135548A 2011-06-08 2012-06-08 СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ НАЦЕЛЕННОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И УСИЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ siPHK RU2769872C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161494840P 2011-06-08 2011-06-08
US201161494710P 2011-06-08 2011-06-08
US61/494,840 2011-06-08
US61/494,710 2011-06-08

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013158456A Division RU2632888C2 (ru) 2011-06-08 2012-06-08 СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ НАЦЕЛЕННОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И УСИЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ siPHK

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017135548A true RU2017135548A (ru) 2019-02-08
RU2017135548A3 RU2017135548A3 (ru) 2021-01-14
RU2769872C2 RU2769872C2 (ru) 2022-04-07

Family

ID=46317540

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013158456A RU2632888C2 (ru) 2011-06-08 2012-06-08 СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ НАЦЕЛЕННОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И УСИЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ siPHK
RU2017135548A RU2769872C2 (ru) 2011-06-08 2012-06-08 СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ НАЦЕЛЕННОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И УСИЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ siPHK

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013158456A RU2632888C2 (ru) 2011-06-08 2012-06-08 СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ НАЦЕЛЕННОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И УСИЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ siPHK

Country Status (19)

Country Link
EP (2) EP2718261B1 (ru)
JP (3) JP5873553B2 (ru)
KR (3) KR102029657B1 (ru)
CN (3) CN103857654B (ru)
AU (2) AU2012267467B8 (ru)
CA (2) CA2837101C (ru)
CY (2) CY1117433T1 (ru)
DK (2) DK2998289T3 (ru)
ES (2) ES2570184T3 (ru)
HR (1) HRP20191463T8 (ru)
HU (1) HUE045821T2 (ru)
LT (1) LT2998289T (ru)
PL (2) PL2998289T3 (ru)
PT (1) PT2998289T (ru)
RS (1) RS59380B1 (ru)
RU (2) RU2632888C2 (ru)
SI (1) SI2998289T1 (ru)
TW (2) TWI569814B (ru)
WO (1) WO2012170952A2 (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2802414C (en) * 2010-06-17 2018-01-09 Nitto Denko Corporation Agent for treating renal fibrosis
US9011903B2 (en) 2011-06-08 2015-04-21 Nitto Denko Corporation Cationic lipids for therapeutic agent delivery formulations
LT2773326T (lt) * 2011-11-04 2019-04-25 Nitto Denko Corporation Lipidų-nukleorūgščių dalelių sterilios gamybos būdas
US9579338B2 (en) 2011-11-04 2017-02-28 Nitto Denko Corporation Method of producing lipid nanoparticles for drug delivery
LT2858974T (lt) 2012-06-08 2018-12-10 Nitto Denko Corporation Lipidai, skirti terapinio agento pristatymo kompozicijoms
JP6340162B2 (ja) 2012-12-20 2018-06-06 日東電工株式会社 アポトーシス誘導剤
JP6076076B2 (ja) 2012-12-21 2017-02-08 日東電工株式会社 組織再生促進剤
US9365610B2 (en) 2013-11-18 2016-06-14 Arcturus Therapeutics, Inc. Asymmetric ionizable cationic lipid for RNA delivery
NZ720174A (en) * 2013-11-18 2018-11-30 Arcturus Therapeutics Inc Ionizable cationic lipid for rna delivery
JP6602034B2 (ja) 2014-04-02 2019-11-06 日東電工株式会社 標的化分子およびその使用
EP3159009B1 (en) 2014-06-17 2021-10-27 Nitto Denko Corporation Inhibitors of gst-pi and rb1cc1 for use in the treatment of cancer
EP2966068A1 (en) * 2014-07-08 2016-01-13 Incella GmbH Synthesis and use of amino lipids
CN104174034A (zh) * 2014-08-20 2014-12-03 南京大学 肝星状细胞靶向的基因药物输送载体及其制备方法和应用
KR101836877B1 (ko) * 2014-10-30 2018-03-09 데루타-후라이 화마 가부시키가이샤 국소 투여용 리포플렉스의 신규 제조 방법 및 상기 리포플렉스를 사용하는 항 종양제
SI3221293T1 (sl) * 2014-11-18 2023-05-31 Arcturus Therapeutics, Inc. Kationski lipid, ki se ga da ionizirati, za dostavo RNA
US11045488B2 (en) 2014-12-26 2021-06-29 Nitto Denko Corporation RNA interference agents for GST-π gene modulation
US10264976B2 (en) 2014-12-26 2019-04-23 The University Of Akron Biocompatible flavonoid compounds for organelle and cell imaging
EP3313449B1 (en) 2015-06-24 2020-09-23 Nitto Denko Corporation Ionizable compounds and compositions and uses thereof
JP7041616B2 (ja) * 2015-09-14 2022-03-24 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム リポカチオン性デンドリマーおよびその使用
CN105194689A (zh) * 2015-10-10 2015-12-30 湖南中楚博生物科技有限公司 一种基于siRNA的双偶联复合物
CA3024129A1 (en) * 2016-05-16 2017-11-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Cationic sulfonamide amino lipids and amphiphilic zwitterionic amino lipids
WO2017201091A1 (en) * 2016-05-16 2017-11-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System COMPOSITIONS FOR THE DELIVERY OF tRNA AS NANOPARTICLES AND METHODS OF USE THEREWITH
JP6833456B2 (ja) 2016-11-02 2021-02-24 日東電工株式会社 皮膚線維症処置剤
US10383952B2 (en) 2016-12-21 2019-08-20 Arcturus Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipid for RNA delivery
US10526284B2 (en) 2016-12-21 2020-01-07 Arcturus Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipid for RNA delivery
WO2018217873A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 The Regents Of The University Of Michigan Dimethyl-nonatetraenyl-trimethyl-cyclohexyl compounds and uses thereof
WO2018232357A1 (en) 2017-06-15 2018-12-20 Modernatx, Inc. Rna formulations
EP3662913A4 (en) 2017-08-04 2021-06-30 Kyowa Kirin Co., Ltd. LIPID NANOPARTICLES CONTAINING NUCLEIC ACID
CA3073211A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Modernatx, Inc. Methods of making lipid nanoparticles
CN111201319A (zh) 2017-10-11 2020-05-26 日东电工株式会社 核酸分子表达的调节
BR112020008451A2 (pt) 2017-11-06 2020-12-01 Nitto Denko Corporation composto fusogênico, composição, composições farmacêutica e para uso na distribuição de um agente ativo, e, método para prevenir, melhorar ou tratar uma doença ou condição
EP3773734A4 (en) * 2018-04-11 2022-05-11 New Mexico Tech University Research Park Corporation LIPID PRODRUGS FOR USE IN DRUG DELIVERY
GB2617429B (en) 2018-09-04 2023-12-27 Univ Texas Compositions and methods for organ specific delivery of nucleic acids
GB2617430B (en) 2018-09-04 2023-12-27 Univ Texas Compositions and methods for organ specific delivery of nucleic acids
CN110124049B (zh) * 2019-04-29 2023-09-22 大连医科大学 聚乙二醇化芬维a胺前体药物及其用途
WO2020246581A1 (ja) 2019-06-07 2020-12-10 富士フイルム株式会社 脂質組成物
KR102228271B1 (ko) 2019-07-16 2021-03-17 한국과학기술연구원 항암활성을 갖는 면역조절 단백질-siRNA 복합체
CN111248152A (zh) * 2020-03-17 2020-06-09 上海市中医医院 一种肝硬化腹水动物模型及其构建方法
US20230159516A1 (en) * 2020-04-23 2023-05-25 Purdue Research Foundation Compounds for the treatment of sars
KR102361479B1 (ko) * 2020-06-18 2022-02-11 고려대학교 산학협력단 ｓｉＲＮＡ의 생성 및 기능 증진 활성을 갖는 ＣＭＴＲ１의 신규용도
CA3190790A1 (en) * 2020-08-06 2022-02-10 Modernatx, Inc. Methods of preparing lipid nanoparticles
JP2023537629A (ja) 2020-08-14 2023-09-04 コリア・インスティテュート・オブ・サイエンス・アンド・テクノロジー 抗癌活性を有する免疫調節タンパク質－ｓｉＲＮＡ複合体
CN114306278A (zh) * 2021-12-30 2022-04-12 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 一种EV装载CPP-siRNA纳米颗粒的制备方法及其产品和应用
CN114805113B (zh) * 2022-01-22 2023-09-15 苏州天澜生物材料科技有限公司 一种安全高效的可降解脂质纳米颗粒及其制备方法和应用
CN114522244B (zh) * 2022-01-28 2023-09-01 浙江大学医学院附属第四医院 视黄酸修饰的lytac分子及其制备方法和应用
WO2024040195A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Capstan Therapeutics, Inc. Conditioning for in vivo immune cell engineering

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
JPS6189286A (ja) * 1984-10-08 1986-05-07 Tokuyama Soda Co Ltd 液晶組成物
JPS61136584A (ja) * 1984-12-07 1986-06-24 Tokuyama Soda Co Ltd 液晶組成物
US6153737A (en) 1990-01-11 2000-11-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Derivatized oligonucleotides having improved uptake and other properties
US5214136A (en) 1990-02-20 1993-05-25 Gilead Sciences, Inc. Anthraquinone-derivatives oligonucleotides
US5138045A (en) 1990-07-27 1992-08-11 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US6235886B1 (en) 1993-09-03 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesis and use
JP3029354B2 (ja) * 1992-12-22 2000-04-04 三菱電機株式会社 ディジタルビデオ信号符号化装置および復号化装置
JP3484197B2 (ja) 1993-09-03 2004-01-06 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド アミン誘導化ヌクレオシドおよびオリゴヌクレオシド
FR2714382B1 (fr) * 1993-12-27 1996-02-02 Roussel Uclaf Phospholipides vecteur de molécule active, leur préparation et leur utilisation dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques.
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
DE69535703T2 (de) 1994-04-13 2009-02-19 The Rockefeller University AAV-vermittelte Zufuhr von DNA an Zellen des Nervensystems
US5650386A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
DE19640092A1 (de) * 1996-09-28 1998-04-16 Beiersdorf Ag Strukturen mit Lipid-Doppelmembranen, in deren lipophilen Bereich längerkettige Moleküle eintauchen oder durch hydrophobe Wechselwirkungen an solche Moleküle angedockt sind
DE19641672A1 (de) * 1996-10-10 1998-04-16 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen auf der Basis von ethylenoxidfreien und propylenoxidfreien Emulgatoren zur Herstellung von Mikroemulsionsgelen
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6586524B2 (en) 2001-07-19 2003-07-01 Expression Genetics, Inc. Cellular targeting poly(ethylene glycol)-grafted polymeric gene carrier
EP1453545B1 (en) * 2001-10-30 2007-04-18 Nektar Therapeutics Al, Corporation Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid
AUPR894201A0 (en) 2001-11-19 2001-12-13 Women's And Children's Hospital Respiratory delivery for gene therapy and lentiviral delivery particle
US20050106731A1 (en) 2002-08-05 2005-05-19 Davidson Beverly L. siRNA-mediated gene silencing with viral vectors
WO2004089311A2 (en) * 2003-03-31 2004-10-21 Vectramed, Inc. Polymeric drug agents for the treatment of fibrotic disorders
JP2006254877A (ja) * 2005-03-18 2006-09-28 Fukuoka Prefecture 糖脂質を含んだキャリア及びそれを用いた遺伝子導入法
US9006487B2 (en) * 2005-06-15 2015-04-14 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipids and uses thereof
US8227248B2 (en) * 2006-06-30 2012-07-24 Hokkaido System Science Co., Ltd. Composition for nucleic-acid transfection
EP2152316A4 (en) 2007-04-26 2011-03-23 Quark Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC DELIVERY OF INHIBITORY NUCLEIC ACID MOLECULES IN THE RESPIRATORY SYSTEM
CA2698812A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Nitto Denko Corporation Drug carriers
WO2009059450A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 Shanghai Jiaotong University Peptide ligand directed drug delivery
KR20110051214A (ko) * 2008-07-30 2011-05-17 닛토덴코 가부시키가이샤 약물 담체
TWI556831B (zh) * 2008-09-12 2016-11-11 日東電工股份有限公司 纖維化疾病之造影劑
JP5600299B2 (ja) * 2008-11-26 2014-10-01 中外製薬株式会社 ベシクル製剤
RU2546005C2 (ru) * 2009-09-15 2015-04-10 Кью Эл Ти ИНК. Фармацевтические составы, содержащие 9-цис-ретиниловые сложные эфиры в липидном наполнителе
TWI658830B (zh) * 2011-06-08 2019-05-11 日東電工股份有限公司 Ｈｓｐ47表現調控強化用類視色素脂質體
JP6301742B2 (ja) * 2014-06-05 2018-03-28 ヨシモトポール株式会社 鋼管ポールおよびその設置方法

Also Published As

Publication number Publication date
TW201711706A (zh) 2017-04-01
DK2718261T3 (en) 2016-03-29
AU2012267467B8 (en) 2017-06-15
ES2570184T3 (es) 2016-05-17
CA2837101C (en) 2020-12-15
AU2012267467A8 (en) 2017-06-15
JP2016153477A (ja) 2016-08-25
KR20180134424A (ko) 2018-12-18
JP6590888B2 (ja) 2019-10-16
KR20140033492A (ko) 2014-03-18
CN103857654B (zh) 2017-03-15
AU2012267467A1 (en) 2014-01-16
AU2012267467B2 (en) 2017-06-01
WO2012170952A3 (en) 2013-04-11
TWI712422B (zh) 2020-12-11
LT2998289T (lt) 2019-10-25
EP2718261A2 (en) 2014-04-16
CA3094645A1 (en) 2012-12-13
JP6232083B2 (ja) 2017-11-15
ES2743540T3 (es) 2020-02-19
RU2769872C2 (ru) 2022-04-07
CN107043334A (zh) 2017-08-15
TW201313256A (zh) 2013-04-01
SI2998289T1 (sl) 2019-11-29
CN103857654A (zh) 2014-06-11
EP2718261B1 (en) 2016-02-24
AU2017203075B2 (en) 2019-02-07
TWI569814B (zh) 2017-02-11
WO2012170952A4 (en) 2013-05-30
KR102029654B1 (ko) 2019-10-08
AU2017203075A1 (en) 2017-06-01
JP2018065804A (ja) 2018-04-26
HRP20191463T1 (hr) 2019-11-15
CA3094645C (en) 2023-01-03
CN107082747B (zh) 2020-11-20
EP2998289A1 (en) 2016-03-23
HRP20191463T8 (hr) 2020-02-21
CA2837101A1 (en) 2012-12-13
CN107043334B (zh) 2020-06-16
JP5873553B2 (ja) 2016-03-01
EP2998289B1 (en) 2019-08-07
RS59380B1 (sr) 2019-11-29
KR102038300B1 (ko) 2019-10-31
CY1117433T1 (el) 2017-04-26
DK2998289T3 (da) 2019-09-16
RU2017135548A3 (ru) 2021-01-14
PL2718261T3 (pl) 2016-08-31
KR102029657B1 (ko) 2019-10-08
JP2014529328A (ja) 2014-11-06
PL2998289T3 (pl) 2020-01-31
RU2013158456A (ru) 2015-07-20
PT2998289T (pt) 2019-09-19
WO2012170952A2 (en) 2012-12-13
WO2012170952A9 (en) 2013-02-21
RU2632888C2 (ru) 2017-10-11
KR20180134425A (ko) 2018-12-18
HUE045821T2 (hu) 2020-01-28
CY1123807T1 (el) 2021-10-29
CN107082747A (zh) 2017-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017135548A (ru) СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ НАЦЕЛЕННОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И УСИЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ siPHK
RU2014153658A (ru) Липиды для композиций для доставки терапевтических агентов
JP2014529328A5 (ru)
Lonez et al. Cationic liposomal lipids: from gene carriers to cell signaling
Tam et al. Advances in lipid nanoparticles for siRNA delivery
US10000447B2 (en) Compounds for targeting drug delivery and enhancing siRNA activity
Sen et al. Design, syntheses, and transfection biology of novel non-cholesterol-based guanidinylated cationic lipids
Inaoka et al. Vesicle fission of giant unilamellar vesicles of liquid-ordered-phase membranes induced by amphiphiles with a single long hydrocarbon chain
Li et al. Protection/deprotection of surface activity and its applications in the controlled release of liposomal contents
Li et al. Highly stereocontrolled total synthesis of β-d-mannosyl phosphomycoketide: A natural product from Mycobacterium tuberculosis
Chen et al. Unsaturated cationic ortho esters for endosome permeation in gene delivery
Asokan et al. Cytosolic delivery of macromolecules. 3. Synthesis and characterization of acid-sensitive bis-detergents
Deleu et al. d-xylose-based bolaamphiphiles: Synthesis and influence of the spacer nature on their interfacial and membrane properties
TH127484A (th) องค์ประกอบวัคซีนที่มีสทิโชไลซินที่ทำให้เป็นแคปซูลในไลโปโซมเป็นพื้นฐาน