CN110124049B - 聚乙二醇化芬维a胺前体药物及其用途 - Google Patents

聚乙二醇化芬维a胺前体药物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110124049B
CN110124049B CN201910387888.1A CN201910387888A CN110124049B CN 110124049 B CN110124049 B CN 110124049B CN 201910387888 A CN201910387888 A CN 201910387888A CN 110124049 B CN110124049 B CN 110124049B
Authority
CN
China
Prior art keywords
fenretinide
prodrug
application
pegylated
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910387888.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110124049A (zh
Inventor
丁艳芳
王瑀彤
李磊
张茜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dalian Medical University
Original Assignee
Dalian Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dalian Medical University filed Critical Dalian Medical University
Publication of CN110124049A publication Critical patent/CN110124049A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110124049B publication Critical patent/CN110124049B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及聚乙二醇化芬维A胺前体药物及其在制备抗肿瘤药物中的用途，属于医药技术、生物工程领域。所述前体化合物结构如为通式(Ⅰ)所示，其中，R、n如权利要求书和说明书所述。本发明还涉及所述通式(Ⅰ)所示的前体药物或含有该前体药物的药物组合物在制备抗肿瘤，尤其是抗卵巢癌或乳腺癌药物中的用途。

Description

聚乙二醇化芬维A胺前体药物及其用途
技术领域
本发明涉及聚乙二醇化芬维A胺前体药物及其在制备治疗肿瘤药物中的用途，属于医药技术、生物工程领域。
背景技术
芬维A胺(N-(4-羟基苯基)视黄酰胺，4-HPR，Fenretinide，Fen)，又称维甲酰胺酚，是一种合成的类视黄醇，已经在体外试验，临床前动物模型和临床试验中作为癌症化学预防剂进行了研究，其结构如下：
目前，芬维A胺在许多肿瘤类型中表现出其抗癌活性，对正常细胞毒性较低，并具有较高的临床安全性，已被认为是细胞生长，分化，增殖和凋亡的调节剂。与其他类维生素A相比，芬维A胺也表现出明显的生物学效应。在一些动物研究中，静脉注射芬维A胺可迅速从体内排出。但是，口服该药在临床试验治疗效果较差。
聚乙二醇(PEG)，由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而成，该系列产品无毒、无刺激性，具有良好的水溶性，并与许多有机物组份有良好的相溶性。具有优良的润滑性、保湿性、分散性、粘接剂、抗静电剂及柔软剂等，在化妆品、制药、化纤、橡胶、塑料、造纸、油漆、电镀、农药、金属加工及食品加工等行业中均有着极为广泛的应用。
现有技术中没有将芬维A胺与聚乙二醇制备的聚乙二醇化芬维A胺前体药物的相关报道。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的之一在于提供芬维A胺前体药物或其药学上可接受的盐，提高芬维A胺水溶性，从而提高其生物利用度。
本发明的另一目的在于提供所述芬维A胺前体药物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供含所述芬维A胺前体药物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的第四个目的在于提供所述芬维A胺前体药物或其药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的用途。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明提供一种通式(Ⅰ)所示的芬维A胺前体药物或其药学上可接受的盐：
其中，
R选自C1-C4烷基、
n＝30～70，优选为：43～47。
进一步地，本发明优选如下的芬维A胺前体药物或其药学上可接受的盐：
本发明所述的芬维A胺前体药物或其药学上可接受的盐通过如下方法制备：
取1和2于CH2Cl2中，慢慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温反应，反应完毕，烘干硅胶柱层析分离，得芬维A胺前体药物。
本发明提供一种药物组合物，其含有有效剂量的本发明所述通式(Ⅰ)所示的芬维A胺前体药物或其药学上可接受的盐，及药用载体。
本发明的药物组合物通常含有一种本发明化合物。然而，在一些实施方案中，本发明的药物组合物可含有超过一种本发明的化合物。另外，本发明的药物组合物还可任选包括一种或多种其它药学活性化合物。
本发明提供了通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或本发明所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的抗肿瘤活性筛选显示，此类化合物具有较强的抑制卵巢癌细胞(A2780s)和乳腺癌细胞(MCF-7)增殖能力。
本发明将芬维A胺与PEG以酰胺键形式相连，形成前体药物，该药物具有亲水端和疏水端，能在水溶液中自组装成为纳米胶束系统，提高了芬维A胺的水溶性，同时延长了药物在体内的循环时间，提高了药物的生物利用度。作为一类结构新颖的分子，本发明中的化合物具有开发成新型高效抗肿瘤制剂的潜力，对治疗相关的肿瘤疾病有较大的应用价值。
附图说明
图1为本发明实施例1芬维A胺前体药物I-1、I-2的结构确证图谱。
图2为本发明实施例2的纳米制剂粒径图。
图3为本发明实施例3的癌细胞生长抑制率曲线。
图4为本发明实施例4的大鼠体内药动学曲线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例1芬维A胺前体药物的制备
薄层色谱法(TLC)使用规格为0.4mm-0.5mm的层析硅胶板分离纯化产物。
本发明使用的原料主要购自可购买自国药集团化学试剂有限公司，北京偶合科技有限公司、阿拉丁化学试剂有限公司、上海炎怡生物科技有限公司等。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。
本发明采用的技术方案如下：
化合物(Ⅰ)的合成路线、试剂及条件：EDCI，DMAP，CH2Cl2，24小时；
取1(100mg，1.2eq)和2(1.0eq)于20mL CH2Cl2中，慢慢加入EDCI(1.2eq)和DMAP(4mg)，室温，反应24小时后，反应完毕，烘干硅胶柱层析分离，得芬维A胺前体药物。
其中，n＝44，R为甲基，得芬维A胺前体药物(I-1)：
n＝44，R为时，得芬维A胺前体药物(I-2)：
根据以上方法合成的前体药物，其结构确证图谱如图1所示。
实施例2芬维A胺前体药物纳米制剂的制备
取本发明实施例1中芬维A胺前体药物(Ⅰ-1)25mg，无需外力，溶于2mL三蒸水或生理盐水中，得芬维A胺前体药物纳米制剂。其制剂粒径图片如图2所示。
实施例3芬维A胺前体药物(Ⅰ)抑制肿瘤细胞生长实验(MTT检测法)
⑴细胞类型及选择：卵巢癌细胞(A2780s)、乳腺癌细胞(MCF-7)。
⑵细胞接种：收集对数生长期细胞，调整细胞悬液浓度，以每孔5×103个细胞，每孔体积100μL接种到96孔板，每组设6个复孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
⑶细胞培养：细胞接种后，对照组用RPMI-1640培养，实验组分别用100μL不同浓度梯度的芬维A胺(8-128μmol/L)、芬维A胺前体药物(I-1、I-2)(5-100μmol/L)干预，37℃，5％CO2培养箱中继续培养；
⑷呈色：细胞培养48h后加入10μL MTT溶液(5mg/mL)，4h后加入三联液，过夜，使结晶充分溶解；
⑸比色：在酶联免疫检测仪上测定各孔光度值(OD值)，选择570nm波长，以无细胞的即PBS空白孔调零，测各孔的吸光度值。实验重复三次；
⑹记录结果：细胞存活率％＝(实验组吸光度值—空白组吸光度值)/(对照组吸光度值—空白组吸光度值)×100，细胞抑制率％＝1—细胞存活率；
⑺绘制细胞生长曲线：以时间为横坐标，抑制率为纵坐标绘制细胞生长曲线，如图3。
⑻在SPSS软件中模拟估算出IC50。
测试结果如表1所示，表1显示所获得的化合物对A2780s与MCF-7细胞有明显的抑制效果。
表1：
实施例4芬维A胺前体药物在大鼠体内药动学实验
取本发明实施例1中目标产物(I-1)进行大鼠体内药动学实验，分别尾静脉注射本发明实施例1中目标产物(I-1)(60mg/kg)和游离芬维A胺溶液(10mg/kg)后的大鼠血药浓度如图4所示。结果表明：本发明实施例1的聚乙二醇化芬维A胺前体纳米制剂在体内的生物利用度有显著提高，有较显著的缓释作用，以游离药为对照，本发明实施例1对游离药的AUC值之比为225.7％。

Claims (2)

1.如下芬维A胺前体药物或其药学上可接受的盐在制备抗卵巢癌或乳腺癌药物中的应用：
。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的芬维A胺前体药物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂组成药物组合物。
CN201910387888.1A 2019-04-29 2019-05-10 聚乙二醇化芬维a胺前体药物及其用途 Active CN110124049B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2019103521395 2019-04-29
CN201910352139 2019-04-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110124049A CN110124049A (zh) 2019-08-16
CN110124049B true CN110124049B (zh) 2023-09-22

Family

ID=67577093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910387888.1A Active CN110124049B (zh) 2019-04-29 2019-05-10 聚乙二醇化芬维a胺前体药物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110124049B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114796515A (zh) * 2022-04-22 2022-07-29 浙江科技学院 一种双重响应的聚乙二醇前药及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103857654A (zh) * 2011-06-08 2014-06-11 日东电工株式会社 用于定向药物输送和增强siRNA活性的化合物
CN104399084A (zh) * 2014-11-29 2015-03-11 沈阳药科大学 Peg化维甲酸及其自组装胶束在药物传递中的应用
WO2016038534A1 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Istituti Fisioterapici Ospitalieri (Ifo) - Istituto Regina Elena Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori Fenretinide complexes

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2464346A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103857654A (zh) * 2011-06-08 2014-06-11 日东电工株式会社 用于定向药物输送和增强siRNA活性的化合物
WO2016038534A1 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Istituti Fisioterapici Ospitalieri (Ifo) - Istituto Regina Elena Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori Fenretinide complexes
CN104399084A (zh) * 2014-11-29 2015-03-11 沈阳药科大学 Peg化维甲酸及其自组装胶束在药物传递中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
大分子前药;张娟;化学通报(第9期);659-666 *
沈镇宙，邵志敏.维甲酸的毒副作用.《现代乳腺肿瘤学进展》.上海：上海科学技术文献出版社,2002, *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110124049A (zh) 2019-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210087159A1 (en) Tetrahydrocannabinolic- cannabinolic acid derivatives and uses thereof
EP3662913A1 (en) Nucleic-acid-containing lipid nanoparticles
JP4714289B2 (ja) リン脂質類似化合物
CA2884870A1 (en) Amine-containing lipidoids and uses thereof
EP3239132A1 (en) Cationic lipid
CN105622673B (zh) 具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物、制备方法及应用
CN108670954B (zh) 一种共载化疗药物的甘草次酸前药胶束及其制备方法
CN107936058B (zh) 多西紫杉醇衍生物及其制备方法和应用
CN110124049B (zh) 聚乙二醇化芬维a胺前体药物及其用途
US8765173B2 (en) Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance
CN111484435A (zh) 四氢吡咯烷类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
JP2005508287A (ja) ミセル調製による活性物質のレチノール誘導体強化
US10406239B2 (en) Water-soluble docetaxel anticancer drug compound and preparation method and use thereof
CN111333786B (zh) 基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药的制备方法
WO2015110040A1 (zh) 苯丁酸氮芥衍生物、制备方法及应用
JP2023526707A (ja) カバジタキセル弱塩基性誘導体およびその製剤
CN110845452A (zh) 一种卡巴他赛衍生物及其制备方法和应用
EP2586463B1 (en) Pharmaceutical multimeric particles, and manufacturing method for same
EP3470403B1 (en) Taxoid compound and preparation method and use thereof
KR20040051958A (ko) 폴리에틸렌글리콜 결합 스핑고지질 유도체
CN107949566B (zh) 水溶性雷帕霉素类衍生物
CN110540551A (zh) 一种脂质体、其制备方法、脂质体组装体及载物脂质体复合体
CN115887674B (zh) 脂质纳米颗粒
CN117964611A (zh) 一种紫杉醇前药、纳米制剂及其制备方法与应用
CN115433354B (zh) 两亲嵌段聚合物、自组装纳米粒及其制备的包载药物的复合体和其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant