RU2016144289A - Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения - Google Patents

Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2016144289A
RU2016144289A RU2016144289A RU2016144289A RU2016144289A RU 2016144289 A RU2016144289 A RU 2016144289A RU 2016144289 A RU2016144289 A RU 2016144289A RU 2016144289 A RU2016144289 A RU 2016144289A RU 2016144289 A RU2016144289 A RU 2016144289A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
syndrome
disease
alkyl
dioxo
dihydro
Prior art date
Application number
RU2016144289A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2738833C2 (ru
RU2738833C9 (ru
RU2016144289A3 (ru
Inventor
Крейг КРУЗ
Эндрю П. Крю
Ханьцин Дун
Цзин Ван
Иминь ЦИАНЬ
Мэйчжун Цзинь
Original Assignee
Арвинас, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арвинас, Инк. filed Critical Арвинас, Инк.
Publication of RU2016144289A3 publication Critical patent/RU2016144289A3/ru
Publication of RU2016144289A publication Critical patent/RU2016144289A/ru
Publication of RU2738833C2 publication Critical patent/RU2738833C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2738833C9 publication Critical patent/RU2738833C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/66—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid the modifying agent being a pre-targeting system involving a peptide or protein for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/18—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/25—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving enzymes not classifiable in groups C12Q1/26 - C12Q1/66
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/11—Protein-serine/threonine kinases (2.7.11)
    • C12Y207/11001—Non-specific serine/threonine protein kinase (2.7.11.1), i.e. casein kinase or checkpoint kinase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/01—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12Y301/01031—6-Phosphogluconolactonase (3.1.1.31)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/9015—Ligases (6)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/02—Screening involving studying the effect of compounds C on the interaction between interacting molecules A and B (e.g. A = enzyme and B = substrate for A, or A = receptor and B = ligand for the receptor)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Claims (134)

1. Соединение, имеющее химическую структуру, содержащую:
L-CLM,
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер, сольват или полиморф, где
L представляет собой линкерную группу; и
CLM представляет собой фрагмент, связывающийся с цереблон убиквитин-лигазой Е3,
причем указанная линкерная группа химически присоединена к указанному CLM.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет химическую структуру, содержащую:
PTM-L-CLM, где
PTM представляет собой фрагмент, нацеливающий на белок, который связывается с белковой мишенью или целевым полипептидом,
причем PTM химически присоединен к указанному CLM посредством линкерной группы.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанный CLM содержит химическую группу, образованную из имида, тиоимида, амида или тиоамида.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что указанная химическая группа представляет собой фталимидогруппу или ее аналог или производное.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанный CLM представляет собой талидомид, леналидомид, помалидомид, их аналоги, изостеры или производные.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение дополнительно содержит ULM, второй CLM, CLMʹ или несколько из указанных фрагментов или их комбинацию, где
ULM представляет собой фрагмент, связывающийся с убиквитин-лигазой Е3,
указанный второй CLM имеет такую же химическую структуру, что и CLM,
CLMʹ представляет собой фрагмент, связывающийся с цереблон убиквитин-лигазой Е3, который структурно отличается от CLM,
причем ULM, указанный второй CLM, CLMʹ или несколько из указанных фрагментов или их комбинация необязательно присоединены к дополнительной линкерной группе.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанный CLM имеет химическую следующую структуру:
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
где
W выбран из группы, состоящей из СН2, CHR, C=O, SO2, NH и N-алкила;
каждый X независимо выбран из группы, состоящей из О, S и H2;
Y выбран из группы, состоящей из NH, N-алкила, N-арила, N-гетероарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;
Z выбран из группы, состоящей из О, S и Н2;
G и Gʹ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, ОН, СН2-гетероциклила, необязательно замещенного Rʹ, и бензила, необязательно замещенного Rʹ;
Q1, Q2, Q3 и Q4 представляют собой атом углерода, замещенный группой, независимо выбранной из Rʹ, N или N-оксид;
А независимо выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, Cl и F;
R содержит -CONRʹRʺ, -ORʹ, -NRʹRʺ, -SRʹ, -SO2Rʹ, -SO2NRʹRʺ, -CRʹRʺ-, -CRʹNRʹRʺ-, - арил, -гетероарил, -алкил, -циклоалкил, -гетероциклил, -P(O)(ORʹ)Rʺ, -P(O)RʹRʺ, - OP(O)(ORʹ)Rʺ, -OP(O)RʹRʺ, -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NRʹSO2NRʹRʺ, -NRʹCONRʹRʺ, -CONRʹCORʺ, -NRʹC(=N-CN)NRʹRʺ, -C(=N-CN)NRʹRʺ, -NRʹC(=N-CN)Rʺ, -NRʹC(=C-NO2)NRʹRʺ, -SO2NRʹCORʺ, -NO2, -CO2Rʹ, -C(C=N-ORʹ)Rʺ, -CRʹ=CRʹRʺ, -CCRʹ, - S(C=O)(C=N-Rʹ)Rʺ, -SF5 и -OCF3;
Rʹ и Rʺ независимо выбраны из группы, состоящей из связи, Н, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила;
Figure 00000004
представляет собой связь, которая может быть стереоспецифической ((R)- или (S)-) или нестереоспецифической; и
Rn содержит функциональную группу или атом,
причем n представляет собой целое число 1-4, и
если n равен 1, Rn модифицирован для присоединения к линкерной группе (L) посредством ковалентной связи, и
если n равен 2, 3 или 4, то один Rn модифицирован для присоединения к линкерной группе (L) посредством ковалентной связи, а любой другой Rn необязательно модифицирован для присоединения посредством ковалентной связи к PTM, ULM, второму CLM, имеющему такую же химическую структуру, что и CLM, CLMʹ, второму линкеру или любым нескольким из указанных фрагментов или их комбинации.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что CLM выбран из группы, состоящей из:
4-{3-[4-({1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-4,7,10-триокса-1-азатридекан-13-ил}окси)фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)бензонитрила;
4-[3-(4-{3-[3-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этокси)пропокси]пропокси}фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила;
4-{3-[4-({1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-4,7,10-триокса-1-азадодекан-12-ил}окси)фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)бензонитрила;
4-(3-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}-4,7,10-триокса-1-азадодекан-12-ил)окси]фенил}-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила;
4-(3-{4-[(1-{2-[(3R)-2,6-диоксопиперидин-3-ил]-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}-4,7,10-триокса-1-азадодекан-12-ил)окси]фенил}-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила;
4-{3-[4-({1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-4,7,10,13,16-пентаокса-1-азаоктадекан-18-ил}окси)фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)бензонитрила;
4-(3-{4-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этокси)этокси]фенил}-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила;
4-[3-(4-{2-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этокси)этокси]этокси}фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила;
4-[3-(4-{3-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этокси)этокси]пропокси}фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила;
4-{3-[4-({1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-4,7,10-триокса-1-азатетрадекан-14-ил}окси)фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)бензонитрила;
4-{[5-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}пропокси)пентил]окси}-N-[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида;
4-{4,4-диметил-3-[4-({1-[2-(3-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-4,7,10-триокса-1-азатридекан-13-ил}окси)фенил]-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)бензонитрила;
4-[3-(4-{4-[(5-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}пентил)окси]фенил}фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.02,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[4-({1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-4,7,10-триокса-1-азадодекан-12-ил}окси)фенил]ацетамида;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.02,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[4-({1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-4,7,10,13-тетраокса-1-азапентадекан-15-ил}окси)фенил]ацетамида;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.02,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-(4-{2-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этокси)этокси]-этокси}фенил)ацетамида;
N-{3-[(5-бром-2-{[4-({1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-4,7,10-триокса-1-азадодекан-12-ил}окси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)амино]пропил}-N-метилциклобутанкарбоксамида;
N-{3-[(5-бром-2-{[4-({1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-4,7,10,13,16-пентаокса-1-азаоктадекан-18-ил}окси)фенил]амино}-пиримидин-4-ил)амино]пропил}-N-метилциклобутанкарбоксамида;
N-{3-[(5-бром-2-{[4-({1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-4,7,10,13-тетраокса-1-азапентадекан-15-ил}окси)фенил]амино}-пиримидин-4-ил)амино]пропил}-N-метилциклобутанкарбоксамида;
4-(4-{[(5Z)-3-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этокси)этил]-2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден]метил}-2-метоксифенокси)-3-(трифторметил)бензонитрила;
4-(4-{[(5Z)-3-[3-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этокси)пропил]-2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден]метил}-2-метоксифенокси)-3-(трифторметил)бензонитрила;
4-(4-{[(5Z)-3-{2-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этокси)этокси]этил}-2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден]метил}-2-метоксифенокси)-3-(трифторметил)бензонитрила;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.02,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[(1S)-1-[4-(4-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}бутокси)-фенил]этил]ацетамида;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.02,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[3-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}пропокси)-пропил]ацетамида;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.02,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}пропил)-ацетамида;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.02,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[(1S)-1-{4-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этокси)-этокси]фенил}этил]ацетамида;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.02,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этокси)этил]-ацетамида;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.02,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[(1R)-1-[4-(4-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}бутокси)-фенил]этил]ацетамида;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.02,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[(1R)-1-{4-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этокси)-этокси]фенил}этил]ацетамида;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.02,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[(1R)-1-[4-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}пропокси)-фенил]этил]ацетамида;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.02,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-{2-[4-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}пропокси)-фенил]пиримидин-5-ил}ацетамида;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.02,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-{4-[3-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}этокси)-пропокси]-3-фторфенил}ацетамида;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.02,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-{4-[4-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}пропокси)-бутокси]-2-фторфенил}ацетамида;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.02,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-{4-[4-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}пропокси)-бутокси]-3-фторфенил}ацетамида; и
2-[(9R)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.02,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[4-({1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-4,7,10-триокса-1-азадодекан-12-ил}окси)фенил]ацетамида.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанная линкерная группа (L) содержит химическое структурное звено, представленное формулой:
-Aq-, где
q представляет собой целое число более 1; и
A независимо выбран из группы, состоящей из связи, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, C3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, C3-11 гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, арила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2; причем
каждый RL1, RL2, RL3, RL4 и RL5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С1-8 алкила, ОС1-8 алкила, SC1-8 алкила, NHC1-8 алкила, N(С1-8 алкил)2, С3-11 циклоалкила, арила, гетероарила, С3-11 гетероциклила, ОС1-8 циклоалкила, SC1-8 циклоалкила, NHC1-8 циклоалкила, N(C1-8 циклоалкил)2, N(С1-8 циклоалкил)(С1-8 алкила), ОН, NH2, SH, SO2C1-8 алкила, Р(О)(ОС1-8 алкил)(С1-8 алкила), Р(О)(ОС1-8 алкил)2, СС-С1-8 алкила, ССН, СН=СН(С1-8 алкила), С(С1-8 алкил)=СН(С1-8 алкила), С(С1-8 алкил)=С(С1-8 алкил)2, Si(OH)3, Si(С1-8 алкил)3, Si(OH)(С1-8 алкил)2, СОС1-8 алкила, СО2Н, галогена, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8 алкила, SO2N(С1-8 алкил)2, SONHC1-8 алкила, SON(C1-8 алкил)2, CONHC1-8 алкила, CON(C1-8 алкил)2, N(C1-8 алкил)CONH(С1-8 алкила), N(C1-8 алкил)CON(C1-8 алкил)2, NHCONH(С1-8 алкила), NHCON(С1-8 алкил)2, NHCONH2, N(C1-8 алкил)SO2NH(С1-8 алкила), N(С1-8 алкил)SO2N(С1-8 алкил)2, NHSO2NH(C1-8 алкила), NHSO2N(С1-8 алкил)2 и NHSO2NH2; и
если q равен более чем 1, то каждый RL1 или RL2 может быть независимо связан с другой группой А с образованием циклоалкильного и/или гетероциклильного фрагмента, который может быть дополнительно замещен 0-4 группами RL5.
10. Соединение по п.2, отличающееся тем, что указанный PTM представляет собой фрагмент, нацеливающий на белок, который связывается с белковой мишенью, целевым полипептидом или их фрагментом, где указанная белковая мишень, целевой полипептид или их фрагмент имеют биологическую функцию, выбранную из группы, состоящей из структурной, регуляторной, гормональной, ферментной, генетической, иммунологической, сократительной, функции хранения, транспортировки и сигнальной трансдукции.
11. Соединение по п.2, отличающееся тем, что указанная группа PTM представляет собой фрагмент, который связывается с белковой мишенью, где указанная белковая мишень выбрана из группы, состоящей из B7.1 и B7, TINFRlm, TNFR2, НАДФН оксидазы, BclIBax и других партнеров в пути апоптоза, рецептора С5а, HMG-CoA редуктазы, фосфодиэстеразытипа ФДЭ-V, фосфодиэстеразы 4 типа ФДЭ-IV, ФДЭ-I, ФДЭ-II, ФДЭ-III, ингибитора скваленциклазы, CXCR1, CXCR2, синтазы оксида азота (NO), циклооксигеназы 1, циклооксигеназы 2, рецепторов 5HT, рецепторов дофамина, G белков, Gq, рецепторов гистамина, 5-липоксигеназы, триптазы, сериновой протеазы, тимидилат-синтазы, пурин-нуклеозидфосфорилазы, трипаносомального GAPDH, гликоген-фосфорилазы, карбоангидразы, рецепторов хемокинов, JAW STAT, RXR и аналогов, протеазы 1 ВИЧ, интегразы 1 ВИЧ, белков вируса гриппа, нейраминидазы, обратной транскриптазы вируса гепатита В, натриевого канала, белка множественной лекарственной устойчивости (MDR), P-гликопротеина (и MRP), тирозинкиназ, CD23, CD124, тирозинкиназы р56, lck, CD4, CD5, рецептора IL-2, рецептора IL-1, рецептора ФНО-альфа, ICAM1, каналов Cat+, VCAM, интегрина VLA-4, селектинов, CD40/CD40L, нейрокининов и рецепторов, инозинмонофосфатдегидрогеназы, р38 МАР киназы, пути Ras/Raf/ME/ERK, интерлейкин-1-превращающего фермента, каспазы, протеазы NS3 ВГС, РНК геликазы NS3 ВГС, глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазы, протеазы 3С риновируса, протеазы вируса простого герпеса-1 (ВПГ-I), протеазы цитомегаловируса (ЦМВ), поли(АДФ-рибоза)полимеразы, циклин-зависимых киназ, фактора роста эндотелия сосудов, c-Kit, TGFβ-активированной киназы 1, мишени рапамицина у млекопитающих, SHP2, рецептора андрогена, рецептора окситоцина, ингибитора микросомального транспортного белка, ингибитора транспорта желчных кислот, ингибиторов 5-альфа-редуктазы, ангиотензина 11, рецептора глицина, рецептора повторного захвата норадреналина, рецептора эстрогена, рецепторов, связанных с эстрогеном, киназы фокальной адгезии, Src, рецепторов эндотелина, нейропептида Y и рецептора, рецепторов аденозина, аденозинкиназы и АМФ-деаминазы, пуринергических рецепторов (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), фарнезилтрансфераз, геранилгеранилтрансферазы, рецептора TrkA NGF, бета-амилоида, тирозинкиназы Flk-IIKDR, рецептора витронектина, рецептора интегрина, Her-21 neu, ингибитора теломеразы, цитозольной фосфолипазы А2 и рецепторной тирозинкиназы EGF, дополнительные белковые мишени включают, например, экдизон-20-монооксигеназу, ионный канал GABA-зависимого хлоридного канала, ацетилхолинэстеразу, белок потенциалозависимого натриевого канала, канал высвобождения кальция и хлоридные каналы, и дополнительные белковые мишени включают ацетил-СоА карбоксилазу, аденилсукцинат-синтетазу, протопорфириноген-оксидазу и енолпирувил-шикимат-фосфат-синтазу.
12. Соединение по п.2, отличающееся тем, что указанная группа PTM представляет собой ингибитор Hsp90; ингибитор киназы, ингибитор фосфатазы, ингибитор HDM2/MDM2, соединение, направленно действующее на бромодомен-содержащие белки ВЕТ, ингибитор HDAC, ингибитор лизин-метилтрансферазы человека, соединение, направленно действующее на рецептор RAF, соединение, направленно действующее на FKBP, ингибитор ангиогенеза, иммуноподавляющее соединение, соединение, направленно действующее на арил-углеводородный рецептор, соединение, направленно действующее на рецептор андрогена, соединение, направленно действующее на рецептор эстрогена, соединение, направленно действующее на рецептор, связанный с эстрогеном, соединение, направленно действующее на рецептор гормона щитовидной железы, соединение, направленно действующее на протеазу ВИЧ, соединение, направленно действующее на интегразу ВИЧ, соединение, направленно действующее на протеазу ВГС, или соединение, направленно действующее на белок ацил-протеин-тиоэстеразу 1 и/или 2.
13. Соединение по п.2, отличающееся тем, что указанная группа PTM выбрана из группы, состоящей из TANK-связывающей киназы 1 (TBK1), рецептора эстрогена α (ERα), бромодомен-содержащего белка 4 (BRD4), рецептора андрогена (AR) и c-Myc.
14. Композиция, содержащая соединение по п.2.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.2 и фармацевтически приемлемые носитель, добавку и/или вспомогательное вещество.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, дополнительно содержащая биоактивный агент.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что указанный биоактивный агент представляет собой противовирусный агент.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанный противовирусный агент представляет собой агент против ВИЧ.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, отличающаяся тем, что указанный агент против ВИЧ представляет собой нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы, ингибитор слияния или их смесь.
20. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанный противовирусный агент представляет собой агент против ВГС.
21. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что указанный биоактивный агент выбран из группы, состоящей из противовоспалительного агента, иммунологического агента, сердечно-сосудистого агента и неврологического агента.
22. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что указанный биоактивный агент представляет собой противораковый агент.
23. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что указанный противораковый агент выбран из группы, состоящей из эверолимуса, трабектедина, абраксана, TLK 286, AV-299, DN-101, пазопаниба, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, энзастаурина, вандетаниба, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, ингибитора FLT-3, ингибитора VEGFR, ингибитора EGFR TK, ингибитора аурора-киназы, модулятора PIK-1, ингибитора Bcl-2, ингибитора HDAC, ингибитора c-MET, ингибитора PARP, ингибитора Cdk, ингибитора EGFR TK, ингибитора IGFR TK, антитела к HGF, ингибитора PI3 киназы, ингибитора AKT, ингибитора mTORC1/2, ингибитора JAK/STAT, ингибитора контрольной точки 1 или 2, ингибитора киназы фокальной адгезии, ингибитора Map киназы киназы (mek), антитела, захватывающего VEGF, пеметрекседа, эрлотиниба, дасатаниба, нилотиниба, декатаниба, панитумумаба, амрубицина, ореговомаба, Lep-etu, нолатрекседа, azd2171, батабулина, офатумумаба, занолимумаба, эдотекарина, тетрандрина, рубитекана, тесмилифена, облимерсена, тицилимумаба, ипилимумаба, госсипола, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, циленгитида, гиматекана, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, лукантона, LY317615, нейрадиаба, витеспана, Rta 744, Sdx 102, талампанела, атрасентана, Xr 311, ромидеспина, ADS-100380, сунитиниба, 5-фторурацила, вориностата, этопозида, гемцитабина, доксорубицина, липосомального доксорубицина, 5'-деокси-5-фторуридина, винкристина, темозоломида, ZK-304709, селициклиба; PD0325901, AZD-6244, капецитабина, гептагидрата динатриевой соли N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, камптотецина, иринотекана, меченного ПЭГ, тамоксифена, торемифена цитрата, анастрозола, эксеместана, летрозола, DES (диэтилстилбестрола), эстрадиола, эстрогена, сопряженного эстрогена, бевацизумаба, IMC-1C11, CHIR-258; 3-[5-(метилсульфонилпиперадинметил)-индолил]хинолона, ваталаниба, AG-013736, AVE-0005, ацетатной соли [D-Ser(But)6,Azgly 10] (пиро-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 ацетат [C59H84N18O4-(C2H4O2)x, где x=от 1 до 2,4]), госерелина ацетата, леупролида ацетата, трипторелина памоата, медроксипрогестерона ацетата, гидроксипрогестерона капроата, мегестрола ацетата, ралоксифена, бикалутамида, флутамида, нилутамида, мегестрола ацетата, CP-724714; TAK-165, HKI-272, эрлотиниба, лапатаниба, канертиниба, антитела ABX-EGF, эрбитукса, EKB-569, PKI-166, GW-572016, лонафарниба, BMS-214662, типифарниба; амифостина, NVP-LAQ824, субероиланилидгидроксамовой кислоты, вальпроевой кислоты, трихостатина А, FK-228, SU11248, сорафениба, KRN951, аминоглутетимида, амсакрина, анагрелида, L-аспарагиназы, вакцины бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), адриамицина, блеомицина, бусерелина, бусульфана, карбоплатина, кармустина, хлорамбуцила, цисплатина, кладрибина, клодроната, ципротерона, цитарабина, дакарбазина, дактиномицина, даунорубицина, диэтилстилбестрола, эпирубицина, флударабина, флудрокортизона, флуоксиместерона, флутамида, гливека, гемцитабина, гидроксимочевины, идарубицина, ифосфамида, иматиниба, леупролида, левамизола, ломустина, мехлорэтамина, мелфалана, 6-меркаптопурина, месна, метотрексата, митомицина, митотана, митоксантрона, нилутамида, октреотида, оксалиплатина, памидроната, пентостатина, пликамицина, порфимера, прокарбазина, ралитрекседа, ритуксимаба, стрептозоцина, тенипозида, тестостерона, талидомида, тиогуанина, тиотепа, третиноина, виндесина, 13-цис-ретиноевой кислоты, фенилаланинового иприта, урацилового иприта, эстрамустина, алтретамина, флоксуридина, 5-деоксиуридина, цитозина арабинозида, 6-меркаптопурина, деоксикоформицина, кальцитриола, валрубицина, митрамицина, винбластина, винорелбина, топотекана, разоксина, маримастата, COL-3, неовастата, BMS-275291, скваламина, эндостатина, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкина-12, IM862, ангиостатина, витаксина, дролоксифена, идоксифена, спиронолактона, финастерида, цимитидина, трастузумаба, денилейкина, дифтитокса, гефитиниба, бортезимиба, паклитаксела, паклитаксела, не содержащего кремофор, доцетаксела, эпотилона В, BMS-247550, BMS-310705, дролоксифена, 4-гидрокситамоксифена, пипендоксифена, ERA-923, арзоксифена, фулвестранта, аколбифена, лазофоксифена, идоксифена, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, топотекана, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, рапамицина, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицина, темсиролимуса, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнина, ZM336372, L-779,450, ПЭГ-филграстима, дарбэпоэтина, эритропоэтина, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, золендроната, преднизона, цетуксимаба, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, гистрелина, пэгилированного интерферона альфа-2а, интерферона альфа-2а, пэгилированного интерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b, азацитидина, ПЭГ-L-аспарагиназы, леналидомида, гемтузумаба, гидрокортизона, интерлейкина-11, дексразоксана, алемтузумаба, полностью транс-ретиноевой кислоты, кетоконазола, интерлейкина-2, мегестрола, иммунноглобулина, азотистого иприта, метилпреднизолона, ибритумомаб тиуксетана, андрогенов, децитабина, гексаметилмеламина, бексаротена, тозитумомаба, триоксида мышьяка, кортизона, эдитроната, митотана, циклоспорина, липосомального даунорубицина, Edwina-аспарагиназы, стронция 89, касопитанта, нетупитанта, антагонистов рецептора NK-1, палоносетрона, апрепитанта, дифенгидрамина, гидроксизина, метоклопрамида, лоразепама, алпразолама, галоперидола, дроперидола, дронабинола, дексаметазона, метилпреднизолона, прохлорперазина, гранисетрона, ондансетрона, доласетрона, трописетрона, пэгфилграстима, эритропоэтина, эпоэтина альфа, дарбэпоэтина альфа и их смесей.
24. Способ индуцирования разрушения белковой мишени в клетке, включающий
введение эффективного количества соединения по п.2 в клетку.
25. Способ индуцирования разрушения белковой мишени в клетке, включающий
введение эффективного количества соединения по п.10 в клетку.
26. Способ индуцирования разрушения белковой мишени в клетке, включающий
введение эффективного количества соединения по п.11 в клетку.
27. Способ индуцирования разрушения белковой мишени у пациента, включающий
введение эффективного количества соединения по п.2 пациенту.
28. Способ лечения заболевания или болезненного состояния у пациента, где указанное заболевание или болезненное состояние обусловлено активностью белка с нарушенной регуляцией, включающий
введение эффективного количества соединения по п.2.
29. Способ по п.28, отличающийся тем, что указанное заболевание или болезненное состояние представляет собой астму, рассеянный склероз, рак, цилиопатии, расщелину неба, диабет, заболевание сердца, гипертензию, воспалительную болезнь кишечника, умственную отсталость, расстройства настроения, ожирение, аномалию рефракции, бесплодие, синдром Ангельмана, болезнь Канавана, глютеновую болезнь, болезнь Шарко-Мари-Тута, кистозный фиброз, мышечную дистрофию Дюшенна, гемохроматоз, гемофилию, синдром Клайнфельтера, нейрофиброматоз, фенилкетонурию, поликистозное заболевание почек (PKD1) или 4 (PKD2), синдром Прадера-Вилли, серповидноклеточную анемию, болезнь Тея-Сакса, синдром Тернера.
30. Способ по п.28, отличающийся тем, что указанное заболевание или болезненное состояние представляет собой болезнь Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз (болезнь Лу Герига), нервную анорексию, тревожное расстройство, атеросклероз, синдром дефицита внимания и гиперактивности, аутизм, биполярное расстройство, синдром хронической усталости, хроническую обструктивную болезнь легких, болезнь Крона, коронарную болезнь сердца, деменцию, депрессию, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, эпилепсию, синдром Гийенна-Барре, синдром раздраженного кишечника, волчанку, метаболический синдром, рассеянный склероз, инфаркт миокарда, ожирение, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, болезнь Паркинсона, псориаз, ревматоидный артрит, саркоидоз, шизофрению, инсульт, облитерирующий тромбангиит, синдром Туретта, васкулит.
31. Способ по п.28, отличающийся тем, что указанное заболевание или болезненное состояние представляет собой ацерулоплазминемию, ахондрогенез II типа, ахондроплазию, акроцефалию, болезнь Гоше 2 типа, острую перемежающуюся порфирию, болезнь Канавана, аденоматозный полипоз толстой кишки, дефицит ALA-дегидратазы, дефицит аденилсукцинат-лиазы, адреногенитальный синдром, адренолейкодистрофию, ALA-D порфирию, дефицит ALA-дегидратазы, алкаптонурию, болезнь Александера, алкаптонурический охроноз, дефицит альфа-1-антитрипсина, ингибитор альфа-1-протеиназы, эмфизему, амиотрофический латеральный склероз, синдром Альстрема, болезнь Александера, несовершенный амелогенез, дефицит ALA-дегидратазы, болезнь Андерсона-Фабри, сидром нечувствительности к андрогену, анемию, диффузную ангиокератому туловища, ангиоматоз сетчатки (болезнь фон Хиппеля-Линдау), синдром Аперта, арахнодактилию (синдром Марфана), синдром Стиклера, наследственную гиперэластическую кожу (синдром Элерса-Данлоса по типу артрохалазии), атаксию-телеангиэктазию, синдром Ретта, первичную легочную гипертензию, болезнь Сэндхоффа, нейрофиброматоз II типа, синдром складчатой пахидермии Бира-Стивенсона, семейную средиземноморскую лихорадку, синдром Бенджамина, бета-талассемию, двусторонний акустический нейрофиброматоз (нейрофиброматоз II типа), тромбофилию, вызванную фактором Лейдена V, синдром Блоха-Сульцбергера (недержание пигмента), синдром Блума, X-сцепленную сидеробластную анемию, синдром Бонневи-Ульриха (синдром Тернера), болезнь Бурневилля (туберозный склероз), прионную болезнь, синдром Берта-Хога-Дьюба, болезнь хрупких костей (незавершенный остеогенез), синдром широкого большого пальца кистей и стоп (синдром Рубинштейна-Тейби), бронзовый диабет/бронзовый цирроз (гемохроматоз), бульбоспинальную мышечную атрофию (болезнь Кеннеди), синдром Бюргера-Грютца (дефицит липопротеинлипазы), хроническую гранулематозную болезнь ХГБ, кампомелическую дисплазию, дефицит биотинидазы, кардиомиопатию (синдром Нунан), синдром кошачьего крика, CAVD (врожденное отсутствие семявыводящего протока), кардио-фациальный синдром Кейлора (CBAVD), врожденную эритропоэтическую порфирию (ВЭП), кистозный фиброз, врожденный гипотиреоз, синдром хондродистрофии (ахондроплазию), отоспондиломегаэпифизарную дисплазию, синдром Леша-Нихана, галактосемию, синдром Элерса-Данлоса, танатофорическую дисплазию, синдром Коффина-Лоури, синдром Коккейна, (наследственный аденоматозный полипоз), врожденную эритропоэтическую порфирию, врожденное заболевание сердца, метгемоглобинемию/врожденную метгемоглобинемию, ахондроплазию, X-сцепленную сидеробластную анемию, заболевание соединительных тканей, вело-кардио-фациальный синдром, анемию Кули (бета-талассемию), болезнь хранения меди (болезнь Вильсона), болезнь транспорта меди (болезнь Менкеса), наследственную копропорфирию, синдром Коудена, краниофациальный дизартроз (синдром Крузона), болезнь Крейтцфельдта-Якоба (прионную болезнь), синдром Коккейна, синдром Коудена, синдром Куршмана-Баттена-Штейнерта (миотоническую дистрофию), синдром складчатой пахидермии Бира-Стивенсона, первичную гипероксалурию, спондилоэпиметафизарную дисплазию (Страдвика), мышечную дистрофию Дюшенна и Бекера (DBMD), синдром Ушера, дегенеративные нервные заболевания, включая синдром де Груши и синдром Дежерина-Сотта, нарушение развития, дистальную спинальную мышечную атрофию V типа, синдром нечувствительности к андрогену, диффузный инфантильный склероз (болезнь Краббе), синдром Ди Джорджи, дефицит рецептора дигидротестостерона, синдром нечувствительности к андрогену, синдром Дауна, карликовость, эритропоэтическую протопорфирию, дефицит эритроидной 5-аминолевулинатсинтетазы, эритропоэтическую порфирию, эритропоэтическую протопорфирию, эритропоэтическую уропорфирию, атаксию Фридрейха, семейный пароксизмальный полисерозит, позднюю кожную порфирию, семейную чувствительную нейропатию при нажиме, первичную легочную гипертензию (ПЛГ), фиброкистозную болезнь поджелудочной железы, синдром ломкой X-хромосомы, галактосемию, генетические нарушения мозга, гигантоклеточный гепатит (неонатальный гемохроматоз), синдром Гренблад-Страндберга (эластическую псевдоксантому), болезнь Гюнтера (наследственную эритропоэтическую порфирию), гемохроматоз, синдром Холлгрена, серповидноклеточную анемию, гемофилию, печеночную эритропоэтическую порфирию (ПЭП), болезнь Хиппеля-Линдау (фон Хиппеля-Линдау), болезнь Хантингтона, синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (прогерии), гиперандрогению, гипохондроплазию, гипохромную анемию, нарушения иммунной системы, включая X-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Инсли-Эстли, синдром Джексона-Вейса, синдром Жубера, синдром Леша-Нихана, синдром Джексона-Вейса, заболевания почек, включая гипероксалурию, синдром Клайнфельтера, дисплазию Книста, лакунарную деменцию, ахондрогенез Лангера-Салдино, атаксию-телеангиэктазию, синдром Линча, дефицит лизил-гидроксилазы, болезнь Мачадо-Джозефа, метаболические нарушения, включая дисплазию Книста, синдром Марфана, нарушения движений, синдром Моуат-Вильсона, кистозный фиброз, синдром Мюнке, множественный нейрофиброматоз, синдром Нэнси-Инсли, хондродисплазию Нэнси-Суини, болезнь Ниманна-Пика, синдром Ноака (синдром Пфайффера), болезнь Ослера-Вебера-Рандю, синдром Пейтца-Егерса, поликистозную болезнь почек, полиоссальную фиброзную дисплазию (синдром Мак-Кьюна-Олбрайта), синдром Пейтца-Егерса, синдром Прадера-Лабхарта-Вилли, гемохроматоз, синдром первичной урикемии (синдром Леша-Нихана), первичную легочную гипертензию, первичную старческую дегенеративную деменцию, прионную болезнь, прогерию (синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда), прогрессирующую хорею, хроническую наследственную болезнь Хантингтона (болезнь Хантингтона), прогрессирующую мышечную атрофию, спинальную мышечную атрофию, пропионовую ацидемию, протопорфирию, проксимальную миотоническую дистрофию, гипертензию легочных артерий, PXE (эластическую псевдоксантому), РБ (ретинобластому), болезнь Реклингхаузена (нейрофиброматоз I типа), рецидивирующий полисерозит, нарушения сетчатки, ретинобластому, синдром Ретта, RFALS 3 типа, синдром Рикера, синдром Райли-Дея, синдром Русси-Леви, тяжелую ахондроплазию с задержкой развития и пигментной сосочковой дистрофией кожи (SADDAN), синдром Ли-Фраумени, синдром саркомы, рака груди, лейкоза и рака надпочечников (SBLA), туберозный склероз (эпилойю), SDAT, наследственную СЭД (наследственную спондилоэпофизарную дисплазию), СЭД Страдвика (спондилоэпиметафизарную дисплазию Страдвика), нСЭД (наследственную спондилоэпифизарную дисплазию), СЭМД Страдвика (спондилоэпиметафизарную дисплазию Страдвика), синдром Шпринтцена, нарушения пигментации кожи, синдром Смита-Лемли-Опица, южно-африканскую генетическую порфирию (смешанную порфирию), наследственный спастический паралич, проявляющийся в младенчестве, расстройства речи и общения, сфинголипидоз, болезнь Тея-Сакса, спинально-церебеллярную атаксию, синдром Стиклера, инсульт, синдром нечувствительности к андрогену, дефицит тетрагидробиоптерина, бета-талассемию, заболевание щитовидной железы, томакулезную нейропатию (врожденную нейропатию со склонностью к параличам от сдавливания), синдром Тричера-Коллинза, синдром трипло-Х (синдром тройной Х-хромосомы), трисомию 21 (синдром Дауна), трисомию Х, синдром VHL (болезнь фон Хиппеля-Линдау), нарушение зрения и слепоту (синдром Альстрема), болезнь Вролика, синдром Ваарденбурга, синдром Варбурга-Сьо-Фледелиуса, синдром Вайзенбахера-Цваймюллера, синдром Вольфа-Хиршхорна, периодическую болезнь Вольфа, синдрома Вайзенбахера-Цваймюллера и пигментозную ксеродермию.
32. Способ по п.28, отличающийся тем, что указанное заболевание или болезненное состояние представляет собой рак.
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному, печеночноклеточные карциномы и почечноклеточные карциномы, рак мочевого пузыря, кишечника, груди, шейки матки, толстой кишки, пищевода, головы, почки, печени, легкого, шеи, яичников, поджелудочной железы, простаты и желудка; лейкозы; доброкачественные и злокачественные лимфомы, в частности лимфому Беркитта и неходжкинскую лимфому; доброкачественные и злокачественные меланомы; миелопролиферативные заболевания; множественную миелому, саркомы, включая саркому Юинга, гемангиосаркому, саркому Капоши, липосаркому, миосаркомы, периферическую нейроэпителиому, синовиальную саркому, глиомы, астроцитомы, олигодендроглиомы, эпендимомы, глиобластомы, нейробластомы, ганглионевромы, ганглиоглиомы, медуллобластомы, опухоли из клеток шишковидного тела, менингиомы, менингеальные саркомы, нейрофибромы и шванномы; рак кишечника, рак груди, рак простаты, рак шейки матки, рак матки, рак легкого, рак яичников, рак яичек, рак щитовидной железы, астроцитому, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак толстой кишки, меланому; карциносаркому, болезнь Ходжкина, опухоль Вильмса или тератокарциномы.
34. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанное раковое заболевание представляет собой острый Т-лимфобластный лейкоз (Т-ОЛЛ), Т-клеточную лимфобластную лимфому (Т-ЛЛ), периферическую Т-клеточную лимфому, Т-клеточный лейкоз взрослых, пре-В ОЛЛ, пре-В лимфомы, крупноклеточную В-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, В-клеточный ОЛЛ, ОЛЛ с положительной филадельфийской хромосомой и ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой.
35. Библиотека соединений, содержащая более чем одно соединение по п.1.
36. Способ выявления соединения, содержащего фрагмент, связывающийся с убиквитин-лигазой Е3, который распознает цереблон (CRBN), включающий:
инкубацию исследуемого соединения с белком CRBN;
определение количества исследуемого соединения, связанного с белком CRBN.
37. Фрагмент, связывающийся с цереблон убиквитин-лигазой Е3 (CLM), имеющий следующую химическую структуру:
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000003
где
W выбран из группы, состоящей из CH2, CHR, C=O, SO2, NH и N-алкила;
каждый X независимо выбран из группы, состоящей из О, S и H2;
Y выбран из группы, состоящей из NH, N-алкила, N-арила, N-гетероарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;
Z выбран из группы, состоящей из О, S и H2;
G и Gʹ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, ОН, CH2-гетероциклила, необязательно замещенного группой Rʹ, и бензила, необязательно замещенного группой Rʹ;
Q1, Q2, Q3 и Q4 представляют собой атом углерода С, замещенный группой, независимо выбранной из Rʹ, N или N-оксид;
А независимо выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, Cl и F;
R содержит -CONRʹRʺ, -ORʹ, -NRʹRʺ, -SRʹ, -SO2Rʹ, -SO2NRʹRʺ, -CRʹRʺ-, -CRʹNRʹRʺ-, - арил, -гетероарил, -алкил, -циклоалкил, -гетероциклил, -P(O)(ORʹ)Rʺ, -P(O)RʹRʺ, - OP(O)(ORʹ)Rʺ, -OP(O)RʹRʺ, -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NRʹSO2NRʹRʺ, -NRʹCONRʹRʺ, -CONRʹCORʺ, -NRʹC(=N-CN)NRʹRʺ, -C(=N-CN)NRʹRʺ, -NRʹC(=N-CN)Rʺ, -NRʹC(=C-NO2)NRʹRʺ, -SO2NRʹCORʺ, -NO2, -CO2Rʹ, -C(C=N-ORʹ)Rʺ, -CRʹ=CRʹRʺ, -CCRʹ, - S(C=O)(C=N-Rʹ)Rʺ, -SF5 и -OCF3;
Rʹ и Rʺ независимо выбраны из группы, состоящей из связи, Н, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила;
Figure 00000004
представляет собой связь, которая может быть стереоспецифической ((R)- или (S)-) или нестереоспецифической; и
Rn содержит функциональную группу или атом,
причем n представляет собой целое число от 1 до 4.
38. CLM по п.1, отличающийся тем, что указанный Rn содержит функциональную группу или атом, которая(-ый) ковалентно присоединена(-н) к линкерной группе (L), фрагменту, нацеливающему на белок (PTM), фрагменту, связывающему убиквитин-лигазу Е3 (ULM), или нескольким из указанных фрагментов или их комбинации.
39. CLM по п.2, отличающийся тем, что указанный ULM представляет собой второй CLM, CLMʹ или любую их комбинацию или несколько из указанных фрагментов, где
указанный второй CLM имеет такую же химическую структуру, что и CLM, и
указанный CLMʹ имеет структуру, отличную от CLM.
RU2016144289A 2014-04-14 2015-04-14 Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения RU2738833C9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461979351P 2014-04-14 2014-04-14
US61/979,351 2014-04-14
PCT/US2015/025813 WO2015160845A2 (en) 2014-04-14 2015-04-14 Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020139890A Division RU2020139890A (ru) 2014-04-14 2015-04-14 Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения

Publications (4)

Publication Number Publication Date
RU2016144289A3 RU2016144289A3 (ru) 2018-05-18
RU2016144289A true RU2016144289A (ru) 2018-05-18
RU2738833C2 RU2738833C2 (ru) 2020-12-17
RU2738833C9 RU2738833C9 (ru) 2022-02-28

Family

ID=54264534

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020139890A RU2020139890A (ru) 2014-04-14 2015-04-14 Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
RU2016144289A RU2738833C9 (ru) 2014-04-14 2015-04-14 Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020139890A RU2020139890A (ru) 2014-04-14 2015-04-14 Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20150291562A1 (ru)
EP (1) EP3131588A4 (ru)
JP (3) JP6778114B2 (ru)
KR (5) KR20210132233A (ru)
CN (1) CN106458993A (ru)
AU (4) AU2015247817C1 (ru)
CA (1) CA2945975C (ru)
MX (2) MX2016013563A (ru)
RU (2) RU2020139890A (ru)
WO (1) WO2015160845A2 (ru)

Families Citing this family (253)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104876908A (zh) 2006-09-26 2015-09-02 细胞基因公司 作为抗肿瘤剂的5-取代的喹唑酮衍生物
KR100987051B1 (ko) * 2008-12-23 2010-10-11 한국수력원자력 주식회사 입자추적법을 이용한 복잡흐름장에서의 오염 물질 이동 수치모사 방법
ES2656855T3 (es) 2011-03-11 2018-02-28 Celgene Corporation Formas sólidas de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona y sus composiciones farmacéuticas y usos
CN104736569A (zh) 2012-01-12 2015-06-24 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
ES2814952T3 (es) 2012-09-04 2021-03-29 Celgene Corp Isotopólogos de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il) piperidina-2-6-diona y métodos de preparación de los mismos
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
US9962452B2 (en) 2013-02-04 2018-05-08 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Soluble complexes of drug analogs and albumin
EP2970372B1 (en) 2013-03-15 2020-09-30 Celgene Corporation Modified t lymphocytes
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
JP6701088B2 (ja) 2014-03-19 2020-05-27 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物
WO2015171591A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING ANTIAPOPTOTIC Bcl-2 PROTEINS AS ANTI-AGING AGENTS
WO2015200837A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Fl Therapeutics Llc Abiraterone derivatives and non-covalent complexes with albumin
EP3177144A4 (en) 2014-07-22 2018-01-24 Bioventures, LLC. Compositions and methods for selectively depleting senescent cells
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
WO2016065139A1 (en) * 2014-10-24 2016-04-28 Fl Therapeutics Llc 3-substituted piperidine-2, 6-diones and non-covalent complexes with albumin
JP6815318B2 (ja) 2014-12-23 2021-01-20 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
KR102110566B1 (ko) * 2015-01-20 2020-05-13 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
JP7269731B2 (ja) 2015-03-18 2023-05-09 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
EP3302572B8 (en) * 2015-06-04 2021-03-24 Arvinas Operations, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20180147202A1 (en) * 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
CA2988430A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 Arvinas, Inc. Mdm2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
EP3331905B1 (en) 2015-08-06 2022-10-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation to attenuate adoptive t-cell therapy associated adverse inflammatory responses
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
WO2017040304A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Cornell University Malt1 inhibitors and uses thereof
CA2998469A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
US9938264B2 (en) * 2015-11-02 2018-04-10 Yale University Proteolysis targeting chimera compounds and methods of preparing and using same
US20190016703A1 (en) * 2015-12-30 2019-01-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional compounds for her3 degradation and methods of use
WO2017117473A1 (en) * 2015-12-30 2017-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molescules for her3 degradation and methods of use
AU2017219627B2 (en) 2016-02-15 2021-08-05 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-oxazepines and related analogs as BET bromodomain inhibitors
EP3440082A1 (en) 2016-04-06 2019-02-13 The Regents of The University of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
RU2021102253A (ru) * 2016-04-06 2021-03-03 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Деструкторы белка mdm2
AU2017250076B2 (en) * 2016-04-12 2021-07-22 The Regents Of The University Of Michigan Bet protein degraders
EP3445452A4 (en) * 2016-04-21 2019-10-30 BioVentures, LLC COMPOUNDS INDUCING THE DEGRADATION OF ANTI-APOPTOTIC PROTEINS OF THE BCL-2 FAMILY AND USE THEREOF
WO2017185036A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molecules for degradation of egfr and methods of use
AU2017254708B2 (en) * 2016-04-22 2021-09-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) by conjugation of CDK4/6 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
WO2017185023A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 9 (cdk9) by conjugation of cdk9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CA3020543A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 8 (cdk8) by conjugation of cdk8 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN109641874A (zh) * 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
EP3455219A4 (en) * 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR THE DEGRADATION OF TARGET PROTEINS
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3454862A4 (en) 2016-05-10 2020-02-12 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
EP3454945B1 (en) 2016-05-12 2022-01-19 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
ES2858151T3 (es) 2016-05-20 2021-09-29 Hoffmann La Roche Conjugados de PROTAC-anticuerpo y procedimientos de uso
GB201610156D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Otsuka Pharma Co Ltd Cliptac compositions
AU2017281903B2 (en) 2016-06-23 2020-12-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (BRD9) by conjugation of BRD9 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
US10702504B2 (en) 2016-06-23 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of tripartite motif-containing protein 24 (TRIM24) by conjugation of TRIM24 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
GB201614134D0 (en) 2016-08-18 2016-10-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
JP6961684B2 (ja) 2016-09-13 2021-11-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン Ｂｅｔタンパク質分解物質としての縮合１，４−オキサゼピン
AU2017326175B2 (en) * 2016-09-13 2022-01-27 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-diazepines as BET protein degraders
GB2554071A (en) * 2016-09-14 2018-03-28 Univ Dundee Small molecules
WO2018053354A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
WO2018064589A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase
EP3526202A4 (en) * 2016-10-11 2020-04-29 Arvinas, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF ANDROGEN RECEPTOR
EP3528851B1 (en) * 2016-10-20 2022-04-27 Celgene Corporation Cereblon-based heterodimerizable chimeric antigen receptors
US20190315775A1 (en) * 2016-10-21 2019-10-17 Keio University Modified phenylphthalimide and pharmaceutical composition having same as active ingredient
SG11201903483VA (en) * 2016-10-28 2019-05-30 Icahn School Med Mount Sinai Compositions and methods for treating ezh2-mediated cancer
JP7097880B2 (ja) * 2016-11-01 2022-07-08 コーネル ユニバーシティー Ｍａｌｔ１分解のための化合物
MX2019005007A (es) 2016-11-01 2019-07-18 Arvinas Inc Protac dirigidos a la proteína tau y métodos asociados de uso.
WO2018098275A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
US10899768B2 (en) 2016-11-22 2021-01-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
LT3689868T (lt) 2016-12-01 2023-12-27 Arvinas Operations, Inc. Tetrahidronaftaleno ir tetrahidroizochinolino dariniai kaip estrogenų receptorių destruktoriai
US11541051B2 (en) 2016-12-08 2023-01-03 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating CDK4/6-mediated cancer
JP2020504741A (ja) 2016-12-23 2020-02-13 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｒａｆ（急速進行性線維肉腫）ポリペプチドの標的分解のための化合物および方法
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
KR20190101406A (ko) * 2016-12-23 2019-08-30 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Egfr 단백질분해 표적화 키메라 분자 및 관련 사용 방법
WO2018118598A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CN107056772A (zh) * 2017-01-23 2017-08-18 中国药科大学 基于cereblon配体诱导BET降解的双功能分子及其制备和应用
EP3573977A4 (en) * 2017-01-26 2020-12-23 Arvinas Operations, Inc. EESTROGEN RECEPTOR PROTEOLYSIS MODULATORS AND RELATED METHOD OF USE
BR112019015484A2 (pt) * 2017-01-31 2020-04-28 Arvinas Operations Inc ligantes de cereblon e compostos bifuncionais compreendendo os mesmos
EP4119552A1 (en) 2017-02-08 2023-01-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Regulating chimeric antigen receptors
PL3581182T3 (pl) * 2017-02-13 2022-01-17 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Kombinacja lecząca nowotwór złośliwy gruczołu krokowego, kompozycja farmaceutyczna i sposób leczenia
CA3059671A1 (en) * 2017-04-14 2018-10-18 University Of Dundee Small molecules
CN107033147B (zh) * 2017-04-25 2018-08-21 东南大学 一种bet/hdac双靶点抑制剂及其制备方法和应用
WO2018200981A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Quartz Therapeutics, Inc. Raf-degrading conjugate compounds
CN108947888B (zh) * 2017-05-23 2021-05-07 南京理工大学 一种在水相中钯催化合成3-取代异吲哚啉酮的方法
WO2018237026A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 C4 Therapeutics, Inc. N / O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR DEGRADATION OF PROTEINS
GB201710620D0 (en) * 2017-07-03 2017-08-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Ltd Targeted protein degradation
AU2018300982A1 (en) * 2017-07-12 2020-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds for tau protein degradation
WO2019023553A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Arvinas, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF THE ANDROGEN RECEPTOR
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
CN109422733A (zh) * 2017-09-03 2019-03-05 上海美志医药科技有限公司 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物
CN109422751B (zh) * 2017-09-03 2022-04-22 上海美志医药科技有限公司 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
CN111278815B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 戊二酰亚胺
EP3679028A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Dihydroquinolinones
CN111315735B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
US11623932B2 (en) 2017-09-22 2023-04-11 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
KR20200086278A (ko) * 2017-10-18 2020-07-16 노파르티스 아게 선택적 단백질 분해를 위한 조성물 및 방법
EP3676268A1 (en) * 2017-10-20 2020-07-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heterobifunctional compounds with improved specificityfor the bromodomain of brd4
WO2019084030A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HYDROXAMATE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
WO2019084026A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
JP2021502388A (ja) 2017-11-10 2021-01-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
US11065231B2 (en) * 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
WO2019109415A1 (zh) * 2017-12-04 2019-06-13 清华大学 一种靶向降解hmgcr的化合物及其应用
KR102538307B1 (ko) * 2017-12-13 2023-05-31 상하이테크 유니버시티 Alk 단백질 분해제 및 암 치료에서의 이의 용도
AU2018386184B2 (en) 2017-12-13 2023-03-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds for the degradation of STK4 and treatment of hematologic malignancies
WO2019121562A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Bifunctional inhibitors with egfr having a e3 ubiquitin ligase moiety
WO2019133531A1 (en) 2017-12-26 2019-07-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP3737422A4 (en) * 2018-01-10 2021-10-06 Development Center for Biotechnology ANTIBODY PROTAC CONJUGATES
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
EP3743066A4 (en) 2018-01-26 2021-09-08 Yale University IMIDE BASED MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND METHOD OF USE
TW201945357A (zh) 2018-02-05 2019-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 化合物
CA3090414A1 (en) * 2018-02-23 2019-08-29 Lei Wu Small molecules that block proteasome-associated ubiquitin receptor rpn13 function and uses thereof
AU2019231689A1 (en) 2018-03-06 2020-09-24 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Serine threonine kinase (AKT) degradation / disruption compounds and methods of use
WO2019170150A1 (zh) * 2018-03-09 2019-09-12 上海科技大学 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用
US11028088B2 (en) 2018-03-10 2021-06-08 Yale University Modulators of BTK proteolysis and methods of use
WO2019183523A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Genentech, Inc. Hetero-bifunctional degrader compounds and their use as modulators of targeted ubiquination (vhl)
EP3773576A4 (en) * 2018-03-26 2021-12-29 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
CN110317192A (zh) * 2018-03-28 2019-10-11 上海美志医药科技有限公司 一类具有降解雄激素受体活性的化合物
MX2020010368A (es) * 2018-04-01 2021-01-08 Arvinas Operations Inc Compuestos dirigidos a brm y métodos de uso asociados.
US11161841B2 (en) * 2018-04-04 2021-11-02 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
CA3096790C (en) * 2018-04-09 2024-03-19 Shanghaitech University Target protein degradation compounds, their anti-tumor use, their intermediates and use of intermediates
IL310860A (en) * 2018-04-13 2024-04-01 Arvinas Operations Inc Servalon ligands and bifunctional compounds containing them
WO2019204354A1 (en) * 2018-04-16 2019-10-24 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
EP3556760A1 (en) 2018-04-19 2019-10-23 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
CN111741769B (zh) * 2018-04-20 2022-09-16 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种多功能化合物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
EP3807272A1 (en) 2018-06-13 2021-04-21 Amphista Therapeutics Ltd Bifunctional molecules for targeting rpn11
WO2019246570A1 (en) * 2018-06-21 2019-12-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Wd40 repeat domain protein 5 (wdr5) degradation / disruption compounds and methods of use
CN110372693B (zh) * 2018-07-04 2022-05-03 清华大学 一种靶向降解bet蛋白的化合物及其应用
CN108794453A (zh) * 2018-07-05 2018-11-13 清华大学 一种靶向降解fak蛋白的化合物及其应用
CA3105121A1 (en) * 2018-07-05 2020-01-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Protein tyrosine kinase 6 (ptk6) degradation / disruption compounds and methods of use
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CA3103385A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases
AU2019301679A1 (en) * 2018-07-11 2021-01-28 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
WO2020018747A1 (en) * 2018-07-18 2020-01-23 Case Western Reserve University Method of modulating ribonucleotide reductase
WO2020023851A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Yale University Bifunctional substitued pyrimidines as modulators of fak proteolyse
WO2020027225A1 (ja) 2018-07-31 2020-02-06 ファイメクス株式会社 複素環化合物
EP3841100A1 (en) 2018-08-20 2021-06-30 Arvinas Operations, Inc. Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases
US20210363146A1 (en) 2018-08-22 2021-11-25 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use
EP3846800A4 (en) 2018-09-04 2022-08-24 C4 Therapeutics, Inc. COMPOUNDS FOR THE DEGRADATION OF BRD9 OR MTH1
JP2022500368A (ja) * 2018-09-07 2022-01-04 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドArvinas Operations, Inc. 急速進行性線維肉腫ポリペプチドの標的分解のための多環式化合物および方法
CN111018857B (zh) * 2018-10-09 2023-06-02 嘉兴优博生物技术有限公司 靶向蛋白酶降解平台(ted)
AU2019365238A1 (en) 2018-10-24 2021-05-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Conjugated chemical inducers of degradation and methods of use
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
EP3897635A4 (en) 2018-12-19 2022-08-31 Celgene Corporation SUBSTITUTED 3-((3-AMINOPHENYL)AMINO)PIPERIDINE-2,6-DIONE COMPOUNDS, COMPOSITIONS THEREOF AND METHODS OF TREATMENT THEREOF
CN113453681A (zh) 2018-12-19 2021-09-28 细胞基因公司 经取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮化合物、其组合物及使用它们的治疗方法
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
US20220081435A1 (en) * 2019-01-03 2022-03-17 The Regents Of The University Of Michigan Androgen receptor protein degraders
WO2020156017A1 (zh) * 2019-02-02 2020-08-06 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 靶向泛素化降解brd4蛋白化合物及其制备方法和应用
US20220098196A1 (en) * 2019-02-05 2022-03-31 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Trapping-free parp inhibitors
WO2020162725A1 (ko) * 2019-02-07 2020-08-13 한국화학연구원 표적 단백질 ｅｅｄ 분해 유도 데그라듀서, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ｅｅｄ, ｅｚｈ2, 또는 ｐｒｃ2 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CA3132308A1 (en) * 2019-02-25 2020-09-03 Shanghaitech University Sulfur-containing compounds based on glutarimide skeleton and use thereof
EP3935050A4 (en) 2019-03-06 2023-01-04 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR MEDICAL TREATMENT
CN113939300A (zh) 2019-04-05 2022-01-14 凯麦拉医疗公司 Stat降解剂和其用途
CA3134491A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of akt by conjugation of atp-competitive akt inhibitor gdc-0068 with e3 ligase ligands and methods of use
WO2020214555A1 (en) 2019-04-16 2020-10-22 Northwestern University Bifunctional compounds comprising apcin-a and their use in the treatment of cancer
CN112079866A (zh) * 2019-06-12 2020-12-15 上海科技大学 Alk蛋白调节剂及其抗肿瘤应用
WO2020253711A1 (zh) * 2019-06-17 2020-12-24 中国科学院上海药物研究所 一种吡咯并吡啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
CN110372669B (zh) * 2019-06-19 2020-11-24 浙江省医学科学院 一种基于crbn配体诱导egfr降解的化合物及其制备方法、药物组合物和应用
MX2021015995A (es) 2019-06-28 2022-03-11 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
WO2021011913A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
US20220324848A1 (en) * 2019-09-12 2022-10-13 Medshine Discovery Inc. Fused cyclic compound capable of degrading protein and use thereof
CN110563703B (zh) * 2019-09-18 2021-04-09 浙江省医学科学院 基于crbn配体诱导parp-1降解的化合物及制备方法和应用
WO2021061204A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Accutar Biotechnology Inc. Novel substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives having androgen receptor degradation activity and uses thereof
CN114761003B (zh) 2019-09-23 2023-12-29 冰洲石生物科技公司 具有雄激素受体降解活性的新型脲类及其用途
CN114787159A (zh) 2019-10-01 2022-07-22 阿尔维纳斯运营股份有限公司 Brm靶向化合物及相关使用方法
AU2020368542B2 (en) 2019-10-17 2024-02-29 Arvinas Operations, Inc. Bifunctional molecules containing an E3 ubiquitine ligase binding moiety linked to a BCL6 targeting moiety
CN112707900B (zh) * 2019-10-24 2022-06-10 上海科技大学 蛋白降解剂及其在疾病治疗中的应用
CN110713480B (zh) * 2019-10-28 2021-02-26 浙江省医学科学院 AChE蛋白降解物及其制备方法和应用
CN110746400B (zh) * 2019-11-07 2021-12-17 郑州大学 一种靶向雄激素受体的荧光探针及其制备方法
CN110790750B (zh) * 2019-11-07 2021-09-21 郑州大学 一种邻苯二甲酰亚胺类选择性雄激素受体降解剂及其制备方法和用途
WO2021121261A1 (zh) * 2019-12-16 2021-06-24 北京泰德制药股份有限公司 抑制并诱导降解egfr激酶的化合物
IL293917A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Iraq joints and their uses
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
IL293961A (en) 2019-12-19 2022-08-01 Arvinas Operations Inc Compounds and methods for targeted degradation of androgen receptor
TW202136265A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 美商Ｃ４醫藥公司 用於降解ｅｇｆｒ的異吲哚啉酮及吲唑化合物
KR20220151160A (ko) 2019-12-23 2022-11-14 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Smarca 분해제 및 이의 용도
US20210220391A1 (en) * 2020-01-10 2021-07-22 Massachusetts Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric molecules (protacs) with functional handles and uses thereof
MX2022009419A (es) 2020-01-31 2022-08-25 Avilar Therapeutics Inc Compuestos de union al asgpr para la degradacion de proteinas extracelulares.
CN113248484A (zh) * 2020-02-13 2021-08-13 上海强睿生物科技有限公司 一种特异性降解tau蛋白的小分子化合物及其应用
KR20210103973A (ko) * 2020-02-14 2021-08-24 보로노이 주식회사 단백질 키나아제 분해 유도 화합물 및 이의 용도
MX2022010465A (es) * 2020-02-26 2022-12-13 Cullgen Shanghai Inc Compuestos de degradacion del receptor cinasa relacionado con trompomiosina y metodos de uso.
JP2023516073A (ja) 2020-03-05 2023-04-17 シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｂｒｄ９の標的分解のための化合物
CN113387930B (zh) * 2020-03-11 2022-07-12 苏州开拓药业股份有限公司 一种双官能化合物及其制备方法和用途
EP4122925A4 (en) * 2020-03-17 2024-04-17 Medshine Discovery Inc PROTEOLYSIS REGULATOR AND METHOD OF USE
BR112022018678A2 (pt) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de mdm2 e usos dos mesmos
KR102624481B1 (ko) * 2020-03-20 2024-01-16 (주)프레이저테라퓨틱스 p38 제거능을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 만성 염증성 질환 치료용 조성물
US11858940B2 (en) 2020-03-21 2024-01-02 Arvinas Operations, Inc. Selective modulators of mutant LRRK2 proteolysis and associated methods of use
US20210315896A1 (en) 2020-03-21 2021-10-14 Arvinas Operations, Inc. Indazole based compounds and associated methods of use
JP2023521698A (ja) 2020-04-06 2023-05-25 アルヴィナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド Ｋｒａｓの標的化分解のための化合物及び方法
US11358992B2 (en) * 2020-04-17 2022-06-14 Uppthera Cell-penetrating cereblon recombinant fusion protein and use thereof
MX2022013378A (es) * 2020-04-28 2023-02-15 Rhizen Pharmaceuticals Ag Compuestos novedosos útiles como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa (parp).
CN113563414B (zh) * 2020-04-29 2022-08-12 泰比棣医药科技(石家庄)有限公司 一种组织靶向的蛋白靶向降解化合物及其用途
CN113582974B (zh) * 2020-04-30 2022-05-17 江西济民可信集团有限公司 一类作为蛋白降解剂的化合物及其制备方法和医药用途
GB202007106D0 (en) 2020-05-14 2020-07-01 Ucl Business Plc Cyclosporine analogues
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
CN114341128A (zh) * 2020-07-24 2022-04-12 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 双功能蛋白降解靶向嵌合体类化合物及其制备方法和医药用途
CN114057770B (zh) * 2020-08-06 2023-05-02 成都先导药物开发股份有限公司 靶向egfr蛋白降解的双功能化合物
EP4204418A1 (en) 2020-08-28 2023-07-05 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
CN114163444B (zh) * 2020-09-11 2023-07-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用
IL302137A (en) 2020-10-21 2023-06-01 Arvinas Operations Inc Compounds and methods for targeted degradation of androgen receptor protein
US20220144809A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor and associated methods of use
CN112341436A (zh) * 2020-11-20 2021-02-09 中国药科大学 基于靶向抑制和降解alk的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子、制备方法及用途
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
TW202237095A (zh) 2020-12-03 2022-10-01 德商艾斯巴赫生物有限公司 Ａｌｃ１抑制劑及與ｐａｒｐｉ之協同性
CN112480081B (zh) * 2020-12-07 2022-02-22 沈阳药科大学 一种基于Cereblon配体诱导SHP2蛋白降解的双功能分子化合物
JP7434265B2 (ja) * 2020-12-30 2024-02-20 財團法人工業技術研究院 アンドロゲン受容体結合分子およびその使用
JP2024504932A (ja) 2021-01-13 2024-02-02 モンテ ローザ セラピューティクス， インコーポレイテッド イソインドリノン化合物
CA3206906A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Andras Herner Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
TW202245751A (zh) 2021-02-15 2022-12-01 日商安斯泰來製藥股份有限公司 用於誘發g12d突變kras蛋白之分解之喹唑啉化合物
EP4308557A1 (en) * 2021-03-19 2024-01-24 Arvinas Operations, Inc. Indazole based compounds and associated methods of use
CA3211378A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene compound, and preparation method therefor and use thereof in medicine
CA3214806A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Arvinas Operations, Inc. Modulators of bcl6 proteolysis and associated methods of use
BR112023023065A2 (pt) 2021-05-05 2024-01-30 Biogen Ma Inc Compostos para direcionar a degradação da tirosina quinase de bruton
US20230099344A1 (en) 2021-06-15 2023-03-30 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of irak-4
CN113481289B (zh) * 2021-06-22 2022-03-29 天津见康华美医学诊断技术有限公司 一种铁粒幼红细胞性贫血检测引物组合物及应用
CN113354619B (zh) * 2021-06-24 2024-03-19 皖南医学院 一种靶向泛素化降解酪氨酸酶的化合物及其制备方法和应用
KR20240029062A (ko) 2021-07-02 2024-03-05 메르크 파텐트 게엠베하 항-protac 항체 및 복합체
WO2023283130A1 (en) 2021-07-04 2023-01-12 Newave Pharmaceutical Inc. Isoquinoline derivatives as mutant egfr modulators and uses thereof
WO2023283372A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Biogen Ma Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
CA3224732A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Kevin M. Guckian Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
CN113278023B (zh) * 2021-07-22 2021-10-15 上海睿跃生物科技有限公司 含氮杂环化合物及其制备方法和应用
WO2023017524A1 (en) * 2021-08-12 2023-02-16 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Markers of resistance and disease tolerance and uses thereof
WO2023034411A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted degradation of proteins in a plant cell
CN115772210A (zh) * 2021-09-08 2023-03-10 苏州开拓药业股份有限公司 硫代乙内酰脲化合物或其药用盐的无定形物、晶体、药物组合物、制备方法和用途
WO2023038500A1 (ko) * 2021-09-13 2023-03-16 주식회사 유빅스테라퓨틱스 Enl 단백질 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도
WO2023056443A1 (en) * 2021-10-01 2023-04-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Binders of cereblon and methods of use thereof
WO2023076161A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
JPWO2023074780A1 (ru) * 2021-10-27 2023-05-04
WO2023096987A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
WO2023097031A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
WO2023147328A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Genentech, Inc. Antibody-conjugated chemical inducers of degradation with hydolysable maleimide linkers and methods thereof
CN114560908A (zh) * 2022-03-11 2022-05-31 国家纳米科学中心 一种多肽protac分子及其制备方法和应用
CN114907386B (zh) * 2022-03-11 2023-03-31 山东大学 一种hemtac小分子降解剂及其应用
WO2023180388A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2,4-dioxotetrahydropyrimidinyl derivatives as degrons in protacs
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
WO2023213833A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Eisbach Bio Gmbh Use of alc1 inhibitors and synergy with parpi
WO2023230059A1 (en) * 2022-05-24 2023-11-30 Newave Pharmaceutical Inc. Mdm2 degrader
WO2024006776A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
WO2024006781A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and use thereof
WO2024002289A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Anhorn Medicines Co., Ltd. Protein degradation compounds and methods of use
WO2024019103A1 (ja) * 2022-07-21 2024-01-25 アステラス製薬株式会社 Ｇ１２ｄ変異ｋｒａｓタンパクに作用する複素環化合物
WO2024020221A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Arvinas Operations, Inc. Modulators of tyk2 proteolysis and associated methods of use
WO2024027706A1 (en) * 2022-08-02 2024-02-08 Beijing Neox Biotech Limited Bcl-xl degrading compounds
WO2024035780A1 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Akr1c3 targeted heterobifunctional small molecule proteolysis targeting chimeras
WO2024033537A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Astellas Pharma Inc. Combination of anticancer agents comprising a bifunctional compound with g12d mutant kras inhibitory activity
WO2024033538A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Astellas Pharma Inc. Combination of anticancer agents comprising a bifunctional compound with g12d mutant kras inhibitory activity
WO2024050016A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
WO2024054954A1 (en) * 2022-09-08 2024-03-14 Halda Therapeutics Opco, Inc. Heterobifunctional compounds and methods of treating disease
WO2024064358A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2024073507A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Theseus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
WO2024067781A1 (zh) * 2022-09-29 2024-04-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种四氢萘类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
DE69739802D1 (de) * 1996-07-24 2010-04-22 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidine-3-yl)-phthalimide -1-oxoisoindoline und Verfahren zur Reduzierung des TNF-alpha Spiegels
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
ATE450529T1 (de) 2001-02-27 2009-12-15 Governement Of The United Stat Analoga von thalidomid als angiogeneseinhibitoren
DE10244453A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-01 Phenomiques Gmbh Hemmung der Proteinkinase C-alpha zur Behandlung von Krankheiten
CN100383139C (zh) * 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
FR2885904B1 (fr) * 2005-05-19 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation
ZA200802490B (en) * 2005-08-31 2009-10-28 Celgene Corp Isoindole-imide compounds and compositions comprising and methods of using the same
AU2007290407A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
RU2448101C2 (ru) * 2006-08-30 2012-04-20 Селджин Корпорейшн 5-замещенные изоиндолиновые соединения
SG195613A1 (en) * 2008-10-29 2013-12-30 Celgene Corp Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer
US9163330B2 (en) * 2009-07-13 2015-10-20 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
EP3202460B1 (en) * 2010-02-11 2019-06-12 Celgene Corporation Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
HUE031073T2 (en) * 2010-05-14 2017-06-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Thieno triazolo-diazepine compounds for the treatment of neoplasia
JP5935030B2 (ja) 2010-05-14 2016-06-15 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 白血病を治療するための組成物および方法
EP2580205A1 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Generics [UK] Limited Crystalline forms of thalidomide and processes for their preparation
WO2012040527A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
CA2823837A1 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
WO2012090104A1 (en) * 2010-12-31 2012-07-05 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
WO2012149299A2 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 Celgene Corporaiton Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
CN104736569A (zh) * 2012-01-12 2015-06-24 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP7169327B2 (ja) 2022-11-10
KR102320082B1 (ko) 2021-10-29
MX2021012926A (es) 2021-11-17
AU2015247817B2 (en) 2019-10-31
KR20210132233A (ko) 2021-11-03
KR20170002446A (ko) 2017-01-06
CN106458993A (zh) 2017-02-22
RU2738833C2 (ru) 2020-12-17
AU2023285744A1 (en) 2024-01-18
AU2021236430A1 (en) 2021-10-14
RU2738833C9 (ru) 2022-02-28
AU2015247817C1 (en) 2022-02-10
KR20240038809A (ko) 2024-03-25
AU2019240589B2 (en) 2021-10-21
KR20200097827A (ko) 2020-08-19
JP2022191517A (ja) 2022-12-27
AU2015247817A1 (en) 2016-10-27
CA2945975C (en) 2023-03-14
RU2016144289A3 (ru) 2018-05-18
AU2019240589A1 (en) 2019-10-24
EP3131588A4 (en) 2018-01-10
EP3131588A2 (en) 2017-02-22
JP2017513862A (ja) 2017-06-01
US20220089570A1 (en) 2022-03-24
WO2015160845A3 (en) 2015-12-10
KR20220101015A (ko) 2022-07-18
WO2015160845A2 (en) 2015-10-22
MX2016013563A (es) 2017-05-09
JP6778114B2 (ja) 2020-10-28
US20150291562A1 (en) 2015-10-15
BR112016024016A2 (pt) 2018-01-23
JP2021008507A (ja) 2021-01-28
CA2945975A1 (en) 2015-10-22
RU2020139890A (ru) 2022-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016144289A (ru) Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
JP2017513862A5 (ru)
RU2018105094A (ru) Модуляторы протеолиза на основе аланина и связанные с ними способы применения
AU2020273338B2 (en) Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
AU2018201554B2 (en) Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
AU2016291578B2 (en) MDM2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US11028088B2 (en) Modulators of BTK proteolysis and methods of use
RU2022126566A (ru) Соединения и способы для улучшенного расщепления специфических белков
RU2019123462A (ru) Лиганды цереблона и бифункциональные соединения, содержащие их
RU2020136948A (ru) Лиганды цереблона и содержащие их бифункциональные соединения
RU2782063C2 (ru) Соединения и способы для улучшенного расщепления белков-мишеней
RU2781452C2 (ru) Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью e3 убиквитин лигазы

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20191219

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20200916

HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
TH4A Reissue of patent specification