RU2014141537A - Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения - Google Patents

Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2014141537A
RU2014141537A RU2014141537A RU2014141537A RU2014141537A RU 2014141537 A RU2014141537 A RU 2014141537A RU 2014141537 A RU2014141537 A RU 2014141537A RU 2014141537 A RU2014141537 A RU 2014141537A RU 2014141537 A RU2014141537 A RU 2014141537A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
human
light chain
gene sequence
immunoglobulin light
mouse
Prior art date
Application number
RU2014141537A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2644684C2 (ru
Inventor
Джон МАКВИРТЕР
Линн МАКДОНАЛД
Эндрю Джей. МЕРФИ
Original Assignee
Регенерон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Регенерон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Регенерон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2014141537A publication Critical patent/RU2014141537A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2644684C2 publication Critical patent/RU2644684C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A01K67/0278—Knock-in vertebrates, e.g. humanised vertebrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2207/00—Modified animals
    • A01K2207/15—Humanized animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
    • A01K2217/072—Animals genetically altered by homologous recombination maintaining or altering function, i.e. knock in
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
    • A01K2217/075—Animals genetically altered by homologous recombination inducing loss of function, i.e. knock out
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/15—Animals comprising multiple alterations of the genome, by transgenesis or homologous recombination, e.g. obtained by cross-breeding
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/105—Murine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/01—Animal expressing industrially exogenous proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors
    • C12N2800/20—Pseudochromosomes, minichrosomosomes
    • C12N2800/204—Pseudochromosomes, minichrosomosomes of bacterial origin, e.g. BAC

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Генетически модифицированное отличное от человека животное, содержащее в своей зародышевой линии локус легкой цепи иммуноглобулина, который содержит единственную реаранжированную генную последовательность вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека, содержащую последовательности сегментов Vи Jчеловека,причем последовательности сегментов Vи Jчеловека единственной реаранжированной генной последовательности вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека содержат по меньшей мере один гистидиновый кодон, который не кодируется соответствующими генными последовательностями сегментов Vи Jзародышевой линии человека.2. Животное по п. 1, у которого единственная реаранжированная последовательность вариабельной области иммуноглобулина человека функционально связана с генной последовательностью константной области легкой цепи иммуноглобулина.3. Животное по п. 2, у которого генная последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина представляет собой отличную от человеческой генную последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина.4. Животное по п. 3, у которого отличная от человеческой генная последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина представляет собой эндогенную отличную от человеческой генную последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина.5. Животное по п. 1, дополнительно содержащее в своей зародышевой линии локус тяжелой цепи иммуноглобулина, который содержит нереаранжированную генную последовательность вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина, содержащую сегменты V, Dи Jчеловека, фу

Claims (55)

1. Генетически модифицированное отличное от человека животное, содержащее в своей зародышевой линии локус легкой цепи иммуноглобулина, который содержит единственную реаранжированную генную последовательность вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека, содержащую последовательности сегментов VL и JL человека,
причем последовательности сегментов VL и JL человека единственной реаранжированной генной последовательности вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека содержат по меньшей мере один гистидиновый кодон, который не кодируется соответствующими генными последовательностями сегментов VL и JL зародышевой линии человека.
2. Животное по п. 1, у которого единственная реаранжированная последовательность вариабельной области иммуноглобулина человека функционально связана с генной последовательностью константной области легкой цепи иммуноглобулина.
3. Животное по п. 2, у которого генная последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина представляет собой отличную от человеческой генную последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина.
4. Животное по п. 3, у которого отличная от человеческой генная последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина представляет собой эндогенную отличную от человеческой генную последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина.
5. Животное по п. 1, дополнительно содержащее в своей зародышевой линии локус тяжелой цепи иммуноглобулина, который содержит нереаранжированную генную последовательность вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина, содержащую сегменты VH, DH и JH человека, функционально связанные с генной последовательностью константной области тяжелой цепи иммуноглобулина.
6. Животное по п. 5, у которого генная последовательность константной области тяжелой цепи иммуноглобулина представляет собой отличную от человеческой генную последовательность константной области тяжелой цепи иммуноглобулина.
7. Животное по п. 6, у которого отличная от человеческой генная последовательность константной области тяжелой цепи иммуноглобулина представляет собой эндогенную отличную от человеческой генную последовательность константной области иммуноглобулина.
8. Животное по п. 1, причем животное не содержит функциональную нереаранжированную вариабельную область легкой цепи иммуноглобулина.
9. Животное по п. 1, у которого локус легкой цепи иммуноглобулина находится в эндогенном отличном от человеческого локусе легкой цепи иммуноглобулина.
10. Животное по п. 5, у которого локус тяжелой цепи иммуноглобулина находится в эндогенном отличном от человеческого локусе тяжелой цепи иммуноглобулина.
11. Животное по п. 1, у которого по меньшей мере один гистидиновый кодон находится в нуклеотидной последовательности, кодирующей определяющую комплементарность область (CDR) 3.
12. Животное по п. 11, у которого по меньшей мере один гистидиновый кодон представляет собой один, два, три или четыре кодона CDR3.
13. Животное по п. 1, у которого единственная реаранжированная вариабельная область легкой цепи иммуноглобулина человека происходит из генного сегмента Vκ1-39 или Vκ3-20 человека.
14. Животное по п. 13, у которого единственная реаранжированная вариабельная область легкой цепи иммуноглобулина человека происходит из реаранжированной генной последовательности Vκ1-39/Jκ5 или Vκ3-20/Jκ1.
15. Животное по п. 14, у которого единственная реаранжированная вариабельная область легкой цепи иммуноглобулина человека происходит из реаранжированной генной последовательности Vκ1-39/Jκ5, и у которого генная последовательность Vκ1-39/Jκ5 содержит замещение по меньшей мере одного негистидинового кодона на гистидиновый кодон, разработанный для экспрессии гистидина в положении, выбранном из 105, 106,108, 111 и их комбинации.
16. Животное по п. 14, у которого единственная реаранжированная вариабельная область легкой цепи иммуноглобулина человека происходит из реаранжированной генной последовательности Vκ3-20/Jκ1, и у которого генная последовательность Vκ3-20/Jκ1 содержит замещение по меньшей мере одного негистидинового кодона на гистидиновый кодон, разработанный для экспрессии гистидина в положении, выбранном из 105, 106, 107, 109 и их комбинации.
17. Животное по п. 1, причем животное содержит популяцию В-клеток в ответ на представляющий интерес антиген, которая обогащена антителами, которые проявляют снижение диссоциационного периода полувыведения (t1/2) при кислом значении pH, по сравнению с нейтральным значением pH по меньшей мере приблизительно в 2 раза, по меньшей мере приблизительно в 3 раза, по меньшей мере приблизительно в 4 раза, по меньшей мере приблизительно в 5 раз, по меньшей мере приблизительно в 10 раз, по меньшей мере приблизительно в 15 раз, по меньшей мере приблизительно в 20 раз, по меньшей мере приблизительно в 25 раз или по меньшей мере приблизительно в 30 раз.
18. Животное по п. 17, у которого снижение диссоциационного периода полувыведения (t1/2) при кислом значении pH, по сравнению с нейтральным значением pH составляет приблизительно 30 или более раз.
19. Животное по п. 1, причем животное представляет собой грызуна.
20. Животное по п. 19, причем грызун представляет собой крысу или мышь.
21. Животное по п. 20, причем грызун представляет собой мышь.
22. Животное по п. 1, причем животное экспрессирует антитело, содержащее вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина человека, содержащий по меньшей мере один остаток гистидина в аминокислотном положении, кодируемом по меньшей мере одним гистидиновым кодоном в генной последовательности вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина.
23. Генетически модифицированная мышь, содержащая в своей зародышевой линии локус легкой цепи иммуноглобулина, который содержит единственную реаранжированную генную последовательность вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека, содержащую последовательности сегментов VL и JL человека,
причем последовательности сегментов VL и JL человека единственной реаранжированной последовательности вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека содержат по меньшей мере однин гистидиновый кодон, который не кодируется соответствующими генными последовательностями сегментов VL и JL зародышевой линии человека и
причем мышь не содержит функциональную нереаранжированную вариабельную область легкой цепи иммуноглобулина.
24. Мышь по п. 23, у которой единственная реаранжированная генная последовательность вариабельной области иммуноглобулина функционально связана с генной последовательностью константной области легкой цепи иммуноглобулина.
25. Мышь по п. 24, у которой генная последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина представляет собой генную последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина мыши.
26. Мышь по п. 23, дополнительно содержащая в своей зародышевой линии локус тяжелой цепи иммуноглобулина, который содержит нереаранжированную последовательность вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина, содержащую сегменты VH, DH и JH человека, функционально связанные с генной последовательностью константной области тяжелой цепи иммуноглобулина.
27. Мышь по п. 26, у которой генная последовательность константной области тяжелой цепи иммуноглобулина представляет собой генную последовательность константной области тяжелой цепи крысы или мыши.
28. Мышь по п. 23, у которой локус легкой цепи иммуноглобулина находится в эндогенном локусе легкой цепи иммуноглобулина мыши.
29. Мышь по п. 26, у которой локус тяжелой цепи иммуноглобулина находится в эндогенном локусе тяжелой цепи иммуноглобулина мыши.
30. Мышь по п. 23, у которой замена по меньшей мере одного негистидинового кодона на гистидиновый кодон происходит в нуклеотидной последовательности, кодирующей определяющую комплементарность область (CDR) 3.
31. Мышь по п. 30, у которой по меньшей мере один гистидиновый остаток представляет собой один, два, три или четыре кодона CDR3.
32. Мышь по п. 23, у которой единственная реаранжированная вариабельная область легкой цепи иммуноглобулина человека происходит из генного сегмента Vκ1-39 или Vκ3-20 человека.
33. Мышь по п. 32, у которой единственная реаранжированная вариабельная область легкой цепи иммуноглобулина человека происходит из реаранжированной генной последовательности Vκ1-39/Jκ5 или Vκ3-20/Jκ1.
34. Мышь по п. 33, у которой единственная реаранжированная вариабельная область легкой цепи иммуноглобулина человека происходит из реаранжированной генной последовательности Vκ1-39/Jκ5, и у которой генная последовательность Vκ1-39/Jκ5 содержит замещение по меньшей мере одного негистидинового кодона на гистидиновый кодон, разработанный для экспрессии гистидина в положении, выбранном из 105, 106, 108, 111 и их комбинации.
35. Мышь по п. 34, у которой генная последовательность Vκ1-39/Jκ5 содержит замещение негистидиновых кодонов на гистидиновые кодоны, разработанные для экспрессии гистидинов в положениях 105, 106, 108 и 111.
36. Мышь по п. 34, у которой генная последовательность Vκ1-39/Jκ5 содержит замещение негистидиновых кодонов на гистидиновые кодоны, разработанные для экспрессии гистидинов в положениях 106, 108 и 111.
37. Мышь по п. 33, у которой единственная реаранжированная вариабельная область легкой цепи иммуноглобулина человека происходит из реаранжированной генной последовательности Vκ3-20/Jκ1, и у которой генная последовательность Vκ3-20/Jκ1 содержит замещение по меньшей мере одного негистидинового кодона на гистидиновый кодон, разработанный для экспрессии гистидина в положении, выбранном из 105, 106, 107, 109 и их комбинации.
38. Мышь по п. 37, у которой генная последовательность Vκ3-20/Jκ1 содержит замещение негистидиновых кодонов на гистидиновые кодоны, разработанные для экспрессии гистидинов в положениях 105, 106, 107 и 109.
39. Мышь по п. 37, у которой генная последовательность Vκ3-20/Jκ1 содержит замещение негистидиновых кодонов на гистидиновые кодоны, разработанные для экспрессии гистидинов в положениях 105, 106 и 109.
40. Мышь по п. 23, причем мышь экспрессирует популяцию антигенспецифических антител в ответ на представляющий интерес антиген, причем все антитела содержат:
вариабельные домены легкой цепи иммуноглобулина, полученные из той же единственной реаранжированной генной последовательности вариабельной области легкой цепи человека, содержащей последовательности сегментов VL и JL человека, которые содержат по меньшей мере один гистидиновый кодон, который не кодируется соответствующими генными последовательностями сегментов VL и JL зародышевой линии человека, и
тяжелые цепи иммуноглобулина, содержащие вариабельные домены тяжелых цепей человека, полученные из репертуара сегментов тяжелой цепи человека V, D и J.
41. Способ получения антитела, которое проявляет зависимое от pH связывание с представляющим интерес антигеном, предусматривающий:
получение мыши по п. 23;
иммунизацию мыши представляющим интерес антигеном; и
выбор антитела, которое связывается с представляющим интерес антигеном с требуемой аффинностью при нейтральном значении pH, при этом проявляя сниженное связывание с представляющим интерес антигеном при кислом значении pH.
42. Способ по п. 41, при котором антитело проявляет диссоциационный период полувыведения (t1/2) при кислом значении pH и 37°C, равный приблизительно 2 минутам или менее.
43. Способ получения антитела, которое проявляет зависимое от pH связывание с представляющим интерес антигеном, предусматривающий:
получение от отличного от человека животного, содержащего в своей зародышевой линии локус легкой цепи иммуноглобулина, который содержит единственную реаранжированную последовательность вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека, содержащую последовательности сегментов VL и JL человека первого антитела, которое связывается с представляющим интерес антигеном с требуемой аффинностью,
модификацию последовательности сегментов VL и JL человека единственной реаранжированной последовательности вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека для включения по меньшей мере одного гистидинового кодона, который не кодируется соответствующими последовательностями сегментов VL и JL зародышевой линии человека,
экспрессию тяжелой цепи иммуноглобулина первого антитела и модифицированной легкой цепи иммуноглобулина в клетке и
выбор второго антитела, экспрессируемого в клетке, которое сохраняет требуемое сродство к представляющему интерес антигену при нейтральном значении pH и отображает сниженное связывание с представляющим интерес антигеном при кислом значении pH.
44. Способ по п. 43, при котором первое антитело, полученное от отличного от человека животного, содержит последовательность тяжелой цепи иммуноглобулина, полученную из репертуара сегментов VH, DH и JH человека.
45. Способ по п. 43, при котором единственная реаранжированная последовательность вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека выбирают из генной последовательности Vκ1-39/Jκ5 и Vκ3-20/Jκ1.
46. Способ по п. 45, при котором единственная реаранжированная последовательность вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека представляет собой Vκ1-39/Jκ5, и модификация содержит замену по меньшей мере одного негистидинового кодона на гистидиновый кодон в кодоне CDR3 в положении, выбранном из 105, 106, 108, 111 и их комбинации.
47. Способ по п. 45, при котором единственная реаранжированная последовательность вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека представляет собой Vκ3-20/Jκ1, и модификация содержит замену по меньшей мере одного негистидинового кодона на гистидиновый кодон в кодоне CDR3 в положении, выбранном из 105, 106, 107, 109 и их комбинации.
48. Способ по п. 43, при котором антитело демонстрирует снижение в диссоциационном периоде полувыведения (t1/2) при кислом значении pH, по сравнению с нейтральным значением pH, по меньшей мере приблизительно в 2 раза, по меньшей мере приблизительно в 3 раза, по меньшей мере приблизительно 4 раза, по меньшей мере приблизительно в 5 раз, по меньшей мере приблизительно в 10 раз, по меньшей мере приблизительно в 15 раз, по меньшей мере приблизительно в 20 раз, по меньшей мере приблизительно в 25 раз или по меньшей мере приблизительно в 30 раз.
49. Способ по п. 43, при котором антитело проявляет диссоциационный период полувыведения (t1/2) при кислом значении pH и 37°C, равный приблизительно 2 минутам или менее.
50. Способ по п. 43, при котором отличное от человека животное представляет собой мышь.
51. Способ получения отличного от человека животного, которое содержит генетически модифицированный локус легкой цепи иммуноглобулина в своей зародышевой линии, способ, предусматривающий:
модификацию генома отличного от человека животного для удаления или приведения в нефункциональное состояние эндогенных сегментов V и J легкой цепи иммуноглобулина в локусе легкой цепи иммуноглобулина и
размещение в геноме единственной реаранжированной генной последовательности вариабельной области легкой цепи человека, содержащей последовательности сегментов VL и JL человека, содержащей по меньшей мере один гистидиновый кодон, который не кодируется соответствующими последовательностями сегментов VL и JL зародышевой линии человека.
52. Способ по п. 51, при котором способ приводит к генетически модифицированному отличному от человека животному, которое содержит популяцию В-клеток, обогащенную антителами, проявляющими зависимое от pH связывание с представляющим интерес антигеном.
53. Способ по п. 51, при котором животное представляет собой грызуна.
54. Способ по п. 53, в котором животное представляет собой мышь или крысу.
55. Способ по п. 51, при котором единственная реаранжированная последовательность вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина человека происходит из генной последовательности Vκ1-39/Jκ5 или Vκ3-20/Jκ1 человека, и по меньшей мере один гистидиновый кодон в кодоне CDR3.
RU2014141537A 2012-03-16 2013-03-15 Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения RU2644684C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261611950P 2012-03-16 2012-03-16
US61/611,950 2012-03-16
US201261736930P 2012-12-13 2012-12-13
US61/736,930 2012-12-13
PCT/US2013/031823 WO2013138680A1 (en) 2012-03-16 2013-03-15 Histidine engineered light chain antibodies and genetically modified non-human animals for generating the same

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017135754A Division RU2017135754A (ru) 2012-03-16 2013-03-15 Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014141537A true RU2014141537A (ru) 2016-05-20
RU2644684C2 RU2644684C2 (ru) 2018-02-13

Family

ID=48045078

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014141537A RU2644684C2 (ru) 2012-03-16 2013-03-15 Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения
RU2017135754A RU2017135754A (ru) 2012-03-16 2013-03-15 Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017135754A RU2017135754A (ru) 2012-03-16 2013-03-15 Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения

Country Status (26)

Country Link
US (3) US9334334B2 (ru)
EP (4) EP2883449B1 (ru)
JP (5) JP6185978B2 (ru)
KR (1) KR102228296B1 (ru)
CN (3) CN107827979A (ru)
AU (3) AU2013204579B2 (ru)
BR (1) BR112014022850A2 (ru)
CA (1) CA2865643A1 (ru)
CY (2) CY1120599T1 (ru)
DK (2) DK2883449T3 (ru)
ES (3) ES2665793T3 (ru)
HK (2) HK1200273A1 (ru)
HR (2) HRP20180682T1 (ru)
HU (3) HUE053310T2 (ru)
IL (5) IL234355B (ru)
LT (3) LT2825036T (ru)
MX (1) MX355732B (ru)
MY (1) MY172730A (ru)
NZ (1) NZ629639A (ru)
PL (2) PL2825036T3 (ru)
PT (3) PT2883449T (ru)
RS (2) RS57118B1 (ru)
RU (2) RU2644684C2 (ru)
SG (2) SG11201405165UA (ru)
SI (3) SI2883449T1 (ru)
WO (1) WO2013138680A1 (ru)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007114319A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗体の血中動態を制御する方法
CN101874042B9 (zh) 2007-09-26 2019-01-01 中外制药株式会社 利用cdr的氨基酸取代来改变抗体等电点的方法
LT2708559T (lt) 2008-04-11 2018-06-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigeną surišanti molekulė, galinti pakartotinai prisijungti prie dviejų ar daugiau antigeno molekulių
EP2647706B1 (en) 2010-11-30 2023-05-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule capable of binding to plurality of antigen molecules repeatedly
MX352889B (es) 2011-02-25 2017-12-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo de fc especifico para fcyriib.
US20150050269A1 (en) 2011-09-30 2015-02-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule promoting disappearance of antigens having plurality of biological activities
SG10202010120XA (en) 2011-10-17 2020-11-27 Regeneron Pharma Restricted immunoglobulin heavy chain mice
MX358220B (es) 2011-11-30 2018-08-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Portador que contiene fármaco en la célula para formar el inmunocomplejo.
US20140013456A1 (en) 2012-03-16 2014-01-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Histidine Engineered Light Chain Antibodies and Genetically Modified Non-Human Animals for Generating the Same
PT2825037T (pt) 2012-03-16 2019-08-07 Regeneron Pharma Animais não humanos que expressam sequências de imunoglobulinas sensíveis ao ph
KR102436654B1 (ko) 2012-06-12 2022-08-26 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 제한된 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 가지는 인간화된 비-인간 동물
AU2013306700B2 (en) 2012-08-24 2019-05-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha FcgammaRIIb-specific Fc region variant
US11236168B2 (en) 2012-08-24 2022-02-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Mouse FcγammaRII-specific Fc antibody
US10766960B2 (en) 2012-12-27 2020-09-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterodimerized polypeptide
LT2840892T (lt) 2013-02-20 2018-07-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Nežmogaus tipo gyvūnai su modifikuotomis imunoglobulino sunkiųjų grandinių sekomis
AU2014250434B2 (en) 2013-04-02 2019-08-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fc region variant
SG10201800492PA (en) 2013-04-29 2018-03-28 Hoffmann La Roche Human fcrn-binding modified antibodies and methods of use
CN110981957A (zh) 2014-01-15 2020-04-10 豪夫迈·罗氏有限公司 具有改善的蛋白A结合作用的Fc区变体
TWI681969B (zh) * 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) * 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
JP7037885B2 (ja) 2014-06-30 2022-03-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ｐＨ依存性抗原結合を示す抗ＴＮＦａ抗体
SG11201700841QA (en) 2014-12-19 2017-03-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant fc regions, and methods of use
MY183415A (en) * 2014-12-19 2021-02-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-c5 antibodies and methods of use
WO2016117346A1 (en) * 2015-01-22 2016-07-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A combination of two or more anti-c5 antibodies and methods of use
KR102605798B1 (ko) 2015-02-05 2023-11-23 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 이온 농도 의존적 항원 결합 도메인을 포함하는 항체, Fc 영역 개변체, IL-8에 결합하는 항체, 및 그들의 사용
CN107438622A (zh) 2015-03-19 2017-12-05 瑞泽恩制药公司 选择结合抗原的轻链可变区的非人动物
EP3549606A1 (en) * 2015-05-28 2019-10-09 Bio-rad Laboratories, Inc. Affinity ligands and methods relating thereto
KR20230027321A (ko) * 2015-12-18 2023-02-27 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법
CA3005592C (en) * 2015-12-18 2024-01-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-c5 antibodies and methods of use
WO2017112775A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of anti-pd-1 antibodies and bispecific anti-cd20/anti-cd3 antibodies to treat cancer
US11359009B2 (en) 2015-12-25 2022-06-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-myostatin antibodies and methods of use
AU2017268458B2 (en) 2016-05-20 2022-07-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for breaking immunological tolerance using multiple guide RNAS
CA3026088A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals expressing exogenous terminal deoxynucleotidyltransferase
MX2019001448A (es) 2016-08-05 2019-09-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composicion para profilaxis o tratamiento de enfermedades relacionadas con interleucina 8 (il-8).
GB201707484D0 (en) * 2017-05-10 2017-06-21 Argenx Bvba Method of preparing ph-dependent antibodies
CN111556895B (zh) 2017-11-14 2024-09-13 中外制药株式会社 抗-c1s抗体及使用方法
WO2019175131A1 (en) * 2018-03-14 2019-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for affinity maturation of antibodies
WO2019190922A1 (en) 2018-03-24 2019-10-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified non-human animals for generating therapeutic antibodies against peptide-mhc complexes, methods of making and uses thereof
JP7328243B2 (ja) 2018-03-26 2023-08-16 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 治療薬を試験するためのヒト化げっ歯類
IL305557A (en) 2018-06-14 2023-10-01 Regeneron Pharma Non-human animals with transgenic DH–DH rearrangement capacity, and their uses
JP6935383B2 (ja) * 2018-09-27 2021-09-15 公益財団法人実験動物中央研究所 免疫不全マウス
WO2020204040A1 (ja) 2019-04-04 2020-10-08 日精エー・エス・ビー機械株式会社 樹脂製容器の製造方法、射出コア型、射出成形用金型および樹脂製容器の製造装置
MA56117A (fr) 2019-06-05 2022-04-13 Regeneron Pharma Animaux non humains ayant un répertoire de chaînes légères lambda limité exprimé à partir du locus kappa et leurs utilisations
BR112022007923A2 (pt) * 2019-10-28 2022-07-26 Regeneron Pharma Anticorpo recombinante isolado ou fragmento de ligação ao antígeno deste, composição farmacêutica, molécula de polinucleotídeo, vetor, célula, e, método para prevenir, tratar ou melhorar pelo menos um sintoma da infecção por influenza
KR20230042518A (ko) * 2020-08-04 2023-03-28 씨젠 인크. 항-cd228 항체 및 항체-약물 컨쥬게이트
CN116194142A (zh) 2020-09-03 2023-05-30 瑞泽恩制药公司 通过施用pd-1抑制剂治疗癌症疼痛的方法
EP4211155A1 (en) 2020-09-11 2023-07-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Identification and production of antigen-specific antibodies
IL303626A (en) 2020-12-16 2023-08-01 Regeneron Pharma Mice expressing human FC alpha receptors
US20240317849A1 (en) 2020-12-23 2024-09-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acids encoding anchor modified antibodies and uses thereof
WO2023149565A1 (ja) 2022-02-07 2023-08-10 国立大学法人大阪大学 多能性幹細胞から網膜色素上皮細胞への分化誘導方法

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
WO1991012023A2 (en) 1990-02-16 1991-08-22 Boston Biomedical Research Institute Hybrid reagents capable of selectively releasing molecules into cells
ATE158021T1 (de) * 1990-08-29 1997-09-15 Genpharm Int Produktion und nützung nicht-menschliche transgentiere zur produktion heterologe antikörper
US7041871B1 (en) * 1995-10-10 2006-05-09 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) * 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5667988A (en) 1992-01-27 1997-09-16 The Scripps Research Institute Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains
US7067284B1 (en) 1992-01-27 2006-06-27 The Scripps Research Institute Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains
ES2301158T3 (es) 1992-07-24 2008-06-16 Amgen Fremont Inc. Produccion de anticuerpos xenogenicos.
US5999908A (en) 1992-08-06 1999-12-07 Abelow; Daniel H. Customer-based product design module
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
DE69636868T2 (de) 1995-08-29 2007-10-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimäres tier und methode zu dessen herstellung
WO1998046645A2 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Micromet Gesellschaft Für Biomedizinische Forschung Mbh Method for the production of antihuman antigen receptors and uses thereof
US20020062010A1 (en) 1997-05-02 2002-05-23 Genentech, Inc. Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
IL132560A0 (en) 1997-05-02 2001-03-19 Genentech Inc A method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
US6774279B2 (en) 1997-05-30 2004-08-10 Carnegie Institution Of Washington Use of FLP recombinase in mice
DE69838454T2 (de) 1997-10-03 2008-02-07 Chugai Seiyaku K.K. Natürlicher menschlicher antikörper
GB9823930D0 (en) 1998-11-03 1998-12-30 Babraham Inst Murine expression of human ig\ locus
CA2421760A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Massachusetts Institute Of Technology G-csf analog compositions and methods
US6586251B2 (en) 2000-10-31 2003-07-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US7105348B2 (en) 2000-10-31 2006-09-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
WO2003031656A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 United States Environmental Protection Agency Genetic testing for male factor infertility
US20060199204A1 (en) 2001-10-05 2006-09-07 U.S. Epa Genetic testing for male factor infertility
EP3269235B1 (en) 2001-11-30 2022-01-26 Amgen Fremont Inc. Transgenic mice bearing human ig lambda light chain genes
DK1512015T3 (da) 2002-06-12 2009-07-06 Genencor Int Fremgangsmåder til forbedring af bindingsegenskaber hos et molekyle
CA2488836A1 (en) 2002-06-12 2003-12-24 Genencor International, Inc. Methods and compositions for milieu-dependent binding of a targeted agent to a target
CA2965865C (en) 2002-07-18 2021-10-19 Merus N.V. Recombinant production of mixtures of antibodies
EP1439234A1 (en) 2003-01-08 2004-07-21 ARTEMIS Pharmaceuticals GmbH Targeted transgenesis using the rosa26 locus
WO2004065611A1 (ja) 2003-01-21 2004-08-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗体の軽鎖スクリーニング方法
EP2395016A3 (en) 2003-05-30 2012-12-19 Merus B.V. Design and use of paired variable regions of specific binding molecules
US20100069614A1 (en) 2008-06-27 2010-03-18 Merus B.V. Antibody producing non-human mammals
MXPA06000562A (es) 2003-07-15 2006-03-30 Therapeutic Human Polyclonals Loci de inmunoglobulina humanizada.
CN1560081A (zh) 2004-02-17 2005-01-05 大连帝恩生物工程有限公司 用能产生人IgGl重链－κ轻链小鼠作为制备人源化单克隆抗体和应用
EP1737890A2 (en) 2004-03-24 2007-01-03 Xencor, Inc. Immunoglobulin variants outside the fc region
US20050260711A1 (en) 2004-03-30 2005-11-24 Deepshikha Datta Modulating pH-sensitive binding using non-natural amino acids
ES2463476T3 (es) 2004-10-19 2014-05-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Método para generar un ratón homocigótico para una modificación genética
WO2007001422A2 (en) 2004-10-22 2007-01-04 Medimmune, Inc. High affinity antibodies against hmgb1 and methods of use thereof
JP2008538912A (ja) 2005-04-29 2008-11-13 イナート・ファルマ 遺伝子導入動物および組換え抗体の製造方法
WO2007065433A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Symphogen A/S Anti-orthopoxvirus recombinant polyclonal antibody
EP2505058A1 (en) 2006-03-31 2012-10-03 Medarex, Inc. Transgenic animals expressing chimeric antibodies for use in preparing human antibodies
PL2041177T3 (pl) 2006-06-02 2012-09-28 Regeneron Pharma Przeciwciała o wysokim powinowactwie przeciw ludzkiemu receptorowi IL 6
DK2769992T3 (da) 2006-10-02 2021-03-22 Regeneron Pharma Humane antistoffer med høj affinitet for human IL-4-receptor
US7608693B2 (en) 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
US20100034194A1 (en) 2006-10-11 2010-02-11 Siemens Communications Inc. Eliminating unreachable subscribers in voice-over-ip networks
NO347649B1 (no) 2006-12-14 2024-02-12 Regeneron Pharma Humant antistoff eller antistoff fragment som spesifikt binder human deltaliknende ligand 4 (hDII4), nukleinsyremolekyl som koder for slike og vektor og vert-vektorsystemer, samt fremgangsmåte for fremstilling, sammensetning og anvendelse.
WO2008112922A2 (en) 2007-03-13 2008-09-18 National Jewish Medical And Research Center Methods for generation of antibodies
ITMI20071522A1 (it) 2007-07-27 2009-01-28 Areta Internat S R L Vaccino idiotipico
BRPI0816785A2 (pt) 2007-09-14 2017-05-02 Adimab Inc bibliotecas de anticorpos sintéticos racionalmente desenhadas, e, usos para as mesmas
CN101874042B9 (zh) 2007-09-26 2019-01-01 中外制药株式会社 利用cdr的氨基酸取代来改变抗体等电点的方法
JP5591712B2 (ja) 2007-12-14 2014-09-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ヒトｎｋｇ２ｄに対する抗体とその使用
LT2708559T (lt) * 2008-04-11 2018-06-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigeną surišanti molekulė, galinti pakartotinai prisijungti prie dviejų ar daugiau antigeno molekulių
ES2487846T3 (es) * 2008-05-01 2014-08-25 Amgen, Inc. Anticuerpos anti-hepcindina y métodos de uso
ES2906344T3 (es) 2008-06-27 2022-04-18 Merus Nv Animal murino transgénico productor de anticuerpos
TWI516501B (zh) 2008-09-12 2016-01-11 禮納特神經系統科學公司 Ｐｃｓｋ９拮抗劑類
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
LT2346994T (lt) 2008-09-30 2022-03-10 Ablexis, Llc Knock-in pelė, skirta chimerinių antikūnų gamybai
JO3672B1 (ar) 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9).
RU2011129459A (ru) 2008-12-18 2013-01-27 Эрасмус Юниверсити Медикал Сентр Роттердам Трансгенные животные (не человек), экспрессирующие гуманизированные антитела, и их применение
CN102427978B (zh) 2009-05-07 2016-01-20 沃尔沃建筑设备公司 工程机械和用于操作工程机械的方法
JP5804521B2 (ja) 2009-05-29 2015-11-04 モルフォシス・アー・ゲー コレクション及びその使用方法
EP3916011A1 (en) 2009-06-26 2021-12-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Readily isolated bispecific antibodies with native immunoglobulin format
CN102638971B (zh) 2009-07-08 2015-10-07 科马布有限公司 动物模型及治疗分子
AU2010271586B2 (en) 2009-07-16 2016-08-11 Wageningen Universiteit Regulation of zinc deficiency and tolerance in plants
GB2472108B (en) 2009-08-27 2011-07-13 Budha Singh Dhinjan Wall bead
KR101553244B1 (ko) 2009-12-10 2015-09-15 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 중쇄 항체를 만드는 마우스
RU2724663C2 (ru) * 2010-02-08 2020-06-25 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Мышь с общей легкой цепью
US20130185821A1 (en) 2010-02-08 2013-07-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
US20120021409A1 (en) 2010-02-08 2012-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
US9796788B2 (en) 2010-02-08 2017-10-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire
US20130045492A1 (en) 2010-02-08 2013-02-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain
AU2011225716A1 (en) 2010-03-11 2012-09-27 Pfizer Inc. Antibodies with pH dependent antigen binding
TWI667346B (zh) 2010-03-30 2019-08-01 中外製藥股份有限公司 促進抗原消失之具有經修飾的FcRn親和力之抗體
CN103228130B (zh) 2010-06-17 2016-03-16 科马布有限公司 动物模型及治疗分子
JP6009441B2 (ja) 2010-06-22 2016-10-19 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ハイブリッド軽鎖マウス
PL2578688T5 (pl) 2011-02-25 2023-05-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Myszy adam6
MY172718A (en) 2011-08-05 2019-12-11 Regeneron Pharma Humanized universal light chain mice
JP6284766B2 (ja) 2011-09-30 2018-02-28 中外製薬株式会社 イオン濃度依存性結合分子ライブラリ
GB201122047D0 (en) 2011-12-21 2012-02-01 Kymab Ltd Transgenic animals
EP3165086A1 (en) 2012-03-06 2017-05-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common light chain mouse
PT2825037T (pt) 2012-03-16 2019-08-07 Regeneron Pharma Animais não humanos que expressam sequências de imunoglobulinas sensíveis ao ph
US20140013456A1 (en) 2012-03-16 2014-01-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Histidine Engineered Light Chain Antibodies and Genetically Modified Non-Human Animals for Generating the Same
JP2015525071A (ja) 2012-06-05 2015-09-03 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 共通の軽鎖を用いて完全ヒト型二重特異性抗体を作製するための方法
LT2840892T (lt) 2013-02-20 2018-07-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Nežmogaus tipo gyvūnai su modifikuotomis imunoglobulino sunkiųjų grandinių sekomis

Also Published As

Publication number Publication date
EP2825036B1 (en) 2018-05-02
MX355732B (es) 2018-04-27
MY172730A (en) 2019-12-11
EP3348140A3 (en) 2018-10-03
US9334334B2 (en) 2016-05-10
IL272357B (en) 2021-05-31
PL2883449T3 (pl) 2018-07-31
WO2013138680A4 (en) 2013-11-07
HRP20181228T1 (hr) 2018-10-05
IL282452B (en) 2022-03-01
SI2825036T1 (en) 2018-08-31
ES2849349T3 (es) 2021-08-17
US20140329711A1 (en) 2014-11-06
US9422370B2 (en) 2016-08-23
HUE053310T2 (hu) 2021-06-28
IL272357A (en) 2020-03-31
EP2883449A1 (en) 2015-06-17
PT3348140T (pt) 2021-01-07
US11192947B2 (en) 2021-12-07
CN107840890A (zh) 2018-03-27
SG10201607689PA (en) 2016-10-28
LT3348140T (lt) 2021-01-25
JP6185978B2 (ja) 2017-08-23
LT2825036T (lt) 2018-07-10
US20160311899A1 (en) 2016-10-27
IL234355B (en) 2018-07-31
PT2883449T (pt) 2018-05-07
PL2825036T3 (pl) 2018-10-31
CY1120491T1 (el) 2019-07-10
ES2665793T3 (es) 2018-04-27
AU2013204579B2 (en) 2016-01-14
AU2016202323A1 (en) 2016-05-05
US20130247234A1 (en) 2013-09-19
DK2825036T3 (en) 2018-07-16
EP3348140B1 (en) 2020-12-30
JP2017104139A (ja) 2017-06-15
HK1205642A1 (en) 2015-12-24
JP2022017547A (ja) 2022-01-25
MX2014011051A (es) 2015-04-08
JP2020108404A (ja) 2020-07-16
KR20140135193A (ko) 2014-11-25
CN104302169A (zh) 2015-01-21
EP3808175A1 (en) 2021-04-21
WO2013138680A1 (en) 2013-09-19
HUE039573T2 (hu) 2019-01-28
EP3348140A2 (en) 2018-07-18
CY1120599T1 (el) 2019-12-11
AU2013204579A1 (en) 2013-10-03
RU2644684C2 (ru) 2018-02-13
DK2883449T3 (en) 2018-04-23
BR112014022850A2 (pt) 2017-07-18
CA2865643A1 (en) 2013-09-19
JP7304169B2 (ja) 2023-07-06
AU2016202323B2 (en) 2018-03-01
SI2883449T1 (en) 2018-05-31
EP2825036A1 (en) 2015-01-21
IL253775A0 (en) 2017-09-28
HK1200273A1 (en) 2015-08-07
CN107827979A (zh) 2018-03-23
JP2015510767A (ja) 2015-04-13
LT2883449T (lt) 2018-05-10
NZ629639A (en) 2017-03-31
IL282452A (en) 2021-06-30
HRP20180682T1 (hr) 2018-06-01
PT2825036T (pt) 2018-07-26
JP6574802B2 (ja) 2019-09-11
SG11201405165UA (en) 2014-10-30
CN104302169B (zh) 2017-11-17
RS57414B1 (sr) 2018-09-28
KR102228296B1 (ko) 2021-03-17
EP2883449B1 (en) 2018-02-07
IL244097A (en) 2017-06-29
HUE037659T2 (hu) 2018-09-28
IL253775B (en) 2020-02-27
IL244097A0 (en) 2016-04-21
ES2679369T3 (es) 2018-08-24
AU2018203713B2 (en) 2020-12-24
RU2017135754A (ru) 2019-02-08
AU2018203713A1 (en) 2018-06-21
SI3348140T1 (sl) 2021-03-31
JP2019071910A (ja) 2019-05-16
JP7199398B2 (ja) 2023-01-05
RS57118B1 (sr) 2018-06-29
RU2017135754A3 (ru) 2021-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014141537A (ru) Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения
RU2019121863A (ru) Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения
KR102116296B1 (ko) 일반적인 경쇄 마우스
JP2015510767A5 (ru)
RU2014141307A (ru) Отличные от человека животные, экспрессирующие чувствительные к рн последовательности иммуноглобулинов
HRP20200093T1 (hr) Humanizirane neljudske životinje s ograničenim lokusima imunoglobulinskog teškog lanca
ES2573828T3 (es) Animales no humanos que expresan anticuerpos con una cadena ligera común
HRP20190706T1 (hr) Miševi koji izražavaju ograničeni repertoar lakog lanca imunoglobulina
JP2015519055A5 (ru)
JP2016127840A5 (ru)
RU2016139418A (ru) Мыши с ограниченной тяжелой цепью иммуноглобулина
HRP20201403T1 (hr) Neljudske životinje koje imaju genetski modificiran lokus imunoglobulinskog lambda lakog lanca
RU2014108208A (ru) Мыши с гуманизированной универсальной легкой цепью
RU2017114166A (ru) Не являющиеся человеком животные с модифицированными последовательностями тяжелых цепей иммуноглобулинов
HRP20170322T1 (hr) Miševi koji stvaraju vl vezne proteine
JP2020530760A5 (ru)
RU2014114172A (ru) Легковыделяемые биспецифические антитела с природным иммуноглобулиновым форматом
JP2013535213A5 (ru)
MX2014010794A (es) Raton con cadena ligera comun.
EP4346396A1 (en) Animal models and therapeutic molecules
RU2022109215A (ru) Гуманизированные грызуны, которые экспрессируют тяжелые цепи, содержащие домены vl
AU2022287622A1 (en) Non-human animals expressing ph-sensitive immunoglobulin sequences
NZ749707A (en) Non-human animals expressing exogenous terminal deoxynucleotidyltransferase

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20210316