KR102436654B1 - 제한된 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 가지는 인간화된 비-인간 동물 - Google Patents
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Abstract
제한된 면역글로불린 중쇄 유전자좌 및 하나 또는 그것보다 많은 ADAM6 단백질을 코드화하는 이소성 서열을 가지는 마우스, 배, 세포 및 조직이 제공된다. 다양한 구체예에서, 인간화된 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 가지고, 수컷 마우스에서 기능하는 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편을 발현할 수 있는 마우스가 기술된다. 또한 단일 인간 VH 유전자 절편, 다수의 인간 DH 유전자 절편 및 다수의 인간 JH 유전자 절편을 특징으로 하는 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 가지고 있고, ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편을 발현할 수 있는 마우스, 배, 세포 및 조직이 제공된다.
Description
본원에는 감소된 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 복잡성을 포함하는 유전자 공학처리된 비-인간 동물이 제공되며, 이때 비-인간 동물은 ADAM6 단백질 또는 그것의 기능성 단편을 발현할 수 있다. 제한된 수의 면역글로빈 중쇄 가변 유전자 절편 및/또는 그것의 변이체로부터 항체를 발현하는 유전자 공학처리된 비-인간 동물이 기술되는데, 이때 비-인간 동물은 기능성 내인성 ADAM6 유전자는 결핍되지만 ADAM6 기능은 보유하며, 그런 동물에는 마우스가 기능성 ADAM6 단백질을 만들 수 없게 만들고 그 결과 생식력이 상실되게 하는 내인성 면역글로불린 중쇄 가변(VH) 영역 유전자좌의 변형을 포함하는 마우스가 포함된다. 유전자 변형된 마우스는 제한된 수의 VH 유전자 절편, 예컨대 단일 면역글로불린 VH 절편, 예를 들면 인간 VH1-69 유전자 절편 또는 인간 VH1-2 유전자 절편을 가지는 것이 특징인 면역글로불린 VH 유전자좌를 포함하고, 수컷 마우스에 생식력을 복원시키는 이소성 핵산 서열을 포함하는 마우스를 포함하여, 추가로 ADAM6 기능을 포함하는 마우스가 기술된다.
기능성 ADAM6 유전자좌를 코드화하는 핵산 서열을 포함하는 유전자 변형된 마우스, 세포, 배(embryo) 및 조직이 기술되는데, 이때 마우스, 세포, 배 및 조직은 단일한 인간 VH 유전자 절편으로부터 유도된 면역글로불린 중쇄를 발현한다. 나아가, 마우스, 세포, 배 및 조직은 기능성 내인성 ADAM6 유전자는 결핍되지만 ADAM6 기능은 보유하고 있고, ADAM6 단백질을 코드화하는 이소성 핵산 서열의 존재를 특징으로 한다. 인간 병원체를 포함하여, 병원체 결합에 유용한 생식력이 있는 비-인간 동물에서 항체 서열을 제조하는 방법이 제공된다.
비-인간 동물, 예컨대 마우스는 항체-기초 인간 치료법에 사용하기 위한 항체 서열을 제조하기 위한 방법에서 유용한 도구가 되도록 유전적으로 공학처리되어 왔다. 인간화된 가변 영역 유전자좌(예컨대 VH, DH 및 JH 유전자, 및 VL 및 JL 유전자)를 가지는 마우스는 항체 치료법에 사용하기 위한 동일 계통의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 생성하기 위해 사용된다. 동일 계통의 중쇄 및 경쇄를 가지는 전체 인간 항체를 생성하는 마우스는 기술분야에 공지되어 있다. 이들 마우스를 생성하기 위하여 내인성 마우스 면역글로불린 유전자를 기능할 수 없도록 만들어서 무작위로 통합된 전체 인간 형질전환유전자가 마우스에서 면역글로불린의 발현된 레퍼토리로서 기능할 수 있게 되는 것이 필요하였다. 그런 마우스는 인간 항체를 인간 치료법에 사용하기에 적당한 것으로 만들 수 있지만, 이들 마우스는 그들의 면역체계에 실질적인 문제점들을 나타낸다. 이들 문제는 여러 실험적 장애를 유발하였는데, 예를 들면 마우스는 충분히 다양한 항체 레퍼토리를 생성하기에는 비현실적이고, 대규모의 재공학처리 고정을 필요로 하며, 인간과 마우스 요소 사이의 부적합성으로 인한 것으로 보이는 차선의 클론 선택 과정과, 인간 치료법을 제조하기 위해 진정으로 유용한 것으로 보이는 인간 가변 서열의 크고 다양한 집단의 신뢰할 수 없는 공급원을 제공한다.
인간 항체 치료법은 선택된 항원과 관련하여 원하는 특성을 기초로 공학처리된다. 인간화된 마우스는 선택된 항원으로 면역되고, 면역된 마우스는 항체 집단을 생성하고, 그 항체 집단으로부터 원하는 결합 특성을 가지는 고친화성 동일 계통 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 확인하기 위해 사용된다. 일부 인간화된 마우스, 예를 들면 내인성 마우스 유전자좌에서만 가변 영역이 인간화되어 있는 마우스는 야생형 마우스 B 세포 집단과 특성 및 수가 유사한 B 세포 집단을 생성한다. 그 결과로서, 매우 크고 다양한 B 세포 집단이 이들 마우스에서 활용가능하고, 대부분의 바람직한 특성을 가지는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 확인하기 위하여 그것으로부터 대다수의 상이한 면역글로불린 재배열을 반영하는 항체를 선별하는 것이 가능해진다.
그러나, 모든 항원이 가변(V) 절편의 폭넓은 선택으로부터 매우 많은 수의 재배열을 나타내는 면역 반응을 유발하는 것은 아니다. 즉 특정 항원에 대한 인간 체액성 면역 반응은 외관상 제한된다. 그 제한은 충분히 높은 친화성 및 특이성으로 그 특별한 항원에 결합하는 특정 V 절편만을 발현하는 B 세포의 클론성 선택에 반영된다. 일부 그런 항원은 임상적으로 중요한데, 즉 많은 것이 잘 알려져 있는 인간 병원체이다. 인간 면역 반응에서 발현된 V 절편이 인간 D 및 인간 J 절편과 함께, 그 항원에 대한 인간 항체 반응에서는 관찰되지 않은 무작위로 선택된 V 절편보다 더 많이 유용한 고친화성 항체를 생성시키는 것 같다고 추정할 수 있다.
인간과 병원체 사이에서 수 천년 이상의 경험으로, 자연적인 선택은 병원체--선택된 V 유전자 절편을 중화시키기 위한 가장 효과적인 무기를 디자인하기 위하여 가장 효과적인 토대 또는 기초를 선택하였다고 가정한다. 해당 기술분야에는 상기에서 논의된 병원체와 같은 항원에 결합 및/또는 중화시키는 우월한 항체에 대한 요구가 존재한다. 다형태 및/또는 체세포적으로 돌연변이된 선택된 V 유전자를 포함하여, 선택된 V 유전자 절편으로부터 보다 빠르게 유용한 서열을 생성하고, 그것의 체세포적으로 돌연변이된 버전을 포함하여 V 유전자 절편이 다양한 D 및 J 유전자 절편으로 재배열되어 있고, 특히 독특하고 유용한 CDR3 영역으로 재배열되어 있는 B 세포의 유용한 집단을 보다 빠르게 생성하는 것이 필요하다. 선택된 V 유전자 절편으로부터 치료적으로 유용한 항체 가변 영역 서열을 증가된 수 및 다양성으로 생성할 수 있는, 예를 들면 기존의 변형된 동물에서 이룰 수 있는 한편으로 동시에 유전자 변형으로부터 유발되는 것이 분명한 해로운 변화를 감소시키거나 제거하는, 예를 들면 예컨대 비-인간 동물(예를 들면 마우스, 래트, 토끼 등)과 같은 개선된 생물학적 시스템에 대한 요구가 존재한다. 동일 계통의 인간 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함하여, 제한되고 선택된 V 유전자 절편으로부터 유도되고, 특정 인간 병원체를 포함하여 선택된 항원에 대한 인간 항체-기초 치료법의 제조에 유용한 항체 가변 서열을 클론적으로 선택하기 위해 전적으로 사용될 수 있는 체액 면역 시스템을 갖도록 공학처리된, 개선된 생물학적 시스템에 대한 요구가 존재한다. 여전히 해당 기술분야에는 인간 항체 서열을 포함하여, 인간 집단에 부담을 주는 병원체를 제거하기 위해 지시된 면역글로불린 서열을 생성하는 데 유용한, 개선된 유전자 변형된 마우스를 제조하는 것에 대한 요구가 존재한다.
또한 해당 기술분야에는, 단일 인간 가변 유전자 절편으로부터 유도된 중쇄를 함유하는 항원-특이적 항체를 포함하여, 바이러스 항원, 예컨대 HIV 및 HCV를 중화할 수 있는 치료적 항체에 대한 요구가 존재한다. 또한 단일 인간 VH 절편으로부터 유도된 중쇄의 레퍼토리를 포함하고 동일 계통의 인간 경쇄로 발현하는 중쇄를 포함하여 다양한 세트의 CDR 서열을 가지는 항체를 포함하여, 유용한 항체를 만들기 위한, 그리고 비-인간 동물의 게놈으로 인간 게놈 서열을 삽입시킴으로써 유발되는 바람직하지 못한 효과의 회복을 위한 추가의 방법 및 비-인간 동물에 대한 요구가 존재한다. 예를 들면 인간 치료법을 만드는 데 사용하기 위해 체세포적으로 돌연변이되고 클론적으로 선택된 면역글로불린 가변 도메인을 생성하기 위한 조성물 및 방법을 포함하여, 그것으로부터 선택하기 위해 결합 단백질의 증강된 다양성과, 면역글로불린 가변 도메인의 증강된 다양성을 제공하는 면역글로불린-기초 결합 단백질에 대한 CDR을 선택하기 위한 방법들이 필요하다.
제한된 수의 상이한 중쇄 가변 영역 유전자 절편(즉 V 유전자, VH 유전자, VH 유전자 절편 또는 V 유전자 절편), 예를 들면 하나, 둘 또는 세 개보다 많지 않은 상이한 V 유전자를 포함하는; 또는 하나보다 많지 않은 V 유전자 절편 패밀리 구성원이 예를 들면 단일 복사수로 또는 다수의 복사수로 존재하는 및/또는 하나 또는 그것보다 많은 다형태를 포함하는 유전자 변형된 면역글로불린 유전자좌가 제공되고, 다양한 구체예에서 그 유전자좌는 내인성 기능성 ADAM6 단백질을 코드화하는 서열이 결핍된다.
제한된, 예를 들면 단일 VH 유전자 절편이거나 단일 VH 유전자 절편의 다수의 다형태 변이체로부터 선택된 중쇄 V 유전자 레퍼토리로부터 유도된 중쇄 가변 도메인을 코드화하는 유전자를 재배열하고 형성할 수 있는 유전자좌가 제공되는데, 이때 다양한 구체예에서, 유전자좌는 내인성 기능성 ADAM6 유전자 또는 그것의 기능성 단편이 결핍된다.
예를 들면 인간 또는(또는 인간/비-인간 키메릭) 비-인간 면역글로불린 불변 서열에(및 예컨대 D 및/또는 J 절편과 작동가능한 연쇄로)에 작동가능하게 연결된 인간 V 절편과 같은, 내인성 기능성 ADAM6 유전자가 결핍되고 인간 면역글로불린 서열을 포함하는 변형된 면역글로불린 유전자좌가 제공된다. 하나 또는 그것보다 많은 복사물이 다형태 변이체를 포함하는 것을 포함하여 단일한 VH 유전자 절편의 다수의 복사물과, 비-인간 동물에서 기능하는 ADAM6 단백질 또는 그것의 단편을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 변형된 유전자좌가 제공된다. 하나 또는 그것보다 많은 D 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 J 절편과 작동가능하게 연결되고, 비-인간 면역글로불린 불변 서열, 예컨대 마우스 또는 래트 또는 인간 서열에 작동가능하게 연결된 단일 VH 절편의 다수의 복사물을 포함하는 변형된 유전자좌가 제공된다. 그런 인간화된 유전자좌를 포함하는 비-인간 동물이 또한 제공되는데, 이때 비-인간 동물은 야생형 생식력을 가진다.
D 및/또는 J 유전자 절편에 작동가능하게 연결된 단일 VH 절편을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 유전자좌(예컨대 하나의 형질전환 유전자 또는 내인성 비-인간 동물 중쇄 가변 유전자좌에서의 삽입 또는 대체로서)를 포함하는 비-인간 동물이 제공된다. 다양한 구체예에서, 단일 VH 유전자 절편은 비-인간 동물의 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 유전자좌에서 하나 또는 그것보다 많은 D 및/또는 하나 또는 그것보다 많은 J 유전자 절편에 작동가능하게 연결된다. 다양한 구체예에서, 비-인간 동물은 변형된 중쇄 유전자좌를 포함하는 수컷 비-인간 동물에서 기능하는 ADAM6 단백질 또는 그것의 상동체 또는 이종상동체를 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열을 더 포함한다. 다양한 구체예에서, 이소성 뉴클레오티드 서열은 단일 VH 절편, D 유전자 절편 또는 J 유전자 절편과 인접해 있다. 다양한 구체예에서, 이소성 뉴클레오티드 서열은 비-인간 동물의 게놈에서 비-면역글로불린 서열과 인접해 있다. 한 구체예에서, 이소성 뉴클레오티드 서열은 변형된 중쇄 유전자좌와 동일한 염색체 상에 있다. 한 구체예에서 이소성 뉴클레오티드 서열은 변형된 중쇄 유전자좌와 상이한 염색체 상에 있다.
모든 또는 실질적으로 모든(예컨대 모든 기능성 절편 또는 거의 모든 기능성 절편) 내인성 면역글로불린 VH 절편을 결실시키기 위하여 그것의 면역글로불린 중쇄 가변 영역에서 변형되고, 비-인간 동물의 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 영역 유전자좌에서 D 및 J 절편 또는 J 절편에 작동가능하게 연결된 인간 VH1-69 절편(또는 인간 VH1-2 절편)을 포함하는 비-인간 동물이 제공된다. 그런 유전자좌를 포함하고 내인성 ADAM6 유전자(들)이 결핍된 비-인간 동물이 또한 제공된다.
비-인간 동물에서 인간 면역글로불린 서열을 만들기 위한 방법이 제공된다. 다양한 구체예에서, 인간 면역글로불린 서열은 본질적으로 단일 인간 V 절편, 예컨대 VH1-69 또는 VH1-2 및 하나 또는 그것보다 많은 D 및 J 절편 또는 하나 또는 그것보다 많은 J 절편으로 구성되는 면역글로불린 V 서열의 레퍼토리로부터 유도된다. 비-인간 동물, 조직 및 세포에서 인간 면역글로불린 서열을 제조하기 위한 방법이 제공되며, 이때 인간 면역글로불린 서열은 병원체에 결합한다.
한 측면으로, 비기능성 내인성 마우스 ADAM6 단백질 또는 ADAM6 유전자(예컨대 내인성 ADAM6 유전자의 녹아웃 또는 결실)를 초래하는 변형을 포함하는 마우스를 제조하기 위한 핵산 구성물, 세포, 배, 마우스 및 방법이 제공되는데, 이때 마우스는 수컷 마우스에서 기능하는 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체를 코드화하는 핵산 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 마우스는 설치류 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능적 단편을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 특정 구체예에서, 설치류 ADAM6 단백질은 마우스 ADAM6 단백질이다.
한 측면으로, 내인성 마우스 면역글로불린 유전자좌의 변형을 포함하는 마우스를 제조하기 위한 핵산 구성물, 세포, 배, 마우스 및 방법이 제공되는데, 이때 마우스는 수컷 마우스에서 기능하는 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체를 포함한다. 한 구체예에서, 내인성 마우스 면역글로불린 유전자좌는 면역글로불린 중쇄 유전자좌이고, 변형은 수컷 마우스의 세포 또는 조직의 ADAM6 활성을 감소시키거나 제거한다. 한 구체예에서, 내인성 마우스 면역글로불린 유전자좌는 면역글로불린 중쇄 유전자좌이고, 변형은 수컷 마우스의 세포 또는 조직의 ADAM6 활성을 유지시키거나 지속시킨다.
한 측면으로, V 절편의 정체성과 관련하여 제한된 중쇄 V 절편 레퍼토리를 포함하고, 하나 또는 그것보다 많은 D 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 J 절편, 또는 하나 또는 그것보다 많은 J 절편을 포함하는 변형된 면역글로불린 중쇄 유전자좌가 제공된다. 한 구체예에서, 중쇄 V 절편은 인간 절편이다. 한 구체예에서, 변형된 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 내인성 ADAM6 유전자가 결핍된다. 한 구체예에서, 변형된 중쇄 유전자좌는 ADAM6 단백질을 코드화하는 뉴클레오티드 서열을 더 포함한다. 특정 구체예에서, 뉴클레오티드 서열은 변형된 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 V, D 및/또는 J 유전자 절편과 인접한다.
한 구체예에서, 변형된 유전자좌는 비-인간 유전자좌이다. 한 구체예에서, 비-인간 유전자좌는 적어도 하나의 인간 면역글로불린 서열로 변형된다. 한 구체예에서, 비-인간 유전자좌는 적어도 하나의 인간 면역글로불린 서열과 ADAM6 단백질을 코드화하는 서열로 변형된다.
한 구체예에서, 제한은 하나의 V 절편 패밀리 구성원에 대한 것이다. 한 구체예에서, 하나의 V 절편 패밀리 구성원은 둘 또는 그것보다 많은 복사물에 존재한다. 한 구체예에서, 하나의 V 절편 패밀리 구성원은 둘 또는 그것보다 많은 변이체로서(예컨대 V 절편 패밀리 구성원의 둘 또는 그것보다 많은 다형태적 형태로서) 존재한다. 한 구체예에서, 하나의 V 절편 패밀리 구성원은 그 변이체와 관련하여 인간 집단에서 관찰된 것과 같이 다수의 변이체에 존재한다. 한 구체예에서, V 절편 패밀리 구성원은 표 1로부터 선택된다. 한 구체예에서, V 절편 패밀리 구성원은 각 V 절편에 대하여 표 1의 우측 칼럼에 표시된 대립유전자의 1 대립유전자로부터 그 번호까지의 많은 대립유전자로 표시된 것과 같이 많은 변이체로 존재한다.
한 측면으로, 마우스 ADAM6 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 마우스가 제공되며; 또한 마우스 ADAM6 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 코드화하는 내인성 뉴클레오티드 서열과, 중쇄 면역글로불린 유전자좌의 적어도 하나의 유전자 변형을 포함하는 마우스가 제공된다. 한 구체예에서, 마우스 ADAM6 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 코드화하는 내인성 뉴클레오티드 서열은 야생형 마우스의 내인성 ADAM6 유전자에 비교하여 이소성 위치에 존재한다.
한 측면으로, 내인성 마우스 면역글로불린 유전자좌의 변형을 포함하는 마우스의 제조 방법이 제공되는데, 이때 마우스는 수컷 마우스에서 기능하는 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 포함한다.
한 측면으로, 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 유전자 변형을 포함하는 마우스의 제조 방법이 제공되는데, 이때 그 방법의 적용으로 변형된 면역글로불린 중쇄 유전자좌(또는 그것의 결실)를 포함하는 수컷 마우스가 초래되고, 그 수컷 마우스는 교미에 의해 자손을 생성할 수 있다. 한 구체예에서, 수컷 마우스는 마우스 자궁으로부터 마우스 난관을 통해 통과하여 마우스 난자와 수정할 수 있는 정자를 생성할 수 있다.
한 측면으로, 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 유전자 변형을 포함하는 마우스의 제조 방법이 제공되는데, 이때 그 방법의 적용으로 변형된 면역글로불린 중쇄 유전자좌(또는 그것의 결실)를 포함하는 수컷 마우스가 초래되고, 그 수컷 마우스는 생식력의 감소를 나타내며, 전체적으로 또는 부분적으로 생식력의 감소를 회복하는 유전자 변형을 포함한다. 다양한 구체예에서, 생식력의 감소는 수컷 마우스의 정자가 마우스 자궁으로부터 마우스 난관을 통해 이동하여 마우스 난자와 수정하지 못하는 것이 특징이다. 다양한 구체예에서, 생식력의 감소는 생체 내애서 이동 결함을 나타내는 정자를 특징으로 한다. 다양한 구체예에서, 전체적으로 또는 부분적으로 생식력의 감소를 회복시키는 유전자 변형은 수컷 마우스에서 기능하는 마우스 ADAM6 유전자 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 코드화하는 핵산 서열이다.
한 구체예에서, 유전자 변형은 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 유전자좌를 또 다른 종(예컨대 비-마우스 종)의 제한된 수, 예컨대 하나, 둘 또는 세 개보다 많지 않은 상이한 중쇄 가변(VH) 유전자 절편, 하나 또는 그것보다 많은 중쇄 다양성(DH) 유전자 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 중쇄 결합(JH) 유전자 절편으로 대체하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 유전자 변형은 단일 이종상동성 면역글로불린 VH 유전자 절편, 적어도 하나의 DH 유전자 절편 및 적어도 하나의 JH 유전자 절편의 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 유전자좌 안으로의 삽입을 포함한다. 특정 구체예에서, 그 종은 인간이다. 한 구체예에서, 유전자 변형은 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 유전자좌의 전체적인 또는 부분적인 결실을 포함하며, 이때 결실은 내인성 ADAM6 기능의 상실을 초래한다. 특정 구체예에서, 내인성 ADAM6 기능의 상실은 수컷 마우스에서 생식력의 감소와 결부된다. 한 구체예에서, 유전자 변형은 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 유전자좌의 전체적인 또는 부분적인 비활성화를 포함하고, 이때 결실은 내인성 ADAM6 기능의 상실을 유발하지는 않는다. 비활성화는 내인성 유전자 절편을 포함하는 항체의 중쇄를 코드화하기 위해 실질적으로 재배열할 수 없는 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 초래하는 하나 또는 그것보다 많은 내인성 유전자 절편의 대체 또는 결실을 포함할 수 있다. 비활성화는 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌가 항체의 중쇄를 코드화하기 위해 재배열할 수 없게 만드는 다른 변형을 포함할 수 있는데, 이때 그 변형은 내인성 유전자 절편의 대체 또는 결실을 포함하지 않을 수 있다. 예시적인 변형으로는 분자 기법에 의해, 예컨대 부위-특이적 재조합 부위의 정확한 대체(예를 들어 Cre-lox 기술)를 사용하여 중재된 염색체 역위 및/또는 전위를 들 수 있다.
한 구체예에서, 유전자 변형은 하나 또는 그것보다 많은 불변 영역 서열(예컨대 IgM 및/또는 IgG 유전자)에 작동가능하게 연결된 다른 종(예컨대 비-마우스 종)의 제한된 수, 예컨대 하나, 둘 또는 세 개보다 많지 않은 상이한 중쇄 가변(VH) 유전자 절편, 하나 또는 그것보다 많은 중쇄 다양성(DH) 유전자 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 중쇄 결합(JH) 유전자 절편을 함유하고 있는 DNA 단편을 마우스의 게놈 안에 삽입하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, DNA 단편은 항체의 중쇄를 코드화하는 서열을 형성하기 위해 재배열을 진행할 수 있다. 한 구체예에서, 유전자 변형은 단일 이종상동성 면역글로불린 VH 유전자 절편, 적어도 하나의 DH 유전자 절편 및 적어도 하나의 JH 유전자 절편의 마우스 게놈 안으로의 삽입을 포함한다. 특정 구체예에서, 그 종은 인간이다. 한 구체예에서, 유전자 변형은 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 유전자좌를 비기능적으로 만들기 위한 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 유전자좌의 전체적인 또는 부분적인 결실을 포함하며, 이때 결실은 추가로 내인성 ADAM6 기능의 상실을 초래한다. 특정 구체예에서, 내인성 ADAM6 기능의 상실은 수컷 마우스에서 생식력의 감소와 결부된다.
한 측면으로, 내인성 ADAM6 대립유전자로부터 마우스 ADAM6 발현을 감소시키거나 제거함으로써 그 변형을 가지는 수컷 마우스가 감소된 생식력(예컨대 교미에 의해 자손을 생성할 수 있는 능력의 고도의 감소)을 나타내거나, 또는 내인성 ADAM6 기능의 감소 또는 제거로 인하여 본질적으로 생식력이 없게 되는 변형을 포함하는 마우스가 제공되며, 이때 그 마우스는 추가로 이소성 ADAM6 서열 또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편을 포함한다. 한 측면으로, 마우스 ADAM6 발현을 감소시키거나 제거하는 변형은 마우스 면역글로불린 유전자좌의 변형(예컨대 삽입, 결실, 대체 등)이다. 한 구체예에서, 면역글로불린 유전자좌는 면역글로불린 중쇄 유전자좌이다.
한 구체예에서, ADAM6 기능의 감소 또는 상실은 마우스 자궁으로부터 마우스 난관을 통해 이동하여 마우스 난자와 수정할 수 있는 정자를 생성하지 못하는 마우스의 무능력 또는 실질적인 무능력을 포함한다. 특정 구체예에서, 마우스의 사정액 부피에서 생성된 정자 세포의 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%는 교미 후에 생체 내에서 난관을 통해 가로질러 마우스 난자와 수정할 수 없다.
한 구체예에서, ADAM6 기능의 감소 또는 상실은 마우스의 정자 세포 표면에서 ADAM2 및/또는 ADMA3 및/또는 ADAM6의 복합체를 형성하지 못하는 무능력 또는 실질적인 무능력을 포함한다. 한 구체예에서, ADAM6 기능의 상실은 암컷 마우스와의 교미에 의해 마우스 난자와 수정하지 못하는 실질적인 무능력을 포함한다.
한 측면으로, 기능성 내인성 ADAM6 유전자가 결핍되고, 마우스에 ADAM6 기능성을 부여하는 단백질(또는 단백질을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열)을 포함하는 마우스가 제공된다. 한 구체예에서, 마우스는 수컷 마우스이고, 기능성은 기능성 내인성 ADAM6 유전자가 결핍된 마우스와 비교하여 증강된 생식력을 포함한다.
한 구체예에서, 단백질은 마우스의 생식 계열의 면역글로불린 유전자좌 내에 위치한 게놈 서열에 의해 코드화된다. 특정 구체예에서, 면역글로불린 유전자좌는 중쇄 유전자좌이다. 다른 특정 구체예에서, 중쇄 유전자좌는 단일 인간 VH, 적어도 하나의 인간 DH 및 적어도 하나의 인간 JH 유전자 절편을 포함한다. 다른 특정 구체예에서, 중쇄 유전자좌는 하나의 인간 VH 유전자 절편, 27개의 인간 DH 유전자 절편 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 이소성 단백질은 마우스의 생식 계열의 비-면역글로불린 유전자좌 내에 위치한 게놈 서열에 의해 코드화된다. 한 구체예에서, 비-면역글로불린 유전자좌는 전사적으로 활성인 유전자좌이다. 특정 구체예에서, 전사적으로 활성인 유전자좌는 ROSA26 유전자좌이다. 특정 구체예에서, 전사적으로 활성인 유전자좌는 조직-특이적 발현과 관련된다. 한 구체예에서, 조직-특이적 발현은 생식 조직에 존재한다. 한 구체예에서, 단백질은 마우스의 생식 계열에 무작위로 삽입된 게놈 서열에 의해 코드화된다.
한 구체예에서, 마우스는 인간 또는 키메릭 인간/마우스 또는 키메릭 인간/래트 경쇄(예컨대 인간 가변, 마우스 또는 래트 불변) 및 키메릭 인간 가변/마우스 또는 래트 불변 중쇄를 포함한다. 특정 구체예에서, 마우스는 전사적으로 활성인 프로모터, 예컨대 ROSA26 프로모터에 작동가능하게 연결된 키메릭 인간 가변/래트 또는 마우스 불변 경쇄 유전자를 포함하는 형질전환 유전자를 포함한다. 추가의 특정 구체예에서, 키메릭 인간/마우스 또는 래트 경쇄 형질전환 유전자는 마우스의 생식 계열에 재배열된 인간 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 이소성 뉴클레오티드 서열은 마우스의 생식 계열의 면역글로불린 유전자좌 내에 위치한다. 특정 구체예에서, 면역글로불린 유전자좌는 중쇄 유전자좌이다. 한 구체예에서, 중쇄 유전자좌는 단일 인간 VH, 적어도 하나의 인간 DH 및 적어도 하나의 인간 JH 유전자 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 중쇄 유전자좌는 단일 인간 VH, 27개의 인간 DH 유전자 절편 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 이소성 뉴클레오티드 서열은 마우스의 생식 계열의 비-면역글로불린 유전자좌 내에 위치한다. 한 구체예에서, 비-면역글로불린 유전자좌는 전사적으로 활성인 유전자좌이다. 특정 구체예에서, 전사적으로 활성인 유전자좌는 ROSA26 유전자좌이다. 한 구체예에서, 이소성 뉴클레오티드 서열은 마우스의 생식 계열에 무작위로 삽입되어 위치한다.
한 측면으로, 기능성 내인성 ADAM6 유전자가 결핍된 마우스가 제공되며, 이때 그 마우스는 마우스 ADAM6 기능의 상실을 보완하는 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 이소성 뉴클레오티드 서열은 마우스에게 기능성 내인성 ADAM6 유전자를 함유하는 해당 야생형 마우스에 비교할만한 자손 생식 능력을 부여한다. 한 구체예에서, 그 서열은 마우스에게 마우스의 정자 세포의 표면에서 ADAM2 및/또는 ADAM3 및/또는 ADAM6의 복합체를 형성하는 능력을 부여한다. 한 구체예에서, 그 서열은 마우스에게 마우스 난관을 통하여 마우스 자궁으로부터 마우스의 난자로 이동하여 난자와 수정하는 능력을 부여한다.
한 구체예에서, 기능성 내인성 ADAM6 유전자가 결핍되고 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 마우스는 6-개월 기간에 동일한 나이 및 계통의 야생형 마우스가 생산하는 한배 새끼의 수의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%를 생산한다.
한 구체예에서, 기능성 내인성 ADAM6 유전자가 결핍되고 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 마우스는 6-개월 이상의 기간에 걸쳐서 교배될 때, 실질적으로 동일한 시간 기간에 걸쳐서 실질적으로 동일한 조건 하에서 교배된 기능성 내인성 ADAM6 유전자가 결핍되고 이소성 뉴클레오티드 서열이 결핍된 동일한 나이의 마우스 및 동일하거나 유사한 계통의 마우스보다 적어도 약 1.5-배, 약 2-배, 약 2.5-배, 약 3-배, 약 4-배, 약 6-배, 약 7-배, 약 8-배 또는 약 10-배 또는 그 이상의 자손을 생산한다.
한 구체예에서, 기능성 내인성 ADAM6 유전자가 결핍되고 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 마우스는 4- 또는 6-개월 교배시, 기능성 내인성 ADAM6 유전자가 결핍되고 이소성 뉴클레오티드 서열이 결핍되었으며, 동일한 시간 기간 동안 교배된 마우스보다 평균 적어도 약 2-배, 3-배 또는 4-배 더 높은 수의 한 배당 새끼를 생산한다.
한 구체예에서, 기능성 내인성 ADAM6 유전자가 결핍되고 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 마우스는 수컷 마우스이고, 그 수컷 마우스는 굡 후 약 5 내지 6시간 후에 난관으로부터 회수될 때 기능성 내인성 ADAM6 유전자가 결핍되고 이소성 뉴클레오티드 서열이 결핍된 마우스보다 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 30-배, 적어도 40-배, 적어도 50-배, 적어도 60-배, 적어도 70-배, 적어도 80-배, 적어도 90-배, 100-배, 110-배 또는 120-배 또는 그 이상의 난관 이동을 반영하는 정자를 생산한다.
한 구체예에서, 기능성 내인성 ADAM6 유전자가 결핍되고 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 마우스는 암컷 마우스와 교미할 때 야생형 마우스로부터의 정자와 거의 동일한 효율로 약 6시간 이내에 자궁을 가로질러 난관에 들어가고 난관을 가로지를 수 있는 정자를 생성한다.
한 구체예에서, 기능성 내인성 ADAM6 유전자가 결핍되고 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 마우스는 기능성 ADAM6 유전자가 결핍되고 이소성 뉴클레오티드 서열이 결핍된 마우스보다 비교할만한 시간 기간에 약 1.5-배, 약 2-배, 약 3-배 또는 약 4-배 또는 그 이상의 한배 새끼를 생산한다.
한 측면으로, 그것의 생식 계열에 면역글로불린 단백질을 코드화하는 비-마우스 핵산 서열을 포함하고 있는 마우스가 제공되는데, 이때 비-마우스 면역글로불린 서열은 마우스 ADAM6 유전자 또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편을 포함한다. 한 구체예에서, 비-마우스 면역글로불린 서열은 인간 면역글로불린 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 그 서열은 인간 면역글로불린 중쇄 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 그 서열은 인간 면역글로불린 경쇄 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 그 서열은 단일 VH 유전자 절편, 하나 또는 그것보다 많은 DH 유전자 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 JH 유전자 절편을 포함하고; 한 구체예에서, 그 서열은 하나 또는 그것보다 많은 VL 유전자 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 JL 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 단일 VH, 하나 또는 그것보다 많은 DH 및 하나 또는 그것보다 많은 JH 유전자 절편, 또는 하나 또는 그것보다 많은 VL 및 JL 유전자 절편은 재배열되지 않는다. 한 구체예에서, 단일 VH, 하나 또는 그것보다 많은 DH 및 하나 또는 그것보다 많은 JH 유전자 절편, 또는 하나 또는 그것보다 많은 VL 및 JL 유전자 절편은 재배열된다. 한 구체예에서, 단일 VH, 하나 또는 그것보다 많은 DH 및 하나 또는 그것보다 많은 JH 유전자 절편, 또는 하나 또는 그것보다 많은 VL 및 JL 유전자 절편의 재배열 후에, 마우스는 그것의 게놈에 마우스 ADAM6 유전자 또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편을 코드화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 재배열 후에 마우스는 그것의 게놈에 마우스 ADAM6 유전자 또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편을 코드화하는 적어도 두 개의 핵산 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 재배열 후에 마우스는 그것의 게놈에 마우스 ADAM6 유전자 또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편을 코드화하는 적어도 하나의 핵산 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 마우스는 B 세포에 ADAM6 유전자 또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편을 포함한다. 한 구체예에서, 마우스는 비-B 세포에 ADAM6 유전자 또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편을 포함한다.
한 측면으로, 내인성 마우스 면역글로불린 중쇄 유전자좌로부터 인간 면역글로불린 중쇄 가변 영역 또는 그것의 기능성 단편을 발현하는 마우스가 제공되며, 이때 그 마우스는 수컷 마우스에서 기능하는 ADAM6 활성을 포함한다. 한 구체예에서, 인간 면역글로불린 중쇄 가변 영역은 다형태 인간 VH 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 인간 면역글로불린 중쇄 가변 영역은 인간 VH1-69 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 인간 면역글로불린 중쇄 가변 영역은 인간 VH1-2 유전자 절편을 포함한다.
한 구체예에서, 수컷 마우스는 내인성 ADAM6 유전자좌에서 단일 비변형 내인성 ADAM6 대립유전자 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편을 포함한다.
한 구체예에서, 수컷 마우스는 ADAM6 기능을 부여하는 단백질을 코드화하는 이소성 마우스 ADAM6 서열 또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편을 포함한다.
한 구체예에서, 수컷 마우스는 내인성 마우스 ADAM6 대립유전자의 위치를 어림잡는 마우스 게놈의 위치, 예컨대 V 유전자 절편의 3' 및 초기 D 유전자 절편의 5'에서 ADAM6 서열 또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 수컷 마우스는 인간 VH 유전자 절편의 3' 및 인간 DH 유전자 절편의 5'에서 ADAM6 서열 또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편을 포함한다. 다른 특정 구체예에서, 수컷 마우스는 인간 VH 유전자 절편의 5'에서 ADAM6 서열 또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편을 포함한다. 또 다른 특정 구체예에서, 수컷 마우스는 단일 인간 VH 유전자 절편, 하나 또는 그것보다 많은 DH 유전자 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 JH 유전자 절편을 포함하는 키메릭 중쇄 유전자좌의 5'에서 ADAM6 서열 또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편을 포함한다. 한 구체예에서, 키메릭 중쇄 유전자좌는 인간 VH1-69 유전자 절편, 27개의 인간 DH 유전자 절편 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 키메릭 중쇄 유전자좌는 인간 VH1-2 유전자 절편, 27개의 인간 DH 유전자 절편 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 포함한다.
한 구체예에서, 수컷 마우스는 면역글로불린 가변 유전자 절편 또는 면역글로불린 다양성 유전자 절편을 코드화하는 핵산 서열의 상류, 하류 또는 상류와 하류 양 옆에(ADAM6 서열의 전사 방향과 관련하여) ADAM6 서열 또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 면역글로불린 가변 유전자 절편은 인간 유전자 절편이다. 한 구체예에서, 면역글로불린 가변 유전자 절편은 인간 유전자 절편이고, 마우스에서 마우스 ADAM6 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편을 코드화하는 서열은 인간 VH 유전자 절편들 사이에 있으며; 한 구체예에서, 마우스는 하나의 인간 VH 유전자 절편을 포함하고, 서열은 VH 유전자 절편의 5' 위치에 있으며; 한 구체예에서, 서열은 VH 유전자 절편의 3' 위치에 있고; 한 구체예에서, 서열은 VH 유전자 절편과 첫 번째 DH 유전자 절편 사이의 위치에 있다. 특정 구체예에서, DH 유전자 절편은 첫 번째 DH 유전자 절편이다. 한 구체예에서, 마우스는 두 개의 VH 유전자 절편을 포함하고, 서열은 두 개의 VH 유전자 절편 사이의 위치에 있으며; 한 구체예에서, 서열은 VH 유전자 절편과 DH 유전자 절편 사이의 위치에 있다. 특정 구체예에서, DH 유전자 절편은 첫 번째 DH 유전자 절편이다.
한 구체예에서, 수컷 마우스는 야생형 마우스에서와 동일한 또는 실질적으로 동일한 내인성 면역글로불린 유전자좌의 위치에 위치한 ADAM6 서열 또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 내인성 유전자좌는 항체의 중쇄를 코드화할 수 없다. 특정 구체예에서, 내인성 유전자좌는 마우스가 항체의 중쇄를 코드화할 수 없게 만드는 수컷 마우스의 게놈의 위치에 위치한다. 다양한 구체예에서, 수컷 마우스는 인간 면역글로불린 유전자 절편과 동일한 염색체 상에 위치한 ADAM6 서열을 포함하고, 그 ADAM6 서열은 기능성 ADAM6 단백질을 코드화한다.
한 측면으로, 그것의 생식 계열에 비기능성 내인성 ADAM6 유전자, 또는 내인성 ADAM6 유전자의 결실을 포함하는 수컷 마우스가 제공되고; 이때 마우스의 정자 세포는 수컷 마우스의 난관을 통과할 수 있고 난자와 수정할 수 있다. 한 구체예에서, 마우스는 수컷 마우스에서 기능하는 마우스 ADAM6 유전자 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편의 염색체외재성 복사물을 포함한다. 한 구체예에서, 마우스는 수컷 마우스에서 기능하는 이소성 마우스 ADAM6 유전자 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편을 포함한다.
한 측면으로, 내인성 마우스 ADAM6 기능을 감소시키는 유전자 변형을 포함하는 마우스가 제공되며, 이때 마우스는 전체적으로 또는 부분적으로(예컨대 이형접합체) 기능하는 내인성 비변형 대립유전자에 의해 제공되거나, 또는 수컷 마우스에서 기능하는 ADAM6 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편을 코드화하는 이소성 서열로부터의 발현에 의해 제공된 적어도 일부의 ADAM6 기능성을 포함한다.
한 구체예에서, 마우스는 기능성 ADAM6가 결핍된 수컷 마우스와 비교하여, 교미에 의해 자손을 생산할 능력을 수컷 마우스에 부여하기에 충분한 ADAM6 기능을 포함한다. 한 구체예에서, ADAM6 기능은 마우스 ADAM6 또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열의 존재에 의해 부여된다. 한 구체예에서, ADMA6 기능은 내인성 면역글로불린 유전자좌에 존재하는 내인성 ADAM6 유전자에 의해 부여되며, 이때 내인성 면역글로불린 유전자좌는 항체의 중쇄를 코드화할 수 없다. 수컷 마우스에서 기능하는 ADAM6 상동체 또는 이종상동체 또는 그것들의 단편은 전체적으로나 부분적으로 충분한 내인성 마우스 ADAM6 활성이 결핍된 수컷 마우스에서 관찰된 자손을 생성하는 능력의 상실, 예를 들면 ADAM6 녹아웃 마우스에서 관찰되는 능력의 상실을 회복시키는 것들을 포함한다. 이런 의미에서 ADAM6 녹아웃 마우스는 내인성 유전자좌 또는 그것의 단편을 포함하지만 기능적이지는 않은, 즉 ADAM6(ADAM6a 및/또는 ADAM6b)를 전혀 발현하지 못하거나 또는 ADAM6(ADAM6a 및/또는 ADAM6b)를 야생형 수컷 마우스의 자손을 생성하는 본질적으로 정상적인 능력을 지지하기에는 불충분한 수준으로 발현하는 마우스를 포함한다. 기능의 상실은 예를 들면 유전자좌의 구조적 유전자에서의(즉 ADMA6a 또는 ADAM6b 코딩 영역의) 또는 유전자좌의 조절 영역에서의(예컨대 ADAM6a 유전자에 대해 5' 서열, 또는 ADAM6a 또는 ADAM6b 코딩 영역의 3' 서열에서의, 이때 그 서열은 전체적으로 또는 부분적으로 ADAM6 유전자의 전사, ADAM6 RNA의 발현 또는 ADAM6 단백질의 발현을 제어한다) 변형에 기인할 수 있다. 다양한 구체예에서, 수컷 마우스에서 기능하는 이종상동체 또는 상동체 또는 그것의 단편은 수컷 마우스의 정자(또는 수컷 마우스의 사정액의 대부분의 정자 세포)가 마우스 난관을 통과하고 마우스 난자와 수정할 수 있게 하는 것들이다.
한 구체예에서, 인간 면역글로불린 가변 영역 또는 그것의 기능성 단편을 발현하는 수컷 마우스는 수컷 마우스가 암컷 마우스와의 교미에 의해 자손을 생성할 수 있는 능력을 부여하기에 충분한 ADAM6 활성을 포함하고, 한 구체예에서, 수컷 마우스는 암컷 마우스와의 교미시에 자손을 생성할 수 있는 능력을 나타내는데, 한 구체예에서는 하나 또는 두 개의 내인성 비변형 ADAM6 대립유전자를 가지는 마우스의 적어도 25%, 한 구체예에서는 적어도 30%, 한 구체예에서는 적어도 40%, 한 구체예에서는 적어도 50%, 한 구체예에서는 적어도 60%, 한 구체예에서는 적어도 70%, 한 구체예에서는 적어도 80%, 한 구체예에서는 적어도 90% 및 한 구체예에서는 거의 동일한 능력을 나타낸다.
한 구체예에서, 수컷 마우스는 수컷 마우스로부터의 정자 세포가 암컷 마우스 난관을 통과하고 마우스 난자와 수정하는 것을 가능하게 하기에 충분한 ADAM6(또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편)를 발현한다.
한 구체예에서, ADAM6 기능성은 마우스 염색체 서열과 인접한 핵산 서열에 의해 부여된다(예컨대 그 핵산은 마우스 염색체 안에 무작위로 통합되거나; 또는 특이한 위치에, 예컨대 핵산을 특이한 위치에 표적화함으로써, 부위-특이적 재조합효소-중재된(예컨대 Cre-중재된) 삽입 또는 상동성 재조합에 의해 위치한다). 한 구체예에서, ADAM6 서열은 마우스의 염색체와 구별되는 핵산 상에 존재한다(예를 들면 ADAM6 서열은 예컨대 발현 구성물, 벡터, YAC, 트랜스염색체(transchromosome) 등에서 에피솜에, 즉 염색체 외의 곳에 존재한다).
한 측면으로, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 변형을 포함하는 유전자 변형된 마우스 및 세포가 제공되는데, 이때 마우스는 적어도 일부의 면역글로불린 중쇄 서열, 예컨대 적어도 일부의 인간 서열을 발현하고, 마우스는 수컷 마우스에서 기능하는 ADAM6 활성을 포함한다. 한 구체예에서, 변형은 마우스의 ADAM6 활성을 감소시키거나 제거한다. 한 구체예에서, 마우스는 ADAM6 활성을 코드화하는 두 개의 대립유전자가 수컷 마우스에서 실질적으로 정상적인 교미를 지지하는 기능을 하지 못하는 ADAM6를 발현하거나 그런 기능이 없도록 변형된다. 한 구체예에서, 마우스는 추가로 마우스 ADAM6 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편을 코드화하는 이소성 핵산 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 변형은 마우스의 ADAM6 활성을 유지하고 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌가 항체의 중쇄를 코드화할 수 없도록 만든다. 특정 구체예에서, 변형은 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌가 항체의 중쇄를 코드화할 수 없도록 만드는 염색체 역위 및/또는 전위를 포함한다.
한 측면으로, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 변형을 포함하는 유전자 변형된 마우스 및 세포가 제공되는데, 이때 그 변형은 유전자좌의 ADAM6 서열로부터 발현된 ADAM6 활성을 감소시키거나 제거하고, 마우스는 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편을 포함한다. 다양한 구체예에서, ADAM6 단백질 또는 그것의 단편은 이소성 ADAM6 서열에 의해 코드화된다. 다양한 구체예에서, ADAM6 단백질 또는 그것의 단편은 내인성 ADAM6 대립유전자로부터 발현된다. 다양한 구체예에서, 마우스는 첫 번째 면역글로불린 중쇄 대립유전자로부터 기능성 ADAM6의 발현을 감소시키거나 제거하는 첫 번째 변형을 포함하는 첫 번째 면역글로불린 중쇄 대립유전자를 포함하고, 마우스는 두 번째 면역글로불린 중쇄 대립유전자로부터 기능성 ADAM6의 발현을 실질적으로 감소시키지 않거나 제거하지 않는 두 번째 변형을 포함하는 두 번째 면역글로불린 중쇄 대립유전자를 포함한다.
한 구체예에서, 두 번째 변형은 최종 마우스 V 유전자 절편의 3'(마우스 V 유전자 절편의 전사적 2방향성과 관련하여) 및 마우스(또는 키메릭 인간/마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 유전자 또는 그것의 단편의 5'(불변 서열의 전사적 2방향성과 관련하여)에 위치한다(예컨대 인간 및/또는 마우스: CH1 및/또는 힌지 및/또는 CH2 및/또는 CH3를 코드화하는 핵산 서열).
한 구체예에서, 변형은 첫 번째 ADAM6 대립유전자를 코드화하는 첫 번째 유전자좌에 있는 첫 번째 면역글로불린 중쇄 대립유전자에 있고, ADAM6 기능은 기능성 ADAM6를 코드화하는 두 번째 유전자좌에 있는 두 번째 면역글로불린 중쇄 대립유전자에서 내인성 ADAM6의 발현으로부터 유발되며, 이때 두 번째 면역글로불린 중쇄 대립유전자는 V, D 및/또는 J 유전자 절편의 적어도 하나의 변형을 포함한다. 특정 구체예에서, V, D 및/또는 J 유전자 절편의 적어도 하나의 변형은 결실, 단일 인간 VH, 하나 또는 그것보다 많은 DH 및/또는 하나 또는 그것보다 많은 JH 유전자 절편으로의 대체, 카멜리드 VH(또는 VHH), DH 및/또는 JH 유전자 절편으로의 대체, 인간화된 또는 카멜화된 VH(또는 VHH), DH 및/또는 JH 유전자 절편으로의 대체, 중쇄 서열의 경쇄 서열로의 대체 및 그것들의 조합이다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 변형은 중쇄 유전자좌에서 하나 또는 그것보다 많은 VH, DH 및/또는 JH 유전자 절편의 결실 및 하나 또는 그것보다 많은 VL 및/또는 JL 유전자 절편(예컨대 인간 VL 및/또는 JL 유전자 절편)으로의 대체이다.
한 구체예에서, 변형은 첫 번째 유전자좌의 첫 번째 면역글로불린 중쇄 대립유전자에서 및 두 번째 유전자좌의 두 번째 면역글로불린 중쇄 대립유전자에서 일어나며, ADAM6 기능은 마우스의 생식 계열의 비-면역글로불린 유전자좌에서 이소성 ADAM6의 발현으로부터 유발된다. 특정 구체예에서, 비-면역글로불린 유전자좌는 ROSA26 유전자좌이다. 특정 구체예에서, 비-면역글로불린 유전자좌는 생식 조직에서 전사적으로 활성이다.
한 구체예에서, 변형은 첫 번째 유전자좌의 첫 번째 면역글로불린 중쇄 대립유전자에서 및 두 번째 유전자좌의 두 번째 면역글로불린 중쇄 대립유전자에서 일어나고, ADAM6 기능은 첫 번째 면역글로불린 중쇄 대립유전자에서 이소성 ADAM6의 발현으로부터 유발된다. 한 구체예에서, 변형은 첫 번째 유전자좌의 첫 번째 면역글로불린 중쇄 대립유전자에서 및 두 번째 유전자좌의 두 번째 면역글로불린 중쇄 대립유전자에서 일어나고, ADAM6 기능은 두 번째 면역글로불린 중쇄 대립유전자에서 이소성 ADAM6의 발현으로부터 유발된다.
한 측면으로, ADAM6의 이형접합성 또는 동형접합성 녹아웃을 포함하는 마우스가 제공된다. 한 구체예에서, 마우스는 추가로 인간 또는 인간화된 면역글로불린 서열 또는 카멜리드 또는 카멜화된 인간 또는 마우스 면역글로불린 서열인 변형된 면역글로불린 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 변형된 면역글로불린 서열은 내인성 마우스 중쇄 면역글로불린 유전자좌에 존재한다. 한 구체예에서, 변형된 면역글로불린 서열은 내인성 마우스 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 인간 중쇄 가변 유전자 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 인간 중쇄 가변 유전자 서열은 내인성 마우스 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 내인성 마우스 중쇄 가변 유전자 서열을 대체한다.
한 측면으로, 내인성 마우스 ADAM6 유전자좌로부터 기능성 내인성 마우스 ADAM6를 발현할 수 없는 마우스가 제공된다. 한 구체예에서, 마우스는 마우스에서 기능하는 ADAM6, 또는 그것의 기능성 단편을 코드화하는 이소성 핵산 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 이소성 핵산 서열은 ADAM6 녹아웃에 대해 동형접합성인 수컷 마우스에 의해 나타난 자손의 생성 능력의 상실을 회복시키는 단백질을 코드화한다. 특정 구체예에서, 이소성 핵산 서열은 마우스 ADAM6 단백질을 코드화한다.
한 측면으로, 기능성 내인성 ADAM6 유전자좌가 결핍되고, 마우스 ADAM6 기능을 부여하는 이소성 핵산 서열을 포함하는 마우스가 제공된다. 한 구체예에서, 핵산 서열은 내인성 마우스 ADAM6 서열 또는 그것의 기능성 단편을 포함한다. 한 구체예에서, 내인성 마우스 ADAM6 서열은 야생형 마우스에서 가장 3'쪽의 마우스 면역글로불린 중쇄 V 유전자 절편(VH) 및 가장 5'쪽의 마우스 면역글로불린 중쇄 D 유전자 절편(DH) 사이에 위치한 ADAM6a- 및 ADAM6b-코드화 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 핵산 서열은 마우스 ADAM6a 또는 그것의 기능성 단편을 코드화하는 서열 및/또는 마우스 ADAM6b 또는 그것의 기능성 단편을 코드화하는 서열을 포함하는데, 이때 ADMA6a 및/또는 ADAM6b 또는 그것의 기능성 단편(들)은 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 한 구체예에서, 프로모터는 인간 프로모터이다. 한 구체예에서, 프로모터는 마우스 ADAM6 프로모터이다. 특정 구체예에서, ADAM6 프로모터는 마우스 가장 5'쪽의 DH 유전자 절편에 가장 가까이 있는 첫 번째 ADAM6 유전자의 첫 번째 코돈과 가장 5'쪽의 DH 유전자 절편의 재조합 신호 서열 사이에 위치한 서열을 포함하는데, 이때 5'은 마우스 면역글로불린 유전자의 전사 방향과 관련하여 표시된다. 한 구체예에서, 프로모터는 바이러스 프로모터이다. 특정 구체예에서, 바이러스 프로모터는 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터이다. 한 구체예에서, 프로모터는 유비퀴틴 프로모터이다.
한 구체예에서, 프로모터는 유도성 프로모터이다. 한 구체예에서, 유도성 프로모터는 비-생식 조직에서의 발현을 조절한다. 한 구체예에서, 유도성 프로모터는 생식 조직에서의 발현을 조절한다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6a 및/또는 ADAM6b 서열 또는 그것의 기능성 단편(들)의 발현은 생식 조직에서 유도성 프로모터에 의해 발달단계에서 조절된다.
한 구체예에서, 마우스 ADAM6a 및/또는 ADAM6b는 SEQ ID NO:1의 ADAM6a 및/또는 SEQ ID NO:2의 ADAM6b로부터 선택된다.
한 구체예에서, 마우스 ADAM6 프로모터는 SEQ ID NO:3의 프로모터이다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 프로모터는 ADAM6a의 첫 번째 코돈의 바로 위쪽에(ADAM6a의 전사 방향과 관련하여) 있는 SEQ ID NO:3의 핵산 서열을 포함하고 ADAM6 코딩 영역의 위쪽으로 SEQ ID NO:3의 단부로 뻗어있다. 다른 특정 구체예에서, ADAM6 프로모터는 ADAM6a의 출발 코돈의 위쪽으로 약 5 내지 약 20 뉴클레오티드 이내로부터 ADAM6a의 출발 코돈의 위쪽으로 약 0.5kb, 1kb, 2kb 또는 3kb 또는 그 이상으로까지 뻗어있는 단편이다.
한 구체예에서, 마우스 ADAM6 프로모터는 SEQ ID NO:73의 프로모터이다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 프로모터는 ADAM6a의 첫 번째 코돈의 바로 위쪽에(ADAM6a의 전사 방향과 관련하여) 있는 SEQ ID NO:73의 핵산 서열을 포함하고 ADAM6 코딩 영역의 위쪽으로 SEQ ID NO:73의 단부로 뻗어있다. 다른 특정 구체예에서, ADAM6 프로모터는 ADAM6a의 출발 코돈의 위쪽으로 약 5 내지 약 20 뉴클레오티드 이내로부터 ADAM6a의 출발 코돈의 위쪽으로 약 0.5kb, 1kb, 2kb 또는 3kb 또는 그 이상으로까지 뻗어있는 단편이다.
한 구체예에서, 마우스 ADAM6 프로모터는 SEQ ID NO:77의 프로모터이다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 프로모터는 ADAM6a의 첫 번째 코돈의 바로 위쪽에(ADAM6a의 전사 방향과 관련하여) 있는 SEQ ID NO:77의 핵산 서열을 포함하고 ADAM6 코딩 영역의 위쪽으로 SEQ ID NO:77의 단부로 뻗어있다. 다른 특정 구체예에서, ADAM6 프로모터는 ADAM6a의 출발 코돈의 위쪽으로 약 5 내지 약 20 뉴클레오티드 이내로부터 ADAM6a의 출발 코돈의 위쪽으로 약 0.5kb, 1kb, 2kb 또는 3kb 또는 그 이상으로까지 뻗어있는 단편이다.
한 구체예에서, 핵산 서열은 ADAM6의 결핍으로 인해 생식력이 없거나 낮은 생식력을 가지는 마우스 안에 놓일 때 생식력을 향상시키거나 거의 야생형의 생식력으로 생식력을 회복시키는 SEQ ID NO:3 또는 그것의 단편을 포함한다. 한 구체예에서, SEQ ID NO:3 또는 그것의 단편은 수컷 마우스에 마우스 난자와 수정하기 위하여 암컷 마우스 난관을 통과할 수 있는 정자 세포를 생성하는 능력을 부여한다.
한 구체예에서, 핵산 서열은 ADAM6의 결핍으로 인해 생식력이 없거나 낮은 생식력을 가지는 마우스 안에 놓일 때 생식력을 향상시키거나 거의 야생형의 생식력으로 생식력을 회복시키는 SEQ ID NO:73 또는 그것의 단편을 포함한다. 한 구체예에서, SEQ ID NO:73 또는 그것의 단편은 수컷 마우스에 마우스 난자와 수정하기 위하여 암컷 마우스 난관을 통과할 수 있는 정자 세포를 생성하는 능력을 부여한다.
한 구체예에서, 핵산 서열은 ADAM6의 결핍으로 인해 생식력이 없거나 낮은 생식력을 가지는 마우스 안에 놓일 때 생식력을 향상시키거나 거의 야생형의 생식력으로 생식력을 회복시키는 SEQ ID NO:77 또는 그것의 단편을 포함한다. 한 구체예에서, SEQ ID NO:77 또는 그것의 단편은 수컷 마우스에 마우스 난자와 수정하기 위하여 암컷 마우스 난관을 통과할 수 있는 정자 세포를 생성하는 능력을 부여한다.
한 측면으로, ADAM6 단백질을 코드화하는 내인성 뉴클레오티드 서열의 결실, 내인성 마우스 VH 유전자 절편의 인간 VH 유전자 절편으로의 대체 및 수컷 마우스에서 기능하는 마우스 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 마우스가 제공된다.
한 구체예에서, 마우스는 내인성 ADAM6 유전자를 포함하는 내인성 면역글로불린 유전자좌 뉴클레오티드 서열의 결실을 포함하고, 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 유전자 절편을 코드화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함하며, 이때 마우스 ADAM6 단백질을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열은 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 유전자 절편을 코드화하는 뉴클레오티드 서열 내에 있거나 그것에 바로 인접해 있다.
한 구체예에서, 마우스는 모든 또는 실질적으로 모든 내인성 VH 유전자 절편의 단일 인간 VH 유전자 절편을 코드화하는 뉴클레오티드 서열로의 대체를 포함하고, 마우스 ADAM6 단백질을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열은 단일 인간 VH 유전자 절편을 코드화하는 뉴클레오티드 서열 내에 있거나 또는 그것에 바로 인접해 있다. 한 구체예에서, 마우스는 추가로 내인성 DH 유전자좌에서 하나 또는 그것보다 많은 내인성 DH 유전자 절편의 하나 또는 그것보다 많은 인간 DH 유전자 절편의 대체를 포함한다. 한 구체예에서, 마우스는 추가로 내인성 JH 유전자좌에서 하나 또는 그것보다 많은 내인성 JH 유전자 절편의 하나 또는 그것보다 많은 인간 JH 유전자 절편의 대체를 포함한다. 한 구체예에서, 마우스는 모든 또는 실질적으로 모든 내인성 VH, DH 및 JH 유전자 절편 및 내인성 VH, DH 및 JH 유전자좌에서의 단일 인간 VH, 하나 또는 그것보다 많은 인간 DH 및 하나 또는 그것보다 많은 인간 JH 유전자 절편으로의 대체를 포함하고, 이때 마우스는 마우스 ADAM6 단백질을 코드화하는 이소성 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 단백질을 코드화하는 이소성 서열은 단일 인간 VH 유전자 절편의 상류 또는 5'에 위치한다. 다른 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 단백질을 코드화하는 이소성 서열은 단일 인간 VH 유전자 절편의 하류쪽 또는 3'에 위치한다. 또 다른 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 단백질을 코드화하는 이소성 서열은 단일 인간 VH 유전자 절편과 존재하는 첫 번째 인간 DH 유전자 절편 사이에 위치한다. 또 다른 특정 구체예에서, 마우스는 모든 또는 실질적으로 모든 마우스 VH 유전자 절편의 결실 및 단일 인간 VH 유전자 절편으로의 대체를 포함하고, 마우스 ADAM6 단백질을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열은 인간 유전자 절편 VH1-69의 하류 및 인간 유전자 절편 DH1-1의 상류에 위치한다. 다른 특정 구체예에서, 마우스는 모든 또는 실질적으로 모든 마우스 VH 유전자 절편의 결실 및 단일 인간 VH 유전자 절편으로의 대체를 포함하고, 마우스 ADAM6 단백질을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열은 인간 유전자 절편 VH1-2의 하류 및 인간 유전자 절편 DH1-1의 상류에 위치한다.
특정 구체예에서, 마우스는 모든 또는 실질적으로 모든 내인성 VH 유전자 절편의 단일 VH 유전자 절편을 코드화하는 뉴클레오티드 서열로의 대체를 포함하고, 마우스 ADAM6 단백질을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열은 단일 인간 VH 유전자 절편을 코드화하는 뉴클레오티드 서열 내에 또는 그것과 바로 인접해 있다.
한 구체예에서, 마우스 ADAM6 단백질을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열은 마우스 게놈의 형질전환 유전자 상에 존재한다. 한 구체예에서, 마우스 ADAM6 단백질을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열은 마우스에서 염색체 외적으로 존재한다.
한 측면으로, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 변형을 포함하는 마우스가 제공되는데, 이때 마우스는 중쇄 불변 영역 유전자 서열에 작동가능하게 연결된 재배열된 면역글로불린 서열을 포함하는 B 세포를 발현하고, B 세포는 그것의 게놈에(예컨대 B 세포 염색체 상에) 수컷 마우스에서 기능하는 ADAM6 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 코드화하는 유전자를 포함한다. 한 구체예에서, 중쇄 불변 영역 유전자 서열에 작동가능하게 연결된 재배열된 면역글로불린 서열은 인간 중쇄 V, D 및/또는 J 서열; 마우스 중쇄 V, D 및/또는 J 서열; 인간 또는 마우스 경쇄 V 및/또는 J 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 중쇄 불변 영역 유전자 서열은 CH1, 힌지, CH2, CH3 및 그것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 또는 마우스 중쇄 서열을 포함한다.
한 측면으로, 기능적으로 침묵하는 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함하고 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 유전자 절편의 삽입을 더 포함하는 마우스가 제공되는데, 이때 ADAM6 기능은 마우스에서 유지되고, 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 유전자 절편은 단일 인간 VH 유전자 절편, 하나 또는 그것보다 많은 인간 DH 유전자 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 인간 JH 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 유전자 절편은 인간 VH1-69 유전자 절편, 27개의 인간 DH 유전자 절편 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 유전자 절편은 인간 VH1-2 유전자 절편, 27개의 인간 DH 유전자 절편 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 포함한다.
한 측면으로, 유전자 변형된 마우스가 제공되는데, 이때 그 마우스는 기능적으로 침묵하는 면역글로불린 경쇄 유전자를 포함하고, 하나 또는 그것보다 많은 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 영역 유전자 절편의 단일 인간 면역글로불린 중쇄 가변 영역 유전자 절편으로의 대체를 더 포함하며, 이때 마우스는 기능성 내인성 ADAM6 유전자좌가 결핍되고, 마우스는 수컷 마우스에서 기능하는 마우스 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 발현하는 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 측면으로, 기능성 내인성 마우스 ADAM6 유전자좌 또는 서열이 결핍되고 마우스 ADAM6 유전자좌 또는 마우스 ADAM6 유전자좌 또는 서열의 기능성 단편을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 마우스가 제공되는데, 이때 마우스는 반대 성의 마우스와 교미하여 이소성 ADAM6 유전자좌 또는 서열을 포함하는 자손을 생성할 수 있다. 한 구체예에서, 마우스는 수컷이다. 한 구체예에서, 마우스는 암컷이다.
한 측면으로, 유전자 변형된 마우스가 제공되는데, 이때 마우스는 내인성 마우스 면역글로불린 중쇄 가변 영역 유전자 유전자좌에서 인간 면역글로불린 중쇄 가변 영역 유전자 절편을 포함하며, 마우스는 내인성 마우스 면역글로불린 중쇄 가변 영역 유전자 유전자좌에서 내인성 기능성 ADAM6 서열이 결핍되고, 이때 그 마우스는 수컷 마우스에서 기능하는 마우스 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 발현하는 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 마우스 ADAM6 단백질을 발현하는 이소성 뉴클레오티드 서열은 염색체 외재성이다. 한 구체예에서, 마우스 ADAM6 단백질을 발현하는 이소성 뉴클레오티드 서열은 마우스 게놈에서 하나 또는 그것보다 많은 유전자좌에서 통합된다. 특정 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 유전자좌는 면역글로불린 유전자좌를 포함한다.
한 측면으로, 변형된 내인성 마우스 면역글로불린 중쇄 유전자좌로부터 면역글로불린 중쇄 서열을 발현하는 마우스가 제공되는데, 이때 중쇄는 인간 V 유전자 절편, D 유전자 절편 및 J 유전자 절편으로부터 유도되고, 마우스는 마우스에서 기능하는 ADAM6 활성을 포함한다.
한 구체예에서, 마우스는 단일 인간 V 유전자 절편, 다수의 D 유전자 절편 및 다수의 J 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, D 유전자 절편은 인간 D 유전자 절편이다. 한 구체예에서, J 유전자 절편은 인간 J 유전자 절편이다. 한 구체예에서, 마우스는 인간화된 중쇄 불변 영역 서열을 추가로 포함하고, 이때 인간화는 CH1, 힌지, CH2, CH3 및 그것들의 조합으로부터 선택된 서열의 대체를 포함한다. 특정 구체예에서, 중쇄는 인간 V 유전자 절편, 인간 D 유전자 절편, 인간 J 유전자 절편, 인간 CH1 서열, 인간 또는 마우스 힌지 서열, 마우스 CH2 서열 및 마우스 CH3 서열로부터 유도된다. 다른 특정 구체예에서, 마우스는 인간 경쇄 불변 서열을 더 포함한다.
한 구체예에서, 마우스는 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자 절편이 5' 및 3'의 양 옆에 있는 ADAM6 유전자를 포함한다. 특정 구체예에서, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자 절편은 항체의 중쇄를 코드화할 수 없다. 특정 구체예에서, 마우스의 ADAM6 유전자는 야생형 마우스와 동일한 위치에 있고, 마우스의 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 유전자좌는 항체의 중쇄를 코드화하기 위해 재배열할 수 없다.
한 구체예에서, V 유전자 절편은 마우스에서 기능하는 ADAM6 활성을 코드화하는 서열이 5'(V 유전자 절편의 전사 방향과 관련하여) 쪽에 있다.
한 구체예에서, V 유전자 절편은 마우스에서 기능하는 ADAM6 활성을 코드화하는 서열이 3'(V 유전자 절편의 전사 방향과 관련하여) 쪽에 있다.
한 구체예에서, D 유전자 절편은 마우스에서 기능하는 ADAM6 활성을 코드화하는 서열이 5'(D 유전자 절편의 전사 방향과 관련하여) 쪽에 있다.
한 구체예에서, J 유전자 절편은 마우스에서 기능하는 ADAM6 활성을 코드화하는 서열이 5'(J 유전자 절편의 전사 방향과 관련하여) 쪽에 있다.
한 구체예에서, 마우스에서 기능하는 ADAM6 활성은 변형된 내인성 마우스 중쇄 면역글로불린 유전자좌의 가장 5'쪽의 D 유전자 절편의 5' 및 단일 V 유전자 절편의 3'(V 유전자 절편의 전사 방향과 관련하여)에 위치한 뉴클레오티드 서열의 발현으로부터 유발된다.
한 구체예에서, 마우스에서 기능하는 ADAM6 활성은 변형된 내인성 마우스 중쇄 면역글로불린 유전자좌의 가장 5'쪽의 J 유전자 절편의 5' 및 가장 3'쪽의 D 유전자 절편의 3'(D 유전자 절편의 전사 방향과 관련하여)에 위치한 뉴클레오티드 서열의 발현으로부터 유발된다.
한 구체예에서, 마우스에서 기능하는 ADAM6 활성은 변형된 내인성 마우스 중쇄 면역글로불린 유전자좌의 단일 인간 V 유전자 절편의 5'(V 유전자 절편의 전사 방향과 관련하여)에 위치한 뉴클레오티드 서열의 발현으로부터 유발된다.
한 구체예에서, 뉴클레오티드 서열은 마우스 ADAM6b 서열 또는 그것의 기능성 단편, 마우스 ADAM6a 서열 또는 그것의 기능성 단편 및 그것들의 조합으로부터 선택된 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 단일 인간 V 유전자 절편의 상류(5') 또는 하류(3')에 위치한 뉴클레오티드 서열은 인간 V 유전자 절편과 관련하여 반대 전사 방향에 위치한다. 특정 구체예에서, 뉴클레오티드 서열은 ADAM6 유전자의 전사 방향과 관련하여 5'에서 3'쪽으로, ADAM6a 서열과 이어서 ADAM6b 서열을 코드화한다.
한 구체예에서, 마우스는 마우스 ADAM6 서열 또는 그것의 기능성 단편과 나란히 놓이거나 또는 인접한 단일 인간 VH 유전자 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 마우스는 마우스 ADAM6 서열 또는 그것의 기능성 단편과 나란히 놓이거나 또는 인접한 인간 VH1-69 유전자 절편을 포함한다.
한 구체예에서, 마우스는 마우스 ADAM6 서열 또는 그것의 기능성 단편과 나란히 놓이거나 또는 인접한 인간 VH1-2 유전자 절편을 포함한다.
한 구체예에서, 마우스는 단일 인간 VH 유전자 절편을 포함하고, 마우스 ADAM6 서열 또는 그것의 기능성 단편은 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자 절편과 나란히 놓이거나 인접하며, 이때 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자 절편은 항체의 중쇄를 코드화하기 위해 재배열할 수 없다.
한 구체예에서, 마우스에서 기능하는 ADAM6 활성을 코드화하는 서열은 마우스 ADAM6 서열 또는 그것의 기능성 단편이다.
한 측면으로, 비-재배열된 B 세포 계통의 DNA-내포 세포에서 마우스 ADAM6(또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편)를 코드화하는 핵산 서열을 포함하지만, 재배열된 면역글로불린 유전자좌를 포함하는 B 세포에서 마우스 ADAM6(또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편)를 코드화하는 핵산 서열을 포함하지 않는 마우스가 제공되며, 이때 마우스 ADAM6(또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편)를 코드화하는 핵산 서열은 마우스 ADAM6 유전자가 야생형 마우스에서 나타나는 위치와 상이한 게놈의 위치에서 발생한다. 한 구체예에서, 마우스 ADAM6(또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편)를 코드화하는 핵산 서열은 재배열된 B 세포 계통의 것이 아닌 모든 또는 실질적으로 모든 DNA-내포 세포에 존재하고; 한 구체예에서, 핵산 서열은 재배열된 B 세포의 염색체가 아닌 마우스의 생식 계열 세포에 존재한다.
한 측면으로, 재배열된 면역글로불린 유전자좌를 포함하는 B 세포를 포함하여 모든 또는 실질적으로 모든 DNA-내포 세포에서 마우스 ADAM6(또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편)를 코드화하는 핵산 서열을 포함하는 마우스가 제공되며, 이때 마우스 ADAM6(또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편)를 코드화하는 핵산 서열은 마우스 ADAM6 유전자가 야생형 마우스에서 나타나는 위치와 상이한 게놈의 위치에서 발생한다. 한 구체예에서, 마우스 ADAM6(또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편)를 코드화하는 핵산 서열은 재배열된 면역글로불린 유전자좌와 인접한 핵산 위에 있다. 한 구체예에서, 재배열된 면역글로불린 유전자좌와 인접한 핵산은 염색체이다. 한 구체예에서, 염색체는 야생형 마우스에서 발견되는 염색체이고, 염색체는 마우스 면역글로불린 유전자좌의 변형을 포함한다.
한 측면으로, 유전자 변형된 마우스가 제공되는데, 이때 마우스는 그것의 게놈에 ADAM6 서열 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체를 포함하는 B 세포를 포함한다. 한 구체예에서, ADAM6 서열 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체는 면역글로불린 중쇄 유전자좌에 있다. 특정 구체예에서, 중쇄 유전자좌는 항체의 중쇄를 코드화하기 위해 재배열할 수 없는 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, ADAM6 서열 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체는 면역글로불린 유전자좌가 아닌 유전자좌에 있다. 한 구체예에서, ADAM6 서열은 이종성 프로모터에 의해 구동된 형질전환 유전자상에 있다. 특정 구체예에서, 이종성 프로모터는 비-면역글로불린 프로모터이다. 특정 구체예에서, B 세포는 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체를 발현한다.
한 구체예에서, 마우스의 B 세포의 90% 또는 그 이상은 마우스에서 기능하는 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 그것의 상동체 또는 그것의 단편을 코드화하는 유전자를 포함한다. 특정 구체예에서, 마우스는 수컷 마우스이다.
한 구체예에서, B 세포 게놈은 ADAM6 서열 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체를 포함하는 첫 번째 대립유전자 및 두 번째 대립유전자를 포함한다. 한 구체예에서, B 세포 게놈은 ADAM6 서열 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체를 포함하는 두 번째 대립유전자가 아닌 첫 번째 대립유전자를 포함한다.
한 측면으로, 하나 또는 그것보다 많은 내인성 면역글로불린 중쇄 대립유전자에서 변형을 포함하는 마우스가 제공되며, 이때 그 변형은 하나 또는 그것보다 많은 내인성 ADAM6 대립유전자를 유지한다.
한 구체예에서, 변형은 적어도 하나의 중쇄 대립유전자로부터 재배열된 내인성 중쇄 유전자 절편을 포함하고 적어도 하나의 내인성 면역글로불린 중쇄 대립유전자 내에 위치한 내인성 ADAM6 대립유전자를 유지하는 기능성 중쇄를 발현할 수 없게 만든다.
한 구체예에서, 마우스는 적어도 하나의 내인성 면역글로불린 중쇄 대립유전자로부터 재배열된 내인성 중쇄 유전자 절편을 포함하는 기능성 중쇄를 발현할 수 없고, 마우스는 내인성 ADAM6 대립유전자로부터 ADAM6 단백질을 발현한다. 특정 구체예에서, 마우스는 두 개의 내인성 면역글로불린 중쇄 대립유전자로부터 재배열된 내인성 중쇄 유전자 절편을 포함하는 기능성 중쇄를 발현할 수 없고, 마우스는 하나 또는 그것보다 많은 내인성 ADAM6 대립유전자로부터 ADAM6 단백질을 발현한다.
한 구체예에서, 마우스는 각각의 내인성 중쇄 대립유전자로부터 기능성 중쇄를 발현할 수 없고, 마우스는 마우스 면역글로불린 중쇄 불변 영역 서열의 상류로(마우스 중쇄 유전자좌의 전사 방향과 관련하여) 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 또는 120 또는 그것보다 많은 Mbp 이내에 위치한 기능성 ADAM6 대립유전자를 포함한다. 특정 구체예에서, 기능성 ADAM6 대립유전자는 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에(예컨대 유전자간 V-D 영역에서, 두 개의 V 유전자 절편 사이에서, V와 D 유전자 절편 사이에서, D와 J 유전자 절편 사이에서 등) 있다. 특정 구체예에서, 기능성 ADAM6 대립유전자는 최종 마우스 V 유전자 절편과 첫 번째 마우스 D 유전자 절편 사이의 90 내지 100kb 유전자간 서열 내에 위치한다.
한 측면으로, 하나 또는 그것보다 많은 내인성 ADAM6 대립유전자에서 변형을 포함하는 마우스가 제공된다.
한 구체예에서, 변형은 마우스가 적어도 하나 또는 그것보다 많은 내인성 ADAM6 대립유전자로부터 기능성 ADAM6 단백질을 발현할 수 없게 만든다. 특정 구체예에서, 마우스는 각각의 내인성 ADAM6 대립유전자로부터 기능성 ADAM6 단백질을 발현할 수 없다.
한 구체예에서, 마우스는 각각의 내인성 ADAM6 대립유전자로부터 기능성 ADAM6 단백질을 발현할 수 없고, 마우스는 이소성 ADAM6 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 마우스는 각각의 내인성 ADAM6 대립유전자로부터 기능성 ADAM6 단백질을 발현할 수 없고, 마우스는 마우스 면역글로불린 중쇄 불변 영역 서열의 상류로(마우스 중쇄 유전자의 전사 방향과 관련하여) 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 또는 120 또는 그 이상의 kb 내에 위치한 이소성 ADAM6 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 이소성 ADAM6 서열은 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에(예컨대 유전자간 V-D 영역에서, 두 개의 V 유전자 절편 사이에서, V와 D 유전자 절편 사이에서, D와 J 유전자 절편 사이에서 등) 있다. 특정 구체예에서, 이소성 ADAM6 서열은 최종 마우스 V 유전자 절편과 첫 번째 마우스 D 유전자 절편 사이의 90 내지 100kb의 유전자간 서열 내에 위치한다. 다른 특정 구체예에서, 내인성 90 내지 100kb의 유전자간 V-D 서열은 제거되고, 이소성 ADAM6 서열은 단일 인간 V 유전자 절편과 첫 번째 인간 D 유전자 절편 사이에 위치한다. 또 다른 특정 구체예에서, 내인성 90 내지 100kb의 유전자간 V-D 서열은 제거되고, 이소성 ADAM6 서열은 단일 인간 V 유전자 절편의 5' 또는 상류에 위치한다.
한 측면으로, 불임 마우스가 제공되는데, 이때 그 마우스는 둘 또는 그것보다 많은 내인성 ADAM6 대립유전자의 결실을 포함한다. 한 측면으로, 수컷 불임 특성의 전달자인 암컷 마우스가 제공되는데, 이때 그 암컷 마우스는 그것의 생식 계열에 비기능성 ADAM6 대립유전자 또는 내인성 ADAM6 대립유전자의 녹아웃을 포함한다.
한 측면으로, 항체의 중쇄를 코드화하기 위해 재배열할 수 없는 내인성 면역글로불린 중쇄 V, D 및/또는 J 유전자 절편을 포함하는 마우스가 제공되며, 이때 마우스의 대부분의 B 세포는 기능성 ADAM6 유전자를 포함한다.
한 구체예에서, 마우스는 항체의 기능성 중쇄를 코드화하기 위해 재배열할 수 없는 무상 내인성 면역글로불린 중쇄 V, D 및 J 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 마우스는 하나 이상 89개 이하의 V 유전자 절편, 하나 이상 13개 이하의 D 유전자 절편, 하나 이상 4개 이하의 J 유전자 절편 및 그것들의 조합을 포함하고; 이때 하나 이상 89개 이하의 V 유전자 절편, 하나 이상 13개 이하의 D 유전자 절편, 하나 이상 4개 이하의 J 유전자 절편은 항체의 중쇄 가변 영역을 코드화하기 위해 재배열할 수 없다. 특정 구체예에서, 마우스는 무상 내인성 면역글로불린 중쇄 V, D 및 J 유전자 절편 내에 위치한 기능성 ADAM6 유전자를 포함한다. 한 구체예에서, 마우스는 내인성 ADAM6 유전자좌를 포함하는 내인성 중쇄 유전자좌를 포함하고, 이때 내인성 중쇄 유전자좌는 89개의 V 유전자 절편, 13개의 D 유전자 절편 및 4개의 J 유전자 절편을 포함하며, 내인성 중쇄 유전자 절편은 항체의 중쇄 가변 영역을 코드화하기 위해 재배열할 수 없고, ADAM6 유전자좌는 마우스에서 기능하는 ADAM6 단백질을 코드화한다.
한 측면으로, 내인성 면역글로불린 중쇄 V, D 및 J 유전자 절편이 결핍되어 있는 마우스가 제공되며, 이때 마우스의 대부분의 B 세포는 ADAM6 서열 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체를 포함한다.
한 구체예에서, 마우스는 둘 또는 그것보다 많은 V 유전자 절편, 둘 또는 그것보다 많은 D 유전자 절편, 둘 또는 그것보다 많은 J 유전자 절편 및 그것들의 조합으로부터 선택된 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자 절편이 결핍되어 있다. 한 구체예에서, 마우스는 하나 이상 89개 이하의 V 유전자 절편, 하나 이상 13개 이하의 D 유전자 절편, 하나 이상 4개 이하의 J 유전자 절편 및 그것들의 조합으로부터 선택된 면역글로불린 중쇄 유전자 절편이 결핍되어 있다. 한 구체예에서, 마우스는 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 약 3 메가염기를 포함하는 염색체 12로부터의 게놈 DNA 단편이 결핍되어 있다. 특정 구체예에서, 마우스는 모든 기능성 내인성 중쇄 V, D 및 J 유전자 절편이 결핍되어 있다. 특정 구체예에서, 마우스는 89개의 VH 유전자 절편, 13개의 DH 유전자 절편 및 4개의 JH 유전자 절편이 결핍되어 있다.
한 측면으로, 마우스가 제공되는데, 그 마우스는 생식 계열에 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 변형을 포함하는 게놈을 가지고 있고, 그 면역글로불린 중쇄 유전자좌에 대한 변형은 하나 또는 그것보다 많은 마우스 면역글로불린 가변 영역 서열의 하나의 비-마우스 면역글로불린 가변 영역 서열로의 대체를 포함하며, 마우스는 마우스 ADAM6 단백질을 코드화하는 핵산 서열을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 DH 및 JH 서열 및 적어도 3, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 40, 적어도 60 또는 적어도 80개의 VH 서열은 비-마우스 면역글로불린 중쇄 서열에 의해 대체된다. 추가의 바람직한 구체예에서, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 DH, JH 및 모든 VH 서열은 단일 비-마우스 면역글로불린 V 유전자 절편, 하나 또는 그것보다 많은 D 유전자 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 J 유전자 절편 서열에 의해 대체된다. 비-마우스 면역글로불린 서열은 재배열되지 않을 수 있다. 바람직한 구체예에서, 비-마우스 면역글로불린 서열은 완전한 재배열되지 않은 DH 및 JH 영역 및 비-마우스 서열의 단일 재배열되지 않은 VH 서열을 포함한다. 추가의 바람직한 구체예에서, 비-마우스 면역글로불린 서열은 완전한 가변 영역, 즉 함께 연결되어 중쇄 가변 영역을 코드화하는 서열을 형성하는, 비-마우스 종의 VH, DH 및 JH 절편을 함유하는 재배열된 가변 영역을 형성할 수 있다. 비-마우스 종은 호모 사피엔스일 수 있고, 비-마우스 면역글로불린 서열은 인간 서열일 수 있다.
한 측면으로, 단일 기능성 인간 V 절편을 포함하는 중쇄 면역글로불린 유전자좌가 제공된다. 한 구체예에서, 단일 기능성 인간 V 절편은 VH1-2, VH1-3, VH1-8, VH1-18, VH1-24, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH2-5, VH2-26, VH2-70, VH3-7, VH3-9, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-30-3, VH3-30-5, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH4-4, VH4-28, VH4-30-1, VH4-30-2, VH4-30-4, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1, VH7-4-1 및 VH7-81 절편으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 단일 기능성 인간 V 절편은 VH1-69 절편이고; 특정 구체예에서, 단일 기능성 인간 V 절편은 인간 집단에서 발견되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 다형태적 형태로 존재한다. 한 구체예에서, 단일 기능성 인간 V 절편은 VH1-2 절편이고; 특정 구체예에서, 단일 기능성 인간 V 절편은 인간 집단에서 발견되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 다형태적 형태로 존재한다.
한 구체예에서, 중쇄 면역글로불린 유전자좌는 비-인간 동물의 변형된 유전자좌이다. 한 구체예에서, 변형된 비-인간 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 해당하는 비변형 비-인간 유전자좌가 야생형 비-인간 동물에서 발견되는 게놈의 위치에 존재한다. 한 구체예에서, 변형된 비-인간 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 비-인간 동물에서 형질전환 유전자 상에 존재한다.
한 구체예에서, 단일 기능성 인간 V 유전자 절편은 VH1-69 유전자 절편이다. 한 구체예에서, VH1-69 유전자 절편은 SEQ ID NO:37을 포함한다. 한 구체예에서, VH1-69 유전자 절편은 SEQ ID NO:37로부터 유도된다. 한 구체예에서, VH1-69 유전자 절편은 SEQ ID NO:37에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 98% 동일하다.
한 구체예에서, 단일 기능성 인간 V 유전자 절편은 SEQ ID NO:37의 뉴클레오티드 서열에 의해 코드화된다.
한 구체예에서, 단일 기능성 인간 V 유전자 절편은 VH1-2 유전자 절편이다. 한 구체예에서, VH1-2 유전자 절편은 SEQ ID NO:63을 포함한다. 한 구체예에서, VH1-2 유전자 절편은 SEQ ID NO:63으로부터 유도된다. 한 구체예에서, VH1-2 유전자 절편은 SEQ ID NO:63에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 98% 동일하다.
한 구체예에서, 단일 기능성 인간 V 유전자 절편은 SEQ ID NO:63의 뉴클레오티드 서열에 의해 코드화된다.
한 구체예에서, 단일 인간 V 절편은 하나 또는 그것보다 많은 D 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 J 절편, 또는 하나 또는 그것보다 많은 J 절편에 작동가능하게 연결된다. 한 구체예에서, V 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 D 및/또는 J 절편은 면역글로불린 중쇄 불변 영역 서열에 작동가능하게 연결된다. 한 구체예에서, 면역글로불린 중쇄 불변 영역 서열은 CH1, 힌지, CH2, CH3 서열 및 그것들의 조합으로부터 선택된다. 한 구체예에서, CH1, 힌지, CH2, CH3 서열 또는 그것들의 조합은 각각 비-인간 내인성 불변 서열이다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 CH1, 힌지, CH2, CH3 서열 또는 그것들의 조합은 인간 서열이다. 특정 구체예에서, CH1 및/또는 힌지가 인간 서열이다.
한 측면으로, 모든 기능성 V 절편이 단일 인간 V 절편으로 대체되어 있는 변형된 비-인간 면역글로불린 중쇄 유전자좌가 제공되며, 이때 비-인간 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 재배열할 수 없어서 단일 인간 V 절편 이외의 V 절편으로부터 유도된 중쇄 가변 유전자를 형성하지 못한다.
한 구체예에서, 단일 인간 V 절편은 VH1-69이다. 한 구체예에서, 단일 인간 V 절편은 VH1-2이다.
한 구체예에서, 유전자좌는 적어도 하나의 인간 또는 비-인간 DH 절편, 및 하나의 인간 또는 비-인간 JH 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 유전자좌는 인간 DH 절편 및 인간 JH 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 유전자좌는 인간 JH 절편을 포함한다. 다른 특정 구체예에서, 유전자좌는 인간 VH1-69, 모든 기능성 인간 DH 절편 및 모든 기능성 인간 JH 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 인간 V, D 및 J 절편(또는 V 및 J 절편)은 내인성 마우스 중쇄 유전자좌에서 마우스 불변 영역 유전자에 작동가능하게 연결된다. 특정 구체예에서, 마우스 중쇄 유전자좌는 마우스 면역글로불린 불변 영역 서열의 야생형 레퍼토리를 포함한다.
한 측면으로, 유전자 변형된 비-인간 동물이 제공되는데, 이때 비-인간 동물의 단지 기능성 면역글로불린 중쇄 V 유전자 절편만이 인간 VH1-2, VH1-3, VH1-8, VH1-18, VH1-24, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH2-5, VH2-26, VH2-70, VH3-7, VH3-9, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-30-3, VH3-30-5, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH4-4, VH4-28, VH4-30-1, VH4-30-2, VH4-30-4, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1, VH7-4-1 및 VH7-81 절편으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 중쇄 V 유전자 절편은 인간 VH1-69 절편이다. 한 구체예에서, 중쇄 V 유전자 절편은 인간 VH1-2 절편이다.
한 측면으로, 유전자 변형된 비-인간 동물이 제공되는데, 이때 비-인간 동물은 단일 기능성 인간 VH 절편을 포함하고, 비-인간 동물은 단일 기능성 인간 VH 절편이 결핍되어 있는 재배열된 면역글로불린 중쇄 가변 도메인을 실질적으로 형성할 수 없다.
한 측면으로, 유전자 변형된 비-인간 동물이 제공되는데, 이때 단지 비-인간 동물에서 발현된 면역글로불린 중쇄 가변 영역만이 인간 VH1-2, VH1-3, VH1-8, VH1-18, VH1-24, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH2-5, VH2-26, VH2-70, VH3-7, VH3-9, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-30-3, VH3-30-5, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH4-4, VH4-28, VH4-30-1, VH4-30-2, VH4-30-4, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1, VH7-4-1 및 VH7-81 유전자 절편으로부터 선택된 인간 절편 중 하나로부터 유도된다. 한 구체예에서, 인간 절편은 VH1-69 절편이다. 한 구체예에서, 인간 절편은 VH1-2 절편이다. 한 구체예에서, 마우스에 의해 발현된 면역글로불린 중쇄 가변 영역만이 단일 V 절편 패밀리 구성원으로부터 유도되고, 한 구체예에서 면역글로불린 중쇄 가변 영역만이 단일 V 절편 패밀리 구성원의 다형태 변이체로부터 유도된다.
한 측면으로, 제한된 면역글로불린 중쇄 V 유전자 절편 레퍼토리를 포함하는 비-인간 동물이 제공되는데, 이때 비-인간 동물은 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 κ 경쇄 가변 절편(Vκ)을 더 포함한다. 한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 Vκ 절편은 하나 또는 그이상의 인간 J 절편에 작동가능하게 연결된다. 특정 구체예에서, J 절편은 인간 Jκ 절편이다. 다른 특정 구체예에서, 비-인간 동물은 면역글로불린 λ 경쇄를 발현하지 않는다. 또 다른 특정 구체예에서, 비-인간 동물은 기능성 인간 또는 기능성 내인성 면역글로불린 λ 경쇄 가변 유전자좌를 포함하지 않는다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 마우스이다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 내인성 비-인간 면역글로불린 Vκ 유전자좌에서 모든 또는 실질적으로 모든 기능성 내인성 Vκ 절편의 하나 또는 그것보다 많은 기능성 인간 Vκ 절편으로의 대체를 포함한다. 추가의 특정 구체예에서, 대체는 모든 또는 실질적으로 모든 기능성 인간 면역글로불린 Vκ 절편으로 이루어진다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 내인성 비-인간 면역글로불린 Jκ 유전자좌에서 모든 또는 실질적으로 모든 기능성 내인성 비-인간 면역글로불린 Jκ 절편의 하나 또는 그것보다 많은 기능성 인간 면역글로불린 Jκ 절편으로의 대체를 포함한다. 추가의 특정 구체예에서, 대체는 모든 또는 실질적으로 모든 기능성 인간 면역글로불린 Jκ 절편으로 이루어진다.
특정 구체예에서, 비-인간 동물은 본질적으로 단일 V 절편 및/또는 그것의 다형태 변이체로 이루어지는 V 절편의 레퍼토리를 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 유전자좌를 포함한다. 한 구체예에서, 단일 면역글로불린 중쇄 V 절편은 인간 VH1-69 절편이고, 비-인간 동물은 모든 기능성 비-인간 DH 절편의 모든 기능성 인간 DH 절편으로의 대체를 더 포함하며, 또한 모든 기능성 비-인간 JH 절편의 모든 기능성 인간 JH 절편으로의 대체를 더 포함하고, 이때 면역글로불린 중쇄 가변 영역 유전자좌는 인간 또는 비-인간 불변 영역 유전자 서열에 작동가능하게 연결된다. 특정 구체예에서, 불변 영역 유전자 서열은 내인성 비-인간 불변 영역 유전자 서열이다. 특정 구체예에서, 비-인간 동물은 비-인간 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 절편들을 재배열하여 인간 VH1-69 서열, 인간 DH 서열, 인간 JH 서열 및 마우스 불변 영역 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 코드화하는 유전자를 형성한다.
특정 구체예에서, 비-인간 동물은 본질적으로 단일 V 절편 및/또는 그것의 다형태 변이체로 이루어지는 V 절편의 레퍼토리를 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 유전자좌를 포함한다. 한 구체예에서, 단일 면역글로불린 중쇄 V 절편은 인간 VH1-2 절편이고, 비-인간 동물은 모든 기능성 비-인간 DH 절편의 모든 기능성 인간 DH 절편으로의 대체를 더 포함하며, 또한 모든 기능성 비-인간 JH 절편의 모든 기능성 인간 JH 절편으로의 대체를 더 포함하고, 이때 면역글로불린 중쇄 가변 영역 유전자좌는 인간 또는 비-인간 불변 영역 유전자 서열에 작동가능하게 연결된다. 특정 구체예에서, 불변 영역 유전자 서열은 내인성 비-인간 불변 영역 유전자 서열이다. 특정 구체예에서, 비-인간 동물은 비-인간 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 절편들을 재배열하여 인간 VH1-2 서열, 인간 DH 서열, 인간 JH 서열 및 마우스 불변 영역 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 코드화하는 유전자를 형성한다.
한 구체예에서, 재배열된 유전자를 포함하는 B 세포가 제공된다. 특정 구체예에서, B 세포는 관심의 항원으로 면역되어 있는 것으로 기술된 것과 같은 마우스로부터 유래되고, B 세포는 관심의 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 코드화한다. 한 구체예에서, 관심의 항원은 병원체이다. 특정 구체예에서, 병원체는 인플루엔자 바이러스, 간염 바이러스(예컨대 B형 간염 또는 C형 간염) 및 인간 면역결핍 바이러스로부터 선택된다. 특정 구체예에서, B 세포는 관심의 항원에 특이적으로 결합하는 인간 경쇄 가변 영역(예컨대 인간 κ 경쇄 가변 영역)을 포함하는 체세포적으로 돌연변이되고 고친화성(예컨대 약 10-9 KD 또는 그것보다 아래)의 항체를 코드화한다.
한 측면으로, 제한된 면역글로불린 중쇄 V 절편 레퍼토리를 포함하는 비-인간 동물이 제공되는데, 비-인간 동물은 하나 또는 그것보다 많은 인간 λ 경쇄 가변(Vλ) 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 인간 Vλ 절편은 하나 또는 그것보다 많은 인간 J 절편에 작동가능하게 연결된다. 특정 구체예에서, J 절편은 인간 Jλ 절편이다. 다른 특정 구체예에서, 비-인간 동물은 κ 경쇄를 발현하지 않는다. 또 다른 특정 구체예에서, 비-인간 동물은 기능성 인간 또는 비-인간 κ 경쇄 가변 유전자좌를 포함하지 않는다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 모든 또는 실질적으로 모든 기능성 비-인간 면역글로불린 Vλ 절편의 하나 또는 그것보다 많은 기능성 인간 면역글로불린 Vλ 절편으로의 대체를 포함한다. 추가의 특정 구체예에서, 대체는 모든 또는 실질적으로 모든 인간 면역글로불린 Vλ 절편으로 이루어진다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 모든 또는 실질적으로 모든 기능성 비-인간 면역글로불린 Jλ 절편의 하나 또는 그것보다 많은 기능성 인간 면역글로불린 Jλ 절편으로의 대체를 포함한다. 추가의 특정 구체예에서, 대체는 모든 또는 실질적으로 모든 인간 면역글로불린 Jλ 절편으로 이루어진다.
특정 구체예에서, 비-인간 동물은 단일 VH 절편만을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변(VH) 영역 유전자좌를 포함하고, 이때 단일 VH 절편은 인간 VH1-69 절편 또는 인간 VH1-2 절편이며, 모든 기능성 비-인간 DH 절편의 모든 기능성 인간 DH 절편으로의 대체를 더 포함하고, 또한 모든 기능성 비-인간 JH 절편의 모든 기능성 인간 JH 절편으로의 대체를 더 포함하며, 이때 VH 영역 유전자좌는 인간 또는 비-인간 불변 영역 유전자 서열에 작동가능하게 연결된다. 특정 구체예에서, 불변 영역 유전자 서열은 비-인간 불변 영역 유전자 서열, 예컨대 내인성 비-인간 불변 유전자 서열이다. 특정 구체예에서, 비-인간 동물은 비-인간 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 절편들을 재배열하여 인간 VH1-69 서열(또는 인간 VH1-2 서열), 인간 DH 서열, 인간 JH 서열 및 내인성 비-인간 불변 영역 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 코드화하는 유전자를 형성한다.
한 구체예에서, 재배열된 유전자를 포함하는 B 세포가 제공된다. 특정 구체예에서, B 세포는 관심의 항원으로 면역되었다고 기술된 것과 같은 비-인간 동물로부터 유래하고, B 세포는 관심의 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 코드화한다. 한 구체예에서, 항원은 리간드, 세포 표면 수용체 및 세포내 단백질로부터 선택된 인간 단백질이다. 한 구체예에서, 관심의 항원은 병원체이다. 특정 구체예에서, 병원체는 인플루엔자 바이러스, 간염 바이러스(예컨대 B형 간염, C형 간염) 및 인간 면역결핍 바이러스로부터 선택된다. 특정 구체예에서, B 세포는 관심의 항원에 특이적으로 결합하는 인간 경쇄 가변 영역(예컨대 인간 λ 경쇄 가변 영역)을 포함하는, 체세포적으로 돌연변이되고 고친화성(예컨대 약 10-9 KD 또는 그것보다 아래)의 항체를 코드화한다.
한 측면으로, 제한된 면역글로불린 중쇄 V 절편 레퍼토리를 포함하는 비-인간 동물이 제공되는데, 이때 비-인간 동물은 형질전환 유전자상에 인간 VH1-69 절편(또는 인간 VH1-2 절편)을 포함하고, 인간 VH1-69 절편은 형질전환 유전자 상에서 인간 또는 비-인간 DH 절편, 및/또는 인간 또는 비-인간 J 절편에 작동가능하게 연결되며, 형질전환 유전자는 인간 또는 비-인간 불변 영역 유전자, 또는 키메릭 인간/비-인간 불변 영역(예컨대 CH1, 힌지, CH2, CH3 또는 그것들의 조합이며, 이때 적어도 하나의 서열은 비-인간, 예컨대 힌지, VH2 및 CH3 및/또는 힌지로부터 선택된다)을 더 포함한다. 한 구체예에서, 비-인간 동물은 마우스 또는 래트이고 비-인간 D, J 및/또는 불변 영역 유전자는 마우스 또는 래트 유전자 또는 키메릭 인간/마우스 또는 래트이다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 Vλ 절편과 Jλ 절편, 또는 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 Vκ 절편 및 Jκ 절편 및 인간 면역글로불린 κ 또는 λ 경쇄 불변 영역 유전자를 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역 유전자좌를 포함하는 형질전환 유전자를 포함하고, 그로써 그 형질전환 유전자는 비-인간 동물에서 재배열되어 재배열된 면역글로불린 κ 또는 λ 경쇄 유전자가 형성될 수 있다.
특정 구체예에서, 비-인간 동물은 인간 VH1-69 절편(또는 인간 VH1-2 절편)인 단일 V 절편, 하나 또는 그것보다 많은 인간 D 절편, 하나 또는 그것보다 많은 인간 J 절편 및 중쇄 가변 유전자좌에 작동가능하게 연결된 인간 불변 유전자를 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 유전자좌를 가지는 형질전환 유전자를 포함하여서 마우스는 그 형질전환 유전자로부터, VH1-69 절편(또는 VH1-2 절편)으로부터 유도된 전체 인간 항체를 발현한다. 한 구체예에서, 비-인간 동물은 기능성 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 영역 유전자좌를 포함하지 않는다. 특정 구체예에서, 비-인간 동물은 내인성 비-인간 DH 및/또는 내인성 비-인간 JH 절편의 결실을 포함하는 비기능성 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 영역 유전자좌를 포함함으로써 비-인간 동물은 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 영역 유전자좌를 재배열할 수 없게 되어 재배열된 비-인간 항체 유전자를 형성할 수 없다. 특정 구체예에서, 비-인간 동물은 내인성 마우스 중쇄 불변 영역에 작동가능하게 연결된 스위치 서열의 결핍을 포함한다. 특정 구체예에서, 스위치 서열은 비-인간(예컨대 마우스) μ 스위치 서열이다. 다른 구체예에서, 비-인간 동물은 면역글로불린 κ 유전자좌 및 면역글로불린 λ 유전자좌로부터 선택된 기능성 내인성 경쇄 가변 유전자좌의 결핍을 더 포함한다. 특정 구체예에서, 비-인간 동물은 Jκ 및/또는 Jλ 서열의 결실을 포함함으로써 비-인간 동물은 내인성 비-인간 면역글로불린 κ 경쇄 및/또는 내인성 비-인간 면역글로불린 λ 경쇄 가변 영역을 재배열할 수 없게 되어 재배열된 내인성 비-인간 면역글로불린 κ 경쇄 및/또는 재배열된 내인성 비-인간 면역글로불린 λ 경쇄 유전자를 형성할 수 없다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 내인성 비-인간 면역글로불린 κ 경쇄 서열의 결실을 포함하고, 그 결과 내인성 비-인간 면역글로불린 κ 경쇄의 기능적 녹아웃을 초래한다. 한 구체예에서, 비-인간 동물은 내인성 비-인간 면역글로불린 λ 경쇄 서열의 결실을 포함하고, 그 결과 내인성 비-인간 면역글로불린 λ 경쇄의 기능적 녹아웃을 초래한다.
한 측면으로, 하나보다 많지 않은 인간 VH 절편 또는 그것의 하나 또는 그것보다 많은 다형태로부터, 하나 또는 그것보다 많은 D 절편의 레퍼토리로부터 선택된 D 절편으로부터, 및 하나 또는 그것보다 많은 J 절편의 레퍼토리로부터 선택된 J 절편으로부터 유도된 면역글로불린 중쇄 가변 레퍼토리를 포함하는 설치류가 제공되고, 이때 설치류는 수컷 설치류에서 기능하는 이소성 ADAM6 서열 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 포함한다.
한 구체예에서, 인간 VH 절편은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 또는 그것보다 많은 다형태 변이체에 존재하고, 이때 각 다형태 변이체는 D 및/또는 J 절편에 작동가능하게 연결됨으로써 각각의 다형태 변이체는 재배열할 수 있게 되어 하나 또는 그것보다 많은 D 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 J 절편 중 어느 것을 가지는 재배열된 중쇄 가변 도메인을 형성할 수 있다. 한 구체예에서, 설치류는 마우스 또는 래트이다. 한 구체예에서, D 절편의 레퍼토리는 둘 또는 그것보다 많은 D 절편을 포함한다. 한 구체예에서, J 절편의 레퍼토리는 둘 또는 그것보다 많은 J 절편을 포함한다. 한 구체예에서, D 및/또는 J 절편은 인간 절편이다. 한 구체예에서, 이소성 ADAM6 서열은 동일한 종의 야생형 설치류의 ADAM6 서열이다. 한 구체예에서, 설치류는 마우스 또는 래트이다. 한 구체예에서, 수컷 설치류에서 기능하는 이소성 ADAM6 서열 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편은 변형된 면역글로불린 중쇄 가변 레퍼토리와 동일한 염색체 상에 있고; 한 구체예에서, 그것은 상이한 염색체 상에 있다.
한 측면으로, 단일 인간 면역글로불린 중쇄 VH 절편 및/또는 그것의 다형태 변이체 및 하나 또는 그것보다 많은 DH 및 하나 또는 그것보다 많은 J 서열을 코드화하는 서열을 포함하는 뉴클레오티드 구성물이 제공되는데, 이때 그 구성물은 비-인간 면역글로불린 중쇄 가변 유전자좌에 상동하는 적어도 하나의 상동성 아암 또는 재조합효소 인지 부위(예컨대 lox 부위)를 포함한다. 한 구체예에서, V 절편은 VH1-69 절편 또는 VH1-2 절편이다.
한 측면으로, 단일 인간 면역글로불린 중쇄 V 절편을 코드화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 뉴클레오티드 구성물이 제공되는데, 이때 단일 VH 절편은 VH1-69(또는 VH1-2) 절편이다. 한 구체예에서, 구성물은 부위-특이적 재조합효소 인지 부위를 포함한다. 한 구체예에서, 구성물은 VH1-69(또는 VH1-2) 절편의 상류에 있는 첫 번째 마우스 상동성 아암 및 VH1-69(또는 VH1-2) 절편의 하류에 있는 두 번째 마우스 상동성 아암을 포함하고, 그 첫 번째 마우스 상동성 아암은 마우스 면역글로불린 중쇄 가변 영역의 바로 상류에 있는 마우스 염색체의 영역에 상동하지만 기능성 마우스 면역글로불린 중쇄 가변 절편을 포함하지는 않는다. 한 구체예에서, 그 구성물은 SEQ ID NO:6을 포함한다. 한 구체예에서, 구성물은 SEQ ID NO:74를 포함한다. 한 구체예에서, 구성물은 SEQ ID NO:75를 포함한다. 한 구체예에서, 구성물은 SEQ ID NO:76을 포함한다.
한 측면으로, 제한된 단일 VH 절편은 비-인간 동물에 있고, 또는 제한된 VH 절편은 비-인간 면역글로불린 중쇄 유전자좌에(예컨대 원위치에 또는 형질전환 유전자에) 있고, 비-인간 동물 또는 비-인간 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 마우스, 래트, 토끼, 돼지, 소(예컨대 젖소, 황소, 버팔로), 사슴, 양, 염소, 닭, 고양이, 개, 흰담비, 영장류(예컨대 마모셋, 붉은털 원숭이) 유전자좌 또는 동물로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 비-인간 동물 또는 유전자좌는 마우스 또는 래트 유전자좌이다.
한 측면으로, (a) 인간 가변 영역 유전자 절편 뉴클레오티드 서열에 동일한 또는 실질적으로 동일한 뉴클레오티드 서열; 및 (b) 마우스에서 기능하는 마우스 ADAM6 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 코드화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 표적화 벡터가 제공된다.
한 구체예에서, 표적화 벡터는 마우스 ADAM6를 코드화하는 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터를 더 포함한다. 특정 구체예에서, 프로모터는 마우스 ADAM6 프로모터이다.
한 측면으로, 마우스 면역글로불린 중쇄 가변 유전자좌를 변형하기 위한 뉴클레오티드 구성물이 제공되는데, 이때 그 구성물은 적어도 하나의 부위-특이적 재조합효소 인지 부위 및 마우스에서 기능하는 마우스 ADAM6 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 코드화하는 서열을 포함한다.
한 측면으로, 상류 상동성 아암과 하류 상동성 아암을 포함하는 핵산 구성물이 제공되는데, 이때 상류 상동성 아암은 인간 면역글로불린 중쇄 가변 영역 서열에 동일한 또는 실질적으로 동일한 서열을 포함하고, 하류 상동성 아암은 인간 또는 마우스 면역글로불린 가변 영역 서열에 동일하거나 실질적으로 동일한 서열을 포함하며, 상류와 하류 상동성 아암 사이에는 마우스 ADAM6 단백질을 코드화하는 뉴클레오티드 서열이 배치된다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 유전자를 코드화하는 서열은 야생형 마우스에서 마우스 ADAM6와 연결되는 마우스 프로모터와 작동가능하게 연결된다.
한 측면으로, 본원에서 기술된 것과 같은 유전자 변형된 마우스로부터 분리된 세포가 제공된다. 한 구체예에서, 세포는 림프구이다. 한 구체예에서, 림프구는 B 세포이다. 특정 구체예에서, B 세포는 이소성 ADAM6 서열 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 그것의 기능성 단편을 코드화하는 서열을 포함하고, 이때 B 세포는 인간 VH 유전자 절편으로부터 유도된 중쇄 가변 도메인을 발현한다.
한 측면으로, 세포 또는 조직이 제공되는데, 이때 세포 또는 조직은 본원에서 기술된 것과 같은 비-인간 동물로부터 유도되며 제한된 VH 절편 레퍼토리를 포함한다. 한 구체예에서, VH 절편 레퍼토리는 단일 VH 절편 패밀리 구성원 및/또는 그것의 다형태적 변이체에 제한된다. 특정 구체예에서, 단일 VH 절편은 인간 VH1-69 절편 또는 인간 VH1-2 절편이다. 한 구체예에서, 세포 또는 조직은 비-인간 동물의 비장, 림프절 또는 골수로부터 유도된다.
한 구체예에서, 세포는 ES 세포이다. 한 구체예에서, 세포는 B 세포이다. 한 구체예에서, 세포는 생식 세포이다.
한 구체예에서, 조직은 연결, 근육, 신경 및 상피 조직으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 조직은 생식 조직이다.
한 구체예에서, 본원에서 기술된 것과 같은 마우스로부터 유도된 세포 및/또는 조직은 하나 또는 그것보다 많은 생체 외 분석법에 사용하기 위해 분리된다. 다양한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 생체 외 분석은 물리적, 열적, 전기적, 기계적 또는 광학적 특성의 측정, 수술 과정, 상이한 조직 유형의 상호작용의 측정, 영상화 기술의 발달 또는 그것들의 조합을 포함한다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 마우스이다.
한 측면으로, 본원에 기술된 것과 같은 제한된 중쇄 VH 절편을 포함하는 비-인간 배가 제공된다. 한 구체예에서, 배는 제한된 VH 절편 및 숙주 배 세포를 포함하는 ES 공여 세포를 포함한다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 마우스이다.
한 측면으로, 본원에 기술된 것과 같은 비-인간 동물의 염색체 또는 그것의 단편을 포함하는 비-인간 세포가 제공된다. 한 구체예에서, 비-인간 세포는 핵 전달의 결과로서 염색체 또는 그것의 단편을 포함한다.
한 측면으로, 본원에 기술된 것과 같은 비-인간 동물로부터 유도된 핵이 제공된다. 한 구체예에서, 핵은 B 세포가 아닌 이배체 세포로부터 유래된다.
한 측면으로, 본원에 기술된 것과 같은 다능성, 유도된 다능성 또는 분화전는 세포가 제공된다. 특정 구체예에서, 세포는 마우스 배 줄기(ES) 세포이다.
한 측면으로, 제한된 VH 절편 레퍼토리를 포함하는 비-인간 유도된 다능 세포가 제공된다. 한 구체예에서, 유도된 다능 세포는 본원에 기술된 것과 같이 비-인간 동물로부터 유도된다.
한 측면으로, 본원에 기술된 것과 같은 마우스의 림프구의 서열을 포함하는 하이브리도마가 제공된다. 한 구체예에서, 림프구는 B 세포이다.
한 측면으로, 본원에 기술된 것과 같은 비-인간 동물의 세포로부터 유도된 하이브리도마 또는 콰드로마가 제공된다. 한 구체예에서, 비-인간 동물은 마우스 또는 래트이다.
한 측면으로, ES 세포에 한정되지는 않지만, 본원에 기술된 것과 같은 유전자 변형을 포함하는 다능 세포 및 유도된 다능 세포를 포함하여 마우스 세포 및 마우스 배가 제공된다. XX이고 XY인 세포가 제공된다. 본원에 기술된 것과 같은 변형, 예컨대 전핵 주입에 의해 세포 안에 도입된 변형을 함유하는 핵을 포함하는 세포가 또한 제공된다. 바이러스에 의해 도입된 ADAM6 유전자를 포함하는 세포, 배 및 마우스, 예컨대 마우스에서 기능하는 ADAM6 유전자를 포함하는 변환 구성물을 포함하는 세포, 배 및 마우스가 제공된다.
한 측면으로, 유전자 변형된 마우스 세포가 제공되는데, 이때 세포는 재배열된 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자 절편을 포함하는 중쇄를 발현할 수 없고, 세포는 마우스 ADAM6 단백질 또는 그것의 기능성 단편을 코드화하는 기능성 ADAM6 유전자를 포함한다. 한 구체예에서, 세포는 인간 면역글로불린 유전자 절편의 삽입을 더 포함한다. 특정 구체예에서, 인간 면역글로불린 유전자 절편은 중쇄 불변 영역에 작동가능하게 연결됨으로써 재배열될 때 인간 가변 영역을 포함하는 항체의 기능성 중쇄를 코드화할 수 있게 되는 중쇄 유전자 절편이다.
한 측면으로, 유전자 변형된 마우스 세포가 제공되는데; 이때 그 세포는 기능성 내인성 마우스 ADAM6 유전자좌가 결핍되며, 세포는 마우스 ADAM6 단백질 또는 그것의 기능성 단편을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 세포는 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 서열의 변형을 더 포함한다. 특정 구체예에서, 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 서열의 변형은 마우스 VH 유전자 절편의 결실, 마우스 DH 유전자 절편의 결실, 마우스 JH 유전자 절편의 결실 및 그것들의 조합으로부터 선택된 결실을 포함한다. 특정 구체예에서, 마우스는 하나 또는 그것보다 많은 마우스 면역글로불린 VH, DH 및/또는 JH 서열의 인간 면역글로불린 서열로의 대체를 포함한다. 특정 구체예에서, 인간 면역글로불린 서열은 인간 VH, 인간 VL, 인간 DH, 인간 JH, 인간 JL 및 그것들의 조합으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 세포는 분화전능 세포, 다능 세포 또는 유도된 다능 세포이다. 특정 구체예에서, 세포는 마우스 ES 세포이다.
한 측면으로, 마우스 B 세포가 제공되는데, 이때 마우스 B 세포는 재배열된 면역글로불린 중쇄 유전자를 포함하고, B 세포는 수컷 마우스에서 기능하는 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 코드화하는 핵산 서열을 B 세포의 염색체 상에 포함한다. 한 구체예에서, 마우스 B 세포는 핵산 서열의 두 개의 대립유전자를 포함한다.
한 구체예에서, 핵산 서열은 재배열된 마우스 면역글로불린 중쇄 유전자좌와 인접한 핵산 분자(예컨대 B 세포 염색체) 상에 있다.
한 구체예에서, 핵산 서열은 재배열된 마우스 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함하는 핵산 분자와 구별되는 핵산 분자(예컨대 B 세포 염색체) 상에 있다.
한 구체예에서, 마우스 B 세포는 마우스 또는 인간 면역글로불린 불변 영역 유전자에 작동가능하게 연결된 재배열된 비-마우스 면역글로불린 가변 유전자 서열을 포함하고, 이때 B 세포는 수컷 마우스에서 기능하는 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 코드화하는 핵산 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 핵산 서열은 재배열된 비-인간 면역글로불린 가변 유전자 서열과 관련하여 그 서열에 또는 가장 가까운 유전자좌 내에 위치한 핵산 분자(예컨대 B 세포 염색체) 상에 있다.
한 구체예에서, 핵산 서열은 재배열된 비-인간 면역글로불린 가변 영역 서열과 인접한 핵산 분자(예컨대 B 세포 염색체) 상에 있다.
한 측면으로, 변형된 면역글로불린 중쇄 유전자좌 및 수컷 마우스에서 기능하는 마우스 ADAM6 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 코드화하는 핵산을 포함하는 염색체를 포함하는 체세포성 마우스 세포가 제공된다. 한 구체예에서, 핵산 서열은 변형된 면역글로불린 중쇄 유전자좌와 동일한 염색체 상에 있다. 한 구체예에서, 핵산은 변형된 면역글로불린 중쇄 유전자좌와는 상이한 염색체 상에 있다. 한 구체예에서, 체세포성 세포는 핵산 서열의 단일 복사물을 포함한다. 한 구체예에서, 체세포성 세포는 핵산 서열의 적어도 두 개의 복사물을 포함한다. 특정 구체예에서, 체세포성 세포는 B 세포이다. 특정 구체예에서, 세포는 생식 세포이다. 특정 구체예에서, 세포는 줄기 세포이다.
한 측면으로, 생식 세포의 염색체 상에서 마우스 ADAM6(또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편)을 코드화하는 핵산 서열을 포함하고 있는 마우스 생식 세포가 제공되는데, 이때 마우스 ADAM6(또는 그것의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편)을 코드화하는 핵산 서열은 야생형 마우스 생식 세포의 염색체에서와 상이한 염색체의 위치에 있다. 한 구체예에서, 핵산 서열은 마우스 면역글로불린 유전자좌에 있다. 한 구체예에서, 핵산 서열은 마우스 면역글로불린 유전자좌와 동일한 생식 세포의 염색체 상에 있다. 한 구체예에서, 핵산 서열은 마우스 면역글로불린 유전자좌와는 상이한 생식 세포 상의 염색체 상에 있다. 한 구체예에서, 마우스 면역글로불린 유전자좌는 적어도 하나의 마우스 면역글로불린 서열의 적어도 하나의 비-마우스 면역글로불린 서열로의 대체를 포함한다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 비-마우스 면역글로불린 서열은 인간 면역글로불린 서열이다. 한 구체예에서, 인간 면역글로불린 서열은 면역글로불린 중쇄 서열이다.
한 측면으로, 본원에서 기술된 것과 같은 비-인간 동물에서 만들어진 항체 가변 도메인 서열이 제공된다.
한 측면으로, 본원에 기술된 것과 같은 비-인간 동물로부터 유도된 서열을 포함하는 항체 가변 도메인을 포함하는 인간 치료법이 제공된다.
한 측면으로, 비-인간 동물로부터 항체 가변 영역 서열을 얻는 방법이 제공되는데, 이때 그 항체 가변 영역 서열은 인간 VH1-69 절편 또는 VH1-2 절편으로부터 유도되고, 그 방법은 (a) 비-인간 동물을 관심의 항원으로 면역화하는 단계, 이때 비-인간 동물은 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 모든 또는 실질적으로 모든 비-인간 가변 절편의 단일 인간 가변 절편으로의 대체를 포함하고, 단일 인간 가변 절편은 VH1-69 절편 또는 VH1-2 절편이며, 비-인간 동물은 인간 VH1-69 절편 또는 VH1-2 절편으로부터 유도되지 않은 면역글로불린 중쇄 가변 영역 서열을 실질적으로 형성할 수 없고; (b) 비-인간 동물이 관심의 항원에 대한 면역 반응을 시작하도록 허용하는 단계; 및 (c) 비-인간 동물의 면역글로불린 중쇄 가변 영역 서열을 확인 또는 분리하는 단계를 포함하고, 이때 항체는 관심의 항원에 결합한다.
한 구체예에서, 단일 인간 가변 절편은 VH1-69 절편이다.
한 구체예에서, 항체 가변 영역 서열은 SEQ ID NO:37로부터 유도된다. 한 구체예에서, 항체 가변 영역 서열은 SEQ ID NO:37에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 98% 동일하다. 한 구체예에서, 항체 가변 영역 서열은 SEQ ID NO:37을 포함한다.
한 구체예에서, 단일 인간 가변 절편은 VH1-2 절편이다.
한 구체예에서, 항체 가변 영역 서열은 SEQ ID NO:63으로부터 유도된다. 한 구체예에서, 항체 가변 영역 서열은 SEQ ID NO:63에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 98% 동일하다. 한 구체예에서, 항체 가변 영역 서열은 SEQ ID NO:63을 포함한다.
한 측면으로, 비-인간 동물에서 인간 항체 가변 영역의 레퍼토리를 생성하는 방법이 제공되는데, 이때 그 레퍼토리의 인간 중쇄 가변 영역은 동일한 VH 유전자 패밀리 구성원과 다수의 DH 절편 중 하나 및 다수의 JH 절편 중 하나로부터 유도되고, 그 레퍼토리는 단일 VH 유전자 패밀리 구성원으로부터 중쇄 면역글로불린 FR1(프레임워크 1), CDR1, FR2, CDR2 및 FR3 서열을 가지는 것이 특징이다. 한 구체예에서, 레퍼토리는 다수의 상이한 CDR3+FR4 서열을 가지는 것이 추가의 특징이다.
한 구체예에서, 단일 VH 유전자 패밀리는 VH 패밀리 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 단일 VH 유전자 패밀리는 VH 패밀리 1이다. 한 구체예에서, 단일 VH 유전자 패밀리 구성원은 VH1-2, VH1-69, VH2-26, VH2-70 및 VH3-23으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 단일 VH 유전자 패밀리 구성원은 VH1-69이다.
한 구체예에서, 레퍼토리는 VH1-69로부터 유도된 중쇄 FR1, CDR1, FR2, CDR2 및 FR3 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 레퍼토리는 SEQ ID NO:38로부터 유도된 중쇄 FR1, CDR1, FR2, CDR2 및 FR3 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 레퍼토리는 SEQ ID NO:38의 중쇄 FR1, CDR1, FR2, CDR2 및 FR3 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 레퍼토리는 VH1-2로부터 유도된 중쇄 FR1, CDR1, FR2, CDR2 및 FR3 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 레퍼토리는 SEQ ID NO:64로부터 유도된 중쇄 FR1, CDR1, FR2, CDR2 및 FR3 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 레퍼토리는 SEQ ID NO:64의 중쇄 FR1, CDR1, FR2, CDR2 및 FR3 서열을 포함한다.
한 측면으로, 비-인간 동물에서 다수의 상이한 CDR3 및 FR4 서열을 생성하는 방법이 제공되는데, 그 방법은 단일 VH 절편 패밀리 구성원으로 제한된 VH 절편 레퍼토리를 가지는 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 유전자좌를 포함하는 비-인간 동물을 관심의 항원에 노출하고, 그 비-인간 동물이 그 항원에 대한 면역 반응을 전개하도록 허용하는 것을 포함하고, 이때 면역 반응은 그것의 중쇄 가변 도메인이 각각 단일 VH 절편 패밀리 구성원으로부터 유도되고 다수의 상이한 CDR3 및 FR4 서열을 포함하는 B 세포 레퍼토리를 생성한다.
한 구체예에서, 단일 VH 절편 패밀리 구성원은 인간이다. 한 구체예에서, 비-인간 동물은 마우스, 래트 및 토끼로부터 선택된다. 한 구체예에서, 관심의 항원은 리간드, 수용체, 세포내 단백질 및 분비된 단백질로부터 선택된다. 한 구체예에서, 관심의 항원은 인간 병원체이다.
한 측면으로, 본원에서 기술된 것과 같은 비-인간 동물에서 만들어진 면역글로불린 가변 영역을 코드화하는 뉴클레오티드 서열이 제공된다.
한 측면으로, 본원에서 기술된 것과 같은 비-인간 동물에서 만들어진 항체의 면역글로불린 중쇄 또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역 아미노산 서열이 제공된다.
한 측면으로, 본원에서 기술된 것과 같은 비-인간 동물에서 만들어진 항체의 가변 영역을 코드화하는 면역글로불린 중쇄 또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열이 제공된다.
한 측면으로, 본원에서 기술된 것과 같은 비-인간 동물에서 만들어진 항체 또는 그것의 항원-결합 단편(예컨대 Fab, F(ab)2, scFv)이 제공된다.
한 측면으로, 유전자 변형된 비-인간 동물의 제조 방법이 제공되는데, 그 방법은 비-인간 동물의 내인성 ADAM6 유전자좌의 상류(면역글로불린 중쇄 유전자 절편의 전사와 관련하여)에 있는 하나 또는 그것보다 많은 면역글로불린 중쇄 유전자 절편을 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 중쇄 유전자 절편으로 대체하고, 비-인간 동물의 ADAM6 유전자좌의 하류(면역글로불린 중쇄 유전자 절편의 전사와 관련하여)에 있는 하나 또는 그것보다 많은 면역글로불린 유전자 절편을 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 중쇄 또는 경쇄 유전자 절편으로 대체하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 비-인간 동물의 내인성 ADAM6 유전자좌의 상류에서 하나 또는 그것보다 많은 내인성 면역글로불린 유전자 절편을 대체하는 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 유전자 절편은 V 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 비-인간 동물의 내인성 ADAM6 유전자좌의 상류에서 하나 또는 그것보다 많은 내인성 면역글로불린 유전자 절편을 대체하는 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 유전자 절편은 V 및 D 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 비-인간 동물의 내인성 ADAM6 유전자좌의 하류에서 하나 또는 그것보다 많은 내인성 면역글로불린 유전자 절편을 대체하는 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 유전자 절편은 J 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 비-인간 동물의 내인성 ADAM6 유전자좌의 하류에서 하나 또는 그것보다 많은 내인성 면역글로불린 유전자 절편을 대체하는 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 유전자 절편은 D 및 J 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 비-인간 동물의 내인성 ADAM6 유전자좌의 하류에서 하나 또는 그것보다 많은 내인성 면역글로불린 유전자 절편을 대체하는 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 유전자 절편은 V, D 및 J 유전자 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 비-인간 동물의 내인성 ADAM6 유전자좌의 하류에서 하나 또는 그것보다 많은 내인성 면역글로불린 유전자 절편을 대체하는 하나 또는 그것보다 많은 유전자 절편은 단일 V 유전자 절편, 하나 또는 그것보다 많은 D 유전자 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 J 유전자 절편을 포함한다.
한 구체예에서, ADAM6 유전자의 상류 및/또는 하류에서 하나 또는 그것보다 많은 면역글로불린 중쇄 유전자 절편은 다능, 유도된 다능 또는 분화전능 세포에서 대체되어 유전자 변형된 자손 세포가 형성되고; 유전자 변형된 자손 세포는 숙주에 도입되며; 유전자 변형된 자손 세포를 포함하는 숙주는 임신하여 유전자 변형된 자손 세포로부터 유도된 게놈을 포함하는 비-인간 동물을 형성한다. 한 구체예에서, 숙주는 배(embryo)이다. 특정 구체예에서, 숙주는 마우스 전-상실배 단계(예컨대 8- 또는 4-세포 단계), 4배성 배, 배아 세포 응집체 또는 배반포로부터 선택된다.
한 측면으로, 비-인간 동물이 제공되며, 이때 비-인간 동물은 단일 V 절편 패밀리 구성원으로부터 유도된 면역글로불린 중쇄 가변 도메인을 발현하는 B 세포 레퍼토리이다. 한 구체예에서, B 세포 레퍼토리에서 발현된 비-인간 동물 면역글로불린 중쇄 가변 도메인의 B 세포 레퍼토리의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%는 동일한 V 절편 패밀리 구성원으로부터 유도된다. 특정 구체예에서, 그 백분율은 적어도 90%이다. 한 구체예에서, B 세포 레퍼토리는 본질적으로 말초(혈) B 세포로 구성된다. 한 구체예에서, B 세포 레퍼토리는 본질적으로 골수 B 세포로 구성된다. 한 구체예에서, B 세포 레퍼토리는 본질적으로 말초 B 세포, 비장 B 세포 및 골수 B 세포로 구성된다.
한 측면으로, 유전자 변형된 비-인간 동물이 제공되는데, 이때 중쇄 면역글로불린 가변 도메인을 발현하는 비-인간 동물의 B 세포의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상은 단일 VH 유전자 절편 패밀리 구성원으로부터 유도된 중쇄 면역글로불린 가변 도메인을 발현한다. 한 구체예에서, 면역글로불린 중쇄 가변 도메인을 발현하는 비-인간 동물의 B 세포의 적어도 75%가 단일 VH 유전자 절편 패밀리 구성원으로부터 유도된 면역글로불린 중쇄 가변 도메인을 발현한다. 특정 구체예에서, 그 백분율은 적어도 90%이다. 한 구체예에서, 중쇄 도메인을 발현하는 모든 B 세포가 단일 VH 유전자 패밀리 구성원으로부터 유도된다.
한 측면으로, 관심의 항원으로 면역화되는 것에 대한 반응으로 항원-특이적 B 세포 집단을 만드는 유전자 변형된 마우스가 제공되는데, 이때 상기 항원-특이적 B 세포 집단의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상은 모두 동일한 VH 유전자 절편으로부터 유도된 면역글로불린 중쇄를 발현한다. 한 구체에에서, 적어도 75%의 항원-특이적 B 세포 집단은 동일한 VH 유전자 절편으로부터 유도된 면역글로불린 중쇄를 발현한다. 한 구체예에서, 모든 항원-특이적 B 세포는 동일한 VH 유전자 절편으로부터 유도된 중쇄를 발현한다.
한 측면으로, 제한된 VH 유전자 절편 레퍼토리를 포함하는 비-인간 동물이 제공되는데, 이때 제한은 인간 VH1-69 유전자 절편 또는 VH1-69*01 유전자 절편에 적어도 약 75.5%, 76.5%, 86.7%, 87.8%, 94.9%, 96.9%, 98% 또는 99% 동일한 VH1-69 유전자 절편에 대한 것이다. 특정 구체예에서, 제한된 레퍼토리는 도 7의 하나 또는 그것보다 많은 VH1-69 변이체로부터 선택된다.
한 측면으로, 제한된 VH 유전자 절편 레퍼토리를 포함하는 비-인간 동물이 제공되는데, 이때 그 제한은 인간 VH1-2 유전자 절편 또는 VH1-2 유전자 절편에 적어도 약 94.9%, 95.9%, 96.9%, 98% 또는 99% 동일한 VH1-2 유전자 절편에 대한 것이다. 특정 구체예에서, 제한된 레퍼토리는 도 10의 하나 또는 그것보다 많은 VH1-2 변이체로부터 선택된다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 마우스이다.
한 측면으로, 제한된 인간 VH 절편 레퍼토리를 포함하고, 인간화된 면역글로불린 경쇄 가변 절편 유전자좌를 더 포함하는 비-인간 동물이 제공되는데, 이때 마우스에서 발현된 λ 대 κ 경쇄의 비율은 야생형 마우스에서와 대략 동일하다.
한 측면으로, 단일 VH 유전자 절편, 하나 또는 그것보다 많은 DH 유전자 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 JH 유전자 절편의 존재가 특징인 제한된 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함하는 비-인간 동물이 제공되는데, 이때 단일 VH 유전자 절편은 다형태적 VH 유전자 절편이다.
한 구체예에서, 다형태적 VH 유전자 절편은 인간 집단에서 매우 많은 복사 수와 결합된 인간 VH 유전자 절편이다. 한 구체예에서, 인간 VH 절편은 VH1-2, VH1-69, VH2-26, VH2-70, VH3-23 또는 그것들의 다형태적 변이체로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 인간 VH 유전자 절편은 VH1-69 유전자 절편이다. 다른 특정 구체예에서, 인간 VH 유전자 절편은 VH1-2 유전자 절편이다.
한 구체예에서, 단일 VH 유전자 절편은 인간, 마우스 또는 키메릭 인간/마우스 면역글로불린 불변 영역 유전자에 작동가능하게 연결된다. 특정 구체예에서, 면역글로불린 불변 영역 유전자는 마우스 불변 영역 유전자이다. 한 구체예에서, 면역글로불린 불변 유전자는 인간 CH1, 인간 힌지, 인간 CH2, 인간 CH3 및 그것들의 조합으로부터 선택된 인간 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 마우스 불변 유전자는 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에 있다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 J 유전자 절편에 작동가능하게 연결된 인간 면역글로불린 VL 유전자 절편과 경쇄 불변 유전자를 더 포함한다. 특정 구체예에서, VL 유전자 절편 및/또는 J 유전자 절편은 인간 κ 유전자 절편 및 인간 λ 유전자 절편으로부터 선택된다. 한 구체예에서, VL 및/또는 J 유전자 절편은 인간 κ 유전자 절편이다.
다양한 구체예에서, 비-인간 동물은 모든 또는 실질적으로 모든 내인성 VH 유전자 절편의 결실을 포함한다.
다양한 구체예에서, 비-인간 동물은 비활성화된 내인성 중쇄 가변 유전자 유전자좌를 포함한다. 다양한 구체예에서, 비활성화된 내인성 중쇄 가변 유전자 유전자좌는 내인성 중쇄 불변 영역 유전자에 작동가능하게 연결되지 않는다.
한 측면으로, 혈청 면역글로불린의 발현이 특징인 비-인간 동물이 제공되는데, 이때 혈청 면역글로불린의 80% 이상이 인간 중쇄 가변 도메인과 동일 계통의 인간 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 인간 중쇄 가변 도메인은 본질적으로 단일 인간 VH 유전자 절편 및/또는 그것의 다형태적 변이체로 구성되는 VH 유전자 절편 레퍼토리로부터 유도된다.
한 구체예에서, 단일 인간 VH 유전자 절편은 인간 VH1-69 유전자 절편 및/또는 그것의 다형태적 변이체이다. 한 구체예에서, 단일 인간 VH 유전자 절편은 인간 VH1-2 유전자 절편 및/또는 그것의 다형태적 변이체이다.
한 측면으로, 그것의 생식 계열에, 모든 또는 실질적으로 모든 내인성 VH 유전자 절편의 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 단일 인간 VH 유전자 절편 및/또는 그것의 다형태적 변이체로의 대체를 포함하고 있는 비-인간 동물이 제공된다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 모든 또는 실질적으로 모든 내인성 VL 유전자 절편의 내인성 면역글로불린 경쇄 유전자좌에서 하나 또는 그것보다 많은 인간 VL 유전자 절편으로의 대체를 더 포함한다. 특정 구체예에서, 마우스는 인간 VL 유전자 절편에 작동가능하게 연결된 하나 또는 그것보다 많은 인간 JL 유전자 절편을 더 포함한다.
한 측면으로, 적어도 하나의 인간 가변 도메인/비-인간 불변 도메인 면역글로불린 폴리펩티드를 포함하는 항체를 발현하는 비-인간 동물이 제공되는데, 이때 비-인간 동물은 비-인간 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체를 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌로부터 발현한다. 한 구체예에서, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 항체의 기능성 중쇄를 코드화하기 위해 재배열할 수 없다.
한 측면으로, 적어도 하나의 인간 가변 도메인/비-인간 불변 도메인 면역글로불린 폴리펩티드를 포함하는 항체를 발현하는 비-인간 동물이 제공되는데, 이때 비-인간 동물은 면역글로불린 유전자좌 이외의 유전자좌로부터 비-인간 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체를 발현한다.
한 구체예에서, ADMA6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체는 비-인간 동물의 B 세포에서 발현되는데, 이때 B 세포는 인간 가변 서열 및 비-인간 불변 서열을 포함하는 재배열된 면역글로불린 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 비-인간 불변 서열은 설치류 서열이다. 한 구체예에서, 설치류는 마우스, 래트 및 햄스터로부터 선택된다.
한 측면으로, 불임 수컷 비-인간 동물의 제조 방법이 제공되는데, 그 방법은 공여 ES 세포의 내인성 ADAM6 대립유전자를 비기능성으로(또는 상기 대립유전자의 녹아웃) 만들고, 그 공여 ES 세포를 숙주 배 안으로 도입하며, 숙주 배를 대리모에 잉태시키고, 대리모가 전체적으로 또는 부분적으로 공여 ES 세포로부터 유도된 자손을 출산하도록 허용하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 그 방법은 불임 수컷 비-인간 동물을 얻기 위해 자손을 교미시키는 것을 더 포함한다.
한 측면으로, 관심의 유전자 변형을 가지는 비-인간 동물의 제조 방법이 제공되는데, 이때 비-인간 동물은 불임이고, 그 방법은 (a) 게놈에 관심의 유전자 변형을 만드는 단계; (b) 내인성 ADAM6 대립유전자를 녹아웃하거나 내인성 ADAM6 대립유전자를 비기능성으로 만들기 위해 게놈을 변형시키는 단계; 및 (c) 비-인간 동물을 만드는 데 그 게놈을 사용하는 단계를 포함한다. 다양한 구체예에서, 게놈은 ES 세포로부터 유래하거나 핵 전달 실험에서 사용된다.
한 측면으로, 본원에 기술된 것과 같은 표적화 벡터, 뉴클레오티드 구성물 또는 세포를 사용하여 만들어진 비-인간 동물이 제공된다.
한 측면으로, 본원에서 기술된 것과 같은 비-인간 동물과 야생형 비-인간 동물 또는 유전자 변형된 두 번째 비-인간 동물과의 교미의 자손이 제공된다.
한 측면으로, 비-인간 동물 계통의 유지 방법이 제공되는데, 이때 비-인간 동물 계통은 비-인간 면역글로불린 중쇄 서열의 하나 또는 그것보다 많은 이종성 면역글로불린 중쇄 서열로의 대체를 포함한다. 한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 이종성 면역글로불린 중쇄 서열은 인간 면역글로불린 중쇄 서열이다.
한 구체예에서, 비-인간 동물 계통은 하나 또는 그것보다 많은 비-인간 VH, DH 및/또는 JH 유전자 절편의 결실을 포함한다. 한 구체예에서, 비-인간 동물은 단일 인간 VH 유전자 절편, 하나 또는 그것보다 많은 인간 DH 유전자 절편 및/또는 하나 또는 그것보다 많은 인간 JH 유전자 절편을 더 포함한다. 한 구체예에서, 비-인간 동물은 단일 인간 VH 절편, 적어도 27개의 인간 DH 유전자 절편 및 적어도 6개의 JH 유전자 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 비-인간 동물은 단일 인간 VH 절편, 27개의 인간 DH 유전자 절편 및 6개의 JH 유전자 절편을 포함하고, 이때 상기 단일 인간 VH 절편, 27개의 인간 DH 유전자 절편 및 6개의 JH 유전자 절편은 불변 영역 유전자에 작동가능하게 연결된다. 한 구체예에서, 불변 영역 유전자는 비-인간 불변 영역 유전자이다. 한 구체예에서, 불변 영역 유전자는 CH1, 힌지, CH2, CH3 및/또는 CH4 또는 그것들의 조합으로부터 선택된 마우스 또는 래트 불변 영역 유전자 서열을 포함한다. 다양한 구체예에서, 단일 인간 VH 유전자 절편은 인간 VH1-69 또는 인간 VH1-2 유전자 절편이다.
한 구체예에서, 방법은 비-인간 면역글로불린 중쇄 서열의 대체에 대해 이형접합성인 수컷 비-인간 동물을 생성하는 단계, 그리고 야생형 암컷 비-인간 동물 또는 인간 중쇄 서열에 대해 동형접합성이거나 이형접합성인 암컷 비-인간 동물과 이형접합성 수컷 비-인간 동물을 교미시키는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 방법은 이형접합성 수컷을 야생형이거나 인간 중쇄 서열에 대해 동형접합성이거나 이형접합성인 암컷과 반복적으로 교미시킴으로써 비-인간 동물 계통을 유지하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 방법은 인간 중쇄 서열에 대해 동형접합성이거나 이형접합성인 수컷 또는 암컷 비-인간 동물로부터 세포를 얻고, 그 세포를 공여 세포로 사용하거나 그것으로부터의 핵을 공여 핵으로서 사용하며, 그 세포 또는 핵을 사용하여 대리모에서 숙주 세포를 사용하는 및/또는 세포 및/또는 핵을 잉태하는 유전자 변형된 비-인간 동물을 만드는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 중쇄 유전자좌에서의 대체에 대해 이형접합성인 수컷 비-인간 동물만이 암컷 비-인간 동물과 교미된다. 특정 구체예에서, 암컷 비-인간 동물은 대체된 중쇄 유전자좌와 관련하여 동형접합성이거나, 이형접합성이거나 또는 야생형이다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 내인성 면역글로불린 경쇄 유전자좌에서 λ 및/또는 κ 경쇄 가변 서열의 이종성 면역글로불린 경쇄 서열로의 대체를 더 포함한다. 한 구체예에서, 이종성 면역글로불린 경쇄 서열은 인간 면역글로불린 λ 및/또는 κ 경쇄 가변 서열이다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 내인성 면역글로불린 유전자좌 이외의 유전자좌에서 형질전환 유전자를 더 포함하고, 이때 그 형질전환 유전자는 면역글로불린 경쇄 불변 영역 서열에 작동가능하게 연결된(재배열되지 않은 경우) 또는 융합된(재배열된 경우) 재배열된 또는 재배열되지 않은 이종성 λ 또는 κ 경쇄 서열(예컨대 재배열되지 않은 VL 및 재배열되지 않은 JL, 또는 재배열된 VLJL)을 코드화하는 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 이종성 λ 또는 κ 경쇄 서열은 인간이다. 한 구체예에서, 불변 영역 서열은 설치류, 인간 및 비-인간 영장류로부터 선택된다. 한 구체예에서, 불변 영역 서열은 마우스, 래트 및 햄스터로부터 선택된다. 한 구체예에서, 형질전환 유전자는 경쇄 서열의 발현을 유도하는 비-면역글로불린 프로모터를 포함한다. 특정 구체예에서, 프로모터는 전사적으로 활성인 프로모터이다. 특정 구체예에서, 프로모터는 ROSA26 프로모터이다.
한 측면으로, 유전자 변형된 비-인간 동물의 제조 방법이 제공되는데, 그 방법은 비-인간 면역글로불린 유전자 절편을 포함하는 비-인간 뉴클레오티드 서열을 첫 번째 변형을 위한 동물의 게놈에 삽입하는 단계, 이때 그 삽입으로 내인성 ADAM6 유전자가 유지되고, 그런 다음 비-인간 동물의 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 두 번째 변형에 대해 비-기능성으로 만드는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 첫 번째 변형은 내인성 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자의 상류에서 수행되고, 두 번째 변형은 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 역위, 전위, 또는 작동가능한 연쇄를 제거하여 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌가 기능성 중쇄 가변 영역을 코드화하기 위해 재배열할 수 없도록 수행된다.
한 측면으로, 유전자 변형된 비-인간 동물의 제조 방법이 제공되는데, 그 방법은 비-인간 면역글로불린 유전자 절편을 포함하는 비-인간 뉴클레오티드 서열 및 비-인간 ADAM6(또는 수컷 비-인간 동물에서 기능하는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편) 뉴클레오티드 서열을 인간 면역글로불린 유전자 절편을 포함하는 서열로 대체하여 첫 번째 키메릭 유전자좌를 형성하는 단계, 그런 다음 비-인간 ADAM6-코드화 서열(또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편을 코드화하는 서열)을 포함하는 서열을 인간 면역글로불린 유전자 절편을 포함하는 서열에 삽입하여 두 번째 키메릭 유전자좌를 형성하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 두 번째 키메릭 유전자좌는 인간 면역글로불린 중쇄 가변(VH) 유전자 절편이다. 한 구체예에서, 두 번째 키메릭 유전자좌는 인간 면역글로불린 경쇄 가변(VL) 유전자 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 두 번째 키메릭 유전자좌는 인간 DH 유전자 절편 및 인간 JH 유전자 절편에 작동가능하게 연결된 인간 VH 유전자 절편 또는 인간 VL 유전자 절편을 포함한다. 추가의 특정 구체예에서, 두 번째 키메릭 유전자좌는 마우스 CH2+CH3 서열에 융합되어 있는 인간 CH1 서열 또는 인간 CH1 및 인간 힌지 서열을 포함하는 세 번째 키메릭 유전자좌에 작동가능하게 연결된다.
한 측면으로, 생식력이 있는 수컷 마우스를 만들기 위하여 마우스 ADAM6 유전자좌 또는 서열을 포함하는 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 마우스의 용도가 제공되는데, 이때 그 용도는 기능성 내인성 마우스 ADAM6 유전자좌 또는 서열이 결핍된 마우스에 마우스 ADAM6 유전자좌 또는 서열을 포함하는 이소성 뉴클레오티드 서열을 포함하는 마우스를 교미시키고, 이소성 ADAM6 유전자좌 또는 서열을 가지는 자손을 생성할 수 있는 암컷이거나 이소성 ADAM6 유전자좌 또는 서열을 포함하는 수컷인 자손을 얻는 것을 포함하며, 이때 수컷은 야생형 수컷 마우스에 의해 나타나는 것과 대략 동일한 생식력을 나타낸다.
한 측면으로, 면역글로불린 가변 영역 뉴클레오티드 서열을 만들기 위해 사용되는 본원에서 기술된 것과 같은 마우스의 용도가 제공된다.
한 측면으로, 전체 인간 Fab 또는 전체 인간 F(ab)2를 만들기 위해 사용되는 본원에서 기술된 것과 같은 마우스의 용도가 제공된다.
한 측면으로, 불멸화된 셀라인을 만들기 위해 사용되는 본원에서 기술된 것과 같은 마우스의 용도가 제공된다.
한 측면으로, 하이브리도마 또는 콰드로마를 만들기 위해 사용되는 본원에서 기술된 것과 같은 마우스의 용도가 제공된다.
한 측면으로, 인간 중쇄 가변 영역과 인간 경쇄 가변 영역을 함유하는 파지 라이브러리를 만들기 위해 사용되는 본원에서 기술된 것과 같은 마우스의 용도가 제공된다.
한 구체예에서, 인간 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:53, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:57 및 SEQ ID NO:59로부터 선택된 서열을 포함하는 인간 VH1-69 유전자 절편으로부터 유도된다.
한 구체예에서, 인간 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:60 및 SEQ ID NO:62로부터 선택된 서열을 포함하는 인간 VH1-69 유전자 절편으로부터 유도된다.
한 구체예에서, 인간 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:63, SEQ ID NO:65, SEQ ID NO:67, SEQ ID NO:69 및 SEQ ID NO:71로부터 선택된 서열을 포함하는 인간 VH1-2 유전자 절편으로부터 유도된다.
한 구체예에서, 인간 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO:64, SEQ ID NO:66, SEQ ID NO:68, SEQ ID NO:70 및 SEQ ID NO:72로부터 선택된 서열을 포함하는 인간 VH1-2 유전자 절편으로부터 유도된다.
한 측면으로, 인간 항체를 만들기 위한 가변 영역 서열을 생성하기 위해 사용되는 본원에 기술된 것과 같은 마우스의 용도가 제공되는데, 이때 가변 영역 서열의 생성은 (a)본원에 기술된 것과 같은 마우스를 관심의 항원으로 면역시키는 단계, (b) (a)의 면역된 마우스로부터 림프구를 분리하는 단계, (c) 하나 또는 그것보다 많은 표지된 항체에 림프구를 노출시키는 단계, (d) 관심의 항원에 결합할 수 있는 림프구를 확인하는 단계, 및 (e) 림프구로부터 하나 또는 그것보다 많은 가변 영역 핵산을 증폭시켜서 가변 영역 서열을 생성하는 단계로 이루어진다.
한 구체예에서, 림프구는 마우스의 비장으로부터 유도된다. 한 구체예에서, 림프구는 마우스의 림프절로부터 유도된다. 한 구체예에서, 림프구는 마우스의 골수로부터 유도된다.
한 구체예에서, 표지된 항체는 형광 발색단-포합된 항체이다. 한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 형광 발색단-포합된 항체는 IgM, IgG 및/또는 그것들의 조합으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 림프구는 B 세포이다.
한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 가변 영역 핵산 서열은 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 가변 영역 핵산 서열은 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 경쇄 가변 영역 서열은 면역글로불린 κ경쇄 가변 영역 서열이다. 한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 가변 영역 핵산 서열은 중쇄 및 κ경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 인간 항체를 만들기 위하여 중쇄 및 κ경쇄 가변 영역 서열을 생성하기 위해 사용되는 본원에 기술된 것과 같은 마우스의 용도가 제공되는데, 이때 중쇄 및 κ경쇄 가변 영역 서열의 생성은 (a)본원에 기술된 것과 같은 마우스를 관심의 항원으로 면역시키는 단계, (b) (a)의 면역된 마우스로부터 비장을 분리하는 단계, (c) 하나 또는 그것보다 많은 표지된 항체에 비장으로부터의 B 림프구를 노출시키는 단계, (d) 관심의 항원에 결합할 수 있는 (c)의 B 림프구를 확인하는 단계, 및 (e) B 림프구로부터 중쇄 가변 영역 핵산 서열 및 κ경쇄 가변 영역 핵산 서열을 증폭시켜서 중쇄 및 κ경쇄 가변 영역 서열을 생성하는 단계로 이루어진다.
한 구체예에서, 인간 항체를 만들기 위하여 중쇄 및 κ경쇄 가변 영역 서열을 생성하기 위해 사용되는 본원에 기술된 것과 같은 마우스의 용도가 제공되는데, 이때 중쇄 및 κ경쇄 가변 영역 서열의 생성은 (a)본원에 기술된 것과 같은 마우스를 관심의 항원으로 면역시키는 단계, (b) (a)의 면역된 마우스로부터 하나 또는 그것보다 많은 림프절을 분리하는 단계, (c) 하나 또는 그것보다 많은 표지된 항체에 하나 또는 그것보다 많은 림프절로부터의 B 림프구를 노출시키는 단계, (d) 관심의 항원에 결합할 수 있는 (c)의 B 림프구를 확인하는 단계, 및 (e) B 림프구로부터 중쇄 가변 영역 핵산 서열 및 κ경쇄 가변 영역 핵산 서열을 증폭시켜서 중쇄 및 κ경쇄 가변 영역 서열을 생성하는 단계로 이루어진다.
한 구체예에서, 인간 항체를 만들기 위하여 중쇄 및 κ경쇄 가변 영역 서열을 생성하기 위해 사용되는 본원에 기술된 것과 같은 마우스의 용도가 제공되는데, 이때 중쇄 및 κ경쇄 가변 영역 서열의 생성은 (a)본원에 기술된 것과 같은 마우스를 관심의 항원으로 면역시키는 단계, (b) (a)의 면역된 마우스로부터 골수를 분리하는 단계, (c) 하나 또는 그것보다 많은 표지된 항체에 골수로부터의 B 림프구를 노출시키는 단계, (d) 관심의 항원에 결합할 수 있는 (c)의 B 림프구를 확인하는 단계, 및 (e) B 림프구로부터 중쇄 가변 영역 핵산 서열 및 κ경쇄 가변 영역 핵산 서열을 증폭시켜서 중쇄 및 κ경쇄 가변 영역 서열을 생성하는 단계로 이루어진다. 다양한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 표지된 항체는 IgM, IgG 및/또는 그것들의 조합으로부터 선택된다.
다양한 구체에에서, 관심의 항원은 예컨대 바이러스 항원을 포함하여, 인간 대상을 괴롭히는 병원체이다. 예시적인 바이러스 병원체로는, 예컨대 주로 아데노비리다에, 박테리아 피코르나비리다에, 헤르페스비리다에, 헤파드나비리다에, 플라비비리다에, 레트로비리다에, 오르쏘믹소비리다에, 파라믹소비리다에, 파포바비리다에, 폴리오마바이러스, 라브도비리다에 및 토가비리다에 패밀리에 속하는 것들을 포함한다. 그런 예시적인 바이러스는 전형적으로 20 내지 300 나노미터 범위의 길이를 가진다. 다양한 구체예에서, 관심의 항원은 간염 바이러스(예컨대 HCV, HBV 등), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 인플루엔자 바이러스로부터 선택된 바이러스 항원이다.
다양한 구체예에서, 인간 항체를 만들기 위한 중쇄 및 κ경쇄 가변 영역 서열을 생성하기 위하여 사용되는 본원에서 기술된 것과 같은 마우스의 용도가 제공되는데, 이때 중쇄 및 κ경쇄 가변 영역 서열의 생성은 증폭된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역 서열에 융합시키는 단계, 그 융합된 중쇄 및 경쇄 서열을 세포에서 발현시키는 단계, 그리고 발현된 중쇄 및 경쇄 서열을 회수함으로써 인간 항체를 생성하는 단계를 더 포함한다.
다양한 구체예에서, 인간 중쇄 불변 영역은 IgM, IgD, IgA, IgE 및 IgG로부터 선택된다. 다양한 특정 구체예에서, IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, 인간 중쇄 불변 영역은 CH1, 힌지, CH2, CH3, CH4 또는 그것들의 조합을 포함한다. 다양한 구체예에서, 경쇄 불변 영역은 면역글로불린 κ 불변 영역이다. 다양한 구체예에서, 세포는 HeLa 세포, DU145 세포, Lncap 세포, MCF-7 세포, MDA-MB-438 세포, PC3 세포, T47D 세포, THP-1 세포, U87 세포, SHSY5Y(인간 신경아세포종) 세포, Saos-2 세포, Vero 세포, CHO 세포, GH3 세포, PC12 세포, 인간 망막 세포(예컨대, a PER.C6TM 세포) 및 MC3T3 세포로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 세포는 CHO 세포이다.
한 측면으로, 관심의 항원에 대하여 특이적인 역-키메릭 설치류-인간 항체를 생성하는 방법이 제공되는데, 그 방법은 본원에 기술된 것과 같은 마우스를 항원으로 면역시키는 단계, 그 항원에 대하여 특이적인 역-키메릭 마우스-인간 항체를 생성하는 마우스로부터 적어도 하나의 세포를 분리하는 단계, 그 항원에 대하여 특이적인 역-키메릭 마우스-인간 항체를 생성하는 적어도 하나의 세포를 배양하는 단계, 및 상기 항체를 얻는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 역-키메릭 마우스-인간 항체는 마우스 또는 래트 중쇄 불변 유전자와 융합된 인간 중쇄 가변 도메인, 및 마우스 또는 래트 또는 인간 경쇄 불변 유전자와 융합된 인간 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예에서, 인간 중쇄 가변 도메인은 재배열된 인간 VH1-69 또는 인간 VH1-2 유전자 절편을 함유한다.
한 구체예에서, 항원에 대하여 특이적인 역-키메릭 설치류-인간 항체를 생성하는 적어도 하나의 세포를 배양하는 것은 마우스로부터 분리된 적어도 하나의 세포로부터 생성된 적어도 하나의 하이브리도마 세포에 대해 수행된다.
한 측면으로, 관심의 항원에 대해 특이적인 전체 인간 항체를 생성하는 방법이 제공되는데, 그 방법은 본원에 기술된 것과 같은 마우스를 항원으로 면역시키는 단계, 그 항원에 대해 특이적인 역-키메릭 설치류-인간 항체를 생성하는 마우스로부터 적어도 하나의 세포를 분리하는 단계, 그 항원에 대해 특이적인 역-키메릭 설치류-인간 항체로부터 유도된 전체 인간 항체를 생성하는 적어도 하나의 세포를 생성하는 단계, 및 전체 인간 항체를 생성하는 적어도 하나의 세포를 배양하는 단계, 및 상기 전체 인간 항체를 얻는 단계를 포함한다.
다양한 구체예에서, 항원에 대해 특이적인 역-키메릭 설치류-인간 항체를 생성하는 마우스로부터 분리된 적어도 하나의 세포는 비장 세포 또는 B 세포이다.
다양한 구체예에서, 항체는 단클론성 항체이다.
다양한 구체예에서, 항체는 재배열된 인간 VH1-69 또는 인간 VH1-2 유전자 절편을 함유하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다양한 구체예에서, 관심의 항원으로 면역화하는 것은 단백질, DNA, DNA와 단백질의 조합 또는 그 항원을 발현하는 세포로 수행된다.
한 측면으로, 면역글로불린 가변 영역 또는 그것의 단편을 코드화하는 핵산 서열을 만들기 위하여 사용되는 본원에 기술된 것과 같은 마우스의 용도가 제공된다. 한 구체예에서, 핵산 서열은 인간 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 만들기 위해 사용된다. 한 구체예에서, 마우스는 항체, 다중-특이성 항체(예컨대 이중-특이성 항체), scFv, 이중-특이성 scFv, 이중체, 삼중체, 사중체, V-NAR, VHH, VL, F(ab), F(ab)2, DVD(즉 이중 가변 도메인 항원-결합 단백질), SVD(즉 단일 가변 도메인 항원-결합 단백질) 또는 이중특이성 T-세포 인게이저(engager)(BiTE)로부터 선택된 항원-결합 단백질을 만들기 위하여 사용된다.
한 측면으로, 인간 항원-결합 단백질을 만들기 위한 방법이 제공되는데, 그 방법은 본원에 기술된 것과 같은 유전자 공학처리된 비-인간 동물을 관심의 항원에 노출하는 단계, 비-인간 동물이 그 항원에 대한 면역 반응을 시작하도록 허용하는 단계, 비-인간 동물로부터 관심의 항원에 특이적으로 결합하는 인간 중쇄 가변 도메인을 코드화하는 중쇄 가변 도메인 핵산 서열을 얻는 단계, 중쇄 가변 도메인 핵산 서열을 인간 불변 영역 서열에 융합시키는 단계, 및 인간 중쇄 가변 도메인 서열 및 인간 불변 영역 서열을 포함하는 항체를 포유류 세포에서 발현시키는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 포유류 세포는 CHO 세포이다. 한 구체예에서, 비-인간 동물은 본질적으로 하나 또는 그것보다 많은 인간 D 및/또는 J 절편에 작동가능하게 연결된 단일 인간 VH 유전자 절편으로 구성되고, 임의로 그것의 둘 또는 그것보다 많은 다형태적 변이체로 존재하는 인간 VH 유전자 절편 레퍼토리를 포함한다. 한 구체예에서, 인간 VH 유전자 절편 레퍼토리는 내인성 비-인간 VH 유전자 절편 유전자좌에 있다. 한 구체예에서, 인간 VH 유전자 절편 레퍼토리는 내인성 VH 유전자 절편 유전자좌에 있지 않다. 한 구체예에서, 인간 VH 유전자 절편은 인간 D 절편 및 인간 J 절편과 재배열하여 불변 영역 서열에 작동가능하게 연결된 재배열된 인간 VDJ 유전자를 형성하는데, 이때 불변 영역 서열은 인간 서열 및 설치류 서열(예컨대 마우스 또는 래트 또는 햄스터 서열)로부터 선택된다. 한 구체예에서, 불변 영역 서열은 CH1, 힌지, CH2, CH3 및 그것들의 조합으로부터 선택되고; 특정 구체예에서, 불변 영역 서열은 CH1, 힌지, CH2 및 CH3를 포함한다. 한 구체예에서, 인간 가변 도메인 및 불변 서열은 동일한 마우스로부터 얻어진 동일 계통의 인간 경쇄 가변 도메인(예컨대 인간 가변 도메인 서열과 동일한 B 세포로부터 얻어진 서열)을 가지는 포유류 세포에서 발현되고; 한 구체예에서, 그 마우스로부터 얻어진 인간 경쇄 가변 도메인을 코드화하는 서열은 그런 다음 인간 경쇄 불변 서열을 코드화하는 서열과 융합되고, 경쇄 서열 및 중쇄 서열은 그 포유류 세포에서 발현된다.
한 측면으로, 관심의 항원에 결합하는 항체 중쇄 가변 도메인을 만드는 방법이 제공되는데, 그 방법은 단일 세포에서 (a) CH 유전자 서열과 융합된, 본원에 기술된 것과 같은 면역화된 비-인간 동물의 첫 번째 VH 서열; 및 (b) 인간 CL 유전자 서열과 융합된, 본원에 기술된 것과 같은 면역화된 비-인간 동물의 VL 유전자 서열을 발현하는 단계; 그 세포를 항체를 발현하기에 충분한 조건 하에서 유지하는 단계; 및 항체 중쇄 가변 도메인을 분리하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, VL 유전자 서열은 첫 번째 VH 서열과 동일 계통이다.
한 구체예에서, 세포는 본원에 기술된 것과 같은 면역화된 비-인간 동물의 두 번째 VH 유전자 서열을 포함하고, 이때 두 번째 VH 유전자 서열은 CH 유전자 서열과 융합하며, 첫 번째 VH 유전자 서열은 첫 번째 에피토프에 특이적으로 결합하는 VH 도메인을 코드화하고, 두 번째 VH 유전자 서열은 두 번째 에피토프에 특이적으로 결합하는 VH 도메인을 코드화하며, 이때 첫 번째 에피토프와 두 번째 에피토프는 동일하지 않다.
한 구체예에서, 불변 영역 서열은 모든 인간 불변 영역 서열이다.
한 측면으로, 인간 이중특이성 항체의 제조 방법이 제공되는데, 그 방법은 본원에 기술된 것과 같은 비-인간 동물의 B 세포의 인간 가변 영역 유전자 서열을 사용하여 이중특이성 항체를 만드는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 그 방법은 (a) 비-인간 동물의 클론적으로 선택된 림프구를 확인하는 단계, 이때 비-인간 동물은 관심의 항원에 노출되었고 관심의 항원에 대한 면역 반응을 전개하도록 허용되며, 림프구는 관심의 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 발현하고, (b) 관심의 항원에 특이적으로 결합하는 인간 중쇄 가변 영역을 코드화하는 뉴클레오티드 서열을 림프구 또는 항체로부터 얻는 단계, 및 (c) 이중특이성 항체를 만드는 데에 관심의 항원에 특이적으로 결합하는 인간 중쇄 가변 영역을 코드화하는 뉴클레오티드 서열을 사용하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 인간 중쇄 가변 영역은 재배열된 VH1-2 또는 VH1-69 유전자 절편을 포함한다.
한 구체예에서, 단계 (a)부터 (c)까지는 첫 번째 인간 중쇄 가변 영역 서열을 생성하기 위하여 관심의 첫 번째 항원에 대해 첫 번째로 수행되고, 단계 (a)부터 (c)까지는 두 번째 인간 중쇄 가변 영역 서열을 생성하기 위하여 관심의 두 번째 항원에 대해 두 번째로 수행되며, 이때 첫 번째 인간 중쇄 가변 영역 서열은 첫 번째 인간 중쇄를 형성하기 위하여 첫 번째 인간 중쇄 불변 영역과 융합되어 발현되고, 두 번째 인간 중쇄 가변 영역 서열은 두 번째 인간 중쇄를 형성하기 위하여 두 번째 인간 중쇄 불변 영역과 융합되어 발현되며, 첫 번째 및 두 번째 인간 중쇄는 재배열된 인간 Vκ1-39 또는 인간 Vκ3-20 유전자 절편으로부터 발현된 단일 인간 경쇄의 존재 하에 발현된다. 특정 구체예에서, 단일 인간 경쇄는 생식 계열 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 그 방법은 (a) 첫 번째 관심의 항원에 노출된 본원에 기술된 것과 같은 비-인간 동물, 및 동일한 비-인간 동물, 또는 유전적으로 동일하고 관심의 두 번째 항원에 노출된 상이한 비-인간 동물의 B 세포로부터 중쇄 가변 영역을 클론하는 단계; 및 (b) 세포에서 동일한 중쇄 불변 영역과 동일한 경쇄를 가지는 (a)의 중쇄 가변 영역을 발현시켜서 이중특이성 항체를 제조하는 단계를 포함한다.
한 측면으로, 인간 중쇄 가변 도메인을 코드화하는 핵산 서열을 얻기 위하여 사용되는, 본원에 기술된 것과 같은 비-인간 동물의 용도가 제공된다. 한 구체예에서, 중쇄 가변 도메인은 VH1-2 및 VH1-69로부터 선택된 재배열된 인간 VH 유전자 절편을 포함한다.
한 측면으로, 인간 중쇄 가변 도메인을 코드화하는 세포를 얻기 위하여 사용되는, 본원에 기술된 것과 같은 비-인간 동물의 용도가 제공된다. 한 구체예에서, 중쇄 가변 도메인은 VH1-2 및 VH1-69로부터 선택된 재배열된 인간 VH 유전자 절편을 포함한다.
한 측면으로, 인간 항체 가변 도메인을 제조하기 위하여 사용되는 본원에 기술된 것과 같은 비-인간 동물의 용도가 제공된다. 한 측면으로, 인간 항체를 제조하기 위해 사용되는 본원에 기술된 것과 같은 비-인간 동물의 용도가 제공된다. 한 구체예에서, 인간 항체는 인간 이중특이성 항체이다. 다양한 구체예에서, 가변 도메인 및/또는 항체는 VH1-2 및 VH1-69로부터 선택된 재배열된 인간 VH 유전자 절편을 포함한다.
한 측면으로, 인간 면역글로불린 중쇄 가변 도메인을 선택하기 위하여 사용되는 비-인간 동물의 용도가 제공된다. 한 구체예에서, 중쇄 가변 도메인은 VH1-2 및 VH1-69로부터 선택된 재배열된 인간 VH 유전자 절편을 포함한다.
한 측면으로, 이소성 ADAM6 서열을 기능성 내인성 마우스 ADAM6 서열이 결핍된 마우스에 도입하기 위하여 사용되는 본원에 기술된 것과 같은 마우스의 용도가 제공되는데, 이때 그 용도는 본원에 기술된 것과 같은 마우스를 기능성 내인성 마우스 ADAM6 서열이 결핍된 마우스와 교미시키는 것을 포함한다.
한 측면으로, 이소성 ADAM6 서열을 가지는 마우스를 제조하기 위해 사용되는 본원에서 기술된 것과 같은 마우스로부터의 유전자 물질의 용도가 제공된다. 한 구체예에서, 그 용도는 본원에 기술된 것과 같은 마우스의 세포의 핵을 사용하여 핵을 전달하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 그 용도는 본원에 기술된 것과 같은 마우스의 세포를 클로닝하여 그 세포로부터 유도된 동물을 생성하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 그 용도는 이소성 ADAM6 서열을 포함하는 마우스를 제조하기 위한 과정에 본원에서 기술된 것과 같은 마우스의 정자 또는 난자를 사용하는 것을 포함한다.
한 측면으로, 변형된 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함하는 생식력이 있는 수컷 마우스를 제조하는 방법이 제공되는데, 그 방법은 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 변형을 포함하는 첫 번째 마우스 생식 세포를 수컷 마우스에서 기능하는 ADAM6 유전자 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 포함하는 두 번째 마우스 생식 세포와 수정시키는 단계; 그 수정된 세포를 배로 발달하도록 허용하는 단계; 및 그 배를 대리모에 수태시켜서 마우스를 얻는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 수정은 수컷 마우스와 암컷 마우스를 교미시킴으로써 이루어진다. 한 구체예에서, 암컷 마우스는 ADAM6 유전자 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 포함한다. 한 구체예에서, 수컷 마우스는 ADAM6 유전자 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편을 포함한다.
한 측면으로, 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 변형을 포함하는 게놈을 가지는 마우스의 생식력을 회복 또는 증강시키기 위하여 사용되는 마우스 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 해당하는 ADAM6 단백질의 기능성 단편을 코드화하는 핵산 서열의 용도가 제공되며, 이때 그 변형은 내인성 ADAM6 기능을 감소시키거나 제거한다.
한 구체예에서, 핵산 서열은 이소성 위치에서 마우스의 게놈 안으로 통합된다. 한 구체예에서, 핵산 서열은 내인성 면역글로불린 유전자좌에서 마우스의 게놈 안으로 통합된다. 특정 구체예에서, 내인성 면역글로불린 유전자좌는 중쇄 유전자좌이다. 한 구체예에서, 핵산 서열은 내인성 면역글로불린 유전자좌 이외의 위치에서 마우스의 게놈 안으로 통합된다.
한 측면으로, 의약(예컨대 항원-결합 단백질)을 제조하기 위하여, 또는 의약(예컨대 항원-결합 단백질)의 가변 서열을 코드화하는 서열의 제조를 위하여, 인간 질병 또는 장애의 치료를 위하여 사용되는 본원에 기술된 것과 같은 마우스의 용도가 제공된다. 한 구체예에서, 의약의 가변 서열은 다형태 인간 VH 유전자 절편이다. 한 구체예에서, 의약의 가변 서열은 인간 VH1-69 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 의약의 가변 서열은 인간 VH1-2 유전자 절편을 포함한다.
한 측면으로, 본원에서 기술된 것과 같은 마우스에서 만들어진 면역글로불린 가변 도메인을 코드화하는 핵산 구성물이 제공된다. 한 구체예에서, 가변 도메인은 중쇄 가변 도메인이다. 특정 구체예에서, 중쇄 가변 도메인은 VH1-2, VH1-69, VH2-26, VH2-70 또는 VH3-23으로부터 선택된 인간 VH 유전자 절편을 포함한다. 다른 특정 구체예에서, 중쇄 가변 도메인은 인간 VH1-2 유전자 절편을 포함한다. 또 다른 특정 구체예에서, 중쇄 가변 도메인을 인간 VH1-69 유전자 절편을 포함한다.
한 구체예에서, 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인이다. 특정 구체예에서, 가변 도메인은 재배열된 인간 VH1-69 유전자 절편을 포함하는 인간 중쇄 가변 도메인과 동일 계통인 κ 경쇄 가변 도메인이다. 특정 구체예에서, 가변 도메인은 재배열된 인간 VH1-2 유전자 절편을 포함하는 인간 중쇄 가변 도메인과 동일 계통인 κ 경쇄 가변 도메인이다.
한 측면으로, 인간 면역글로불린 가변 도메인을 코드화하는 핵산 구성물을 제조하기 위하여 사용되는 본원에 기술된 것과 같은 마우스의 용도가 제공된다. 한 구체예에서, 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인이다. 한 구체예에서, 가변 도메인은 Vκ4-1, Vκ5-2, Vκ7-3, Vκ2-4, Vκ1-5, Vκ1-6, Vκ3-7, Vκ1-8, Vκ1-9, Vκ2-10, Vκ3-11, Vκ1-12, Vκ1-13, Vκ2-14, Vκ3-15, Vκ1-16, Vκ1-17, Vκ2-18, Vκ2-19, Vκ3-20, Vκ6-21, Vκ1-22, Vκ1-23, Vκ2-24, Vκ3-25, Vκ2-26, Vκ1-27, Vκ2-28, Vκ2-29, Vκ2-30, Vκ3-31, Vκ1-32, Vκ1-33, Vκ3-34, Vκ1-35, Vκ2-36, Vκ1-37, Vκ2-38, Vκ1-39 및 Vκ2-40으로부터 선택된 재배열된 인간 Vκ 유전자 절편을 포함하는 κ 경쇄 가변 도메인이다.
한 구체예에서, 가변 도메인은 중쇄 가변 도메인이다. 특정 구체예에서, 중쇄 가변 도메인은 VH1-2, VH1-69, VH2-26, VH2-70 또는 VH3-23으로부터 선택된 재배열된 인간 VH 유전자 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 중쇄 가변 도메인은 재배열된 인간 VH1-69 유전자 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 중쇄 가변 도메인은 재배열된 인간 VH1-2 유전자 절편을 포함한다.
한 측면으로, 인간 면역글로불린 가변 도메인을 제조하기 위하여 사용되는 본원에 기술된 것과 같은 마우스의 용도가 제공된다. 한 구체예에서, 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인이다. 한 구체예에서, 가변 도메인은 Vκ4-1, Vκ5-2, Vκ7-3, Vκ2-4, Vκ1-5, Vκ1-6, Vκ3-7, Vκ1-8, Vκ1-9, Vκ2-10, Vκ3-11, Vκ1-12, Vκ1-13, Vκ2-14, Vκ3-15, Vκ1-16, Vκ1-17, Vκ2-18, Vκ2-19, Vκ3-20, Vκ6-21, Vκ1-22, Vκ1-23, Vκ2-24, Vκ3-25, Vκ2-26, Vκ1-27, Vκ2-28, Vκ2-29, Vκ2-30, Vκ3-31, Vκ1-32, Vκ1-33, Vκ3-34, Vκ1-35, Vκ2-36, Vκ1-37, Vκ2-38, Vκ1-39 및 Vκ2-40으로부터 선택된 재배열된 인간 Vκ 유전자 절편을 포함하는 κ 경쇄 가변 도메인이다.
한 구체예에서, 가변 도메인은 중쇄 가변 도메인이다. 특정 구체예에서, 중쇄 가변 도메인은 VH1-2, VH1-69, VH2-26, VH2-70 또는 VH3-23으로부터 선택된 재배열된 인간 VH 유전자 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 중쇄 가변 도메인은 재배열된 인간 VH1-69 유전자 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 중쇄 가변 도메인은 재배열된 인간 VH1-2 유전자 절편을 포함한다.
다양한 측면 및 구체예들은 다르게 표시되거나 문맥상 함께 사용하는 것을 명백하게 금지하지 않는 한 함께 사용될 수 있다.
도 1은 일정 비례는 아니지만, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 단일 인간 VH1-69 유전자 절편, 27개의 인간 DH 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 함유하고 있는 변형된 중쇄 유전자좌의 구성을 위한 표적화 벡터를 제조하기 위해 사용된 일련의 표적화 및 분자 공학처리 단계들의 일반적인 예를 도시한다.
도 2는 일정 비례는 아니지만, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 단일 인간 VH1-2 유전자 절편, 27개의 인간 DH 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 함유하고 있는 변형된 중쇄 유전자좌의 구성을 위한 표적화 벡터를 제조하기 위해 사용된 일련의 표적화 및 분자 공학처리 단계들의 일반적인 예를 도시한다.
도 3은 일정 비례는 아니지만, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 단일 인간 VH1-69 유전자 절편, 27개의 인간 DH 및 6개의 인간 JH 유전자 절편 및 마우스 ADAM6를 코드화하는 이소성 게놈 단편을 함유하고 있는 변형된 중쇄 유전자좌의 구성을 위한 표적화 벡터를 제조하기 위해 사용된 일련의 표적화 및 분자 공학처리 단계들의 일반적인 예를 도시한다.
도 4는 일정 비례는 아니지만, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 단일 인간 VH1-2 유전자 절편, 27개의 인간 DH 및 6개의 인간 JH 유전자 절편 및 마우스 ADAM6를 코드화하는 이소성 게놈 단편을 함유하고 있는 변형된 중쇄 유전자좌의 구성을 위한 표적화 벡터를 제조하기 위해 사용된 일련의 표적화 및 분자 공학처리 단계들의 일반적인 예를 도시한다.
도 5는 인간 VH1-69 유전자에 대해 보고된 13개의 대립유전자의 각각에 대한 두 번째 엑손의 뉴클레오티드 배열을 도시한다. 맨 아래의 염기는 대립유전자 중의 생식 계열 뉴클레오티드 차이를 나타낸다. 상보성 결정 영역(CDR)은 서열 주변의 상자로 표시된다. 점선은 적절한 서열 배열을 위한 인공 갭을 나타낸다. VH1-69*01 (SEQ ID NO:37); VH1-69*02 (SEQ ID NO:39); VH1-69*03 (SEQ ID NO:41); VH1-69*04 (SEQ ID NO:43); VH1-69*05 (SEQ ID NO:45); VH1-69*06 (SEQ ID NO:47); VH1-69*07 (SEQ ID NO:49); VH1-69*08 (SEQ ID NO:51); VH1-69*09 (SEQ ID NO:53); VH1-69*10 (SEQ ID NO:55); VH1-69*11 (SEQ ID NO:57); VH1-69*12 (SEQ ID NO:59); VH1-69*13 (SEQ ID NO:61).
도 6은 인간 VH1-69 유전자에 대해 보고된 13개의 대립유전자의 각각에 대한 성숙한 중쇄 가변 유전자 서열의 단백질 배열을 도시한다. 맨 아래의 아미노산은 대립유전자 중의 생식 계열 뉴클레오티드 차이를 나타낸다. 상보성 결정 영역(CDR)은 서열 주변의 상자로 표시된다. 점선은 적절한 서열 배열을 위한 인공 갭을 나타낸다. VH1-69*01 (SEQ ID NO:38); VH1-69*02 (SEQ ID NO:40); VH1-69*03 (SEQ ID NO:42); VH1-69*04 (SEQ ID NO:44); VH1-69*05 (SEQ ID NO:46); VH1-69*06 (SEQ ID NO:48); VH1-69*07 (SEQ ID NO:50); VH1-69*08 (SEQ ID NO:52); VH1-69*09 (SEQ ID NO:54); VH1-69*10 (SEQ ID NO:56); VH1-69*11 (SEQ ID NO:58); VH1-69*12 (SEQ ID NO:60); VH1-69*13 (SEQ ID NO:62).
도 7은 인간 VH1-69 유전자에 대해 보고된 13개의 대립유전자의 각각에 대한 성숙한 가변 유전자의 배열된 단백질 서열에 대한 % 동일성/% 유사성 매트릭스를 도시한다. VH1-69 중의 % 동일성은 검은색 칸 위에 표시되고, % 유사성은 검은색 칸 아래에 표시된다. % 동일성 및 % 유사성에 대한 점수는 ClustalW(v1.83) 배열 도구에 의해 MacVector 소프트웨어(MacVector, Inc., North Carolina)를 사용하여 기록되었다.
도 8은 인간 VH1-2에 대해 보고된 5개의 대립유전자의 각각에 대한 두 번째 엑손의 뉴클레오티드 배열을 도시한다. 맨 아래의 염기는 대립유전자 중의 생식 계열 뉴클레오티드 차이를 나타낸다. 상보성 결정 영역(CDR)은 서열 주변의 상자로 표시된다. 점선은 적절한 서열 배열을 위한 인공 갭을 나타낸다. VH1-2*01 (SEQ ID NO:63); VH1-2*02 (SEQ ID NO:65); VH1-2*03 (SEQ ID NO:67); VH1-2*04 (SEQ ID NO:69); VH1-2*05 (SEQ ID NO:71).
도 9는 인간 VH1-2에 대해 보고된 5개의 대립유전자의 각각에 대한 두 번째 엑손의 뉴클레오티드 배열을 도시한다. 맨 아래의 아미노산은 대립유전자 중의 생식 계열 차이를 나타낸다. 상보성 결정 영역(CDR)은 서열 주변의 상자로 표시된다. 점선은 적절한 서열 배열을 위한 인공 갭을 나타낸다. VH1-2*01 (SEQ ID NO:64); VH1-2*02 (SEQ ID NO:66); VH1-2*03 (SEQ ID NO:68); VH1-2*04 (SEQ ID NO:70); VH1-2*05 (SEQ ID NO:72).
도 10은 인간 VH1-2 유전자에 대해 보고된 5개의 대립유전자의 각각에 대한 성숙한 가변 유전자의 배열된 단백질 서열에 대한 % 동일성/% 유사성 매트릭스를 도시한다. VH1-2 중의 % 동일성은 검은색 칸 위에 표시되고, % 유사성은 검은색 칸 아래에 표시된다. % 동일성 및 % 유사성에 대한 점수는 ClustalW(v1.83) 배열 도구에 의해 MacVector 소프트웨어(MacVector, Inc., North Carolina)를 사용하여 기록되었다.
도 2는 일정 비례는 아니지만, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 단일 인간 VH1-2 유전자 절편, 27개의 인간 DH 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 함유하고 있는 변형된 중쇄 유전자좌의 구성을 위한 표적화 벡터를 제조하기 위해 사용된 일련의 표적화 및 분자 공학처리 단계들의 일반적인 예를 도시한다.
도 3은 일정 비례는 아니지만, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 단일 인간 VH1-69 유전자 절편, 27개의 인간 DH 및 6개의 인간 JH 유전자 절편 및 마우스 ADAM6를 코드화하는 이소성 게놈 단편을 함유하고 있는 변형된 중쇄 유전자좌의 구성을 위한 표적화 벡터를 제조하기 위해 사용된 일련의 표적화 및 분자 공학처리 단계들의 일반적인 예를 도시한다.
도 4는 일정 비례는 아니지만, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 단일 인간 VH1-2 유전자 절편, 27개의 인간 DH 및 6개의 인간 JH 유전자 절편 및 마우스 ADAM6를 코드화하는 이소성 게놈 단편을 함유하고 있는 변형된 중쇄 유전자좌의 구성을 위한 표적화 벡터를 제조하기 위해 사용된 일련의 표적화 및 분자 공학처리 단계들의 일반적인 예를 도시한다.
도 5는 인간 VH1-69 유전자에 대해 보고된 13개의 대립유전자의 각각에 대한 두 번째 엑손의 뉴클레오티드 배열을 도시한다. 맨 아래의 염기는 대립유전자 중의 생식 계열 뉴클레오티드 차이를 나타낸다. 상보성 결정 영역(CDR)은 서열 주변의 상자로 표시된다. 점선은 적절한 서열 배열을 위한 인공 갭을 나타낸다. VH1-69*01 (SEQ ID NO:37); VH1-69*02 (SEQ ID NO:39); VH1-69*03 (SEQ ID NO:41); VH1-69*04 (SEQ ID NO:43); VH1-69*05 (SEQ ID NO:45); VH1-69*06 (SEQ ID NO:47); VH1-69*07 (SEQ ID NO:49); VH1-69*08 (SEQ ID NO:51); VH1-69*09 (SEQ ID NO:53); VH1-69*10 (SEQ ID NO:55); VH1-69*11 (SEQ ID NO:57); VH1-69*12 (SEQ ID NO:59); VH1-69*13 (SEQ ID NO:61).
도 6은 인간 VH1-69 유전자에 대해 보고된 13개의 대립유전자의 각각에 대한 성숙한 중쇄 가변 유전자 서열의 단백질 배열을 도시한다. 맨 아래의 아미노산은 대립유전자 중의 생식 계열 뉴클레오티드 차이를 나타낸다. 상보성 결정 영역(CDR)은 서열 주변의 상자로 표시된다. 점선은 적절한 서열 배열을 위한 인공 갭을 나타낸다. VH1-69*01 (SEQ ID NO:38); VH1-69*02 (SEQ ID NO:40); VH1-69*03 (SEQ ID NO:42); VH1-69*04 (SEQ ID NO:44); VH1-69*05 (SEQ ID NO:46); VH1-69*06 (SEQ ID NO:48); VH1-69*07 (SEQ ID NO:50); VH1-69*08 (SEQ ID NO:52); VH1-69*09 (SEQ ID NO:54); VH1-69*10 (SEQ ID NO:56); VH1-69*11 (SEQ ID NO:58); VH1-69*12 (SEQ ID NO:60); VH1-69*13 (SEQ ID NO:62).
도 7은 인간 VH1-69 유전자에 대해 보고된 13개의 대립유전자의 각각에 대한 성숙한 가변 유전자의 배열된 단백질 서열에 대한 % 동일성/% 유사성 매트릭스를 도시한다. VH1-69 중의 % 동일성은 검은색 칸 위에 표시되고, % 유사성은 검은색 칸 아래에 표시된다. % 동일성 및 % 유사성에 대한 점수는 ClustalW(v1.83) 배열 도구에 의해 MacVector 소프트웨어(MacVector, Inc., North Carolina)를 사용하여 기록되었다.
도 8은 인간 VH1-2에 대해 보고된 5개의 대립유전자의 각각에 대한 두 번째 엑손의 뉴클레오티드 배열을 도시한다. 맨 아래의 염기는 대립유전자 중의 생식 계열 뉴클레오티드 차이를 나타낸다. 상보성 결정 영역(CDR)은 서열 주변의 상자로 표시된다. 점선은 적절한 서열 배열을 위한 인공 갭을 나타낸다. VH1-2*01 (SEQ ID NO:63); VH1-2*02 (SEQ ID NO:65); VH1-2*03 (SEQ ID NO:67); VH1-2*04 (SEQ ID NO:69); VH1-2*05 (SEQ ID NO:71).
도 9는 인간 VH1-2에 대해 보고된 5개의 대립유전자의 각각에 대한 두 번째 엑손의 뉴클레오티드 배열을 도시한다. 맨 아래의 아미노산은 대립유전자 중의 생식 계열 차이를 나타낸다. 상보성 결정 영역(CDR)은 서열 주변의 상자로 표시된다. 점선은 적절한 서열 배열을 위한 인공 갭을 나타낸다. VH1-2*01 (SEQ ID NO:64); VH1-2*02 (SEQ ID NO:66); VH1-2*03 (SEQ ID NO:68); VH1-2*04 (SEQ ID NO:70); VH1-2*05 (SEQ ID NO:72).
도 10은 인간 VH1-2 유전자에 대해 보고된 5개의 대립유전자의 각각에 대한 성숙한 가변 유전자의 배열된 단백질 서열에 대한 % 동일성/% 유사성 매트릭스를 도시한다. VH1-2 중의 % 동일성은 검은색 칸 위에 표시되고, % 유사성은 검은색 칸 아래에 표시된다. % 동일성 및 % 유사성에 대한 점수는 ClustalW(v1.83) 배열 도구에 의해 MacVector 소프트웨어(MacVector, Inc., North Carolina)를 사용하여 기록되었다.
본 발명은 기술된 특정 방법 및 실험 조건에 제한되지 않으며, 그런 방법과 조건들은 달라질 수 있다. 또한 본원에 사용된 용어는 특별한 구체예를 기술하는 목적만을 위한 것이며, 청구범위에 의해서만 본 발명의 범주가 규정되기 때문에, 제한하려는 것으로 의도되지 않았음이 인지되어야 한다.
다르게 규정되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 용어 및 구절은, 그 반대되는 것이 분명하게 표시되거나 그 용어 또는 구절이 사용되는 맥락으로부터 분명하게 벗어나지 않는 한, 그 용어 및 구절이 해당 기술분야에서 가지고 있는 것과 같은 의미를 포함한다. 비록 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 어떠한 방법 및 재료라도 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 특별한 방법 및 재료들을 이제 기술하기로 한다.
구절 "실질적인" 또는 "실질적으로"는 유전자 절편의 양과 관련하여 사용될 때(예컨대 "실질적으로 모든" V 유전자 절편), 기능성 및 비기능성 유전자 절편 둘 다를 포함하고, 다양한 구체예에서, 예컨대 80% 또는 그것보다 많은, 85% 또는 그것보다 많은, 90% 또는 그것보다 많은, 95% 또는 그것보다 많은, 96% 또는 그것보다 많은, 97% 또는 그것보다 많은, 98% 또는 그것보다 많은 또는 99% 또는 그것보다 많은 모든 유전자 절편을 포함하며; 다양한 구체예에서, "실질적으로 모든" 유전자 절편은 예를 들면 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 기능성(즉 비-위유전자) 유전자 절편을 포함한다.
용어 "대체"는 DNA 서열이 세포의 게놈 안에, 게놈 서열의 유전자좌에서 게놈 내의 서열이 이종성 서열(예컨대 마우스에서 인간 서열)로 대체되는 것과 같은 방식으로 놓이는 것을 포함한다. 그렇게 위치한 DNA 서열은 그렇게 위치한 서열을 얻기 위해 사용된 공급원 DNA의 일부인 하나 또는 그것보다 많은 조절 서열(예컨대 프로모터, 인핸서, 5'- 또는 3'-미번역 영역, 적절한 재조합 신호 서열 등)을 포함할 것이다. 예를 들어 다양한 구체예에서, 대체는 이종성 서열에 대한 내인성 서열의 치환이고, 그 결과 그렇게 위치한 DNA 서열(이종성 서열을 포함함)로부터 유전자 생성물의 생성이 초래되지만 내인성 서열은 발현되지 않으며; 대체는 내인성 게놈 서열이 내인성 게놈 서열에 의해 코드화된 단백질과 유사한 기능을 가지는 단백질을 코드화하는 DNA 서열로 이루어진다(예컨대 내인성 게놈 서열은 면역글로불린 유전자 또는 도메인을 코드화하고, DNA 단편은 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 유전자 또는 도메인을 코드화한다). 다양한 구체예에서, 내인성 유전자 또는 그것의 단편은 해당하는 인간 유전자 또는 그것의 단편으로 대체된다. 해당하는 인간 유전자 또는 그것의 단편은 인간 유전자 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체거나, 또는 대체되는 내인성 유전자 또는 그것의 단편과 구조 및/또는 기능에서 실질적으로 동일하거나 같은 단편이다.
유전자 모델로서의 마우스는 형질전환 및 녹아웃 기술에 의해 크게 증강되었는데, 그것은 특이한 유전자의 지시된 과잉-발현 또는 결실의 효과에 대한 연구를 가능하게 하였다. 마우스는 모든 장점에도 불구하고, 여전히 마우스가 인간 질병에 대한 불완전한 모델 및 인간 치료법을 시험하거나 제조하는 데 불완전한 플랫폼이 되도록 만드는 유전적 장애물을 나타낸다. 첫째로, 비록 약 99%의 인간 유전자가 마우스 상동체를 가지고 있지만(Waterston et al. 2002, Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome, Nature 420:520-562), 잠재적인 치료법은 의도된 인간 표적의 마우스 이종상동체와 자주 교차반응하지 못하거나 부적절하게 교차반응한다. 이런 문제점을 제거하기 위하여, 선택된 표적 유전자는 "인간화될" 수 있다, 즉 마우스 유전자는 제거될 수 있고 해당하는 인간 이종상동성 유전자 서열에 의해 대체될 수 있다(예컨대 US 6,586,251, US 6,596,541 및 US 7,105,348). 초기에, 마우스 유전자를 "녹아웃-플러스-형질전환에 의한 인간화" 전략에 의해 인간화하려는 노력은 내인성 유전자의 결실(즉 녹아웃)을 운반하는 마우스의 무작위로 통합된 인간 형질전환 유전자를 운반하는 마우스와의 교차를 수반하였다(예컨대 Bril et al., 2006, Tolerance to factor VIII in a transgenic mouse expressing 인간 factor VIII cDNA carrying an Arg(593) to Cys substitution, Thromb Haemost 95:341-347; Homanics et al., 2006, Production and characterization of murine models of classic and intermediate maple syrup urine disease, BMC Med Genet 7:33; Jamsai et al., 2006, A 인간ized BAC transgenic/knockout mouse model for HbE/beta-thalassemia, Genomics 88(3):309-15; Pan et al., 2006, Different role for mouse and 인간 CD3delta/epsilon heterodimer in preT cell receptor (preTCR) function:인간 CD3delta/epsilon heterodimer restores the defective preTCR function in CD3gamma- and CD3gammadelta-deficient mice, Mol Immunol 43:1741-1750 참조). 그러나 그런 노력은 크기 제한에 의해 방해받았고; 종래의 녹아웃 기술들은 큰 마우스 유전자를 그것의 큰 인간 게놈 대응물로 직접 대체하기에는 충분하지 못하였다. 내인성 마우스 유전자가 직접 인간 대응 유전자에 의해 마우스 유전자의 정확히 동일한 유전자 위치에서(즉 내인성 마우스 유전자좌에서) 대체되는 직접 상동성 대체라는 간단한 접근법은 기술적 어려움 때문에 드물게 시도된다. 지금까지 직접 대체의 노력은 정교하고 부담되는 과정을 포함하였고, 그로써 취급될 수 있는 유전자 물질의 길이와 조작될 수 있는 정확도는 제한되었다.
외부에서 도입된 인간 면역글로불린 형질전환 유전자는 마우스의 전구체 B 세포에서 재배열한다(Alt et al., 1985, Immunoglobulin genes in transgenic mice, Trends Genet 1:231-236). 이런 발견은 인간 항체를 발현하기 위한 녹아웃-플러스-형질전환 접근법을 사용하여 마우스를 공학처리함으로써 활용되었다(Green et al., 1994, Antigen-specific 인간 monoclonal antibodies from mice engineered with 인간 Ig heavy and light chain YACs, Nat Genet 7:13-21; Lonberg et al., 1994, Antigen-specific 인간 antibodies from mice comprising four distinct genetic modifications, Nature 368:856-859; Jakobovits et al., 2007, From XenoMouse technology to panitumumab, the first fully 인간 antibody product from transgenic mice, Nat Biotechnol 25:1134-1143). 마우스 면역글로불린 중쇄 및 κ 경쇄 유전자좌는 이들 마우스에서 각각의 내인성 유전자좌의 작지만 결정적인 부분의 표적화된 결실과, 이어지는 인간 면역글로불린 유전자 유전자좌의, 상기에서 기술된 것과 같은 무작위 통합된 큰 형질전환 유전자로서, 또는 미니염색체로서의 도입에 의해 비활성화되었다(Tomizuka et al., 2000, Double trans-chromosomic mice: maintenance of two individual 인간 chromosome fragments containing Ig heavy and kappa loci and expression of fully 인간 antibodies, PNAS USA 97:722-727). 그런 마우스는 유전자 공학 분야에서 중요한 진전을 나타냈다; 그런 마우스로부터 분리된 전체 인간 단클론성 항체는 다양한 인간 질병의 치료에 대한 전도유망한 치료적 잠재성을 나타냈다(Gibson et al., 2006, Randomized phase III trial results of panitumumab, a fully 인간 anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody, in metastatic colorectal cancer, Clin Colorectal Cancer 6:29-31; Jakobovits et al., 2007; Kim et al., 2007, Clinical efficacy of zanolimumab (HuMax-CD4): two Phase II studies in refractory cutaneous T-cell lymphoma, Blood 109(11):4655-62; Lonberg, 2005, 인간 antibodies from transgenic animals, Nat Biotechnol 23:1117-1125; Maker et al., 2005, Tumor regression and autoimmunity in patients treated with cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade and interleukin 2: a phase I/II study, Ann Surg Oncol 12:1005-1016; McClung et al., 2006, Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density, New Engl J Med 354:821-831). 그러나, 상기에서 논의된 것과 같이, 이들 마우스는 야생형 마우스와 비교할 때 면역손상된 B 세포 발달 및 면역 결핍을 나타낸다. 그런 문제들은 잠재적으로 격렬한 체액 반응을 지지하는 마우스의 능력을 제한하고, 결국 일부 항원에 대해 전체 인간 항체를 생성하는 능력도 제한한다. 결핍은 인간 면역글로불린 형질전환 유전자의 무작위 도입으로 인한 비효과적인 기능성 및 그 결과의 상류 및 하류 제어 요소의 결핍으로 인한 부정확한 발현(Garrett et al., 2005, Chromatin architecture near a potential 3' end of the IgH locus involves modular regulation of histone modifications during B-Cell development and in vivo occupancy at CTCF sites, Mol Cell Biol 25:1511-1525; Manis et al., 2003, Elucidation of a downstream boundary of the 3' IgH regulatory region, Mol Immunol 39:753-760; Pawlitzky et al., 2006, Identification of a candidate regulatory element within the 5' flanking region of the mouse IgH locus defined by pro-B cell-specific hypersensitivity associated with binding of PU.1, Pax5, and E2A, J Immunol 176:6839-6851), 세포 표면 상에서 B-세포 수용체 신호화 복합체의 인간 불변 도메인과 마우스 성분 사이의 비효과적인 종간(interspecies) 상호작용(Hombach et al., 1990, Molecular components of the B-cell antigen receptor complex of the IgM class, Nature 343:760-762), 및 친화성 선택을 감소시킬 수 있을 것인 가용성 인간 면역글로불린과 마우스 Fc 수용체 사이의 비효과적인 종간 상호작용(Rao et al., 2002, Differential expression of the inhibitory IgG Fc receptor FcgammaRIIB on germinal center cells: implications for selection of high-affinity B cells, J Immunol 169:1859-1868) 및 면역글로불린 혈청 농도(Brambell et al., 1964, A Theoretical Model of Gamma-Globulin Catabolism, Nature 203:1352-1354; Junghans and Anderson, 1996, The protection receptor for IgG catabolism is the beta2-microglobulin-containing neonatal intestinal transport receptor, PNAS USA 93:5512-5516; Rao et al., 2002; Hjelm et al., 2006, Antibody-mediated regulation of the immune response, Scand J Immunol 64:177-184; Nimmerjahn and Ravetch, 2007, Fc-receptors as regulators of immunity, Adv Immunol 96:179-204) 때문일 수 있다. 이들 결핍은 오직 마우스 면역글로불린의 가변 영역을 그것의 자연적인 위치 내에서 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자좌에서 인간화시킴으로써 교정될 수 있다. 이것은 마우스 불변 영역을 보유하는 것을 토대로 한 마우스 환경으로 정상적인 상호작용 및 선택을 할 수 있을 "역 키메릭"(즉 인간 V:마우스 C) 항체를 만드는 마우스를 효과적으로 초래할 수 있다. 이 접근법을 취하면, 특정 버전의 인간화된 유전자좌는 원하는 키메릭 유전자좌의 복합성을 토대로 구성될 수 있다. 나아가 그런 역 키메릭 항체는 치료 목적으로 전체 인간 항체로 쉽게 재포맷팅될 수 있다.
내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 이종성(예컨대 다른 종으로부터의) 면역글로불린 서열로의 삽입 또는 대체를 포함하는 유전자 변형된 동물은 내인성 면역글로불린 경쇄 유전자좌에서 또는 면역글로불린 경쇄 형질전환 유전자와 함께 삽입 또는 대체를 함께 가지는 것으로 제조될 수 있다(예컨대 키메릭 면역글로불린 경쇄 형질전환 유전자 또는 전체 인간 전체 마우스 등). 그것으로부터 이종성 면역글로불린 중쇄 서열이 유도되는 종들은 광범위하게 달라질 수 있고; 면역글로불린 경쇄 서열 대체 또는 면역글로불린 경쇄 형질전환 유전자에 사용된 면역글로불린 경쇄 서열도 마찬가지이다. 예시적인 이종성 면역글로불린 중쇄 서열은 인간 서열을 포함한다.
면역글로불린 가변 영역 핵산 서열, 예컨대 V, D 및/또는 J 절편은 다양한 구체예에서, 인간 또는 비-인간 동물로부터 얻어진다. V, D 및/또는 J 절편을 제공하기에 적당한 비-인간 동물은 예를 들면 경골 어류, 연골 어류, 예컨대 상어 및 가오리류, 양서류, 파충류, 포유류, 조류(예컨대 닭)를 포함한다. 비-인간 동물로는 예를 들면 포유류를 포함한다. 포유류로는, 예를 들면 비-인간 영장류, 염소, 양, 돼지, 개, 소(예컨대 젖소, 황소, 버팔로), 사슴, 낙타, 흰담비 및 설치류 및 비-인간 영장류(예컨대 침팬지, 오랑우탄, 고릴라, 마모셋, 붉은털 원숭이, 개코원숭이)를 포함한다. 적당한 비-인간 동물은 래트, 마우스 및 햄스터를 포함하는 설치류 패밀리로부터 선택된다. 한 구체예에서, 비-인간 동물은 마우스이다. 문맥에서 명백한 것처럼, 다양한 비-인간 동물이 가변 도메인 또는 가변 영역 유전자 절편의 공급원으로서 사용될 수 있다(예컨대 상어, 가오리, 포유류, 예컨대 낙타, 설치류, 예를 들면 마우스 및 래트).
문맥에 따르면, 비-인간 동물은 또한 가변 서열 또는 절편, 예를 들면 인간 또는 비-인간 가변 서열(예컨대 설치류, 예를 들면 마우스 또는 래트 또는 햄스터 불변 서열에 작동가능하게 연결된 인간 또는 비-인간 영장류 가변 서열)에 작동가능하게 연결된 형질전환 유전자에 사용될 수 있는 설치류 불변 서열과 연계하여 사용될 불변 영역 서열의 공급원으로서 사용될 수 있다. 그러므로 다양한 구체예에서, 인간 V, D 및/또는 J 절편은 설치류(예컨대 마우스 또는 래트 또는 햄스터) 불변 영역 유전자 서열에 작동가능하게 연결된다. 어떤 구체예에서, 인간 V, D 및/또는 J 절편(또는 하나 또는 그것보다 많은 재배열된 VDJ 또는 VJ 유전자)는 예를 들면 내인성 면역글로불린 유전자좌가 아닌 유전자좌에서 통합된 형질전환 유전자의 마우스, 래트 또는 햄스터 불변 영역 유전자 서열에 작동가능하게 연결되거나 융합된다.
특정 구체예에서, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 VH, DH 및 JH 유전자 절편의 단일 인간 VH, 하나 또는 그것보다 많은 DH 및 하나 또는 그것보다 많은 JH 절편으로의 대체를 포함하는 마우스가 제공되는데, 이때 단일 인간 VH, 하나 또는 그것보다 많은 DH 및 하나 또는 그것보다 많은 JH 절편은 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자에 작동가능하게 연결되고; 마우스는 내인성 면역글로불린 유전자좌 이외의 유전자좌에서 형질전환 유전자를 포함하며, 이때 형질전환 유전자는 마우스 또는 래트 또는 인간 불변 영역에 작동가능하게 연결된 재배열되지 않은 또는 재배열된 인간 VL 및 인간 JL 유전자 절편을 포함한다. 다양한 구체예에서, 단일 인간 VH 유전자 절편은 다형태 유전자 절편이다. 한 구체예에서, 단일 인간 VH 유전자 절편은 인간 VH1-69 유전자 절편 또는 인간 VH1-2 유전자 절편이다.
자손을 생산할 수 있는 마우스의 능력을 유지하면서, 마우스 생식 계열 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 유전자좌를 제한된 인간 생식 계열 면역글로불린 중쇄 유전자좌로의 제자리 유전자를 대체하고 마우스 생식 계열 면역글로불린 κ 경쇄 가변 유전자 유전자좌를 인간 생식 계열 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌로 대체하기 위한 방법이 기술된다. 구체적으로, 마우스 불변 영역을 무상으로 남겨두면서 마우스 중쇄 및 κ 경쇄 면역글로불린 가변 유전자 유전자좌 두 가지를 모두 인간 면역글로불린 중쇄 및 κ 경쇄 서열로 정확하게 대체하는 것이 기술된다. 그 결과로서, 마우스 불변 영역이 유지되면서 마우스의 전체 생식 계열 면역글로불린 가변 레퍼토리가 인간 생식 계열 면역글로불린 가변 서열로 정확하게 대체되어 있는 마우스가 생성되었다. 인간 가변 영역은 마우스 불변 영역에 연결되어 생리적으로 적합한 수준으로 재배열하고 발현하는 키메릭 인간-마우스 면역글로불린 유전자좌가 형성된다. 발현된 항체는 "역 키메라"인데, 즉 그것은 인간 가변 영역 서열과 마우스 불변 영역 서열을 포함한다.
본원에 기술된 유전자 변형된 마우스는 전체 기능성 체액 면역 시스템을 나타내고 병원성 항원, 예컨대 바이러스 항원과 싸우기에 효과적인 약학적으로 허용되는 항체 및 다른 항원-결합 단백질을 제조하기 위한 자연적 친화성-돌연변이된 인간 면역글로불린 가변 영역 서열의 다수의 공급원을 제공한다.
마우스의 게놈에서, 심지어 정확한 위치에, 예컨대 내인성 마우스 면역글로불린 유전자좌에서 인간 면역글로불린 서열의 공학처리는 마우스와 인간 사이의 면역글로불린 유전자좌의 다양한 진화로 인한 특정 도전을 제공할 수 있다. 예를 들어 면역글로불린 유전자좌 내에 개재된 유전자간 서열은 마우스와 인간 사이에서 동일하지 않으며, 어떤 경우에는 기능적으로 동등하지 않을 수 있다. 면역글로불린 유전자좌에서 마우스와 인간 사이의 차이는 여전히 인간화된 마우스에서 비정상을 초래할 수 있는데, 특히 내인성 마우스 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 특정 부분들을 인간화하거나 조작할 때 그렇다. 마우스 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서의 일부 변형은 유해하다. 유해한 변형은 예를 들면 변형된 마우스의 교미 및 자손 생산 능력의 상실을 포함한다. 다양한 구체예에서, 마우스의 게놈에서 인간 면역글로불린 서열의 공학처리는 변형된 마우스 계통에서 부재시에 유해한 내인성 서열을 유지하는 방법들을 포함한다. 예시적인 유해한 효과는 변형된 계통을 증식하지 못하는 무능력, 필수 유전자의 기능의 상실, 폴리펩티드를 발현하지 못하는 무능력 등을 포함할 수 있다. 그런 유해 효과는 마우스의 게놈 안에 공학처리된 변형과 직간접적으로 관련될 수 있다.
인간화된 면역글로불린 유전자좌를 가지는 마우스에서 관찰된 거의 야생형의 체액 면역 기능에도 불구하고, 무작위로 통합된 형질전환 유전자를 사용하는 일부 접근법에서는 만나지 못하는 면역글로불린 서열의 직접 대체를 사용할 때 부딪히게 되는 다른 도전들이 있다. 마우스와 인간 사이의 면역글로불린 유전자좌의 유전자 조성의 차이는 대체된 면역글로불린 유전자 절편을 가지는 마우스의 증식에 유익한 서열의 발견으로 유도하였다. 구체적으로, 내인성 면역글로불린 유전자좌 내에 위치한 마우스 ADAM 유전자는 그것의 생식력에서의 역할 때문에 대체된 면역글로불린 유전자좌를 가지는 마우스에서 최적의 상태로 존재한다.
모든 마우스 불변 사슬 유전자 및 유전자좌 전사 제어 영역을 포함하여 양 옆의 마우스 서열을 하이브리드 유전자좌 내에서 무상으로 및 기능성으로 남겨두면서, 마우스 중쇄 면역글로불린 유전자좌(VH-DH-JH)의 가변 영역의 6개의 메가염기의 제한된 인간 면역글로불린 중쇄 유전자좌로의 정확한 제자리 대체가 수행되었다(도 1 및 도 8). 나아가 마우스에게 야생형 마우스에 비교할만한 방식으로 교미하고 자손을 생식하는 능력을 부여하는 마우스 서열을 유지하기 위하여 공학처리 단계들이 수행되었다(도 9 및 도 10). 구체적으로, 단일 인간 VH, 27개의 DH 및 6개의 JH 유전자 절편과 마우스 ADAM6 유전자들이 키메릭 BAC 표적화 벡터를 통해 마우스 ES 세포 안에 VELOCIGENE® 유전자 공학 기술을 사용하여 도입되었다(예컨대 미국 특허 번호 6,586,251호 및 Valenzuela et al., 2003, High-throughput engineering of the mouse genome coupled with high-resolution expression analysis, Nat Biotechnol 21:652-659 참조).
제한된 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 절편을 가지는 마우스
제한된 수의 VH 유전자, 하나 또는 그것보다 많은 D 유전자 및 하나 또는 그것보다 많은 J 유전자를 포함하는 면역글로불린 유전자좌를 포함하고 있는 비-인간 동물이 제공되며, 그것의 제조 방법 및 사용 방법들도 제공된다. 관심의 항원으로 면역화될 때, 비-인간 동물은 제한되고 사전-선택된 VH 유전자 또는 VH 유전자 세트(예컨대 사전-선택된 VH 유전자 및 그것의 변이체)로부터만 유도된 항체 가변 영역을 가지는 B 세포 집단을 생성한다. 다양한 구체예에서, 동일 계통의 인간 경쇄 가변 도메인과 함께, 인간 항체 가변 도메인을 발현하는 B 세포 집단을 생성하는 비-인간 동물이 제공된다. 다양한 구체예에서, 비-인간 동물은 재배열되지 않은 비-인간 가변 영역 서열의 재배열되지 않은 인간 가변 영역 서열로의 대체 또는 삽입을 포함하는 변형된 내인성 마우스 면역글로불린 유전자좌로부터의 인간 중쇄 가변 유전자 절편과 인간 경쇄 가변 유전자 절편을 재배열한다.
면역글로불린 유전자의 조직, 구조 및 기능에 대한 초기 작업은 부분적으로 장애가 있고, 인간 경쇄 형질전환 유전자의 존재 또는 부재시에 게놈 안으로 무작위로 삽입된 부분적인 인간 면역글로불린 유전자, 예컨대 인간 불변 유전자와 연결된 인간 중쇄 유전자의 부분적인 레퍼토리를 가지는 형질전환 유전자 유전자좌(무작위로 위치한)를 가지도록 공학처리된 내인성 유전자좌를 가지는 마우스에 대해 행해진다. 비록 이들 마우스는 다소 유용한 고친화성 항체를 제조하기에는 최적은 아니지만, 면역글로불린 유전자좌의 특정 기능성 분석을 촉진하였다. 이들 마우스의 일부는 2 또는 세 개, 또는 심지어 단 하나 만의 중쇄 가변 유전자를 가졌다.
무작위로 삽입된 형질전환 유전자(및 장애가 있는 내인성 면역글로불린 유전자좌) 상에 인간 μ 및 γ1 불변 유전자를 가지는, 단일 인간 VH5-51 유전자 및 10개의 인간 DH 유전자 및 6개의 인간 JH 유전자로부터 유도된 전체 인간 면역글로불린 중쇄를 발현하는 마우스가 보고된 바 있다(Xu and Davis, 2000, Diversity in the CDR3 Region of VH Is Sufficient for Most Antibody Specificities, Immunity 13:37-45). 이들 마우스의 전체 인간 면역글로불린 중쇄는 대부분 내인성 마우스 λ 경쇄 유전자좌(단지 Vλ1-Jλ1 또는 Vλ2-Jλ2)로부터 유도된 단지 두 개의 전체 마우스 λ 경쇄 중 하나로 발현되고, κ 경쇄는 발현할 수 없다(마우스는 Igκ-/-이다). 이들 마우스는 B 세포 발달 및 항체 발현에서 심각하게 비정상적인 기능장애를 나타낸다. B 세포 수는 야생형의 5 내지 10%로 기록되고, IgM 수준은 야생형의 5 내지 10%로 기록되며 IgG1 수준은 야생형의 단지 0.1 내지 1%이다. 관찰된 IgM 레퍼토리는 고도로 제한된 접합 다양성을 나타냈다. 전체 인간 중쇄는 항원을 가로질러 매우 동일한 CDR3 길이, 항원을 가로지르는 동일한 JH(JH2) 용법 및 초기 접합 Q 잔기를 나타냄으로써 CDR3 다양성의 특정 결핍을 반영한다. 전체 마우스 λ 경쇄는 초기 접합 잔기로서 Jλ1에서 거의 모든 W96L 치환을 가졌다. 마우스는 박테리아 다당에 대해 어떠한 항체도 생성할 수 없는 것으로 보고된다. 인간 가변 도메인이 마우스 경쇄와 결합하기 때문에, 인간 가변 영역의 활용성은 매우 제한된다.
단일 인간 VH3-22 유전자, 인간 DH 및 JH 유전자, 및 마우스 경쇄 유전자 만을 가지는 다른 마우스들이 보고되었지만, 그것들은 부분적으로 인간 VH와 마우스 VL 도메인 사이의 잠재적인 짝짓기 잘못으로 인해 제한된 다양성(및 그로써 제한된 유용성)을 나타낸다(예컨대 Mageed et al., 2001, Rearrangement of the 인간 heavy chain variable region gene V3-23 in transgenic mice generates antibodies reactive with a range of antigens on the basis of VHCDR3 and residues intrinsic to the heavy chain variable region, Clin. Exp. Immunol. 123:1-5 참조). 유사하게, 인간 μ 불변 유전자를 함유하고 있는 형질전환 유전자에서 인간 DH 및 JH 유전자를 따라 두 개의 VH 유전자(3-23 및 6-1)를 포함하고(Bruggemann et al., 1991, 인간 antibody production in transgenic mice: expression from 100kb of the 인간 IgH locus, Eur. J. Immmunol. 21:1323-1326), 그것을 마우스 경쇄를 가지는 인간 IgM 사슬에서 발현하는 마우스들은 짝짓기 잘못에 의해 제한된 레퍼토리를 나타낼 수 있다(Mackworth-Young et al., 2003, The role of antigen in the selection of the 인간 V3-23 immunoglobulin heavy chain variable region gene, Clin. Exp. Immunol. 134:420-425).
게놈에 무작위로 삽입된 인간 형질전환 유전자로부터 VH-제한된 전체 인간 중쇄를, 전체 인간 무작위 삽입된 형질전환 유전자로부터 발현된 제한된 인간 λ 레퍼토리로 발현하는 다른 형질전환 마우스가 또한 보고되었다(Taylor et al., 1992, A transgenic mouse that expresses a diversity of 인간 sequence heavy and light chain immunoglobulins, Nucleic Acids Res. 20(23):6287-6295; Wagner et al., 1994, Antibodies generated form 인간 immunoglobulin miniloci in transgenic mice, Nucleic Acids Res. 22(8):1389-1393). 그러나, 마우스 게놈 안에 무작위로 통합된 형질전환 유전자로부터 전체 인간 항체를 발현하고, 손상된 내인성 유전자좌를 포함하는 형질전환 마우스는 그런 마우스로부터 얻을 수 있는 항체 가변 도메인의 다양성에 영향을 미치는 야생형 마우스와 비교할 때 면역 반응에 실질적인 차이를 나타내는 것으로 알려져 있다.
제한된 VH 유전자 레퍼토리 및 하나 또는 그것보다 많은 D 유전자 및 하나 또는 그것보다 많은 J 유전자로부터 인간 항체 가변 도메인을 발현하는 B 세포의 다양한 집단을 생성하는 유용한 비-인간 동물은 바람직하게는 어떤 구체예에서는 충분히 다양할 재배열된 가변 영역 유전자들의 레퍼토리를 생성할 수 있을 것이다. 다양한 구체예에서, 다양성은 접합 다양성, 체세포 과돌연변이 및 VH 유전자 서열의 다형태적 다양성(VH 유전자가 다형태 형태로 존재하는 구체예의 경우)을 포함한다. 조합상의 다양성은 VH 유전자와 다수의 동일 계열 인간 경쇄 가변 도메인 중 하나와의 짝짓기에서 일어난다(그것은 다양한 구체예에서, 접합 다양성 및/또는 체세포 과돌연변이를 포함한다).
제한된 인간 VH 유전자 레퍼토리 및 완전한 또는 실질적으로 완전한 인간 VL 유전자 레퍼토리를 포함하는 비-인간 동물은 다양한 구체예에서 다양성의 다양한 공급원, 예컨대 접합 다양성(예컨대 VDJ, VJ 연결, P 첨가, N 첨가), 조합상의 다양성(예컨대 동일 계통의 VH-제한된 인간 중쇄, 인간 경쇄) 및 체세포 과돌연변이를 반영하는 B 세포의 집단을 생성할 것이다. VH 레퍼토리의 하나의 인간 VH 유전자로의 제한을 포함하는 구체예에서, 하나의 인간 VH 유전자는 둘 또는 그것보다 많은 변이체에서 존재할 수 있다. 다양한 구체예에서, VH 유전자의 둘 또는 그것보다 많은 다형태적 형태의 존재는 B 세포 집단의 가변 도메인의 다양성을 풍부하게 할 것이다.
유전자 절편(예컨대 V 유전자)의 생식 계열 서열의 변화는 인간에서 항체 반응의 다양성에 기여한다. V 유전자 서열 차이로 인한 다양성에의 상대적인 기여는 V 유전자들 사이에서도 다르다. 다형성 정도는 유전자 패밀리를 가로질러 달라지고, 인간 집단에서 관련 및 미관련 개체 사이의 VH 하플로타입 차이에서 관찰되는 것과 같이 추가의 다양성을 생성할 수 있는 다수의 하플로타입(공동상속된 다형성을 가지는 서열의 연장)에서 반영된다(예컨대 Souroujon et al., 1989, Polymorphisms in 인간 H Chain V Region Genes from the VHIII Gene Family, J. Immunol. 143(2):706-711 참조). 일부는 특별히 다형태 인간 VH 유전자 패밀리로부터의 데이터를 토대로, 인간 집단에서 VH 유전자 이종성에 대한 주요 기여자는 생식 계열의 하플로타입 다양성이라고 제안하였고, 그것은 인간 집단을 가로지르는 상이한 생식 계열 VH 유전자의 큰 다양성으로 반영된다(Sasso et al., 1990, Prevalence and Polymorphism of 인간 VH3 Genes, J. Immunol. 145(8):2751-2757 참조).
비록 인간 집단은 광범위한 다형성으로 인해 VH 유전자 레퍼토리와 관련하여 큰 다양성의 하플로타입을 나타내지만, 특정 다형성은 인간 집단에서 관찰된 일반적인(즉 보존된) 대립유전자에서 반영된다(Sasso et al., 1990). VH 다형성은 두 개의 기본적인 형태로 기술될 수 있다. 첫 번째는 동일한 유전자 절편의 대립유전자 사이의 뉴클레오티드 서열 중의 차이와 결합된 대립유전자 변화로부터 발생한다. 두 번째는 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 발생한 수많은 복제, 삽입 및/또는 결실로부터 발생한다. 이것은 동일한 유전자로부터의 복제에 의해 유도된 VH 유전자가 하나 또는 그것보다 많은 뉴클레오티드 치환에 의해 그것들의 각각의 대립유전자와 상이한 독특한 상황을 초래하였다. 이것은 또한 중쇄 유전자좌에서 VH 유전자의 복사수에 직접적으로 영향을 미친다.
인간 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 절편(VH 유전자)의 다형태 대립유전자는 크게는 코딩 영역 내의 유전자 절편의 삽입/결실 및 단일 뉴클레오티드 차이의 결과이고, 이들 두 가지는 모두 면역글로불린 분자상에서 기능적 결과를 가지는 잠재력을 가진다. 아래의 표 1은 인간 VH 유전자 패밀리에 의해 열거된 기능성 VH 유전자 및 인간 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 각각의 VH 유전자에 대해 확인된 대립유전자의 수를 나타낸다. 다형태 VH 유전자가 예를 들면 류머티스양 관절염과 같은 특정 질병의 가능성에 연루된 한편 다른 경우에 VH와 덜 분명한 질병 사이의 연결을 시사하는 몇 가지 발견이 있다. 이런 모호함은 상이한 인간 집단의 다양한 대립유전자의 복사수와 존재에 기여하였다. 실제로 여러 인간 VH 유전자는 복사수 변화를 증명한다(예컨대 VH1-2, VH1-69, VH2-26, VH2-70 및 VH3-23). 다양한 구체예에서, 제한된 VH 레퍼토리를 가지는 본원에 기술된 것과 같은 인간화된 마우스는 개별적인 VH 패밀리 구성원의 다중 다형태 변이체(예컨대 내인성 마우스 유전자좌에서 모든 또는 실질적으로 모든 기능성 마우스 VH 절편을 대체하는 VH1-2, VH1-69, VH2-26, VH2-70 또는 VH3-23의 둘 또는 그것보다 많은 다형태 변이체)를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 마우스의 둘 또는 그것보다 많은 다형태 변이체는 표 1에서 해당하는 VH 패밀리 구성원에 대해 표시된 수를 포함하여 최대 수까지이다(예컨대 VH1-69에 대해서는 13개의 변이체; VH1-2에 대해서는 5개의 변이체 등).
특정 인간 VH 유전자의 통상적으로 관찰된 변이체는 해당 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어 VH 유전자좌의 가장 복잡한 다형태 중 하나는 VH1-69 유전자에 속한다. 인간 VH1-69 유전자는 13개의 보고된 대립유전자를 가지고 있고(Sasso et al., 1993, A fetally expressed immunoglobulin VH1 gene belongs to a complex set of alleles, Journal of Clinical Investigation 91:2358-2367; Sasso et al., 1996, Expression of the immunoglobulin VH gene 51p1 is proportional to its germline gene copy number, Journal of Clinical Investigation 97(9):2074-2080) VH1-69 유전자의 복제를 운반하는 적어도 3개의 하플로타입에 존재하며, 그것은 주어진 유전자좌에서 VH 유전자의 다수의 복사물을 초래한다. 이들 다형태 대립유전자는 항원 특이성에 극적으로 영향을 미칠 수 있는 상보성 결정 영역(CDR)에서의 차이를 포함한다. 표 2는 인간 VH1-69 및 VH1-2 유전자에 대한 보고된 대립유전자 및 성숙한 중쇄 가변 영역의 DNA 및 단백질 서열에 대한 SEQ ID NO를 나타낸다.
VH1-69 유전자의 대표적인 게놈 DNA 및 전체-길이 단백질 서열은 각각 SEQ ID NO:4 및 SEQ ID NO:5에 표시된다. 도 5 및 도 6은 13개의 보고된 VH1-69 대립유전자의 DNA 및 단백질 배열을 각각 나타낸다. VH1-2 유전자의 대표적인 게놈 DNA 및 전체-길이 단백질 서열은 각각 SEQ ID NO:63 및 SEQ ID NO:64에 표시된다. 도 8 및 도 9는 5개의 보고된 VH1-2 대립유전자의 DNA 및 단백질 배열을 각각 나타낸다. 도 7 및 도 10은 각각 13개의 보고된 인간 VH1-69 및 5개의 보고된 인간 VH1-2 대립유전자에 해당하는 배열된 단백질 서열에 대한 % 동일성/유사성 매트릭스를 나타낸다. 다양한 구체예에서, 본 발명의 변형된 유전자좌는 둘 또는 그것보다 많은 복사 수로 존재하는, 표 1로부터 선택된 VH 유전자를 포함하고, 이때 그 복사 수는 표 1에 제시된 대립유전자의 수를 포함하여 최대 수를 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명의 변형된 유전자좌는 둘 또는 그것보다 많은 복사 수로 존재하는, 표 2로부터 선택된 VH1-69 또는 VH1-2 유전자를 포함하며, 이때 그 복사 수는 표 1에 제시된 대립유전자의 수를 포함하여 최대 수를 포함한다.
| VH 패밀리 | VH 유전자 | 대립유전자 |
| VH 패밀리 1 |
1-2 | 5 |
| 1-3 | 2 | |
| 1-8 | 2 | |
| 1-18 | 3 | |
| 1-24 | 1 | |
| 1-45 | 3 | |
| 1-46 | 3 | |
| 1-58 | 2 | |
| 1-69 | 13 | |
| VH 패밀리 2 |
2-5 | 10 |
| 2-26 | 1 | |
| 2-70 | 13 | |
| VH 패밀리 3 |
3-7 | 3 |
| 3-9 | 2 | |
| 3-11 | 4 | |
| 3-13 | 4 | |
| 3-15 | 8 | |
| 3-16 | 2 | |
| 3-20 | 1 | |
| 3-21 | 4 | |
| 3-23 | 5 | |
| 3-30 | 19 | |
| 3-30-3 | 2 | |
| 3-30-5 | 1 | |
| 3-33 | 6 | |
| 3-35 | 1 | |
| 3-38 | 2 | |
| 3-43 | 2 | |
| 3-48 | 4 | |
| 3-49 | 5 | |
| 3-53 | 4 | |
| 3-64 | 5 | |
| 3-66 | 4 | |
| 3-72 | 2 | |
| 3-73 | 2 | |
| 3-74 | 3 | |
| VH 패밀리 4 |
4-4 | 7 |
| 4-28 | 6 | |
| 4-30-1 | 1 | |
| 4-30-2 | 5 | |
| 4-30-4 | 6 | |
| 4-31 | 10 | |
| 4-34 | 13 | |
| 4-39 | 7 | |
| 4-59 | 10 | |
| 4-61 | 8 | |
| VH 패밀리 5 |
5-51 | 5 |
| VH 패밀리 6 |
6-1 | 2 |
| VH 패밀리 7 |
7-4-1 | 5 |
| 7-81 | 1 |
| IgHV1-69 대립유전자 | 승인번호 | SEQ ID NO: (DNA/단백질) |
| IgHV1-69*01 | L22582 | 37/38 |
| IgHV1-69*02 | Z27506 | 39/40 |
| IgHV1-69*03 | X92340 | 41/42 |
| IgHV1-69*04 | M83132 | 43/44 |
| IgHV1-69*05 | X67905 | 45/46 |
| IgHV1-69*06 | L22583 | 47/48 |
| IgHV1-69*07 | Z29978 | 49/50 |
| IgHV1-69*08 | Z14309 | 51/52 |
| IgHV1-69*09 | Z14307 | 53/54 |
| IgHV1-69*10 | Z14300 | 55/56 |
| IgHV1-69*11 | Z14296 | 57/58 |
| IgHV1-69*12 | Z14301 | 59/60 |
| IgHV1-69*13 | Z14214 | 61/62 |
| IgHV1-2 대립유전자 | 승인번호 | SEQ ID NO: (DNA/단백질) |
| IgHV1-2*01 | X07448 | 63/64 |
| IgHV1-2*02 | X62106 | 65/66 |
| IgHV1-2*03 | X92208 | 67/68 |
| IgHV1-2*04 | Z12310 | 69/70 |
| IgHV1-2*05 | HM855674 | 71/72 |
항원-의존성 중쇄 가변 유전자 용법
VH 유전자의 항원-의존성 선호 용법은 임상적으로 중요한 항원을 표적화하는 인간 치료법의 개발에 이용될 수 있다. 특정 VH 유전자를 사용하여 항체 가변 도메인의 레퍼토리를 생성할 수 있는 능력은 인간 치료법에 사용하기 위한 고친화성 항체 가변 도메인에 대한 연구에 상당한 장점을 제공할 수 있다. 항체 가변 도메인에서 단순한(naive) 마우스 및 인간 VH 유전자 용법에 대한 연구는 대부분의 중쇄 가변 도메인이 어떠한 특별한 단일 또는 우선적으로 사용된 VH 유전자로부터 유도되지 않는다는 것을 드러낸다. 다른 한편으로, 특정 항원에 대한 항체 반응의 연구는 어떤 경우에 특별한 항체 반응이 면역화 후의 B 세포 레퍼토리에서 특별한 VH 유전자의 편향된 용법을 나타낸다는 것을 드러낸다.
비록 인간 VH 레퍼토리가 꽤 다양하긴 하지만, 일부는 어떠한 주어진 VH 유전자의 용법의 예상된 빈도를 추정하고, VH 유전자의 무작위 선택이 약 2%인 것으로 가정한다(Brezinschek et al., 1995, Analysis of the Heavy Chain Repertoire of 인간 Peripheral B Cells Using Single-Cell Polymerase Chain Reaction, J. Immunol. 155:190-202). 그러나 인간의 말초 B 세포에서의 VH 용법은 왜곡된다. 한 연구에서, 기능성 V 유전자 풍부는 VH3>VH4>VH1>VH2>VH5>VH6 패턴을 따랐다(Davidkova et al., 1997, Selective Usage of VH Genes in Adult 인간 Lymphocyte Repertoires, Scand. J. Immunol. 45:62-73). 한 초기 연구는 VH3 패밀리 용법 빈도가 약 0.65였던 것으로 추정한 한편, VH1 패밀리 용법 빈도는 약 0.15였던 것으로 추정하였는데, 이들 및 다른 관찰들은 인간 VH 레퍼토리의 생식 계열 복잡성이 정상적인 생식 계열 VH 레퍼토리를 가지는 인간의 말초 B 세포 구획에서 정확하게 반영되지 않는 것을 시사하고, 이것은 마우스에서 관찰된 것과 유사한 상황이다, 즉 VH 유전자 발현은 확률적이지 않다(Zouali and These, 1991, Probing VH Gene-Family Utilization in 인간 Peripheral B Cells by In Situ Hybridization, J. Immunol. 146(8):2855-2864). 한 보고서에 따르면, 인간에서의 VH 유전자 용법은, 가장 큰 것으로부터 가장 작은 것까지 VH3>VH4>VH1>VH5>VH2>VH6이고; 말초 B 세포에서의 재배열은 VH3 패밀리 용법이 생식 계열 VH3 유전자의 상대적인 수를 토대로 예상되는 것보다 더 높은 것으로 드러난다(Brezinschek et al., 1995). 또 다른 인간에서의 VH 용법에 관한 보고서에 따르면, 미국자리공 마이토겐-활성화된 말초 작은 면역경합 B 세포의 분석을 토대로, VH3>VH5>VH2>VH1>VH4>VH6 패턴을 따른다(Davidkova et al., 1997, Selective Usage of VH Genes in Adult 인간 B Lymphocyte Repertoires, Scand. J. Immunol. 45:62-73). 한 보고서는 VH3 패밀리 구성원 중에 가장 빈번하게 사용된 것은 3-23, 3-30 및 3-54라고 주장한다(Brezinschek et al., 1995). VH4 패밀리에서, 구성원 4-59 및 4-4b(상기 동일), 뿐만 아니라 4-39 및 4-34가 상대적으로 더 빈번하게 사용된 것으로 밝혀졌다(Brezinscheck et al., 1997, Analysis of the 인간 VH Gene Repertoire, J. Clin. Invest. 99(10):2488-2501). 다른 사람들은 활성화된 중쇄 레퍼토리가 높은 VH5 발현 및 더 낮은 VH3 발현을 지지하여 왜곡된다고 추정한다(Van Dijk-Hard and Lundkvist, 2002, Long-term kinetics of adult 인간 antibody repertoires, Immunology 107:136-144). 다른 연구들은 성인 인간 레퍼토리에서 가장 통상적으로 사용된 VH 유전자는 VH4-59이고, 그 다음으로 VH3-23 및 VH3-48이라고 주장한다(Arnaout et al., 2001, High-Resolution Description of Antibody Heavy-Chain Repertoires in 인간s, PLoS ONE 6(8):108). 비록 용법 연구가 상대적으로 작은 샘플 수를 토대로 하고, 그로써 높은 변동량을 나타내긴 하지만, 이들 연구를 함께 취합하면 V 유전자 발현은 순수하게 확률론적이 아니라는 것을 시사한다. 실제로, 특정 항원을 사용한 연구는 -특정 경우에- 데크(deck)가 특정 용법에 반해 다른 것을 지지하여 단단하게 쌓인다는 것을 확립하였다.
시간이 지남에 따라, 특정 항원에 대한 반응으로 생성된 인간 중쇄 가변 도메인의 관찰된 레퍼토리는 매우 제한되는 것으로 나타나게 되었다. 일부 항원은 효과적인 중화 항체가 본질적으로 단지 하나만의 VH 유전자로부터 유도된다는 의미에서, 단지 특정의 특별한 VH 유전자만을 가지는 중화 항체와 거의 배타적으로 결합된다. 그것은 임상적으로 중요한 많은 인간 병원체에 대한 경우이다.
VH1-69-유도된 중쇄는 치료적으로 중요한 다양한 항원-특이적 항체 레퍼토리에서 관찰되었다. 예를 들어 VH1-69는 아토피 질환을 가지는 영유아에서 말초혈 림프구의 IgE 레퍼토리의 중쇄 전사물에서 빈번하게 관찰되었다(Bando et al., 2004, Characterization of VHε gene expressed in PBL from children with atopic diseases: detection of homologous VH1-69 derived transcripts from three unrelated patients, Immunology Letters 94:99-106). 고도의 체세포 과돌연변이를 가지는 VH1-69-유도된 중쇄 또한 B 세포 림프구에서 발생하는 한편(Perez et al., 2009, Primary cutaneous B-cell lymphoma is associated with somatically hypermutated immunoglobulin variable genes and frequent use of VH1-69 and VH4-59 segments, British Journal of Dermatology 162:611-618), 본질적으로 생식 계열 서열을 가지는(즉 체세포 과돌연변이가 거의 없거나 없는) 일부 VH1-69-유도된 중쇄는 혈액 장애를 가지는 환자의 자가항체들 중에서 관찰되었다(Pos et al., 2008, VH1-69 germline encoded antibodies directed towards ADAMTS13 in patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, Journal of Thrombosis and Haemostasis 7:421-428).
나아가, 바이러스 항원, 예컨대 HIV, 인플루엔자 및 C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 중화 항체는 생식 계열 및/또는 체세포성 돌연변이된 VH1-69-유도된 서열을 활용하는 것으로 밝혀졌다(Miklos et al., 2000, Salivary gland mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma immunoglobulin VH genes show frequent use of V1-69 with distinctive CDR3 features, Blood 95(12):3878-3884; Kunert et al., 2004, Characterization of molecular features, antigen-binding, and in vitro properties of IgG and IgM variants of 4E10, an anti-HIV type I neutralizing monoclonal antibody, Aids Research and 인간 Retroviruses 20(7):755-762; Chan et al., 2001, VH1-69 gene is preferentially used by hepatitis C virus-associated B cell lymphomas and by normal B cells responding to the E2 viral antigen, Blood 97(4):1023-1026; Carbonari et al., 2005, Hepatitis C virus drives the unconstrained monoclonal expansion of VH1-69-expressing memory B cells in type II cryoglobulinemia: A model of infection-driven lymphomagenesis, Journal of Immunology 174:6532-6539; Wang and Palese, 2009, Universal epitopes of influenza virus hemagglutinins?, Nature Structural & Molecular Biology 16(3):233-234; Sui et al., 2009, Structural and functional bases for broad-spectrum neutralization of avian and 인간 influenza A viruses, Nature Structural & Molecular Biology 16(3):265-273; Marasca et al., 2001, Immunoglobulin Gene Mutations and Frequent Use of VH1-69 and VH4-34 Segments in Hepatitis C Virus-Positive and Hepatitis C Virus-Negative Nodal Marginal Zone B-Cell Lymphoma, Am. J. Pathol. 159(1):253-261).
VH 용법 편향은 또한 인간에서 헤모필루스 인플루엔자 타입 b(Hib PS)에 대한 체액성 면역 반응에서 관찰된다. 여러 연구는 VHIII 패밀리(특히 VHIIIb 하위패밀리, VH9.1)가 Hib PS에 대한 인간 체액 반응을 독점적으로 특징짓고, 이때 다양한 D 및 J 유전자도 있음을 시사한다(Adderson et al., 1991, Restricted Ig H Chain V Gene Usage in the 인간 Antibody Response to Haemophilus influenzae Type b Capsular Polysaccharide, J. Immunol. 147(5):1667-1674; Adderson et al., 1993, Restricted Immunoglobulin VH Usage and VDJ Combinations in the 인간 Response to Haemophilus influenzae Type b Capsular Polysaccharide, J. Clin. Invest. 91:2734-2743). 인간 JH 유전자 또한 편향된 용법을 나타내는데, JH4 및 JH6가 인간의 말초 B 세포에서 약 38 내지 41%로 관찰된다(Brezinschek et al., 1995).
HIV-1-감염된 인간에서 VH 용법은 VH3 용법에 반해 편향되고 VH1 및 VH4 유전자 패밀리의 지지를 받는다(Wisnewski et al., 1996, 인간 Antibody Variable Region Gene Usage in HIV-1 Infection, J. Acquired Immune Deficiency Syndromes & 인간 Retroviology 11(1):31-38). 그러나, 영향을 받은 환자로부터의 골수의 cDNA 분석은 기능성 B 세포 레퍼토리에서 발현되지 않은 상당한 VH3 용법을 나타냈고, 이때 VH3 용법을 반영하는 Fab는 HIV-1의 시험관 내 중화에 효과적인 것으로 나타났다(상기 동일). HIV-1 감염에 대한 체액성 면역 반응은 VH 제한으로 인해 아마도 감쇄되는 것으로 가정할 수 있을 것이고; 그로써 영향을 받은 인간의 제한된 레퍼토리에서 관찰된 것들과는 상이한 VH 유전자로부터 유도된 것을 제외한, 본원에 기술된 것과 같은(HIV-1에 의해 감염되지 않은) 변형된 비-인간 동물은 본원에 기술된 유전자 변형된 동물에 존재하는 특별한 VH 유전자로부터 유도된 중화 항체 도메인을 생성하는 데 유용할 수 있을 것이다.
그러므로, HIV-1으로 면역된 VH-제한된, 예컨대(예를 들면 VH3 패밀리 구성원 및 그것의 다형태(들)로 제한된) 마우스에서 고친화성 인간 항체 가변 도메인을 생성하는 능력은 그러한 면역된 마우스의 제한된(예컨대 VH3 패밀리 구성원 또는 그것의 변이체(들)로 제한된) 레퍼토리를 철저하게 연구해봄으로써(mining) 효과적인 HIV-1-중화 인간 치료법을 디자인하기 위한 풍부한 공급원을 제공할 수 있을 것이다.
특정 병원체에 대한 인간 항체 반응의 제한은 그 병원체에 대한 고친화성 중화 항체를 디자인하기 위한 도약판으로서 작용할 수 있는, 영향을 받은 인간으로부터 항체 가변 영역을 얻을 가능성을 감소시킬 수 있다. 예를 들어 HIV-1 감염에 대한 인간 면역 반응은 HIV-1 감염을 통털 어 클론적으로 제한되고 AIDS로 진행된다(Muller et al., 1993, B-cell abnormalities in AIDS: stable and clonally restricted antibody response in HIV-1 infection, Scand. J. Immunol. 38:327-334; Wisnewski et al., 1996). 나아가, 일반적으로 VH 유전자는 개체의 모든 다형성 형태에 존재하지 않으며; 특정 집단의 특정 개체는 한 변이체를 소유하는 한편, 다른 집단의 개체는 상이한 변이체를 소유한다. 그러므로 단일 VH 유전자 및 그것의 변이체로 제한되는 생물학적 시스템의 활용성은 다양한 구체예에서 제한된 VH 유전자를 토대로 한 항체 가변 영역(예컨대 인간 중쇄 및 경쇄 동종 계열 도메인)을 생성하기 위한 다양성을 가지는, 지금까지 이용하지 않은 공급원을 제공할 것이다.
제한된 VH 유전자 절편 용법으로 인간 중쇄 가변 영역을 발현하는 유전자 변형된 마우스는 그렇지 않으면 제한된 레퍼토리로부터의 접합상으로 다양하고, 조합상으로 다양하며, 체세포상으로 돌연변이된 고친화성 인간 면역글로불린 중쇄 가변 영역의 상대적으로 큰 레퍼토리를 생성하는 데 유용하다. 이 경우, 제한된 레퍼토리는 사전 선택된 V 유전자 이외의 어떠한 V 유전자로부터 유도된 재배열된 중쇄 유전자를 형성할 수 없는 마우스를 초래하는 생식 계열 유전자의 예정된 한계를 말한다. 사전 선택된 D 및/또는 J 유전자가 아닌 사전 선택된 V 유전자를 사용하는 구체예에서, 레퍼토리는 D 및/또는 J 유전자가 아닌 V 유전자의 동일성과 관련하여 제한된다. 사전 선택된 V 유전자(및 어떠한 사전 선택된 D 및/또는 J 유전자)의 동일성은 어떠한 특별한 V 유전자에 한정되지 않는다.
인간 D 및 J 유전자 절편의 다양성을 가지는 단일 VH 유전자(단일 절편 또는 변이체 세트로서 존재하는)를 재배열하도록 마우스를 디자인하는 것은 그 결과의 재배열된 중쇄 가변 영역 서열(예컨대 V/D/J 또는 V/J, 경우가 그럴 수 있는 것처럼)에서 돌연변이를 반복하기 위해 사용될 수 있는 생체 내 접합상 다양성/조합상 다양성/체세포성 과돌연변이 순열 기계를 제공한다. 그런 마우스에서, 클론상 선택 과정은 단일한 사전 선택된 VH 유전자(또는 그것의 변이체)를 토대로 한 관심의 항원에 결합하는 적당한 가변 영역을 선택하기 위해 작용한다. 마우스의 클론상 선택 성분이 단일한 사전 선택된 VH 유전자 절편을 토대로 선택하기 위해 할애되기 때문에, 배경 잡음은 크게 근절된다. VH 유전자 절편의 신중한 선택으로 상대적으로 더 큰 수의 클론상 선택된 항원-특이적 항체는 V 절편의 큰 다양성을 가지는 마우스를 사용할 때보다 더 짧은 시간 기간에 선별될 수 있다.
마우스를 사전 선택하고 단일 V 절편으로 제한하는 것은, 다양한 구체예에서, 그렇지 않은 경우 D 및 J 영역으로 재조합하기 위해 40까지 또는 그것보다 많은 V 절편을 가지는 마우스에서 관찰된 것보다 더 높은 비율로 V/D/J 접합을 변경하기 위한 시스템을 제공한다. 다른 V 절편의 제거는 사전 선택된 V 절편에 대해 그렇지 않으면 관찰되는 것보다 많은 V/D/J/ 조합을 형성하기 위하여 유전자좌를 자유롭게 한다. 사전 선택된 V와 다수의 D 중 하나 및 다수의 J 절편 중 하나와의 재조합으로부터 초래된 전사물의 증가된 수는 그 전사물을 사전-B 세포의 형태로 클론 선택 시스템으로 공급할 것이고, 그 클론 선택 시스템은 그로써 사전 선택된 V 영역을 발현하는 B 세포를 순환시키는 데 쓰여진다. 이런 방식으로, 그렇지 않으면 주어진 양의 시간에 가능할 것보다 더 많은, 사전 선택된 V 절편으로부터 유도된 독특한 V 영역이 유기체에 의해 선별될 수 있다.
다양한 측면으로, 면역글로불린 중쇄 가변 유전자좌의 모든 또는 실질적으로 모든 재조합이 그런 마우스에 위치한 사전 선택된 V 절편 및 D 및 J 절편의 재조합이 될 것이기 때문에, 마우스는 사전 선택된 V 영역에 대해 V/D 재조합의 접합상의 다양성을 증강시키는 것으로 기술된다. 그러므로, 마우스는 기본적이거나 또는 제한된 VH 유전자 레퍼토리를 사용하여 CDR3 절편의 다양성을 생성하는 방법을 제공한다.
마우스 ADAM6의 게놈 위치 및 기능
어떠한 기능성 ADAM6 단백질을 발현하는 능력이 결핍된 수컷 마우스는 놀랍게도 교미하고 자손을 생성하는 마우스의 능력에 결함을 나타낸다. 마우스는 모든 또는 실질적으로 모든 마우스 면역글로불린 가변 영역 유전자 절편의 인간 가변 영역 유전자 절편으로의 대체에 의해 기능성 ADAM6 단백질을 발현하는 능력이 결핍된다. ADAM6 기능의 상실은 ADMA6 유전자좌가 내인성 마우스 면역글로불린 중쇄 가변 영역 유전자 유전자좌의 영역 내에, DH 유전자 절편의 상류에 있는 VH 유전자 절편 유전자좌의 3' 단부 가까이에 위치하기 때문에 유발된다. 모든 또는 실질적으로 모든 내인성 마우스 중쇄 가변 서열의 제한된 인간 중쇄 서열로의 대체를 위해 동형접합성인 마우스를 교배하기 위하여, 제한된 인간 중쇄 서열에 대해 각각 동형접합성인 수컷 및 암컷 마우스를 설정하고 생산적인 교미를 기다리는 것은 일반적으로 번거로운 접근법이다. 성공적인 새끼들은 빈도수나 크기에서 저조하다. 실제로, 제한된 인간 중쇄 서열에 대해 이형접합성인 수컷들이 제한된 인간 중쇄 서열에 대해 이형접합성인 자손을 생성하기 위한 대체에 대해 동형접합성인 수컷과 교미시키기 위해 사용되어 왔고, 그런 다음에 그것으로부터 동형접합성 마우스가 교배된다. 본 발명자들은 수컷 마우스에서 생식력의 상실의 가능한 원인이 기능성 ADAM6 단백질의 동형접합성 수컷 마우스에서의 부재라는 것을 밝혔다.
다양한 측면으로, 손상된(즉 비기능성 또는 미미한 기능성의) ADAM6 유전자를 포함하는 수컷 마우스는 생식력의 감소 또는 제거를 나타낸다. 마우스(및 다른 설치류)에서 ADAM6 유전자는 면역글로불린 중쇄 유전자좌에 위치하기 때문에, 본 발명자들은 인간화된 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함하는 마우스를 증식하거나 또는 마우스 계통을 창조하고 유지하기 위하여, 다양한 변형된 교배 또는 증식 계획을 사용하기로 결정하였다. 인간화된 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 유저자좌에 대해 동형접합성인 수컷 마우스의 낮은 생식력 또는 불임은 그런 변형을 마우스 계통에서 유지하는 것을 어렵게 만든다. 다양한 구체예에서, 계통을 유지하는 것은 인간화된 중쇄 유전자좌에 대해 동형접합성인 수컷 마우스에 의해 나타난 불임 문제를 피하는 것을 포함한다.
한 측면으로, 본원에 기술된 것과 같은 마우스의 계통을 유지하는 방법이 제공된다. 마우스 계통은 반드시 이소성 ADAM6 서열을 포함하지 않아도 되며, 다양한 구체예에서 마우스 계통은 ADAM6의 녹아웃(예컨대 기능성 녹아웃)에 대해 동형접합성이거나 이형접합성이다.
마우스 계통은 수컷 마우스에서 생식력의 감소 또는 상실을 초래하는 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 그 변형은 ADAM6 유전자의 조절 영역 및/또는 코딩 영역의 결실을 포함한다. 특정 구체예에서, 그 변형은 변형을 포함하는 수컷 마우스의 생식력을 감소 또는 제거하는 내인성 ADAM6 유전자(조절 및/또는 코딩 영역)의 변형을 포함하며; 특정 구체예에서, 그 변형은 변형에 대해 동형접합성인 수컷 마우스의 생식력을 감소 또는 제거한다.
한 구체예에서, 마우스 계통은 ADAM6 유전자의 녹아웃(예컨대 기능성 녹아웃) 또는 결실에 대해 동형접합성이거나 이형접합성이다.
한 구체예에서, 마우스 계통은 변형에 대해 동형접합성 또는 이형접합성인 마우스로부터 세포를 분리하고, 그 공여 세포를 숙주 배에 사용하며, 숙주 배 및 공여 세포를 대리모에서 수태시키고, 그 대리모로부터 유전자 변형을 포함하는 자손을 얻음으로써 유지된다. 한 구체예에서, 공여 세포는 ES 세포이다. 한 구체예에서, 공여 세포는 다능 세포, 예컨대 유도된 다능 세포이다.
한 구체예에서, 마우스 계통은 변형에 대해 동형접합성 또는 이형접합성인 마우스로부터 그 변형을 포함하는 핵산 서열을 분리하고, 그 핵산 서열을 숙주 핵에 도입하며, 그 핵산 서열과 숙주 핵을 포함하는 세포를 적당한 동물에서 수태시킴으로써 유지된다. 한 구체예에서, 핵산 서열은 숙주 난모 세포 배에 도입된다.
한 구체예에서, 마우스 계통은 변형에 대해 동형접합성 또는 이형접합성인 마우스로부터 핵을 분리하고, 그 핵을 숙주 세포 안에 도입하며, 그 핵과 숙주 세포를 적당한 동물에 수태시켜서 변형에 대해 동형접합성 또는 이형접합성인 자손을 얻음으로써 유지된다.
한 구체예에서, 마우스 계통은 유전자 변형을 포함하고 있는 수컷 마우스로부터의 정자를 사용하여 암컷 마우스(야생형, 변형에 대해 동형접합성 또는 변형에 대해 이형접합성)의 시험관 내 수정(IVF)을 사용함으로써 유지된다. 한 구체예에서, 수컷 마우스는 유전자 변형에 대해 이형접합성이다. 한 구체예에서, 수컷 마우스는 유전자 변형에 대해 동형접합성이다.
한 구체예에서, 마우스 계통은 유전자 변형에 대해 이형접합성인 수컷 마우스를 암컷 마우스와 교배하여 유전자 변형을 포함하는 자손을 얻고, 유전자 변형을 포함하는 수컷과 암컷 자손을 확인하며, 유전자 변형에 대해 이형접합성인 수컷을 사용하여 야생형, 유전자 변형에 대해 동형접합성이거나 이형접합성인 암컷과 교배시켜서 그 유전자 변형을 포함하는 자손을 얻음으로써 유지된다. 한 구체예에서, 유전자 변형에 대해 이형접합성인 수컷을 야생형 암컷, 유전자 변형에 대해 이형접합성인 암컷 또는 유전자 변형에 대해 동형접합성인 암컷과 교배시키는 단계는 마우스 계통에서 유전자 변형을 유지하기 위해 반복된다.
한 측면으로, 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 유전자좌의 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 중쇄 서열로의 대체를 포함하는 마우스 계통을 유지하기 위한 방법이 제공되는데, 그 방법은 마우스 계통을 교배시켜서 이형접합성 수컷 마우스를 생성하는 것을 포함하고, 이때 이형접합성 수컷 마우스는 계통에서 유전자 변형을 유지하기 위해 교배된다. 특정 구체예에서, 계통은 동형접합성 수컷과 야생형 암컷 또는 유전자 변형에 대해 동형접합성이거나 이형접합성인 암컷과의 어떠한 교배에 의해서도 유지되지 않는다.
ADAM6 단백질은 세포 접착을 포함하여 다양한 기능을 가지는 단백질의 큰 패밀리인, 단백질의 A Disintegrin And Metalloprotease(ADAM, 디스인테그린 및 메탈로프로테아제) 패밀리의 구성원이다. ADAM 패밀리의 일부 구성원은 정자 형성 및 수정에 연루된다. 예를 들어 ADAM2는 정자-난자 상호작용에 연루되는 단백질 퍼틸린의 하위유닛을 코드화한다. ADAM3 또는 키리테스틴은 정자의 투명대에의 결합에 필요한 것으로 나타난다. ADAM2 또는 ADAM3 중 하나의 부재는 불임을 초래한다. ADAM2, ADAM3 및 ADAM6는 마우스 정자 세포의 표면상에 복합체를 형성한다. 정상적으로 인간 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 인간 VH 유전자 절편 VH1-2와 VH6-1 사이에서 발견되는 인간 대응물 유전자(인간 ADAM6)는 위유전자인 것으로 나타난다. 마우스에서, 마우스 VH와 DH 유전자 절편 사이의 유전자간 영역에서 발견되는 두 개의 ADAM6 유전자 -ADAM6a와 ADMA6b가 있고, 마우스에서 ADAM6a 및 ADMA6b는 주변의 면역글로불린 유전자 절편의 전사 방향과 반대되는 전사 방향으로 배향된다. 마우스에서, 기능성 ADAM6 유전자좌는 외관상 정상적인 수정에 필요하다. 기능성 ADAM6 유전자좌 또는 서열은 이제, 상실되거나 비기능성의 내인성 ADAM6 유전자좌를 가지는 수컷 마우스에서 나타난 극적으로 감소된 수정을 보완하거나 구제할 수 있는 ADAM6 유전자좌 또는 서열을 말한다.
ADAM6a 및 ADMA6b를 코드화하는 마우스에서 유전자간 서열의 위치는 내인성 마우스 중쇄를 변형할 때 유전자간 서열이 변형에 민감하게 만든다. VH 유전자 절편이 결실되거나 대체될 때, 또는 DH 유전자 절편이 결실되거나 대체될 때, 그 결과의 마우스가 심각한 생식력의 결핍을 나타낼 가능성이 높다. 그 결핍을 보상하기 위하여, 마우스는 내인성 마우스 ADAM6 유전자좌의 변형으로 인한 ADAM6 활성의 상실을 보완할 단백질을 코드화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 변형된다. 다양한 구체예에서, 보완하는 뉴클레오티드 서열은 마우스 ADAM6a, 마우스 ADMA6b 또는 생식력 결핍을 구제하는 그것들의 상동체 또는 이종상동체 또는 기능성 단편을 코드화하는 것이다. 또는 다르게는, 내인성 ADAM6 유전자좌를 보존하기에 적당한 방법이 사용될 수 있는 한편, 마우스 ADAM6 유전자좌 양 옆의 내인성 면역글로불린 중쇄 서열은 기능성 내인성 중쇄 가변 영역을 코드화하기 위해 재배열할 수 없다. 예시적인 대체 방법으로는 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 영역 유전자좌를 그것이 내인성 중쇄 불변 유전자에 작동가능하게 연결된 기능성 중쇄 가변 영역을 코드화하기 위해 재배열할 수 없도록 하는 방식으로 위치시키는 마우스 염색체의 큰 부분의 조작을 포함한다. 다양한 구체예에서, 그 방법은 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자 절편을 함유하는 마우스 염색체 단편의 역위 및/또는 전위를 포함한다.
생식력을 구제하는 뉴클레오티드 서열은 어떠한 적당한 위치에서든지 위치할 수 있다. 그 서열은 유전자간 영역에, 또는 게놈의 어떠한 적당한 위치에(즉 비정상적인 위치에) 위치할 수 있다. 한 구체예에서, 뉴클레오티드 서열은 무작위로 마우스 게놈에 통합하는 형질전환 유전자 안에 도입될 수 있다. 한 구체예에서, 서열은 에피솜에서 유지될 수 있다, 즉 마우스 염색체 외의 별도의 핵산 상에 유지된다. 적당한 위치로는 전사적으로 허용되거나 활성인 위치, 예컨대 ROSA26 유전자좌(Zambrowicz et al., 1997, PNAS USA 94:3789-3794), BT-5 유전자좌(Michael et al., 1999, Mech. Dev. 85:35-47) 또는 Oct4 유전자좌(Wallace et al., 2000, Nucleic Acids Res. 28:1455-1464)를 포함한다. 전사적으로 활성인 유전자좌를 표적화하는 뉴크레오티드 서열이 예를 들어 US 7,473,557에 기술되어 있다.
또는 달리, 생식력을 구제하는 뉴크레오티드 서열은 유도성 프로모터와 결합될 수 있어서 적절한 세포 및/또는 조직, 예컨대 생식 조직에서 최적의 발현을 촉진할 수 있다. 예시적인 유도성 프로모터로는 물리적 수단(예컨대 열 충격 프로모터) 및/또는 화학적 수단(예컨대 IPTG 또는 테트라사이클린)에 의해 활성화된 프로모터를 포함한다.
나아가, 뉴클레오티드 서열의 발현은 다른 유전자와 연결될 수 있어서 발달의 특이적 단계에서 또는 특이한 조직 내에서 발현을 이룰 수 있다. 그런 발현은 뉴클레오티드 서열을 발달의 특정 단계에서 발현된 유전자의 프로모터와 작동가능한 연쇄로 위치시킴으로써 이루어질 수 있다. 예를 들어 숙주 종의 게놈 안으로 공학처리된 한 종으로부터의 면역글로불린 서열은 그 숙주 종으로부터의 CD19 유전자(B 세포 특이적 유전자)의 프로모터 서열과 작동가능한 연쇄로 놓인다. 면역글로불린이 발현될 때 정확한 발달 단계에서의 B 세포-특이적 발현이 이루어진다.
삽입된 뉴클레오티드 서열의 왕성한 발현을 이루기 위한 또 다른 방법은 구성성 프로모터를 사용하는 것이다. 예시적인 구성성 프로모터로는 SV40, CMV, UBC, EF1A, PGK 및 CAGG를 포함한다. 유사한 방식으로, 원하는 뉴클레오티드 서열은 선택된 구성성 프로모터와 작동가능한 연쇄로 놓여져서 뉴클레오티드 서열에 의해 코드화된 단백질(들)의 발현을 고도의 수준으로 제공한다.
용어 "이소성"은 자연에서는 정상적으로 만날 수 없는 위치에서 대체 또는 배치를 포함하는 것으로 의도된다(예컨대 야생형 마우스에서 발견되는 핵산 서열과 동일한 위치가 아닌 위치에서 핵산 서열의 배치). 다양한 구체예에서, 이 용어는 그것의 대상이 그것의 정상적이거나 적절한 위치가 아닌 곳에 있다는 의미로 사용된다. 예를 들어 "...을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열"이란 구절은 마우스에서 정상적으로 만날 수 없는 위치에서 나타나는 뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 예를 들어 마우스 ADAM6 단백질을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열(또는 수컷 마우스에 동일하거나 유사한 생식력 유익을 제공하는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편)의 경우에, 그 서열은 야생형 마우스에서 정상적으로 발견되는 것과는 상이한 마우스의 게놈의 위치에 놓일 수 있다. 그런 경우에, 마우스 서열의 신규한 서열 접합은 야생형 마우스와는 상이한 마우스 게놈의 위치에 서열을 위치시킴으로써 생성될 수 있다. 마우스 ADAM6의 기능성 상동체 또는 이종상동체는 ADAM6-/-에서 관찰되는 생식력 상실(예컨대 교미에 의해 자손을 생성하는 수컷 마우스의 능력의 상실)의 구제를 부여하는 서열이다. 기능성 상동체 또는 이종상동체는 ADAM6a의 아미노산 서열 및/또는 ADAM6b의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 89% 또는 그것보다 많은, 예를 들면 99%까지의 동일성을 가지고, ADAM6a 및/또는 ADAM6b의 결실 또는 녹아웃을 포함하는 유전형을 가지는 마우스의 성공적으로 교미하는 능력을 보완 또는 구제할 수 있는 단백질을 포함한다.
이소성 위치는 어느 곳이든지 될 수 있고(예컨대 마우스 ADAM6 서열을 함유하는 형질전환 유전자의 무작위 삽입과 같이), 또는 예를 들면 대략적으로 야생형 마우스에서의 위치와 유사한(그러나 정확하게 동일하지는 않은) 위치에 있을 수 있다(예를 들어 변형된 내인성 마우스 면역글로불린 유전자좌에서, 그러나 예컨대 상이한 유전자 절편 사이가 아닌 변형된 면역글로불린 유전자좌 내의 그것의 원래 위치의 상류 또는 하류 중 어느 한 쪽에, 또는 마우스 V-D 유전자간 서열의 상이한 위치에서). 이소성 배치의 한 실례는 주변의 내인성 중쇄 유전자 절편을 내인성 중쇄 불변 영역을 함유하는 기능성 중쇄를 코드화하기 위해 재배열할 수 없게 만들면서, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌 내에서 야생형 마우스에서 정상적으로 발견되는 위치를 유지하는 것이다. 이 실례에서, 이것은 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 유전자좌를 함유하는 염색체 단편의 역위에 의해, 예를 들면 그 가변 영역 유전자좌의 양 옆의 위치에 위치한 공학처리된 부위-특이적 재조합 부위를 사용하여 이루어질 수 있다. 그러므로 재조합 시에 내인성 중쇄 가변 영역 유전자좌는 내인성 중쇄 불변 영역 유전자로부터 매우 멀리 떨어져 있는 곳에 위치함으로써 내인성 중쇄 불변 영역을 함유하는 기능성 중쇄를 코드화하기 위한 재배열을 방지한다. 기능성 ADAM6 유전자좌를 유지하면서 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 유전자좌의 기능성 침묵을 이루기 위한 다른 예시적인 방법은 본 명세서를 읽거나 및/또는 해당 기술분야에 공지되어 있는 방법과 조합하여 숙련된 기술을 가진 사람들에게 드러날 것이다. 그런 내인성 중쇄 유전자좌의 대체로, 내인성 ADAM6 유전자는 유지되고, 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 기능적으로 침묵한다.
이소성 배치의 다른 실례는 인간화된 면역글로불린 중쇄 유전자좌 내에서의 배치이다. 예를 들어 하나 또는 그것보다 많은 내인성 VH 유전자 절편의 단일 인간 VH 유전자 절편으로의 대체를 포함하고, 이때 그 대체로 내인성 ADAM6 서열이 제거되는 마우스는 단일 인간 VH 유전자 절편과 인간 DH 유전자 절편 사이에 놓이는 유전자간 서열 내에 위치한 마우스 ADAM6 서열을 가지도록 공학처리될 수 있다. 이소성 배치의 다른 실례는 인간 VH 유전자 절편에 대해 5'(단일 인간 VH 유전자 절편의 전사 방향과 관련하여) 위치에 있는 마우스 ADAM6 서열의 배치이다. 단일 인간 VH 유전자 절편에 대해 위치 5'은 인간 VH 유전자 절편에 관련하여 매우 가깝게, 예컨대 수백 염기쌍 내지 수 킬로 염기쌍 거리에, 또는 멀리, 예컨대 수 킬로 염기쌍 내지 수백 킬로 염기쌍 또는 심지어 메가 염기 또는 그것보다 훨씬 더 멀리에 있을 수 있다. 그 결과의 변형은 인간 유전자 서열 내에 또는 그것과 인접하여, 또는 심지어 동일한 염색체 상에 (이소성) 마우스 ADAM6 서열을 생성할 수 있고, 인간 유전자 서열 내의 마우스 ADAM6 서열의 (이소성) 배치는 거의 마우스 ADAM6 서열의 위치일 수 있다(즉 V-D 유전자간 영역 내에 있다). 그 결과의 마우스의 생식 계열 내에서 인간 유전자 서열(예컨대 면역글로불린 유전자 서열) 내에 있거나 또는 인접한 (이소성) 마우스 ADAM6 서열의 연결에 의해 생성된 서열 접합은 야생형 마우스의 게놈의 동일하거나 유사한 위치와 비교하여 신규한 것일 것이다.
다양한 구체예에서, ADAM6 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체가 결핍된 비-인간 동물이 제공되는데, 이때 그 결핍은 비-인간 동물을 불임으로 만들거나, 또는 비-인간 동물의 생식력을 실질적으로 감소시킨다. 다양한 구체예에서, ADAM6 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체의 결핍은 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 변형으로 인한 것이다. 실질적인 생식력의 감소는 예를 들면 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 그것보다 많은 생식력의 감소(예컨대 교배 빈도, 한 배당 새끼 수, 한 해의 한배 새끼 수 등)이다. 다양한 구체예에서, 비-인간 동물은 비-인간 동물의 수컷에서 기능하는 마우스 ADAM6 유전자 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편이 보완되고, 이때 보완된 ADAM6 유전자 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편은 생식력의 감소를 전체적으로 또는 실질적으로 부분적으로 구제한다. 실질적인 부분의 생식력의 구제는 예를 들면 비-인간 동물이 변형되지 않은(즉 ADAM6 유전자 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체에 대한 변형이 없는 동물) 중쇄 유전자좌와 비교하여 적어도 70%, 80% 또는 90% 또는 그것보다 많이 생식력을 나타내도록 하는 생식력의 복원이다.
유전자 변형된 동물(즉 예컨대 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 변형으로 인해 기능성 ADAM6 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체가 결핍된 동물)에 대해 부여하는 서열은, 다양한 구체예에서 ADAM6 유전자 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체로부터 선택된다. 예를 들어 마우스에서 ADAM6 기능의 상실은 한 구체예에서는 마우스 ADAM6 유전자의 첨가에 의해 구제된다. 한 구체예에서, 마우스에서 ADAM6 기능의 상실은 마우스, 예컨대 설치류, 예를 들면 상이한 계통 또는 종의 마우스, 어떠한 종이든지의 래트, 설치류와 관련하여 밀접하게 관련된 종의 이종상동체 또는 상동체를 첨가함으로써 구제되고; 이때 마우스에 이종상동체 또는 상동체의 첨가는 ADAM6 기능의 상실 또는 ADAM6 유전자의 상실로 인한 생식력의 상실을 구제한다. 다양한 구체예에서, 다른 종으로부터의 이종상동체 또는 상동체는 계통 발생적으로 관련된 종으로부터 선택되고, 다양한 구체예에서, 내인성 ADAM6(또는 이종상동체)와 약 80% 또는 그것보다 많은, 85% 또는 그것보다 많은, 90% 또는 그것보다 많은, 95% 또는 그것보다 많은, 96% 또는 그것보다 많은 또는 97% 또는 그것보다 많은 % 동일성을 나타내고; ADAM6-관련된 또는 (비-마우스에서) ADAM6 이종상동체-관련된 생식력의 상실을 구제한다. 예를 들어 ADAM6 기능이 결핍된 유전자 변형된 수컷 래트(예컨대 인간 면역글로불린 중쇄 가변 영역으로 대체된 내인성 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 가지는 래트, 또는 래트 면역글로불린 중쇄 영역의 녹아웃)에서, 래트의생식력의 상실은 래트 ADAM6 또는, 어떤 구체예에서는 래트 ADAM6의 이종상동체(예컨대 다른 래트 계통 또는 종으로부터의, 또는 한 구체예에서는 마우스로부터의 ADAM6 이종상동체) 첨가에 의해 구제된다.
그러므로, 다양한 구체예에서, ADAM6 단백질(또는 그것의 이종상동체 또는 상동체)을 코드화하는 핵산 서열 또는 그 핵산 서열과 작동가능하게 연결된 조절 영역의 변형으로 인해 생식력을 나타내지 않거나 감소된 생식력을 나타내는 유전자 변형된 동물은 생식력의 상실을 보완하거나 구제하는 핵산 서열을 포함하고, 이때 생식력의 상실을 보완하거나 구제하는 핵산 서열은 동일 종의 상이한 계통으로부터 또는 계통 발생적으로 관련된 종으로부터 유래한다. 다양한 구체예에서, 보완하는 핵산 서열은 ADAM6 이종상동체 또는 상동체 또는 그것의 기능성 단편이다. 다양한 구체예에서, 보완하는 ADAM6 이종상동체 또는 상동체 또는 그것의 기능성 단편은 생식력 결함을 가지는 유전자 변형된 동물과 밀접하게 관련된 비-인간 동물로부터 유래된다. 예를 들어 유전자 변형된 동물이 특정 계통의 마우스인 경우, ADAM6 이종상동체 또는 상동체 또는 그것의 기능성 단편은 다른 계통의 마우스 또는 관련된 종의 마우스로부터 얻을 수 있다. 한 구체예에서, 생식력 결함을 포함하는 유전자 변형된 동물이 설치 목의 것인 경우, ADAM6 이종상동체 또는 상동체 또는 그것의 기능성 단편은 설치 목의 다른 동물로부터 유래된다. 한 구체예에서, 생식력 결함을 포함하는 유전자 변형된 동물은 미오모로파(Myomoropha) 아목의 것이고(예컨대 날쥐, 날새앙쥐, 마우스-라이크 햄스터, 햄스터, 신세계 쥐 및 마우스, 들쥐, 참 마우스 및 래트, 게르빌루스 쥐, 아프리카가시 쥐, 볏 쥐, 클라이밍 마우스, 락 마우스, 흰-꼬리 쥐, 말라가시 쥐 및 마우스, 가시겨울잠쥐, 뒤쥐, 대나무 쥐, 아시아 천공 설치류), ADMA6 이종상동체 또는 상동체 또는 그것의 기능성 단편은 설치 목, 또는 미오모로파 아목의 동물로부터 선택된다.
한 구체예에서, 유전자 변형된 동물은 다이포도이데아(Dipodoidea) 상과(superfamily)로부터 유래되고, ADAM6 이종상동체 또는 상동체 또는 그것의 기능성 단편은 뮤로이데아(Muroidea) 상과로부터 유래된다. 한 구체예에서, 유전자 변형된 동물은 뮤로이데아 상과로부터 유래되고, ADAM6 이종상동체 또는 상동체 또는 그것의 기능성 단편은 다이포도이데아 상과로부터 유래된다.
한 구체예에서, 유전자 변형된 동물은 설치류이다. 한 구체예에서, 설치류는 뮤로이데아 상과로부터 선택되고, ADAM6 이종상동체 또는 상동체는 뮤로이데아 상과 내에 있는 상이한 종으로부터 유래된다. 한 구체예에서, 유전자 변형된 동물은 칼로미시다에(예컨대 마우스-라이크 햄스터), 크리세티다에(예컨대 햄스터, 신세계 쥐 및 마우스, 들쥐), 뮤리다에(참 마우스 및 래트, 게르빌루스 쥐, 아프리카가시 쥐, 볏 쥐), 네소미이다에(클라이밍 마우스, 락 마우스, 흰-꼬리 쥐, 말라가시 쥐 및 마우스), 플라타칸쏘미이다에(예컨대 가시겨울잠쥐) 및 스칼라시다에(예컨대 뒤쥐, 대나무 쥐 및 아시아 천공 설치류)로부터 선택된 과(family)로부터 유래되고; ADAM6 이종상동체 또는 상동체는 동일한 과의 상이한 종으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 유전자 변형된 설치류는 참 마우스 또는 래트(뮤리다에 과)로부터 선택되고, ADAM6 이종상동체 또는 상동체는 게르빌루스 쥐, 아프리카가시 쥐 또는 볏 쥐로부터 선택된 종으로부터 유래된다. 한 구체예에서, 유전자 변형된 마우스는 뮤리다에 과의 구성원으로부터 유래되고, ADAM6 이종상동체 또는 상동체는 뮤리다에 과의 상이한 종으로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 유전자 변형된 설치류는 뮤리다에 과의 마우스이고, ADAM6 이종상동체 또는 상동체는 뮤리다에 과의 래트, 게르빌루스 쥐, 아프리카가시 쥐 또는 볏 쥐로부터 유래된다.
다양한 구체예에서, 한 과의 설치류의 하나 또는 그것보다 많은 설치류 ADAM6 이종상동체 또는 상동체 또는 그것의 기능성 단편은 ADAM6 이종상동체 또는 상동체가 결핍된 동일한 과의 유전자 변형된 설치류에 생식력을 회복시킨다(예컨대 크리세티다에(예를 들면 햄스터, 신세계 쥐 및 마우스, 들쥐); 뮤리다에(예를 들면 참 마우스 및 래트, 게르빌루스 쥐, 아프리카가시 쥐, 볏 쥐)).
다양한 구체예에서, ADAM6 이종상동체, 상동체 및 그것의 단편들은 이종상동체, 상동체 또는 단편들이 ADAM6 활성이 결핍된 유전자 변형된 수컷 비-인간 동물(예컨대 설치류, 예를 들면 녹아웃 또는 ADAM6 또는 그것의 이종상동체를 포함하는 마우스 또는 래트)에 대해 생식력을 회복시키는 지의 여부를 확인함으로써 기능성에 대해 평가된다. 다양한 구체예에서, 기능성은 내인성 ADAM6 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체가 결핍된 유전자 변형된 동물의 정자가 유전자 변형된 동물의 동일 종의 난관을 이동하여 난자와 수정하는 능력으로서 규정된다.
다양한 측면으로, 내인성 중쇄 가변 영역 유전자좌 또는 그것의 일부의 결실 또는 대체를 포함하는 마우스는 마우스 ADAM6(예컨대 수컷 마우스에서 기능하는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 단편)에 유사한 생식력 유익을 부여하는 단백질을 코드화하는 이소성 뉴클레오티드 서열을 함유하도록 제조될 수 있다. 이소성 뉴클레오티드 서열은 상이한 마우스 계통 또는 상이한 종, 예컨대 상이한 설치류 종의 ADAM6 상동체 또는 이종상동체(또는 그것들의 단편)이고, 생식력의 유익, 예컨대 명시된 시간 기간에 걸친 한배 새끼의 증가된 수, 및/또는 한배당 새끼들의 증가된 수 및/또는 마우스 난관을 통하여 이동하여 마우스 난자와 수정하는 수컷 마우스의 정자 세포의 능력을 부여하는 단백질을 코드화하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, ADAM6는 마우스 ADAM6 단백질에 적어도 89% 내지 99% 동일한(예컨대 마우스 ADAM6a 또는 마우스 ADAM6b에 대해 적어도 89% 내지 99% 동일한) 상동체 또는 이종상동체이다. 한 구체예에서, 이소성 뉴클레오티드 서열은 마우스 ADAM6a에 대해 적어도 89% 동일한 단백질, 마우스 ADAM6b에 대해 적어도 89% 동일한 단백질 및 그것들의 조합으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그것보다 많은 단백질을 코드화한다. 한 구체예에서, 상동체 또는 이종상동체는 마우스 ADAM6a 및/또는 마우스 ADAM6b에 대해 약 89% 또는 그것보다 많이 동일한 또는 그렇게 되도록 변형된 래트, 햄스터, 마우스 또는 기니아 피그 단백질이다. 한 구체예에서, 상동체 또는 이종상동체는 마우스 ADAM6a 및/또는 마우스 ADAM6b에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하거나 또는 적어도 0%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다.
인간화된 중쇄 마우스에서 이소성 ADAM6
유전자 표적화의 발달, 예컨대 박테리아 인공 염색체(BAC)의 발달로 이제 상대적으로 큰 게놈 단편의 재조합이 가능해졌다. BAC 공학처리는 마우스 ES 세포 안에 큰 결실 및 큰 삽입을 만드는 것을 가능하게 하였다.
인간 항체를 만드는 마우스는 요즘 한동안 활용되고 있다. 비록 마우스는 인간 치료 항체의 개발에 중요한 진전을 나타내긴 하지만, 이들 마우스는 그것의 유용성을 제한하는 많은 유의미한 이상을 나타낸다. 예를 들어 마우스는 면역손상된 B 세포 발달을 나타낸다. 면역손상된 발달은 형질전환 마우스와 야생형 마우스 사이의 다양한 차이로 인한 것일 수 있다.
인간 항체는 클론 선택 중에 성숙, 증식 또는 생존을 가리키는 마우스 세포의 표면 상의 마우스 프레(pre) B 세포 또는 B 세포 수용체와 최적으로 상호작용하지 않을 것이다. 전체 인간 항체는 마우스 Fc 수용체 시스템과 최적으로 상호작용하지 않을 것이다; 마우스는 인간 Fc 수용체와 일-대-일 대응성을 나타내지 않는 Fc 수용체를 발현한다. 마지막으로, 전체 인간 항체를 만드는 다양한 마우스는 모든 진짜 마우스 서열, 예컨대 야생형 B 세포 발달에 필요할 수 있는 상류 인핸서 요소 및 다른 유전자좌 제어 요소를 포함하지 않는다.
전체 인간 항체를 만드는 마우스는 일반적으로 어떤 방식으로는 장애가 있는 내인성 면역글로불린 유전자좌를 포함하고, 가변 및 불변 면역글로불린 유전자 절편을 포함하는 인간 형질전환 유전자는 마우스 게놈의 무작위 위치에 도입된다. 내인성 유전자좌가 기능성 면역글로불린 유전자를 형성하기 위해 유전자 절편을 재배열하지 않도록 충분히 장애가 있는 한, 그런 마우스에서 전체 인간 항체를 만든다는 목표는, 면역손상된 B 세포 발달에도 불구하고 이루어질 수 있다.
비록 인간 형질전환 유전자 유전자좌로부터 전체 인간 항체를 만드는 것이 탄력을 받긴 하지만, 마우스에서 인간 항체를 생성하는 것은 외관상 선호되지 않는 과정이다. 따라서 일부 마우스에서, 그 과정은 트랜스-스위칭 메커니즘을 통해 키메릭 인간 가변/마우스 불변 중쇄(경쇄가 아님)의 형성을 초래하는 것에 관해서는 비선호적이다. 이 메커니즘에 의해, 전체 인간 항체를 코드화하는 전사물은 인간 아이소타입으로부터 마우스 아이소타입까지 트랜스로 아이소타입 전환을 진행한다. 그 과정은 전체 인간 형질전환 유전자가 마우스 중쇄 불변 영역 유전자의 손상되지 않은 복사물을 보유하고 있는 내인성 유전자좌로부터 떨어져 위치하기 때문에 트랜스이다. 비록 그런 마우스에서 트랜스-스위칭은 쉽게 나타나지만, 그 현상은 여전히 B 세포 발달을 구제하기에는 불충분하고, 그것은 솔직하게 손상된 채로 남아있다. 어떤 경우든지, 그런 마우스에서 만들어진 트랜스-스위칭된 항체는 전체 인간 경쇄를 보유하는데, 그 이유는 트랜스-스위칭의 현상이 외관상으로는 경쇄와 관련하여 일어나지 않기 때문이고; 트랜스-스위칭은 아마도 시스의 정상적인 아이소타입 스위칭에서 사용된(상이함에도 불구하고) 내인성 유전자좌의 스위치 서열에 좌우된다. 그러므로, 전체 인간 항체를 만들도록 공학처리된 마우스가 마우스 불변 영역을 가지는 항체를 만들기 위해 트랜스-스위칭 메커니즘을 선택할 때조차도, 그 전략은 여전히 정상적인 B 세포 발달을 구제하기에는 불충분하다.
항체-기초 인간 치료법, 예컨대 항-병원체 항체를 만드는 데 있어 일차적인 관심은 특별한 에피토프를 특이적으로 인지하고, 그것과 바람직한 친화성, 통상적으로-언제나는 아니지만- 고친화성으로 결합하는 유용한 가변 도메인을 확인하는 것이다. 마우스 면역글로불린 중쇄 가변 영역이 내인성 마웃, 유전자좌에서 제한된 수의 인간 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 절편으로 정확하게 대체되어 있는, 본원에서 기술된 것과 같은 마우스는 야생형에 가까운 B 세포 발달을 나타내고, 면역화에 대한 반응으로 생성된 가변 영역은 전체 인간이며, 이때 중쇄는 단일 인간 VH 유전자 절편으로부터 유도된다. 그로써 그런 마우스는 주어진 항원, 예컨대 병원성 바이러스에 결합하기 위해 특이하게 지시된 중쇄 상보성 결정 영역(CDR)의 패널을 생성하기 위한 플랫폼을 제공할 수 있다.
본원에 기술된 것과 같은 마우스는 내인성 유전자좌에서, 마우스 면역글로불린 중쇄(IgH)의 생식 계열 가변 유전자 유전자좌의 제한된 인간 면역글로불린 중쇄 가변 유전자좌로의 정확하고 대규모의 대체 및 면역글로불린 경쇄(예컨대 κ 경쇄, Igκ)의 동등한 인간 면역글로불린 κ 경쇄 가변 유전자 유전자좌로의 정확하고 대규모의 대체를 함유한다. 이런 정확한 대체는 인간 가변 영역과 마우스 불변 영역을 가지는 중쇄 및 경쇄를 만드는 하이브리드 면역글로불린 유전자좌를 가지는 마우스를 초래한다. 마우스 VH-DH-JH 및 Vκ-Jκ 절편의 정확한 대체는 하이브리드 면역글로빈 유전자좌에서 무상 및 기능성인 양 옆의 마우스 서열을 남긴다. 마우스의 체액 면역 시스템은 야생형 마우스의 그것과 유사하게 기능한다. B 세포 발달은 어떠한 유의미한 면에서도 방해받지 않고, 인간 중쇄 CDR의 체세포상으로 돌연변이된 패널은 항원 도전시 마우스에서 생성된다.
본원에 기술된 것과 같은 마우스는 중쇄 및 κ 경쇄에 대한 면역글로불린 유전자 절편이 인간과 마우스에서 유사하게 재배열하기 때문에 가능하지만, 그렇다고 해서 그것들의 유전자좌가 동일하거나 심지어 거의 동일하다고 말하지는 않는다 - 명백하게 그것들은 동일하지 않다. 그러나, 유전자좌는 중쇄 가변 유전자 유전자좌의 인간화가 모든 VH, DH 및 JH 유전자 절편을 함유하는 약 3백만 염기쌍의 인접한 마우스 서열의 제한된 인간 중쇄 유전자좌를 함유하는 인접한 인간 게놈 서열로의 대체에 의해 이루어질 수 있을 정도로 충분히 유사하다.
어떤 구체예에서, 특정 마우스 불변 영역 유전자 서열의 인간 유전자 서열로의 추가의 대체는 예를 들면 전체 인간 항체 단편, 예컨대 전체 인간 Fab'을 만들기에 적당한, 인간 가변 영역과 부분적인 인간 불변 영역을 가지는 항체를 만드는 하이브리드 면역글로불린 유전자좌를 가지는 마우스를 초래한다. 하이브리드 면역글로불린 유전자좌를 가지는 마우스는 정상적인 가변 유전자 절편 재배열, 정상적인 체세포성 과돌연변이 빈도 및 정상적인 부류간 스위칭을 나타낸다. 이들 마우스는 야생형 마우스와 구별할 수 없는 체액 면역 시스템을 나타내고, 마우스가 인간 가변 영역 유전자 절편의 전체 레퍼토리가 없을 때에도, B 세포 발달의 모든 단계에서 정상적인 세포 집단 및 정상적인 기관 구조를 나타낸다. 이들 마우스를 면역화하는 것은 광범위한 중쇄 CDR 및 경쇄 가변 유전자 절편 용법을 나타내는 왕성한 체액 반응을 초래한다.
마우스 생식 계열 가변 영역 유전자 절편의 정확한 대체는 부분적으로 인간 면역글로불린 유전자좌를 가지는 마우스를 만드는 것을 가능하게 한다. 부분적인 인간 면역글로불린 유전자좌는 정상적으로 재배열하고, 과돌연변이되며, 부류간 스위칭을 하기 때문에, 부분적인 인간 면역글로불린 유전자좌는 인간 가변 영역을 포함하는 마우스에서 항체를 생성한다. 가변 영역을 코드화하는 뉴클레오티드 서열은 확인 및 클론된 후에 (예컨대 시험관 내 시스템에서) 어떠한 선택된 서열, 예를 들면 특별한 용도에 적당한 어떠한 면역글로불린 아이소타입과 융합되어 전체적으로 그것으로부터 인간 서열이 유도되는 항체 또는 항원-결합 단백질이 유발된다.
재조합 방법에 의한 대규모 인간화는 본질적으로 마우스의 모든 VH, DH 및 JH 유전자 절편을 포함하는 3 메가염기까지의 마우스 중쇄 면역글로불린 유전자좌를 단일 인간 VH 유전자 절편, 27개의 인간 DH 유전자 절편 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 포함하는 제한된 인간 중쇄 유전자좌를 함유하는 인간 게놈 서열로 정확하게 대체하기 위하여 마우스 배 줄기(ES) 세포를 변형하기 위해 사용되었다. 본질적으로 모든 인간 Vκ 및 Jκ 유전자 절편을 코드화하는 두 개의 반복부 중 하나를 포함하는 인간 게놈의 1/2 메가염기까지의 절편을 사용하여 본질적으로 모든 마우스 Vκ 및 Jκ 유전자 절편을 함유하는 마우스 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 3 메가염기 절편이 대체되었다.
그렇게 대체된 면역글로불린 유전자좌를 가지는 마우스는, 정상적으로는 마우스 면역글로불린 중쇄 유전자좌에서 가장 3'쪽의 VH 유전자 절편과 가장 5'쪽의 DH 유전자 절편 사이에서 발견되는 내인성 마우스 ADAM6 유전자좌의 파괴 또는 결실을 포함할 수 있다. 이 영역의 파괴는 내인성 마우스 ADAM6 유전자좌의 기능성의 감소 또는 제거를 유도할 수 있다. 만약 인간 중쇄 레퍼토리의 가장 3'쪽의 VH 유전자 절편 중 하나 또는 둘 다가 제한된 인간 중쇄 유전자좌의 구성에 사용된다면, 인간 ADAM6 위유전자인 것으로 나타난 위유전자를 함유하는 유전자간 영역은 이들 VH 유전자 절편 사이에, 즉 인간 VH1-2와 VH1-6 사이에 존재한다. 그러나, 이런 인간 유전자간 서열을 포함하는 수컷 마우스는 생식력의 감소를 나타낸다(USSN 13/404,075 참조).
상기에서 기술된 것과 같이 제한된 인간 중쇄 및 동등한 인간 κ 경쇄 유전자좌를 포함하고, 또한 마우스 ADAM6를 코드화하는 이소성 핵산 서열을 포함하는 마우스가 기술되며, 이때 마우스는 본질적으로 정상적인 생식력을 나타낸다. 한 구체예에서, 이소성 핵산 서열은 변형된 내인성 중쇄 유전자좌에서 인간 VH1-69와 인간 DH1-1 사이에 놓여 있는 마우스 ADAM6a 및/또는 마우스 ADAM6b 서열 또는 그것들의 기능성 단편을 포함한다. 한 구체예에서, 이소성 핵산 서열은 변형된 내인성 중쇄 유전자좌에서 인간 VH1-69와 인간 DH1-1 사이에 놓인 SEQ ID NO:77이다. SEQ ID NO:77의 ADAM6 유전자의 전사 방향은 주변의 인간 유전자 절편의 전사 방향과 관련하여 반대이다. 한 구체예에서, 이소성 핵산 서열은 변형된 내인성 중쇄 유전자좌에서 인간 VH1-2 유전자 절편의 상류에(또는 5'에) 놓인 마우스 ADAM6a 및/또는 마우스 ADAM6b 서열 또는 그것의 기능성 단편을 포함한다. 한 구체예에서, 이소성 핵산 서열은 변형된 내인성 중쇄 유전자좌에서 인간 VH1-2의 상류(또는 5')에 놓인 SEQ ID NO:73이다. SEQ ID NO:73의 ADAM6 유전자의 전사 방향은 주변의 인간 유전자 절편(예컨대 인간 VH1-2 유전자 절편)의 전사 방향과 관련하여 반대이다.
비록 본원의 실례들이 이소성 서열을 표시된 인간 유전자 절편 사이에 놓음으로써 생식력의 구제를 보여주긴 하지만, 숙련된 사람들은 마우스 게놈의 어떠한 적당한 전사적으로 허용되는 유전자좌에서 이소성 서열의 대체가 수컷 마우스에서 유사하게 생식력을 구제하는 것으로 예상될 것임을 인지할 것이다.
기능성 ADAM6 유전자좌가 결핍된 마우스를 마우스 ADAM6 유전자 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편을 포함하는 이소성 서열로 보완하는 현상은 비기능성 또는 최소한으로 기능하는 내인성 ADAM6 유전자좌를 가지는 어떠한 마우스를 구제할 수 있는 일반적인 방법이다. 그로써 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 ADAM6-파괴 변형을 포함하는 대단히 많은 마우스가 본 발명의 조성물 및 방법으로 구제될 수 있다. 따라서, 본 발명은 내인성 ADAM6 기능을 포함하는 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 매우 광범위한 변형을 가지는 마우스를 포함한다. 일부 (비-제한) 실례가 본 명세서에 제공된다. 기술된 마우스 외에, ADAM6에 관련된 조성물 및 방법이 매우 많은 용도에, 예컨대 광범위한 방식으로 중쇄 유전자좌가 변형될 때 사용될 수 있다.
한 측면으로, 기능성 ADAM6 단백질(또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편)을 코드화하는 이소성 ADAM6 서열, 모든 또는 실질적으로 모든 마우스 VH 유전자 절편의 단일 인간 VH 유전자 절편으로의 대체 및 모든 또는 실질적으로 모든 마우스 DH 유전자 절편 및 JH 유전자 절편의 인간 DH 및 JH 유전자 절편으로의 대체를 포함하는 마우스가 제공되고; 이때 마우스는 CH1 및/또는 힌지 영역이 결핍된다. 한 구체예에서, 마우스는 (a) 인간 VH - 마우스 CH1 - 마우스 CH2 - 마우스 CH3; (b) 인간 VH - 마우스 힌지 - 마우스 CH2 - 마우스 CH3; 및 (c) 인간 VH - 마우스 VH2 - 마우스 CH3로부터 선택된 면역글로불린 사슬의 이량체인 단일 가변 도메인 결합 단백질을 만든다.
한 측면으로, 생식력을 구제하는 뉴클레오티드 서열은 하나 또는 그것보다 많은 마우스 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 절편(mVH, mDH 및/또는 mJH)의 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 절편(hVH, hDH 및/또는 hJH)으로의 대체를 가지고, 추가로 하나 또는 그것보다 많은 마우스 면역글로불린 κ 경쇄 가변 유전자 절편(mVκ 및/또는 mJκ)의 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 κ 경쇄 가변 유전자 절편(hVκ 및/또는 hJκ)으로의 대체를 포함하는 마우스에서 인간 면역글로불린 중쇄 가변 영역 서열의 상류(또는 5')(예컨대 인간 VH1-2 또는 VH1-69 유전자 절편의 상류)에 놓인다.
한 측면으로, 생식력을 구제하는 뉴클레오티드 서열은 하나 또는 그것보다 많은 마우스 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 절편(mVH, mDH 및/또는 mJH)의 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 절편(hVH, hDH 및/또는 hJH)으로의 대체를 가지고, 추가로 하나 또는 그것보다 많은 마우스 면역글로불린 κ 경쇄 가변 유전자 절편(mVκ 및/또는 mJκ)의 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 κ 경쇄 가변 유전자 절편(hVκ 및/또는 hJκ)으로의 대체를 포함하는 마우스에서 인간 면역글로불린 중쇄 가변 영역 서열 내에(예컨대 인간 VH1-69 또는 VH1-2와 인간 DH1-1 유전자 절편 사이)에 놓인다.
한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 마우스 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 절편은 약 3 메가염기의 마우스 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함한다. 한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 마우스 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 절편은 마우스 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 적어도 89개의 VH 유전자 절편, 적어도 13개의 DH 유전자 절편, 적어도 4개의 JH 유전자 절편 또는 그것들의 조합을 포함한다. 한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 절편은 인간 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 제한된 수(예컨대 하나, 둘 또는 세 개)의 VH 유전자 절편, 적어도 27개의 DH 유전자 절편, 적어도 6개의 JH 유전자 절편 또는 그것의 조합을 포함한다. 특정 구체예에서, 제한된 수의 인간 VH 유전자 절편은 하나이다.
한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 마우스 면역글로불린 κ 경쇄 가변 유전자 절편은 약 3 메가염기의 마우스 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함한다. 한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 마우스 면역글로불린 κ 경쇄 가변 유전자 절편은 마우스 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 적어도 137개의 Vκ 유전자 절편, 적어도 5개의 Jκ 유전자 절편 또는 그것들의 조합을 포함한다. 한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 κ 경쇄 가변 유전자 절편은 약 1/2 메가염기의 인간 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함한다. 특정 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 κ 경쇄 가변 유전자 절편은 인간 면역글로불린 κ 경쇄 가변 유전자좌의 기부 반복부(면역글로불린 κ 불변 영역과 관련하여)를 포함한다. 한 구체예에서, 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 κ 경쇄 가변 유전자 절편은 인간 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 적어도 40개의 Vκ 유전자 절편, 적어도 5개의 Jκ 유전자 절편 또는 그것들의 조합을 포함한다.
한 구체예에서, 뉴클레오티드 서열은 두 개의 인간 면역글로불린 유전자 절편 사이에 놓인다. 특정 구체예에서, 두 개의 인간 면역글로불린 유전자 절편은 중쇄 유전자 절편이다. 한 구체예에서, 뉴클레오티드 서열은 인간 VH1-69 유전자 절편과 인간 DH1-1 유전자 절편 사이에 놓인다. 한 구체예에서, 뉴클레오티드 서열은 인간 VH12 유전자 절편과 인간 DH1-1 유전자 절편 사이에 놓인다. 한 구체예에서, 그렇게 변형된 마우스는 마우스 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 절편의 단일 인간 VH 유전자 절편, 27개의 인간 DH 유전자 절편 및 6개의 인간 JH 유전자 절편으로의 대체, 및 마우스 면역글로불린 κ 경쇄 가변 유전자 절편의 적어도 40개의 인간 Vκ 유전자 절편 및 5개의 인간 Jκ 유전자 절편으로의 대체를 포함한다.
한 측면으로, 기능성 마우스 ADAM6 유전자좌(또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편)는 내인성 마우스 중쇄 가변 영역 유전자좌에 존재하는 마우스 유전자 절편의 가장 중앙에 존재하고, 상기 유전자좌는 내인성 중쇄 불변 영역을 함유하는 기능성 중쇄를 코드화하기 위해 재배열할 수 없다. 한 구체예에서, 내인성 마우스 중쇄 유전자좌는 하나 이상 89개 이하의 VH 유전자 절편, 하나 이상 13개 이하의 DH 유전자 절편, 하나 이상 4개 이하의 JH 유전자 절편 및 그것들의 조합을 포함한다. 다양한 구체예에서, 기능성 마우스 ADAM6 유전자좌(또는 그것들의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편)는 마우스에서 기능하는 하나 또는 그것보다 많은 ADAM6 단백질을 코드화하고, 이때 하나 또는 그것보다 많은 ADAM6 단백질은 SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 및/또는 그것들의 조합을 포함한다.
한 측면으로, 기능성 마우스 ADAM6 유전자좌(또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편)는 내인성 마우스 중쇄 가변 영역 유전자좌를 대체하는 인간 유전자 절편의 가장 중앙에 존재한다. 한 구체예에서, 적어도 89개의 마우스 VH 유전자 절편이 제거되고 하나, 둘 또는 세 개의 인간 VH 유전자 절편으로 대체되며, 마우스 ADAM6 유전자좌는 인간 VH 유전자 절편의 3' 단부 바로 옆에 인접하여 존재하거나, 또는 두 개의 인간 VH 유전자 절편 사이에 존재한다. 한 구체예에서, 적어도 89개의 마우스 VH 유전자 절편이 제거되고 단일 인간 VH 유전자 절편으로 대체되며, 마우스 ADAM6 유전자좌는 인간 VH 유전자 절편의 3' 단부의 바로 옆에 존재한다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 유전자좌는 삽입된 인간 VH 유전자 절편의 3' 말단에서 약 20 킬로염기(kb) 내지 약 40 킬로염기(kb) 내에서 VH 유전자 절편의 3'에 존재한다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 유전자좌는 삽입된 인간 VH 유전자 절편의 3' 말단에서 약 29kb 내지 약 31kb 내에서 VH 유전자 절편의 3'에 존재한다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 유전자좌는 삽입된 인간 VH 유전자 절편의 3' 말단에서 약 30kb 내에 존재한다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 유전자좌는 삽입된 인간 VH 유전자 절편의 3' 말단에서 약 30,184bp 내에 존재한다.
특정 구체예에서, 대체는 인간 유전자 절편 VH1-69 및 DH1-1을 포함하고, 마우스 ADAM6 유전자는 VH1-69 유전자 절편의 하류 및 DH1-1 유전자 절편의 상류에 존재한다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 유전자좌는 인간 VH1-69 유전자 절편과 인간 DH1-1 유전자 절편 사이에 있고, 이때 마우스 ADAM6 유전자좌의 5' 단부는 인간 VH1-69 유전자 절편의 3'말단으로부터 약 258bp 떨어져 있고, ADAM6의 3' 단부는 인간 DH1-1 유전자 절편의 5'쪽으로 약 3,263bp에 있다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 유전자좌는 마우스의 세포 내에 ADAM6 기능을 부여하는 SEQ ID NO:3 또는 그것의 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 유전자좌는 마우스의 세포 내에 ADAM6 기능을 부여하는 SEQ ID NO:73 또는 그것의 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 유전자좌는 마우스의 세포 내에 ADAM6 기능을 부여하는 SEQ ID NO:77 또는 그것의 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 그런 다음 인간 유전자 절편의 재배열은 다음과 같다(인간 유전자 절편의 전사 방향과 관련하여 상류로부터 하류로): 인간 VH1-69 - 마우스 ADAM6 유전자좌 - 인간 DH1-1. 한 구체예에서, 마우스 ADAM6 유전자좌의 하나 또는 그것보다 많은 마우스 ADAM6a 및 마우스 ADAM6b의 방향은 인간 유전자 절편의 방향과 비교할 때 전사 방향과 관련하여 반대이다. 또는 다르게는, 마우스 ADAM6 유전자좌는 단일 인간 VH 유전자 절편에 대해 5' 또는 그것의 상류에 존재한다.
특정 구체예에서, 대체는 인간 유전자 절편 VH1-2 및 DH1-1을 포함하고, 마우스 ADAM6 유전자좌는 VH1-2 유전자 절편의 상류 및 DH1-1 유전자 절편의 상류에 존재한다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 유전자좌는 인간 VH1-2 유전자 절편 및 인간 DH1-1 유전자 절편의 상류 또는 5'에 존재하고, 마우스 ADAM6 유전자좌의 5' 단부는 인간 VH1-2 유전자 절편의 5' 말단으로부터 약 32,833 bp에 있고, ADAM6 유전자좌의 3' 단부는 인간 VH1-2 유전자 절편의 5' 말단으로부터 약 18,078bp에 있다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 유전자좌는 마우스의 세포 내에 ADAM6 기능을 부여하는 SEQ ID NO:3 또는 그것의 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 유전자좌는 마우스의 세포 내에 ADAM6 기능을 부여하는 SEQ ID NO:73 또는 그것의 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 마우스 ADAM6 유전자좌는 마우스의 세포 내에 ADAM6 기능을 부여하는 SEQ ID NO:77 또는 그것의 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 그런 다음 인간 유전자 절편의 배열은 다음과 같다(인간 유전자 절편의 전사 방향과 관련하여 상류로부터 하류로): 마우스 ADAM6 유전자좌 - 인간 VH1-2 - 인간 DH1-1. 한 구체예에서, 마우스 ADAM6 유전자좌의 하나 또는 그것보다 많은 마우스 ADAM6a 및 마우스 ADAM6b의 방향은 인간 유전자 절편의 방향과 비교할 때 전사 방향과 관련하여 반대이다. 또는 다르게는, 마우스 ADAM6 유전자좌는 단일 인간 VH 유전자 절편에 대해 3' 또는 그것의 하류에 존재한다.
유사하게, 모든 또는 실질적으로 모든 내인성 마우스 VH 유전자 절편을 대체하는 하나 또는 그것보다 많은 인간 VL 유전자 절편(예컨대 Vκ 또는 Vλ 절편)으로 변형된 마우스는 상기에서 기술된 것과 같은 내인성 마우스 ADAM6 유전자좌를 예컨대 마우스 ADAM6 유전자좌 또는 그것의 기능성 단편을 포함하는 하류 상동성을 가지는 표적화 벡터를 사용함으로써 유지하거나, 또는 두 개의 인간 VL 유전자 절편 사이 또는 인간 VL 유전자 절편과 DH 유전자 절편(인간이든 마우스든, 예컨대 Vλ+m/hDH) 또는 J 유전자 절편(인간이든 마우스든, 예컨대 Vκ+JH) 사이에 위치한 이소성 서열로 손상된 마우스 ADAM6 유전자좌를 대체하기 위하여 변형될 수 있다. 한 구체예에서, 대체는 둘 또는 그것보다 많은 인간 VL 유전자 절편을 포함하고, 마우스 ADAM6 유전자좌 또는 그것의 기능성 단편은 두 개의 가장 3'쪽의 VL 유전자 절편 사이에 존재한다. 특정 구체예에서, 그런 다음 인간 유전자 절편의 배열은 다음과 같다(인간 유전자 절편의 전사 방향과 관련하여 상류로부터 하류로): 인간 VL3'-1 - 마우스 ADAM6 유전자좌 - 인간 VL3'. 한 구체예에서, 마우스 ADAM6 유전자좌의 하나 또는 그것보다 많은 마우스 ADAM6a 및 마우스 ADAM6b의 방향은 인간 VL 유전자 절편의 방향과 비교할 때 전사 방향과 관련하여 반대이다. 또는 다르게는, 마우스 ADAM6 유전자좌는 가장 3'쪽의 인간 VL 유전자 절편과 가장 5'쪽의 DH 유전자 절편 사이의 유전자간 영역에 존재한다. 이것은 가장 5'쪽의 DH 절편이 마우스든 인간이든 관계가 없을 수 있다.
한 측면으로, 하나 또는 그것보다 많은 내인성 마우스 VH 유전자 절편을 가지고, 적어도 하나의 내인성 마우스 DH 유전자 절편을 포함하는 마우스가 제공된다. 그런 마우스에서, 내인성 마우스 VH 유전자 절편의 변형은 가장 5'쪽의 DH 유전자 절편이 아닌 하나 또는 그것보다 많은 가장 3'쪽의 VH 유전자 절편의 변형을 포함할 수 있고, 이때 하나 또는 그것보다 많은 가장 3'쪽의 VH 유전자 절편의 변형이 파괴되거나 내인성 마우스 ADAM6 유전자좌를 비기능성으로 만들지 않도록 주의하는 것이 필요하다. 예를 들어 한 구체예에서, 마우스는 단일 인간 VH 유전자 절편으로 모든 또는 실질적으로 모든 내인성 마우스 VH 유전자 절편을 대체하는 것을 포함하고, 마우스는 하나 또는 그것보다 많은 내인성 DH 유전자 절편 및 기능성 내인성 마우스 ADAM6 유전자좌를 포함한다.
다른 구체예에서, 마우스는 내인성 마우스의 가장 3'쪽의 VH 유전자 절편의 변형 및 하나 또는 그것보다 많은 내인성 마우스 DH 유전자 절편의 변형을 포함하고, 그 변형은 내인성 마우스 ADAM6 유전자좌의 통합성이 내인성 ADAM6 유전자좌가 기능성을 유지하는 정도로 유지되기 위해 수행된다. 한 실례에서, 그런 변형은 두 단계로 이루어진다: (1) 가장 3'쪽의 내인성 마우스 VH 유전자 절편을 상류 상동성 아암과 하류 상동성 아암을 가지는 표적화 벡터를 사용하여 단일 인간 VH 유전자 절편으로 대체하는 단계, 이때 하류 상동성 아암은 기능성 마우스 ADAM6 유전자좌의 전부 또는 부분을 포함하고; (2) 다음으로 내인성 마우스 DH 유전자 절편을 마우스 ADAM6 유전자좌의 전부 또는 기능성 부분을 포함하는 상류 상동성 아암을 가지는 표적화 벡터로 대체하는 단계.
다양한 측면으로, 마우스 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 상동체를 코드화하는 이소성 서열을 함유하는 마우스를 사용하는 것은 변형이 내인성 마우스 ADAM6의 기능을 파괴하는 경우에 유용하다. 내인성 마우스 ADAM6 기능을 파괴하는 가능성은 마우스 면역글로불린 유전자좌에 대한 변형을 만들때, 특히 마우스 면역글로불린 중쇄 가변 영역과 주변 서열을 변형시킬 때 높다. 그러므로, 그런 마우스는 전체적으로 또는 부분적으로 결실되고, 전체적으로 또는 부분적으로 인간화되거나, 또는 전체적으로 또는 부분적으로 대체된(예컨대 Vκ 또는 Vλ 서열로) 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 가지는 마우스를 만들 때 특별한 유익을 제공한다. 아래에서 기술되는 마우스에 대해 기술된 유전자 변형을 만드는 방법은 해당 기술분야의 숙련자들에게 공지되어 있다.
마우스 ADAM6 단백질, 또는 마우스 ADAM6 단백질의 생식력 유익을 부여하는 실질적으로 동일한 또는 유사한 단백질을 코드화하는 이소성 서열을 함유하는 마우스는 내인성 마우스 ADAM6 서열을 파괴하거나 결실시키는 마우스 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 유전자좌에 대한 변형과 결합될 때 특히 유용하다. 비록 인간 가변 영역과 마우스 불변 영역을 가지는 항체를 발현하는 마우스와 관련하여 주로 기술되긴 하지만, 그런 마우스는 내인성 마우스 ADAM6 유전자를 파괴하는 어떠한 유전자 변형과 관련하여 유용하다. 숙련자들은 이것이 마우스 면역글로불린 중쇄 가변 유전자 유전자좌의 변형을 함유하는 광범위한 유전자 변형 마우스들을 포함한다는 것을 인지할 것이다. 이것들은 예를 들면, 다른 변형에도 불구하고 마우스 면역글로불린 중쇄 유전자 절편의 전부 또는 부분의 결실 또는 대체를 가지는 마우스를 포함한다. 비-제한적인 실례가 아래에서 기술된다.
어떤 측면으로, 이소성 마우스, 설치류, 또는 마우스에서 기능하는 다른 ADAM6 유전자(또는 이종상동체 또는 상동체 또는 단편) 및 하나 또는 그것보다 많은 인간 면역글로불린 가변 및/또는 불변 영역 유전자 절편을 포함하는 유전자 변형된 마우스가 제공된다. 다양한 구체예에서, 마우스에서 기능하는 다른 ADAM6 유전자 이종상동체 또는 상동체 또는 단편은 소, 개, 영장류, 토끼 또는 다른 비-인간 서열로부터의 서열을 포함할 수 있다.
한 측면으로, 기능성 ADAM6 단백질, 모든 또는 실질적으로 모든 마우스 VH 유전자 절편의 단일 인간 VH 유전자 절편으로의 대체; 모든 또는 실질적으로 모든 마우스 DH 유전자 절편의 하나 또는 그것보다 많은 인간 DH 유전자 절편으로의 대체; 및 모든 또는 실질적으로 모든 마우스 JH 유전자 절편의 하나 또는 그것보다 많은 인간 JH 유전자 절편으로의 대체를 코드화하는 이소성 ADAM6 서열을 포함하는 마우스가 제공된다.
한 구체예에서, 마우스는 추가로 마우스 CH1 뉴클레오티드 서열의 인간 CH1 뉴클레오티드 서열로의 대체를 포함한다. 한 구체예에서, 마우스는 추가로 마우스 힌지 뉴클레오티드 서열의 인간 힌지 뉴클레오티드 서열로의 대체를 포함한다. 한 구체예에서, 마우스는 추가로 면역글로불린 경쇄 가변 유전자좌(VL 및 JL)의 인간 면역글로불린 경쇄 가변 유전자좌로의 대체를 포함한다. 한 구체예에서, 마우스는 추가로 마우스 면역글로불린 경쇄 불변 영역 뉴클레오티드 서열의 인간 면역글로불린 경쇄 불변 영역 뉴클레오티드 서열로의 대체를 포함한다. 특정 구체예에서, VL, JL 및 CL은 면역글로불린 κ 경쇄 서열이다. 특정 구체예에서, 마우스는 인간 힌지 및 인간 CH1 서열에 융합된 마우스 CH2 및 CH3 면역글로불린 불변 영역 서열을 포함하고, 그로써 마우스 면역글로불린 유전자좌는 (a) 인간 가변 영역, 인간 CH1 영역, 인간 힌지 영역 및 마우스 CH2 및 마우스 CH3 영역을 가지는 중쇄; 및 (b) 인간 가변 도메인과 인간 불변 영역을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 코드화하는 유전자를 포함하는 결합 단백질을 코드화하는 유전자를 형성하기 위해 재배열한다.
한 측면으로, 기능성 ADAM6 단백질, 모든 또는 실질적으로 모든 마우스 VH 유전자 절편의 하나 또는 그것보다 많은 인간 VL 유전자 절편으로의 대체, 및 임의로 모든 또는 실질적으로 모든 DH 유전자 절편 및/또는 JH 유전자 절편의 하나 또는 그것보다 많은 인간 DH 유전자 절편 및/또는 인간 JH 유전자 절편으로의 대체, 또는 임의로 모든 또는 실질적으로 모든 DH 유전자 절편 및 JH 유전자 절편의 하나 또는 그것보다 많은 인간 JH 유전자 절편으로의 대체를 코드화하는 이소성 ADAM6 서열을 포함하는 마우스가 제공된다.
한 구체예에서, 마우스는 모든 또는 실질적으로 모든 마우스 VH, DH 및 JH 유전자 절편의 하나 또는 그것보다 많은 VL, 하나 또는 그것보다 많은 DH 및 하나 또는 그것보다 많은 J 유전자 절편(예컨대 Jκ 또는 Jλ)으로의 대체를 포함하고, 이때 유전자 절편은 내인성 마우스 힌지 영역에 작동가능하게 연결되며, 마우스는 전사 방향으로 5'에서 3'쪽으로, 인간 VL - 인간 또는 마우스 DH - 인간 또는 마우스 J - 마우스 힌지 - 마우스 CH2 - 마우스 CH3를 함유하는 재배열된 면역글로불린 사슬 유전자를 형성한다. 한 구체예에서, J 영역은 인간 Jκ 영역이다. 한 구체예에서, J 영역은 인간 JH 영역이다. 한 구체예에서, J 영역은 인간 Jλ 영역이다. 한 구체예에서, 인간 VL 영역은 인간 Vλ 영역 및 인간 Vκ 영역으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 마우스는 인간 Vκ, 인간 DH 및 인간 Jκ; 인간 Vκ, 인간 DH 및 인간 JH; 인간 Vλ, 인간 DH 및 인간 Jλ; 인간 Vλ, 인간 DH 및 인간 JH; 인간 Vκ, 인간 DH 및 인간 Jλ; 인간 Vλ, 인간 DH 및 인간 Jκ로부터 유도된 마우스 또는 인간 불변 영역 및 가변 영역을 가지는 단일 가변 도메인 항체를 발현한다. 특정 구체예에서, 재조합 인지 서열은 인용된 V, D 및 J 유전자 절편 사이에서 또는 인용된 V 및 J 유전자 절편 사이에서 생산성 재배열이 일어나는 것을 허용하기 위해 변형된다.
한 측면으로, 기능성 ADAM6 단백질(또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편), 모든 또는 실질적으로 모든 마우스 VH 유전자 절편의 하나 또는 그것보다 많은 인간 VL 유전자 절편으로의 대체, 모든 또는 실질적으로 모든 마우스 DH 유전자 절편 및 JH 유전자 절편의 하나 또는 그것보다 많은 인간 JL 유전자 절편으로의 대체를 코드화하는 이소성 ADAM6 서열을 포함하는 마우스가 제공되고, 이때 마우스는 CH1 및/또는 힌지 영역이 결핍되어 있다.
한 구체예에서, 마우스는 CH1 도메인을 코드화하는 서열이 결핍되어 있다. 한 구체예에서, 마우스는 힌지 영역을 코드화하는 서열이 결핍되어 있다. 한 구체예에서, 마우스는 CH1 도메인과 힌지 영역을 코드화하는 서열이 결핍되어 있다.
특정 구체예에서, 마우스는 마우스 CH3 도메인에 부착된 마우스 CH2에 융합된 인간 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(λ 또는 κ)을 포함하는 결합 단백질을 발현한다.
한 측면으로, 기능성 ADAM6 단백질(또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편), 모든 또는 실질적으로 모든 마우스 VH 유전자 절편의 하나 또는 그것보다 많은 인간 VL 유전자 절편으로의 대체, 모든 또는 실질적으로 모든 마우스 DH 및 JH 유전자 절편의 인간 JL 유전자 절편으로의 대체를 코드화하는 이소성 ADAM6 서열을 포함하는 마우스가 제공된다.
한 구체예에서, 마우스는 CH1 영역, 힌지 영역, CH1 및 힌지 영역, 또는 CH1 영역 및 힌지 영역 및 CH2 영역을 코드화하는 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자 서열의 결실을 포함한다.
한 구체예에서, 마우스는 다음으로부터 선택된 동종이량체를 포함하는 단일 가변 도메인 결합 단백질을 만든다: (a) 인간 VL - 마우스 CH1 - 마우스 CH2 - 마우스 CH3; (b) 인간 VL - 마우스 힌지 - 마우스 CH2 - 마우스 CH3; (c) 인간 VL - 마우스 CH2 - 마우스 CH3.
한 측면으로, 장애가 있는 내인성 중쇄 면역글로불린 유전자좌를 가지고, 장애가 있거나 결실된 내인성 마우스 ADAM6 유전자좌를 포함하는 마우스가 제공되는데, 이때 마우스는 인간 또는 마우스 또는 인간/마우스 또는 다른 키메릭 항체를 발현하는 핵산 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 핵산 서열은 마우스 게놈 안에 무작위로 통합된 형질전환 유전자 상에 존재한다. 한 구체예에서, 핵산 서열은 야생형 마우스에서는 발견되지 않는 에피솜(예컨대 염색체) 상에 있다.
한 구체예에서, 마우스는 추가로 장애가 있는 내인성 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 특정 구체예에서, 내인성 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 카파(κ) 및 람다(λ) 경쇄 유전자좌로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 마우스는 장애가 있는 내인성 κ 경쇄 유전자좌 및 장애가 있는 λ 경쇄 유전자좌를 포함하고, 이때 마우스는 인간 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 및 인간 면역글로불린 경쇄 도메인을 포함하는 항체를 발현한다. 한 구체예에서 인간 면역글로불린 경쇄 도메인은 인간 κ 경쇄 도메인 및 인간 λ 경쇄 도메인으로부터 선택된다.
한 측면으로, 키메릭 항체를 발현하고 ADAM6 또는 유전자 변형된 동물에서 기능하는 그것의 이종상동체 또는 상동체를 발현하는 유전자 변형된 동물이 제공된다.
한 구체예에서, 유전자 변형된 동물은 마우스와 래트로부터 선택된다. 한 구체예에서, 유전자 변형된 동물은 마우스이고, ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체는 그 유전자 변형된 동물과는 상이한 계통인 마우스 계통으로부터 유래된다. 한 구체예에서, 유전자 변형된 동물은 크리세티다에과의 설치류(예컨대 햄스터, 신세계 쥐 또는 마우스, 들쥐)이고, ADAM6 단백질 이종상동체 또는 상동체는 뮤리다에과의 설치류(예컨대 마우스 또는 래트, 게르빌루스 쥐, 아프리카가시쥐, 볏 쥐)로부터 유래된다. 한 구체예에서, 유전자 변형된 동물은 뮤리다에과의 설치류이고, ADAM6 단백질 이종상동체 또는 상동체는 크리세티다에과의 설치류로부터 유래된다.
한 구체예에서, 키메릭 항체는 인간 가변 도메인 및 설치류의 불변 영역 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 설치류는 크리세티다에과의 설치류 및 뮤리다에과의 설치류로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 크리세티다에과의 설치류 및 뮤리다에과의 설치류는 마우스이다. 특정 구체예에서, 크리세티다에과 및 뮤리다에과의 설치류는 래트이다. 한 구체예에서, 키메릭 항체는 인간 가변 도메인과 마우스 또는 래트로부터 선택된 동물로부터의 불변 도메인을 포함하고; 특정 구체예에서, 마우스 또는 래트는 크리세티다에과 및 뮤리다에과로부터 선택된다. 한 구체예에서, 키메릭 항체는 인간 중쇄 가변 도메인, 인간 경쇄 가변 도메인 및 마우스와 래트로부터 선택된 설치류로부터 유도된 불변 영역 서열을 포함하는데, 이때 인간 중쇄 가변 도메인 및 인간 경쇄는 동일 계열이다. 특정 구체예에서, 동일 계열은 인간 중쇄와 인간 경쇄 가변 도메인이 인간 경쇄 가변 도메인과 인간 중쇄 가변 도메인을 함께 발현하는 단일 B 세포로부터 유래되고 개별적인 B 세포 표면에서 가변 도메인을 함께 제공하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 키메릭 항체는 면역글로불린 유전자좌로부터 발현된다. 한 구체예에서, 키메릭 항체의 중쇄 가변 도메인은 재배열된 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌로부터 발현된다. 한 구체예에서, 키메릭 항체의 경쇄 가변 도메인은 재배열된 내인성 면역글로불린 경쇄 유전자좌로부터 발현된다. 한 구체예에서, 키메릭 항체의 중쇄 가변 도메인 및/또는 키메릭 항체의 경쇄 가변 도메인은 재배열된 형질전환 유전자(예컨대 내인성 면역글로불린 유전자좌 이외의 유전자좌에서 동물의 게놈 안으로 통합된 재배열되지 않은 핵산 서열로부터 유도된 재배열된 핵산 서열)로부터 발현된다. 한 구체예에서, 키메릭 항체의 경쇄 가변 도메인은 재배열된 형질전환 유전자(예컨대 내인성 면역글로불린 유전자좌 이외의 유전자좌에서 동물의 게놈 안으로 통합된 재배열되지 않은 핵산 서열로부터 유도된 재배열된 핵산 서열)로부터 발현된다.
특정 구체예에서, 형질전환 유전자는 전사적으로 활성인 유전자좌, 예컨대 ROSA26 유전자좌, 예컨대 쥐과(예컨대 마우스)의 ROSA26 유전자좌로부터 발현된다.
한 측면으로, 인간화된 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함하는 비-인간 동물이 제공되는데, 이때 인간화된 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 비-인간 ADAM6 서열 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체를 포함한다.
한 구체예에서, 비-인간 ADAM6 이종상동체 또는 상동체는 마우스 ADAM6 서열에 대해 이종상동성이거나 및/또는 상동성인 서열이고, 이때 이종상동체 또는 상동체는 비-인간 동물에서 기능할 수 있다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 마우스, 래트 및 햄스터로부터 선택된 설치류이다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 마우스, 래트 및 햄스터로부터 선택되고 ADAM6 이종상동체 또는 상동체는 마우스, 래트 및 햄스터로부터 선택된 비-인간 동물로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 비-인간 동물은 마우스이고, ADAM6 이종상동체 또는 상동체는 상이한 마우스 종, 래트 및 햄스터로부터 선택된 동물로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 비-인간 동물은 래트이고, ADAM6 이종상동체 또는 상동체는 상이한 래트 종, 마우스 및 햄스터로부터 선택된 설치류로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 비-인간 동물은 햄스터이고, ADAM6 이종상동체 또는 상동체는 상이한 햄스터 종, 마우스 및 래트로부터 선택된 설치류로부터 유래된다.
특정 구체예에서, 비-인간 동물은 미오모르파 아목으로부터 유래되고, ADAM6 서열은 다이포도이데아 상과의 설치류 및 뮤로이데아 상과의 설치류로부터 선택된 동물로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 설치류는 뮤로이데아 상과의 마우스이고, ADAM6 이종상동체 또는 상동체는 뮤로이데아 상과의 마우스 또는 래트 또는 햄스터로부터 유래된다.
한 구체예에서, 인간화된 중쇄 유전자좌는 단일 인간 VH 유전자 절편, 하나 또는 그것보다 많은 인간 DH 유전자 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 인간 JH 유전자 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 인간 VH 유전자 절편, 하나 또는 그것보다 많은 인간 DH 유전자 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 인간 JH 유전자 절편은 하나 또는 그것보다 많은 인간, 키메릭 및/또는 설치류(예컨대 마우스 또는 래트) 불변 영역 유전자에 작동가능하게 연결된다. 한 구체예에서, 불변 영역 유전자는 마우스이다. 한 구체예에서, 불변 영역 유전자는 래트이다. 한 구체예에서, 불변 영역 유전자는 햄스터이다. 한 구체예에서, 불변 영역 유전자는 힌지, CH2, CH3 및 그것들의 조합으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 불변 영역 유전자는 힌지, CH2 및 CH3 서열을 포함한다.
한 구체예에서, 비-인간 ADAM6 서열은 인간 면역글로불린 중쇄 서열과 인접한다. 한 구체예에서, 비-인간 ADAM6 서열은 인간 면역글로불린 중쇄 서열 내에 위치한다. 특정 구체예에서, 인간 면역글로불린 중쇄 서열은 V, D 및/또는 J 유전자 절편을 포함한다.
한 구체예에서, 비-인간 ADAM6 서열은 V 유전자 절편과 나란히 위치한다. 한 구체예에서, 비-인간 ADAM6 서열은 두 개의 V 유전자 절편 사이에 위치한다. 한 구체예에서, 비-인간 ADAM6 서열은 V와 D 유전자 절편 사이에 나란히 위치한다. 한 구체예에서, 마우스 ADAM6 서열은 V와 J 유전자 절편 사이에 위치한다. 한 구체예에서, 마우스 ADAM6 서열은 D와 J 유전자 절편 사이에 나란히 위치한다.
한 측면으로, 면역글로불린 유전자좌로부터의 인간 VL 도메인과 동일 계통의 인간 VH 도메인을 발현하는 B 세포를 포함하는 유전자 변형된 비-인간 동물이 제공되며, 이때 비-인간 동물은 면역글로불린 유전자좌로부터 비-면역글로불린 비-인간 단백질을 발현한다. 한 구체예에서, ADAM 단백질은 ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편이다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 설치류(예컨대 마우스 또는 래트)이다. 한 구체예에서, 설치류는 뮤리다에과의 것이다. 한 구체예에서, 설치류는 래트 아과 상과의 것이다. 특정 구체예에서, 래트 아과 상과의 설치류는 마우스 및 래트로부터 선택된다.
한 구체예에서, 비-면역글로불린 비-인간 단백질은 설치류 단백질이다. 한 구체예에서, 설치류는 뮤리다에과의 것이다. 한 구체예에서, 설치류는 래트 아과 상과의 것이다. 특정 구체예에서, 설치류는 마우스, 래트 및 햄스터로부터 선택된다.
한 구체예에서, 인간 VH 및 VL 도메인은 직접 또는 링커를 통해 면역글로불린 불변 도메인 서열에 부착된다. 특정 구체예에서, 불변 도메인 서열은 힌지, CH2, CH3 및 그것들의 조합으로부터 선택된 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 인간 VL 도메인은 Vκ 또는 Vλ 도메인으로부터 선택된다.
한 측면으로, 그것의 생식 계열에 인간 면역글로불린 서열을 포함하고 있는 유전자 변형된 비-인간 동물이 제공되는데, 이때 수컷 비-인간 동물의 정자는 생체 내 이동 결함을 특징으로 한다. 한 구체예에서, 생체 내 이동 결함은 수컷 비-인간 동물의 정자가 자궁으로부터 동일 종의 수컷 비-인간 동물의 난관을 통해 이동하지 못하는 무능력을 포함한다. 한 구체예에서, 비-인간 동물은 ADAM6 단백질 또는 그것의 기능성 단편을 코드화하는 뉴클레오티드 서열이 결핍된다. 특정 구체예에서, ADAM6 단백질 또는 그것의 기능성 단편은 ADAM6a 및/또는 ADAM6b 단백질 또는 그것의 기능성 단편을 포함한다. 한 구체예에서, 비-인간 동물은 설치류이다. 특정 구체예에서, 설치류는 마우스, 래트 및 햄스터로부터 선택된다.
한 측면으로, ADAM6 단백질 또는 그것의 이종상동체 또는 상동체 또는 기능성 단편을 코드화하는 비-인간 서열과 인접하여 인간 면역글로불린 서열을 포함하는 비-인간 동물이 제공된다. 한 구체예에서, 비-인간 동물은 설치류이다. 특정 구체예에서, 설치류는 마우스, 래트 및 햄스터로부터 선택된다.
한 구체예에서, 인간 면역글로불린 서열은 면역글로불린 중쇄 서열이다. 한 구체예에서, 면역글로불린 서열은 단일 VH 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 인간 면역글로불린 서열은 하나 또는 그것보다 많은 DH 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 인간 면역글로불린 서열은 하나 또는 그것보다 많은 JH 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 인간 면역글로불린 서열은 단일 VH 유전자 절편, 하나 또는 그것보다 많은 DH 유전자 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 JH 유전자 절편을 포함한다.
한 구체예에서, 면역글로불린 서열은 천연 인간 레퍼토리에서 다형성과 관련된 단일 VH 유전자 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 단일 VH 유전자 절편은 인간 VH1-2, VH1-69, VH2-26, VH2-70 또는 VH3-23으로부터 선택된다. 다른 특정 구체예에서, 단일 VH 유전자 절편은 VH1-2이다. 또 다른 특정 구체예에서, 단일 VH 유전자 절편은 VH1-69이다.
한 구체예에서, 면역글로불린 서열은 천연 인간 레퍼토리에서 다수의 복사 수와 관련된 단일 VH 유전자 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 단일 VH 유전자 절편은 인간 VH1-2, VH1-69, VH2-26, VH2-70 또는 VH3-23으로부터 선택된다. 다른 특정 구체예에서, 단일 VH 유전자 절편은 VH1-2이다. 또 다른 특정 구체예에서, 단일 VH 유전자 절편은 VH1-69이다.
다양한 구체예에서, VH 유전자 절편은 VH6-1, VH1-2, VH1-3, VH2-5, VH3-7, VH1-8, VH3-9, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH1-18, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH1-24, VH2-26, VH4-28, VH3-30, VH4-31, VH3-33, VH4-34, VH3-35, VH3-38, VH4-39, VH3-43, VH1-45, VH1-46, VH3-48, VH3-49, VH5-51, VH3-53, VH1-58, VH4-59, VH4-61, VH3-64, VH3-66, VH1-69, VH2-70, VH3-72, VH3-73 및 VH3-74로부터 선택된다.
다양한 구체예에서, VH 유전자 절편은 표 1로부터 선택되고 천연 인간 레퍼토리에서 5 또는 그것보다 많은 대립유전자에 의해 표시된다. 특정 구체예에서, VH 유전자는 VH1-2, VH1-69, VH2-5, VH2-70, VH3-15, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-49, VH3-64, VH4-4, VH4-28, VH4-30-2, VH4-30-4, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-59, VH4-61, VH5-51 및 VH7-4-1로부터 선택된다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 마우스이고, 마우스는 내인성 마우스 VH 유전자 절편의 단일 인간 VH 유전자 절편으로의 대체를 포함하며, 이때 인간 VH 유전자 절편은 마우스 CH 영역 유전자에 작동가능하게 연결되어 마우스는 인간 VH 유전자 절편을 재배열하고, 인간 VH 도메인 및 마우스 CH를 포함하는 역 키메릭 면역글로불린 중쇄를 발현한다. 한 구체예에서, 재배열되지 않은 마우스 VH 유전자 절편의 90 내지 100%는 하나의 재배열되지 않은 인간 VH 유전자 절편으로 대체된다. 특정 구체예에서, 모든 또는 실질적으로 모든 내인성 마우스 VH 유전자 절편은 하나의 재배열되지 않은 인간 VH 유전자 절편으로 대체된다. 한 구체예에서, 대체는 재배열되지 않은 인간 VH1-69 유전자 절편으로 이루어진다. 한 구체예에서, 대체는 재배열되지 않은 인간 VH1-2 유전자 절편으로 이루어진다. 한 구체예에서, 대체는 재배열되지 않은 인간 VH2-26 유전자 절편으로 이루어진다. 한 구체예에서, 대체는 재배열되지 않은 인간 VH2-70 유전자 절편으로 이루어진다. 한 구체예에서, 대체는 재배열되지 않은 인간 VH3-23 유전자 절편으로 이루어진다.
한 구체예에서, 마우스는 모든 마우스 DH 및 JH 절편의 적어도 하나의 재배열되지 않은 인간 DH 절편 및 적어도 하나의 재배열되지 않은 인간 JH 절편으로의 대체를 포함한다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 재배열되지 않은 인간 DH 절편은 1-1, 1-7, 1-26, 2-8, 2-15, 3-3, 3-10, 3-16, 3-22, 5-5, 5-12, 6-6, 6-13, 7-27 및 그것들의 조합으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 재배열되지 않은 인간 JH 절편은 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 그것들의 조합으로부터 선택된다.
다양한 구체예에서, 인간 면역글로불린 서열은 비-인간 동물(예컨대 설치류, 예를 들면 마우스, 래트 또는 햄스터)의 생식 계열의 불변 영역과 작동가능한 연쇄 상태에 있다. 한 구체예에서, 불변 영역은 인간, 키메릭 인간/마우스 또는 키메릭 인간/래트 또는 키메릭 인간/햄스터, 마우스, 래트 또는 햄스터 불변 영역이다. 한 구체예에서, 불변 영역은 설치류(예컨대 마우스 또는 래트 또는 햄스터) 불변 영역이다. 특정 구체예에서, 설치류는 마우스 또는 래트이다. 다양한 구체예에서, 불변 영역은 적어도 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 인간 면역글로불린 중쇄 서열은 비-인간 동물(예컨대 설치류, 예를 들면 마우스 또는 래트 또는 햄스터)의 생식 계열의 면역글로불린 중쇄 유전자좌에 위치한다. 한 구체예에서, 인간 면역글로불린 중쇄 서열은 비-인간 동물의 생식 계열의 비-면역글로불린 중쇄 유전자좌에 위치하는데, 이때 비-중쇄 유전자좌는 전사적으로 활성인 유전자좌이다. 특정 구체예에서, 비-중쇄 유전자좌는 ROSA26 유전자좌이다.
다양한 측면으로, 비-인간 동물은 추가로 비-인간 동물의 생식 계열에 인간 면역글로불린 경쇄 서열(예컨대 하나 또는 그것보다 많은 재배열되지 않은 경쇄 V 및 J 서열, 또는 하나 또는 그것보다 많은 재배열된 VJ 서열)을 포함한다. 특정 구체예에서, 면역글로불린 경쇄 서열은 면역글로불린 κ 경쇄 서열이다. 한 구체예에서, 인간 면역글로불린 경쇄 서열은 하나 또는 그것보다 많은 VL 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 인간 면역글로불린 경쇄 서열은 하나 또는 그것보다 많은 JL 유전자 절편을 포함한다. 한 구체예에서, 인간 면역글로불린 경쇄 서열은 하나 또는 그것보다 많은 VL 유전자 절편 및 하나 또는 그것보다 많은 JL 유전자 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 인간 면역글로불린 경쇄 서열은 적어도 16개의 Vκ 유전자 절편과 5개의 Jκ 유전자 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 인간 면역글로불린 경쇄 서열은 적어도 30개의 Vκ 유전자 절편과 5개의 Jκ 유전자 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 인간 면역글로불린 경쇄 서열은 적어도 40개의 Vκ 유전자 절편과 5개의 Jκ 유전자 절편을 포함한다. 다양한 구체예에서, 인간 면역글로불린 경쇄 서열은 비-인간 동물(예컨대 설치류, 예를 들면 마우스 또는 래트 또는 햄스터)의 생식 계열에서 불변 영역과 작동가능한 연쇄 상태에 있다. 한 구체예에서, 불변 영역은 인간, 키메릭 인간/설치류, 마우스, 래트 또는 햄스터 불변 영역이다. 특정 구체예에서, 불변 영역은 마우스 또는 래트 불변 영역이다. 특정 구체예에서, 불변 영역은 마우스 κ 불변(mCκ) 영역 또는 래트 κ 불변(rCκ) 영역이다.
한 구체예에서, 비-인간 동물은 마우스이고, 그 마우스는 모든 또는 실질적으로 모든 Vκ 및 Jκ 유전자 절편의 적어도 6개의 인간 Vκ 유전자 절편 및 적어도 하나의 Jκ 유전자 절편으로의 대체를 포함한다. 한 구체예에서, 모든 또는 실질적으로 모든 Vκ 및 Jκ 유전자 절편은 적어도 16개의 인간 Vκ 유전자 절편(인간 Vκ) 및 적어도 하나의 Jκ 유전자 절편으로 대체된다. 한 구체예에서, 모든 또는 실질적으로 모든 Vκ 및 Jκ 유전자 절편은 적어도 30개의 인간 Vκ 유전자 절편 및 적어도 하나의 Jκ 유전자 절편으로 대체된다. 한 구체예에서, 모든 또는 실질적으로 모든 Vκ 및 Jκ 유전자 절편은 적어도 40개의 인간 Vκ 유전자 절편 및 적어도 하나의 Jκ 유전자 절편으로 대체된다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 Jκ 유전자 절편은 2, 3, 4, 또는 5개의 인간 Jκ 유전자 절편을 포함한다.
한 구체예에서, 인간 Vκ 유전자 절편은 Vκ4-1, Vκ5-2, Vκ7-3, Vκ2-4, Vκ1-5 및 Vκ1-6을 포함한다. 한 구체예에서, Vκ 유전자 절편은 Vκ3-7, Vκ1-8, Vκ1-9, Vκ2-10, Vκ3-11, Vκ1-12, Vκ1-13, Vκ2-14, Vκ3-15 및 Vκ1-16을 포함한다. 한 구체예에서, 인간 Vκ 유전자 절편은 Vκ1-17, Vκ2-18, Vκ2-19, Vκ3-20, Vκ6-21, Vκ1-22, Vκ1-23, Vκ2-24, Vκ3-25, Vκ2-26, Vκ1-27, Vκ2-28, Vκ2-29 및 Vκ2-30을 포함한다. 한 구체예에서, 인간 Vκ 유전자 절편은 Vκ3-31, Vκ1-32, Vκ1-33, Vκ3-34, Vκ1-35, Vκ2-36, Vκ1-37, Vκ2-38, Vκ1-39 및 Vκ2-40을 포함한다.
특정 구체예에서, Vκ 유전자 절편은 Vκ4-1로부터 Vκ2-40을 통해 인간 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌에 걸쳐 있는 인접한 인간 면역글로불린 κ 유전자 절편을 포함하고, Jκ 유전자 절편은 Jκ1로부터 Jκ5를 통해 인간 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌에 걸쳐 있는 인접한 유전자 절편을 포함한다.
한 구체예에서, 인간 면역글로불린 경쇄 서열은 비-인간 동물의 생식 계열에서 면역글로불린 경쇄 유전자좌에 위치한다. 특정 구체예에서, 비-인간 동물의 생식 계열의 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌이다. 한 구체예에서, 인간 면역글로불린 경쇄 서열은 전사적으로 활성인 비-인간 동물의 생식 계열의 비-면역글로불린 경쇄 유전자좌에 위치한다. 특정 구체예에서, 비-면역글로불린 유전자좌는 ROSA26 유전자좌이다.
한 측면으로, 인간 항체의 제조 방법이 제공되는데, 이때 인간 항체는 본원에 기술된 것과 같은 비-인간 동물의 세포에 코드화된 하나 또는 그것보다 많은 가변 영역 핵산 서열로부터 유도된 가변 도메인을 포함한다.
한 측면으로, 항-이디오타입 항체의 제조 방법이 제공되는데, 이때 항-이디오타입 항체는 본원에 기술된 것과 같은 비-인간 동물의 세포에 코드화된 하나 또는 그것보다 많은 가변 영역 핵산 서열로부터 유도된 가변 도메인을 포함하고, 그 방법은 인간 가변 도메인을 포함하는 항체에 본원에서 기술된 것과 같은 비-인간 동물을 노출시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 항-이디오타입 항체는 인간 중쇄 가변 도메인에 대해 특이적이거나 그것과 결합할 수 있다. 한 구체예에서, 항체는 인간 경쇄 가변 도메인에 대해 특이적이거나 그것과 결합할 수 있다.
특정 구체예에서, 항-이디오타입 항체는 인간 중쇄 가변 도메인에 대해 특이적이거나 그것과 결합할 수 있고, 이때 인간 중쇄 가변 도메인은 다음으로부터 선택된 재배열된 인간 VH 유전자 절편을 포함한다: VH6-1, VH1-2, VH1-3, VH2-5, VH3-7, VH1-8, VH3-9, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH1-18, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH1-24, VH2-26, VH4-28, VH3-30, VH4-31, VH3-33, VH4-34, VH3-35, VH3-38, VH4-39, VH3-43, VH1-45, VH1-46, VH3-48, VH3-49, VH5-51, VH3-53, VH1-58, VH4-59, VH4-61, VH3-64, VH3-66, VH1-69, VH2-70, VH3-72, VH3-73 및 VH3-74.
특정 구체예에서, 항-이디오타입 항체는 인간 중쇄 가변 도메인에 대해 특이적이거나 그것과 결합할 수 있고, 이때 인간 중쇄 가변 도메인은 다음으로부터 선택된 재배열된 인간 VH 유전자 절편을 포함한다: VH1-2, VH1-69, VH2-5, VH2-70, VH3-15, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-49, VH3-64, VH4-4, VH4-28, VH4-30-2, VH4-30-4, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-59, VH4-61, VH5-51 및 VH7-4-1.
특정 구체예에서, 항-이디오타입 항체는 인간 경쇄 가변 도메인에 대해 특이적이거나 그것과 결합할 수 있고, 이때 인간 경쇄 가변 도메인은 다음으로부터 선택된 재배열된 인간 Vκ 유전자 절편을 포함한다: Vκ4-1, Vκ5-2, Vκ7-3, Vκ2-4, Vκ1-5, Vκ1-6, Vκ3-7, Vκ1-8, Vκ1-9, Vκ2-10, Vκ3-11, Vκ1-12, Vκ1-13, Vκ2-14, Vκ3-15, Vκ1-16, Vκ1-17, Vκ2-18, Vκ2-19, Vκ3-20, Vκ6-21, Vκ1-22, Vκ1-23, Vκ2-24, Vκ3-25, Vκ2-26, Vκ1-27, Vκ2-28, Vκ2-29, Vκ2-30, Vκ3-31, Vκ1-32, Vκ1-33, Vκ3-34, Vκ1-35, Vκ2-36, Vκ1-37, Vκ2-38, Vκ1-39 및 Vκ2-40.
특정 구체예에서, 항-이디오타입 항체는 인간 경쇄 가변 도메인에 대해 특이적이거나 그것과 결합할 수 있고, 이때 인간 경쇄 가변 도메인은 재배열된 인간 Vκ1-39 유전자 절편을 포함한다.
특정 구체예에서, 항-이디오타입 항체는 인간 경쇄 가변 도메인에 대해 특이적이거나 그것과 결합할 수 있고, 이때 인간 경쇄 가변 도메인은 다음으로부터 선택된 재배열된 인간 Vλ 유전자 절편을 포함한다: Vλ3-1, Vλ4-3, Vλ2-8, Vλ3-9, Vλ3-10, Vλ2-11, Vλ3-12, Vλ2-14, Vλ3-16, Vλ2-18, Vλ3-19, Vλ3-21, Vλ3-22, Vλ2-23, Vλ3-25, Vλ3-27, Vλ3-32, Vλ2-33, Vλ2-34, Vλ1-36, Vλ1-40, Vλ7-43, Vλ1-44, Vλ5-45, Vλ7-46, Vλ1-47, Vλ5-48, Vλ9-49, Vλ1-50, Vλ1-51, Vλ5-52, Vλ10-54, Vλ11-55, Vλ6-57, Vλ4-60, Vλ8-61 및 Vλ4-69.
한 구체예에서, 항-이디오타입 항체의 제조 방법이 제공되는데, 이때 항-이디오타입 항체는 단일 인간 VH 유전자 절편, 27개의 DH 유전자 절편 및 6개의 JH 유전자 절편을 포함하는 제한된 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함하는 비-인간 동물의 세포에 코드화된 하나 또는 그것보다 많은 가변 영역 핵산 서열로부터 유도된 가변 도메인을 포함하고, 항-이디오타입 항체는 재배열된 인간 VH1-69 유전자 절편을 포함하는 인간 중쇄 가변 도메인에 대해 특이적이거나 그것과 결합할 수 있으며, 그 방법은 비-인간 동물을 재배열된 인간 VH1-69 유전자 절편을 포함하는 항체에 노출시키고, 비-인간 동물로부터 그 항-이디오타입 항체를 분리하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 단일 인간 VH 유전자 절편은 인간 VH1-2 및 인간 VH1-69 유전자 절편으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 항-이디오타입 항체의 제조 방법이 제공되는데, 이때 항-이디오타입 항체는 단일 인간 VH 유전자 절편, 27개의 DH 유전자 절편 및 6개의 JH 유전자 절편을 포함하는 제한된 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함하는 비-인간 동물의 세포에 코드화된 하나 또는 그것보다 많은 가변 영역 핵산 서열로부터 유도된 가변 도메인을 포함하고, 항-이디오타입 항체는 재배열된 인간 Vκ1-39 유전자 절편을 포함하는 인간 경쇄 가변 도메인에 대해 특이적이거나 그것과 결합할 수 있으며, 그 방법은 비-인간 동물을 재배열된 인간 Vκ1-39 유전자 절편을 포함하는 항체에 노출시키고, 비-인간 동물로부터 그 항-이디오타입 항체를 분리하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 단일 인간 VH 유전자 절편은 인간 VH1-2 및 인간 VH1-69 유전자 절편으로부터 선택된다.
한 측면으로, 본원에 기술된 것과 같은 비-인간 동물로부터 분리된 하나 또는 그것보다 많은 가변 영역 핵산 서열로부터 유도된 항체 또는 항체 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 한 구체예에서, 폴리펩티드는 항체이다. 한 구체예에서, 폴리펩티드는 중쇄만 있는 항체이다. 한 구체예에서, 폴리펩티드는 단일 사슬 가변 단편(예컨대 scFv)이다.
한 측면으로, 항체를 만들기 위해 사용되는 본원에 기술된 것과 같은 비-인간 동물의 용도가 제공된다. 다양한 구체예에서, 항체는 비-인간 동물로부터 분리된 하나 또는 그것보다 많은 가변 영역 핵산 서열로부터 유도된 하나 또는 그것보다 많은 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예에서, 가변 영역 핵산 서열은 면역글로불린 중쇄 유전자 절편을 포함한다. 특정 구체예에서, 가변 영역 핵산 서열은 면역글로불린 경쇄 유전자 절편을 포함한다.
실시예
다음의 실시예는 해당 기술분야의 숙련자들에게 본 발명의 방법 및 조성물의 제조 및 사용 방법을 설명하기 위해 제공된 것으로, 본 발명자들이 자신의 발명으로 간주하는 것들의 범주를 제한하기 위해 의도된 것은 아니다. 다르게 표시되지 않는 한, 온도는 섭씨 온도로 표시되고, 압력은 대기압이거나 거의 대기압이다.
실시예 1
제한된 인간화된 IgH 유전자좌의 구성
모든 인간 DH 및 JH 유전자 절편의 상류에 위치한 단일 인간 VH 유전자 절편을 함유하는 독특하게 공학처리된 인간 중쇄 유전자좌를 상동 재조합에 의해 박테리아 인공 염색체(BAC) DNA를 사용하여 구성할 수 있다. 그런 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 구성을 위해 사용된 예시적인 인간 VH 유전자 절편은 다형태 VH 유전자 절편 및/또는 복사수의 변화와 관련된 VH 유전자 절편, 예를 들면 VH1-2, VH1-69, VH2-26, VH2-70 및 VH3-23을 포함한다. VELOCIGENE® 유전자 공학처리 기술을, 여러 개의 표적화 구성물을 사용하여 중쇄 유전자좌를 함유하는 단일 VH를 생성하기 위해 사용할 수 있다(예컨대 미국 특허 6,586,251 및 Valenzuela, D.M. et al., 2003, High-throughput engineering of the mouse genome coupled with high-resolution expression analysis. Nature Biotechnology 21(6):652-659).
인간 V H 1-69 제한된 IgH 유전자좌의 구성을 위한 예시적인 전략(도 1). 첫 번째 단계에서, VH1-69, 상류 선택 카세트(예컨대 하이그로마이신) 및 5' 마우스 상동성 아암을 포함하는 다수의 원위(5') 인간 VH 유전자 절편을 함유하고 있는 변형된 인간 BAC를, 또한 변형된 재조합 신호 서열을 함유하고 있는 두 번째 선택 카세트(예컨대 스펙티노마이신)로 상동성 재조합에 의해 표적화하였다(단계 1, 도 1). 이 변형된 재조합 신호 서열(RSS)로 인간 VH1-69 유전자의 3' RSS 영역에 2지점 돌연변이(T를 A로 및 G를 A로)를 도입하여 RSS 노나머를 최적의 일치 서열로 바꾸었다. 그로써, 단계 1의 결과 변형된 3' RSS, RSS의 상류로 약 180 bp에 있는 독특한 AsiSI 제한 부위 및 스펙티노마이신 카세트를 가지는 인간 VH1-69 유전자 절편을 함유하는 인간 게놈 단편이 만들어졌다.
단계 2는 양 옆에 선택 카세트(하이그로마이신)를 결실시키기 위한 Frt 부위 및 추가의 상류(5') 인간 VH 유전자 절편이 있는 네오마이신(Neo) 카세트의 사용을 포함하였다. 이 변형은 상동 재조합에 의해, 인간 VH1-69 유전자 절편에 대해 5'을 표적으로 하였고, 그 결과 인간 VH1-69의 프로모터 영역과 5' 마우스 상동성 아암의 약 8.2 kb가 무상으로 남겨졌다.
단계 3은 양 옆에 독특하게 공학처리된 제한 부위(예컨대 PI-Scel 및 AsiSI)가 있는 다른 선택 카세트(스펙티노마이신)가 상동 재조합에 의해 첫 번째 3개의 기능성 인간 VH 유전자 절편 및 모든 인간 DH 및 JH 유전자 절편을 함유하는 인간 게놈 단편으로 표적화되는 것을 포함하였다(도 1). 인간 게놈 단편은 앞서 상동 재조합에 의해 네오마이신 카세트를 사용하여 표적화되었고, 3' 인트론 인핸서와 IgM 유전자를 포함하는 내인성 중쇄 유전자좌의 5' 및 3'의 마우스 게놈 서열을 함유하는 5' 및 3' 상동성 아암을 함유하였다. 이 변형은 5' 마우스 게놈 서열과 인간 VH 유전자 절편을 결실시켜서 인간 DH1-1 유전자 절편의 상류에 있는 약 3.3kb의 VH-DH 유전자간 영역, 모든 인간 DH 및 JH 절편, 및 3' 인트론 인핸서 및 IgM 유전자를 함유하는 3'마우스 게놈 단편이 남겨졌다(도 1).
단계 4는 절단하고 단계 2 및 단계 3으로부터의 두 개의 변형된 BAC를 결찰하기 위해 독특한 제한 부위(상기에서 설명됨)를 사용함으로써 이루어졌고, 그 결과 최종 표적화 구성물이 생성되었다. ES 세포에 인간 VH1-69 유전자 절편, 모든 인간 DH 및 모든 인간 JH 유전자 절편을 함유하는 변형된 중쇄 유전자좌의 생성을 위한 최종 표적화 구성물은 5'에서 3'쪽으로, 내인성 중쇄 유전자좌의 상류로 약 20kb의 마우스 게놈 서열을 함유하고 있는 5' 상동성 아암, 5' Frt 부위, 네오마이신 카세트, 3'Frt 부위, 약 8.2kb의 인간 VH1-69 프로모터, 변형된 3' RSS를 가지는 인간 VH1-69 유전자 절편, 27개의 인간 DH 유전자 절편, 6개의 인간 JH 절편 및 3' 인트론 인핸서 및 IgM 유전자를 포함하는 마우스 JH 유전자 절편의 하류로 약 8kb의 마우스 게놈 서열을 함유하고 있는 3' 상동성 아암을 함유하였다(도 1).
인간 V H 1-2 제한된 IgH 유전자좌의 구성을 위한 예시적인 전략(도 2). 유사한 방식으로, 마우스 중쇄 불변 영역의 맥락에서 다른 다형태 VH 유전자 절편을 사용하여 제한된 수(예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 면역글로불린 중쇄 V 절편을 가지는 일련의 마우스를 구성하였는데, 이때 V 절편은 V 유전자 패밀리 구성원의 다형태 변이체이다. 예시적인 다형태 VH 유전자 절편을 예를 들면 VH1-2, VH2-26, VH2-70 및 VH3-23을 포함하는 인간 VH 유전자 절편으로부터 유도한다. 그런 인간 VH 유전자 절편은 공개된 데이터베이스에 대해 활용할 수 있는 서열을 사용하여 예컨대 제자리 생합성(예컨대 Blue Heron Biotechnology, Bothell, WA)에 의해 얻는다. 그로써 어떤 구체예에서는 각각의 VH 유전자를 코드화하는 DNA 단편은 본원에 기술된 것과 같이 표적화 벡터 안에 통합하기 위해 독립적으로 생성된다. 이런 방식으로, 제한된 수의 VH 유전자 절편을 포함하는 다수의 변형된 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 마우스 중쇄 불변 영역의 맥락에서 공학처리된다. 인간 VH1-2 유전자 절편, 27개의 인간 DH 유전자 절편 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 함유하는 제한된 인간화된 중쇄 유전자좌를 생성하기 위한 예시적인 표적화 전략은 도 2에 도시한다.
간단하게 설명하면, 3개의 인간 VH 유전자 절편(VH6-1, VH1-2, VH1-3), 27개의 인간 DH 유전자 절편 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 함유하고 있는 변형된 인간 BAC 클론(USSN 13/404,075; 2012년 2월 24일 출원됨)을 사용하여 인간 VH1-2 유전자 절편을 함유하고 있는 제한된 인간화된 중쇄 유전자좌를 생성한다. 이 변형된 BAC 클론은 기능적으로 상기 언급된 인간 중쇄 유전자 절편을 마우스 인트론 인핸서 및 IgM 불변 영역과 연결시킨다. 제한된 인간 VH1-2 기초 중쇄 유전자좌는 상기 기술된 변형된 인간 BAC 클론을 사용하여 2개의 상동 재조합에 의해 이루어진다. 첫 번째 상동 재조합에서, 변형된 인간 BAC 클론에서 인간 VH6-1 유전자 절편의 205bp(엑손 1의 VH6-1 출발 코돈의 상류(5')로 약 10bp로부터 엑손 2의 시작 지점의 하류(3')로 약 63bp까지)를 박테리아 상동 재조합에 의해 양 옆에 독특한 PI-Scel 제한 부위가 있는 스펙티노마이신(aadA) 카세트를 사용하여 결실시킨다(도 2, BHR 1). 이것으로 제한된 중쇄 유전자좌 내에 있는 다른 인간 유전자 절편을 파괴하는 일 없이 aadA 카세트의 후속적인 제거가 가능해진다. 두 번째 상동 재조합에서, 전체 인간 VH1-3 유전자 절편과 유전자 절편의 하류(3')로 약 60bp를 포함하는 변형된 인간 BAC 클론의 5' 단부는 상동 재조합에 의해 양 옆에 5'AsiSI 및 3' AscI 제한 부위를 함유하는 하이그로마이신 카세트를 사용하여 결실시킨다(도 2, BHR 2). 상기에서 기술된 것과 같이, 양 옆에 인간 VH1-2 유전자 절편이 있는 두 개의 인간 VH 유전자 절편의 결실을 포함하여 최종 표적화 벡터를 확인한 후에 스펙티노마이신 카세트를 임의로 제거한다(도 2, 아래). 예시적인 인간 VH1-2 표적화 벡터를 SEQ ID NO:75로 표시한다.
제한된 면역글로불린 중쇄 유전자좌에 다형태 VH 유전자 절편을 사용하는 것은 항체, 항체 집단 및 단일 인간 VH 유전자 절편으로부터 유도된 다양한 CDR을 가지는 중쇄를 가지는 항체를 발현하는 B 세포 집단의 생성을 위한 신규한 접근법을 나타낸다. 재배열된 인간 면역글로불린 경쇄 가변 도메인과의 조합적인 결합과 함께 숙주 동물의 체세포성 과돌연변이 기계를 이용하는 것은 유전자 변형된 동물의 면역 레퍼토리를 확장시키고 그것들의 인간 치료법을 만들기 위한 차세대 플랫폼으로서의 유용성을 증대시키는, 특히 인간 병원체에 특이적인 중화 항체의 제조를 위한 플랫폼으로서 유용한 독특한 중쇄 및 독특한 VH/VL 쌍의 공학처리를 초래한다.
바람직한 최종 유전자좌 구조를 토대로, 다른 인간 VH 유전자 절편들 중 하나를 유사한 방식으로 원하는 인간 VH 유전자 절편을 함유하고 있는 인간 BAC 클론을 사용하여 치환할 수 있다. 그로써 마우스 면역글로불린 중쇄 유전자좌 안으로의 추가의 및/또는 다른 다형태 VH 유전자 절편의 통합에 대해 상기에서 요약된 전략을 사용하는 것은, 그렇지 않으면 숙주 면역 시스템을 효과적으로 피할 수 있을 인간 병원체를 중화시키는 데 유용한 신규한 항체 레퍼토리의 생성을 가능하게 한다.
상기에서 기술된 표적화된 ES 세포를 공여 ES 세포로서 사용하여 VELOCIMOUSE® 방법(상기 동일)에 의해 8-세포 단계 마우스 배에 도입한다. 마우스 면역글로불린 불변 영역 유전자에 작동가능하게 연결된 단일 인간 VH 유전자 절편, 모든 인간 DH 및 JH 유전자 절편을 함유하고 있는 인간화된 중쇄 유전자좌를 내포하는 마우스를 네오마이신 카세트, 인간 VH 유전자 절편 및 인간 DH 및 JH 유전자 절편 내의 영역뿐 아니라 내인성 중쇄 서열의 존재를 검출하는 대립유전자 분석(Valenzuela et al., 상기 동일)의 변형을 사용하여 유전자형 분류에 의해 확인한다. 아래의 표 3은 단일 인간 VH1-69 유전자 절편, 27개의 인간 DH 유전자 절편 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 함유하는 제한된 중쇄 유전자좌를 운반하는 마우스를 확인하기 위해 사용된 프라이머 및 프로브를 나타낸다.
단일 인간 VH 유전자 절편을 함유하는 공학처리된 중쇄 유전자좌를 내포하는 마우스를, 예를 들면 ES 세포 단계에서 또는 배(embryo)에서 제거되지 않는 표적화 벡터에 의해 도입된 어떠한 Frt 처리된 네오마이신 카세트를 제거하기 위해 FLPe 삭제자 마우스 계통(예컨대 참조)에 교배시킬 수 있다. 임의로, 네오마이신 카세트는 마우스에서 보유된다.
새끼들의 유전자형을 분류하고, 내인성 마우스 면역글로불린 불변 유전자에 작동가능하게 연결된 단일 인간 VH 유전자 절편, 모든 인간 DH 및 JH 절편을 함유하고 있는 인간화된 중쇄 유전자좌에 대해 이형접합성인 새끼를 선택하여 면역글로불린 중쇄 레퍼토리를 특성확인한다.
| 명칭(검출된 영역) | 서열 (5' -> 3') | SEQ ID NO: |
| hyg (하이그로마이신 카세트) |
전방: TGCGGCCGAT CTTAGCC 역: TTGACCGATT CCTTGCGG 프로브: ACGAGCGGGT TCGGCCCATT C |
7 8 9 |
| neo (네오마이신 카세트) |
전방: GGTGGAGAGG CTATTCGGC 역: GAACACGGCG GCATCAG 프로브: TGGGCACAAC AGACAATCGG CTG |
10 11 12 |
| hIgH9T (인간 DH-JH 게놈 서열) |
전방: TCCTCCAACG ACAGGTCCC 역: GATGAACTGA CGGGCACAGG 프로브: TCCCTGGAAC TCTGCCCCGA CACA |
13 14 15 |
| 77h3 (인간 VH1-69 유전자 절편) |
전방: CTCTGTGGAA AATGGTATGG AGATT 역: GGTAAGCATA GAAGGTGGGT ATCTTT 프로브: ATAGAACTGT CATTTGGTCC AGCAATCCCA |
16 17 18 |
| mIgHA7 (마우스 DH-JH 게놈 서열) |
전방: TGGTCACCTC CAGGAGCCTC 역: GCTGCAGGGT GTATCAGGTG C 프로브: AGTCTCTGCT TCCCCCTTGT GGCTATGAGC |
19 20 21 |
| 88710T (마우스 3'VH 게놈 서열) |
전방: GATGGGAAGA GACTGGTAAC ATTTGTAC 역: TTCCTCTATT TCACTCTTTG AGGCTC 프로브: CCTCCACTGT GTTAATGGCT GCCACAA |
22 23 24 |
| mIgHd10 (마우스 5'VH 게놈 서열) |
전방: GGTGTGCGAT GTACCCTCTG AAC 역: TGTGGCAGTT TAATCCAGCT TTATC 프로브: CTAAAAATGC TACACCTGGG GCAAAACACC TG |
25 26 27 |
| mIgHp2 (마우스 JH 게놈 서열) |
전방: GCCATGCAAG GCCAAGC 역: AGTTCTTGAG CCTTAGGGTG CTAG 프로브: CCAGGAAAAT GCTGCCAGAG CCTG |
28 29 30 |
실시예 2
제한된 인간화된 IgH 유전자좌 안으로의 ADAM 유전자의 재공학처리
내인성 가변 영역 유전자 절편(VDJ)이 대체되었거나 및/또는 결실되어 있는 인간화된 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 가지는 마우스들은 내인성 ADAM6 유전자의 발현이 결핍된다. 특히, 그런 인간화된 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함하는 수컷 마우스는 생식력의 감소를 증명한다. 그로써, ADAM6를 발현하는 능력을, 인간화되었지만, 아직은 제한된 중쇄 유전자좌를 가지는 마우스 안에 정상적인 교배 방법을 사용하여 재공학처리하여 변형된 마우스 계통을 영구화하였다.
인간 V H 1-69 제한된 IgH 유전자좌 안으로의 ADAM6 유전자의 재공학처리(도 3). 모든 인간 DH 및 JH 유전자 절편의 상류에 위치한 단일 인간 VH1-69 유전자 절편을 함유하고 있는 제한된 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 마우스 ADAM6a 및 ADAM6b를 코드화하는 게놈 단편(SEQ ID NO:77)을 함유하도록 BAC DNA를 사용하여 상동 재조합에 의해 재공학처리하였다. 이것은 VELOCIGENE® 유전자 공학처리 기술(상기 동일)에 의해 마우스 중쇄 불변 영역과 마우스 ADAM6 유전자와 연속적으로 제한된 인간화된 중쇄 유전자좌를 함유하는 최종 표적화 벡터를 생성하는 마우스 및 인간 서열을 함유하는 BAC DNA의 변형을 포함한 6단계를 연속적으로 사용하여 달성하였다.
먼저, 마우스 ADAM6Aa 및 ADAM6b를 코드화한 마우스 게놈 단편을, 마우스 ADAM6 유전자 주변의 독특한 위치 제한 부위로 단일 VH 유전자 절편을 함유하고 있는 인간화된 중쇄 유전자좌 안으로의 삽입을 위해, 상이한 선택 카세트를 포함한 세 개의 박테리아 상동 재조합의 시리즈에 의해 제조하였다(도 3, 단계 1 내지 3). 첫 번째 단계에서, 마우스 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 일부분을 함유하고 있고, 독특한 AsiSI 제한 부위를 함유하도록 공학처리된 마우스 BAC DNA를 양 옆에 재조합 부위가 있는 네오마이신 카테트로 표적화하였다. 두 번째 단계에서, 다음으로 마우스 ADAM6 유전자와 네오마이신 카세트를 함유하고 있는 변형된 마우스 단편을 표적화하여 마우스 DH 및 JH 유전자 절편을 결실시키고 그것들을 선택 유전자의 5'에 위치한 독특한 AscI 제한 부위를 함유하는 스펙티노마이신 카세트로 대체하였다. 세 번째 단계에서, 마우스 ADAM6 유전자와 스펙티노마이신 카세트 사이에 위치한 네오마이신 카세트를 함유하는 이중 변형된 마우스 단편을 표적화하여 네오마이신 카세트를 하이그로마이신 카세트로 교환하였다. 이것을 수행하여 ADAM6 유전자를 함유하는 변형된 마우스 게놈 단편이 호환성 게놈 단편의 결찰에 의해 단일 VH 유전자 절편을 함유하고 있는 인간화된 중쇄 유전자좌 안으로 삽입될 수 있도록 하였다.
단계 4에서, 인간 VH1-69 유전자 절편, 27개의 인간 DH 유전자 절편 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 함유하고 있는 인간화된 중쇄 유전자좌를 별도로 박테리아 상동 재조합에 의해 독특한 I-Ceul 및 AscI 제한 부위를 각각 카세트의 5' 및 3' 위치에 함유하고 있는 스펙티노마이신 카세트로 표적화하였다(도 3, 상부 좌측). 이 단계에 이어서, 제한된 인간화된 중쇄 유전자좌, 네오마이신 및 스펙티노마이신 카세트를 함유하고 있는 변형된 게놈 단편과 ADAM6 유전자, 하이그로마이신 및 스펙티노마이신 카세트를 함유하고 있는 변형된 마우스 단편을 별도로 I-Ceul 및 AscI 제한 효소로 소화시켜서 결찰을 위해 변형된 게놈 단편을 만들었다(도 3, 중간). 단계 5에서, 적절한 소화된 게놈 단편을 정제하고 함께 결찰시켜서 단일 인간 VH 유전자 절편, 27개의 인간 DH 유전자 절편, 6개의 인간 JH 유전자 절편 및 네오마이신 및 하이그로마이신 내성을 가지고 ADAM6a 및 ADMA6b를 코드화하는 통합된 마우스 게놈 단편을 함유하고 있는 재공학처리된 인간화된 중쇄 유전자좌를 생성하였다. 마지막 단계(단계 6)에서, 하이그로마이신 카세트를 AsiSI 소화에 의해 결실시키고, 이어서 호환성 단부를 재결찰하였다.
이 단계로 마우스 ADAM6a 및 ADAM6b 서열을 제한된 인간화된 중쇄 유전자좌에 재삽입하기 위한 최종 표적화 벡터가 생성되었고, 그것은 5'에서 3'쪽으로 내인성 중쇄 유전자좌의 상류로 약 20kb의 마우스 게놈 서열을 함유하는 5' 상동성 아암, 5' Frt 부위, 네오마이신 카세트, 3' Frt 부위, 약 8.2kb의 인간 VH1-69 프로모터, 변형된 3' RSS를 가지는 인간 VH1-69 유전자 절편, 마우스 ADAM6a 및 ADAM6b 유전자를 포함하여 약 17711bp의 마우스 게놈 서열을 함유하고 있는 마우스 게놈 단편(SEQ ID NO:77), 27개의 인간 DH 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 함유하고 있는 인간 게놈 단편, 및 인트론 인핸서와 IgM 불변 영역 유전자를 포함하여 내인성 중쇄 유전자좌의 하류로 약 8kb의 마우스 게놈 서열을 함유하고 있는 3' 상동성 아암을 함유하였다(인간 VH1-69/A6 표적화 벡터, SEQ ID NO:74; 도 3, 아래).
인간 V H 1-2 제한된 IgH 유전자좌 안으로의 ADAM6 유전자의 재공학처리(도 4). 모든 인간 DH 및 JH 유전자 절편의 상류에 위치한 단일 인간 VH1-2 유전자 절편을 함유하고 있는 제한된 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 마우스 ADAM6a 및 ADAM6b를 코드화하는 게놈 단편(SEQ ID NO:73)을 함유하도록 BAC DNA를 사용하여 상동 재조합에 의해 재공학처리한다. 이것은 VELOCIGENE® 유전자 공학처리 기술(상기 동일)에 의해 마우스 중쇄 불변 영역과 마우스 ADAM6 유전자와 인접한 제한된 인간화된 중쇄 유전자좌를 함유하는 최종 표적화 벡터를 생성하는 마우스 및 인간 서열을 함유하는 BAC DNA의 변형을 포함한 단계들을 연속적으로 사용하여 달성하였다.
양 옆에 5' 하이그로마이신 및 3' 스펙티노마이신 카세트가 있는 단일 인간 VH1-2 유전자 절편, 27개의 인간 DH 유전자 절편, 6개의 인간 JH 유전자 절편, 마우스 중쇄 인트론 인핸서 및 마우스 IgM 불변 영역을 함유하고 있는 변형된 인간 BAC 클론(상기 실시예 1에서 설명됨)을 마우스 ADAM6 유전자를 코드화하는 게놈 단편을 함유하도록 변형하였다. 이것은 Gibson 등이 설명한 방법을 기초로 하여, 본원에서 올리고-중재된 등온성 어셈블리로 언급된 변형된 등온성 DNA 어셈블리 방법에 의해 달성한다(Gibson et al., 2009, Enzymatic assembly of DNA molecules up to several hundred kilobases, Nature Methods 6(5):343-345). 이 변형된 방법은 결찰된 단편들 사이의 서열 동일성을 필요로 하지 않는다. 대신, 서열 동일성은 두 개의 단편을 연결시키는 작용을 하는 올리고에 의해 전해진다. 나아가 올리고는 단편 중 하나의 끝에 서열 동일성을 첨가하는 주형으로서 작용한다. 연장된 단편은 두 번째 단편과의 혼성화를 가능하게 한다. 구체적으로, 올리고-중재된 등온성 어셈블리를 사용하여 하이그로마이신 카세트를 20kb의 원위 마우스 IgH 상동성 아암, 마우스 ADAM6a 유전자, 양 옆에 Frt 부위가 있는 네오마이신 카세트 및 마우스 ADAM6b 유전자를 함유하고 있는 NotI-AscI 단편으로 대체하였다.
간단히 설명하면, 제한된 인간 VH1-2 중쇄 유전자좌를 함유하는 변형된 인간 BAC 클론(도 4, 상부 좌측)을 AscSI 및 AscI로 소화시켜서 하이그로마이신 카세트를 제거하고, 마우스 ADAM6 유전자를 함유하고 있는 변형된 마우스 BAC(도 4, 상부 우측)를 NotI 및 AscI으로 소화시켜서 5' 마우스 아암을 함유하고 있는 단편을 제거하고 양 옆에 네오마이신 카세트가 있는 마우스 ADAM6 유전자를 방출시킨다. 두 개의 소화된 BAC 단편들을 계속해서 5' 및 3' 연결자 올리고뉴클레오티드와 함께 혼합하고, 1시간 동안 50℃에서 어셈블리 반응 혼합물(T5 엑소뉴클레아제, Phusion DNA 중합효소, Taq DNA 리가제, 10mM의 DTT, 5%의 PEG8000(w/v), 1mM의 NAD, 0.2mM의 dNTP, 10mM의 MgCl2 및 100mM의 Tris-HCl)에서 인큐베이션하였다. 5' 연결자 올리고는 인간 VH1-2를 함유하는 변형된 인간 BAC 클론의 AsiSI 부위의 5' 서열과 중복되는 38bp, 및 ADAM6 유전자를 함유하는 변형된 마우스 BAC 클론의 NotI 부위 및 인접한 3'과 중복되는 35bp를 함유한다. 3' 연결자 올리고는 ADAM6 유전자를 함유하는 변형된 마우스 BAC 클론의 AscI 부위의 5'서열과 중복되는 26bp, AscI 부위, 및 인간 VH1-2를 함유하는 변형된 인간 BAC 클론의 AscI 부위의 3' 서열과 중복되는 35bp를 함유한다. 어셈블리 반응물은 대장균 안에 형질전환되고, 정확한 생성물은 카나마이신 및 스펙티노마이신 선택으로 선택한다. 최종 표적화 벡터를 만들기 위하여, 스펙티노마이신 카세트를 PI-Scel 소화에 의해 제거하고 이어서 재결찰한다.
최종 표적화 벡터는 5'에서 3'쪽으로 20kb의 원위 마우스 IgH 상동성 아암, 마우스 ADAM6a 유전자, 5' Frt 부위, 네오마이신 카세트, 3'Frt 부위, 마우스 ADAM6b 유전자, 약 18kb의 게놈 단편, 인간 VH1-2 유전자 절편, 약 46.6kb의 인간 게놈 단편, 비활성화된 인간 VH6-1 유전자 절편, 27개의 인간 DH 유전자 절편, 6개의 인간 JH 유전자 절편 및 마우스 IgH 인트론 인핸서와 IgM 불변 영역을 함유하는 8kb의 3'마우스 상동성 아암(SEQ ID NO:76)을 함유한다.
각각의 최종 표적화 벡터(상기에서 기술됨)를 사용하여 결실된 내인성 중쇄 유전자좌를 함유한 마우스 ES 세포를 일렉트로포레이션하여 제한된 인간화된 중쇄 유전자좌 내에 마우스 ADAM6a 및 ADAM6b 서열을 포함하는 이소적으로 위치한 마우스 게놈 서열을 포함하는 변형된 ES 세포를 제조하였다. 인간화된 중쇄 유전자좌 내에 이소성 마우스 게놈 단편을 함유하고 있는 포지티브 ES 세포를 TAQMANTM 프로브를 사용하여 정량 PCR 분석에 의해 확인하였다(Lie and Petropoulos, 1998, Advances in quantitative PCR technology: 5'nuclease assays, Curr Opin Biotechnol 9(1):43-48).
상기에서 기술한 표적화된 ES 세포를 공여 ES 세포로서 사용하여 8-세포 단계 마우스 배에 VELOCIMOUSE® 마우스 공학처리 방법에 의하여 도입하였다(미국 특허 번호 7,6598,442, 7,576,259, 7,294,754 참조). 제한된 수의 인간 유전자 절편과 마우스 ADAM6a 및 ADAM6b 서열을 포함하는 이소성 마우스 게놈 서열을 함유하는 인간화된 중쇄 유전자좌를 내포하는 마우스를 제한된 인간화된 중쇄 유전자좌뿐 아니라 인간 중쇄 서열 내에서 마우스 ADAM6a 및 ADAM6b 유전자의 존재를 검출하는 대립유전자 분석(Valenzuela et al., 2003)의 변형을 사용하여 유전자형을 분류함으로써 확인하였다.
새끼들의 유전자형을 분류하고 마우스 ADAM6a 및 ADAM6b 서열을 포함하는 이소성 마우스 게놈 단편을 함유하는 제한된 인간화된 중쇄 유전자좌에 대해 이형접합성인 새끼를 선택하여 마우스 ADAM6 유전자 발현과 생식력의 특성을 확인하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
<120> Humanized Non-Human Animals With Restricted Immunoglobulin Heavy Chain Loci
<130> 8000A-WO
<140> TBA
<141> Filed herewith
<150> 61/658,466
<151> 2012-06-12
<150> 61/663,131
<151> 2012-06-22
<160> 77
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 754
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 1
Met Leu Ser Leu Thr Trp Gly Met Arg Leu Val Glu Arg Pro Val Val
1 5 10 15
Pro Arg Val Leu Leu Leu Leu Phe Ala Leu Trp Leu Leu Leu Leu Val
20 25 30
Pro Val Trp Cys Ser Gln Gly His Pro Thr Trp Arg Tyr Ile Ser Ser
35 40 45
Glu Val Val Ile Pro Arg Lys Glu Ile Tyr His Thr Lys Gly Leu Gln
50 55 60
Ala Gln Arg Leu Leu Ser Tyr Ser Leu Arg Phe Arg Gly Gln Arg His
65 70 75 80
Ile Ile His Leu Arg Arg Lys Thr Leu Ile Trp Pro Arg His Leu Leu
85 90 95
Leu Thr Thr Gln Asp Asp Gln Gly Ala Leu Gln Met Glu Tyr Pro Phe
100 105 110
Phe Pro Val Asp Cys Tyr Tyr Ile Gly Tyr Leu Glu Gly Ile Leu Gln
115 120 125
Ser Met Val Thr Val Asp Thr Cys Tyr Gly Gly Leu Ser Gly Val Ile
130 135 140
Lys Leu Asp Asn Leu Thr Tyr Glu Ile Lys Pro Leu Asn Asp Ser Gln
145 150 155 160
Ser Phe Glu His Leu Val Ser Gln Ile Val Ser Glu Ser Asp Asp Thr
165 170 175
Gly Pro Met Asn Ala Trp Lys His Trp Ser His Asn Thr Gly Ser Pro
180 185 190
Ser Ser Arg Leu Glu Tyr Ala Asp Gly Ala Pro Arg Leu Ser Ser Lys
195 200 205
Asn Tyr Ala Thr His Pro Ala Ala Ile Lys Gly His Phe Gln Ala Thr
210 215 220
His Ser Val Tyr Ser Ala Ser Gly Gly Asp Lys Leu Ser Ser Thr Val
225 230 235 240
Glu Tyr Leu Phe Lys Val Ile Ser Leu Met Asp Thr Tyr Leu Thr Asn
245 250 255
Leu His Met Arg Tyr Tyr Val Phe Leu Met Thr Val Tyr Thr Glu Ala
260 265 270
Asp Pro Phe Ser Gln Asp Phe Arg Val Pro Gly Gly Gln Ala His Thr
275 280 285
Phe Tyr Glu Arg Val Phe Tyr Ala His Phe Arg Pro Asp Ala Gly Ala
290 295 300
Ile Ile Asn Lys Asn Ser Pro Gly Asp Asp Ala Val Asn Pro Ala Glu
305 310 315 320
Arg Ser Ile Cys Ser Pro Ser Ala Leu Ile Cys Leu Gly Gln His Gly
325 330 335
Arg Asn Pro Leu Phe Leu Ser Ile Ile Ile Thr Asn Arg Val Gly Arg
340 345 350
Ser Leu Gly Leu Lys His Asp Glu Gly Tyr Cys Ile Cys Gln Arg Arg
355 360 365
Asn Thr Cys Ile Met Phe Lys Asn Pro Gln Leu Thr Asp Ala Phe Ser
370 375 380
Asn Cys Ser Leu Ala Glu Ile Ser Asn Ile Leu Asn Thr Pro Asp Leu
385 390 395 400
Met Pro Cys Leu Phe Tyr Asp Arg His Val Tyr Tyr Asn Thr Ser Leu
405 410 415
Thr Tyr Lys Phe Cys Gly Asn Phe Lys Val Asp Asn Asn Glu Gln Cys
420 425 430
Asp Cys Gly Ser Gln Lys Ala Cys Tyr Ser Asp Pro Cys Cys Gly Asn
435 440 445
Asp Cys Arg Leu Thr Pro Gly Ser Ile Cys Asp Lys Glu Leu Cys Cys
450 455 460
Ala Asn Cys Thr Tyr Ser Pro Ser Gly Thr Leu Cys Arg Pro Ile Gln
465 470 475 480
Asn Ile Cys Asp Leu Pro Glu Tyr Cys Ser Gly Ser Lys Phe Ile Cys
485 490 495
Pro Asp Asp Thr Tyr Leu Gln Asp Gly Thr Pro Cys Ser Glu Glu Gly
500 505 510
Tyr Cys Tyr Lys Gly Asn Cys Thr Asp Arg Asn Ile Gln Cys Met Glu
515 520 525
Ile Phe Gly Val Ser Ala Lys Asn Ala Asn Ile Lys Cys Tyr Asp Ile
530 535 540
Asn Lys Gln Arg Phe Arg Phe Gly His Cys Thr Arg Ala Glu Glu Ser
545 550 555 560
Leu Thr Phe Asn Ala Cys Ala Asp Gln Asp Lys Leu Cys Gly Arg Leu
565 570 575
Gln Cys Thr Asn Val Thr Asn Leu Pro Phe Leu Gln Glu His Val Ser
580 585 590
Phe His Gln Ser Val Ile Ser Gly Val Thr Cys Phe Gly Leu Asp Glu
595 600 605
His Arg Gly Thr Glu Thr Ala Asp Ala Gly Leu Val Arg His Gly Thr
610 615 620
Pro Cys Ser Arg Gly Lys Phe Cys Asp Arg Gly Ala Cys Asn Gly Ser
625 630 635 640
Leu Ser Arg Leu Gly Tyr Asp Cys Thr Pro Glu Lys Cys Asn Phe Arg
645 650 655
Gly Val Cys Asn Asn Arg Arg Asn Cys His Cys His Phe Gly Trp Ser
660 665 670
Pro Pro Lys Cys Lys Glu Glu Gly His Ser Gly Ser Ile Asp Ser Gly
675 680 685
Ser Pro Pro Val Gln Arg Arg Ile Ile Lys Gln Asn Leu Glu Pro Val
690 695 700
Val Tyr Leu Arg Ile Leu Phe Gly Arg Ile Tyr Phe Leu Phe Val Ala
705 710 715 720
Leu Leu Phe Gly Ile Ala Thr Arg Val Gly Val Thr Lys Ile Phe Arg
725 730 735
Phe Glu Asp Leu Gln Ala Ala Leu Arg Ser Trp Gln Glu Gln Ala Lys
740 745 750
Asp Lys
<210> 2
<211> 756
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 2
Met Leu Ser Leu Thr Trp Gly Met Arg Leu Val Glu Arg Pro Val Val
1 5 10 15
Pro Arg Val Leu Leu Leu Leu Phe Ala Leu Trp Leu Leu Leu Leu Val
20 25 30
Pro Val Trp Cys Ser Gln Gly His Pro Thr Trp Arg Tyr Ile Ser Ser
35 40 45
Glu Val Val Ile Pro Arg Lys Glu Ile Tyr His Thr Lys Gly Leu Gln
50 55 60
Ala Gln Arg Leu Leu Ser Tyr Ser Leu His Phe Arg Gly Gln Arg His
65 70 75 80
Ile Ile His Leu Arg Arg Lys Thr Leu Ile Trp Pro Arg His Leu Leu
85 90 95
Leu Thr Thr Gln Asp Asp Gln Gly Ala Leu Gln Met Asp Tyr Pro Phe
100 105 110
Phe Pro Val Asp Cys Tyr Tyr Ile Gly Tyr Leu Glu Gly Ile Pro Gln
115 120 125
Ser Met Val Thr Val Asp Thr Cys Tyr Gly Gly Leu Ser Gly Val Met
130 135 140
Lys Leu Asp Asp Leu Thr Tyr Glu Ile Lys Pro Leu Asn Asp Ser Gln
145 150 155 160
Ser Phe Glu His Leu Val Ser Gln Ile Val Ser Glu Ser Asp Asp Thr
165 170 175
Gly Pro Met Asn Ala Trp Lys His Trp Ser His Asn Thr Gly Ser Pro
180 185 190
Ser Ser Arg Leu Glu Tyr Ala Asp Gly Ala Pro Arg Ile Ser Ser Lys
195 200 205
Asn Tyr Ala Thr His Pro Ala Ala Ile Lys Gly His Phe Gln Ala Thr
210 215 220
Asn Ser Val Tyr Asn Ser Ala Ala Gly Asp Lys Leu Ser Ser Thr Val
225 230 235 240
Gly Tyr Leu Phe Gln Val Ile Ser Leu Met Asp Thr Tyr Leu Thr Asn
245 250 255
Leu His Met Arg Tyr Tyr Val Phe Leu Met Thr Val Tyr Thr Asn Ser
260 265 270
Asp Pro Phe Arg Leu Glu Phe Ala Val Pro Gly Gly Ser Ala Tyr Asn
275 280 285
Tyr Tyr Val Ser Val Phe Tyr Asn Lys Phe Lys Pro Asp Ala Gly Val
290 295 300
Leu Leu Asn Lys Tyr Gly Pro Gln Asp Asn Gln Val Asn Pro Ala Glu
305 310 315 320
Arg Ser Ile Cys Ser Ser Leu Ala Leu Ile Cys Ile Gly Lys Tyr Asp
325 330 335
Arg Asn Pro Leu Phe Leu Ser Pro Ile Ile Thr Asn Arg Val Gly Arg
340 345 350
Ser Leu Gly Leu Lys Tyr Asp Glu Gly Tyr Cys Val Cys Gln Arg Arg
355 360 365
Asn Thr Cys Ile Met Phe Arg His Pro Gln Leu Thr Asp Ala Phe Ser
370 375 380
Asn Cys Ser Leu Ala Glu Ile Ser Asn Ile Leu Asn Thr Pro Gly Leu
385 390 395 400
Met Pro Cys Leu Phe Tyr Asp Arg His Val Tyr Tyr Asn Thr Ser Leu
405 410 415
Thr Tyr Lys Phe Cys Gly Asn Phe Lys Val Asp Asn Asp Glu Gln Cys
420 425 430
Asp Cys Gly Ser Gln Lys Ala Cys Tyr Ser Asp Pro Cys Cys Gly Asn
435 440 445
Asp Cys Arg Leu Thr Pro Gly Ser Ile Cys Asp Lys Glu Leu Cys Cys
450 455 460
Ala Asn Cys Thr Tyr Ser Pro Ser Gly Thr Leu Cys Arg Pro Ile Gln
465 470 475 480
Asn Ile Cys Asp Leu Pro Glu Tyr Cys Asn Gly Thr Lys Tyr Ile Cys
485 490 495
Pro Asp Asp Thr Tyr Leu Gln Asp Gly Thr Pro Cys Ser Glu Asp Gly
500 505 510
Tyr Cys Tyr Lys Gly Asn Cys Thr Asp Arg Asn Ile Gln Cys Met Glu
515 520 525
Ile Phe Gly Val Ser Ala Lys Asn Ala Asn Ile Lys Cys Tyr Asp Ile
530 535 540
Asn Lys Gln Arg Phe Arg Phe Gly His Cys Thr Arg Ala Glu Glu Ser
545 550 555 560
Leu Thr Phe Asn Ala Cys Ala Asp Gln Asp Lys Leu Cys Gly Arg Leu
565 570 575
Gln Cys Thr Asn Val Thr Asn Leu Pro Tyr Leu Gln Glu His Val Ser
580 585 590
Phe His Gln Ser Ile Ile Ser Gly Phe Thr Cys Phe Gly Leu Asp Glu
595 600 605
His Arg Gly Thr Glu Thr Thr Asp Ala Gly Met Val Arg His Gly Thr
610 615 620
Pro Cys Ser Lys Ser Lys Phe Cys Asp Gln Gly Ala Cys Ser Gly Ser
625 630 635 640
Leu Ser His Leu Gly Tyr Asp Cys Thr Pro Glu Lys Cys Ser Phe Arg
645 650 655
Gly Val Cys Asn Asn His Arg Asn Cys His Cys His Phe Gly Trp Lys
660 665 670
Pro Pro Glu Cys Lys Glu Glu Gly Leu Ser Gly Ser Ile Asp Ser Gly
675 680 685
Ser Pro Pro Val Gln Arg His Thr Ile Lys Gln Lys Gln Glu Pro Val
690 695 700
Val Tyr Leu Arg Ile Leu Phe Gly Arg Ile Tyr Phe Leu Phe Val Ala
705 710 715 720
Leu Leu Phe Gly Ile Ala Thr Arg Val Gly Val Thr Lys Ile Phe Arg
725 730 735
Phe Glu Asp Leu Gln Ala Thr Leu Arg Ser Gly Gln Gly Pro Ala Arg
740 745 750
Asp Lys Pro Lys
755
<210> 3
<211> 16790
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 3
taactataac ggtcctaagg tagcgaggga tgacagattc tctgttcagt gcactcaggg 60
tctgcctcca cgagaatcac catgcccttt ctcaagactg tgttctgtgc agtgccctgt 120
cagtggaaat ctggagagca tgcttccatg agcttgtgag tagtatatct agtaagccat 180
ggctttgtgt taatggtgat gttctacata ccagttctct ggcttaataa tgaggtgatg 240
attctatgtt cctgtaacgc ttcctcaact gggtcctaag tctttcttca ctccatctat 300
tcctctaagg aatgatcctg aaaatcccat cacaaactat aggagatggg aaccatcaaa 360
aaacacagtg acaaagaggt gggaacgcat cagggttcag gaaccatatt ttaaaaagat 420
atcgtaaata acttcttaaa agagatatag acaaatctcc attaatacgg agaccagagg 480
cctaaggcta agaaccaatg gtggctcaag gtctcctgct acccgaggag caaacgtaga 540
gcagtttcta atgatttatt taaaatatag aatcaaaagt accagtttgc aattttgaaa 600
gatttatttc agcaatgcaa caacatcagg tggtgccgag tccaacacgt cttatgtccc 660
atgatataaa caaaggccat ccagaactgt ggactggagt tctaccttgt cccctaatga 720
cattcagatt ttttttccat tctctttatc ttagaggaga cagggggcta actcatttta 780
cttgtccttt gcttgttctt gccaagaacg taaagcagct tgcaagtctt caaacctaaa 840
tatcttagta actcctacac gagtggcaat gccaaagagc agtgcaacaa agaggaagta 900
aatacgacca aagagtattc ttaaatacac tactggctct aggttctgtt ttattatgcg 960
cctttgaacc ggaggggacc cactgtctat gctcccactg tgtccctctt ctttgcactt 1020
tggagggctc caaccaaaat ggcaatggca attccgacga ttgttacaca ctcctctgaa 1080
attgcatttt tctggggtgc agtcataacc caaacgagat aaacttccat tgcaagctcc 1140
tcgatcacag aacttacccc ttgaacacgg ggtaccatgt ctcaccaatc cagcatctgc 1200
tgtttctgtc ccacgatgtt catcaagccc aaagcaggta accccagaga taaccgattg 1260
atggaatgaa acatgttctt gcaaaaatgg aagattggtg acattggtac actgcaacct 1320
tccacacagc ttgtcctgat cagcacaagc attgaatgtg aggctttctt ctgctctagt 1380
acaatgccca aatcgaaacc gttgtttgtt gatgtcatag cacttaatat tagcattctt 1440
agcacttaca ccaaagattt ccatgcattg tatgttgcga tcagtgcagt tacctttata 1500
gcagtaaccc tcttctgagc atggtgtccc atcttgcaga taagtgtcat ctgggcaaat 1560
gaacttagag ccactacagt actctggaag atcacatatg ttctggatag gtctgcagag 1620
tgtcccagaa ggactgtaag tgcaatttgc acagcataat tctttatcac aaatgctacc 1680
aggtgttaac ctgcaatcat ttccacagca gggatctgaa taacatgcct tttgggagcc 1740
acagtcacac tgctcattgt tatctacttt gaagtttcca caaaacttat aagtcaatga 1800
tgtattataa taaacatgac ggtcatagaa aagacatggc atcagatcag gagtattaag 1860
tatgttgctt atctctgcaa gggaacaatt gctgaaagca tctgttaatt gaggattttt 1920
gaacatgatg caggtgttcc ttctctggca gatacagtac ccctcatcat gttttaggcc 1980
taaactcctt ccaacacgat tggttattat aatagataaa aataaaggat ttcgaccatg 2040
ttgaccaaga caaattaggg ctgagggaga acatatactc ctctcagctg gattaacagc 2100
atcatctcct ggcgaattct tgttaattat agctcctgca tcaggcctaa aatgagcata 2160
aaatactctc tcatagaaag tatgagcctg ccctcctgga actcgaaaat cttgtgaaaa 2220
tggatcagcc tcggtataca cagtcatgag aaagacatag taccgcatat gaagattggt 2280
cagataggtg tccattaaac taatgacttt aaacaaatac tcaacagtag atgaaagttt 2340
gtcacctcca gaagcactat atacagaatg ggttgcttga aagtggcctt ttatagcagc 2400
tggatgtgta gcgtaattct tactagatag tctgggagct ccatctgcat attccaatct 2460
ggaggaggga gaacctgtat tatggctcca gtgcttccat gcattcatag gccctgtgtc 2520
atcagactca gatactatct gagaaacaag gtgttcaaag ctctgtgaat cattgagggg 2580
tttgatttca taggtaaggt tatccaactt tatgacccct gacaggcccc cataacaagt 2640
atccacagtg accatggatt gcaggatccc ctccaggtag ccaatatagt aacaatctac 2700
aggaaaaaag gggtactcca tctgtaaggc tccttggtca tcttgagttg tcagcaacaa 2760
gtgtctgggc caaatgagtg tctttctccg caggtggatg atatgtctct ggccccgaaa 2820
acgcaagcta tacgagagca gtctttgtgc ttgaagtcct ttggtatggt agatctcctt 2880
ccgaggaata accacctccg atgagatgta acgccaagtg ggatggcctt gagaacacca 2940
gactggaacc aggaggagca gccagagtgc aaatagcaag aggaggaccc tggggaccac 3000
aggtctttcc actagcctca tgccccaggt cagagataac atcctgggtg gagctaactc 3060
cctctgctgt ggccactgcc tggtctagaa aatactgaca gaggactaaa aacctcctca 3120
ggctcccaac ctaagtggtt acccagacaa ctggagttag gtaacagtca ctgggtgtgg 3180
caggaattga gtctgaatgt gttagctgag gttgaggtta aatattgtca aaagggatgt 3240
ctataaatgt gcctggacaa gaaaagtcag aagcagcaag gagtgtctct gacaggctca 3300
atcctttctt ttcttttttt gaagttcaaa atatcatttc cacgtgaatg tatttggttc 3360
ccagtgtgac tctgggtctc tttctaggag tcaatatttc tttatatctt ggctcatgtt 3420
tttcacagtt gttctaactt cttgttttgt tttgtttgtt tgtttgtttg aaagttagaa 3480
gtaaatactg tctatattag ccttttagct ataaatgatt gtttttattt cttctaatca 3540
tgttttgttt gagttttggt taaactattt acaaatgagt tttttttttc cttttgggtg 3600
ttgctcgaaa gtttggagct ttctgttaat attgtgttgt tgtttctcca atattattag 3660
acctgagaat tctacctggg tacctgtgaa ctccagaatt tttaaaaatt ccatctcttg 3720
ggaacattat ctctgacccc gtctgaggcc gaagtggctg tccccctcca acctttagta 3780
tctttctttc ctgactattg ggatttcttc aagcaatcag gctgatgggt tctcagcagt 3840
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gaaatcattg atgaaagggt gaaaagatgg gtatcacccg gagttcatga caagccctgg 4020
ctcagacacg tgagcaaggt ctacagcccc aaagataggc tgccctgcaa catgtattta 4080
taagatagga gaaaaaaatg ggtagttgga gggttgatca acttacttcc tctcaaacat 4140
atatatctca tctaagtgtg caggggaaaa ctctgtagaa ctactgggat acctgctcac 4200
ccccaggagc ctcatgaata agtctctgct tctgccttgt agccatgagc attactgcac 4260
ctgatacccc tgcagcttcc tagggaagag ggaggaagtg acttggcccc tgtctggtta 4320
aggtaagagg agataaatcc cttctcattg attagggtga gaggggtcat gtgctctatc 4380
attggtgacc cagttgggac atgggtttat accaaagtca tcactctgag gttctgtgta 4440
ccaccaggct gaactcccat atcctacatg gacataggac aacaccaagc agaaggaggt 4500
tttaggacta aactgaagga cagagatgcg gtttctaaac aactagggag tgccagggcc 4560
agcctctcta accactatag gacactgtgg agtctggtta caaagagaga ttactcaagg 4620
tccttagcac tgattacaga gcatatctca gatgccttct gctgaccaga tgtatctttg 4680
cataatctgc ctatccagat tcagaaaatt gatgccacat agccaagtgg actttcagga 4740
acagacgatt taaaaacagg cagagagatg tgagagaaag gagaaggaga gagagaaggg 4800
agagggagag aagagagagg gagacggaga aggaaagagg gagaaggaga aggagagaag 4860
gggcatggac agagggaggg acagaaggag agaggagata gagaggggga taaggaagaa 4920
gggagggagg gagagagaga gaaggctaag tctttccata cctgggtccc aatacctctt 4980
ataacccaag cacatggttt cacatatcac aatgcggttg ggatatagat aactgtaaat 5040
acttgtgaaa ataatggggc tgagatctgg ggttttcatg atagtttcaa agtcaccgta 5100
ctgactaaaa ccttccactg gcccatctcc agcttcctaa tctgagggta tcaaatttcc 5160
cactaagtgt gtttagaaag atctccacct ttttgccctt gtcttccagt gccccaccta 5220
cgttctggtc tcccacatct gatgtcttct cagtgattct ggccctgcct gctccacagc 5280
tacaaacccc ttcctataat gagctctgtg ctgagccatc atcctgaatc aatccacctt 5340
aagcagatgt tttgcttatt tttcctgtgt ccatactaca gaggaaaggt aggcatgtag 5400
aagctgaagc atctcacctc attccaagca ccctcagtct ctaaatgtgc ccccttgttt 5460
ccagaagtgc aacctcaagc atcttttatt cattcatctt agagggccac atgtgctgta 5520
gtgttataag atgaaattta aagcattaat tattcctaac aagccaatta aacaagccaa 5580
aaacattcat cagtcattcc catggaacct ctgaagcatc ttcctgctct aaccttgggt 5640
tttccagggc tgctctggga tcacaggagc tgtcctgtct accagccata taaaggcaga 5700
cctatcagaa ttacaccaga cttctcacca tagactataa aagccagaat atcctggaca 5760
gatgttatac agaaactaag agaacacaaa tgccagccca ggctactata cccagcaaaa 5820
ctctcaatta ccatcgatga agaaaccaag atattccatt acaagtccaa atttacacaa 5880
tatctttcca taaatccagc cctacaaagg atagcagatg gaaaactcca acacaggtag 5940
gaaaactaca ccctagaaag agcactaaag taatcatctt tcaacacact caaaagaaga 6000
taaccacaca aacataattc cacctctaac aacaaaaata aagtaggcaa caatcactat 6060
tccttaatat ctcttttaac atcaatggac tcaattctcc aataaaaaga catagactaa 6120
cagactgaat acataaacag gacacagcat tttgctgcat aaagcaaaca cagcgttact 6180
tttttttttc taaatgacat tttttattag atattgtctt tattgacatt tcaaatgtta 6240
tcccctttcc tggtttaccc tctgaaatcc cctatctcct ccccctcccc ctgctcacca 6300
atccacccac tcccacttcc aggccctggc aatcccctat atttgggcat agagccttca 6360
caggaccaag gtactctcct tgcattgatg accaactagt ccattctctg ctacaaatgc 6420
agctagatct atgagtccca ccatgttttc ttttgttggt ggtttcatgc cagggagctc 6480
ttggagtact gattggttca tattgttgtt ctccctatgg ggttacaaaa cccttcaact 6540
tcttgggtcc tttctctggc tgcctcattg gggaccttgt gcgaagtcca atggatgact 6600
gtgagcatcc acttctgtat ttgccaggca ctggcagagc ctctcagaag acagctatat 6660
caagatcctg gcagcaagct cttgttggta tccacaaaag tgtctggtgg ttgtctatgg 6720
gatggatccc caaaggggca gtctctggat ggtcattcct tcagtctctg ttccacactt 6780
tgtctcttta actccttcca tgactatttt attcctccct ctaagaagga ccgaagtatt 6840
catactttgg tcttccttct tgaaattcat gtgttttgtg aattgtatct ttgatattcc 6900
gaacttctgg gctaatatcc acttatcagt gagtgaatat catgtgtgtt cttatgtgat 6960
tgagttacct cactcaggat gatatcctcc agaaccatcc atttgtctaa gaatttaatg 7020
aattcattgt ttttaatagc tgaggagtac tccattgtgt aaatgtacca cattttctgt 7080
acccattgtt ctcttgaggg acatctgggt tctttaaagc ttctggacat taaatataag 7140
gctgctatgg aaatagtgga gaatgtgtcc ttattacatg ttggagcatc ttctgggtat 7200
atgcccagga gtgctattgc tggatcctct gatagtacta tgtccaattt tctgaggaac 7260
tgccaaactg atttacagag tggttgtacc agcttgcaat tccaccagca atggagaaat 7320
gttccccttc ctccacatcc tcaccaacat ctgctgtcac ctcaatttgt tcttagtgat 7380
tcagacaggt gtgaggtgga atatcagggt tgtttggcat ttccctgatg actagtgata 7440
ttgaaaaaaa ttttaagtgt ttctcagcca ttcagtattc ttcagttgag aattcactgt 7500
ttagctctgt actcaggttt ttttaatagg gttatttggt tttctggagt ctaacgtctt 7560
gaattctttc tatatattgg atattagccc tctgtcatat ttaggattgg taaagatctt 7620
tcccaatatg ttggctgcct ttttgtgtcc tttgccttac agaacctttt taattttatg 7680
aggtcccatt tgctaattct tcattttaca gcacaagcca ttggtgttct gttcaaaaat 7740
ctttccccct gaaccctatc ttcgaggatc ttccccactt tctcctctat aagtttcagt 7800
gtctctatta ttgtgctgag gggtaccgaa gttcctattc cgaagttcct attctctaga 7860
aagtatagga acttctcgcg cgtctggcct ccgaggcctc cgcgccgggt tttggcgcct 7920
cccgcgggcg cccccctcct cacggcgagc gctgccacgt cagacgaagg gcgcagcgag 7980
cgtcctgatc cttccgcccg gacgctcagg acagcggccc gctgctcata agactcggcc 8040
ttagaacccc agtatcagca gaaggacatt ttaggacggg acttgggtga ctctagggca 8100
ctggttttct ttccagagag cggaacaggc gaggaaaagt agtcccttct cggcgattct 8160
gcggagggat ctccgtgggg cggtgaacgc cgatgattat ataaggacgc gccgggtgtg 8220
gcacagctag ttccgtcgca gccgggattt gggtcgcggt tcttgtttgt ggatcgctgt 8280
gatcgtcact tggtgagtag cgggctgctg ggctggccgg ggctttcgtg gccgccgggc 8340
cgctcggtgg gacggaagcg tgtggagaga ccgccaaggg ctgtagtctg ggtccgcgag 8400
caaggttgcc ctgaactggg ggttgggggg agcgcagcaa aatggcggct gttcccgagt 8460
cttgaatgga agacgcttgt gaggcgggct gtgaggtcgt tgaaacaagg tggggggcat 8520
ggtgggcggc aagaacccaa ggtcttgagg ccttcgctaa tgcgggaaag ctcttattcg 8580
ggtgagatgg gctggggcac catctgggga ccctgacgtg aagtttgtca ctgactggag 8640
aactcggttt gtcgtctgtt gcgggggcgg cagttatggc ggtgccgttg ggcagtgcac 8700
ccgtaccttt gggagcgcgc gccctcgtcg tgtcgtgacg tcacccgttc tgttggctta 8760
taatgcaggg tggggccacc tgccggtagg tgtgcggtag gcttttctcc gtcgcaggac 8820
gcagggttcg ggcctagggt aggctctcct gaatcgacag gcgccggacc tctggtgagg 8880
ggagggataa gtgaggcgtc agtttctttg gtcggtttta tgtacctatc ttcttaagta 8940
gctgaagctc cggttttgaa ctatgcgctc ggggttggcg agtgtgtttt gtgaagtttt 9000
ttaggcacct tttgaaatgt aatcatttgg gtcaatatgt aattttcagt gttagactag 9060
taaattgtcc gctaaattct ggccgttttt ggcttttttg ttagacgtcc tagattggga 9120
acccgggtct ctcgaattgt tgacaattaa tcatcggcat agtatatcgg catagtataa 9180
tacgacaagg tgaggaacta aaccatgaaa aagcctgaac tcaccgcgac gtctgtcgag 9240
aagtttctga tcgaaaagtt cgacagcgtc tccgacctga tgcagctctc ggagggcgaa 9300
gaatctcgtg ctttcagctt cgatgtagga gggcgtggat atgtcctgcg ggtaaatagc 9360
tgcgccgatg gtttctacaa agatcgttat gtttatcggc actttgcatc ggccgcgctc 9420
ccgattccgg aagtgcttga cattggggaa ttcagcgaga gcctgaccta ttgcatctcc 9480
cgccgtgcac agggtgtcac gttgcaagac ctgcctgaaa ccgaactgcc cgctgttctg 9540
cagccggtcg cggaggccat ggatgcgatc gctgcggccg atcttagcca gacgagcggg 9600
ttcggcccat tcggaccgca aggaatcggt caatacacta catggcgtga tttcatatgc 9660
gcgattgctg atccccatgt gtatcactgg caaactgtga tggacgacac cgtcagtgcg 9720
tccgtcgcgc aggctctcga tgagctgatg ctttgggccg aggactgccc cgaagtccgg 9780
cacctcgtgc acgcggattt cggctccaac aatgtcctga cggacaatgg ccgcataaca 9840
gcggtcattg actggagcga ggcgatgttc ggggattccc aatacgaggt cgccaacatc 9900
ttcttctgga ggccgtggtt ggcttgtatg gagcagcaga cgcgctactt cgagcggagg 9960
catccggagc ttgcaggatc gccgcggctc cgggcgtata tgctccgcat tggtcttgac 10020
caactctatc agagcttggt tgacggcaat ttcgatgatg cagcttgggc gcagggtcga 10080
tgcgacgcaa tcgtccgatc cggagccggg actgtcgggc gtacacaaat cgcccgcaga 10140
agcgcggccg tctggaccga tggctgtgta gaagtactcg ccgatagtgg aaaccgacgc 10200
cccagcactc gtccgagggc aaaggaatag ggggatccgc tgtaagtctg cagaaattga 10260
tgatctatta aacaataaag atgtccacta aaatggaagt ttttcctgtc atactttgtt 10320
aagaagggtg agaacagagt acctacattt tgaatggaag gattggagct acgggggtgg 10380
gggtggggtg ggattagata aatgcctgct ctttactgaa ggctctttac tattgcttta 10440
tgataatgtt tcatagttgg atatcataat ttaaacaagc aaaaccaaat taagggccag 10500
ctcattcctc ccactcatga tctatagatc tatagatctc tcgtgggatc attgtttttc 10560
tcttgattcc cactttgtgg ttctaagtac tgtggtttcc aaatgtgtca gtttcatagc 10620
ctgaagaacg agatcagcag cctctgttcc acatacactt cattctcagt attgttttgc 10680
caagttctaa ttccatcaga cctcgacctg cagcccctag agaagttcct attccgaagt 10740
tcctattctc tagaaagtat aggaacttcc tagggtttaa acccgcggtg gagctctgat 10800
gtgggaacgc ttcagtgttc aggaaccata tgatttattt aaaatataga atcaaaagta 10860
ccaatttgca gttttgaaag atttattcca gtgtaagcat tagcaatgca ccaacatcag 10920
gtgatttctg aatccaacac gtcttatgtc ctcatgatat taaaaaaaaa aaaaggccat 10980
ccagaactgt gaacttgagt tctaccttgt tccctactga cattcagatt ttcttttttg 11040
cattctcttt atcttacagg agacaggagg ggagggctaa ctcattttac tttggcttgt 11100
cccttgctgg tccttgccca gaacgtaaag tagcttgcaa gtcttcaaat ctaaaaatct 11160
tagtaactcc tacacgagtg gcaatgccaa agagcagtgc aacaaagagg aagtaaatac 11220
gaccaaagag tattcttaaa tacaccactg gctcttgttt ttgttttatt gtgtgccttt 11280
gaactggagg ggacccactg tctatgctcc cacttagtcc ctcttctttg cactctggag 11340
gcttccaacc aaaatgacaa tggcaattcc gatgattgtt acacactcct ctaaaactgc 11400
atttttctgg ggtgcagtca taacccaaat gagataaact tccactgcaa gctccttgat 11460
cacagaactt acttttggag cagggggtac catgtctcac cattccagca tctgttgttt 11520
ctgtcccacg atgttcatca agcccaaagc aggtaaaccc agagataatc gattgatgga 11580
atgaaacatg ttcttgcaaa tatggaagat tggtgacatt ggtacactgc aaccttccac 11640
acagcttgtc ctgatcagca caagcattga atgtgaggct ttcttctgct ctagtacaat 11700
gcccaaatcg aaaccgttgt ttgttgatgt catagcactt aatattagca ttcttagcac 11760
ttacaccaaa gatttccatg cattgtatgt tgcgatcagt gcagttacct ttatagcagt 11820
aaccatcttc tgagcatggt gtcccatctt gcagataagt gtcatctggg caaatgtatt 11880
tagtcccatt acagtactct ggaagatcac atatgttctg gataggtctg cagagtgtcc 11940
cagaaggact gtaagtgcaa tttgcacagc ataattcttt atcacaaatg ctaccaggtg 12000
ttaacctgca atcatttcca cagcagggat ctgaataaca tgccttttgg gagccacagt 12060
cacactgctc atcgttatct actttgaagt ttccacaaaa cttataagtc aatgatgtat 12120
tataataaac atgacggtca tagaaaagac atggcatcag accaggagta ttaagtatgt 12180
tgcttatctc tgcaagggaa caattgctga aagcatctgt taattgagga tgtctgaaca 12240
taatgcaggt gttccttctc tggcagacac agtacccctc atcatatttt aagcctaaac 12300
tccttccaac acgattggtt attataggag ataaaaataa aggatttcga tcatatttac 12360
caatacaaat tagggctaag gaagaacata tactcctctc agctggatta acctggttat 12420
cttgtggccc atacttatta agtaaaactc ctgcatcagg cttaaattta ttataaaaga 12480
ctgacacata gtaattataa gccgaccctc ctggaactgc aaactcaagt cgaaatggat 12540
cagaattggt gtacacagtc atgagaaaga catagtaccg catatgaaga ttggtcagat 12600
aggtgtccat taaactaatg acttgaaaca aatacccaac agtagatgaa agtttgtcac 12660
ctgcagcaga attatataca gaattggttg cttgaaagtg gccttttata gcagctggat 12720
gtgtagcgta gttcttacta gatattctgg gagctccatc tgcatattcc aatctggagg 12780
agggagaacc tgtattatgg ctccagtgct tccatgcatt cataggccct gtgtcatcag 12840
actcagatac tatctgagaa acaaggtgtt caaagctctg tgaatcattg aggggtttga 12900
tttcataggt aaggtcatct aacttcatga cccctgacag gcccccataa caagtatcca 12960
cagtgaccat ggattgtggg atcccctcca ggtagccaat atagtaacaa tctacaggaa 13020
aaaaggggta atccatctgt aaggctcctt ggtcatcttg agttgtcagc aacaagtgtc 13080
tgggccaaat gagtgtcttt ctccgcaggt ggatgatatg tctctggccc cgaaaatgca 13140
agctatatga gagcagtctt tgtgcttgaa gtcctttggt atggtagatc tccttccgag 13200
gaataaccac ctccgatgag atgtaacgcc aagtaggatg gccttgagaa caccagactg 13260
gaaccaggag gagcagccag agtgcaaata gcaagaggag gaccctgggg accacaggtc 13320
tttccactag cctcatgccc caggtcagag ataacatcct gggtggagct aaatccctct 13380
gctgtggcca ctgcctggtc tagaaaatac tgacagagga ctaaaaacct cctcaggctc 13440
ccaacctaag tggttaccca gacaactgga gttaggtaac agtcactggg tgtggcagga 13500
attgagtctg aatgtgttag ctgaggttga ggttaaatat tgtcaaaagg gatgtctata 13560
aatgtgcctg gacaagaaaa gtcagaagca gcaaggagtg tctctgacag gctcaatcct 13620
ttcttttctt tttttgaagt tcaaaatatc atttccacgt gaatgtattt ggttcccagt 13680
gtgactctgg gtctctttct aggagtcaat atttctttat atcttggctc atgtttctca 13740
cagttgttct aatttcttgt tttgttttgt ttgtttgttt gaacgttagt agtaaatact 13800
gtctatatta gccttttagc tataaatgat tgtttttatt tcttctaatc atattttgtt 13860
tgagttttgg ttaaactatt tacaaatgag tttttttttt ttccttttgg gtgttgctcg 13920
aaagtttgga gctttctgtt aatattgtgt tgttattttt ccaatattat tagacctgag 13980
aattctatct gggtacctgt gaactctaga atttttaaaa attccatctc ttgggaacat 14040
tacctctgac cccgtctgag gccgaagtgg ctgtccccct ccaaccttta gtatctttct 14100
ttcctgacta ttgggatttc ttcaagcaat caggctgatg ggttctcagc agtgagacca 14160
gtagactgcc ggtatgaacg tcgaagagac tgccacacac tccaggttca tcaacagtgc 14220
tttcgcgtct cttacttttg tagaaggaaa agcagcctct gagttatctc caagaaatca 14280
ttaatgaaag agttaaaaga tgggtatcac ccggagttca tgacaagccc tggctcagac 14340
acgtgagcaa ggtctacagc cccaaagata ggctgccctg caacatgtat ttataagata 14400
gaagaaaaaa atgggtggtt ggagggttga tcaacttact tcctctcaaa catatatatc 14460
tcatctaagt gtgcagggga aaactctgta ggactactgg gattgttatt atcattatta 14520
ttattattat tattattatt attattatta ttattattaa cttaaggcat tttattagat 14580
attttcttca tttagttttc aaatgttatc cccggaacct cctatactct ctccctgccc 14640
tgctccccaa cccacccact cctacatcct ggccctggca ttcccctata ctgtggcaga 14700
tgatcttcgt aagaccaaga gcctttcctc ccattgatgg cctactaggc tatcctcttt 14760
tacatatgca actagagtca cagctctggg gaggtattgc ttagttcata ttgtttttcc 14820
tcctataggg ttgcagatcc ctttagctcc ttgggtactt tctctagctc ctccattggg 14880
ggccctgtgt tccatccaat agatgactgt gagcatccac ttctgtattt gccaggtatt 14940
ggcatggatc ttactgcacc ttctgaactc tctaagcagc tttcctggtc acctccagga 15000
gcctcatgaa taagtctctg cttccccctt gtggctatga gcattactgc acctgataca 15060
ccctgcagct tcctagggaa gagggaggaa gtggcttggc ccctgtctgg ttaaggtaag 15120
aggagataaa tcccttctca tgaattaggg tgagaagggt catgtgctct atcattggtg 15180
accaacttgg ggacatgggc ttatacagtc atcactctga ggctctgtgt accaccagac 15240
tgaactccca tatcctacat gcacatagga caacaccaag tagaaggagg ttttaggact 15300
aaactgaagg acagagatgg ggtttctaaa caactaggga gtgccagggc cagcctctct 15360
aaccactata ggacactatg gagtctggtt acaaagagag attactcaag gtccttagca 15420
ctgattacag agcatatctc agatgccttc tgctgaccag atgtatcttt gcataatctg 15480
cctatccaga ttcagaaaat tgatgccaca tagccaagtg gactttcagg aacagacgat 15540
ttaaaaacag gcagagagat gtgagagaaa ggagaaggag agagagaagg gagagggaga 15600
gaagagagag ggagacggag aaggaaagag ggagaaggag aaggagagaa ggggcatgga 15660
cagagggagg gacagaagga gagaggagat agagaggggg ataaggaaga aaggagggag 15720
ggagagagag agaaggctaa gtctttccat acctgggtcc caatacctct tataacccaa 15780
gcacatggtt tcagatatca caatgcggtt gggatataga taactgtaaa tacttgtgaa 15840
aataatgggg ctgagatctg gggttttcat gatagtttca aagtcactgt actgactaaa 15900
accttccact ggcccatctc cagcttgtta atctgagggt atcaaatttc ccactaagtg 15960
tgtttagaaa gatctccacc tttttgccct agtcttccag tgccccacct acgttctggt 16020
ctcccacatc tgatgtcttc tcagtgattc tggccctgcc tgctccacag ctacaaaccc 16080
cttcctataa tgagctctgt gctgagccat catcctgaat caatccacct taagcagatg 16140
ttttgcttat ttttcctgtg tccatactac agaggaaggg taggcatgta gaagctgagg 16200
catctcatct cactctaagc accctcagtc tctaaatgtg cccctttgtt tccagcagtt 16260
cagcctcaag catcttttat tcactcgtct tagagggaca catgtgctgt agtgttataa 16320
gatgaaattt aaagcattag ttattcccaa caagccaatt aaacaagcca aaaacattca 16380
tcagtcattc ccatggaacc tctgaagcat cttcctgctc taaccttgag tttcctaggg 16440
ctgctgtggg atcacaggag ctgtcctgtt taccagccta tcctgtccca cgggattcag 16500
ttattagtgg gtgcgagggg gaccgcaaac ctggaagaaa atgggattgg aagagaaaag 16560
agaaacgaag accaagtaga tcttttccta tcaaggtctt cgtttattag gctgaggtgc 16620
ctggtgtaaa gcatgcatcg cggggaatag gaaggggtcg agggggaatt ttacaaagaa 16680
caaagaagcg ggcatctgct gacatgaggg ccgaagtcag gctccaggca gcgggagctc 16740
caccgcggtg gcgccatttc attacctctt tctccgcacc cgacatagat 16790
<210> 4
<211> 872
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4
gcaggattta gggcttggtc tctcagcatc ccacacttgt acagctgatg tggcatctgt 60
gttttctttc tcatcgtaga tcaggctttg agctgtgaaa taccctgcct catgcatatg 120
caaataacct gaggtcttct gagataaata tagatatatt ggtgccctga gagcatcaca 180
taacaaccac attcctcctc taaagaagcc cctgggagca cagctcatca ccatggactg 240
gacctggagg ttcctctttg tggtggcagc agctacaggt aaggggcttc ctagtcctaa 300
ggctgaggaa gggatcctgg tttagttaaa gaggatttta ttcacccctg tgtcctctcc 360
acaggtgtcc agtcccaggt gcagctggtg cagtctgggg ctgaggtgaa gaagcctggg 420
tcctcggtga aggtctcctg caaggcttct ggaggcacct tcagcagcta tgctatcagc 480
tgggtgcgac aggcccctgg acaagggctt gagtggatgg gagggatcat ccctatcttt 540
ggtacagcaa actacgcaca gaagttccag ggcagagtca cgattaccgc ggacgaatcc 600
acgagcacag cctacatgga gctgagcagc ctgagatctg aggacacggc cgtgtattac 660
tgtgcgagag acacagtgtg aaaacccaca tcctgagagt gtcagaaacc ctgagggaga 720
aggcagctgt gccgggctga ggagatgaca gggtttatta ggtttaaggc tgtttacaaa 780
atgggttata tatttgagaa aaaaagaaca gtagaaacaa gtacatactc ctctaatttt 840
aagataatta ttccattcaa gagtcgtaat at 872
<210> 5
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Asp Trp Thr Trp Arg Phe Leu Phe Val Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Gly Val Gln Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
20 25 30
Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr
35 40 45
Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr
65 70 75 80
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr
85 90 95
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
115
<210> 6
<211> 99294
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 6
aagcttatct ctctgttgct cagactcatc taggaatttc agaaatttct gttctagcat 60
ctcttccagc ttttgtctcc aaccctcatt ctcttctttc tttttttttt taaattatat 120
gttctctgtc tttttaaaaa actttttaaa attaggtatt tatgtcattt acatttccaa 180
tgctatccca aaagtcccac ccacgctccc caacccacta tcccacccac ccactcccac 240
ttcttggccc tggcattcac agtgtactga gacatataaa gtttgcacaa ccaatgggcc 300
tctctttcca ctgatggccg actaggccat cttctgatac atatgcagct agagacacga 360
gattctgggg gtactggtta gttcatattg ttgttccacc tatagggttg cagatccttt 420
tagctccttg ggtactttct ctagctcctc cattgggggc cctgtgatcc atccaatagc 480
tgactgtgag catccacttc tgtgtttgct aggccccaga tagtctcaca agagacagct 540
atatctgggt cctttcagca aaatcttgct agtgtatgca acggtgtcag agtttggaag 600
ctgattatgg gatggatccc cggatatggc attctctagt tggttcatcc ttttgtctca 660
gctccaaact ttgtctctgt aactccttcc atgggtgttt tgttcccagt tctaaggagg 720
ggcaaagtat ccacactttg gtcttcattc ttcttgagtt tcatgtgttt tgcaaattgt 780
atcttatatc ttgggtattc taagtttctg ggctaatatc cacttatcag tgagtacaca 840
ttgtgtgagt tcttttgtga ttgggttacc tcactcagta tgatgccctc caggtccatc 900
catttgccta ggaatttcat aaattcattc tttttaatag ctcagtagta ctccattgtg 960
tagatgtacc acattttctg tattcattcc tctgttgagg ggcatctggg ttctttccag 1020
cttctggcta ttataaataa ggctgctatg aacatagtgg agcatgtgac cttcttaccg 1080
gttgggacat cttctggata tatgcccagg agaggtattg ctggatcttc cggtagtact 1140
atgtccaatt ttctgaggaa ctgacaaact gatttccaga gtggttagta ccagcttgca 1200
atcccaccaa caatgagagg agtgttcgtc tttctccaca tcctcaccag catgctgctg 1260
tcacctgaat ttttgatgct tagccattct gactggtgtg aggtggaatc tcagggttgt 1320
tttgatttgt atttccctga tgattaagga tgctgaacat tttctcaggt gcttctcagc 1380
cattcagtat tctttaggtg agaattcttt gtttagctct aagccccatt tttttaatgg 1440
ggttatttga ttttctggag tccaccttct tgagtttttt tttccatttt ttattacata 1500
atttcctcaa ttacatttcc aatgctatcc caaaagtccc ccataccctc ccccccccaa 1560
ttccctaccc accccttccc atttttttgg ccctggcgtt cccctgtact ggggcatata 1620
aagtttgtgt gtccaatggg cttctctttc cagtgatggc tgactaggcc atcttttgat 1680
acatatgcag ctagagtcaa gagctcccgg gtactggtta gttcataatg ttgttccacc 1740
tatagggttg cagatccctt tagcttcttg ggtactttct ctagctcctc cattgggagc 1800
cctgtgatcc atccaatagc tgactgtgag catccacttc tgtgtttgct aggccccggc 1860
atagtctcac aagagacagc tacatctggg tccttttgat aaaatcttgc tagtgtatgc 1920
aagggtgtca gcatttggaa gctgattatg gggtggatcc ctggatatgg cagtctctac 1980
atggtccatc cttttgtctc agctccaaac tttgtctctg taacttcttc catgagtgtt 2040
ttgttcccaa ttctaaggag gggcatagtg tccacacttc attcttcatt cttcttgagt 2100
ttcatgtgtt tagcaaattg tatcttatat cttgggtatc ctaggttttg ggctaatatc 2160
cacttatcag tgagtacata ttgtgtgagt tcctttgtaa atgtgttacc tcactcagga 2220
tgacgccctc caggtccatc catttggcta ggaatttcat aaattcattc tttttaatag 2280
ctgagtagta ctccattgtg taaatgtacc acattttctg tactcattcc tctgttgagg 2340
ggcatctggg ttctttatag gttctggcta ttataaataa ggttgctatg aacatagtgg 2400
agcatgtgtc cttcttaccg gttgagacat cttctggata tatgcccagg cgaggtattg 2460
ctggatcctc cggtagtact atgtccaatt ttctgaggaa ctgccagact gatttccaga 2520
gtggttgtac aagcctgcac tctcaccaac aatggaggag tgttcctctt tctccacatc 2580
cacgccagca tctgctgtca cctgaatttt tgatcttagc cattctgact ggtgtgaggt 2640
ggaatctcag ggttgttttg atttgcattt ccctgatgat taaggatgtt gaacattttt 2700
ttcaggtgct tctctgccat tcggtattcc tcaggtgaga attctttgtt cagttctgag 2760
ccccattttt taatggggtt atttgatttt ctgaagtcca ccttcttgag ttctttatat 2820
atgttggata ttagtcccct atctgattta cgataggtaa agatcctttc ccaatctgtt 2880
ggtggtcttt ttctcttatt gacggtgtct tttgccttgc agaaactttg gagtgagttc 2940
tttatatata ttggatatta gtcccctatc tgatttagga taggtaaaga tcctttccca 3000
atctgttggt gacctttttg tcttattgac ggtgtctttt gccttgcaga atctttgcaa 3060
ttttatgagg tcgcatttgt caattctcga tcttacagca caagtcattg ctgttctgtt 3120
caggaatttt tcctctgtgc ccatatcttc gaggctttta cctgctttct cctctatatg 3180
tttgagtgtc tctggtttaa tgtggagttc cttaatccac ttagatttga ccttagtaca 3240
aggagatagg aatggatcaa ttcgcattct tctacatgat aaccgctagt tgtgccagca 3300
ccatttgttg ataatgctgt cttttttcca ctggatggtt tttgctccct tgtctaagat 3360
caagtgacca taggtgtgtg ggttcatttc tgggtcttca attctatttc attggtctac 3420
ttgtctgttg ttataccagt accatgcaga ttttatcaca attgctctgt agtagagttt 3480
taggtcaggc atggtgatta caccagaggt tttttttatc cttgagcaga gtttttgcta 3540
tcctaggttt tgtgttattt cagatgaatt tgcagattgc cctttccagt tcgttgaaga 3600
attgagttgg aattttgatg gggattgcat tgaatctgta gattgctttg gcaatatagc 3660
catttttact atattgatcc tgccaatcca tgagcatggg agatctttcc atcttctcaa 3720
atcttcttta atttctttct tcagagactt gaagttcttg tcatacagat ctttcacttc 3780
cttagttaga gtcacgctaa ggtattttat attatttgtg actattgaga agggtgttgt 3840
ttccctaatt tctttctcag cctgtttatc ctttgtgtac agaaaagcca ttgacttgtg 3900
ttagttaatc tcatatccag ctacttcact gaagcggttt atcaggttta ggagttctct 3960
ggtgtaattt ttagggtcac tcatatatac tatcatatca tctgcaaaaa gtgacatttt 4020
gacttcttcc tttccaattt gtatcccctt gatctccttt tgttgtcgaa ttgctctggc 4080
aaggacatca agtactatat tgaataggta gggagaaaat cggcaccctt gtctagtccc 4140
tgattttagt aggattgctt caagtttctc accatttact ttgatgttgg ctactggttt 4200
gctgttgaat gctttttatc atgtttaggt atgggccttg aattcctgat ctttccaaga 4260
cttttatcat gaaagggtgt tggattttgt caaatgcttt ctccagcctt tcattctgag 4320
gttgtgtctg tctttttccc tgagatgggt ttcctgtaag cagcaaaatg ttgggtcctg 4380
tttgtgtagc ccgtctgtta ttctatgtct ttttattggg gagttgagtc cattgatatt 4440
aagatatatt aaggaaaagt aattgttgct tcctattatt tttgttttta aagttggcat 4500
tctgttcttg tggctgtctt cttttaggtt tgttgaagga ttcctttctt gctttttcta 4560
ggtcgtggtt tccatccttg tattcatttt ttttctgtta ttatcctttg aaggactgga 4620
ttcatggata gataatgtgt gaatttggtt ttgtcttgga atacttttgt ttctccatct 4680
acggtaattg agagtttggc tgggtatagt agcctgggct ggcaattgtg ttgtcttagt 4740
gtctatataa tgtctgtcca ggatcttctg gctttcatag tctgtggtga aaaatctggt 4800
gtaattctga taggcttgcc tttatatgtt acttgaattt ttcacttact gcttttaata 4860
ttctttcttt atttagtgca tttgttgttc tgattattat gtgtcgggag gaatttcttt 4920
tctggtccag tctatttgga gttctgtagg cttcttgtat gttcacgggc atctctttct 4980
ttaggtttgg gaagttttct tctataattt tgttgaagat atttgctggc ccttcaagtt 5040
gaaaatgttc attctcatct actcctatta ttcgtatggt tggtcttctc attgtgtcct 5100
ggatttcctg gatgttttga gttaggatct ttttgcattt tccattttct ttgattgttg 5160
tgcagatgtt ctctatggaa tcttctgcac ctgatattct ctcttccatc tcttgtagtc 5220
tgttgctgat gctcgcatct atggttccag atttctttcc tagggtttct atctccagtg 5280
ttgccccact ttgggttttc tgtatagtgt ctacttccct ttttagatct agtatggttt 5340
tgttcatttc catcacctgt ttgggtgtgt tttcctgttt ttctttaaag acttgcaact 5400
ctttagcaga gttctcctgt atttaagtga gttattaaag tccttcttga tgtccagtac 5460
cataattgtg agatatgcct ttaaatccaa gtctaggttt ttgggtgtgt tggggtgccc 5520
tggactggct gagttgggag tgctgcattc tgatgatggt gagtggtctt ggtttctgct 5580
agtaagattc ttacatctgc ctttcgccat ctggtaatct ctggagtcag ttgttaaagt 5640
tgtctctggt taaagcttgt tcctctcgtg attctgttat tctcttccag cagacctggg 5700
agactagctc tttcctgagt ttcagtggtc agagcactct ctgcaggcag gatttcctct 5760
ttcagggaag gtgcacagat atctggtgtt cagatttgcc tcctggcaga agatgatggc 5820
ctgaaacagg acctgtccca gaagctgtta gcttctgtag tcaacactgt cacctgtgca 5880
gactagtctc ggtggagtcc gggaaccaag atgtctcctg cagatgctct ggcattccct 5940
tctgggccgg gtgatcacct ctcctctggc agggaaggtg ccctggtgtc tggaacccga 6000
aaagggggct gcctcagaag ctctgtggct actgcctgtc ccagaagctg ttagcttctg 6060
tagtccacac tctcacctgt gcagactagt cttggtggag tctgggaacc aagatgtctc 6120
ccgcagatgc tccagccatt ctcctctttc tgttgcttat tttgacctat gaaatcctgg 6180
acatatagtt ctagtgttgc ttgtaatctc ttttctaagc caaggaattt tttttatcta 6240
gggcacaatc ttttgagaag acatattaaa tcaagagaat aaatattgca agaccaataa 6300
atgataaggt atctattttc tttaaatcca tcgctgtcaa accattcaaa atatcctcac 6360
ataaagccaa aaagatattt attgtgtttc ccatcttagt tgagttcaag tcaatatttt 6420
ggtgccattt tgttgcagta aatctctaac acaaatatgc ctgggcaatg aaaacacaac 6480
tcagttaata tgaatacaga ttgttcagat ctaccactac actaccatct tcttcatcta 6540
agagacccct tagaacttgc agtttctcca ggccttgtgc ttctgcgctg cttttcttct 6600
tcttcctctt ctacattgct tctctcataa acctacttct ttttttccct ccttctgttc 6660
catcttccct tttatctgcc caatcattag ctctccttta ttttacaaat taaggtgtga 6720
agccggtttc taggaaatca cctgagtgct gacttgttcc ttgttcagag ccacgcacag 6780
gagaacagaa ttaacatcaa atataattat ccccagggct atccacaaca cgtgcatcct 6840
ataagatcac cacggactaa tgctggtctt caattacaac ataaacaaca aaaaccccac 6900
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gagaaaaatc aacaagatag ataaaccctt agccagacta accagagggc acagagacag 7020
tatccaaatt aataaagtca gaaatgaaag gaagacataa caatgaaata tatcttaaaa 7080
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tggaattatt attgataatt ttctcactgt gcttgaaatt agcattttct taatgtttaa 7200
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tttatgtacc tatcttctta agtagctgaa gctccggttt tgaactatgc gctcggggtt 20880
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acgcctcaca catccacctc agcctcccct gacctggacc tcactggcct gggcctcact 48720
taacctgggc ttcacctgac cttggcctca cctgacttgg acctcgcctg tcccaagctt 48780
tacctgacct gggcctcaac tcacctgaac gtctcctgac ctgggtttaa cctgtcctgg 48840
aactcacctg gccttggctt cccctgacct ggacctcatc tggcctgggc ttcacctggc 48900
ctgggcctca cctgacctgg acctcatctg gcctggacct cacctggcct ggacttcacc 48960
tggcctgggc ttcacctgac ctggacctca cctggcctcg ggcctcacct gcacctgctc 49020
caggtcttgc tggagcctga gtagcactga gggtgcagaa gctcatccag ggttggggaa 49080
tgactctaga agtctcccac atctgacctt tctgggtgga ggcagctggt ggccctggga 49140
atataaaaat ctccagaatg atgactctgt gatttgtggg caacttatga acccgaaagg 49200
acatggccat ggggtgggta gggacatagg gacagatgcc agcctgaggt ggagcctcag 49260
gacacaggtg ggcacggaca ctatccacat aagcgaggga tagacccgag tgtccccaca 49320
gcagacctga gagcgctggg cccacagcct cccctcagag ccctgctgcc tcctccggtc 49380
agccctggac atcccaggtt tccccaggcc tggcggtagg tttagaatga ggtctgtgtc 49440
actgtggtat tacgatattt tgactggtta ttataaccac agtgtcacag agtccatcaa 49500
aaacccatgc ctggaagctt cccgccacag ccctccccat ggggccctgc tgcctcctca 49560
ggtcagcccc ggacatcccg ggtttcccca ggctgggcgg taggtttggg gtgaggtctg 49620
tgtcactgtg gtattactat ggttcgggga gttattataa ccacagtgtc acagagtcca 49680
tcaaaaaccc atccctggga gcctcccgcc acagccctcc ctgcagggga ccggtacgtg 49740
ccatgttagg attttgatcg aggagacagc accatgggta tggtggctac cacagcagtg 49800
cagcctgtga cccaaacccg cagggcagca ggcacgatgg acaggcccgt gactgaccac 49860
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aatgggacag ggacggcctc acagcaccat ctgctgccat caggccagcg atcccagaag 50040
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agccggagct gggcgtcgct catcctgccc ggccgtcctg agtcctgctc atttccagac 50280
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agcggcctga gatccccagg acgcagcacc gctgtcaata ggggccccaa atgcctggac 50460
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cccgattcca acagccaatt cctgggaccc tgaatagctg tagacaccag cctcattcca 50880
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gggccaggcc ctggacagtt cccctcacct gccactagag aaacacctgc cattgtcgtc 51060
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ctcgaggccc ctaagaagga gccatgccca gttctgccgg gaccctcggc caggccgaca 51180
ggagtggacg ctggagctgg gcccacactg ggccacatag gagctcacca gtgagggcag 51240
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ggaggctgca gaggcctctc cagggagaca ctgtgcatgt ctggtaccta agcagccccc 51360
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ctgtggtgga tatagtggct acgattacca cagtggtgcc gcccatagca gcaaccaggc 51540
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tgtcccatcc cacagcccgg gtcccacggg cagcgggcac agaagctgcc aggttgtcct 51900
ctatgatcct catccctcca gcagcatccc ctccacagtg gggaaactga ggcttggagc 51960
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tggaatcctg ctgtcctagg aggctgctga cctccaggat ggctccgtcc ccagttccag 52440
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ctcaggccaa gccctggtat ttccaggaca aaggctcacc caagtctttc ccaggcaggc 55380
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cattgaggct gacctgccca gacgggcctg ggcccacccc acacaccggg gcggaatgtg 62760
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attccatttc ttagctgttg tggatggtgc tgcagtaaac atggggctgc agatgtctct 76680
tcaacatact gacatcatgt cctttggata aatacccagt agtgggatcg ctggatcaca 76740
atgtacagtt ttttttttaa tggaaacttt cattttttgg tgaaattagg aaaacagata 76800
aaacccacag aatccaaaat atatgtgaag atgccaaaaa cagttgacat tgggcagagg 76860
tcacatggaa ggaagtgaat acatgacggg gtgtgagggc ccagaggcag ctgaaatacg 76920
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ccacggacag tcagcttcca tgtgacgccc ggagacagaa ggtctctggg tggctgggtt 90660
tttgtggggt gaggatggac attctgccat tgtgattact actactacta cggtatggac 90720
gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc tcctcaggta agaatggcca ctctagggcc 90780
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gttccgaggg gacctgggcg gactggccag gaggggacgg gcactggggt gccttgagga 90900
tctgggagcc tctgtggatt ttccgatgcc tttggaaaat gggactcagg ttgggtgcgt 90960
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tttactctta agttggttcc taggaaaaat agttaaatac tgtgacttta aaatgtgaga 91620
gggttttcaa gtactcattt ttttaaatgt ccaaaattct tgtcaatcag tttgaggtct 91680
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attcaattct tttccaatac ccgaagcatt tacagtgact ttgttcatga tcttttttag 92340
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ctgctgctct taaagcttgt aaactgtttc tgcttaagag ggactgagtc ttcagtcatt 92880
gctttagggg gagaaagaga catttgtgtg tcttttgagt accgttgtct gggtcactca 92940
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gagctgggct gagctggggt gagctgagct gagctgagct gagctggggt gagctgagct 94560
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ggggtgagct gagctgagct gggctgagct ggggtgagct gggctgagct gggctgagct 94740
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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agttcttgag ccttagggtg ctag 24
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<212> DNA
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<223> synthetic
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<212> DNA
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<223> synthetic
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<210> 36
<211> 18
<212> DNA
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<220>
<223> synthetic
<400> 36
accaaggacg agtatgaa 18
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 37
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg
<210> 39
<211> 294
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 39
caggtccagc tggtgcaatc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatacta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaga 294
<210> 40
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 41
<211> 275
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 41
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgatgac acggc 275
<210> 42
<211> 91
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr
85 90
<210> 43
<211> 296
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 43
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 44
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 45
<211> 294
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 45
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accacggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaga 294
<210> 46
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 47
<211> 296
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 47
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 48
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 49
<211> 233
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 49
agaagcctgg gtcctcggtg aaggtctcct gcaaggcttc tggaggcacc ttcagcagct 60
atgctatcag ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg ggaaggatca 120
tccctatctt tggtacagca aactacgcac agaagttcca gggcagagtc acgattaccg 180
cggacgaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct gag 233
<210> 50
<211> 77
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr
1 5 10 15
Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
20 25 30
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr
35 40 45
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr
50 55 60
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu
65 70 75
<210> 51
<211> 296
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 51
caggtccagc tggtgcaatc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatacta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 52
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 53
<211> 296
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 53
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 54
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 55
<211> 296
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 55
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 56
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 57
<211> 296
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 57
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 58
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 59
<211> 296
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 59
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 60
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 61
<211> 296
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 61
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaga 296
<210> 62
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 63
<211> 305
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 63
gagcccactc ccaggtgcag ctggtgcagt ctggggctga ggtgaagaag cctggggcct 60
cagtgaaggt ctcctgcaag gcttctggat acaccttcac cggctactat atgcactggg 120
tgcgacaggc ccctggacaa gggcttgagt ggatgggacg gatcaaccct aacagtggtg 180
gcacaaacta tgcacagaag tttcagggca gggtcaccag taccagggac acgtccatca 240
gcacagccta catggagctg agcaggctga gatctgacga cacggtcgtg tattactgtg 300
cgaga 305
<210> 64
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ser Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 65
<211> 307
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 65
gagcccactc ccaggtgcag ctggtgcagt ctggggctga ggtgaagaag cctggggcct 60
cagtgaaggt ctcctgcaag gcttctggat acaccttcac cggctactat atgcactggg 120
tgcgacaggc ccctggacaa gggcttgagt ggatgggatg gatcaaccct aacagtggtg 180
gcacaaacta tgcacagaag tttcagggca gggtcaccat gaccagggac acgtccatca 240
gcacagccta catggagctg agcaggctga gatctgacga cacggccgtg tattactgtg 300
cgagaga 307
<210> 66
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 66
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 67
<211> 307
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (124)...(124)
<223> n=a, g, t, or c
<400> 67
gagcccactc ccaggtgcag ctggtgcagt ctggggctga ggtgaagaag cttggggcct 60
cagtgaaggt ctcctgcaag gcttctggat acaccttcac cggctactat atgcactggg 120
tgcnacaggc ccctggacaa gggcttgagt ggatgggatg gatcaaccct aacagtggtg 180
gcacaaacta tgcacagaag tttcagggca gggtcaccat gaccagggac acgtccatca 240
gcacagccta catggagctg agcaggctga gatctgacga cacggccgtg tattactgtg 300
cgagaga 307
<210> 68
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> (38)...(38)
<223> Xaa=any amino acid
<400> 68
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Leu Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Xaa Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 69
<211> 294
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 69
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180
gcacagaagt ttcagggctg ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gaga 294
<210> 70
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 70
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Trp Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 71
<211> 346
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 71
aggatgtggg ttttcacact gtgtctctcg cacagtaata cacgaccgtg tcgtcagatc 60
tcagcctgct cagctccatg taggctgtgc tgatggacgt gtccctggtc atggtgaccc 120
tgccctgaaa cttctgtgca tagtttgtgc caccactgtt agggttgatc cgtcccatcc 180
actcaagccc ttgtccaggg gcctgtcgca cccagtgcat atagtagccg gtgaaggtgt 240
atccagaagc cttgcaggag accttcactg aggccccagg cttcttcacc tcagccccag 300
actgcaccag ctgcacctgg gagtggacac ctgtggagac tcgcga 346
<210> 72
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 73
<211> 14781
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 73
taactataac ggtcctaagg tagcgaggga tgacagattc tctgttcagt gcactcaggg 60
tctgcctcca cgagaatcac catgtccttt ctcaagactg tgttctgtgc agtgccctgt 120
cagtggaaat ctggagagca tgcttccatg agcttgtgag tagtatatct agtaagccat 180
ggctttgtgt taatggtgat gttctacata tcagttctct ggcttaataa tgaggtgatg 240
attctatgtt cctgtaacgc ttcctcaact gggtcctaag tctttcttca ctccatctat 300
tcctctaagg aatgatcctg aaaatcccat cacaaactat aggagatggg aaccatcaaa 360
aaacacagtg acaaagaggt gggaacgcat cagggttcag gaaccatatt ttaaaaagat 420
atcgtaaata acttcttaaa agagatatag acaaatctcc attaatacgg agaccagagg 480
cctaaggcta agaaccaatg gtggctcaag gtctcctgct acccgaggag caaacgtaga 540
gcagtttcta atgatttatt taaaatatag aatcaaaagt accagtttgc aattttgaaa 600
gatttatttc agcaatgcaa caacatcagg tggtgccgag tccaacacgt cttatgtccc 660
atgatataaa caaaggccat ccagaactgt ggactggagt tctaccttgt cccctaatga 720
cattcagatt ttttttccat tctctttatc ttagaggaga cagggggcta actcatttta 780
cttgtccttt gcttgttctt gccaagaacg taaagcagct tgcaagtctt caaacctaaa 840
tatcttagta actcctacac gagtggcaat gccaaagagc agtgcaacaa agaggaagta 900
aatacgacca aagagtattc ttaaatacac tactggctct aggttctgtt ttattatgcg 960
cctttgaacc ggaggggacc cactgtctat gctcccactg tgtccctctt ctttgcactt 1020
tggagggctc caaccaaaat ggcaatggca attccgacga ttgttacaca ctcctctgaa 1080
attgcatttt tctggggtgc agtcataacc caaacgagat aaacttccat tgcaagctcc 1140
tcgatcacag aacttacccc ttgaacacgg ggtaccatgt ctcaccaatc cagcatctgc 1200
tgtttctgtc ccacgatgtt catcaagccc aaagcaggta accccagaga taaccgattg 1260
atggaatgaa acatgttctt gcaaaaatgg aagattggtg acattggtac actgcaacct 1320
tccacacagc ttgtcctgat cagcacaagc attgaatgtg aggctttctt ctgctctagt 1380
acaatgccca aatcgaaacc gttgtttgtt gatgtcatag cacttaatat tagcattctt 1440
agcacttaca ccaaagattt ccatgcattg tatgttgcga tcagtgcagt tacctttata 1500
gcagtaaccc tcttctgagc atggtgtccc atcttgcaga taagtgtcat ctgggcaaat 1560
gaacttagag ccactacagt actctggaag atcacatatg ttctggatag gtctgcagag 1620
tgtcccagaa ggactgtaag tgcaatttgc acagcataat tctttatcac aaatgctacc 1680
aggtgttaac ctgcaatcat ttccacagca gggatctgaa taacatgcct tttgggagcc 1740
acagtcacac tgctcattgt tatctacttt gaagtttcca caaaacttat aagtcaatga 1800
tgtattataa taaacatgac ggtcatagaa aagacatggc atcagatcag gagtattaag 1860
tatgttgctt atctctgcaa gggaacaatt gctgaaagca tctgttaatt gaggattttt 1920
gaacatgatg caggtgttcc ttctctggca gatacagtac ccctcatcat gttttaggcc 1980
taaactcctt ccaacacgat tggttattat aatagataaa aataaaggat ttcgaccatg 2040
ttgaccaaga caaattaggg ctgagggaga acatatactc ctctcagctg gattaacagc 2100
atcatctcct ggcgaattct tgttaattat agctcctgca tcaggcctaa aatgagcata 2160
aaatactctc tcatagaaag tatgagcctg ccctcctgga actcgaaaat cttgtgaaaa 2220
tggatcagcc tcggtataca cagtcatgag aaagacatag taccgcatat gaagattggt 2280
cagataggtg tccattaaac taatgacttt aaacaaatac tcaacagtag atgaaagttt 2340
gtcacctcca gaagcactat atacagaatg ggttgcttga aagtggcctt ttatagcagc 2400
tggatgtgta gcgtaattct tactagatag tctgggagct ccatctgcat attccaatct 2460
ggaggaggga gaacctgtat tatggctcca gtgcttccat gcattcatag gccctgtgtc 2520
atcagactca gatactatct gagaaacaag gtgttcaaag ctctgtgaat cattgagggg 2580
tttgatttca taggtaaggt tatccaactt tatgacccct gacaggcccc cataacaagt 2640
atccacagtg accatggatt gcaggatccc ctccaggtag ccaatatagt aacaatctac 2700
aggaaaaaag gggtactcca tctgtaaggc tccttggtca tcttgagttg tcagcaacaa 2760
gtgtctgggc caaatgagtg tctttctccg caggtggatg atatgtctct ggccccgaaa 2820
acgcaagcta tacgagagca gtctttgtgc ttgaagtcct ttggtatggt agatctcctt 2880
ccgaggaata accacctccg atgagatgta acgccaagtg ggatggcctt gagaacacca 2940
gactggaacc aggaggagca gccagagtgc aaatagcaag aggaggaccc tggggaccac 3000
aggtctttcc actagcctca tgccccaggt cagagataac atcctgggtg gagctaactc 3060
cctctgctgt ggccactgcc tggtctagaa aatactgaca gaggactaaa aacctcctca 3120
ggctcccaac ctaagtggtt acccagacaa ctggagttag gtaacagtca ctgggtgtgg 3180
caggaattga gtctgaatgt gttagctgag gttgaggtta aatattgtca aaagggatgt 3240
ctataaatgt gcctggacaa gaaaagtcag aagcagcaag gagtgtctct gacaggctca 3300
atcctttctt ttcttttttt gaagttcaaa atatcatttc cacgtgaatg tatttggttc 3360
ccagtgtgac tctgggtctc tttctaggag tcaatatttc tttatatctt ggctcatgtt 3420
tttcacagtt gttctaactt cttgttttgt tttgtttgtt tgtttgtttg aaagttagaa 3480
gtaaatactg tctatattag ccttttagct ataaatgatt gtttttattt cttctaatca 3540
tgttttgttt gagttttggt taaactattt acaaatgagt tttttttttc cttttgggtg 3600
ttgctcgaaa gtttggagct ttctgttaat attgtgttgt tgtttctcca atattattag 3660
acctgagaat tctacctggg tacctgtgaa ctccagaatt tttaaaaatt ccatctcttg 3720
ggaacattat ctctgacccc gtctgaggcc gaagtggctg tccccctcca acctttagta 3780
tctttctttc ctgactattg ggatttcttc aagcaatcag gctgatgggt tctcagcagt 3840
gagaccagta gactgtcggt atgaacgtcg aagagtctgc cacacactcc gggttcatca 3900
acagtgcttt cgcgtctctt acttttgtag aaggaaatgc agcctctgag ttttctccaa 3960
gaaatcattg atgaaagggt gaaaagatgg gtatcacccg gagttcatga caagccctgg 4020
ctcagacacg tgagcaaggt ctacagcccc aaagataggc tgccctgcaa catgtattta 4080
taagatagga gaaaaaaatg ggtagttgga gggttgatca acttacttcc tctcaaacat 4140
atatatctca tctaagtgtg caggggaaaa ctctgtagaa ctactgggat acctgctcac 4200
ccccaggagc ctcatgaata agtctctgct tctgccttgt agccatgagc attactgcac 4260
ctgatacccc tgcagcttcc tagggaagag ggaggaagtg acttggcccc tgtctggtta 4320
aggtaagagg agataaatcc cttctcattg attagggtga gaggggtcat gtgctctatc 4380
attggtgacc cagttgggac atgggtttat accaaagtca tcactctgag gttctgtgta 4440
ccaccaggct gaactcccat atcctacatg gacataggac aacaccaagc agaaggaggt 4500
tttaggacta aactgaagga cagagatgcg gtttctaaac aactagggag tgccagggcc 4560
agcctctcta accactatag gacactgtgg agtctggtta caaagagaga ttactcaagg 4620
tccttagcac tgattacaga gcatatctca gatgccttct gctgaccaga tgtatctttg 4680
cataatctgc ctatccagat tcagaaaatt gatgccacat agccaagtgg actttcagga 4740
acagacgatt taaaaacagg cagagagatg tgagagaaag gagaaggaga gagagaaggg 4800
agagggagag aagagagagg gagacggaga aggaaagagg gagaaggaga aggagagaag 4860
gggcatggac agagggaggg acagaaggag agaggagata gagaggggga taaggaagaa 4920
gggagggagg gagagagaga gaaggctaag tctttccata cctgggtccc aatacctctt 4980
ataacccaag cacatggttt cacatatcac aatgcggttg ggatatagat aactgtaaat 5040
acttgtgaaa ataatggggc tgagatctgg ggttttcatg atagtttcaa agtcaccgta 5100
ctgactaaaa ccttccactg gcccatctcc agcttcctaa tctgagggta tcaaatttcc 5160
cactaagtgt gtttagaaag atctccacct ttttgccctt gtcttccagt gccccaccta 5220
cgttctggtc tcccacatct gatgtcttct cagtgattct ggccctgcct gctccacagc 5280
tacaaacccc ttcctataat gagctctgtg ctgagccatc atcctgaatc aatccacctt 5340
aagcagatgt tttgcttatt tttcctgtgt ccatactaca gaggaaaggt aggcatgtag 5400
aagctgaagc atctcacctc attccaagca ccctcagtct ctaaatgtgc ccccttgttt 5460
ccagaagtgc aacctcaagc atcttttatt cattcatctt agagggccac atgtgctgta 5520
gtgttataag atgaaattta aagcattaat tattcctaac aagccaatta aacaagccaa 5580
aaacattcat cagtcattcc catggaacct ctgaagcatc ttcctgctct aaccttgggt 5640
tttccagggc tgctctggga tcacaggagc tgtcctgtct accagccata taaaggcaga 5700
cctatcagaa ttacaccaga cttctcacca tagactataa aagccagaat atcctggaca 5760
gatgttatac agaaactaag agaacacaaa tgccagccca ggctactata cccagcaaaa 5820
ctctcaatta ccatcgatga agaaaccaag atattccatt acaagtccaa atttacacaa 5880
tatctttcca taaatccagc cctacaaagg atagcagatg gaaaactcca acacaggtag 5940
gaaaactaca ccctagaaag agcactaaag taatcatctt tcaacacact caaaagaaga 6000
taaccacaca aacataattc cacctctaac aacaaaaata aagtaggcaa caatcactat 6060
tccttaatat ctcttttaac atcaatggac tcaattctcc aataaaaaga catagactaa 6120
cagactgaat acataaacag gacacagcat tttgctgcat aaagcaaaca cagcgttact 6180
tttttttttc taaatgacat tttttattag atattgtctt tattgacatt tcaaatgtta 6240
tcccctttcc tggtttaccc tctgaaatcc cctatctcct ccccctcccc ctgctcacca 6300
atccacccac tcccacttcc aggccctggc aatcccctat atttgggcat agagccttca 6360
caggaccaag gtactctcct tgcattgatg accaactagt ccattctctg ctacaaatgc 6420
agctagatct atgagtccca ccatgttttc ttttgttggt ggtttcatgc cagggagctc 6480
ttggagtact gattggttca tattgttgtt ctccctatgg ggttacaaaa cccttcaact 6540
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gtgagcatcc acttctgtat ttgccaggca ctggcagagc ctctcagaag acagctatat 6660
caagatcctg gcagcaagct cttgttggta tccacaaaag tgtctggtgg ttgtctatgg 6720
gatggatccc caaaggggca gtctctggat ggtcattcct tcagtctctg ttccacactt 6780
tgtctcttta actccttcca tgactatttt attcctccct ctaagaagga ccgaagtatt 6840
catactttgg tcttccttct tgaaattcat gtgttttgtg aattgtatct ttgatattcc 6900
gaacttctgg gctaatatcc acttatcagt gagtgaatat catgtgtgtt cttatgtgat 6960
tgagttacct cactcaggat gatatcctcc agaaccatcc atttgtctaa gaatttaatg 7020
aattcattgt ttttaatagc tgaggagtac tccattgtgt aaatgtacca cattttctgt 7080
acccattgtt ctcttgaggg acatctgggt tctttaaagc ttctggacat taaatataag 7140
gctgctatgg aaatagtgga gaatgtgtcc ttattacatg ttggagcatc ttctgggtat 7200
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gttccccttc ctccacatcc tcaccaacat ctgctgtcac ctcaatttgt tcttagtgat 7380
tcagacaggt gtgaggtgga atatcagggt tgtttggcat ttccctgatg actagtgata 7440
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ttagctctgt actcaggttt ttttaatagg gttatttggt tttctggagt ctaacgtctt 7560
gaattctttc tatatattgg atattagccc tctgtcatat ttaggattgg taaagatctt 7620
tcccaatatg ttggctgcct ttttgtgtcc tttgccttac agaacctttt taattttatg 7680
aggtcccatt tgctaattct tcattttaca gcacaagcca ttggtgttct gttcaaaaat 7740
ctttccccct gaaccctatc ttcgaggatc ttccccactt tctcctctat aagtttcagt 7800
gtctctatta ttgtgctgag ggcgatcgca ccggtgaaac cctaggaagt tcctatactt 7860
tctagagaat aggaacttcg gaataggaac ttctctaggg gctgcaggtc gaggtctgat 7920
ggaattagaa cttggcaaaa caatactgag aatgaagtgt atgtggaaca gaggctgctg 7980
atctcgttct tcaggctatg aaactgacac atttggaaac cacagtactt agaaccacaa 8040
agtgggaatc aagagaaaaa caatgatccc acgagagatc tatagatcta tagatcatga 8100
gtgggaggaa tgagctggcc cttaatttgg ttttgcttgt ttaaattatg atatccaact 8160
atgaaacatt atcataaagc aatagtaaag agccttcagt aaagagcagg catttatcta 8220
atcccacccc acccccaccc ccgtagctcc aatccttcca ttcaaaatgt aggtactctg 8280
ttctcaccct tcttaacaaa gtatgacagg aaaaacttcc attttagtgg acatctttat 8340
tgtttaatag atcatcaatt tctgcagact tacagcggat cttcagaaga actcgtcaag 8400
aaggcgatag aaggcgatgc gctgcgaatc gggagcggcg ataccgtaaa gcacgaggaa 8460
gcggtcagcc cattcgccgc caagctcttc agcaatatca cgggtagcca acgctatgtc 8520
ctgatagcgg tccgccacac ccagccggcc acagtcgatg aatccagaaa agcggccatt 8580
ttccaccatg atattcggca agcaggcatc gccatgggtc acgacgagat cctcgccgtc 8640
gggcatgcgc gccttgagcc tggcgaacag ttcggctggc gcgagcccct gatgctcttc 8700
gtccagatca tcctgatcga caagaccggc ttccatccga gtacgtgctc gctcgatgcg 8760
atgtttcgct tggtggtcga atgggcaggt agccggatca agcgtatgca gccgccgcat 8820
tgcatcagcc atgatggata ctttctcggc aggagcaagg tgagatgaca ggagatcctg 8880
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cagccggaac acggcggcat cagagcagcc gattgtctgt tgtgcccagt catagccgaa 9120
tagcctctcc acccaagcgg ccggagaacc tgcgtgcaat ccatcttgtt caatcatggt 9180
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gccaaaaacg gccagaattt agcggacaat ttactagtct aacactgaaa attacatatt 9360
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cccgagcgca tagttcaaaa ccggagcttc agctacttaa gaagataggt acataaaacc 9480
gaccaaagaa actgacgcct cacttatccc tcccctcacc agaggtccgg cgcctgtcga 9540
ttcaggagag cctaccctag gcccgaaccc tgcgtcctgc gacggagaaa agcctaccgc 9600
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gctcccccca acccccagtt cagggcaacc ttgctcgcgg acccagacta cagcccttgg 10020
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ctcgcctgtt ccgctctctg gaaagaaaac cagtgcccta gagtcaccca agtcccgtcc 10320
taaaatgtcc ttctgctgat actggggttc taaggccgag tcttatgagc agcgggccgc 10380
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aacttcggta ccgcgatcgc gatgtgggaa cgcttcagtg ttcaggaacc atatgattta 10620
tttaaaatat agaatcaaaa gtaccaattt gcagttttga aagatttatt ccagtgtaag 10680
cattagcaat gcaccaacat caggtgattt ctgaatccaa cacgtcttat gtcctcatga 10740
tattaaaaaa aaaaaaaggc catccagaac tgtgaacttg agttctacct tgttccctac 10800
tgacattcag attttctttt ttgcattctc tttatcttac aggagacagg aggggagggc 10860
taactcattt tactttggct tgtcccttgc tggtccttgc ccagaacgta aagtagcttg 10920
caagtcttca aatctaaaaa tcttagtaac tcctacacga gtggcaatgc caaagagcag 10980
tgcaacaaag aggaagtaaa tacgaccaaa gagtattctt aaatacacca ctggctcttg 11040
tttttgtttt attgtgtgcc tttgaactgg aggggaccca ctgtctatgc tcccacttag 11100
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caccattcca gcatctgttg tttctgtccc acgatgttca tcaagcccaa agcaggtaaa 11340
cccagagata atcgattgat ggaatgaaac atgttcttgc aaatatggaa gattggtgac 11400
attggtacac tgcaaccttc cacacagctt gtcctgatca gcacaagcat tgaatgtgag 11460
gctttcttct gctctagtac aatgcccaaa tcgaaaccgt tgtttgttga tgtcatagca 11520
cttaatatta gcattcttag cacttacacc aaagatttcc atgcattgta tgttgcgatc 11580
agtgcagtta cctttatagc agtaaccatc ttctgagcat ggtgtcccat cttgcagata 11640
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acatgccttt tgggagccac agtcacactg ctcatcgtta tctactttga agtttccaca 11880
aaacttataa gtcaatgatg tattataata aacatgacgg tcatagaaaa gacatggcat 11940
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taaaggattt cgatcatatt taccaataca aattagggct aaggaagaac atatactcct 12180
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ccgcatatga agattggtca gataggtgtc cattaaacta atgacttgaa acaaataccc 12420
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atctgcatat tccaatctgg aggagggaga acctgtatta tggctccagt gcttccatgc 12600
attcataggc cctgtgtcat cagactcaga tactatctga gaaacaaggt gttcaaagct 12660
ctgtgaatca ttgaggggtt tgatttcata ggtaaggtca tctaacttca tgacccctga 12720
caggccccca taacaagtat ccacagtgac catggattgt gggatcccct ccaggtagcc 12780
aatatagtaa caatctacag gaaaaaaggg gtaatccatc tgtaaggctc cttggtcatc 12840
ttgagttgtc agcaacaagt gtctgggcca aatgagtgtc tttctccgca ggtggatgat 12900
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tttccaatat tattagacct gagaattcta tctgggtacc tgtgaactct agaattttta 13800
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ctgcaacatg tatttataag atagaagaaa aaaatgggtg gttggagggt tgatcaactt 14220
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cctcctatac tctctccctg ccctgctccc caacccaccc actcctacat cctggccctg 14460
gcattcccct atactgtggc agatgatctt cgtaagacca agagcctttc ctcccattga 14520
tggcctacta ggctatcctc ttttacatat gcaactagag tcacagctct ggggaggtat 14580
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agctttcctg gtcggcgcgc c 14781
<210> 74
<211> 117034
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 74
aagcttatct ctctgttgct cagactcatc taggaatttc agaaatttct gttctagcat 60
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tgctatccca aaagtcccac ccacgctccc caacccacta tcccacccac ccactcccac 240
ttcttggccc tggcattcac agtgtactga gacatataaa gtttgcacaa ccaatgggcc 300
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tgactgtgag catccacttc tgtgtttgct aggccccaga tagtctcaca agagacagct 540
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gctccaaact ttgtctctgt aactccttcc atgggtgttt tgttcccagt tctaaggagg 720
ggcaaagtat ccacactttg gtcttcattc ttcttgagtt tcatgtgttt tgcaaattgt 780
atcttatatc ttgggtattc taagtttctg ggctaatatc cacttatcag tgagtacaca 840
ttgtgtgagt tcttttgtga ttgggttacc tcactcagta tgatgccctc caggtccatc 900
catttgccta ggaatttcat aaattcattc tttttaatag ctcagtagta ctccattgtg 960
tagatgtacc acattttctg tattcattcc tctgttgagg ggcatctggg ttctttccag 1020
cttctggcta ttataaataa ggctgctatg aacatagtgg agcatgtgac cttcttaccg 1080
gttgggacat cttctggata tatgcccagg agaggtattg ctggatcttc cggtagtact 1140
atgtccaatt ttctgaggaa ctgacaaact gatttccaga gtggttagta ccagcttgca 1200
atcccaccaa caatgagagg agtgttcgtc tttctccaca tcctcaccag catgctgctg 1260
tcacctgaat ttttgatgct tagccattct gactggtgtg aggtggaatc tcagggttgt 1320
tttgatttgt atttccctga tgattaagga tgctgaacat tttctcaggt gcttctcagc 1380
cattcagtat tctttaggtg agaattcttt gtttagctct aagccccatt tttttaatgg 1440
ggttatttga ttttctggag tccaccttct tgagtttttt tttccatttt ttattacata 1500
atttcctcaa ttacatttcc aatgctatcc caaaagtccc ccataccctc ccccccccaa 1560
ttccctaccc accccttccc atttttttgg ccctggcgtt cccctgtact ggggcatata 1620
aagtttgtgt gtccaatggg cttctctttc cagtgatggc tgactaggcc atcttttgat 1680
acatatgcag ctagagtcaa gagctcccgg gtactggtta gttcataatg ttgttccacc 1740
tatagggttg cagatccctt tagcttcttg ggtactttct ctagctcctc cattgggagc 1800
cctgtgatcc atccaatagc tgactgtgag catccacttc tgtgtttgct aggccccggc 1860
atagtctcac aagagacagc tacatctggg tccttttgat aaaatcttgc tagtgtatgc 1920
aagggtgtca gcatttggaa gctgattatg gggtggatcc ctggatatgg cagtctctac 1980
atggtccatc cttttgtctc agctccaaac tttgtctctg taacttcttc catgagtgtt 2040
ttgttcccaa ttctaaggag gggcatagtg tccacacttc attcttcatt cttcttgagt 2100
ttcatgtgtt tagcaaattg tatcttatat cttgggtatc ctaggttttg ggctaatatc 2160
cacttatcag tgagtacata ttgtgtgagt tcctttgtaa atgtgttacc tcactcagga 2220
tgacgccctc caggtccatc catttggcta ggaatttcat aaattcattc tttttaatag 2280
ctgagtagta ctccattgtg taaatgtacc acattttctg tactcattcc tctgttgagg 2340
ggcatctggg ttctttatag gttctggcta ttataaataa ggttgctatg aacatagtgg 2400
agcatgtgtc cttcttaccg gttgagacat cttctggata tatgcccagg cgaggtattg 2460
ctggatcctc cggtagtact atgtccaatt ttctgaggaa ctgccagact gatttccaga 2520
gtggttgtac aagcctgcac tctcaccaac aatggaggag tgttcctctt tctccacatc 2580
cacgccagca tctgctgtca cctgaatttt tgatcttagc cattctgact ggtgtgaggt 2640
ggaatctcag ggttgttttg atttgcattt ccctgatgat taaggatgtt gaacattttt 2700
ttcaggtgct tctctgccat tcggtattcc tcaggtgaga attctttgtt cagttctgag 2760
ccccattttt taatggggtt atttgatttt ctgaagtcca ccttcttgag ttctttatat 2820
atgttggata ttagtcccct atctgattta cgataggtaa agatcctttc ccaatctgtt 2880
ggtggtcttt ttctcttatt gacggtgtct tttgccttgc agaaactttg gagtgagttc 2940
tttatatata ttggatatta gtcccctatc tgatttagga taggtaaaga tcctttccca 3000
atctgttggt gacctttttg tcttattgac ggtgtctttt gccttgcaga atctttgcaa 3060
ttttatgagg tcgcatttgt caattctcga tcttacagca caagtcattg ctgttctgtt 3120
caggaatttt tcctctgtgc ccatatcttc gaggctttta cctgctttct cctctatatg 3180
tttgagtgtc tctggtttaa tgtggagttc cttaatccac ttagatttga ccttagtaca 3240
aggagatagg aatggatcaa ttcgcattct tctacatgat aaccgctagt tgtgccagca 3300
ccatttgttg ataatgctgt cttttttcca ctggatggtt tttgctccct tgtctaagat 3360
caagtgacca taggtgtgtg ggttcatttc tgggtcttca attctatttc attggtctac 3420
ttgtctgttg ttataccagt accatgcaga ttttatcaca attgctctgt agtagagttt 3480
taggtcaggc atggtgatta caccagaggt tttttttatc cttgagcaga gtttttgcta 3540
tcctaggttt tgtgttattt cagatgaatt tgcagattgc cctttccagt tcgttgaaga 3600
attgagttgg aattttgatg gggattgcat tgaatctgta gattgctttg gcaatatagc 3660
catttttact atattgatcc tgccaatcca tgagcatggg agatctttcc atcttctcaa 3720
atcttcttta atttctttct tcagagactt gaagttcttg tcatacagat ctttcacttc 3780
cttagttaga gtcacgctaa ggtattttat attatttgtg actattgaga agggtgttgt 3840
ttccctaatt tctttctcag cctgtttatc ctttgtgtac agaaaagcca ttgacttgtg 3900
ttagttaatc tcatatccag ctacttcact gaagcggttt atcaggttta ggagttctct 3960
ggtgtaattt ttagggtcac tcatatatac tatcatatca tctgcaaaaa gtgacatttt 4020
gacttcttcc tttccaattt gtatcccctt gatctccttt tgttgtcgaa ttgctctggc 4080
aaggacatca agtactatat tgaataggta gggagaaaat cggcaccctt gtctagtccc 4140
tgattttagt aggattgctt caagtttctc accatttact ttgatgttgg ctactggttt 4200
gctgttgaat gctttttatc atgtttaggt atgggccttg aattcctgat ctttccaaga 4260
cttttatcat gaaagggtgt tggattttgt caaatgcttt ctccagcctt tcattctgag 4320
gttgtgtctg tctttttccc tgagatgggt ttcctgtaag cagcaaaatg ttgggtcctg 4380
tttgtgtagc ccgtctgtta ttctatgtct ttttattggg gagttgagtc cattgatatt 4440
aagatatatt aaggaaaagt aattgttgct tcctattatt tttgttttta aagttggcat 4500
tctgttcttg tggctgtctt cttttaggtt tgttgaagga ttcctttctt gctttttcta 4560
ggtcgtggtt tccatccttg tattcatttt ttttctgtta ttatcctttg aaggactgga 4620
ttcatggata gataatgtgt gaatttggtt ttgtcttgga atacttttgt ttctccatct 4680
acggtaattg agagtttggc tgggtatagt agcctgggct ggcaattgtg ttgtcttagt 4740
gtctatataa tgtctgtcca ggatcttctg gctttcatag tctgtggtga aaaatctggt 4800
gtaattctga taggcttgcc tttatatgtt acttgaattt ttcacttact gcttttaata 4860
ttctttcttt atttagtgca tttgttgttc tgattattat gtgtcgggag gaatttcttt 4920
tctggtccag tctatttgga gttctgtagg cttcttgtat gttcacgggc atctctttct 4980
ttaggtttgg gaagttttct tctataattt tgttgaagat atttgctggc ccttcaagtt 5040
gaaaatgttc attctcatct actcctatta ttcgtatggt tggtcttctc attgtgtcct 5100
ggatttcctg gatgttttga gttaggatct ttttgcattt tccattttct ttgattgttg 5160
tgcagatgtt ctctatggaa tcttctgcac ctgatattct ctcttccatc tcttgtagtc 5220
tgttgctgat gctcgcatct atggttccag atttctttcc tagggtttct atctccagtg 5280
ttgccccact ttgggttttc tgtatagtgt ctacttccct ttttagatct agtatggttt 5340
tgttcatttc catcacctgt ttgggtgtgt tttcctgttt ttctttaaag acttgcaact 5400
ctttagcaga gttctcctgt atttaagtga gttattaaag tccttcttga tgtccagtac 5460
cataattgtg agatatgcct ttaaatccaa gtctaggttt ttgggtgtgt tggggtgccc 5520
tggactggct gagttgggag tgctgcattc tgatgatggt gagtggtctt ggtttctgct 5580
agtaagattc ttacatctgc ctttcgccat ctggtaatct ctggagtcag ttgttaaagt 5640
tgtctctggt taaagcttgt tcctctcgtg attctgttat tctcttccag cagacctggg 5700
agactagctc tttcctgagt ttcagtggtc agagcactct ctgcaggcag gatttcctct 5760
ttcagggaag gtgcacagat atctggtgtt cagatttgcc tcctggcaga agatgatggc 5820
ctgaaacagg acctgtccca gaagctgtta gcttctgtag tcaacactgt cacctgtgca 5880
gactagtctc ggtggagtcc gggaaccaag atgtctcctg cagatgctct ggcattccct 5940
tctgggccgg gtgatcacct ctcctctggc agggaaggtg ccctggtgtc tggaacccga 6000
aaagggggct gcctcagaag ctctgtggct actgcctgtc ccagaagctg ttagcttctg 6060
tagtccacac tctcacctgt gcagactagt cttggtggag tctgggaacc aagatgtctc 6120
ccgcagatgc tccagccatt ctcctctttc tgttgcttat tttgacctat gaaatcctgg 6180
acatatagtt ctagtgttgc ttgtaatctc ttttctaagc caaggaattt tttttatcta 6240
gggcacaatc ttttgagaag acatattaaa tcaagagaat aaatattgca agaccaataa 6300
atgataaggt atctattttc tttaaatcca tcgctgtcaa accattcaaa atatcctcac 6360
ataaagccaa aaagatattt attgtgtttc ccatcttagt tgagttcaag tcaatatttt 6420
ggtgccattt tgttgcagta aatctctaac acaaatatgc ctgggcaatg aaaacacaac 6480
tcagttaata tgaatacaga ttgttcagat ctaccactac actaccatct tcttcatcta 6540
agagacccct tagaacttgc agtttctcca ggccttgtgc ttctgcgctg cttttcttct 6600
tcttcctctt ctacattgct tctctcataa acctacttct ttttttccct ccttctgttc 6660
catcttccct tttatctgcc caatcattag ctctccttta ttttacaaat taaggtgtga 6720
agccggtttc taggaaatca cctgagtgct gacttgttcc ttgttcagag ccacgcacag 6780
gagaacagaa ttaacatcaa atataattat ccccagggct atccacaaca cgtgcatcct 6840
ataagatcac cacggactaa tgctggtctt caattacaac ataaacaaca aaaaccccac 6900
atatatgtgg aaacaaatcg aactatacaa agaatcaatg aaaccaggag cttgttcttt 6960
gagaaaaatc aacaagatag ataaaccctt agccagacta accagagggc acagagacag 7020
tatccaaatt aataaagtca gaaatgaaag gaagacataa caatgaaata tatcttaaaa 7080
taattaatct gtttgtagac tattagcagt tgaaaatatt aaaatcatgt tctacaaacg 7140
tggaattatt attgataatt ttctcactgt gcttgaaatt agcattttct taatgtttaa 7200
cttcaaagag tttttgctat tttgaaatat taaacatata cttactgata aaataatttc 7260
cctcctaaca acactgataa tcttttttta agtaaactga ttattagaca atgtacacag 7320
atatataatg tgttttaaat actctcccac tgtcaggtgg tatcatatag ggcctttgaa 7380
tatattttta aatgtattat ttgtaatatt ttatggtctc tcctatgctt atttctgaaa 7440
gaatattttg tatgttttga aacaatttag tatttaacat tagatatagg atcctcagtt 7500
atggatagta ttaaatattc attaatgata tttttaaggt ataaaaggat atgaatataa 7560
aagtttaaca aattttatgt attatttgat tctaaaaata ctcaatatta ttaatatgtt 7620
tgatgtttaa aatgcattta aataataaaa acatttaaaa aaataaaatc aagaaatgag 7680
gttctaagca gaggtcaagg aaaatgagga atagaaaaat agtaaaaatc aatatgtcca 7740
tttattcaag gaaagctcct acatagacat tgcaccagat tagcaaatat tatggtcctc 7800
atattagttt aagttaggag actatgctta tgttatctat ttacattcta aggagcctag 7860
acatttgtga atggattaca ttataagagg aggatgtcta cttaagtagg catgaacgcc 7920
tgtgcattgc accctatgag ttccatcagc attccatgat tggagtatga agaacagcat 7980
tatagacatt acccagaacc ttagtggttc tagaatgcca agataaaaca atctaacctt 8040
ctggatagta gggataaatg ttcctatatc atcagaattc actggtgccc tgaggatgtt 8100
accctgctaa ctgacaattc acaggacatc acatggattc tgataagttg cagaaaagag 8160
gagatgcatt caattggtcc tcctccttct aagctgcaat attaggtgca tccaatttgt 8220
gaacttcaat ttagattaca atagacatga ataatctgaa ttcatgtagt acatattttt 8280
gttttaatat gagttaccat tgttcagaaa attaaataca catgatcaca tattcctaca 8340
tagtgctgtt agtttttcac atctctggga caatattcca aatatctcct tcattagtga 8400
aaatatcaac tactgtaaag cttagctaac atgcctttgc aggaataaga acatcctgga 8460
ttgaaagcta cacagggaga tgtaaaactt tctaagcaca cacattctcc atccattagg 8520
atcatggtcc atgagatttt tctctctctc ttcttcccat taaatgcatg tacatgcagg 8580
ttgggaaaca gattgtgttg cagaatacat ttgcttgatt tccacttcct tctcaatgca 8640
aatatttttg aagtgttaat tttgctgtga gtaccacagt ggttcttgct ctttctgttg 8700
actcctgtct gtgaatgttc caggaattca cacatggaca cacgtggggc tgcatctgag 8760
ctccagactc actgttgtcc ttctgtcctc agctgctctg gcccaggcac agcctcgtga 8820
attcaacaaa gaccctgatc tctcttgttt acacctcatt acaaatggga actgttagag 8880
gtggacccaa ctgcatttcc atgaggaaag cacatgagtt tgagagggtc gttgatgata 8940
aggtagaaac aactttaatt cataggctga gatatcagtc atcacctcca gataaacaag 9000
agccatttct tcctgcatct gagccctgta agcacactag ctttaggaat atgttactgc 9060
tgaagtcaga ttgggcaact tcatagtata caatagaaaa tctacctgca gatgagttca 9120
gaaccagcag ggggcacaat ggggccaaga atccctagca gagagatgtg gtgtgtgtgc 9180
aggggactct gcatcctctg tggtttcctt tcttaactta catgtacctg tagtgattga 9240
catgtaacgt ttccacgctc aaacactgtg aagatacttt gctaaacact tcaaagattt 9300
atgttttctt gatgtgtgca tgtgtgtatt cttttttgtt tttagacaca gggtttctct 9360
gtgtagtcct ggctgccctg gaactcactc tgtagaccag gctggcctcg aactcagaaa 9420
tctgcctgct tctgcctccc aagtgctgaa gttaaagaca tgtgccacca ttgcctggcc 9480
atgtgtgtat tcttgatgca ctcttctgtt gacagataca cagtttattt ccataattta 9540
tttattgtga tggtgctgca ataatcactt atgtacaaat gtttctgaag tatatttagt 9600
tttggtcatt tgggtgatta tttttttctt tctagtatat agcattttgg aaaggtagat 9660
attaattgta tgtatgggaa ggaggctgta aattctaata acttagctgc ttttgaaatt 9720
tgtcctcaat tctatcatcc ttgtaaccac cttaaatcca tctattagcc ttgtcacaag 9780
tgagccactg tctcaggctg caaatctttt tatagattag gtcgtgatgt tacatccaca 9840
gcctctgcac aatgctcagg ggtgggatat gggatgaatt ccctcagaca gcattaggac 9900
ttggatctca gcagactgat tcttgaccca aatgtctctt cttctctagc aggagtaagt 9960
ccttatctaa gatgtactct gctcatgaat atgcaaatca attgagtcta tggtggtaaa 10020
tatagggatg tctacacccc tcaaaaactt aagatcactg tcgtcttcac agtcacagga 10080
gtacacagga catcaccatg tgttggagct gtatcatcct cttcctgtta gcaacagctg 10140
cacgtaaggg gcttacagta gcaggcttga ggtctggcca tacactcatg tgacaatgac 10200
atccactctg tccttccctt cacaggtgtg cactcccagg tccagctgca gcagtctggg 10260
gctgagctgg tgaggcctgg ggcctcagtg aagatttcct gcaaggcttt tggctacacc 10320
ttcacaaacc atcatataaa ctgggtgaag cagaggcctg gacagggcct ggactggatt 10380
ggatatatta atccttataa tgattatact agctacagaa ccagaagttc aagggcaagg 10440
ccacattgac tgtagacaaa tcctccagca cagcctatat ggagcttagc agcctgacat 10500
ctgaggactc tgcagtctat tactgtgcaa gacacagtgc tacaaacaca tcctgagtgt 10560
gtcagaaacc ctggaggaga agcaagcaga gctggaatgg agatgacaga aagattatca 10620
tttagacttg ctcagaaaga gaaattttga atgcccattt attgcctctt ccttacagta 10680
ctatagtgcc tgtttttgtt gacattttca aactaatttc caaagtcact accacaattt 10740
acaatcacat aaaaagcaag caaggataac attattttct gtgcttactt gccatttata 10800
ttcttgctta ttctcatctc actgaggtca tattgggaca ttaaatttct ggggttactt 10860
tttattaaaa atttttcatt attcattcac tttacatcct tctagtcttc ctctcacaca 10920
tgccctatcc ctttctcctc tgagaggatg gagccctccc taccctcgta tccccttacc 10980
caggcacatc aagtgtctgc agtactagga atattctctg tcaatgctgc cagacaaggc 11040
agacaagtta ggggatcagg attcacagga aggcaacagc ttgagggaca gcccccactg 11100
aagttattgg tggattcaca tgaagactga gttgcacatc tgctacatat attcaggggt 11160
cctatttaca gctcaagtag actcttgttg gtggtttagt ctcttagaac cccaagtgtc 11220
caggttagtt gactctgtgg gtcttccttt ggagttccta tcccctccag atccctcagt 11280
tcttctccca actcttccat aagacacccg taggtccatc caatgtttgg ttttgggttt 11340
ttctgcatct gcttcagtca gctgctgggt ggagcatctc tgaggataat tatgagaagc 11400
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ccctgcattt cttgtagaca ggaaaaatat tgggttgaaa gttttgtggg tgggttggcg 11580
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ttcccaaagt agtgtgtcac actaaggtca ctcccataca gagggacact cattctcttg 11700
ccacgtctct gtccaccttc attggacctg aggttcctga atcatacaga actgcatgtg 11760
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caccttactc ccaatactga ctacaaaaag aacatcaagg accaatgcag tctatatgga 11880
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taaatccagt cttataaagg tgatgaaggc ctttaaatag gaaatgaatt aatccttagg 12060
ataatacagg acaatacatt cgaacagata gaggtcttta ggaggaaaga aataaatccc 12120
tcaaagacat acatgaaaat acaattaaac aggtgaaagt aataactaca atggtgtaag 12180
acctaaaaat ggaaatagaa gcaataaagt aacacaaact tagaatcttg aaggtggaaa 12240
acctagagaa caggaatact agatgcaagg atgatatctt ctaggtccat ccatttgctt 12300
gcacaattta tcatgtcctt gcttttaata gttgaacagt atttcattgt ttaaatgaac 12360
cacatgttct gtctccattc tctggatgag ggggtgagca agtttttcca cattctggct 12420
attacaaata gagctgctat gaacctagta gaaaacatat cctgtgtatg gtggagagtt 12480
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ctgagaaatc ccaagtcaga tttctagaat ggttgttcaa gtgttcactc caaccatcaa 12600
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acgtcagtga tgttatactg tgcctaacct tgcattgtac aatctcagct ttcaggtaag 12900
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ccctagtaga ccctagttgt atttctgaag tttagatatc ataatgactt ataaatactt 13080
atgtttatac aatagattag agctgctctc agccatgacc aaggagcttc tgtgttcaat 13140
gaataatgat tgatgcagac attcgtgagt ggtcaaagtg gtgagaatga ttagagagtc 13200
ctcagccaca caagcgttaa tgatatgaac tttccaatat attaactgta ttaatgaata 13260
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cggctagttt ttttttttct tataagaaca acatttactg gatggtcact tacatattca 13860
gaggttcagt caattattat caaggcagaa gcatggcagt ggtccagtag tcatggcact 13920
ggggaaggag ctgagagatc tacatcttgc tccaaaggga aagaggaata gtctgacttc 13980
catgtgtttc agaggagggt ttcatttccc acccccacag tgacacactt cctccaacac 14040
ggccacacct cctaatattg ccactcttgg atcaagcata ttcacaccac aaaggaaagt 14100
ttagagataa acattaagaa aattaatgaa gtcattttat cttatatgct caacatgact 14160
agtacttaaa accataattt tacatgtaca atatttcatg gcataacata ttttttatat 14220
ttttattaga tattttcttt atttatattt caaatgtgat accctttccc aattcccctc 14280
caaaaatccc ctatgccttc ccctcatagc cagctcccaa acccacccac tcctgctttc 14340
tggtcctggc attcccctat actggggcat aaaaccttca caggaccaag tgcctcttct 14400
ccattgatgg ccaattaggc catcctctgc tacatatgca gctagagcca tgagttccac 14460
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atattgttcc tcctatgggg ctgcaaaccc tttcagcccc ttgggtattt tttctagctc 14580
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caggaactgg cagagtctct caggagacaa ttatatcagg ctcctgtcag caaaatctcg 14700
ttggcatctg caatagtgtc tgggtttggt ggttgtttat gggatggatt tctgggtggg 14760
gcagtctctg gattgtcatt cctttagtct ctgcttccac ctttgtcttt gtaactccat 14820
ccatgggtat tttgttcccc cttcaaagaa ggatcaaaat atccacactt tagtcttcct 14880
tcttcttgag tctcatgtgt ttttcaaatt gtatcttggg tattctgagc ttctaggcta 14940
atatccactt atcagtgagt gattatcatg tctgttcttt tgtgattgag ttacctcact 15000
tagcatgata tcctccaggt ctatccattt gtctaagaat ttcataaagt cattgtcttt 15060
aatagctgca tcgtactcaa ttgtgtaaat gcaccacatt ttctttatcc attcctctgt 15120
tgagggacac ttggtttttc ccagcttctg gttattataa ataaggctgc tatgaacata 15180
gtggaacatg tgtccttagt acatgttgga acatcttctg ggtatatgcc caggagtggt 15240
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ctatagggtt gcagatccct ttagctcctt gggtactttc tctagctcct ccattggggg 43320
ccctgtgttc catccaatag atgactgtga gcatccactt ctgtatttgc caggtattgg 43380
catggatctt actgcacctt ctgaactctc taagcagctt tcctggtcac ctccaggagc 43440
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gcaatttata aacccaaaag gacatggcca tgcagcgggt agggacaata cagacagata 57300
tcagcctgaa atggagcctc agggcacagg tgggcacgga cactgtccac ctaagccagg 57360
ggcagacccg agtgtccccg cagtagacct gagagcgctg ggcccacagc ctcccctcgg 57420
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ggtttggggt gaggtctgtg tcactgtggt attacgattt ttggagtggt tattataccc 57540
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cgaacagccc cgagtcacag cgggtataac cggaaccacc actgtcagaa tagctacgtc 71280
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cccatgtcct gccggctccc atgaccccca gcacgcggag ccccacagtg tccccactgg 71400
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gaggtggaag gaatacttca aaactcatta tacgaggcca gtattaacct gacaccaaaa 99180
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tgttcatgga ttagaagaat cagtgttgtt ataatgtcca tactatccaa agcaatctac 100080
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gagctgagct gggctgagct gggctgagct gggctgagct gggctgagct gggctgagct 112740
ggggtgagct gagctggggt gagctggggt gagctgagct ggggtgagct gagctggggt 112800
gagctgagct gagctggggt gagctgagct ggggtgagct gagctgagct ggggtgagct 112860
gagctgagct ggggtgagct gagctagggt gaactgggct gggtgagctg gagtgagctg 112920
agctgaggtg aactggggtg agccgggatg ttttgagttg agctggggta agatgagctg 112980
aactggggta aactgggatg agctgtggtg agcggagctg gattgaactg agctgtgtga 113040
gctgagctgg ggtcagctga gcaagagtga gtagagctgg ctggccagaa ccagaatcaa 113100
ttaggctaag tgagccagat tgtgctggga tcagctgtac tcagatgagc tgggatgagg 113160
taggctggga tgagctgggc tagctgacat ggattatgtg aggctgagct agcatgggct 113220
ggcctagctg atgagctaag cttgaatgag cggggctgag ctggactcag atgtgctaga 113280
ctgagctgta ctggatgatc tggtgtaggg tgatctggac tcaactgggc tggctgatgg 113340
gatgcgccag gttgaactag gctcagataa gttaggctga gtagggcctg gttgagatgg 113400
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ccccgccccc aacataaccc accttcctcc taccctacac gcctgtctgg tgtgtaaatc 114000
ccagctttgt gtgctgatac agaagcctga gcccctcccc cacctccacc tacctattac 114060
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caaggctact tgagaagcca ggatctaggc ctctccctga gaacgggtgt tcatgcccct 114180
agagttggct gaagggccag atccacctac tctagaggca tctctccctg tctgtgaagg 114240
cttccaaagt cacgttcctg tggctagaag gcagctccat agccctgctg cagtttcgtc 114300
ctgtatacca ggttcaccta ctaccatatc tagccctgcc tgccttaaga gtagcaacaa 114360
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cccaatgtaa atgtgttcgt cccaccacgg gatggcttct ctggccctgc accacgcaag 114960
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ctgaacctga atgtgtacac ctgccgtgtg gatcacaggg gtctcacctt cttgaagaac 115200
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ttgcatttta taaaaattag aaataaaaaa aatccattca aacgtcactg gttttgatta 116460
tacaatgctc atgcctgctg agacagttgt gttttgcttg ctctgcacac accctgcata 116520
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tcgccctata gtgagtcgta ttacaattca ctggccgtcg ttttacaacg tcgtgactgg 116760
gaaaaccctg gcgttaccca acttaatcgc cttgcagcac atcccccttt cgccagctgg 116820
cgtaatagcg aagaggcccg caccgatcgc ccttcccaac agttgcgcag cctgaatggc 116880
gaatggcgcc tgatgcggta ttttctcctt acgcatctgt gcggtatttc acaccgcata 116940
tggtgcactc tcagtacaat ctgctctgat gccgcatagt taagccagcc ccgacacccg 117000
ccaacacccg ctgacgcgaa ccccttgcgg ccgc 117034
<210> 75
<211> 150288
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 75
gcgcgccctg gcatggagga aatgacaaag attattagat tgaagacttt ctcagaaaat 60
gatattaagt cattaaggaa aaggaacaat ataaacgtgt atttgagaaa ttttaattat 120
ttgagagatt tttcatacaa tatttattct gcaagcaaat ttcagggatt gaattaataa 180
aactgataca gaacttcctc tgtaggtatc tgtgtaaaca tcaatttctg aatcagtgtt 240
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gcagtatcag aaatgtaaag ctgtaccctt gtaggaaaca tgtttatcta ctagaataga 1620
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cttaggtcag caacttcatt ttccactttc ttcagtgagg tcatttcaat gacactgtat 1740
aatttgattt atttgaaatt ctataaaagc caaaactgta gtcaagtgaa caacaacata 1800
tagaggatat tcgaggagtt tagagactgg tataaaataa gttaaaaaga cactgtttaa 1860
gaagattaaa attattttta gtgatatgca atggttcaga tatgacacaa ttaatttgtc 1920
taagcacata gttttgtgat ggaaaatata aacctaaata tatacaatta aaaaaaaatt 1980
tagcagttca ttaacccaag gatcaaatgc agattgtata aaattatctc attacttatt 2040
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attttctttc cttggttgag aaatatttcc ccaaacttca gctcagttca ggcatacact 2280
gtccctgaat gggcatttac cctcagatgg gtacacacac ctgtcaacat gtggactctt 2340
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tcttcactca cataagtaca catatgtcca cattgactgt ttccttacac aagtacatat 2580
atccaatgtc gaattgttct gtggcaaaat gatctcaaga taatgataat cataaacccc 2640
ctccctgaca aggcatagat ctgtattttt ttcattgcaa cctaactttg ccttattgtc 2700
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cacttctcat gaaaggcagc tcatcccctg ttccctcagg ccctggcgag gagccacccc 3060
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aagccaagga caaggtcatg tattactgtg agtgacacag tgagggaaac cctgtgtgag 3540
cccagacaca aagctcaccg cagggagaca ggaggggact atgtggtaga tgctgctcag 3600
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ggacaccagg gggcgctcag aaccaccagg gggccctcag gacaccagag ggtgctcaga 3720
accaccagga ggcgctcagg acaccagggg gcgctcagaa cactaggagg tgctatgaat 3780
cactaggggg cgctcaggac acaagggagc actcagaacc accagggata gctcaggata 3840
ccagggggca ctcggaaccg ccagggggcg ctcaggacac tagggggcgc tcagaaccac 3900
cagggggcac tcaggaccat cagggagggt gcacagaacc accaggaggg gctcaggaca 3960
ccagggggcg ctcaggacca caagggggcc ctcaggacac cagggggcac tcggaaccac 4020
cagggggcac tcagaaccat cagggagggt gcacagaacc accaggaggg gctcaggacc 4080
accaggaggt gctcaggaca ccagggggcg ctcagaacac taggaggtgc tatgaatcac 4140
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gggggcactc ggaaccgcca gggggcgctc aggacactag ggggcgctca gaaccaccag 4260
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gggggcgctc agaacactag gaggtgctat gaatcactag ggggcgctca ggacacaagg 4380
gagcactcag aaccaccagg gatagctcag gataccaggg ggcactcgga accgccaggg 4440
ggcgctcagg acactagggg gcgctcagaa ccaccagggg gcactcagga ccatcaggga 4500
gggtgcacag aaccaccagg aggggctcag gacaccaggg ggcgctcagg accacaaggg 4560
ggccctcagg acaccagggg gcactcggaa ccaccagggg gcactcagaa ccatcaggga 4620
gggtgcacag aaccaccagg aggggctcag gaccaccagg aggtgctcag gacaccaggg 4680
ggcgctcaga acactaggag gtgctatgaa tcactagggg gcgctcagga cacaagggag 4740
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ctcagaacac cagagggtgc tcagaagcac cagggggcgc tcaggacacc aaagggcact 4920
catgagactg tggcaagggg gtgctgagaa ccacaggatg tgaccaagac accaaggggc 4980
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aaaccagagg gtgcccagga aaccagggga ggttcaggaa ccaccagggg gcactgagga 5400
caccaagggg tgctcagaac caccaggggg cgctcaggaa ccaccagggg gcgctcagga 5460
cactagtagg cactgaggaa ccaccagggg gcgctcagga cactagtagg cactgaggaa 5520
ccaccagggg gggctcagga cactagtagg cactgaggaa ccaccagggg gcgctcagga 5580
cactagtagg cactgaggaa ccaccagggg gggctcagga caccagaggt cgctcagaaa 5640
accagggggt gctcagaacc accagggggc actcaggaac caccagtggg tgttcaggac 5700
agcaagaatg gctcaggaca ccagggagca ctcaggacct ccaaggggct ctttggaggc 5760
agctccatat caggtacctg gggaggatga ggtttccttt tccaccttgg tgattcctga 5820
cctggtcaag caaaagtctt ccccaggatc tcttacgatg tcttccttgt aactcatggt 5880
ttctttcacc tataaaacat taacttagaa caggggttca attcaacttt taactctgcc 5940
tattttcaga gttatactag caatgatata tctcagtata ttttttttaa ttgtgtatat 6000
tcaatccaaa gtctggctct atgcacaatt tttttgtttt ctgtgctgtc agacacacta 6060
ttgtaaatgc ttttctaaca actcagcata tgcatggggt ccagtttctt ttcctttcat 6120
cggctgtttg tgcagatgaa acaccacttt aagggctcct gtcctccact ttggcccctg 6180
gtgttctgct tctcaaactt tctccatctt ctctttttct gtcaaaatat tttatcttcc 6240
tcagtctcca tgcaggaaac aggaagtcct tttacttcct gtcctccatg tctggtaaat 6300
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acataacccc cacccattcc tctttttccc taagtaccac agactaggct ctgcaactta 6480
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caaagcatgg gctgctttca gtttcctatt gctggatgtt ctttattata aaggcatatt 6660
ggcaaataac gactagagtt tgtattgaaa attaacgcca aaaagttttt taaaaagttt 6720
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ttcccctgga ggtagtggag gtgcattcag gcattccaca ggagctgctg ttcttttccc 9960
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tattttatat aatatatatg tatattttta tatattatac atacatatca atatatgata 15960
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gttgtttttt tttttttttt ggctcagcaa cagagatcat agaaaaccct ttttcatatt 65640
tttgaaatct gttcttagtc taatggagat tctctaatat gtgacaatgt ttttctcttg 65700
ctgtttttgg aattctttgt ctttgacttt tgacaacttg acttttgaca gtgtgcctca 65760
aagaagttct attttgggtt ctgtgaacct cctggatctg ggaagttttc agctatgatt 65820
tcattaaacg tgttttctac accatttccc tactcttttg gaatacccat aatgcaaata 65880
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cagtggcctg ggctgagagg tttgtggcag tggaagtgca acgttgctag aggtggactc 66600
accaggctgt ttctgaggtc gaggcacatg catgcacatg gtggattgac caacttggtg 66660
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tcatagaagc aactctgtca cctccatggg cccctctgtg gctgctgcct gggtccaagc 79560
tgagcccagc tgcccaggcc cagaaggaaa gcccaggcca ggtgcccagc acagaggcag 79620
tcacataccc cggggagagc cacagcaagc agccaatatt gcccaggaga ggagtagctg 79680
acaaggcaga acgtgagctg ccatcggctc gagaggcttt gctggtcctc ctggggctct 79740
ggacatgacc aggaggagcg agggaagaag tcgcatggtg gtcccatcct gggtggggcc 79800
tgatggcagc tggccacccg tcccagagtg gcagccagat gccagcgcca ttcccacagt 79860
cacatcattg gtcacagaat gcaggacata gagtgtcttc tttccatcac agtgctgtcc 79920
agacccatag cctagggtag acctggaaga ttcaatgtcc acacccgggg ctggagcgta 79980
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agccaaagtc agtgtccttt ccccttctcc caagtgagct ctagccacct gcctaccctg 80100
ccatctgagg atgacagcct tcattccatt ggaacctggc tctgccacca gcaggcttgc 80160
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attgagatga tacacatcag gcactgggta tggtgctggt ccttcctgag cactcaatct 80340
atgtgagctg tccttgtgaa atgggtgtca ccacatttcc ccacgcagaa catcctttgt 80400
ctgccatact tgaaacgtct gccccaatac taacagctcc tcatggaaga tgtgcacacc 80460
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ctttacagca gcatcccttt ccctctccaa gcaccaagga gcaaggcaaa gcactacatc 80580
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ctcaaggaga aatggaaatc ataattggaa cagtaatcct caagaaagca ttaagattat 81000
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gaagaaatta tggtgcatac attagtggga ctattctgca aacattccca attatacttg 81900
tcacatatct gtgataacgt gacagccagc attcatgggg tgacctcatt tggtaaaagg 81960
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acctcatttg gtaaaagggt gcaaagctca acacgcattg tgagatgact ggtgtaaata 82140
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catactgtta caatggcaat gaaatttcaa catgagtttt ggaggagaga agcattcaaa 82800
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ggaggtctgg catagggggt gctcctgcct taggtctgag gccctgtctg aagaggggta 82980
ggtgaggagg ccatctgatg gtctgggcca agacagtcac aggacgcatc atttatcatc 83040
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tggagcccag cccccatctg accttacagg gccaaggctg gggccctggg ttcccctcaa 83280
ggcgcagcag gactggagcc ccaggcagtg caggagtggc caaagctggg gcttcctcca 83340
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gtgcaaagaa gtcaccaccc tacactcaga gacagtgggg gtcctcgtcc cacatcctca 83640
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ctcacaatga aacttttaga aagccttgac tacaatgatg accttggtgt ggctgtgaac 85140
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ggggctccca gtgctcaccc cacaactaaa gcgagcccca gcctccagag cccccgaagg 85560
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tgtgtccaaa actgtctcct ggcccctgct ggaggccgcg ccagagaggg gagcagccgc 85740
cccgaaccta ggtcctgctc agctcacacg acccccagca cccagagcac aacggagtcc 85800
ccattgaatg gtgaggacgg ggaccagggc tccagggggt catggaaggg gctggacccc 85860
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cctcagggaa acgggggtca ctggcacctc ccagcatcaa ccccaggcag cacaggcata 85980
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accctgatga ctccccactg gaatccaccc cagagtccac caggaccaaa gaccccgccc 86100
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ctcctccccg gtcctcacta ggcctcagtc ccggctgcgg gaatgcagcc accacaggca 86460
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ctcgggccgc tgccacttcc ctctccattt gttcccagca cctctgtgct ccctccctcc 87060
tccctccttc aggggaacag cctgtgcagc ccctccctgc accccacacc ctggggaggc 87120
ccaaccctgc ctccagccct ttctcccccg ctgctcttcc tgcccatcca gacaaccctg 87180
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acacccctcc caggccaacc ctgcacatgc aggccctccc cttttctgct gccagagcct 87300
cagtttctac cctctgtgcc taccccctgc ctcctcctgc ccacaactcg agctcttcct 87360
ctcctggggc ccctgagcca tggcactgac cgtgcactcc cacccccaca ctgcccatgc 87420
cctcaccttc ctcctggaca ctctgacccc gctcccctct tggacccagc cctggtattt 87480
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agggcagggg agcagtgaac cggagcccag accataggga cagagaccag ccgctgacat 87900
cccgagcccc tcactggcgg ccccagaaca ccgcgtggaa acagaacaga cccacattcc 87960
cacctggaac agggcagaca ctgctgagcc cccagcacca gccctgagaa acaccaggca 88020
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ttctggagct gaggggctgg ggggagcgtc tgggaagtag ggcctagggg tggccatcaa 88440
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gtcactgtga ggatattgta gtggtggtag ctgctactcc cacagtgaca cagacccatt 107220
cccaaagccc tactgcaaac acacccactc ctggggctga ggggctgggg gagcgtctgg 107280
gaagtagggt ccaggggtgt ctatcaatgt ccaaaatgca ccagactccc cgccaaacac 107340
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ctggctggaa tcaagagggc agcatccgcc aggctcccaa caggcaggac tcccacacac 120720
cctcctctga gaggccgctg tgttccgcag ggccaggccg cagacagttc ccctcacctg 120780
cccatgtaga aacacctgcc attgtcgtcc ccacctggca aagaccactt gtggagcccc 120840
cagccccagg tacagctgta gagagagtcc tcgaggcccc taagaaggag ccatgcccag 120900
ttctgccggg accctcggcc aggccgacag gagtggacgc tggagctggg cccacactgg 120960
gccacatagg agctcaccag tgagggcagg agagcacatg ccggggagca cccagcctcc 121020
tgctgaccag agacccgtcc cagagcccag gaggctgcag aggcctctcc agggggacac 121080
agtgcatgtc tggtccctga gcagccccca ggctctctag cactgggggc ccctggcaca 121140
gctgtctgga ccctccctgt tccctgggaa gctcctcctg acagccccgc ctccagttcc 121200
aggtgtggtt attgtcaggg ggtgccaggc cgtggtagag atggctacaa ttaccacagt 121260
ggtgccgccc atagcagcaa ccaggccaag tagacagacc cctgccacgc agccccaggc 121320
ctccagctca cctgcttctc ctggggctct caaggctgct gtctgccctc tggccctctg 121380
tggggagggt tccctcagtg ggaggtctgt gctccagggc agggatgact gagatagaaa 121440
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ccatggagtc acagagccac ggagccccca gtgtgggcgt gtgagggtgc tgggctcccg 121560
gcaggcccag ccctgatggg gaagcctgcc ccgtcccaca gcccaggtcc ccaggggcag 121620
caggcacaga agctgccaag ctgtgctcta cgatcctcat ccctccagca gcatccactc 121680
cacagtgggg aaactgagcc ttggagaacc acccagcccc ctggaaacaa ggcggggagc 121740
ccagacagtg ggcccagagc actgtgtgta tcctggcact aggtgcaggg accacccgga 121800
gatccccatc actgagtggc cagcctgcag aaggacccaa ccccaaccag gccgcttgat 121860
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ctcccctgct aggggctggc ctggtctcct cctgctgtcc taggaggctg ctgacctcca 122160
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atctggtggc catgggctgc ctggcccggg acttcctgcc cagcaccatt tccttcacct 147840
ggaactacca gaacaacact gaagtcatcc agggtatcag aaccttccca acactgagga 147900
cagggggcaa gtacctagcc acctcgcagg tgttgctgtc tcccaagagc atccttgaag 147960
gttcagatga atacctggta tgcaaaatcc actacggagg caaaaacaaa gatctgcatg 148020
tgcccattcc aggtaagaac caaaccctcc cagcaggggt gcccaggccc aggcatggcc 148080
cagagggagc agcggggtgg ggcttaggcc aagctgagct cacaccttga cctttcattc 148140
cagctgtcgc agagatgaac cccaatgtaa atgtgttcgt cccaccacgg gatggcttct 148200
ctggccctgc accacgcaag tctaaactca tctgcgaggc cacgaacttc actccaaaac 148260
cgatcacagt atcctggcta aaggatggga agctcgtgga atctggcttc accacagatc 148320
cggtgaccat cgagaacaaa ggatccacac cccaaaccta caaggtcata agcacactta 148380
ccatctctga aatcgactgg ctgaacctga atgtgtacac ctgccgtgtg gatcacaggg 148440
gtctcacctt cttgaagaac gtgtcctcca catgtgctgc cagtgagtgg cctgggctaa 148500
gcccaatgcc tagccctccc agattaggga agtcctccta caattatggc caatgccacc 148560
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cctttgccga catcttcctc agcaagtccg ctaacctgac ctgtctggtc tcaaacctgg 148860
caacctatga aaccctgaat atctcctggg cttctcaaag tggtgaacca ctggaaacca 148920
aaattaaaat catggaaagc cctcccaatg gcaccttcag tgctaagggt gtggctagtg 148980
tttgtgtgga agactggaat aacaggaagg aatttgtgcg tactgtgact cacagggatc 149040
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cccctccaat tgcaggaccc ttcctgtacc tcatagggag ggcaggtcct cttccaccct 149160
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gccaccagct cgtgagcaac tgaacctgag ggagtcagcc acagtcacct gcctggtgaa 149280
gggcttctct cctgcagaca tcagtgtgca gtggcttcag agagggcaac tcttgcccca 149340
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tgtaggccac gaggccctgc cacacctggt gaccgagagg accgtggaca agtccactgg 149520
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accatgctag cgctcaacca ggcaggccct gggtgtccag ttgctctgtg tatgcaaact 149640
aaccatgtca gagtgagatg ttgcatttta taaaaattag aaataaaaaa aatccattca 149700
aacgtcactg gttttgatta tacaatgctc atgcctgctg agacagttgt gttttgcttg 149760
ctctgcacac accctgcata cttgcctcca ccctggccct tcctctacct tgccagtttc 149820
ctccttgtgt gtgaactcag tcaggcttac aacagacaga gtatgaacat gcgattcctc 149880
cagctacttc tagatatatg gctgaaagct tgcatgcctg caggtcgact ctagaggatc 149940
cccgggtacc gagctcgaat tcgccctata gtgagtcgta ttacaattca ctggccgtcg 150000
ttttacaacg tcgtgactgg gaaaaccctg gcgttaccca acttaatcgc cttgcagcac 150060
atcccccttt cgccagctgg cgtaatagcg aagaggcccg caccgatcgc ccttcccaac 150120
agttgcgcag cctgaatggc gaatggcgcc tgatgcggta ttttctcctt acgcatctgt 150180
gcggtatttc acaccgcata tggtgcactc tcagtacaat ctgctctgat gccgcatagt 150240
taagccagcc ccgacacccg ccaacacccg ctgacgcgaa ccccttgc 150288
<210> 76
<211> 185159
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 76
cggccgcgct taactatgcg gcatcagagc agattgtact gagagtgcac catatgcggt 60
gtgaaatacc gcacagatgc gtaaggagaa aataccgcat caggcgccat tcgccattca 120
ggctgcgcaa ctgttgggaa gggcgatcgg tgcgggcctc ttcgctatta cgccagctgg 180
cgaaaggggg atgtgctgca aggcgattaa gttgggtaac gccagggttt tcccagtcac 240
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tcggtacccg gggatcctct agagtcgacc tgcaggcatg caagctttcc tctagactat 360
gttgctaagt cttaagctta tctctctgtt gctcagactc atctaggaat ttcagaaatt 420
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ttttaaatta tatgttctct gtctttttaa aaaacttttt aaaattaggt atttatgtca 540
tttacatttc caatgctatc ccaaaagtcc cacccacgct ccccaaccca ctatcccacc 600
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cagcatgctg ctgtcacctg aatttttgat gcttagccat tctgactggt gtgaggtgga 1680
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agttgtgcca gcaccatttg ttgataatgc tgtctttttt ccactggatg gtttttgctc 3720
ccttgtctaa gatcaagtga ccataggtgt gtgggttcat ttctgggtct tcaattctat 3780
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tgtagtagag ttttaggtca ggcatggtga ttacaccaga ggtttttttt atccttgagc 3900
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agttcgttga agaattgagt tggaattttg atggggattg cattgaatct gtagattgct 4020
ttggcaatat agccattttt actatattga tcctgccaat ccatgagcat gggagatctt 4080
tccatcttct caaatcttct ttaatttctt tcttcagaga cttgaagttc ttgtcataca 4140
gatctttcac ttccttagtt agagtcacgc taaggtattt tatattattt gtgactattg 4200
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tctagtatgg ttttgttcat ttccatcacc tgtttgggtg tgttttcctg tttttcttta 5760
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caggatttcc tctttcaggg aaggtgcaca gatatctggt gttcagattt gcctcctggc 6180
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ttttttttat ctagggcaca atcttttgag aagacatatt aaatcaagag aataaatatt 6660
gcaagaccaa taaatgataa ggtatctatt ttctttaaat ccatcgctgt caaaccattc 6720
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acaagcattc cctttgaaag ctggcacaag acagagacac cctctctcac cactcctatt 81840
caacatagtg ttggaagttc tggccagggc aatcaggcag gagaaggaaa taaagggtat 81900
tcaattagga aaagaggaag tcaaattgtc gctgtttgca gatgacatga ttgtatatct 81960
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acttatcctg agagaatgat gtgctgagac caactaaacc tcccctgctc ttcccacatg 109440
gcagaaaaga ggcaacccag ggaagccatt gccaggacat catggtcacc caacccttgt 109500
gcagaaagga agcacctgcc caggatgcca tagcacccaa ccctcatccc caaggaaaca 109560
cagcccaggg caccatggac acccaaccgt catccccagg ggaggacaca gcccagggca 109620
ccatggacac ccaaccctca tccccagggg aggacacagc ccagggtatc ttggacaccc 109680
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cagggaagga cacagcccag ggcatcttgg acacccaacc ctcattccca taagagcaca 109800
cagcccaggg catcgtggag gcccgaccct catccctagg ggaggacaca gcccagggca 109860
ccatggacac ccaaccctca tccccagggg aagacacaac ccaggccacc attaacaccc 109920
aatcatgtgc agggagggtg tccttggagc ctgggactct tgccagtgaa gcggtggaca 109980
agaaactgag gatgcgatca gcacacagaa atctcaggca gcctaggata catgaggcct 110040
ctcacccctg ggaacactga gcagccacca ggagcccaca ccttgaggta cagcaggagc 110100
catgcgctct tgctcttgct cactcacact cctgcacaca gccactgaca cacgccctcg 110160
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ccccaggttc ttttctcgtg agaggggcag gctgactttc actctcctcc atgtgctaga 110280
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tttgctttgg atccaggagc ccctgcctca tgtagctact taacagaaag gaggaatcca 110400
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ccagcatcct ggtgtgagcg caatgccact ttttttctca acaaatacga aaggaggaag 110940
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cgaagcctcg catccccctg agctgcagct caagggcctc tctctgagcc cagagtccca 111300
cccctgggag gcagctgccc cagctctgag ggaggagggc atccaccagg ccctccatct 111360
cctgggggca ccagcccagc ccagaggctc tgcaggactc tgcacctcca attcatggcc 111420
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gggtcccgga cacgggggtt gggggtgagc atgtcaccgg gatgggctgt ggcgtcactc 111540
tggtacttca tccggacagc cagggaccaa agccacgccc tcagccccac cccacccctg 111600
cctcacatgg caacgcaggg tctgcagatg caggagagtg agaagcatgg tagccaggca 111660
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gactgcaggt ggcctagtgt gtgctgcagg ctcaaggtcc tgccccaggg agcatgacat 111780
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gcatcatggg tggagggact tggagcaagg tccttagccc cgggaccagt gaatgtgtgc 111960
ccttataggg aaagggggtc tgtgcagaag caagttagct gaaaatcatg aagtggagag 112020
gctcccctgg attaaagggg tgagccctaa tgtaatcaca agtgtccttc taggaggttg 112080
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cactgggctg tgcaaattgt catagcagcc atggcgcatt cctagaggga gccctggtgg 112380
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cacttcctct ctctctctct ctctctctat ctctctccct ccctccttcc ctccctcccg 112560
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cctggggctc tggacatgac caggaggagc gagggaagaa gtcgcatggt ggtcccatcc 114660
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agcaggcttg cagtcctggg cagactccgt cacctctcta tgcctcagcc tttccatctg 115080
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acatcctttg tctgccatac ttgaaacgtc tgccccaata ctaacagctc ctcatggaag 115320
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ctaagaggca gtgcttcccc aaaaggttcc atagcagcct gcctacagca actctgttca 115560
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aaaacaagag taaataataa actcaaataa tattaatcta atatgtaaag gtcttgtacc 116520
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ggcaaaaagg atataacaca atttctaaaa gaaaacaaat ggctagcaca cataaggaaa 116640
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ttcatggggt gacctcattt ggtaaaaggg tgcaaagctc aacacgcatt gtgagatgac 117000
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taatcactct tcatactgtt acaatggcaa tgaaatttca acatgagttt tggaggagag 117660
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gaagaggggt aggtgaggag gccatctgat ggtctgggcc aagacagtca caggacgcat 117900
catttatcat caaggaggct gagggttgag tctccaggtc cagggaactc cccacaaagt 117960
gggaaccctg cccagctcca cacagcctct gctgggggac cctgctctgg tgcagagcct 118020
ggggacaggt cttgagctca gccagagtct gcctccctgt catttaggaa ctaaaccaag 118080
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gcaccaggca ctgcctcccc ttctgatccc acctgaggtg gctgccaagc ccagagagcc 118380
gctctgatgt cccccagccc tgcagcccag ggatacctgt actgtgcccc tgggggaccc 118440
ctggccagtc tgtgcaaaga agtcaccacc ctacactcag agacagtggg ggtcctcgtc 118500
ccacatcctc agagcatggc ccggctgctg cagggatggt ctcctggtcc tcagagcatg 118560
gcccggctgc tgcagggatg gtctcctggt cctcagagca tggcccagct gctgcaggga 118620
tggtctcctg gaggcccccc agtgctctat tgtcagggct ccctccaccc ccccgcacca 118680
agagagagcc agaccccagc aaggcttcca gtggcttcag gtcacacccc taggctgacc 118740
ccagccccat taacacctgc ctgagaaagc tccacgcacc agaactgacc gtctgctcca 118800
actcttgacc tcccgttctc agggcgtctg ctgaaaaggc tgcaactgca catccttcct 118860
ccgtccgttc ccgatgtccg tgtgtctcct gtggccagga aggtctttct cgggacctga 118920
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ctcaagtctg cctatgttta cctaatcaca cctggtggac agtttggaca aacttgcaca 119280
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caacggagtc cccattgaat ggtgaggacg gggaccaggg ctccaggggg tcatggaagg 120720
ggctggaccc catcctactg ctatggtccc agtgctcctg gccagaactg accctaccac 120780
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gcacaggcat aaaccccaca tccagagccg actccaggag cagagacacc ccagtaccct 120900
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accagcaagt acttcccttg accaaaaaca gggtccacgc aactccccca ggacaaagga 123000
ggagccccct gtacagcact gggctcagag tcctctccca cacaccctga gtttcagaca 123060
aaaaccccct ggaaatcata gtatcagcag gagaactagc cagagacagc aagaggggac 123120
tcagtgactc ccgcggggac aggaggattt tgtgggggct cgtgtcactg tgaggatatt 123180
gtagtagtac cagctgctat acccacagtg acacagcccc attcccaaag ccctgctgta 123240
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gtggccatca atgcccaaaa cgcaccagac tcccccccag acatcacccc actggccagt 123360
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cccaggagga cagtgtggga agggcacagg gaaggagaag cagccgctat cctacactgt 123600
catctttcaa gagtttgccc tgtgcccaca atgctgcatc atgggatgct taacagctga 123660
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tctgggagga gaagcaggat gggagaatct gtgcgggacc ctctcacagt ggaatacctc 129180
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catttccaga cctcaccggg gaagccaaca gaggactcgc ctcccacatt cagagacaaa 136200
gaaccttcca gaaatccctg cctctctccc cagtggacac cctcttccag gacagtcctc 136260
agtggcatca cagcggcctg agatccccag gacgcagcac cgctgtcaat aggggcccca 136320
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ccgggcccaa ggatttgtgc ccagaccctc agcctctagg gacacctggg tcatctcagc 136560
ctgggctggt gccctgcaca ccatcttcct ccaaataggg gcttcagagg gctctgaggt 136620
gacctcactc atgaccacag gtgacctggc ccttccctgc cagctatacc agaccctgtc 136680
ttgacagatg ccccgattcc aacagccaat tcctgggacc ctgaatagct gtagacacca 136740
gcctcattcc agtacctcct gccaattgcc tggattccca tcctggctgg aatcaagaag 136800
gcagcatccg ccaggctccc aacaggcagg actcccgcac accctcctct gagaggccgc 136860
tgtgttccgc agggccaggc cctggacagt tcccctcacc tgccactaga gaaacacctg 136920
ccattgtcgt ccccacctgg aaaagaccac tcgtggagcc cccagcccca ggtacagctg 136980
tagagacagt cctcgaggcc cctaagaagg agccatgccc agttctgccg ggaccctcgg 137040
ccaggccgac aggagtggac gctggagctg ggcccacact gggccacata ggagctcacc 137100
agtgagggca ggagagcaca tgccggggag cacccagcct cctgctgacc agaggcccgt 137160
cccagagccc aggaggctgc agaggcctct ccagggagac actgtgcatg tctggtacct 137220
aagcagcccc ccacgtcccc agtcctgggg gcccctggct cagctgtctg ggccctccct 137280
gctccctggg aagctcctcc tgacagcccc gcctccagtt ccaggtgtgg ttattgtcag 137340
gcgatgtcag actgtggtgg atatagtggc tacgattacc acagtggtgc cgcccatagc 137400
agcaaccagg ccaagtagac aggcccctgc tgcgcagccc caggcatcca cttcacctgc 137460
ttctcctggg gctctcaagg ctgctgtctg tcctctggcc ctctgtgggg agggttccct 137520
cagtgggagg tctgtgctcc agggcaggga tgattgagat agaaatcaaa ggctggcagg 137580
gaaaggcagc ttcccgccct gagaggtgca ggcagcacca cggagccacg gagtcacaga 137640
gccacggagc ccccattgtg ggcatttgag agtgctgtgc ccccggcagg cccagccctg 137700
atggggaagc ctgtcccatc ccacagcccg ggtcccacgg gcagcgggca cagaagctgc 137760
caggttgtcc tctatgatcc tcatccctcc agcagcatcc cctccacagt ggggaaactg 137820
aggcttggag caccacccgg ccccctggaa atgaggctgt gagcccagac agtgggccca 137880
gagcactgtg agtaccccgg cagtacctgg ctgcagggat cagccagaga tgccaaaccc 137940
tgagtgacca gcctacagga ggatccggcc ccacccaggc cactcgatta atgctcaacc 138000
ccctgccctg gagacctctt ccagtaccac cagcagctca gcttctcagg gcctcatccc 138060
tgcaaggaag gtcaagggct gggcctgcca gaaacacagc accctcccta gccctggcta 138120
agacagggtg ggcagacggc tgtggacggg acatattgct ggggcatttc tcactgtcac 138180
ttctgggtgg tagctctgac aaaaacgcag accctgccaa aatccccact gcctcccgct 138240
aggggctggc ctggaatcct gctgtcctag gaggctgctg acctccagga tggctccgtc 138300
cccagttcca gggcgagagc agatcccagg caggctgtag gctgggaggc cacccctgcc 138360
cttgccgggg ttgaatgcag gtgcccaagg caggaaatgg catgagcaca gggatgaccg 138420
ggacatgccc caccagagtg cgccccttcc tgctctgcac cctgcacccc ccaggccagc 138480
ccacgacgtc caacaactgg gcctgggtgg cagccccacc cagacaggac agacccagca 138540
ccctgaggag gtcctgccag ggggagctaa gagccatgaa ggagcaagat atggggcccc 138600
cgatacaggc acagatgtca gctccatcca ggaccaccca gcccacaccc tgagaggaac 138660
gtctgtctcc agcctctgca ggtcgggagg cagctgaccc ctgacttgga cccctattcc 138720
agacaccaga cagaggcgca ggccccccag aaccagggtt gagggacgcc ccgtcaaagc 138780
cagacaaaac caaggggtgt tgagcccagc aagggaaggc ccccaaacag accaggaggt 138840
ttctgaaggt gtctgtgtca cagtggggta tagcagcagc tggtaccaca gtgacactca 138900
cccagccaga aaccccattc caagtcagcg gaagcagaga gagcagggag gacacgttta 138960
ggatctgaga ctgcacctga cacccaggcc agcagacgtc tcccctccag ggcaccccac 139020
cctgtcctgc atttctgcaa gatcaggggc ggcctgaggg ggggtctagg gtgaggagat 139080
gggtcccctg tacaccaagg aggagttagg caggtcccga gcactctccc cattgaggct 139140
gacctgccca gagagtcctg ggcccacccc acacaccggg gcggaatgtg tgcaggcctc 139200
ggtctctgtg ggtgttccgc tagctggggc tcacagtgct caccccacac ctaaaatgag 139260
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gccccagagc tcagggcgcc ccgtcggatt ccgaacagcc ccgagtcaca gcgggtataa 139380
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ccccgccaga gagggcagca gccactctga tcccatgtcc tgccggctcc catgaccccc 139500
agcacgcgga gccccacagt gtccccactg gatgggagga caagagctgg ggattccggc 139560
gggtcggggc aggggcttga tcgcatcctt ctgccgtggc tccagtgccc ctggctggag 139620
ttgacccttc tgacaagtgt cctcagagag acaggcatca ccggcgcctc ccaacatcaa 139680
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caataccctg ggggaccccg accctgatga cttcccactg gaattcgccg tagagtccac 139800
caggaccaaa gaccctgcct ctgcctctgt ccctcactca ggacctgctg ccgggcgagg 139860
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agacctttcc ttcctttcct ggggcagcac agactttggg gtctgggcca ggaggaactt 139980
ctggcaggtc gccaagcaca gaggccacag gctgaggtgg ccctggaaag acctccagga 140040
ggtggccact ccccttcctc ccagctggac cccatgtcct ccccaagata agggtgccat 140100
ccaaggcagg tgctccttgg agccccattc agactcctcc ctggacccca ctgggcctca 140160
gtcccagctc tggggatgaa gccaccacaa gcacaccagg cagcccaggc ccagccaccc 140220
tgcagtgccc aagcacacac tctggagcag agcagggtgc ctctgggagg ggctgagctc 140280
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cagagcccca catggggtat ggacttaggg tctcactcac gtggctccca tcatgagtga 140400
aggggcctca agcccaggtt cccacagcag cgcctgtcgc aagtggaggc agaggcccga 140460
gggccaccct gacctggtcc ctgaggttcc tgcagcccag gctgccctgc tgtccctggg 140520
aggcctgggc tccaccagac cacaggtcca gggcaccggg tgcaggagcc acccacacac 140580
agctcacagg aagaagataa gctccagacc cccagggcca gaacctgcct tcctgctact 140640
gcttcctgcc ccagacctgg gcgccctccc ccgtccactt acacacaggc caggaagctg 140700
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ccctgctgct cttactgccc acccagaaaa ctctggggtc ctgtccctgc agtccctacc 140940
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cctgcaggcc ctgtcctctt ctgtcgctag agcctcagtt tctcccccct gtgcccacac 141060
cctacctcct cctgcccaca actctaactc ttcttctcct ggagcccctg agccatggca 141120
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cctctaaaga caagggatcc aggcagcagc atcacgggag aatgcagggc tcccagacat 141480
cccagtcctc tcacaggcct ctcctgggaa gagacctgca gccaccacca aacagccaca 141540
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gagaaagaga ggaggggaga tctccttcac catcaaatgc ttcccttgac caaaaacagg 141840
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ctctctgaga caccctgagt ttcagacaac aacccgctgg aatgcacagt ctcagcagga 141960
gaacagacca aagccagcaa aagggacctc ggtgacacca gtagggacag gaggattttg 142020
tgggggctcg tgtcactgtg aggatattgt agtggtggta gctgctactc ccacagtgac 142080
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ggagcgtctg ggaagtaggg tccaggggtg tctatcaatg tccaaaatgc accagactcc 142200
ccgccaaaca ccaccccacc agccagcgag cagggtaaac agaaaatgag aggctctggg 142260
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gttcaagatc agtggctggg aatgagccca ggagggcagt ctgtgggaag agcacaggga 142440
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tgaatttgca gcatagatct gaataaactc tccagaatgt ggagcagtac agaagcaaac 142620
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caatgccagc cccagagccc tccctgagag cgtcatgggg aaagatgtgc agaacagctg 142800
attatcatag actcaaactg agaacagagc aaacgtccat ctgaagaaca gtcaaataag 142860
caatggtagg ttcatgcaat gcaaacccag acagccaggg gacaacagta gagggctaca 142920
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cttcttaagg gataaacttt cccctggaaa aactacaagg aaaattaaga aaacgatgat 143100
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gcagttaaac ttctaaatcg caagaacagg aaaatgcaca cagctgtgtt tagaaaattc 143280
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acacaggcaa ttgcacaatg atacagacat acatttagta catgagacat cgatgatgta 143400
tccccaaaga aatgacttta aagagaaaag gcctgatgtg tggtggcact cacctccctg 143460
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aggaggctgc agaggcctct ccagggggac actgtgcatg tctggtccct gagcagcccc 146340
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gggcgggacc tgccttcctg ccaccactta cacacaggcc agggagctgt tcccacacag 150120
atcaacccca aaccgggact gcctggcact agggtcactg ccatttccct ctccattccc 150180
tcccagtgcc tctgtgctcc ctccttctgg ggaacaccct gtgcagcccc tccctgcagc 150240
ccacacgctg gggagacccc accctgcctc gggccttttc tacctgctgc acttgccgcc 150300
cacccaaaca accctgggta cgtgaccctg cagtcctcac cctgatctgc aaccagaccc 150360
ctgtccctcc ctctaaacac ccctcccagg ccaactctgc acctgcaggc cctccgctct 150420
tctgccacaa gagcctcagg ttttcctacc tgtgcccacc ccctaacccc tcctgcccac 150480
aacttgagtt cttcctctcc tggagccctt gagccatggc actgacccta cactcccacc 150540
cacacactgc ccatgccatc accttcctcc tggacactct gaccccgctc ccctccctct 150600
cagacccggc cctggtattt ccaggacaaa ggctcaccca agtcttcccc atgcaggccc 150660
ttgccctcac tgcctggtta cacgggagcc tcctgtgcgc agaagcaggg agctcagctc 150720
ttccacaggc agaaggcact gaaagaaatc agcctccagt gccttgacac acgtccgcct 150780
gtgtctctca ctgcctgcac ctgcagggag gctccgcact ccctctaaag atgagggatc 150840
caggcagcaa catcacggga gaatgcaggg ctcccagaca gcccagccct ctcgcaggcc 150900
tctcctggga agagacctgc agccaccact gaacagccac ggaggtcgct ggatagtaac 150960
cgagtcagtg accgacctgg agggcagggg agcagtgaac cggagcccat accataggga 151020
cagagaccag ccgctaacat cccgagcccc tcactggcgg ccccagaaca ccccgtggaa 151080
agagaacaga cccacagtcc cacctggaac agggcagaca ctgctgagcc cccagcacca 151140
gccccaagaa acactaggca acagcatcag agggggctcc tgagaaagag aggaggggag 151200
gtctccttca ccatcaaatg cttcccttga ccaaaaacag ggtccacgca actcccccag 151260
gacaaaggag gagccccctg tacagcactg ggctcagagt cctctctgag acaggctcag 151320
tttcagacaa caacccgctg gaatgcacag tctcagcagg agagccaggc cagagccagc 151380
aagaggagac tcggtgacac cagtctcctg tagggacagg aggattttgt gggggttcgt 151440
gtcactgtga gcatattgtg gtggtgactg ctattcccac agtgacacaa ccccattcct 151500
aaagccctac tgcaaacgca cccactcctg ggactgaggg gctgggggag cgtctgggaa 151560
gtatggccta ggggtgtcca tcaatgccca aaatgcacca gactctcccc aagacatcac 151620
cccaccagcc agtgagcaga gtaaacagaa aatgagaagc agctgggaag cttgcacagg 151680
ccccaaggaa agagctttgg caggtgtgca agaggggatg tgggcagagc ctcagcaggg 151740
ccttttgctg tttctgcttt cctgtgcaga gagttccata aactggtatt caagatcaat 151800
ggctgggagt gagcccagga ggacagtgtg ggaagagcac agggaaggag gagcagccgc 151860
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gcttaacagc tgatgtagac acagctaaag agagaatcag tgaaatgcat ttgcagcaca 151980
gatctgaata aatcctccag aatgtggagc agcacagaag caagcacaca gaaagtgcct 152040
gatgccaagg caaagttcag tgggcacctt caggcattgc tgctgggcac agacactctg 152100
aaaagcactg gcaggaactg cctgtgacaa agcagaaccc tcaggcaatg ccagccctag 152160
agcccttcct gagaacctca tgggcaaaga tgtgcagaac agctgtttgt catagcccca 152220
aactatgggg ctggacaaag caaacgtcca tctgaaggag aacagacaaa taaacgatgg 152280
caggttcatg aaatgcaaac taggacagcc agaggacaac agtagagagc tacaggcggc 152340
tttgcggttg agttcatgac aatgctgagt aattggagta acagaggaaa gcccaaaaaa 152400
tacttttaat gtgatttctt ctaaataaaa tttacacccg gcaaaatgaa ctatcttctt 152460
aagggataaa ctttcccctg gaaaaactat aaggaaaatc aagaaaacga tgatcacata 152520
aacacagtgg tggttacttc tactggggaa ggaagagggt atgagctgag acacacagag 152580
tcggcaagtc tcctaacaag aacagaacaa atacattaca gtaccttgaa aacagcagtt 152640
aaacttctaa atcgcaagaa gaggaaaatg cacacacctg tgtttagaaa attctcagtc 152700
cagcactgtt cataatagca aagacattaa cccaggttgg ataaataagc gatgacacag 152760
gcaattgcac aatgatacag acatacattc agtatatgag acatcgatga tgtatcccca 152820
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tgcaggcaca gagtgggtgc tgagaggagg ggcagggaca ccaggcaggg tgagcaccca 153180
gagaaaactg cagaagcctc acacatccac ctcagcctcc cctgacctgg acctcacctg 153240
gcctgggcct cacctgacct ggacctcacc tggcctgggc ttcacctggc ctgggcttca 153300
cctgacctgg acctcacctg gcctcgggcc tcacctggcc tgggcttcac ctggcctggg 153360
cttcacctga cctggacctc acctggcctg ggcctcacct gacctggacc tcacctggcc 153420
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ggcctgggct tcacctgacc tggacctcac ctggcctcgg gcctcacctg cacctgctcc 153540
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gactctgcaa ctctcccaca tctgaccttt ctgggtggag gcacctggtg gcccagggaa 153660
tataaaaagc cccagaatga tgcctgtgtg atttgggggc aatttatgaa cccgaaagga 153720
catggccatg gggtgggtag ggacagtagg gacagatgtc agcctgaggt gaagcctcag 153780
gacacaggtg ggcatggaca gtgtccacct aagcgaggga cagacccgag tgtccctgca 153840
gtagacctga gagcgctggg cccacagcct cccctcgggg ccctgctgcc tcctcaggtc 153900
agccctggac atcccgggtt tccccaggcc tggcggtagg tttgaagtga ggtctgtgtc 153960
actgtggtat tactatgata gtagtggtta ttactaccac agtgtcacag agtccatcaa 154020
aaactcatgc ctgggagcct cccaccacag ccctccctgc gggggaccgc tgcatgccgt 154080
gttaggattt tgatcgagga cacggcgcca tgggtatggt ggctaccaca gcagtgcagc 154140
ccatgaccca aacacacggg gcagcagaaa caatggacag gcccacaagt gaccatgatg 154200
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cagggggaca cagtgcatgt ctggtccctg agcagccccc aggctctcta gcactggggg 156000
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cctccagttc caggtgtggt tattgtcagg gggtgccagg ccgtggtaga gatggctaca 156120
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gcaccacaga gccatggagt cacagagcca cggagccccc agtgtgggcg tgtgagggtg 156420
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cccaggggca gcaggcacag aagctgccaa gctgtgctct acgatcctca tccctccagc 156540
agcatccact ccacagtggg gaaactgagc cttggagaac cacccagccc cctggaaaca 156600
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gaccacccgg agatccccat cactgagtgg ccagcctgca gaaggaccca accccaacca 156720
ggccgcttga ttaagctcca tccccctgtc ctgggaacct cttcccagcg ccaccaacag 156780
ctcggcttcc caggccctca tccctccaag gaaggccaaa ggctgggcct gccaggggca 156840
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tgcaaccccc actccccagg tcagcccatg acgaccaaca acccaacacc agagtcactg 157260
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gtggacagaa aggacgcctg cctaattggc ccccaggaac ccagaacttc tctccaggga 157440
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gctggctgtg aggcagctgg cctctgtctc ggacccccat tccagacacc agacagaggg 158340
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tcccaagtca gccgaaggca gagagagcag gcaggacaca tttaggatct gaggccacac 158580
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tccacactag attgtttaaa acttcatttg ttggaaggag agctgtctta gtgattgagt 177300
caagggagaa aggcatctag cctcggtctc aaaagggtag ttgctgtcta gagaggtctg 177360
gtggagcctg caaaagtcca gctttcaaag gaacacagaa gtatgtgtat ggaatattag 177420
aagatgttgc ttttactctt aagttggttc ctaggaaaaa tagttaaata ctgtgacttt 177480
aaaatgtgag agggttttca agtactcatt tttttaaatg tccaaaattc ttgtcaatca 177540
gtttgaggtc ttgtttgtgt agaactgata ttacttaaag tttaaccgag gaatgggagt 177600
gaggctctct cataacctat tcagaactga cttttaacaa taataaatta agtttcaaat 177660
atttttaaat gaattgagca atgttgagtt ggagtcaaga tggccgatca gaaccagaac 177720
acctgcagca gctggcagga agcaggtcat gtggcaaggc tatttgggga agggaaaata 177780
aaaccactag gtaaacttgt agctgtggtt tgaagaagtg gttttgaaac actctgtcca 177840
gccccaccaa accgaaagtc caggctgagc aaaacaccac ctgggtaatt tgcatttcta 177900
aaataagttg aggattcagc cgaaactgga gaggtcctct tttaacttat tgagttcaac 177960
cttttaattt tagcttgagt agttctagtt tccccaaact taagtttatc gacttctaaa 178020
atgtatttag aattcatttt caaaattagg ttatgtaaga aattgaagga ctttagtgtc 178080
tttaatttct aatatattta gaaaacttct taaaattact ctattattct tccctctgat 178140
tattggtctc cattcaattc ttttccaata cccgaagcat ttacagtgac tttgttcatg 178200
atctttttta gttgtttgtt ttgccttact attaagactt tgacattctg gtcaaaacgg 178260
cttcacaaat ctttttcaag accactttct gagtattcat tttaggagaa agactttttt 178320
tttaaatgaa tgcaattatc tagacttatt tcagttgaac atgctggttg gtggttgaga 178380
ggacactcag tcagtcagtg acgtgaaggg cttctaagcc agtccacatg ctctgtgtga 178440
actccctctg gccctgctta ttgttgaatg ggccaaaggt ctgagaccag gctgctgctg 178500
ggtaggcctg gactttgggt ctcccaccca gacctgggaa tgtatggttg tggcttctgc 178560
cacccatcca cctggctgct catggaccag ccagcctcgg tggctttgaa ggaacaattc 178620
cacacaaaga ctctggacct ctccgaaacc aggcaccgca aatggtaagc cagaggcagc 178680
cacagctgtg gctgctgctc ttaaagcttg taaactgttt ctgcttaaga gggactgagt 178740
cttcagtcat tgctttaggg ggagaaagag acatttgtgt gtcttttgag taccgttgtc 178800
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ctggaattat ttcagttaag tgtattagtt gaggtactga tgctgtctct acttcagtta 178980
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ggtttaatga atttgaagtt gccagtaaat gtacttcctg gttgttaaag aatggtatca 179280
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gctgatctga aatgagatac tctggagtag ctgagatggg gtgagatggg gtgagctgag 179880
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tgagctgagc tggggtgagc tgagctgagc tgggctgagc tggggtgagc tgggctgagc 180600
tgggctgagc tgggctgagc tggggtgagc tgagctgggg tgagctgagc tgagctgggc 180660
tgagctgagc tgagctgggg tgagctgagc tgagctgggg tgagctgagc tgagctgagc 180720
tggggtgagc tgagctgagc tgggctgagc agggctgagc tggggtgagc tgagctgagc 180780
tggggtgagc tgggctgagc tgggctgagc tgagctgagc tgggctgagc tgggctgagc 180840
tgggctgagc tgggctgagc tgggctgagc tggggtgagc tgagctgggg tgagctgggg 180900
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gagcggagct ggattgaact gagctgtgtg agctgagctg gggtcagctg agcaagagtg 181200
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tgccgcatag ttaagccagc cccgacaccc gccaacaccc gctgacgcga accccttgc 185159
<210> 77
<211> 17728
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 77
taactataac ggtcctaagg tagcgaggga tgacagattc tctgttcagt gcactcaggg 60
tctgcctcca cgagaatcac catgtccttt ctcaagactg tgttctgtgc agtgccctgt 120
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gtaaatactg tctatattag ccttttagct ataaatgatt gtttttattt cttctaatca 3540
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ggaacattat ctctgacccc gtctgaggcc gaagtggctg tccccctcca acctttagta 3780
tctttctttc ctgactattg ggatttcttc aagcaatcag gctgatgggt tctcagcagt 3840
gagaccagta gactgtcggt atgaacgtcg aagagtctgc cacacactcc gggttcatca 3900
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gaaatcattg atgaaagggt gaaaagatgg gtatcacccg gagttcatga caagccctgg 4020
ctcagacacg tgagcaaggt ctacagcccc aaagataggc tgccctgcaa catgtattta 4080
taagatagga gaaaaaaatg ggtagttgga gggttgatca acttacttcc tctcaaacat 4140
atatatctca tctaagtgtg caggggaaaa ctctgtagaa ctactgggat acctgctcac 4200
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attggtgacc cagttgggac atgggtttat accaaagtca tcactctgag gttctgtgta 4440
ccaccaggct gaactcccat atcctacatg gacataggac aacaccaagc agaaggaggt 4500
tttaggacta aactgaagga cagagatgcg gtttctaaac aactagggag tgccagggcc 4560
agcctctcta accactatag gacactgtgg agtctggtta caaagagaga ttactcaagg 4620
tccttagcac tgattacaga gcatatctca gatgccttct gctgaccaga tgtatctttg 4680
cataatctgc ctatccagat tcagaaaatt gatgccacat agccaagtgg actttcagga 4740
acagacgatt taaaaacagg cagagagatg tgagagaaag gagaaggaga gagagaaggg 4800
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gggcatggac agagggaggg acagaaggag agaggagata gagaggggga taaggaagaa 4920
gggagggagg gagagagaga gaaggctaag tctttccata cctgggtccc aatacctctt 4980
ataacccaag cacatggttt cacatatcac aatgcggttg ggatatagat aactgtaaat 5040
acttgtgaaa ataatggggc tgagatctgg ggttttcatg atagtttcaa agtcaccgta 5100
ctgactaaaa ccttccactg gcccatctcc agcttcctaa tctgagggta tcaaatttcc 5160
cactaagtgt gtttagaaag atctccacct ttttgccctt gtcttccagt gccccaccta 5220
cgttctggtc tcccacatct gatgtcttct cagtgattct ggccctgcct gctccacagc 5280
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aagcagatgt tttgcttatt tttcctgtgt ccatactaca gaggaaaggt aggcatgtag 5400
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tttccagggc tgctctggga tcacaggagc tgtcctgtct accagccata taaaggcaga 5700
cctatcagaa ttacaccaga cttctcacca tagactataa aagccagaat atcctggaca 5760
gatgttatac agaaactaag agaacacaaa tgccagccca ggctactata cccagcaaaa 5820
ctctcaatta ccatcgatga agaaaccaag atattccatt acaagtccaa atttacacaa 5880
tatctttcca taaatccagc cctacaaagg atagcagatg gaaaactcca acacaggtag 5940
gaaaactaca ccctagaaag agcactaaag taatcatctt tcaacacact caaaagaaga 6000
taaccacaca aacataattc cacctctaac aacaaaaata aagtaggcaa caatcactat 6060
tccttaatat ctcttttaac atcaatggac tcaattctcc aataaaaaga catagactaa 6120
cagactgaat acataaacag gacacagcat tttgctgcat aaagcaaaca cagcgttact 6180
tttttttttc taaatgacat tttttattag atattgtctt tattgacatt tcaaatgtta 6240
tcccctttcc tggtttaccc tctgaaatcc cctatctcct ccccctcccc ctgctcacca 6300
atccacccac tcccacttcc aggccctggc aatcccctat atttgggcat agagccttca 6360
caggaccaag gtactctcct tgcattgatg accaactagt ccattctctg ctacaaatgc 6420
agctagatct atgagtccca ccatgttttc ttttgttggt ggtttcatgc cagggagctc 6480
ttggagtact gattggttca tattgttgtt ctccctatgg ggttacaaaa cccttcaact 6540
tcttgggtcc tttctctggc tgcctcattg gggaccttgt gcgaagtcca atggatgact 6600
gtgagcatcc acttctgtat ttgccaggca ctggcagagc ctctcagaag acagctatat 6660
caagatcctg gcagcaagct cttgttggta tccacaaaag tgtctggtgg ttgtctatgg 6720
gatggatccc caaaggggca gtctctggat ggtcattcct tcagtctctg ttccacactt 6780
tgtctcttta actccttcca tgactatttt attcctccct ctaagaagga ccgaagtatt 6840
catactttgg tcttccttct tgaaattcat gtgttttgtg aattgtatct ttgatattcc 6900
gaacttctgg gctaatatcc acttatcagt gagtgaatat catgtgtgtt cttatgtgat 6960
tgagttacct cactcaggat gatatcctcc agaaccatcc atttgtctaa gaatttaatg 7020
aattcattgt ttttaatagc tgaggagtac tccattgtgt aaatgtacca cattttctgt 7080
acccattgtt ctcttgaggg acatctgggt tctttaaagc ttctggacat taaatataag 7140
gctgctatgg aaatagtgga gaatgtgtcc ttattacatg ttggagcatc ttctgggtat 7200
atgcccagga gtgctattgc tggatcctct gatagtacta tgtccaattt tctgaggaac 7260
tgccaaactg atttacagag tggttgtacc agcttgcaat tccaccagca atggagaaat 7320
gttccccttc ctccacatcc tcaccaacat ctgctgtcac ctcaatttgt tcttagtgat 7380
tcagacaggt gtgaggtgga atatcagggt tgtttggcat ttccctgatg actagtgata 7440
ttgaaaaaaa ttttaagtgt ttctcagcca ttcagtattc ttcagttgag aattcgctgt 7500
ttagctctgt actcaggttt ttttaatagg gttatttggt tttctggagt ctaacgtctt 7560
gaattctttc tatatattgg atattagccc tctgtcatat ttaggattgg taaagatctt 7620
tcccaatatg ttggctgcct ttttgtctta ttgagagtgt cctttgcctt acagaacctt 7680
tttaatttta tgaggtccca tttgctagtt cttcatttta cagcacaagc cattggtgtt 7740
ctgttcaaaa atctttcccc ctgaacccta tcttcgagga tcttccccac tttctcctct 7800
ataagtttca gtgtctctat tattgtgctg agggcgatcg cgatgtggga acgcttcagt 7860
gttcaggaac catatgattt atttaaaata tagaatcaaa agtaccaatt tgcagttttg 7920
aaagatttat tccagtgtaa gcattagcaa tgcaccaaca tcaggtgatt tctgaatcca 7980
acacgtctta tgtcctcatg atattaaaaa aaaaaaaggc catccagaac tgtgaacttg 8040
agttctacct tgttccctac tgacattcag attttctttt ttgcattctc tttatcttac 8100
aggagacagg aggggagggc taactcattt tactttggct tgtcccttgc tggtccttgc 8160
ccagaacgta aagtagcttg caagtcttca aatctaaaaa tcttagtaac tcctacacga 8220
gtggcaatgc caaagagcag tgcaacaaag aggaagtaaa tacgaccaaa gagtattctt 8280
aaatacacca ctggctcttg tttttgtttt attgtgtgcc tttgaactgg aggggaccca 8340
ctgtctatgc tcccacttag tccctcttct ttgcactctg gaggcttcca accaaaatga 8400
caatggcaat tccgatgatt gttacacact cctctaaaac tgcatttttc tggggtgcag 8460
tcataaccca aatgagataa acttccactg caagctcctt gatcacagaa cttacttttg 8520
gagcaggggg taccatgtct caccattcca gcatctgttg tttctgtccc acgatgttca 8580
tcaagcccaa agcaggtaaa cccagagata atcgattgat ggaatgaaac atgttcttgc 8640
aaatatggaa gattggtgac attggtacac tgcaaccttc cacacagctt gtcctgatca 8700
gcacaagcat tgaatgtgag gctttcttct gctctagtac aatgcccaaa tcgaaaccgt 8760
tgtttgttga tgtcatagca cttaatatta gcattcttag cacttacacc aaagatttcc 8820
atgcattgta tgttgcgatc agtgcagtta cctttatagc agtaaccatc ttctgagcat 8880
ggtgtcccat cttgcagata agtgtcatct gggcaaatgt atttagtccc attacagtac 8940
tctggaagat cacatatgtt ctggataggt ctgcagagtg tcccagaagg actgtaagtg 9000
caatttgcac agcataattc tttatcacaa atgctaccag gtgttaacct gcaatcattt 9060
ccacagcagg gatctgaata acatgccttt tgggagccac agtcacactg ctcatcgtta 9120
tctactttga agtttccaca aaacttataa gtcaatgatg tattataata aacatgacgg 9180
tcatagaaaa gacatggcat cagaccagga gtattaagta tgttgcttat ctctgcaagg 9240
gaacaattgc tgaaagcatc tgttaattga ggatgtctga acataatgca ggtgttcctt 9300
ctctggcaga cacagtaccc ctcatcatat tttaagccta aactccttcc aacacgattg 9360
gttattatag gagataaaaa taaaggattt cgatcatatt taccaataca aattagggct 9420
aaggaagaac atatactcct ctcagctgga ttaacctggt tatcttgtgg cccatactta 9480
ttaagtaaaa ctcctgcatc aggcttaaat ttattataaa agactgacac atagtaatta 9540
taagccgacc ctcctggaac tgcaaactca agtcgaaatg gatcagaatt ggtgtacaca 9600
gtcatgagaa agacatagta ccgcatatga agattggtca gataggtgtc cattaaacta 9660
atgacttgaa acaaataccc aacagtagat gaaagtttgt cacctgcagc agaattatat 9720
acagaattgg ttgcttgaaa gtggcctttt atagcagctg gatgtgtagc gtagttctta 9780
ctagatattc tgggagctcc atctgcatat tccaatctgg aggagggaga acctgtatta 9840
tggctccagt gcttccatgc attcataggc cctgtgtcat cagactcaga tactatctga 9900
gaaacaaggt gttcaaagct ctgtgaatca ttgaggggtt tgatttcata ggtaaggtca 9960
tctaacttca tgacccctga caggccccca taacaagtat ccacagtgac catggattgt 10020
gggatcccct ccaggtagcc aatatagtaa caatctacag gaaaaaaggg gtaatccatc 10080
tgtaaggctc cttggtcatc ttgagttgtc agcaacaagt gtctgggcca aatgagtgtc 10140
tttctccgca ggtggatgat atgtctctgg ccccgaaaat gcaagctata tgagagcagt 10200
ctttgtgctt gaagtccttt ggtatggtag atctccttcc gaggaataac cacctccgat 10260
gagatgtaac gccaagtagg atggccttga gaacaccaga ctggaaccag gaggagcagc 10320
cagagtgcaa atagcaagag gaggaccctg gggaccacag gtctttccac tagcctcatg 10380
ccccaggtca gagataacat cctgggtgga gctaaatccc tctgctgtgg ccactgcctg 10440
gtctagaaaa tactgacaga ggactaaaaa cctcctcagg ctcccaacct aagtggttac 10500
ccagacaact ggagttaggt aacagtcact gggtgtggca ggaattgagt ctgaatgtgt 10560
tagctgaggt tgaggttaaa tattgtcaaa agggatgtct ataaatgtgc ctggacaaga 10620
aaagtcagaa gcagcaagga gtgtctctga caggctcaat cctttctttt ctttttttga 10680
agttcaaaat atcatttcca cgtgaatgta tttggttccc agtgtgactc tgggtctctt 10740
tctaggagtc aatatttctt tatatcttgg ctcatgtttc tcacagttgt tctaatttct 10800
tgttttgttt tgtttgtttg tttgaacgtt agtagtaaat actgtctata ttagcctttt 10860
agctataaat gattgttttt atttcttcta atcatatttt gtttgagttt tggttaaact 10920
atttacaaat gagttttttt tttttccttt tgggtgttgc tcgaaagttt ggagctttct 10980
gttaatattg tgttgttatt tttccaatat tattagacct gagaattcta tctgggtacc 11040
tgtgaactct agaattttta aaaattccat ctcttgggaa cattacctct gaccccgtct 11100
gaggccgaag tggctgtccc cctccaacct ttagtatctt tctttcctga ctattgggat 11160
ttcttcaagc aatcaggctg atgggttctc agcagtgaga ccagtagact gccggtatga 11220
acgtcgaaga gactgccaca cactccaggt tcatcaacag tgctttcgcg tctcttactt 11280
ttgtagaagg aaaagcagcc tctgagttat ctccaagaaa tcattaatga aagagttaaa 11340
agatgggtat cacccggagt tcatgacaag ccctggctca gacacgtgag caaggtctac 11400
agccccaaag ataggctgcc ctgcaacatg tatttataag atagaagaaa aaaatgggtg 11460
gttggagggt tgatcaactt acttcctctc aaacatatat atctcatcta agtgtgcagg 11520
ggaaaactct gtaggactac tgggattgtt attatcatta ttattattat tattattatt 11580
attattatta ttattattat taacttaagg cattttatta gatattttct tcatttagtt 11640
ttcaaatgtt atccccggaa cctcctatac tctctccctg ccctgctccc caacccaccc 11700
actcctacat cctggccctg gcattcccct atactgtggc agatgatctt cgtaagacca 11760
agagcctttc ctcccattga tggcctacta ggctatcctc ttttacatat gcaactagag 11820
tcacagctct ggggaggtat tgcttagttc atattgtttt tcctcctata gggttgcaga 11880
tccctttagc tccttgggta ctttctctag ctcctccatt gggggccctg tgttccatcc 11940
aatagatgac tgtgagcatc cacttctgta tttgccaggt attggcatgg atcttactgc 12000
accttctgaa ctctctaagc agctttcctg gtcacctcca ggagcctcat gaataagtct 12060
ctgcttcccc cttgtggcta tgagcattac tgcacctgat acaccctgca gcttcctagg 12120
gaagagggag gaagtggctt ggcccctgtc tggttaaggt aagaggagat aaatcccttc 12180
tcatgaatta gggtgagaag ggtcatgtgc tctatcattg gtgaccaact tggggacatg 12240
ggcttataca gtcatcactc tgaggctctg tgtaccacca gactgaactc ccatatccta 12300
catgcacata ggacaacacc aagtagaagg aggttttagg actaaactga aggacagaga 12360
tggggtttct aaacaactag ggagtgccag ggccagcctc tctaaccact ataggacact 12420
atggagtctg gttacaaaga gagattactc aaggtcctta gcactgatta cagagcatat 12480
ctcagatgcc ttctgctgac cagatgtatc tttgcataat ctgcctatcc agattcagaa 12540
aattgatgcc acatagccaa gtggactttc aggaacagac gatttaaaaa caggcagaga 12600
gatgtgagag aaaggagaag gagagagaga agggagaggg agagaagaga gagggagacg 12660
gagaaggaaa gagggagaag gagaaggaga gaaggggcat ggacagaggg agggacagaa 12720
ggagagagga gatagagagg gggataagga agaaaggagg gagggagaga gagagaaggc 12780
taagtctttc catacctggg tcccaatacc tcttataacc caagcacatg gtttcagata 12840
tcacaatgcg gttgggatat agataactgt aaatacttgt gaaaataatg gggctgagat 12900
ctggggtttt catgatagtt tcaaagtcac tgtactgact aaaaccttcc actggcccat 12960
ctccagcttg ttaatctgag ggtatcaaat ttcccactaa gtgtgtttag aaagatctcc 13020
acctttttgc cctagtcttc cagtgcccca cctacgttct ggtctcccac atctgatgtc 13080
ttctcagtga ttctggccct gcctgctcca cagctacaaa ccccttccta taatgagctc 13140
tgtgctgagc catcatcctg aatcaatcca ccttaagcag atgttttgct tatttttcct 13200
gtgtccatac tacagaggaa gggtaggcat gtagaagctg aggcatctca tctcactcta 13260
agcaccctca gtctctaaat gtgccccttt gtttccagca gttcagcctc aagcatcttt 13320
tattcactcg tcttagaggg acacatgtgc tgtagtgtta taagatgaaa tttaaagcat 13380
tagttattcc caacaagcca attaaacaag ccaaaaacat tcatcagtca ttcccatgga 13440
acctctgaag catcttcctg ctctaacctt gagtttccta gggctgctgt gggatcacag 13500
gagctgtcct gtttaccagc ctatcctgtc ccacgggatt cagttattag tgggtgcgag 13560
ggggaccgca aacctggaag aaaatgggat tggaagagaa aagagaaacg aagaccaagt 13620
agatcttttc ctatcaaggt cttcgtttat taggctgagg tgcctggtgt aaagcatgca 13680
tcgcggggaa taggaagggg tcgaggggga attttacaaa gaacaaagaa gcgggcatct 13740
gctgacatga gggccgaagt caggctccag gcagcggaca ctctgcatct tatctctgga 13800
acatagatcc tccttgacag ccttggggtg tcaggccagg ctcaggtgta actcatgtcc 13860
ttggatggca tgggagttca ggaagagata gggaagaggg gactataatt cagcttttac 13920
agcctcaggt gccaggaagg caacagggag gagggagtga ctacaggctc ctagcacgag 13980
gccatttggc ctgtcagggt gggagattgt gaagggctca ctttctcatg gtatggtctc 14040
tgacaccagc cagaaaaaaa aaaaatctcc agtcaatcta cagaaaggca gaaatatgga 14100
gaaccttcta gaagaacagc aacccttgac tgactctgca gggcagtcta agcacacagg 14160
ttcctctgag cccagtccct ggctgtattc actcacacag ggcccagcag tctggagatg 14220
cctgcagcag gaaggttctc actgtacctc agtctcacag ctcagtcact ttgtagtctc 14280
cccacagcaa atcacaacca atgcagttgt cacccttgag gccattcctc agtgacgcct 14340
gggaaacact gtccatttgc cctgctcata tgctgtctca gctcacataa attccctcca 14400
agctccttta cagaaacaac caattgacat acaaattaaa gtaatatgaa gctctgtcct 14460
gtaccaattc ctagaacacc tcagctgcta aaatctaact gtgcaataca gagaactacc 14520
tagataatac ctaactccaa tcttgaggta tctgttgaag aggctttcag ctatgaatta 14580
ccaagaggga tgcctgtgtc tcctacatct taaggcatct ttctgaagct cacactaccc 14640
ttcacagcgc cacagcagca gggagatctg tatctcttcc tctccacaag agggcagaat 14700
tcgggtgtca actgtgacaa ccctccagca ttaatttcta ttagtagata ttttctttac 14760
ttacatttca aatgttatcc ccttccccag tttttcctcc ctgaaacccc ctatcccatc 14820
acccatctcc ctgctcacca acccacccat tccataagaa ccaatcagta ccccaccccc 14880
ccagagctcc cagggactaa accaggaacc aaagagtaca catggaagga cccatagctc 14940
cagctgcata ggtagcacta ctttgaaaag ggggaagatg atgaaatcat tactgtgggg 15000
gaaatgcaag gaagattcca acacatctag gcatctatga agattttaag tcttcaaaat 15060
ccaaaaccac cacaaaattt aaaaaaaaaa aaagtagatt ctaaatgcag tcacctgcac 15120
caggtgcctg gggaatcact cagcagccct agactgagaa agcttggaga aagtagaaat 15180
agagaaagtg tacagccagt atcctctagc tactcacatc caaacagggc ctcctgactg 15240
ctctgagcct gtcctaagaa cagcaatgat gccacagaaa tttttagagt gagccctgaa 15300
ggaacttgag gctgatatga gcaagccagt cccagaggaa aggaaaaccc atagagagaa 15360
aacaggtgag ttagtgcatt aaaggggctg agcagggagt tctcatcgct ccccagcacc 15420
agaaataaga gcctctccgg agctgctggg acatggaatg cagatgattc ggaccatcag 15480
ccccacagag acctttccca ctctggctca gaaagaggca ctggaccaca gttggagagg 15540
agaatcgaaa gctgatatct ctgtattcac ttagcctgtt acccacccat gcacccaagt 15600
ccaaggtggg agaaacactg agggtctaaa cacagcccca gagcaactgc cagtattaaa 15660
taccagattt cagaagatgg gaaatcacct ctctggtcat ttttgggaca tgtaaactgt 15720
aacaggaaac ataggaccaa tttaagatgg agcagtccta tatccctaac ccagttgtaa 15780
ataaaacatt caagagtgcc atcagacacc acagtggtac aggagagatg agtgtaccta 15840
gtgcatcaag agttccctca ctagataaac caagatgtag ccccaggacc acccaggcac 15900
ctaccaggac tcccctccag aggtctgagc cagttagctc tagttcattc tatgtttcag 15960
accaaaacat cagaaacaac agcatctcca ctgcagatga acccctaagc catacagtgt 16020
acccaaaggc agcaccacag atggggaatg tgggggcgaa gaagcttgta tcacattaag 16080
agtgttgccc aatgactatt tgctatcttc acagtaagat gggcactgat cccacccacc 16140
aaaacatagt aggacaagga cccttaaata acatctgtca aggggagctg tcaaatagcc 16200
actgagctga gatggctcat acggggtgat atagaaaaac aggccaaaga acctcctgtg 16260
ttgcaagcac aaatgggaag ctgtgaatct ccactacctt acaagaaaac tgtaccaatc 16320
tgcaagaaca ggggatacac agctttccac actgtgtagg aaggcattgg actctcagat 16380
catccaagga ctagggctaa agtggccatg tgtgggaaat acatccactt tataaaccta 16440
ccttgtatcc acatcacaca tggagcatct gctcctggtc cctacctcat gtgggtgctg 16500
cggtgctgta cattgagtct gggggcatga gtgtgcccgg taaattcctt atcactcaga 16560
tgaatttcca gtccacactc atcaccttgg agtaggaatt ttaaaagtta gtgtagatat 16620
aagtaaagag agtcaggagg gggggctgaa aggcagacct gcagaaattc tccagagggt 16680
agagctcaga agcagcaagc aaaacttggg ctaacagaag agcaaacaca gagctcaggc 16740
agaactacct ggcaatgcga ctgggcacac tgaaagcact gggcatcagc actgagcccc 16800
aaatatgcac tcaggatcct ctgcataata atgtaacata acaggaaggt tagaacaggc 16860
caaaagagga aacagaacaa atgcccctaa ccaaagaagt ataaacaaat tgggaagagt 16920
aaagaaggat tgtaaggatt gagtaccaca cagaacatgc tcttaatggc ctcaatgctg 16980
aagctaggaa gaactaagtt aaaagaaaca tgttcaacgg gattccctgt cactggactt 17040
cacaacaagc aaaattcaat ctttctgtta aggagatgag aagagaatat ctgaaccttg 17100
tgttgacagt gccccacccc gactgtcagg ctgtgggaaa tgccagagca atcactagga 17160
acacacaagg atgagggaga cgagggttag gacacaacca tcatgatatc ccacaagtat 17220
ggaagagcaa gaacttgtag agagcagaga atggcagaca aagcagcata tacataagta 17280
gatggccaga ctatacagga aagatctaca tagcctgtga ggctttctga cagaaaaggg 17340
caggcatgtc tcaaagcaca atgcctggct tgggacactg tctgccctgg atcctctcac 17400
tccacatgta aggagctcac agcaaaacca cacagccttc cacaagagga gaagaaaagg 17460
tagcttgtca gtgaggaagt cccccagaga cagaccattc cagtagttct tatcattcct 17520
cccaaagcag ccaccatcca ggcactgaga gaccaaaggc tgttgggagg tcagcctaga 17580
ggcaggctca gacctttctt gctccctagg accttcctga aaagatagaa gcacagaagt 17640
gaataatctg gacctcaact caggatgaca actgaaactc aaccgtgctg cctgggcccc 17700
caatgctctc tacacctgca ggcgcgcc 17728
Claims (43)
- (a) 생식 계열 게놈 내에
(i) 단일(single) 인간 VH 유전자 절편, 하나 이상의 인간 DH 유전자 절편, 및 하나 이상의 인간 JH 유전자 절편을 포함하는 재배열되지 않은 인간 게놈 핵산,
여기서, 상기 단일 인간 VH 유전자 절편, 하나 이상의 인간 DH 유전자 절편, 및 하나 이상의 인간 JH 유전자 절편은 인간, 마우스, 또는 키메라 인간/마우스 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자에 작동가능하게 연결되고,
상기 단일 인간 VH 유전자 절편은 VH1-2, VH1-69, VH2-26, VH2-70, VH3-11, VH3-23, VH3-30, VH3-53, VH3-66 또는 이의 다형태 변이체임; 및
(ii) 마우스의 생식 계열 게놈 내로 삽입된 마우스 ADAM6a 단백질을 코드화하는 핵산 및 마우스 ADAM6b 단백질을 코드화하는 핵산,
여기서, 마우스 ADAM6a 단백질 및 마우스 ADAM6b 단백질은 상기 마우스 ADAM6a 단백질을 코드화하는 핵산 및 마우스 ADAM6b 단백질을 코드화하는 핵산으로부터 발현됨
을 포함하는 마우스를 관심 항원으로 면역화하는 단계;
(b) 상기 관심 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 발현하는 B 세포를 상기 마우스로부터 분리하는 단계; 및
(c) 상기 마우스에 의해 생성된 단계 (b)의 항체의 인간 중쇄 가변 도메인을 코드화하는 인간 중쇄 가변 영역 서열을 얻는 단계
를 포함하는, 인간 중쇄 가변 영역 서열을 생성하는 방법. - 제1 항에 있어서, 상기 단일 인간 VH 유전자 절편은 VH1-2, VH1-69, VH2-26, VH2-70, VH3-11, VH3-23, VH3-30, VH3-53, 또는 VH3-66의 다형태 변이체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항에 있어서, 상기 마우스 ADAM6a 단백질을 코드화하는 핵산 및 상기 마우스 ADAM6b 단백질을 코드화하는 핵산은 상기 재배열되지 않은 인간 게놈 핵산과 인접하도록 삽입되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항에 있어서, 상기 재배열되지 않은 인간 게놈 핵산, 상기 마우스 ADAM6a 단백질을 코드화하는 핵산, 및 상기 마우스 ADAM6b 단백질을 코드화하는 핵산은 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항에 있어서, 상기 재배열되지 않은 인간 게놈 핵산은 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에 존재하며, 상기 마우스 ADAM6a 단백질을 코드화하는 핵산과 마우스 ADAM6b 단백질을 코드화하는 핵산은 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌 이외의 마우스 생식 계열 게놈 내 위치에 삽입되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항에 있어서, 내인성 중쇄 가변 유전자좌는 내인성 VH 유전자 절편을 상기 재배열되지 않은 인간 게놈 핵산으로 대체함으로써 비활성화되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 인간 VH 유전자 절편은 VH1-2 또는 이의 다형태 변이체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 인간 VH 유전자 절편은 VH1-69 또는 이의 다형태 변이체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 인간 VH 유전자 절편은 VH2-26 또는 이의 다형태 변이체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 인간 VH 유전자 절편은 VH2-70 또는 이의 다형태 변이체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 인간 VH 유전자 절편은 VH3-11 또는 이의 다형태 변이체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 인간 VH 유전자 절편은 VH3-23 또는 이의 다형태 변이체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 인간 VH 유전자 절편은 VH3-30 또는 이의 다형태 변이체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 인간 VH 유전자 절편은 VH3-53 또는 이의 다형태 변이체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 인간 VH 유전자 절편은 VH3-66 또는 이의 다형태 변이체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자는 마우스 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자는 인간 CH1, 인간 힌지, 인간 CH2, 인간 CH3, 및 이의 조합으로부터 선택되는 인간 핵산을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제16 항에 있어서, 상기 마우스 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자는 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자좌에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재배열되지 않은 인간 게놈 핵산은 인간 VH1-2 유전자 절편 또는 이의 다형태 변이체, 27개의 인간 DH 유전자 절편, 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재배열되지 않은 인간 게놈 핵산은 인간 VH1-69 유전자 절편 또는 이의 다형태 변이체, 27개의 인간 DH 유전자 절편, 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재배열되지 않은 인간 게놈 핵산은 인간 VH2-26 유전자 절편 또는 이의 다형태 변이체, 27개의 인간 DH 유전자 절편, 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재배열되지 않은 인간 게놈 핵산은 인간 VH2-70 유전자 절편 또는 이의 다형태 변이체, 27개의 인간 DH 유전자 절편, 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재배열되지 않은 인간 게놈 핵산은 인간 VH3-11 유전자 절편 또는 이의 다형태 변이체, 27개의 인간 DH 유전자 절편, 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재배열되지 않은 인간 게놈 핵산은 인간 VH3-23 유전자 절편 또는 이의 다형태 변이체, 27개의 인간 DH 유전자 절편, 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재배열되지 않은 인간 게놈 핵산은 인간 VH3-30 유전자 절편 또는 이의 다형태 변이체, 27개의 인간 DH 유전자 절편, 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재배열되지 않은 인간 게놈 핵산은 인간 VH3-53 유전자 절편 또는 이의 다형태 변이체, 27개의 인간 DH 유전자 절편, 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재배열되지 않은 인간 게놈 핵산은 인간 VH3-66 유전자 절편 또는 이의 다형태 변이체, 27개의 인간 DH 유전자 절편, 및 6개의 인간 JH 유전자 절편을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 생식 계열 게놈 내에 하나 이상의 인간 Vκ 유전자 절편 및 하나 이상의 인간 Jκ 유전자 절편을 가지도록 마우스를 유전자 변형하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제28 항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 Vκ 유전자 절편 및 하나 이상의 인간 Jκ 유전자 절편은 내인성 면역글로불린 경쇄 유전자좌에 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
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