JP2015519076A - 限定された免疫グロブリン重鎖遺伝子座を有するヒト化非ヒト動物 - Google Patents
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Abstract
Description
低減された免疫グロブリン重鎖可変遺伝子の複雑性を含む遺伝子操作非ヒト動物であって、ADAM6タンパク質またはその機能的断片を発現することができる遺伝子操作非ヒト動物を提供する。限られた数の免疫グロブリン重鎖可変遺伝子セグメントおよび/またはその変異体から抗体を発現する遺伝子操作非ヒト動物であって、機能的内因性ADAM6遺伝子を欠くがADAM6機能を保持する遺伝子操作非ヒト動物、例えば、マウスを機能的ADAM6タンパク質作製不能にし、その結果、妊性を喪失させる内因性免疫グロブリン重鎖可変(VH)領域遺伝子座の改変を含むマウスを記載する。遺伝子改変マウスは、限られた数のVH遺伝子セグメント、例えば単一の免疫グロブリンVHセグメント、例えばヒトVH1−69遺伝子セグメントまたはヒトVH1−2遺伝子セグメントを特徴とする免疫グロブリンVH遺伝子座を含むマウスであって、ADAM6機能をさらに含むマウス、例えば、雄マウスに妊性を回復させる異所性核酸配列を含むマウスを記載する。
非ヒト動物、例えばマウスは、抗体ベースのヒト治療薬において使用するための抗体配列を作製するための方法において有用なツールになるように遺伝子操作されてきた。ヒト化可変領域遺伝子座(例えば、VH、DHおよびJH遺伝子ならびにVLおよびJL遺伝子)を有するマウスは、抗体治療薬において使用するための同種の(cognate)重鎖および軽鎖可変ドメインを生成するために使用される。同種の重鎖および軽鎖を有する完全ヒト抗体を生成するマウスは、当該技術分野において公知である。これらのマウスを作製する場合、ランダムに組み込まれた完全ヒト導入遺伝子が、該マウスにおいて発現する免疫グロブリンレパートリーとして機能するために、内因性マウス免疫グロブリン遺伝子を無能化する必要があった。かかるマウスは、ヒト治療薬としての使用に好適なヒト抗体を作製できるが、該マウスの免疫系に関わる重大な問題を提示する。これらの問題は、幾つかの実験的障害、例えば、マウスが十分に多様な抗体レパートリーの産生を実行できなくなる、広範なリエンジニアリングフィックス(re−engineering fixes)の使用を必要とする、おそらくヒト要素とマウス要素間の不適合性のため、最適以下のクローン選択過程を提供する、およびヒト治療薬の作製に真に有用であるために必要なヒト可変配列の大きな且つ多様な集団の信頼できない源、をもたらす。
限られた数の異なる重鎖可変領域遺伝子セグメント(すなわち、V遺伝子、VH遺伝子、VH遺伝子セグメント、またはV遺伝子セグメント)、例えば、1つ以下、2つ以下、もしくは3つ以下の異なるV遺伝子を含む遺伝子改変免疫グロブリン遺伝子座、あるいは、例えば、単一のコピーもしくは複数コピーで存在し、および/または1つ以上の多型を含む、1つ以下のV遺伝子セグメントのファミリーメンバーを含む遺伝子改変免疫グロブリン遺伝子座を提供し、様々な実施形態において、遺伝子座は、内因性機能的ADAM6タンパク質をコードする配列を欠く。
本発明は、記載する特定の方法および実験条件に限定されない。かかる方法および条件は変わることがあるからである。本発明の範囲を特許請求の範囲によって定義するので、本明細書において用いる専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としたものであり、限定することを意図したものではないことを理解されたい。
ヒト免疫グロブリン導入遺伝子のランダムな導入に起因する不十分な機能性、ならびに上流および下流制御要素の欠如に起因する結果としての不正確な発現(Garrettら、2005、Chromatin architecture near a potential 3’end of the IgH locus involves modular regulation of histone modifications during B−Cell development and in vivo occupancy at CTCF sites、Mol Cell Biol 25:1511−1525;Manisら、2003、Elucidation of a downstream boundary of the 3’IgH regulatory region、Mol Immunol 39:753−760;Pawlitzkyら、2006、Identification of a candidate regulatory element within the 5’flanking region of the mouse IgH locus defined by pro−B cell−specific hypersensitivity associated with binding of PU.1, Pax5,and E2A、J Immunol 176:6839−6851);
B細胞の正常な成熟、増殖および生存に要求されるシグナル伝達過程を害し得る、ヒト定常ドメインと細胞表面のB細胞受容体シグナル伝達複合体のマウス要素の間の非効率的種間相互作用(Hombachら、1990、Molecular components of the B−cell antigen receptor complex of the IgM class、Nature 343:760−762);および
親和性選択(Raoら、2002、Differential expression of the inhibitory IgG Fc receptor FcgammaRIIB on germinal center cells: implications for selection of high−affinity B cells、J Immunol 169:1859−1868)および免疫グロブリン血清濃度(Brambellら、1964、A Theoretical Model of Gamma−Globulin Catabolism、Nature 203:1352−1354;Junghans and Anderson、1996、The protection receptor for IgG catabolism is the beta2−microglobulin−containing neonatal intestinal transport receptor、PNAS USA 93:5512−5516;Raoら、2002;Hjelmら、2006、Antibody−mediated regulation of the immune response、Scand J Immunol 64:177−184;Nimmerjahn and Ravetch、2007、Fc−receptors as regulators of immunity、Adv Immunol 96:179−204)を低減させ得る、可溶性ヒト免疫グロブリンとマウスFc受容体の間の非効率的種間相互作用に起因し得る。これらの不全は、内因性重鎖および軽鎖遺伝子座におけるその天然の場所の中のマウス免疫グロブリン遺伝子座の可変領域のみのin situヒト化によって修正することができる。これは、マウス定常領域の保持に基づきマウス環境で正常な相互作用および選択が可能であろう「逆キメラ」(すなわち、ヒトV:マウスC)抗体を作製するマウスを有効に生じさせる結果となるであろう。この方法を用いることにより、所望のキメラ遺伝子座の複雑性に基づいて、ヒト化遺伝子座の特定のバージョンを構築することができる。さらに、かかる逆キメラ抗体は、治療のために完全ヒト抗体に容易に再配列することができる。
限定された免疫グロブリン重鎖可変遺伝子セグメントを有するマウス
マウスADAM6のゲノムの場所および機能
遺伝子ターゲティングの進展、例えば、細菌人工染色体(BAC)の開発により、今や、比較的大きいゲノム断片の組換えが可能である。BAC工学は、マウスES細胞に大きな欠失および大きな挿入を施すことをできるようにした。
実施例1
限定されたヒト化IgH遺伝子座の構築
限定されたヒト化IgH遺伝子座へのADAM遺伝子のリエンジニアリング
Claims (43)
- マウスであって、
(a)単一のヒトVH遺伝子セグメント、1つ以上のDH遺伝子セグメントおよび1つ以上のJH遺伝子セグメントを含むヒトゲノム配列;および
(b)雄マウスにおいて機能的であるADAM6タンパク質をコードする配列であって、野生型マウスのADAM6遺伝子座とは異なる位置にある配列
をその生殖細胞系に有する、マウス。 - 前記単一のヒトVH遺伝子セグメントが多型VH遺伝子セグメントである、請求項1に記載のマウス。
- 前記ADAM6をコードする配列がマウス配列である、請求項1に記載のマウス。
- 前記マウスゲノム配列が前記ヒトゲノム配列に並置または隣接している、請求項1に記載のマウス。
- 前記ヒトゲノム配列および前記マウスゲノム配列が内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座に存在する、請求項1に記載のマウス。
- 前記ヒトゲノム配列が内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座に存在し、前記マウスゲノム配列が内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座以外の該マウスゲノム内の位置に存在する、請求項1に記載のマウス。
- すべてのまたは実質的にすべての内因性VH遺伝子セグメントの欠失を含む、請求項1に記載のマウス。
- 前記単一のヒトVH遺伝子セグメントが、VH1−2、VH1−69、VH2−26、VH2−70、VH3−23またはそれらの多型変異体から選択される、請求項1に記載のマウス。
- 前記ヒトVH遺伝子セグメントがVH1−69である、請求項8に記載のマウス。
- 前記ヒトVH遺伝子セグメントがVH1−2である、請求項8に記載のマウス。
- 前記単一のVH遺伝子セグメントが、ヒト、マウスまたはキメラヒト/マウス免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結されている、請求項1に記載のマウス。
- 前記免疫グロブリン定常領域遺伝子がマウス定常領域遺伝子である、請求項11に記載のマウス。
- 前記免疫グロブリン定常遺伝子が、ヒトCH1、ヒトヒンジ、ヒトCH2、ヒトCH3およびそれらの組み合わせから選択されるヒト配列を含む、請求項11に記載のマウス。
- 前記マウス定常遺伝子が内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座にある、請求項12に記載のマウス。
- 前記ヒトゲノム配列が、ヒトVH1−69遺伝子セグメント、27のヒトDH遺伝子セグメントおよび6のヒトJH遺伝子セグメントを含む、請求項1に記載のマウス。
- 前記ヒトゲノム配列が、ヒトVH1−2遺伝子セグメント、27のヒトDH遺伝子セグメントおよび6のヒトJH遺伝子セグメントを含む、請求項1に記載のマウス。
- 1つ以上のヒトVκ遺伝子セグメントおよび1つ以上のJκ遺伝子セグメントをさらに含む、請求項1、15または16に記載のマウス。
- 前記1つ以上のヒトVκ遺伝子セグメントおよび1つ以上のJκ遺伝子セグメントが内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座に存在する、請求項17に記載のマウス。
- 少なくとも1つのヒトDH遺伝子セグメントおよび少なくとも1つのヒトJH遺伝子セグメントに作動可能に連結された少なくとも1つのヒトVH遺伝子セグメントを含むマウスであって、異所性マウスADAM6配列を含む、マウス。
- 前記核酸配列が異所位置に存在する、請求項19に記載のマウス。
- 前記核酸配列が内因性免疫グロブリン遺伝子座に存在する、請求項19に記載のマウス。
- 前記核酸配列がマウスゲノム内の内因性免疫グロブリン遺伝子座以外の位置に存在する、請求項19に記載のマウス。
- 血清免疫グロブリンを発現するマウスであって、該マウスの該血清免疫グロブリンの80%超がヒト重鎖可変ドメインおよび同種のヒト軽鎖可変ドメインを含み、該ヒト重鎖可変ドメインが、単一のヒトVH遺伝子セグメントおよび/またはその多型変異体から本質的になるVH遺伝子セグメントのレパートリーに由来する、マウス。
- マウスであって、内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座において、すべてのまたは実質的にすべての内因性VH遺伝子セグメントの、単一のヒトVH遺伝子セグメントおよび/またはその多型変異体による置換をその生殖細胞系に含む、マウス。
- マウスであって、内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座において、すべてのまたは実質的にすべての内因性軽鎖V遺伝子セグメントの、1つ以上のヒト軽鎖V遺伝子セグメントによる置換をさらに含む、請求項24に記載のマウス。
- 前記ヒト軽鎖V遺伝子セグメントに作動可能に連結された1つ以上のヒト軽鎖J遺伝子セグメントをさらに含む、請求項25に記載のマウス。
- 請求項1、19、23または24に記載のマウスに由来する、細胞または組織。
- 単一のヒトVH遺伝子セグメントに由来する重鎖を含むヒト抗体集団を作製するための方法であって、以下:
(a)請求項1に記載のマウスを対象となる抗原で免疫する工程;
(b)該マウスが該対象となる抗原に関して免疫応答を開始するようにする工程;および
(c)該抗体が該対象となる抗原に結合する、該非ヒト動物の免疫グロブリン重鎖可変領域配列を同定または単離する工程
を含む、方法。 - 前記免疫グロブリン重鎖可変領域配列が、配列番号5と少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも98%同一である、請求項28に記載の方法。
- 前記免疫グロブリン重鎖可変領域配列が配列番号5を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記免疫グロブリン重鎖可変領域配列が、配列番号64と少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも98%同一である、請求項28に記載の方法。
- 前記免疫グロブリン重鎖可変領域配列が配列番号64を含む、請求項28に記載の方法。
- マウスの免疫グロブリン重鎖遺伝子座を改変するための方法であって、以下:
(a)雄マウスにおいて内因性マウスADAM6活性の低減または除去を結果としてもたらす、該マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座の第一の改変を行う工程;および
(b)該マウスに対してADAM6活性を回復させるための該マウスの第二の改変を行う工程
を含む、方法。 - 工程(b)の核酸配列が異所位置に存在する、請求項33に記載の方法。
- 前記第一の改変が、1つ以上のヒト免疫グロブリン遺伝子配列の存在を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記第一の改変が、前記マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座内の1つ以上の配列の、該マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座内の1つ以上のヒト免疫グロブリン遺伝子配列による置換を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記第一の改変が、1つ以上の内因性VH遺伝子セグメントの、前記マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座内の単一のヒトVH遺伝子セグメントによる置換を含む、請求項36に記載の方法。
- 前記第一の改変が、内因性重鎖可変遺伝子配列の、前記マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座内のヒト重鎖可変遺伝子配列による置換を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記第一および前記第二の改変が同時に行われる、請求項33に記載の方法。
- 抗原に対して特異的な抗体を産生させるための方法であって、以下の工程:
(a)請求項1に記載のマウスを該抗原で免疫する工程;
(b)該抗原に対して特異的な抗体を産生する該マウスから少なくとも1つの細胞を単離する工程;および
(c)工程b)の抗体を産生する少なくとも1つの細胞を培養する工程、および該抗体を得る工程
を含む、方法。 - 工程(c)における前記培養する工程が、工程(b)において得た前記少なくとも1つの細胞から産生された少なくとも1つのハイブリドーマ細胞で行われる、請求項40に記載の方法。
- 工程(b)において得られる前記少なくとも1つの細胞が、工程(a)からの前記マウスの脾臓、リンパ節または骨髄に由来する、請求項40に記載の方法。
- 工程(a)の前記抗原での免疫が、タンパク質、DNA、DNAとタンパク質の組み合わせ、または該抗原を発現する細胞で行われる、請求項40に記載の方法。
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