RU2002113651A

RU2002113651A - Замещенные индолы

Info

Publication number: RU2002113651A
Application number: RU2002113651/04A
Authority: RU
Inventors: Олаф Ритцелер; Ханс Ульрих ШТИЛЬЦ; Бернхард НАЙСЕС; Герхард Ене; Йорг ХАБЕРМАНН
Original assignee: Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Priority date: 1999-10-26
Filing date: 2000-10-17
Publication date: 2003-11-20

Claims

1. Соединение формулы I

и/или стереоизомерная форма соединения формулы I, и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы I, причем один из заместителей R¹, R², R³ и R⁴ обозначает остаток формулы II

где D обозначает -С(О)-, -S(O)- или -S(O)₂-,

R⁷ обозначает атом водорода или -(C₁-C₄)-алкил,

R⁸ обозначает R⁹ или характерный остаток аминокислоты из группы: глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, серин, триптофан, треонин, цистеин, метионин, аспарагин, глутамин, лизин, гистидин, аргинин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, 2-аминоадипиновая кислота, 2-аминоизомасляная кислота, 2-аминомасляная кислота, 2,3-диаминопропионовая кислота, 2,4-диаминомасляная кислота, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоновая кислота, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 2-аминопимелиновая кислота, фенилглицин, 3-(2-тиенил)-аланин, 3-(3-тиенил)-аланин, 2-(2-тиенил)-глицин, 2-аминогептановая кислота, пипеколиновая кислота, гидроксилизин, саркозин, N-метилизолейцин, 6-N-метиллизин, N-метилвалин, норвалин, норлейцин, орнитин, алло-изолейцин, алло-треонин, алло-гидроксилизин, 4-гидроксипролин, 3-гидроксипролин, 3-(2-нафтил)-аланин, 3-(1-нафтил-аланин), гомофенилаланин, гомоцистеин, гомоцистеиновая кислота, гомотриптофан, цистеиновая кислота, 3-(2-пиридил)-аланин, 3-(3-пиридил)-аланин, 3-(4-пиридил)-аланин, 2-амино-3-фениламинопропионовая кислота, 2-амино-3-фениламиноэтилпропионовая кислота, фосфинотрицин, 4-фторфенилаланин, 3-фторфенилаланин, 2-фторфенилаланин, 4-хлорфенилаланин, 4-нитрофенилаланин, 4-аминофенилаланин, цитруллин, циклогексилаланин, 5-фтортриптофан, 5-метокситриптофан, метионин-сульфон, метионин-сульфоксид и -NH-NR¹⁰-C(O)N(R¹⁰)₂,

R⁹ обозначает арил, где арил обозначает остаток из группы: фенил, нафтил, бифенилил, антрил или флуоренил, и арильный остаток является незамещенным или однократно, двукратно или трехкратно замещенным одинаковыми или разными остатками из ряда: -(C₁-C₈)-алкил, -(C₁-C₈)-алкокси -группа, галоген, нитро-группа, амино-группа, трифторметил, гидроксил, гидрокси-(C₁-C₄)-алкил, как гидроксиметил или 1-гидроксиэтил, или 2-гидроксиэтил, метилендиокси-группа, этилендиокси-группа, формил, ацетил, циано-группа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, -(C₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, фенокси-группа, бензил, бензилокси-группа или тетразолил, гетероарил с 5 до 14 членов в кольце, где гетероарил обозначает остаток моноциклической или полициклической ароматической системы с 5 до 14 членов в кольце, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов из ряда: N, О и S в кольце, где несколько гетероатомов являются одинаковыми или разными, и гетероарильный остаток является незамещенным или однократно, двукратно или трехкратно замещенным одинаковыми или разными остатками из ряда: -(C₁-C₈)-алкил, -(C₁-C₈)-алкокси-группа, галоген, нитро-группа, -N(R¹⁰)₂, трифторметил, гидроксил, гидрокси-(C₁-C₄)-алкил, метилендиокси-группа, формил, ацетил, циано-группа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, -(C₁-C₄)-алкоксикарбонил, фенил, фенокси-группа, бензил, бензилокси-группа и тетразолил, гетероцикл с 5 до 12 членов в кольце, где гетероцикл обозначает моноциклический или бициклический 5-членный - 12-членный гетероцикл, частично или полностью насыщенный, и содержит гетероатомы из ряда: N, О и S, и гетероцикл является незамещенным или замещенным по одному или нескольким углеродным атомам, или по одному или нескольким гетероатомам, одинаковыми или разными остатками из ряда: -(C₁-C₈)-алкил, -(C₁-C₈)-алкокси-группа, галоген, нитро-группа, -N(R¹⁰)₂, трифторметил, гидроксил, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, метилендиокси-группа, формил, ацетил, циано-группа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, -(C₁-C₄)-алкоксикарбонил, фенил, фенокси-группа, бензил, бензилокси-группа и тетразолил, или

-(C₁-C₆)-алкил, где алкил является неразветвленным или разветвленным и незамещенным или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещенным арилом, где арил имеет вышеназванные значения и является незамещенным или замещенным, как указано выше, гетероарилом с 5 до 14 членов в кольце, где гетероарил имеет вышеназванные значения и является незамещенным или замещенным, как указано выше, гетероциклом с 5 до 12 членов в кольце, где гетероцикл имеет вышеназванные значения и является незамещенным или замещенным, как указано выше, -O-R¹⁰, =O, галогеном, -CN, -CF₃, -S(O)_x-R¹⁰, где x является целым числом 0, 1 или 2, -C(O)-O-R¹⁰, -C(O)-N(R¹⁰)₂, -N(R¹⁰)₂, -(С₃-С₆)-циклоалкилом, остатком формулы

остатком формулы

атом водорода, R¹⁰ обозначает а) атом водорода,

b) -(C₁-С₆)-алкил, где алкил является незамещеным или, независимо друг от друга, от одно- до трехкратно замещенным арилом, где арил имеет выше названные значения, гетероарилом с 5 до 14 членов в кольце, где гетероарил имеет вышеназванные значения, гетероциклом с 5 до 12 членов в кольце, где гетероцикл имеет вышеназванные значения, галогеном, -N-(С₁-С₆)_n-алкилом, где n обозначает целое число 0, 1 или 2, и алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном или -СООН, или -СООН,

c) арил, где арил имеет вышеназванные значения,

d) гетероарил с 5 до 14 членов в кольце, где гетероарил имеет вышеназванные значения, или

e) гетероцикл с 5 до 12 членов в кольце, где гетероцикл имеет вышеназванные значения, и для случая (R¹⁰)₂, независимо друг от друга R¹⁰ имеет значение от а) до е),

Z обозначает арил, где арил имеет вышеназванные значения и является незамещенным или замещенным, как указано выше, гетероарил с 5 до 14 членов в кольце, где гетероарил имеет вышеназванные значения и является незамещенным или замещенным, как указано выше, гетероцикл с 5 до 12 членов в кольце, где гетероцикл имеет вышеназванные значения и является незамещенным или замещенным, как указано выше, или -C-(O)-R¹¹, где R¹¹ обозначает -O-R¹⁰ или -N(R¹⁰)₂, или R⁷ и R⁸ образуют вместе с атомом азота и атомом углерода, с которым они в случае необходимости связаны, гетероциклическое кольцо формулы IIа

где D, Z и R¹¹ имеют значения как в формуле II,

А обозначает атом азота или остаток -СН₂-,

В обозначает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-,

Х обозначает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -CH₂-,

Y отсутствует или обозначает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-, или

Х и Y вместе образуют фенильный остаток, остаток 1,2-диазина, 1,3-диазина или 1,4-диазина,

при этом циклическая система, образованная посредством N, А, X, Y, В и атома углерода, содержит не более одного атома кислорода, Х не является атомом кислорода, атомом серы или атомом азота, если А является атомом азота, содержит не более одного атома серы, содержит 1, 2, 3 или 4 атома азота, и при этом одновременно не присутствуют атом кислорода и атом серы, причем циклическая система, образованная посредством N, А, X, Y, В и атома углерода, является незамещенной или, независимо друг от друга, от одно- до трехкратно замещенной -(C₁-C₈)-алкилом, незамещенным или одно- или двукратно замещенным -ОН, -(C₁-C₈)-алкокси-группой, галогеном, -NO₂, -NH₂, -CF₃, метилендиокси-группой, -С(O)-СН₃, -СН(O), -CN, -С(О)-ОН, -C(O)-NH₂, -(C₁-C₄)-алкоксикарбонилом, фенилом, фенокси-группой, бензилом, бензилокси-группой, тетразолилом или -ОН, или

R⁸ и Z образуют вместе с атомами углерода, с которыми они в случае необходимости связаны, гетероциклическое кольцо формулы IIс

где D, R⁷ и R¹⁰ имеют значения как в формуле II,

Т обозначает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -CH₂-,

W обозначает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-,

V отсутствует или обозначает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-, или

Т и V или V и W вместе образуют фенильный остаток, остаток 1,2-диазина, 1,3-диазина или 1,4-диазина, причем циклическая система, образованная посредством N, Т, V, W и двух атомов углерода, содержит не более одного атома кислорода, не более одного атома серы, и 1, 2, 3 или 4 атома азота, причем одновременно не присутствуют атом кислорода и атом серы, и причем циклическая система, образованная посредством N, Т, V, W и двух атомов углерода, является незамещенной или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещенной заместителями, указанными выше по мере необходимости, другие заместители R¹, R², R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают атом водорода, галоген, арил, где арил имеет вышеназванные значения и является незамещенным или замещенным, как указано выше, гетероарил с 5 до 14 членов в кольце, где гетероариларил имеет вышеназванные значения и является незамещенным или замещенным, как указано выше, гетероцикл с 5 до 12 членов в кольце, где гетероцикл имеет вышеназванные значения и является незамещенным или замещенным, как указано выше, -(C₁-С₆)-алкил, -CN, -O-R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -S(O)_x-R¹⁰, где х является целым числом 0, 1 или 2, или -CF₃, обозначает атом водорода, -ОН =O, и

R⁶ обозначает арил, где арил имеет вышеназванные значения и является незамещенным или замещенным, как указано выше, гетероарил с 5 до 14 членов в кольце, где гетероарил имеет вышеназванные значения, или гетероцикл с 5 до 12 членов в кольце, где гетероцикл имеет вышеназванные значения.

2. Соединение формулы I согласно п.1, отличающееся тем, что один из заместителей R¹, R², R³ и R⁴ обозначает остаток формулы II, где

D обозначает -С(О)-,

R⁸ обозначает -(C₁-C₄)-алкил, где алкил является неразветвленным или разветвленным и, независимо друг от друга, одно- или двукратно замещенным 1.1 гетероарилом с 5 до 14 членов в кольце или гетероциклом с 5 до 12 членов в кольце, где гетероарил и гетероцикл выбраны из группы: пиррол, пиридин, пиразин, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, тетразол, триазолоны, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксиды, оксадиазолоны, изоксазолоны, оксадиазолидиндионы, триазолы, замещенные F, -CN, -CF₃ или -С(О)-О-(C₁-C₄)-алкилом, 3-гидроксипирро-2,4-дионы, 5-оксо-1,2,4-тиадиазолы, пиримидин, индол, изоиндол, индазол, фталазин, хинолин, изохинолин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, -карболин, и бензанеллированные, циклопента-, циклогекса- и циклогепта-анеллированные производные, образованные от этих гетероциклов, -O-R¹⁰, -S(O)_x-R¹⁰, где x является целым числом 0, 1 или 2, -N(R¹⁰)₂, остатком формулы

остатком формулы

или обозначает характерный остаток аминокислоты из группы: гистидин, триптофан, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагин, глутамин, лизин, аргинин, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота,

R⁹ обозначает R⁸, -(C₁-C₄)-алкил, где алкил является неразветвленным или разветвленным и, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещенным 3.1 арилом, где арил имеет значения как в п.1 и незамещен или замещен как в п.1, галогеном, -CN или -CF₃, арил, где арил имеет значения как в п.1 и незамещен или замещен как в п.1, или атом водорода, R¹⁰ обозначает а) атом водорода,

b) -(C₁-С₆)-алкил, где алкил является незамещенным или, независимо друг от друга, от одно- до трехкратно замещенным арилом, где арил имеет значения как в п.1, гетероарилом с 5 до 14 членов в кольце, где гетероарил имеет вышеуказанные значения, гетероциклом с 5 до 12 членов в кольце, где гетероцикл имеет вышеуказанные значения, галогеном, -N-(С₁-С₆)_n-алкилом, где n обозначает целое число 0, 1 или 2, и алкил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном или -С(О)-ОН, или -С(О)-ОН,

c) арил, где арил имеет значения как в п.1,

d) гетероарил с 5 до 14 членов в кольце, где гетероарил имеет вышеуказанные значения,

e) гетероцикл с 5 до 12 членов в кольце, где гетероцикл имеет вышеуказанные значения,

и для случая (R¹⁰)₂, независимо друг от друга, R¹⁰имеет значение от а) до е),

Z обозначает 1,3,4-оксадиазол, где 1,3,4-оксадиазол является незамещенным или от одно- до трехкратно замещенным -NH₂, -ОН или -(C₁-C₄)-алкилом, или -C(O)-R¹¹, где

R¹¹ обозначает -O-R¹⁰ или -N(R¹⁰)₂, или

R⁷ и R⁸ образуют вместе с атомом азота и атомом углерода, с которым они, в случае необходимости, связаны, кольцо формулы IIa, из группы: пиррол, пирролин, пирролидин, пиридин, пиперидин, пиперилен, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиперазин, пиразол, имидазол, пиразолин, имидазолин, пиразолидин, имидазолидин, оксазол, тетразол, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксиды, триазолоны, оксадиазолоны, изоксазолоны, оксадиазолидиндионы, триазолы, незамещенные или замещенные F, -CN, -CF₃ или С(О)-О-(C₁-C₄)-алкилом, 3-гидроксипирро-2,4-дионы, 5-оксо-1,2,4-тиадиазолы, изоксазол, 2-изоксазолидин, изоксазолидин, морфолин, изотиазол, тиазол, изотиазолидин, тиоморфолин, индазол, тиадиазол, бензимидазол, хинолин, триазол, фталазин, хиназолин, хиноксалин, пурин, птеридин, индол, изохинолин, тетрагидрохинолин и тетрагидроизохинолин, или

R⁸ и Z образуют вместе с атомами углерода, с которым они в случае необходимости связаны, кольцо формулы IIс из группы: пиррол, пирролин, пирролидин, пиридин, пиперидин, пиразолин, фталазин, пиперилен, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиперазин, пиразол, имидазол, 1,3,4-оксадиазол, имидазолин, пиразолидин, имидазолидин, оксазол, изоксазол, 2-изоксазолидин, изоксазолидин, морфолин, изотиазол, тиазол, изотиазолидин, тиоморфолин, индазол, тиадиазол, бензимидазол, хинолин, триазол, тетразол, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксиды, оксадиазолоны, изоксазолоны, триазолоны, оксадиазолидиндионы, триазолы, незамещенные или замещенные F, -CN, -CF₃ или -С(О)-О-(C₁-C₄)-алкилом, 3-гидроксипирро-2,4-дионы, 5-оксо-1,2,4-тиадиазолы, хиназолин, хиноксалин, пурин, индол, птеридин, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин и изохинолин, и

в случае необходимости другие заместители R¹, R², R³ и R⁴, независимо друг от друга, обозначают атом водорода, галоген, арил, где арил имеет значения как в п.1 и незамещен или замещен как в п.1, гетероарил с 5 до 14 членов в кольце, где гетероарил имеет вышеуказанные значения и незамещен или замещен как в п.1, гетероцикл с 5 до 12 членов в кольце, где гетероцикл имеет вышеуказанные значения и незамещен или замещен как в п.1, или -(C₁-С₆)-алкил, -CN, -CF₃, -O-R¹⁰, -N(R¹⁰)₂ или -S(O)_x-R¹⁰, где x является целым числом 0, 1 или 2, R⁵ обозначает атом водорода, и

R⁶ обозначает фенил, независимо друг от друга, одно- или двукратно замещенный -CN, -CF₃,галогеном, -O-R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -NH-C(O)-R¹¹, -3(O)_x-R¹⁰, где x является целым числом 0, 1 или 2, -C(O)-R¹¹ или -(C₁-C₄)-алкил-NH₂, гетероарил с 5 до 14 членов в кольце, где гетероарил имеет вышеуказанные значения и незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен заместителями, имеющими вышеуказанные значения, или гетероцикл с 5 до 12 членов в кольце, где гетероцикл имеет вышеуказанные значения и незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен заместителями, имеющими вышеуказанные значения.

3. Соединение формулы I согласно п.1 или 2, отличающееся тем, что один из заместителей R¹, R², R³ и R⁴ обозначает остаток формулы II, где

D обозначает -С(О)-,

R⁷ обозначает атом водорода,

Z обозначает -С(О)-ОН или -C(O)-NH₂,

R⁸ обозначает -(C₁-C₄)-алкил, где алкил является неразветвленным или разветвленным и, независимо друг от друга, одно- или двукратно замещенным -S(O)-R¹⁰, причем R¹⁰ имеет вышеуказанные значения, -N(R¹⁰)₂, причем R¹⁰ имеет вышеуказанные значения, или пирролом, или обозначает характерный остаток аминокислоты из группы: гистидин, триптофан, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагин, глутамин, лизин, аргинин, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота,

R⁹ обозначает атом водорода,

-(C₁-C₄)-алкил, где алкил является неразветвленным или разветвленным и, независимо друг от друга, одно-, двух или трехкратно замещенным -С(O)-ОН, -ОН или -C(O)-NH₂, или фенил, где фенил является незамещенным или, независимо друг от друга, от одно- до трехкратно замещенным галогеном или -(C₁-C₄)-алкилом, R¹⁰ обозначает а) атом водорода,

b) -(C₁-С₆)-алкил, где алкил является незамещенным или, независимо друг от друга, от одно- до трехкратно замещенным галогеном

c) фенил, где фенил является незамещенным или, независимо друг от друга, от одно- до трехкратно замещенным галогеном или -(C₁-C₄)-алкилом,

в случае необходимости другие заместители R¹, R², R³ и R⁴ обозначают атом водорода, R⁵ обозначает атом водорода, и R⁶ обозначает фенил или пиридин.

4. Способ получения соединения формулы I согласно одному или нескольким пп.1-3, отличающийся тем, что а) соединение формулы IV

где Pg представляет собой пригодную защитную группу (например, сложноэфирную метильную группу), амидную группу или гидроксильную группу, и Z, R⁷ и R⁸ имеют значения как в формуле I, подвергают взаимодействию с хлорангидридом или активированным сложным эфиром соединения формулы III

причем D1 обозначает -СООН или сульфонилгалоген, и R⁵, R⁶ и R⁹имеют значения как в формуле I, в присутствии основания или, в случае необходимости, водоотнимающего средства в растворе и после отщепления защитной группы переводят в соединение формулы I, или

b) соединение формулы IVa

где R⁷ и R³ имеют значения как в формуле I, и Е представляет собой N-амино-защитную группу, присоединяется своей карбоксильной группой через промежуточную цепь L к полимерной смоле общей формулы PS, при этом образуется соединение фомулы V

которое после селективного отщепления защитной группы Е подвергают взаимодействию с соединением формулы III, причем R⁵, R⁶и R⁹ имеют значения как в формуле I, в присутствии основания или, в случае необходимости, водоотнимающего средства, до получения соединения формулы VI

и соединение формулы VI после отщепления материала-носителя переводят в соединение формулы I, или

с) соединение формулы I переводят в физиологически приемлемую соль.

5. Лекарственное средство, отличающееся эффективным количеством, по крайней мере, одного соединения формулы I согласно одному или нескольким пп.1-3 вместе с фармацевтически пригодным и физиологически приемлемым носителем, добавкой и/или другими биологически активными и вспомогательными веществами.

6. Применение, по крайней мере, одного соединения формулы I согласно одному или нескольким пп.1-3 для получения лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний, протекание которых обусловлено повышенной активностью NFkB.

7. Применение по п.6 для лечения хронических заболеваний двигательного аппарата таких, как воспалительные, обусловленные иммунологически или обменом веществ острые и хронические артриты, артропатии, ревматический артрит, или дегенеративные артропатии как остеоартрозы, спондилезы, атрофия хряща после травмы сустава или длительного положения покоя сустава после повреждения мениска или коленной чашечки, или разрывов связок, или заболеваний соединительной ткани как коллагенозы и околозубные заболевания, миалгии и нарушения костного обмена веществ, или заболевания, обусловленные суперэкспрессией фактора опухолевого некроза альфа (TNFα) или повышенной концентрацией TNFα, как истощение, рассеяннеый склероз, черепно-мозговая травма, болезнь Крона и язвы кишечника, или атеросклероз, стенозы, ульцерация, болезни Альцгеймера, сокращение мышц, раковые заболевания (потенцирование цитотоксической терапии), инфаркт миокарда, подагра, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, вирусные инфекции как грипп, гепатит, тяжелые вирусные инфекции (HIV-инфекции), СПИД, или заболевания, вызванные аденовирусами или герпесвирусами, паразитарные инфекции как малярия или лепра, грибковые или дрожжевые инфекции, воспаления мозговых оболочек, хронические воспалительные легочные заболевания как хронический бронхит или астма, острые респираторные дистрессовые синдромы, острый синовит, туберкулез, псориаз, диабет, лечение острых или хронических реакций отторжения органа реципиента против трансплантированного органа, хронические заболевания “трансплантат против хозяина” и воспалительные заболевания сосудов.

8. Способ получения лекарственного средства, отличающийся тем, что, по крайней мере, одно соединение формулы I по одному или нескольким пп.1-3 с фармацевтически пригодным и физиологически приемлемым носителем и, в случае необходимости, другими пригодными биологически активными веществами, добавками или вспомогательными веществами доводят до пригодной формы введения.