RS68048B1 - Inhibitori tyk2 i njihova upotreba - Google Patents

Inhibitori tyk2 i njihova upotreba

Info

Publication number
RS68048B1
RS68048B1 RS20260501A RSP20260501A RS68048B1 RS 68048 B1 RS68048 B1 RS 68048B1 RS 20260501 A RS20260501 A RS 20260501A RS P20260501 A RSP20260501 A RS P20260501A RS 68048 B1 RS68048 B1 RS 68048B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
haloalkyl
formula
heterocycloalkyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RS20260501A
Other languages
English (en)
Inventor
Bohan Jin
Qing Dong
Gene Hung
Stephen W Kaldor
Original Assignee
Alumis Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alumis Inc filed Critical Alumis Inc
Publication of RS68048B1 publication Critical patent/RS68048B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] OBLAST PRONALASKA
[0005] Ovde su opisana jedinjenja, kao i farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, korisna u inhibiciji nereceptorske tirozin-protein kinaze 2 ("TYK2"), takođe poznate kao tirozin kinaza 2.
[0007] OSNOVA PRONALASKA
[0009] TYK2 je nereceptorska tirozin kinaza, član porodice protein kinaza Janus kinaze (JAK). Porodica JAK sisara sastoji se od četiri člana, TYK2, JAK1, JAK2 i JAK3. JAK proteini, uključujući TYK2, su sastavni deo signalizacije citokina. TYK2 se povezuje sa citoplazmatskim domenom citokinskih receptora tipa I i tipa II, kao i za receptore interferona tipa I i III, i aktiviran je tim receptorima nakon vezivanja citokina. Citokini koji su uključeni u aktivaciju TYK2 uključuju interferone (npr. IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω i IFN-ζ (takođe poznat kao limitin) i interleukine (npr. IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-22, IL-23, IL-27, IL-31, onkostatin M, cilijarni neurotrofni faktor, kardiotrofin 1, citokin sličan kardiotrofinu i LIF). Aktivirani TYK2 zatim nastavlja da fosforiliše dalje signalne proteine kao što su članovi porodice STAT, uključujući STAT1, STAT2, STAT4 i STATS.
[0010] Aktivacija TYK2 pomoću IL-23 povezana je sa inflamatornom bolešću creva (IBD), Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom. Studija o povezanosti genoma sa 2622 osobe sa psorijazom identifikovala je povezanost između podložnosti bolesti i TYK2. Nokaut ili tirfostin inhibicija TYK2 značajno smanjuje i IL-23 i IL-22 izazvan dermatitis.
[0011] TYK2 takođe igra ulogu u respiratornim bolestima kao što su astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), rak pluća i cistična fibroza. Hiperplazija peharastih ćelija (GCH) i hipersekrecija sluzokože su posredovane aktivacijom TYK2 izazvanom IL-13, koja zauzvrat aktivira STATS.
[0012] Smanjena aktivnost TYK2 dovodi do zaštite zglobova od artritisa izazvanog antitelom na kolagen, model humanog reumatoidnog artritisa. Mehanički, smanjena aktivnost Tik2 smanjila je proizvodnju Th1/Th17-srodnih citokina i matriksnih metaloproteaza, i drugih ključnih markera upale.
[0013] TYK2 nokaut miševi su pokazali potpunu otpornost na eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis (EAE, animalni model multiple skleroze (MS)), bez infiltracije CD4 T ćelija u kičmenu moždinu, u poređenju sa kontrolama, što sugeriše da je TYK2 neophodan za patogene CD4-posredovani razvoj bolesti u MS. Ovo potvrđuje ranije studije koje povezuju povećanu ekspresiju TYK2 sa osetljivošću na MS. Mutacije gubitka funkcije u TYK2, dovodi do smanjene demijelinizacije i povećane remijelinizacije neurona, što dalje ukazuje na ulogu TYK2 inhibitora u lečenju MS i drugih poremećaja demijelinizacije CNS-a.
[0014] TYK2 je jedini signalni glasnik zajednički za IL-12 i IL-23. TYK2 nokaut je smanjio debljinu stopala izazvanu injekcijom metilovanog BSA, upalu kože nalik psorijazi izazvanu imihimodom i kolitis izazvan dekstran sulfatom ili 2, 4, 6-trinitrobenzen sulfonskom kiselinom kod miševa.
[0015] Zajedničke studije povezivanja i asocijacije različitih gena za signalizaciju IFN tipa I sa sistemskim eritematoznim lupusom (SLE, autoimuni poremećaj), pokazale su snažnu i značajnu korelaciju između mutacija gubitka funkcije na TYK2 i smanjene prevalencije SLE u porodicama sa obolelim članovima. Studije asocijacije na nivou genoma pojedinaca sa SLE u odnosu na nezahvaćenu kohortu su pokazale visoko značajnu korelaciju između TYK2 lokusa i SLE.
[0016] Pokazalo se da TYK2 igra važnu ulogu u održavanju nadzora tumora, a TYK2 nokaut miševi su pokazali kompromitovan odgovor citotoksičnih T ćelija i ubrzan razvoj tumora. Međutim, ovi efekti su povezani sa efikasnom supresijom prirodnih ubica (NK) i citotoksičnih T limfocita, što sugeriše da bi TYK2 inhibitori bili veoma pogodni za lečenje autoimunih poremećaja ili odbacivanje transplantata. Iako drugi članovi porodice JAK, kao što je JAK3, imaju slične uloge u imunološkom sistemu, TYK2 je predložen kao superiorna meta zbog njegovog učešća u manjem broju i bliže povezanih signalnih puteva, što dovodi do manje efekata van cilja.
[0017] [0010] Studije o akutnoj limfoblastnoj leukemiji T-ćelija (T-ALL) pokazuju da je T-ALL u velikoj meri zavisan od IL-10 preko TYK2 preko STAT1 posredovane transdukcije signala da bi se održao opstanak ćelija kancera kroz povećanje regulacije anti-apoptotičkog proteina BCL2. Obaranje TYK2, ali ne i drugih članova porodice JAK, smanjilo je rast ćelija. Specifične aktivirajuće mutacije na TYK2 koje promovišu preživljavanje ćelija raka uključuju one na FERM domenu (G36D, S47N i R425H), JH2 domenu (V7311) i domenu kinaze (E957D i R1027H). Međutim, takođe je identifikovano da je kinazna funkcija TYK2 potrebna za povećano preživljavanje ćelija kancera, pošto su TYK2 enzimi koji sadrže mutacije mrtve kinaze (M978I ili M978F) pored aktivirajuće mutacije (E957D) rezultirale neuspehom transformacije.
[0018] Dakle, selektivna inhibicija TYK2 je predložena kao pogodna meta za pacijente sa tumorima zavisnim od IL-10 i/ili BCL2, kao što je 70% slučajeva leukemije T-ćelija kod odraslih. Takođe se pokazalo da signalizacija STAT3 posredovana TYK2 posreduje u smrti neuronskih ćelija uzrokovanu amiloid-β (Aβ) peptidom. Smanjena TYK2 fosforilacija STAT3 nakon primene Aβ dovodi do smanjene smrti neuronskih ćelija, a povećana fosforilacija STAT3 je primećena u postmortalnom mozgu pacijenata sa Alzheimer-ovom bolešću.
[0019] Inhibicija JAK-STAT signalnih puteva je takođe implicirana u rastu kose i reverziji gubitka kose povezanom sa alopecijom areatom.
[0020] Shodno tome, jedinjenja koja inhibiraju aktivnost TYK2 su korisna, posebno ona sa selektivnošću u odnosu na JAK2. Takva jedinjenja treba da isporuče farmakološki odgovor koji povoljno leči jedno ili više ovde opisanih stanja bez sporednih efekata povezanih sa inhibicijom JAK2.
[0021] Shodno tome, postoji potreba da se obezbede novi inhibitori koji imaju efikasnija ili povoljnija farmaceutski relevantna svojstva, kao što je selektivnost u odnosu na druge JAK kinaze (posebno JAK2).
[0023] REZIME PRONALASKA
[0025] Prema jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje:
[0028]
[0031] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili solvat.
[0032] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (XII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer:
[0033]
[0035] pri čemu:
[0036] Prsten B je cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril;
[0037] R<16>je -C(=O)NR<1>R<2>, -C(=N-CN)NR<1>R<2>, -P(=O)R<1>R<2>ili -C(=O)R<11>;
[0038] R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0039] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0040] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NRCR<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0041] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0042] L je veza ili -C(=O)-;
[0043] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>;
[0044] svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0045] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0046] ili -L-prsten A je odsutan;
[0047] svaki X je nezavisno –CR<x>- ili -N-;
[0048] svaki R<x>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0049] R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil(aril), ili C<1>-C<6>alkil (heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0050] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0051] svaki R<8>je nezavisno vodonik, CN, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0052] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>hidroksideuteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0053] ili R<8>i R<9>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0054] R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11a>;
[0055] svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0056] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0057] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0058] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0059] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0061] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (XIII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili solvat:
[0064]
[0066] pri čemu:
[0067] Prsten B je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[0068] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0069] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0070] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0071] L je veza ili -C(=O)-;
[0072] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>;
[0073] svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0074] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0075] ili -L-prsten A je odsutan;
[0076] svaki X je nezavisno –CR<x>- ili -N-;
[0077] svaki R<x>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0078] R<1>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<b>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil(aril), ili C<1>-C<6>alkil (heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0079] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0080] svaki R<8>je nezavisno vodonik, CN, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0081] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>hidroksideuteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0082] ili R<8>i R<9>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0083] R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11a>;
[0084] svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0085] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0086] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0087] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0088] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0090] Ovde je takođe otkrivena farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu ovde otkrivenog jedinjenja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0091] Ovde je takođe otkriven postupak inhibicije enzima TYK2 kod pacijenta ili biološkog uzorka koji obuhvata dovođenje u kontakt navedenog pacijenta ili biološkog uzorka sa jedinjenjem koje je ovde otkriveno, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, stereoizomerom ili solvatom.
[0092] Ovde je takođe otkriven postupak lečenja poremećaja posredovanog TYK2 koji se sastoji od davanja pacijentu kome je to potrebno jedinjenja koje je ovde otkriveno, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera ili solvata. U nekim primerima izvođenja, poremećaj posredovan TYK2 je autoimuni poremećaj, inflamatorni poremećaj, proliferativni poremećaj, endokrini poremećaj, neurološki poremećaj ili poremećaj povezan sa transplantacijom. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je povezan sa interferonom tipa I, signalizacijom IL-10, IL-12 ili IL-23.
[0094] DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0096] Obim zaštite je određen patentnim zahtevima, kako se tumači u preostaloj specifikaciji. Tehničke informacije navedene u nastavku mogu, u nekim aspektima, prevazići obim ovih patentnih zahteva. Takve tehničke informacije su obezbeđene da bi se obim potraživanja stavio u širi tehnički kontekst i da bi se ilustrovala moguća srodna tehnička razvojna rešenja.
[0098] Definicije
[0100] [0022] Kao što se ovde koristi i u priloženim zahtevima, oblici jednine "a", "an" i "the" uključuju reference za množinu osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, referenca na "sredstvo" uključuje mnoštvo takvih sredstava, a referenca na "ćeliju" uključuje upućivanje na jednu ili više ćelija (ili na veći broj ćelija) i njihove ekvivalente koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, itd. Kada se ovde koriste opsezi za fizička svojstva, kao što je molekulska težina, ili hemijska svojstva, kao što su hemijske formule, sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifičnih primera izvođenja treba da budu uključene. Izraz „oko“ kada se odnosi na broj ili numerički opseg znači da je broj ili numerički opseg na koji se pominje aproksimacija u okviru eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), i stoga će broj ili numerički opseg, u nekim slučajevima, varirati između 1% i 15% navedenog broja ili brojčanog opsega. Termin „sadrži“ (i srodni termini kao što su „sadrži“ ili „sadržava“ ili „imati“ ili „uključujući“) nema za cilj da isključi da u drugim određenim primerima izvođenja, na primer, primer izvođenja bilo kog sastava materije, kompozicije, postupka, ili procesa, ili slično, koji su ovde opisani, "sastoje se od" ili "sastoje se u suštini od" opisanih karakteristika.
[0101] Kako se koristi u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, osim ako nije drugačije navedeno, sledeći termini imaju značenje navedeno u nastavku.
[0102] "Alifatični lanac" se odnosi na linearni hemijski deo koji se sastoji samo od ugljenika i vodonika. U nekim primerima izvođenja, alifatični lanac je zasićen. U nekim primerima izvođenja, alifatični lanac je nezasićen. U nekim primerima izvođenja, nezasićeni alifatični lanac sadrži jednu nezasićenost. U nekim primerima izvođenja, nezasićeni alifatični lanac sadrži više od jedne nezasićenosti. U nekim primerima izvođenja, nezasićeni alifatični lanac sadrži dve nezasićenosti. U nekim primerima izvođenja, nezasićeni alifatični lanac sadrži jednu dvostruku vezu. U nekim primerima izvođenja, nezasićeni alifatični lanac sadrži dve dvostruke veze.
[0103] [0025] "Alkil" se odnosi na izborno supstituisani negranati lanac, ili izborno supstituisani granati lanac zasićenog ugljovodoničkog monoradikala koji ima od jednog do oko deset atoma ugljenika, ili od jednog do šest atoma ugljenika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2, 2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2, 2-dimetil-1-butil, 3, 3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, terc-amil i heksil, i duže alkil grupe, kao što su heptil, oktil i slično. Kad god se ovde pojavi, numerički opseg kao što je alkil" znači da se alkil grupa sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, 4 atoma ugljenika, 5 atoma ugljenika ili 6 atoma ugljenika, iako ova definicija takođe pokriva pojavu termina "alkil" gde numeričkih opseg nije označen. U nekim primerima izvođenja, alkil je C<1>-C<16>alkil, C<1>-C<9>alkil, C<1>-C<8>alkil, C<1>-C<7>alkil, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<5>alkil, C<1>-C<4>alkil, C<1>-C<3>alkil, C<1>-C<2>alkil, ili C<1>alkil. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkil grupa je izborno supstituisana, na primer, sa okso, halogenom, amino, nitrilom, nitro, hidroksilom, haloalkilom, alkoksi, arilom, cikloalkilom, heterocikloalkilom, heteroarilom i slično. U nekim primerima izvođenja, alkil je izborno supstituisan sa okso, halogenom, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>, ili -NO<2>. U nekim primerima izvođenja, alkil je izborno supstituisan sa okso, halogenom, -CN, -CF<3>, -OH ili -OMe. U nekim primerima izvođenja, alkil je izborno supstituisan sa halogenom.
[0104] "Alkenil" se odnosi na izborno supstituisani monoradikal ravnog ili izborno granatog lanca ugljovodonika koji ima jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik i koji ima od dva do oko deset atoma ugljenika, poželjnije dva do oko šest atoma ugljenika. Grupa može biti u bilo kojoj od cis ili trans konformaciju oko dvostruke (dvostrukih) veze(a), i podrazumeva se da uključuje oba izomera. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil (-CH=CH<2>), 1-propenil (-CH<2>CH=CH<2>), izopropenil [-C(CH<3>)=CH<2]>, butenil, 1, 3-butadienil i slično. Kad god se ovde pojavi, numerički opseg kao što je
alkenil" znači da se alkenil grupa može sastojati od 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, 4 atoma ugljenika, 5 atoma ugljenika ili 6 atoma ugljenika, iako ova definicija takođe pokriva pojavu termina "alkenil" gde nije naznačen numerički opseg U nekim primerima izvođenja, alkenil je C<2>-C<10>alkenil, C<2>-C<9>alkenil, C<2>-C<8>alkenil, C<2>-C<7>alkenil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<5>alkenil, C<2>-C<4>alkenil, C<2>-C<3>alkenil, ili C<2>alkenil. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkenil grupa je izborno supstituisana, na primer, sa okso, halogenom, amino, nitrilom, nitro, hidroksilom, haloalkilom, alkoksi, arilom, cikloalkilom, heterocikloalkilom, heteroarilom i slično. U nekim primerima izvođenja, alkenil je izborno supstituisan sa okso, halogenom, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>, ili -NO<2>. U nekim primerima izvođenja, alkenil je izborno supstituisan sa okso, halogenom, -CN, -CF<3>, -OH ili -OMe. U nekim primerima izvođenja, alkenil je izborno supstituisan sa halogenom.
[0105] "Alkinil" se odnosi na izborno supstituisani negranati ili izborno supstituisani monoradikal razgranatog lanca koji ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik i koji ima od dva do oko deset atoma ugljenika, poželjnije od dva do oko šest atoma ugljenika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, 2-propinil, 2-butinil, 1, 3-butadiinil i slično. Kad god se ovde pojavi, numerički opseg kao što je
alkinil" znači da alkinil grupa može da se sastoji od 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, 4 atoma ugljenika, 5 atoma ugljenika ili 6 atoma ugljenika, iako ova definicija takođe pokriva pojavu termina "alkinil" gde nije naznačen numerički opseg. U nekim primerima izvođenja, alkinil je C<2>-C<10>alkinil, C<2>-C<9>alkinil, C<2>-C<8>alkinil, C<2>-C<7>alkinil, C<2>-C<6>alkinil, C<2>-C<5>alkinil, C<2>-C<4>alkinil, C<2>-C<3>alkinil, ili C<2>alkinil. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkinil grupa je izborno supstituisana, na primer, sa okso, halogenom, amino, nitrilom, nitro, hidroksilom, haloalkilom, alkoksi, arilom, cikloalkilom, heterocikloalkilom, heteroarilom i slično. U nekim primerima izvođenja, alkinil je izborno supstituisan sa okso, halogenom, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>, ili -NO<2>. U nekim primerima izvođenja, alkinil je izborno supstituisan sa okso, halogenom, -CN, -CF<3>, -OH ili -OMe. U nekim primerima izvođenja, alkinil je izborno supstituisan sa halogenom.
[0106] "Alkilen" se odnosi na negranati ili razgranati dvovalentni ugljovodonični lanac. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkilenska grupa može biti izborno supstituisana, na primer, sa okso, halogenom, amino, nitrilom, nitro, hidroksilom, haloalkilom, alkoksi, arilom, cikloalkilom, heterocikloalkilom, heteroarilom i slično. U nekim primerima izvođenja, alkilen je izborno supstituisan sa okso, halogenom, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>, ili -NO<2>. U nekim primerima izvođenja, alkilen je izborno supstituisan sa okso, halogenom, -CN, -CF<3>, -OH ili -OMe. U nekim primerima izvođenja, alkilen je izborno supstituisan sa halogenom.
[0107] "Alkoksi" se odnosi na radikal formule -OR<a>gde je R<a>je alkil radikal kao što je definisano. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkoksi grupa može biti izborno supstituisana, na primer, sa okso, halogenom, amino, nitrilom, nitro, hidroksilom, haloalkilom, alkoksi, arilom, cikloalkilom, heterocikloalkilom, heteroarilom i slično. U nekim primerima izvođenja, alkoksi je izborno supstituisan sa okso, halogenom, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>, ili -NO<2>. U nekim primerima izvođenja, alkoksi je izborno supstituisan sa okso, halogenom, -CN, -CF<3>, -OH ili -OMe. U nekim primerima izvođenja, alkoksi je izborno supstituisan sa halogenom.
[0108] "Aminoalkil" se odnosi na alkil radikal, kako je gore definisano, koji je supstituisan sa jednim ili više amina. U nekim primerima izvođenja, alkil je supstituisan sa jednim aminom. U nekim primerima izvođenja, alkil je supstituisan sa jednim, dva ili tri amina. Hidroksialkil obuhvata, na primer, aminometil, aminoetil, aminopropil, aminobutil ili aminopentil. U nekim primerima izvođenja, hidroksialkil je aminometil.
[0109] [0031] "Aril" se odnosi na radikal izveden iz ugljovodoničnog prstenastog sistema koji sadrži vodonik, 6 do 30 atoma ugljenika i najmanje jedan aromatični prsten. Aril radikal može biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena, koji može uključivati fuzionisane (kada je fuzionisan sa cikloalkil ili heterocikloalkil prstenom, aril je vezan preko aromatičnog atoma u prstenu) ili premošćene sisteme prstena. U nekim primerima izvođenja, aril je 6-do 10-člani aril. U nekim primerima izvođenja, aril je 6-člani aril. Aril radikali uključuju, ali nisu ograničeni na, aril radikale izvedene iz sistema ugljovodoničnih prstenova antrilena, naftilena, fenantrilena, antracena, azulena, benzena, hrizena, fluorantena, fluorena, as-indacena, s-indacena, indana, indena, naftalena, fenalena, fenantrena, plejadena, pirena i trifenilena. U nekim primerima izvođenja, aril je fenil. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, aril može biti izborno supstituisan, na primer, sa halogenom, amino, nitrilom, nitro, hidroksilom, alkilom, alkenilom, alkinilom, haloalkilom, alkoksi, arilom, cikloalkilom, heterocikloalkilom, heteroarilom i slično. U nekim primerima izvođenja, aril je izborno supstituisan sa halogenom, metilom, etil, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>, ili -NO<2>. U nekim primerima izvođenja, aril je izborno supstituisan sa halogenom, metilom, etil, -CN, -CF<3>, -OH ili -OMe. U nekim primerima izvođenja, aril je izborno supstituisan sa halogenom.
[0110] "Cikloalkil" se odnosi na stabilan, delimično ili potpuno zasićen, monociklični ili policiklični karbociklični prsten, koji može uključivati fuzionisane (kada je fuzionisan sa aril ili heteroaril prstenom, cikloalkil je vezan preko nearomatičnog atoma u prstenu) ili premošćene sisteme prstena. Reprezentativni cikloalkili uključuju, ali nisu ograničeni na, cikloalkile koji imaju od tri do petnaest atoma ugljenika (C<3>-C<15>cikloalkil), od tri do deset atoma ugljenika (C<3>-C<10>cikloalkil), od tri do osam atoma ugljenika (C<3>-C<8>cikloalkil), od tri do šest atoma ugljenika (C<3>-C<6>cikloalkil), od tri do pet atoma ugljenika (C<3>-C<5>cikloalkil), ili tri do četiri atoma ugljenika (C<3>-C<4>cikloalkil). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil je 3-do 6-člani cikloalkil. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil je 5-do 6-člani cikloalkil. Monociklični cikloalkili uključuju, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Policiklični cikloalkili ili karbocikli uključuju, na primer, adamantil, norbomil, dekalinil, biciklo[3.3.0]oktan, biciklo[4.3.0]nonan, cis-dekalin, trans-dekalin, biciklo[2.1.1]heksan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan, biciklo[3.2.2]nonan i biciklo[3.3.2]dekan i 7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]heptanil. Delimično zasićeni cikloalkili uključuju, na primer, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, cikloalkil je izborno supstituisan, na primer, sa okso, halogenom, amino, nitrilom, nitro, hidroksilom, alkilom, alkenilom, alkinilom, haloalkilom, alkoksi, arilom, cikloalkilom, heterocikloalkilom, heteroarilom, i slično. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil je izborno supstituisan sa okso, halogen, metil, etil, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>, ili -NO<2>. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil je izborno supstituisan sa okso, halogen, metil, etil, -CN, -CF<3>, -OH ili -OMe. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil je izborno supstituisan sa halogenom.
[0111] [0033] "Deuteroalkil" se odnosi na alkil radikal, kako je gore definisano, koji je supstituisan sa jednim ili više atoma deuterijuma. U nekim primerima izvođenja, alkil je supstituisan sa jednim atomom deuterijuma. U nekim primerima izvođenja, alkil je supstituisan sa jednim, dva ili tri atoma deuterijuma. U nekim primerima izvođenja, alkil je supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri, pet ili šest atoma deuterijuma. Deuteroalkil uključuje, na primer, CD<3>, CH<2>D, CHD<2>, CH<2>CD<3>, CD<2>CD<3>, CHDCD<3>, CH<2>CH<2>D, ili CH<2>CHD<2>. U nekim primerima izvođenja, deuteroalkil je CD<3>.
[0112] "Haloalkil" se odnosi na alkil radikal, kako je gore definisano, koji je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. U nekim primerima izvođenja, alkil je supstituisan sa jednim, dva ili tri atoma halogena. U nekim primerima izvođenja, alkil je supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri, pet ili šest halogenih halogena. Haloalkil uključuje, na primer, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2-difluoroetil, 3-bromo-2-fluoropropil, 1,2-dibromoetil i slično. U nekim primerima izvođenja, haloalkil je trifluorometil.
[0113] "Halo" ili "halogen" se odnosi na bromo, hloro, fluoro ili jodo. U nekim primerima izvođenja, halogen je fluoro ili hloro. U nekim primerima izvođenja, halogen je fluor.
[0114] "Heteroalkil" se odnosi na alkil grupu u kojoj se jedan ili više skeletnih atoma alkila bira između atoma koji nije ugljenik, npr. kiseonik, azot (npr. -NH-, -N(alkil)-), sumpor ili njihove kombinacije. Heteroalkil je vezan za ostatak molekula na atomu ugljenika heteroalkila. U jednom aspektu, heteroalkil je C<1>-C<6>heteroalkil u kome se heteroalkil sastoji od 1 do 6 atoma ugljenika i jednog ili više atoma koji nisu ugljenik, npr. kiseonik, azot (npr. -NH-, -N(alkil)-), sumpor, ili njihove kombinacije gde je heteroalkil vezan na ostatak molekula na atomu ugljenika heteroalkila. Primeri takvog heteroalkila su, na primer, -CH<2>OCH<3>, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH<2>CH<2>OCH<2>CH<2>OCH<3>, ili -CH(CH<3>)OCH<3>. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, heteroalkil je izborno supstituisan, na primer, sa okso, halogenom, amino, nitrilom, nitro, hidroksilom, alkilom, alkenilom, alkinilom, haloalkil, alkoksi, arilom, cikloalkilom, heterocikloalkilom, heteroarilom i sl. U nekim primerima izvođenja, heteroalkil je izborno supstituisan sa okso, halogen, metil, etil, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>, ili -NO<2>. U nekim primerima izvođenja, heteroalkil je izborno supstituisan sa okso, halogen, metil, etil, -CN, -CF<3>, -OH ili -OMe. U nekim primerima izvođenja, heteroalkil je izborno supstituisan sa halogenom.
[0115] "Hidroksialkil" se odnosi na alkil radikal, kako je gore definisano, koji je supstituisan sa jednim ili više hidroksila. U nekim primerima izvođenja, alkil je supstituisan sa jednim hidroksilom. U nekim primerima izvođenja, alkil je supstituisan sa jednim, dva ili tri hidroksila. Hidroksialkil obuhvata, na primer, hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksibutil ili hidroksipentil. U nekim primerima izvođenja, hidroksialkil je hidroksimetil.
[0116] [0038] "Heterocikloalkil" se odnosi na stabilan 3-do 24-člani delimično ili potpuno zasićen radikal prstena koji sadrži 2 do 23 atoma ugljenika i od jednog do 8 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika, fosfora i sumpora. U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkil sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana između azota i kiseonika. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, heterocikloalkil radikal može biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena, koji može uključivati fuzionisan (kada je fuzionisan sa aril ili heteroaril prstenom, heterocikloalkil je vezan preko nearomatičnog atoma u prstenu) ili premošćeni prstenasti sistemi; i atomi azota, ugljenika ili sumpora u heterocikloalkil radikalu mogu biti izborno oksidovani; atom azota može biti izborno kvaternizovan. Reprezentativni heterocikloalkili uključuju, ali nisu ograničeni na, heterocikloalkile koji imaju od dva do petnaest atoma ugljenika (C<2>-C<15>heterocikloalkil), od dva do deset atoma ugljenika (C<2>-C<10>heterocikloalkil), od dva do osam atoma ugljenika (C<2>-C<8>heterocikloalkil), od dva do šest atoma ugljenika (C<2>-C<6>heterocikloalkil), od dva do pet atoma ugljenika (C<2>-C<5>heterocikloalkil), ili dva do četiri atoma ugljenika (C<2>-C<4>heterocikloalkil). U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkil je 3-do 6-člani heterocikloalkil. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil je 5-do 6-člani heterocikloalkil. Primeri takvih heterocikloalkil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, aziridinil, azetidinil, dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, dekahidroizohinolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, piperidinil piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, hinuklilidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil, 1,1-diokso-tiomorfolinil, 1,3-dihidroizobenzofuran-1-il, 3-okso-1,3-dihidroizobenzobenzil, metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il i 2-okso-1,3-dioksol-4-il. Termin heterocikloalkil takođe uključuje sve oblike prstena ugljenih hidrata, uključujući, ali ne ograničavajući se na, monosaharide, disaharide i oligosaharide. Podrazumeva se da kada se govori o broju atoma ugljenika u heterocikloalkilu, broj atoma ugljenika u heterocikloalkilu nije isti kao ukupan broj atoma (uključujući heteroatome) koji čine heterocikloalkil (tj. skeletni atomi heterocikloalkila). heterocikloalkil prsten). Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, heterocikloalkil je izborno supstituisan, na primer, sa okso, halogenom, amino, nitrilom, nitro, hidroksilom, alkilom, alkenilom, alkinilom, haloalkil, alkoksi, arilom, cikloalkilom, heterocikloalkilom, heteroarilom, i slično. U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkil je izborno supstituisan sa okso, halogenom, metilom, etil, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>, ili -NO<2>. U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkil je izborno supstituisan sa okso, halogen, metil, etil, -CN, -CF<3>, -OH ili -OMe. U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkil je izborno supstituisan sa halogenom.
[0117] "Heteroalkil" se odnosi na alkil grupu u kojoj je jedan ili više skeletnih atoma alkila odabrano od atoma koji nije ugljenik, npr. kiseonik, azot (npr. -NH-, -N(alkil)-), sumpor ili njihove kombinacije. Heteroalkil je vezan za ostatak molekula na atomu ugljenika heteroalkila.
[0118] U jednom aspektu, heteroalkil je C<1>-C<6>heteroalkil. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, heteroalkil je izborno supstituisan, na primer, sa okso, halogen, amino, nitril, nitro, hidroksil, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, alkoksi, aril, cikloalkil, heterocikloalkil i heteroaril, i slično. U nekim primerima izvođenja, heteroalkil je izborno supstituisan sa okso, halogen, metil, etil, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>, ili -NO<2>. U nekim primerima izvođenja, heteroalkil je izborno supstituisan sa okso, halogen, metil, etil, -CN, -CF<3>, -OH ili -OMe. U nekim primerima izvođenja, heteroalkil je izborno supstituisan sa halogenom.
[0119] [0040] "Heteroaril" se odnosi na 5-do 14-člani radikal prstenastog sistema koji sadrži atome vodonika, jedan do trinaest atoma ugljenika, jedan do šest heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika, fosfora i sumpora, i najmanje jednog aromatičnog prstena. Heteroaril radikal može biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena, koji može uključivati fuzionisane (kada je fuzionisan sa cikloalkil ili heterocikloalkil prstenom, heteroaril je vezan preko aromatičnog atoma u prstenu) ili premošćene sisteme prstena; i atomi azota, ugljenika ili sumpora u heteroaril radikalu mogu biti izborno oksidovani; atom azota može biti izborno kvaternizovan. U nekim primerima izvođenja, heteroaril je 5-do 10-člani heteroaril. U nekim primerima izvođenja, heteroaril je 5-do 6-člani heteroaril. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, azepinil, akridinil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzindolil, benzodioksolil, benzofuranil, benzooksazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioksepinil, 1,4-benzodioksanil, benzonaftofuranil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzodioksinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, karbazolil, cinolinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, izohinolil, indolizinil, izoksazolil, naftiridinil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksiranil, 1-oksidopiridinil, 1-oksidopirimidinil, 1-oksidopirazinil, 1-oksidopiridazinil, 1-fenil-1H-pirolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirolil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, hinuklidinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil i tiofenil (tj. tienil). Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, heteroaril je izborno supstituisan, na primer, sa halogenom, amino, nitrilom, nitro, hidroksilom, alkilom, alkenilom, alkinilom, haloalkilom, alkoksi, arilom, cikloalkilom, heterocikloalkilom, heteroarilom i slično. U nekim primerima izvođenja, heteroaril je izborno supstituisan sa halogenom, metilom, etilom, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>, ili -NO<2>. U nekim primerima izvođenja, heteroaril je izborno supstituisan sa halogenom, metilom, etilom, -CN, -CF<3>, -OH ili -OMe. U nekim primerima izvođenja, heteroaril je izborno supstituisan sa halogenom.
[0120] Termini "lečiti", "sprečiti", "poboljšati" i "inhibirati", kao i reči koje potiču od toga, kako se ovde koriste, ne podrazumevaju nužno 100% ili kompletan tretman, prevenciju, poboljšanje ili inhibiciju. Umesto toga, postoje različiti stepeni tretmana, prevencije, poboljšanja i inhibicije za koje stručnjak u ovoj oblasti prepoznaje potencijalnu korist ili terapeutski efekat. U tom pogledu, otkriveni postupci mogu obezbediti bilo koju količinu bilo kog nivoa lečenja, prevencije, poboljšanja ili inhibicije poremećaja kod sisara. Na primer, poremećaj, uključujući simptome ili njegova stanja, može se smanjiti za, na primer, oko 100%, oko 90%, oko 80%, oko 70%, oko 60%, oko 50%, oko 40%, oko 30 %, oko 20% ili oko 10%. Dalje, tretman, prevencija, poboljšanje ili inhibicija obezbeđena postupcima koji su ovde otkriveni mogu uključiti lečenje, prevenciju, poboljšanje ili inhibiciju jednog ili više stanja ili simptoma poremećaja, npr. kancera ili inflamatorne bolesti. Takođe, za upotrebu ovde, "lečenje", "prevencija", "poboljšanje" ili "inhibicija" obuhvataju odlaganje početka poremećaja, ili njegovog simptoma ili stanja.
[0121] Izrazi "efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu jedinjenja otkrivenog ovde koje se primenjuje, a koja će u izvesnoj meri ublažiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči, npr., kancer ili inflamatorna bolest. U nekim primerima izvođenja, rezultat je smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti, ili bilo koja druga željena promena biološkog sistema. Na primer, "efikasna količina" za terapeutsku upotrebu je količina kompozicije koja sadrži jedinjenje koje je ovde otkriveno, potrebno da obezbedi klinički značajno smanjenje simptoma bolesti. U nekim primerima izvođenja, odgovarajuća "efikasna" količina u svakom pojedinačnom slučaju se određuje korišćenjem tehnika, kao što je studija eskalacije doze.
[0122] Kako se ovde koristi, termin "poremećaji, bolesti i/ili stanja posredovani TYK2" kako se ovde koristi označava bilo koju bolest ili drugo štetno stanje u kome je poznato da TYK2 ili njegov mutant igra ulogu. Shodno tome, druga realizacija se odnosi na lečenje ili smanjenje težine jedne ili više bolesti u kojima je poznato da TYK2, ili njegov mutant, igra ulogu. Takvi poremećaji posredovani TYK2 uključuju, ali nisu ograničeni na autoimune poremećaje, inflamatorne poremećaje, proliferativne poremećaje, endokrine poremećaje, neurološke poremećaje i poremećaje povezane sa transplantacijom.
[0124] Jedinjenja
[0125] Ovde su opisana jedinjenja koja su korisna u lečenju poremećaja posredovanog TYK2. U nekim primerima izvođenja, poremećaj posredovan TYK2 je autoimuni poremećaj, inflamatorni poremećaj, proliferativni poremećaj, endokrini poremećaj, neurološki poremećaj ili poremećaj povezan sa transplantacijom.
[0126] Ovde je otkriveno jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer:
[0129]
[0131] pri čemu:
[0132] Z je veza, -CR<2>
[0133] <2>-, ili -(CR<2>
[0134] <2>)<2>-;
[0135] svaki R<Z>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0136] R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0137] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0138] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0139] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0140] L je veza ili -C(=O)-;
[0141] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>; svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0142] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0143] R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<B>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0144] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0145] svaki R<8>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0146] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0147] ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0148] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0149] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0150] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0151] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0153] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), L je veza. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), L je -C(=O)-.
[0154] U nekim primerima izvođenja jedinjenja Formule (I), Prsten A je heterocikloalkil ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja Formule (I), Prsten A je 5-člani heterocikloalkil ili 5-člani heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), prsten A je heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>.
[0155] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NRCR<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), svaki R<A>je nezavisno halogen ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), svaki R<A>je nezavisno C<1>-C<6>alkil.
[0156] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NRCR<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<4>je vodonik ili -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<4>je -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (1), R<4>je vodonik.
[0157] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), jedinjenje je formule (Ia):
[0158]
[0160] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), jedinjenje je formule (Ib):
[0163]
[0165] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<3>je vodonik ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<3>je vodonik.
[0166] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), Z je veza ili -CH<2>-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), Z je -CH<2>-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), Z je veza.
[0167] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<1>i R<2>su nezavisno vodonik ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<1>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<2>je C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<2>je C<1>-C<6>deuteroalkil.
[0168] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0169] [0056] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0170] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>ili aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0171] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<5>je -NR<8>C(=O)R<7>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<5>je aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0172] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<7>je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (1), (1a) ili (Ib), R<7>je nesupstituisani cikloalkil.
[0173] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<8>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<8>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0174] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (1), (Ia) ili (Ib), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0175] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (II) ili (II'), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili solvat:
[0178]
[0180] pri čemu:
[0181] R<11>je deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0182] R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0183] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0184] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0185] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0186] L je veza ili -C(=O)-;
[0187] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>; svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0188] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0189] X je –CR<x>- ili -N-;
[0190] R<x>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0191] R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0192] ili R<x>i R<5>su uzeti zajedno da formiraju prsten D izborno supstituisan sa jednim ili više R<D>; Prsten D je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[0193] svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0194] ili dva R<D>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0195] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0196] svaki R<8>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0197] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0198] ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0199] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0200] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0201] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0202] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0204] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), L je veza. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), L je -C(=O)-.
[0205] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), Prsten A je heterocikloalkil ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), prsten A je 5-člani heterocikloalkil ili 5-člani heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), prsten A je heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>.
[0206] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), svaki R<A>je nezavisno halogen ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), svaki R<A>je nezavisno C<1>-C<6>alkil.
[0207] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), R<4>je vodonik ili -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), R<4>je -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), R<4>je vodonik.
[0208] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), X je -CH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), X je -N-.
[0209] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), jedinjenje je formule (IIa) ili (II'a):
[0210]
[0212] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II) ili (II'), jedinjenje je formule (IIb) ili (II'b):
[0215]
[0217] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<3>je vodonik ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<3>je vodonik.
[0218] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<1>i R<2>su nezavisno vodonik ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<1>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<2>je C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<2>je C<1>-C<6>deuteroalkil.
[0219] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0220] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0221] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>ili aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0222] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<5>je -NR<8>C(=O)R<7>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<5>je aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0223] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<7>je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<7>je nesupstituisani cikloalkil.
[0224] [0077] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<8>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<8>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0225] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0226] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<11>je deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<11>je deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<11>je halogen. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) ili (II'b), R<11>je vodonik.
[0227] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (III), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili solvat:
[0230]
[0232] pri čemu:
[0233] Prsten B je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pod uslovom da
[0234]
[0236] nije
[0239]
[0242] svaki R<B>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0243] ili dva R<B>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0244] ili dva R<B>na susednim atomima su uzeti zajedno da formiraju cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više deuterijuma, okso, halogena, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0245] n je 0-4;
[0246] svaki Y je nezavisno C ili N;
[0247] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0248] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0249] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0250] L je veza ili -C(=O)-;
[0251] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>;
[0252] svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0253] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0254] X je –CR<x>- ili -N-;
[0255] R<x>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0256] R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0257] ili R<x>i R<5>su uzeti zajedno da formiraju prsten D izborno supstituisan sa jednim ili više R<D>; Prsten D je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[0258] svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0259] ili dva R<D>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0260] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0261] svaki R<8>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0262] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0263] ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0264] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0265] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0266] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0267] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0268] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), L je veza. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), L je -C(=O)-.
[0269] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), prsten A je heterocikloalkil ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), prsten A je 5-člani heterocikloalkil ili 5-člani heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), prsten A je heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>.
[0270] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<C>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), svaki R<A>je nezavisno halogen ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), svaki R<A>je nezavisno C<1>-C<6>alkil.
[0271] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), R<4>je vodonik ili -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), R<4>je -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), R<4>je vodonik.
[0272] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), X je -CH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), X je -N-.
[0273] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), jedinjenje je formule (IIIa):
[0276]
[0278] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), jedinjenje je formule (IIIb):
[0279] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), R<3>je vodonik ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), R<3>je vodonik.
[0280] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<1>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0281] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0282] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>ili aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0283] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), R<5>je -NR<8>C(=O)R<7>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), R<5>je aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0284] [0093] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), R<7>je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), R<7>je nesupstituisani cikloalkil.
[0285] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), R<8>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), R<8>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0286] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0287] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), prsten B je heterocikloalkil ili heteroaril.
[0288] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb),
[0291]
[0293] je
[0294]
[0296] i n' je 0-3.
[0297] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), svaki R<B>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil; ili dva R<B>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), svaki R<B>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil; dva R<B>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso.
[0298] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), dva R<B>na susednim atomima su uzeti zajedno da formiraju cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više deuterijuma, okso, halogena, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), dva R<B>na susednim atomima su uzeti zajedno da formiraju heterocikloalkil ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više deuterijuma, okso, halogena, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0299] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), n je 0. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), n je 1. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), n je 2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), n je 0-2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), n je 0 ili 1. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), n je 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), n je 1-3.
[0300] [0101] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), n' je 0. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), n' je 1. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), n' je 2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), n' je 0-2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), n' je 0 ili 1. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), (IIIa) ili (IIIb), n ' je 1 ili 2.
[0301] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (IV), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili solvat:
[0304]
[0306] pri čemu:
[0307] Prsten C je biciklični sistem prstenova;
[0308] svaki R<C>je nezavisno vodonik, okso, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0309] m je 0-4;
[0310] R<12>je -C(=O)NR<1>R<2>ili -L<1>-R<13>;
[0311] R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0312] L<1>je -O-, -NH- ili -N(CH<3>)-;
[0313] R<13>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0314] L je veza ili -C(=O)-;
[0315] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>;
[0316] svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<">, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0317] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0318] X je –CR<x>-ili -N-;
[0319] R<x>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0320] R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0321] ili R<x>i R<5>su uzeti zajedno da formiraju prsten D izborno supstituisan sa jednim ili više R<D>; Prsten D je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[0322] svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0323] ili dva R<D>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0324] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0325] svaki R<8>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0326] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0327] ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0328] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0329] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0330] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0331] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0333] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), L je veza. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), L je -C(=O)-.
[0334] U nekim primerima izvođenja jedinjenja Formule (IV), Prsten A je heterocikloalkil ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja Formule (IV), Prsten A je 5-člani heterocikloalkil ili 5-člani heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), prsten A je heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>.
[0335] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), svaki R<A>je nezavisno halogen ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), svaki R<A>je nezavisno C<1>-C<6>alkil.
[0336] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), R<4>je vodonik ili -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), R<4>je -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), R<4>je vodonik.
[0337] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), X je -CH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), X je -N-.
[0338] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), jedinjenje je formule (IVa):
[0341]
[0343] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), jedinjenje je formule (IVb):
[0346]
[0348] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<12>je -C(=O)NR<1>R<2>.
[0349] [0111] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<1>i R<2>su nezavisno vodonik ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<1>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<2>je C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<2>je C<1>-C<6>deuteroalkil.
[0350] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<12>je -L<1>-R<13>.
[0351] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), L<1>je -NH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), L<1>je -O- ili -NH-.
[0352] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<13>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil.
[0353] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0354] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0355] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>ili aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0356] [0118] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<5>je -NR<8>C(=O)R<7>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<5>je aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0357] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<7>je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<7>je nesupstituisani cikloalkil.
[0358] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<8>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<8>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0359] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0360] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), prsten C je indol ili benzimidazol.
[0361] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), svaki R<C>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil.
[0362] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), svaki R<C>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), svaki R<C>je nezavisno halogen ili C<1>-C<6>alkil.
[0363] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), m je 0. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), m je 1. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), m je 2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), m je 0 ili 1. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), m je 0-2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), m je 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IV), (IVa) ili (IVb), m je 1-3.
[0364] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (V), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili solvat:
[0367]
[0369] pri čemu:
[0370] Prsten D je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[0371] svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0372] ili dva R<D>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0373] ili dva R<D>na susednim atomima su uzeti zajedno da formiraju cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više deuterijuma, okso, halogena, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0374] r je 0-4;
[0375] svaki Y je nezavisno C ili N;
[0376] R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0377] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0378] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0379] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0380] L je veza ili -C(=O)-;
[0381] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>; svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0382] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0383] svaki X je nezavisno –CR<x>- ili -N-;
[0384] svaki R<x>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0385] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0386] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0387] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0388] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0390] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), L je veza. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), L je -C(=O)-.
[0391] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), Prsten A je heterocikloalkil ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), Prsten A je 5-člani heterocikloalkil ili 5-člani heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), prsten A je heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>.
[0392] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), svaki R<A>je nezavisno halogen ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), svaki R<A>je nezavisno C<1>-C<6>alkil.
[0393] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), R<4>je vodonik ili -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), R<4>je -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), R<4>je vodonik.
[0394] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), svaki X je -N-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), svaki X je -CH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), jedan X je -N-, a drugi je -CH-.
[0395] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), jedinjenje je formule (Va):
[0398]
[0400] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), jedinjenje je formule (Vb):
[0403]
[0405] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), R<3>je vodonik ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), R<3>je vodonik.
[0406] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), R<1>i R<2>su nezavisno vodonik ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), R<1>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), R<2>je C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), R<2>je C<1>-C<6>deuteroalkil.
[0407] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), Prsten D je heterocikloalkil ili heteroaril.
[0408] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb),
[0409]
[0411] i r' je 0-3.
[0412] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), svaki R<D>R3 je nezavisno vodonik ili cikloalkil.
[0413] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), r je 0. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), r je 1. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), r je 2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), r je 0-2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), r je 0 ili 1. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), r je 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), r je 1-3.
[0414] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), r' je 0. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), r' je 1. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), r' je 2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), r' je 0-2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), r' je 0 ili 1. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), r ' je 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (V), (Va) ili (Vb), r' je 1-3.
[0415] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (VI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili solvat:
[0416]
[0418] pri čemu:
[0419] Prsten E je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<E>;
[0420] svaki R<E>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0421] ili dva R<E>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0422] L<2>je veza, -O-, ili ;
[0423] R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0424] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0425] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0426] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0427] L je veza ili -C(=O)-;
[0428] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>;
[0429] svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<e>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0430] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0431] X je –CR<x>- ili -N-;
[0432] R<x>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0433] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0434] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0435] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0436] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0438] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), L je veza. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), L je -C(=O)-.
[0439] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), prsten A je heterocikloalkil ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), prsten A je 5-člani heterocikloalkil ili 5-člani heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), prsten A je heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>.
[0440] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), svaki R<A>je nezavisno halogen ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), svaki R<A>je nezavisno C<1>-C<6>alkil.
[0441] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), R<4>je vodonik ili -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), R<4>je -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), R<4>je vodonik.
[0442] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), X je -CH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), X je -N-.
[0443] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), jedinjenje je formule (VIa):
[0446]
[0448] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), jedinjenje je formule (VIb):
[0449]
[0451] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), (VIa) ili (VIb), R<3>je vodonik ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), (VIa) ili (VIb), R<3>je vodonik.
[0452] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), (VIa) ili (VIb), R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), (VIa) ili (VIb), R<1>i R<2>su nezavisno vodonik ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), (VIa) ili (VIb), R<1>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), (VIa) ili (VIb), R<2>je C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), (VIa) ili (VIb), R<2>je C<1>-C<6>deuteroalkil.
[0453] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), (VIa) ili (VIb), L<2>je veza.
[0454] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), (VIa) ili (VIb), Prsten E je cikloalkil, heterocikloalkil ili aril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<E>.
[0455] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), (VIa) ili (VIb), prsten E je aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<E>.
[0456] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), (VIa) ili (VIb), svaki R<E>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil.
[0457] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), (VIa) ili (VIb), svaki R<E>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil.
[0458] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), (VIa) ili (VIb), svaki R<E>je nezavisno halogen.
[0459] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (VII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili solvat:
[0460]
[0462] pri čemu:
[0463] R<14>je vodonik, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil (aril), C<1>-C<6>alkil(heteroaril), cikloalkil ili heterocikloalkil;
[0464] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0465] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0466] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0467] L je veza ili -C(=O)-;
[0468] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>; svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0469] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0470] X je –CR<x>- ili -N-;
[0471] R<x>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0472] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0473] R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0474] ili R<x>i R<5>su uzeti zajedno da formiraju prsten D izborno supstituisan sa jednim ili više R<D>; Prsten D je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[0475] svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0476] ili dva R<D>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0477] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0478] svaki R<8>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0479] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0480] ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0481] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0482] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0483] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0485] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), L je veza. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), L je -C(=O)-.
[0486] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), Prsten A je heterocikloalkil ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), prsten A je 5-člani heterocikloalkil ili 5-člani heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), prsten A je heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>.
[0487] [0160] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), svaki R<A>je nezavisno halogen ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), svaki R<A>je nezavisno C<1>-C<6>alkil.
[0488] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), R<4>je vodonik ili -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), R<4>je -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), R<4>je vodonik.
[0489] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), X je -CH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), X je -N-.
[0490] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), jedinjenje je formule (VIIa):
[0493]
[0495] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), jedinjenje je formule (VIIb):
[0498]
[0500] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<3>je vodonik ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<3>je vodonik.
[0501] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0502] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0503] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>ili aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0504] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<5>je -NR<8>C(=O)R<7>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<5>je aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0505] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<7>je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<7>je nesupstituisani cikloalkil.
[0506] [0171] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<8>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<8>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0507] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0508] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<14>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili C<1>-C<6>alkil (cikloalkil). U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VII), (VIIa) ili (VIIb), R<14>je C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>alkil (cikloalkil).
[0509] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (VIII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili solvat:
[0512]
[0514] pri čemu:
[0515] R<15>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0516] L<3>je -O-, -NH- ili -N(CH<3>)-;
[0517] L<4>je -NR<3>- ili -C(=O)-;
[0518] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0519] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0520] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0521] L je veza ili -C(=O)-;
[0522] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>; svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0523] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0524] X je –CR<x>- ili -N-;
[0525] R<x>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0526] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0527] R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0528] ili R<x>i R<5>su uzeti zajedno da formiraju prsten D izborno supstituisan sa jednim ili više R<D>; Prsten D je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[0529] svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0530] ili dva R<D>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0531] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0532] svaki R<8>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0533] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0534] ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0535] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0536] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0537] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0539] U nekim primerima izvođenja jedinjenja Formule (VIII), L je veza. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), L je -C(=O)-.
[0540] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), Prsten A je heterocikloalkil ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), prsten A je 5-člani heterocikloalkil ili 5-člani heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), prsten A je heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>.
[0541] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), svaki R<A>je nezavisno halogen ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), svaki R<A>je nezavisno C<1>-C<6>alkil.
[0542] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), R<4>je vodonik ili -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), R<4>je -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), R<4>je vodonik.
[0543] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), X je -CH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), X je -N-.
[0544] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), jedinjenje je formule (VIIIa):
[0547]
[0549] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), jedinjenje je formule (VIIIb):
[0552]
[0554] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0555] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0556] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>ili aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0557] [0185] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<5>je -NR<8>C(=O)R<7>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<5>je aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0558] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<7>je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<7>je nesupstituisani cikloalkil.
[0559] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<8>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<8>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0560] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0561] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), L<3>je -O-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), L<3>je -NH-.
[0562] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<15>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil.
[0563] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), L<4>je -NR<3>-.
[0564] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<3>je vodonik ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), R<3>je vodonik.
[0565] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VIII), (VIIIa) ili (VIIIb), L<4>je -C(=O)-.
[0566] Jedinjenje formule (IX), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili solvat:
[0569]
[0571] pri čemu:
[0572] Prsten F je heterocikloalkil ili heteroaril;
[0573] svaki R<F>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0574] ili dva R<F>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0575] ili dva R<F>na susednim atomima su uzeti zajedno da formiraju cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više deuterijuma, okso, halogena, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0576] p je 0-4;
[0577] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0578] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0579] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0580] L je veza ili -C(=O)-;
[0581] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>; svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0582] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0583] X je –CR<x>- ili -N-;
[0584] R<x>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0585] R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0586] ili R<x>i R<5>su uzeti zajedno da formiraju prsten D izborno supstituisan sa jednim ili više R<D>; Prsten D je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[0587] svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0588] ili dva R<D>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0589] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0590] svaki R<8>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0591] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0592] ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0593] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0594] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0595] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0596] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0598] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), L je veza. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), L je -C(=O)-.
[0599] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), Prsten A je heterocikloalkil ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), prsten A je 5-člani heterocikloalkil ili 5-člani heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), prsten A je heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>.
[0600] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), svaki R<A>je nezavisno halogen ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), svaki R<A>je nezavisno C<1>-C<6>alkil.
[0601] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), R<4>je vodonik ili -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), R<4>je -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), R<4>je vodonik.
[0602] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), X je -CH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), X je -N-.
[0603] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), jedinjenje je formule (IXa):
[0606]
[0608] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), jedinjenje je formule (IXb):
[0611]
[0613] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), R<3>je vodonik ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), R<3>je vodonik.
[0614] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0615] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0616] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>ili aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0617] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), R<5>je -NR<8>C(=O)R<7>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), R<5>je aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0618] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), R<7>je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), R<7>je nesupstituisani cikloalkil.
[0619] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), R<8>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), R<8>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0620] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0621] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), Prsten F je heterocikloalkil.
[0622] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb),
[0625]
[0627] je
[0630]
[0632] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), svaki R<F>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), svaki R<F>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil.
[0633] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), p je 0. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), p je 1. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), p je 2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), p je 0-2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), p je 0 ili 1. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), p je 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (IX), (IXa) ili (IXb), p je 1-3.
[0634] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (X), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer:
[0635]
[0637] pri čemu:
[0638] L<5>je zasićeni ili nezasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-10 atoma ugljenika izborno supstituisan sa jednim ili više R<L5>pri čemu je 1-5 atoma ugljenika izborno supstituisano sa -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>-, ili -P(=O)-;
[0639] svaki R<L5>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0640] ili dva R<L5>na istom atomu ugljenika su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0641] R<12>je -C(=O)NR<1>R<2>ili -L<1>-R<13>;
[0642] R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0643] L<1>je -O-, -NH- ili -N(CH<3>)-;
[0644] R<13>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0645] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0646] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0647] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0648] L je veza ili -C(=O)-;
[0649] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>; svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0650] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0651] X je -CR<x>- ili -N-;
[0652] R<x>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0653] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0654] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0655] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0656] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0657] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), L je veza. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), L je -C(=O)-.
[0658] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), prsten A je heterocikloalkil ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), prsten A je 5-člani heterocikloalkil ili 5-člani heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), prsten A je heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>.
[0659] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), svaki R<A>je nezavisno halogen ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), svaki R<A>je nezavisno C<1>-C<6>alkil.
[0660] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), R<4>je vodonik ili -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), R<4>je -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), R<4>je vodonik.
[0661] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), X je -CH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), X je -N-.
[0662] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), jedinjenje je formule
[0665]
[0667] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), jedinjenje je formule
[0670]
[0672] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), jedinjenje je formule (Xa):
[0673]
[0675] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), jedinjenje je formule (Xb):
[0678]
[0680] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), jedinjenje je formule (Xa-1):
[0683]
[0685] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), jedinjenje je formule (Xb-1):
[0688]
[0690] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), R<3>je vodonik ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), R<3>je vodonik.
[0691] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), R<12>je -C(=O)NR<1>R<2>.
[0692] [0227] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), R<1>i R<2>su nezavisno vodonik ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), R<1>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), R<2>je C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), R<2>je C<1>-C<6>deuteroalkil.
[0693] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), R<12>je -L<1>-R<13>.
[0694] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), L<1>je -NH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), L<1>je -O- ili -NH-.
[0695] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), R<13>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil.
[0696] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), L<5>je zasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika izborno supstituisan sa jednim ili više R<L5>, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>-, ili -P(=O)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), L<5>je zasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika izborno supstituisan sa jednim ili više R<L5>, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH-, -N(CH<3>)-, ili -O-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), L<5>je zasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika izborno supstituisan sa jednim ili više R<L5>, gde su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH- ili -O-.
[0697] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), L<5>je zasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)- ili -S(=O)<2>-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), L<5>je zasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH-, -N(CH<3>)-, ili -O-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), L<5>je zasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisani sa -NH- ili -O-.
[0698] [0233] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), L<5>je nezasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika izborno supstituisan sa jednim ili više R<L5>, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)- ili -S(=O)<2>-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), L<5>je nezasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika izborno supstituisan sa jednim ili više R<L5>, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH-, -N(CH<3>)-, ili -O-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), L<5>je nezasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika izborno supstituisan sa jednim ili više R<L5>, gde su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH- ili -O-.
[0699] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), L<5>je nezasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika, gde su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>-, ili -P(=O)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), L<5>je nezasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika, gde su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH-, -N(CH<3>)-, ili -O-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), L<5>je nezasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisani sa -NH- ili -O-.
[0700] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), svaki R<L5>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), svaki R<L5>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), svaki R<L5>je nezavisno deuterijum ili halogen.
[0701] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), dva R<L5>na istom atomu ugljenika su uzeti zajedno da formiraju okso.
[0702] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) ili (Xb-1), L<5>je
[0705]
[0707] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (XI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer:
[0710]
[0712] pri čemu:
[0713] L<6>je zasićeni ili nezasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-10 atoma ugljenika izborno supstituisan sa jednim ili više R<L6>, pri čemu je 1-5 atoma ugljenika izborno supstituisano sa -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>-, ili -P(=O)-;
[0714] svaki R<L6>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0715] ili dva R<L6>na istom atomu ugljenika su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0716] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0717] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0718] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0719] L je veza ili -C(=O)-;
[0720] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>; svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0721] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0722] X je -CR<x>- ili -N-;
[0723] R<x>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0724] R<5>je vodonik, halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0725] ili R<x>i R<5>su uzeti zajedno da formiraju prsten D izborno supstituisan sa jednim ili više R<D>; Prsten D je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[0726] svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0727] ili dva R<D>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0728] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0729] svaki R<8>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0730] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0731] ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0732] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0733] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0734] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0735] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0737] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), L je veza. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), L je -C(=O)-.
[0738] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), prsten A je heterocikloalkil ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), prsten A je 5-člani heterocikloalkil ili 5-člani heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), prsten A je heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>.
[0739] [0241] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), svaki R<A>je nezavisno halogen ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), svaki R<A>je nezavisno C<1>-C<6>alkil.
[0740] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), R<4>je vodonik ili -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), R<4>je -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), R<4>je vodonik.
[0741] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), X je -CH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), X je -N-.
[0742] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), jedinjenje je formule (XIa):
[0745]
[0747] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), jedinjenje je formule (XIb):
[0750]
[0752] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), R<3>je vodonik ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), R<3>je vodonik.
[0753] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0754] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, NR<8>C(=O)OR<8>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0755] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>ili aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0756] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), R<5>je -NR<8>C(=O)R<7>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), R<5>je aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0757] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), R<7>je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), R<7>je nesupstituisani cikloalkil.
[0758] [0252] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), R<8>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), R<8>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0759] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0760] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), L<6>je zasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika izborno supstituisan sa jednim ili više R<L6>, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)-ili -S(=O)<2>-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), L<6>je zasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika izborno supstituisan sa jednim ili više R<L6>, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH-, -N(CH<3>)-, ili -O-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), L<6>je zasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika izborno supstituisan sa jednim ili više R<L6>, gde su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH- ili -O-.
[0761] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), L<6>je zasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)- ili -S(=O)<2>-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), L<6>je zasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH-, -N(CH<3>)-, ili -O-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), L<6>je zasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisani sa -NH- ili -O-.
[0762] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), L<6>je nezasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika izborno supstituisan sa jednim ili više R<L6>, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O), -S(=O)<2>-, ili -P(=O)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), L<6>je nezasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika izborno supstituisan sa jednim ili više R<L6>, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH-, -N(CH<3>)-, ili -O-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), L<6>je nezasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika izborno supstituisan sa jednim ili više R<L6>, gde su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH- ili -O-.
[0763] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), L<6>je nezasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika, gde su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>-, ili -P(=O)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), L<6>je nezasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika, gde su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisana sa -NH-, -N(CH<3>)-, ili -O-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), L<6>je nezasićeni linearni alifatični lanac koji ima 1-8 atoma ugljenika, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma ugljenika izborno supstituisani sa -NH- ili -O-.
[0764] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), svaki R<L6>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), svaki R<L6>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), svaki R<L6>je nezavisno deuterijum ili halogen.
[0765] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), dva R<L6>na istom atomu ugljenika su uzeti zajedno da formiraju okso.
[0766] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XI), (XIa) ili (XIb), L<6>je
[0769]
[0771] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (XII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer:
[0774]
[0776] pri čemu:
[0777] Prsten B je cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril;
[0778] R<16>je -C(=O)NR<1>R<2>, -C(=N-CN)NR<1>R<2>, -P(=O)R<1>R<2>ili -C(=O)R<11>;
[0779] R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0780] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0781] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0782] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0783] L je veza ili -C(=O)-;
[0784] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>;
[0785] svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0786] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0787] ili -L-prsten A je odsutan;
[0788] svaki X je nezavisno –CR<x>- ili -N-;
[0789] svaki R<x>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0790] R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil(aril), ili C<1>-C<6>alkil (heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0791] ili R<x>i R<5>su uzeti zajedno da formiraju prsten D izborno supstituisan sa jednim ili više R<D>; Prsten D je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[0792] svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0793] ili dva R<D>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0794] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0795] svaki R<8>je nezavisno vodonik, CN, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0796] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>hidroksideuteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0797] ili R<8>i R<9>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0798] R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11a>;
[0799] svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0800] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0801] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0802] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0803] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0805] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (XII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili solvat:
[0808]
[0810] pri čemu:
[0811] Prsten B je cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril;
[0812] R<16>je -C(=O)NR<1>R<2>, -C(=N-CN)NR<1>R<2>, -P(=O)R<1>R<2>ili -C(=O)R<11>;
[0813] R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0814] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0815] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0816] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0817] L je veza ili -C(=O)-;
[0818] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>;
[0819] svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0820] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0821] ili -L-prsten A je odsutan;
[0822] svaki X je nezavisno –CR<x>- ili -N-;
[0823] svaki R<x>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0824] R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil(aril), ili C<1>-C<6>alkil (heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0825] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0826] svaki R<8>je nezavisno vodonik, CN, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0827] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>hidroksideuteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0828] ili R<8>i R<9>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0829] R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11a>;
[0830] svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0831] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0832] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0833] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0834] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0836] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (XII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer:
[0839]
[0841] pri čemu:
[0842] Prsten B je cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril;
[0843] R<16>je -C(=O)NR<1>R<2>, -C(=N-CN)NR<1>R<2>, -P(=O)R<1>R<2>ili -C(=O)R<11>;
[0844] R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0845] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0846] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0847] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0848] L je veza ili -C(=O)-;
[0849] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>;
[0850] svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0851] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0852] svaki X je nezavisno –CR<x>- ili -N-;
[0853] svaki R<x>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0854] R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil(aril), ili C<1>-C<6>alkil (heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0855] ili R<x>i R<5>su uzeti zajedno da formiraju prsten D izborno supstituisan sa jednim ili više R<D>; Prsten D je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[0856] svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0857] ili dva R<D>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0858] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0859] svaki R<8>je nezavisno vodonik, CN, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0860] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>hidroksideuteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0861] ili R<8>i R<9>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0862] R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11a>;
[0863] svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0864] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0865] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0866] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0867] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0869] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (XII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer:
[0872]
[0874] pri čemu:
[0875] Prsten B je cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril;
[0876] R<16>je -C(=O)NR<1>R<2>, -C(=N-CN)NR<1>R<2>, -P(=O)R<1>R<2>ili -C(=O)R<11>;
[0877] R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0878] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0879] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0880] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0881] svaki X je nezavisno –CR<x>- ili -N-;
[0882] svaki R<x>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0883] R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil(aril), ili C<1>-C<6>alkil (heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0884] ili R<x>i R<5>su uzeti zajedno da formiraju prsten D izborno supstituisan sa jednim ili više R<D>; Prsten D je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[0885] svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0886] ili dva R<D>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0887] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0888] svaki R<8>je nezavisno vodonik, CN, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0889] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>hidroksideuteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0890] ili R<8>i R<9>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0891] R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11a>;
[0892] svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0893] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0894] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0895] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0896] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0898] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), prsten B je aril ili heteroaril. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), prsten B je aril. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), prsten B je fenil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), prsten B je heteroaril. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), prsten B je 5- ili 6-člani heteroaril. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), prsten B je 6-člani heteroaril. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), prsten B je piridil.
[0899] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (XII'), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer:
[0900]
[0902] pri čemu:
[0903] R<16>je -C(=O)NR<1>R<2>, -C(=N-CN)NR<1>R<2>, -P(=O)R<1>R<2>ili -C(=O)R<11>;
[0904] R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0905] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[0906] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0907] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[0908] L je veza ili -C(=O)-;
[0909] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>;
[0910] svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0911] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0912] svaki X je nezavisno –CR<x>- ili -N-;
[0913] svaki R<x>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0914] R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil(aril), ili C<1>-C<6>alkil (heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0915] ili R<x>i R<5>su uzeti zajedno da formiraju prsten D izborno supstituisan sa jednim ili više R<D>; Prsten D je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[0916] svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0917] ili dva R<D>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[0918] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0919] svaki R<8>je nezavisno vodonik, CN, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0920] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>hidroksideuteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0921] ili R<8>i R<9>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0922] R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11a>;
[0923] svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0924] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0925] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0926] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0927] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0929] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII) ili (XII'), L je veza. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII) ili (XII'), L je -C(=O)-.
[0930] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII) ili (XII'), -L-prsten A je odsutan.
[0931] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII) ili (XII'), Prsten A je heterocikloalkil ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII) ili (XII'), prsten A je 5-člani heterocikloalkil ili 5-člani heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII) ili (XII'), prsten A je heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>.
[0932] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII) ili (XII'), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII) ili (XII'), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII) ili (XII'), svaki R<A>je nezavisno halogen ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII) ili (XII'), svaki R<A>je nezavisno C<1>-C<6>alkil.
[0933] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), jedinjenje je formule (XIIa):
[0936]
[0938] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), jedinjenje je formule (XIIb):
[0939]
[0941] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<4>je vodonik ili -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<4>je -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<4>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), R<4>je -P(=O)R<b>R<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<4>je -S(=O)<2>R<a>.
[0942] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), svaki X je -N-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc) svaki X je -CR<X>-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), dva X su -N-, a drugi je -CR<X>-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), jedan X je -N-, a drugi su -CR<X>-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), svaki X je -CH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), dva X su -N-, a drugi je -CH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), jedan X je -N-, a drugi su -CH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (
[0944] je
[0947]
[0949] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc),
[0950]
[0954]
[0956] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc),
[0959]
[0961] je
[0964]
[0966] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), svaki R<X>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, ili C<1>-C<6>aminoalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), svaki R<X>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), svaki R<X>je nezavisno vodonik, deuterijum ili halogen.
[0967] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc),
[0970]
[0972] je
[0975]
[0977] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc),
[0978]
[0982]
[0984] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc),
[0987]
[0989] je
[0992]
[0994] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<3>je vodonik ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<3>je vodonik.
[0995] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<16>je -C(=O)NR<1>R<2>ili -C(=O)R<11>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<16>je -C(=O)NR<1>R<2>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<16>je -C(=N-CN)NR<1>R<2>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<16>je -P(=O)R<1>R<2>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<16>je -C(=O)R<11>.
[0996] [0279] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<1>i R<2>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<1>i R<2>su nezavisno vodonik ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<1>i R<2>su nezavisno C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<1>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<2>je C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<2>je C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<2>je C<1>-C<6>alkil.
[0997] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11a>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11a>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11a>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili cikloalkil; pri čemu su svaki alkil i cikloalkil nezavisno izborno supstituisani sa jednim ili više R<11a>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<11>je C<1>-C<6>alkil ili cikloalkil; pri čemu su svaki alkil i cikloalkil nezavisno izborno supstituisani sa jednim ili više R<11a>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil ili cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<11>je C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<11>je C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<11>je cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil.
[0998] [0281] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, ili C<1>-C<6>aminoalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, ili C<1>-C<6>aminoalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) ili (XIIc), svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen ili C<1>-C<6>alkil.
[0999] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil(aril), ili C<1>-C<6>alkil (heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1000] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1001] [0284] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1002] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1003] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1004] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>ili aril izborno supstituisan sa jednim ili više deuterijuma, halogena, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1005] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>ili aril izborno supstituisan sa jednim ili više deuterijuma, halogena, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1006] [0289] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1007] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, ili -NR<8>C(=N-CN)R<7>.
[1008] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je -NR<9>R<10>.
[1009] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je -NR<9>R<10>ili -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>.
[1010] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je -NR<8>C(=N-CN)R<7>.
[1011] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>.
[1012] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>ili -NR<8>C(=O)R<7>.
[1013] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>.
[1014] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je -NR<8>C(=O)R<7>.
[1015] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>nije -NR<8>C(=O)R<7>.
[1016] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>ili heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil(aril), ili C<1>-C<6>alkil (heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1017] [0300] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil (aril), C<1>-C<6>alkil(heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1018] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), ili C<1>-C<6>alkil(heterocikloalkil); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1019] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<5>je heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, -OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), ili C<1>-C<6>alkil(heterocikloalkil); pri čemu je svaki alkil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil i aril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1020] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), heterocikloalk
[1022] ili
[1025]
[1027] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), heterocikloalkil grupe R<5>je
[1030]
[1032] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<7>je C<1>-C<6>alkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil ili heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu su svaki alkil i cikloalkil nezavisno izborno supstituisani sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<7>je C<1>-C<6>alkil ili cikloalkil; pri čemu su svaki alkil i cikloalkil nezavisno izborno supstituisani sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<7>je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<7>je nesupstituisani cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<7>je heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<7>je nesupstituisani heterocikloalkil.
[1033] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<8>je vodonik, CN, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<8>je vodonik, CN, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1034] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>hidroksialkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>hidroksialkil.
[1035] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju C<2>-C<8>heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju biciklični heterocikloalkil ili spiro heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), (XII'), (XIIa) ili (XIIb), R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izabran od aziridinila, azetidinila, pirolidinila, piperidinila, 2-azabiciklo[1.1.1]pentanila ili 2-azaspiro[3.3]heptanila, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijuma, halogena, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1036] [0309] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XII), jedinjenje je formule (XIIc): pri čemu je R<5a>je deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil(aril), ili C<1>-C<6>alkil (heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1037] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIIc); R<5a>je deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil(aril), ili C<1>-C<6>alkil (heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1038] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIIc); R<5a>je halogen, -OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), ili C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil i aril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1039] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (XIII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer:
[1042]
[1044] pri čemu:
[1045] Prsten B je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[1046] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[1047] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, P(=O)R<b>R<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[1048] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[1049] L je veza ili -C(=O)-;
[1050] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>;
[1051] svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1052] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[1053] ili -L-prsten A je odsutan;
[1054] svaki X je nezavisno –CR<x>- ili -N-;
[1055] svaki R<x>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[1056] R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil(aril), ili C<1>-C<6>alkil (heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1057] ili R<x>i R<5>su uzeti zajedno da formiraju prsten D izborno supstituisan sa jednim ili više R<D>; Prsten D je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[1058] svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1059] ili dva R<D>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[1060] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1061] svaki R<8>je nezavisno vodonik, CN, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1062] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>hidroksideuteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1063] ili R<8>i R<9>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1064] R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11a>;
[1065] svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[1066] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1067] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1068] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1069] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1071] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (XIII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer:
[1072]
[1074] pri čemu:
[1075] Prsten B je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[1076] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[1077] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[1078] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[1079] L je veza ili -C(=O)-;
[1080] Prsten A je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>;
[1081] svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1082] ili dva R<A>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[1083] svaki X je nezavisno –CR<x>- ili -N-;
[1084] svaki R<x>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[1085] R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)NR<9>R<10>, -NR<B>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil(aril), ili C<1>-C<6>alkil (heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1086] ili R<x>i R<5>su uzeti zajedno da formiraju prsten D izborno supstituisan sa jednim ili više R<D>; Prsten D je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[1087] svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1088] ili dva R<D>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[1089] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1090] svaki R<8>je nezavisno vodonik, CN, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1091] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>hidroksideuteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1092] ili R<8>i R<9>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1093] R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11a>;
[1094] svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[1095] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1096] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1097] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1098] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1100] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (XIII), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer:
[1103]
[1105] pri čemu:
[1106] Prsten B je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[1107] R<3>je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil;
[1108] R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[1109] ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju izborno supstituisani prsten;
[1110] svaki X je nezavisno –CR<x>- ili -N-;
[1111] svaki R<x>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[1112] R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil(aril), ili C<1>-C<6>alkil (heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1113] ili R<x>i R<5>su uzeti zajedno da formiraju prsten D izborno supstituisan sa jednim ili više R<D>; Prsten D je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril;
[1114] svaki R<D>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1115] ili dva R<D>na istom ugljeniku su uzeti zajedno da formiraju okso;
[1116] R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1117] svaki R<8>je nezavisno vodonik, CN, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1118] R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>hidroksideuteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; ili R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1119] ili R<8>i R<9>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1120] R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11a>;
[1121] svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[1122] svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1123] svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1124] svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil;
[1125] ili R<c>i R<d>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1127] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), prsten B je aril ili heteroaril. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), prsten B je aril. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), prsten B je fenil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), prsten B je heteroaril. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), prsten B je 5- ili 6-člani heteroaril. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), prsten B je 6-člani heteroaril. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), prsten B je 6-člani piridil.
[1128] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), L je veza. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), L je -C(=O)-.
[1129] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), L-prsten A je odsutan.
[1130] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), prsten A je heterocikloalkil ili heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), prsten A je 5-člani heterocikloalkil ili 5-člani heteroaril; svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), prsten A je heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<A>.
[1131] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), svaki R<A>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), svaki R<A>je nezavisno halogen ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), svaki R<A>je nezavisno C<1>-C<6>alkil.
[1132] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), jedinjenje je formule (XIIIa):
[1133]
[1135] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), jedinjenje je formule (XIIIb):
[1138]
[1140] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), jedinjenje je formule (XIIIc):
[1143]
[1145] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII), jedinjenje je formule (XIIId):
[1148]
[1150] [0324] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -S(=O)<2>R<a>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<4>je vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<4>je vodonik ili -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja Formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<4>je -OR<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<4>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<4>je -P(=O)R<b>R<b>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<4>je -S(=O)<2>R<a>.
[1151] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), svaki X je -N-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId) svaki X je -CR<X>-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), dva X su -N-, a drugi je -CR<X>-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), jedan X je -N-, a drugi su -CR<X>-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), svaki X je -CH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), dva X su -N-, a drugi je -CH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), jedan X je -N-, a drugi su -CH-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili
[1153] je
[1156]
[1158] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId),
[1161]
[1163] je
[1166]
[1168] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId),
[1169]
[1173]
[1175] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), svaki R<X>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, ili C<1>-C<6>aminoalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), svaki R<X>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), svaki R<X>je nezavisno vodonik, deuterijum ili halogen.
[1176] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId),
[1179]
[1181] je
[1184]
[1186] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId),
[1189]
[1191] je
[1194]
[1196] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId),
[1199]
[1201] je
[1202]
[1204] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<3>je vodonik ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<3>je vodonik.
[1205] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11a>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11a>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više R<11a>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili cikloalkil; pri čemu su svaki alkil i cikloalkil nezavisno izborno supstituisani sa jednim ili više R<11a>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<11>je C<1>-C<6>alkil ili cikloalkil; pri čemu su svaki alkil i cikloalkil nezavisno izborno supstituisani sa jednim ili više R<11a>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<11>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<11>je C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<11>je C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<11>je cikloalkil.
[1206] [0330] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, ili C<1>-C<6>aminoalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, ili C<1>-C<6>aminoalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), svaki R<11a>je nezavisno deuterijum, halogen ili C<1>-C<6>alkil.
[1207] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<B>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1208] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1209] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je halogen, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<B>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1210] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1211] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<B>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>ili aril izborno supstituisan sa jednim ili više deuterijuma, halogena, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1212] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>ili aril izborno supstituisan sa jednim ili više deuterijuma, halogena, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1213] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je -NR<8>C(=O)R<7>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je aril izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1214] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, ili -NR<8>C(=N-CN)R<7>.
[1215] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je -NR<9>R<10>.
[1216] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je -NR<9>R<10>ili -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>.
[1217] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je -NR<8>C(=N-CN)R<7>.
[1218] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>.
[1219] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>ili -NR<8>C(=O)R<7>.
[1220] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>.
[1221] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je -NR<8>C(=O)R<7>.
[1222] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>ili heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil(aril), ili C<1>-C<6>alkil (heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1223] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), C<1>-C<6>alkil (heterocikloalkil), C<1>-C<6>alkil (aril), C<1>-C<6>alkil(heteroaril); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1224] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), ili C<1>-C<6>alkil(heterocikloalkil); pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1225] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<5>je heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, -OR<b>, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>hidroksialkil, C<1>-C<6>aminoalkil, C<1>-C<6>heteroalkil, C<2>-C<6>alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, C<1>-C<6>alkil (cikloalkil), ili C<1>C<6>alkil(heterocikloalkil); pri čemu je svaki alkil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil i aril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1226] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), heterocikloalkil grupe R<5>je
[1229]
[1231] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), heterocikloalkil grupe R<5>je
[1234]
[1236] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<7>je C<1>-C<6>alkil, cikloalkil ili heterocikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil ili heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<7>je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu su svaki alkil i cikloalkil nezavisno izborno supstituisani sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<7>je C<1>-C<6>alkil ili cikloalkil; pri čemu su svaki alkil i cikloalkil nezavisno izborno supstituisani sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<7>je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<7>je nesupstituisani cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<7>je heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<7>je nesupstituisani heterocikloalkil.
[1237] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<8>je vodonik, CN, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<8>je vodonik, CN, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1238] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>hidroksialkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<9>i R<10>su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu je svaki alkil, cikloalkil i heterocikloalkil nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>hidroksialkil.
[1239] [0355] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju C<2>-C<8>heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju biciklični heterocikloalkil ili spiro heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (XIII) ili (XIIIa)-(XIIId), R<9>i R<10>su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterocikloalkil izabran od aziridinila, azetidinila, pirolidinila, piperidinila, 2-azabiciklo[1.1.1]pentanila ili 2-azaspiro[3.3]heptanila, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više okso, deuterijuma, halogena, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
[1240] U nekim primerima izvođenja gore opisanog jedinjenja, svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu su svaki alkil i cikloalkil nezavisno izborno supstituisani sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja gore opisanog jedinjenja, svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja gore opisanog jedinjenja, svaki R<a>je nezavisno C<1>-C<6>alkil.
[1241] U nekim primerima izvođenja gore opisanog jedinjenja, svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu su svaki alkil i cikloalkil nezavisno izborno supstituisani sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja gore opisanog jedinjenja, svaki R<b>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja gore opisanog jedinjenja, svaki R<b>je nezavisno C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja gore opisanog jedinjenja, svaki R<b>je nezavisno vodonik ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja gore opisanog jedinjenja, svaki R<b>je vodonik. U nekim primerima izvođenja gore opisanog jedinjenja, svaki R<b>je nezavisno C<1>-C<6>alkil.
[1242] U nekim primerima izvođenja gore opisanog jedinjenja, svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>deuteroalkil, ili cikloalkil; pri čemu su svaki alkil i cikloalkil nezavisno izborno supstituisani sa jednim ili više okso, deuterijumom, halogenom, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil. U nekim primerima izvođenja gore opisanog jedinjenja, svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>deuteroalkil. U nekim primerima izvođenja gore opisanog jedinjenja, svaki R<c>i R<d>je nezavisno vodonik ili C<1>-C<6>alkil. U nekim primerima izvođenja gore opisanog jedinjenja, svaki R<c>i R<d>je vodonik. U nekim primerima izvođenja gore opisanog jedinjenja, svaki R<c>i R<d>je nezavisno C<1>-C<6>alkil.
[1243] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1244]
[1245]
[1246]
[1247]
[1248]
[1249]
[1250]
[1251]
[1252]
[1253]
[1254]
[1255]
[1256]
[1257]
[1258]
[1259]
[1260]
[1261]
[1262]
[1263]
[1264] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1267]
[1269] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1272]
[1274] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1275]
[1277] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1279]
[1280]
[1282] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1284]
[1286] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1289]
[1291] i
[1292]
[1294] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1297]
[1299] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1302]
[1304] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1307]
[1309] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1310]
[1312] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1315]
[1317] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1318]
[1320] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1323]
[1325] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1328]
[1330] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1331]
[1332]
[1333]
[1334]
[1335] Ovde je otkriveno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, izabrani iz grupe koja se sastoji od:
[1338]
[1340] pri čemu:
[1341] R<1>= -Et, -CH<2>-CD<3>, ili ciklopropil;
[1342] R<2>=Me, CD<3>, ili Et
[1343] R<3>= Izopropil, ciklobutil, ciklopropil ili t-butil.
[1345] Dodatni oblici jedinjenja koji su ovde otkriveni
[1347] Izomeri/Stereoizomeri
[1349] [0376] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja postoje kao geometrijski izomeri. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja poseduju jednu ili više dvostrukih veza. Ovde predstavljena jedinjenja uključuju sve cis, trans, sin, anti, entgegen (E) i zusammen (Z) izomere, kao i njihove odgovarajuće smeše. U nekim situacijama, ovde opisana jedinjenja poseduju jedan ili više hiralnih centara i svaki centar postoji u R konfiguraciji ili S konfiguraciji. Ovde opisana jedinjenja obuhvataju sve dijastereomerne, enantiomerne i epimerne oblike, kao i njihove odgovarajuće smeše. U dodatnim primerima izvođenja jedinjenja i postupaka datih ovde, smeše enantiomera i/ili dijastereoizomera, koje su rezultat jednog koraka pripreme, kombinacije ili interkonverzije, su korisne za ovde opisane primene. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao njihovi pojedinačni stereoizomeri reakcijom racemske smeše jedinjenja sa optički aktivnim sredstvom za razdvajanje da bi se formirao par dijastereoizomernih jedinjenja, razdvajanjem dijastereomera i dobijanjem optički čistih enantiomera. U nekim primerima izvođenja, poželjni su kompleksi koji se mogu odvojiti. U nekim primerima izvođenja, dijastereomeri imaju različita fizička svojstva (npr. tačke topljenja, tačke ključanja, rastvorljivost, reaktivnost, itd.) i razdvojeni su korišćenjem prednosti ovih razlika. U nekim primerima izvođenja, dijastereomeri su razdvojeni hiralnom hromatografijom, ili poželjno, tehnikama separacije/razdvajanja na osnovu razlika u rastvorljivosti. U nekim primerima izvođenja, optički čist enantiomer se zatim dobija, zajedno sa sredstvom za razdvajanje.
[1351] Obeležena jedinjenja
[1353] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja postoje u svojim izotopski obeleženim oblicima. U nekim primerima izvođenja, postupci koji su ovde otkriveni uključuju postupke lečenja bolesti primenom takvih izotopski obeleženih jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, postupci koji su ovde otkriveni uključuju postupke lečenja bolesti davanjem takvih izotopski obeleženih jedinjenja kao farmaceutskih kompozicija. Dakle, u nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde otkrivena uključuju izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična onima ovde navedenim, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma supstituisano atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masovni broj koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u ovde opisana jedinjenja, ili njihov solvat, ili stereoizomer, uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlorida, kao npr.<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, respektivno. Ovde opisana jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili stereoizomeri koji sadrže gore pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su u okviru ovog otkrića. Određena izotopski obeležena jedinjenja, na primer ona u koja se ubacuju radioaktivni izotopi kao npr<3>H i<14>C su ugrađeni, korisni su u testovima distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Tricijumovani, tj.<3>H i ugljenik-14, tj.<14>C, izotopi su posebno poželjni zbog njihove lakoće pripreme i detekcije. Dodatno, supstitucija teškim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, proizvodi određene terapeutske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer produženog poluživota in vivo ili smanjenih zahteva za dozom. U nekim primerima izvođenja, izotopski obeleženo jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer se priprema bilo kojim pogodnim postupkom.
[1354] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su obeležena na druge načine, uključujući, ali ne ograničavajući se na, upotrebu hromofora ili fluorescentnih delova, bioluminescentnih oznaka ili hemiluminescentnih oznaka.
[1356] Farmaceutski prihvatljive soli
[1357] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja postoje kao njihove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima izvođenja, postupci koji su ovde otkriveni uključuju postupke lečenja bolesti davanjem takvih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim primerima izvođenja, postupci koji su ovde otkriveni uključuju postupke lečenja bolesti davanjem takvih farmaceutski prihvatljivih soli kao farmaceutskih kompozicija.
[1358] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja poseduju kisele ili bazne grupe i zbog toga reaguju sa bilo kojom od brojnih neorganskih ili organskih baza, i neorganskih i organskih kiselina, da bi se formirala farmaceutski prihvatljiva so. U nekim primerima izvođenja, ove soli se pripremaju in situ tokom konačnog izolovanja i prečišćavanja jedinjenja koja su ovde otkrivena, ili odvojenom reakcijom prečišćenog jedinjenja u njegovom slobodnom obliku sa odgovarajućom kiselinom ili bazom, i izolovanjem tako formirane soli.
[1359] Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju one soli pripremljene reakcijom ovde opisanih jedinjenja sa mineralnom kiselinom, organskom kiselinom ili neorganskom bazom, takve soli uključujući acetat, akrilat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, bisulfit, bromid, butirat, butin-1,4-dioat, kamforat, kamforsulfonat, kaproat, kaprilat, hlorobenzoat, hlorid, citrat, ciklopentanpropionat, dekanoat, diglukonat, dihidrogenfosfat, dinitrobenzoat, dodecilsulfat, etansulfonat, formijat, fumarat, glukoheptanoat, glicerofosfat, glikolat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, heksin-1,6-dioat, hidroksibenzoat, γ-hidroksibutirat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, jodid, izobutirat, laktat, maleat, malonat, metansulfonat, mandelat metafosfat, metanobenzometilsulfonat, metanometilbenzolat monohidrogenfosfat, 1-naftalensulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, pirosulfat, pirofosfat, propiolat, ftalat, fenilacetat, fenilbutirat, propansulfonat, salicilat, sukcinat, sulfat, sulfit, sukcinat, suberat, sebakat, sulfonat, tartarat, tiocijanat, tozilatundekanoat i ksilensulfonat.
[1360] [0382] Dalje, ovde opisana jedinjenja se mogu pripremiti kao farmaceutski prihvatljive soli formirane reakcijom oblika slobodne baze jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom kiselinom, uključujući, ali ne ograničavajući se na, neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, metafosforna kiselina i slično; i organske kiseline kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, p-toluensulfonska kiselina, vinska kiselina, trifluorosirćetna kiselina kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, arilsulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1, 2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-metilbiciklo-[2.2.2]okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4'-metilenbis-(3-hidroksi-2-en-1-karboksilna kiselina), 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftojeva kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina i mukonska kiselina.
[1361] U nekim primerima izvođenja, ona jedinjenja koja su ovde opisana koja sadrže slobodnu kiselinsku grupu reaguju sa odgovarajućom bazom, kao što je hidroksid, karbonat, bikarbonat ili sulfat farmaceutski prihvatljivog metalnog katjona, sa amonijakom, ili sa farmaceutski prihvatljivim primarnim, sekundarnim, tercijarnim ili kvaternarnim aminom. Reprezentativne soli uključuju alkalne ili zemnoalkalne soli, kao što su soli litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma, i aluminijuma i slično. Ilustrativni primeri baza uključuju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, holin hidroksid, natrijum karbonat, N<+>(C<1-4>alkil)<4>, i slično.
[1362] Reprezentativni organski amini korisni za formiranje baznih adicionih soli uključuju etilamin, dietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin i slično. Podrazumeva se da ovde opisana jedinjenja takođe uključuju kvaternizaciju bilo koje osnovne grupe koju imaju u sastavu a koje sadrže azot. U nekim primerima izvođenja, takvom kvaternizacijom dobijaju se proizvodi rastvorljivi u vodi ili ulju ili disperzibilni.
[1364] Solvati
[1366] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja postoje kao solvati. Otkriće daje postupke za lečenje bolesti davanjem takvih solvata. Otkriće dalje pruža postupke lečenja bolesti davanjem takvih solvata kao farmaceutskih kompozicija.
[1367] Solvati sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača i, u nekim primerima izvođenja, nastaju tokom procesa kristalizacije sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Hidrati se formiraju kada je rastvarač voda, ili alkoholati nastaju kada je rastvarač alkohol. Solvati ovde opisanih jedinjenja mogu se prikladno pripremiti ili formirati tokom procesa opisanih ovde. Pored toga, ovde data jedinjenja mogu postojati u nesolvatovanim, kao i u rastvorenim oblicima. Uopšteno govoreći, rastvoreni oblici se smatraju ekvivalentnim nesolvatovanim oblicima za potrebe jedinjenja i postupaka koji su ovde dati.
[1369] Tautomeri
[1370] U nekim situacijama, jedinjenja postoje kao tautomeri. Ovde opisana jedinjenja uključuju sve moguće tautomere u okviru ovde opisanih formula. Tautomeri su jedinjenja koja se međusobno pretvaraju migracijom atoma vodonika, praćena prebacivanjem jednostruke i susedne dvostruke veze. U aranžmanima vezivanja gde je moguća tautomerizacija, postojaće hemijska ravnoteža tautomera. Svi tautomerni oblici ovde otkrivenih jedinjenja su razmatrani. Tačan odnos tautomera zavisi od nekoliko faktora, uključujući temperaturu, rastvarač i pH.
[1372] Priprema jedinjenja
[1374] Jedinjenja koja se koriste u reakcijama opisanim ovde su napravljena prema tehnikama organske sinteze poznatim stručnjacima u ovoj oblasti, počevši od komercijalno dostupnih hemikalija i/ili od jedinjenja opisanih u hemijskoj literaturi. „Komercijalno dostupne hemikalije“ se dobijaju iz standardnih komercijalnih izvora uključujući Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, uključujući Sigma Chemical i Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH, Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chem Service Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD), i Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
[1375] Pogodne referentne knjige i rasprave koje detaljno opisuju sintezu reaktanata korisnih u pripremi jedinjenja opisanih ovde, ili daju reference na članke koji opisuju pripremu, uključuju na primer, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations,"2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modem Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif.
[1376] 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Dodatne odgovarajuće referentne knjige i rasprave koje detaljno opisuju sintezu reaktanata korisnih u pripremi jedinjenja opisanih ovde, ili daju reference na članke koji opisuju pripremu, uključuju na primer, Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes.
[1377] Specifični i analogni reaktanti se izborno identifikuju preko indeksa poznatih hemikalija koje priprema Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, a koji su dostupni u većini javnih i univerzitetskih biblioteka, kao i putem interneta. Hemikalije koje su poznate, ali nisu komercijalno dostupne u katalozima, izborno pripremaju kuće za hemijsku sintezu po narudžbi, gde mnoge od standardnih kuća za snabdevanje hemikalijama (npr. one gore navedene) pružaju usluge sinteze po narudžbi. Referenca za pripremu i izbor farmaceutskih soli ovde opisanih jedinjenja je P. H. Stahl & C. G. Vermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
[1379] Farmaceutske kompozicije
[1381] [0391] U određenim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje se primenjuje kao čista hemikalija. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje opisano ovde je kombinovano sa farmaceutski pogodnim ili prihvatljivim nosačem (koji se ovde takođe naziva farmaceutski pogodnim (ili prihvatljivim) ekscipijensom, fiziološki pogodnim (ili prihvatljivim) ekscipijensom, ili fiziološki pogodnim (ili prihvatljivim) nosačem izabranim na osnovu izabranog načina primene i standardne farmaceutske prakse kako je opisano, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21. Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005.)).
[1382] Shodno tome, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili stereoizomer, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[1383] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde dato je suštinski čisto, po tome što sadrži manje od oko 5%, ili manje od oko 1%, ili manje od oko 0,1% drugih malih organskih molekula, kao što su neizreagovani intermedijeri ili proizvodi koji su kreirani, na primer, u jednom ili više koraka postupka sinteze.
[1384] Farmaceutske kompozicije se daju na način koji odgovara bolesti koja se leči (ili sprečava). Odgovarajuća doza i odgovarajuće trajanje i učestalost primene biće određeni faktorima kao što su stanje pacijenta, tip i težina bolesti pacijenta, poseban oblik aktivnog sastojka i način primene. Generalno, odgovarajuća doza i režim lečenja obezbeđuju kompoziciju(e) u količini dovoljnoj da obezbedi terapeutsku i/ili profilaktičku korist (npr., poboljšani klinički ishod, kao što su češće potpune ili delimične remisije, ili duže preživljavanje bez bolesti i/ili ukupno preživljavanje, ili smanjenje težine simptoma. Optimalne doze se generalno određuju korišćenjem eksperimentalnih modela i/ili kliničkih ispitivanja. Optimalna doza zavisi od telesne mase, težine ili zapremine krvi pacijenta.
[1385] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za oralnu, lokalnu (uključujući bukalnu i sublingvalnu), rektalnu, vaginalnu, transdermalnu, parenteralnu, intrapulmonarnu, intradermalnu, intratekalnu i epiduralnu i intranazalnu primenu. Parenteralna primena uključuje intramuskularnu, intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu ili subkutanu primenu. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za intravensku injekciju, oralnu primenu, inhalaciju, nazalnu primenu, lokalnu primenu ili oftalmičku primenu. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za oralnu primenu. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za intravensku injekciju. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana kao tableta, pilula, kapsula, tečnost, inhalant, rastvor spreja za nos, supozitorija, suspenzija, gel, koloid, disperzija, suspenzija, rastvor, emulzija, mast, losion, kapi za oči ili uši. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana kao tableta.
[1386] [0396] Odgovarajuće doze i režimi doziranja se određuju konvencionalnim tehnikama za određivanje dometa poznatim stručnjacima iz ove oblasti. Generalno, tretman se započinje manjim dozama koje su manje od optimalne doze jedinjenja koja je ovde otkrivena. Nakon toga, doza se povećava u malim koracima dok se ne postigne optimalni efekat u datim okolnostima. U nekim primerima izvođenja, ovaj postupak uključuje primenu od oko 0,1 ug do oko 50 mg najmanje jednog jedinjenja opisanog ovde po kg telesne težine subjekta. Za pacijenta od 70 kg, češće bi se koristile doze od oko 10 ug do oko 200 mg ovde otkrivenog jedinjenja, u zavisnosti od fiziološkog odgovora subjekta.
[1387] Samo kao primer, doza jedinjenja opisanog ovde za postupke lečenja bolesti kao što je ovde opisano je oko 0,001 do oko 1 mg/kg telesne težine subjekta dnevno, na primer, oko 0,001 mg, oko 0,002 mg, oko 0,005 mg, oko 0,010 mg, 0,015 mg, oko 0,020 mg, oko 0,025 mg, oko 0,050 mg, oko 0,075 mg, oko 0,1 mg, oko 0,15 mg, oko 0,2 mg, oko 0,25 mg, oko 0,5 mg, oko 0,75 mg, ili oko 1 mg/kg telesne težine dnevno. U nekim primerima izvođenja, doza jedinjenja opisanog ovde za opisane metode je oko 1 do oko 1000 mg/kg telesne težine subjekta koji se leči dnevno, na primer, oko 1 mg, oko 2 mg, oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 500 mg, oko 750 mg ili oko 1000 mg dnevno.
[1389] Postupci lečenja
[1391] Jedinjenja koja su ovde otkrivena, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili stereoizomeri, korisni su za inhibiciju aktivnosti kinaze jednog ili više enzima. U nekim primerima izvođenja, kinaza inhibirana jedinjenjima i postupcima je TYK2.
[1392] Ovde su data jedinjenja koja su inhibitori TYK2 i stoga su korisna za lečenje jednog ili više poremećaja povezanih sa aktivnošću TYK2 ili njegovih mutanata.
[1393] Ovde su obezbeđeni postupci za lečenje bolesti ili poremećaja, pri čemu su bolest ili poremećaj autoimuni poremećaji, inflamatorni poremećaji, proliferativni poremećaji, endokrini poremećaji, neurološki poremećaji ili poremećaji povezani sa transplantacijom, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno, farmaceutski sastav koji sadrži efikasnu količinu jedinjenja opisanog ovde, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvat, ili njegov stereoizomer.
[1394] U nekim primerima izvođenja, bolest ili poremećaj je autoimuni poremećaj. U nekim primerima izvođenja bolest ili poremećaj je izabrana od dijabetesa tipa 1, sistemskog eritematoznog lupusa, multiple skleroze, psorijaze, Behçet-ove bolesti, POEMS sindroma, Chron-ove bolesti, ulceroznog kolitisa i inflamatorne bolesti creva.
[1395] [0402] U nekim primerima izvođenja, bolest ili poremećaj je inflamatorni poremećaj. U nekim primerima izvođenja, inflamatorni poremećaj je reumatoidni artritis, astma, hronična opstruktivna bolest pluća, psorijaza, hepatomegalija, Chron-ova bolest, ulcerozni kolitis, inflamatorna bolest creva.
[1396] U nekim primerima izvođenja, bolest ili poremećaj je proliferativni poremećaj. U nekim primerima izvođenja, proliferativni poremećaj je hematološki kancer. U nekim primerima izvođenja proliferativni poremećaj je leukemija. U nekim primerima izvođenja, leukemija je leukemija T-ćelija. U nekim primerima izvođenja T-ćelijska leukemija je T-ćelijska akutna limfoblastna leukemija (T-ALL). U nekim primerima izvođenja proliferativni poremećaj je policitemija vera, mijelofibroza, esencijalna ili trombocitoza.
[1397] U nekim primerima izvođenja, bolest ili poremećaj je endokrini poremećaj. U nekim primerima izvođenja, endokrini poremećaj je sindrom policističnih jajnika, Crouzon-ov sindrom ili dijabetes tipa 1.
[1398] U nekim primerima izvođenja, bolest ili poremećaj je neurološki poremećaj. U nekim primerima izvođenja, neurološki poremećaj je Alzheimer-ova bolest.
[1399] U nekim primerima izvođenja proliferativni poremećaj je povezan sa jednom ili više aktivirajućih mutacija u TYK2. U nekim primerima izvođenja, aktivirajuća mutacija u TYK2 je mutacija FERM domena, JH2 domena ili domena kinaze. U nekim primerima izvođenja aktivirajuća mutacija u TYK2 se bira između G36D, S47N, R425H, V731I, E957D i R1027H.
[1400] U nekim primerima izvođenja, bolest ili poremećaj je povezan sa transplantacijom. U nekim primerima izvođenja, bolest ili poremećaj povezan sa transplantacijom je odbacivanje transplantata, ili bolest transplantata protiv domaćina.
[1401] U nekim primerima izvođenja bolest ili poremećaj je povezan sa interferonom tipa I, signalizacijom IL-10, IL-12 ili IL-23. U nekim primerima izvođenja bolest ili poremećaj je povezan sa signalizacijom interferona tipa I. U nekim primerima izvođenja bolest ili poremećaj je povezan sa IL-10 signalizacijom. U nekim primerima izvođenja poremećaj je povezan sa IL-12 signalizacijom. U nekim primerima izvođenja bolest ili poremećaj je povezan sa IL-23 signalizacijom.
[1402] Ovde su dati postupci za lečenje inflamatornog ili alergijskog stanja kože, na primer psorijaze, kontaktnog dermatitisa, atopijskog dermatitisa, alopecije areate, eritema multiforme, dermatitisa herpetiformis, skleroderme, vitiliga, hipersenzitivnog angiitisa, urtikarije, buloznog pemfigoida, eritemskog lupusa, sistemskog eritemskog lupusa, pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, paraneoplastičnog pemfigusa, epidermolysis bullosa acquisita, akni i drugih inflamatornih ili alergijskih stanja kože.
[1403] [0410] Ovde su dati postupci za lečenje drugih bolesti ili stanja, kao što su bolesti ili stanja koja imaju inflamatornu komponentu, na primer, lečenje bolesti i stanja oka kao što su alergija oka, konjuktivitis, keratokonjunktivitis sicca i prolećni konjuktivitis, bolesti koje utiču na nos uključujući alergijski rinitis i inflamatorne bolesti u koje su uključene autoimune reakcije ili imaju autoimune komponente ili etiologije, uključujući autoimune hematološke poremećaje (npr. hemolitička anemija, aplastična anemija, čista anemija crvenih krvnih zrnaca i idiopatska trombocitopenija), sistemski eritemaski lupus, reumatoidni artritis, polihondritis, aktivna sklerodermatoza, sklerodermatozni hepatitis, mijastenija gravis, Steven-Johnson-ov sindrom, idiopatska malapsorpcija, autoimuna inflamatorna bolest creva (npr. ulcerozni kolitis i Chronova bolest), sindrom iritabilnog creva, celijakija, parodontitis, bolest hijalinskih membrana, bolest bubrega, glomerularna bolest, bolest alkoholnejetre, multipla skleroza, endokrina oftalmopatija, Grave-ova bolest, sarkoidoza, alveolitis, hronični preosetljivi pneumonitis, multipla skleroza, primarna bilijarna ciroza, uveitis (prednji i zadnji), Sjogren-ov sindrom, keratokonjunktivitis sicca i prolećni keratokonjunktivitis, intersticijalna fibroza pluća, psorijatični artritis, sistemski juvenilni idiopatski artritis, periodični sindrom povezan sa kriopirinom, nefritis, vaskulitis, divertikulitis, intersticijalni cistitis, glomerulonefritis (sa i bez nefrotskog sindroma, npr. uključujući idiopatski nefrotski sindrom ili nefropatiju minimalnih promena), hronična granulomatozna bolest, endometrioza, leptospirioza, bubrežna bolest, glaukom, bolest mrežnjače, starenje, glavobolja, bol, sindrom kompleksnog regionalnog bola, hipertrofija srca, gubitak mišića, katabolički poremećaji fetalnog rasta, gojaznost, retardacija fetalnog rasta, hiperholesterolemija, srčana oboljenja, hronična srčana insuficijencija, mezoteliom, anhidrotička ekodermalna displazija, Behcet-ova bolest, incontinentia pigmenti, Paget-ova bolest, pankreatitis, sindrom nasledne periodične groznice, astma (alergijska i nealergijska, blaga, umerena, teška, bronhitisna i izazvana vežbanjem), akutna povreda pluća, akutni respiratorni distres sindrom, eozinofilija, preosetljivost, anafilaksa, nazalni sinusitis, očne alergije, bolesti izazvane silicijumom, COPD (smanjenje oštećenja, zapaljenja disajnih puteva, bronhijalna hiperreaktivnost, remodeliranje ili progresija bolesti), bolest pluća, cistična fibroza, povreda pluća izazvana kiselinom, plućna hipertenzija, polineuropatija, katarakte, zapaljenje mišića u kombinaciji sa sistemskom sklerozom, miozitis inkluzionog tela, mijastenija gravis, tiroiditis, Addison-ova bolest, lihen planus, dijabetes tipa 1 ili dijabetes tipa 2, upala slepog creva, atopijski dermatitis, astma, alergija, blefaritis, bronhitis, burzitis, cervicitis, holangitis, holecistitis, hronično odbacivanje transplantata, kolitis, konjuktivitis, Chron-ova bolest, cistitis, dakrioadenitis, dermatitis, dermatomiozitis, encefalitis, endokarditis, endometritis, enteritis, enterokolitis, epikondilitis, epididimitis, fasciitis, fibrozitis, gastritis, gastroenteritis, Henoch-Schonlein purpura, hepatitis, hidradenitis suppurativa, imunoglobulin A nefropatija, intersticijalna bolest pluća, laringitis, mastitis, meningitis, mijelitis miokarditis, miozitis, nefritis, ooforitis, orhitis, osteitis, otitis, pankreatitis, parotitis, perikarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, pneumonija, polimiozitis, proktitis, prostatitis, pijelonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, sinovitis, tendonitis, tonzilitis, ulcerozni kolitis, uveitis, vaginitis, vaskulitis ili vulvitis.
[1404] U nekim primerima izvođenja inflamatorna bolest je akutni i hronični giht, hronični gihtni artritis, psorijaza, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, sistemski juvenilni idiopatski artritis (SJIA), periodični sindrom povezan sa kriopirinom (CAPS) ili osteoartritis.
[1405] U nekim primerima izvođenja inflamatorna bolest je Th1 ili Th17 posredovana bolest. U nekim primerima izvođenja Th17 posredovana bolest je izabrana između sistemskog eritemskog lupusa, multiple skleroze i inflamatorne bolesti creva (uključujući Crohn-ovu bolest ili ulcerozni kolitis).
[1406] U nekim primerima izvođenja inflamatorna bolest je Sjogren-ov sindrom, alergijski poremećaji, osteoartritis, stanja oka kao što su alergija na oku, konjuktivitis, keratokonjunktivitis sicca, prolećni konjuktivitis, ili bolesti koje utiču na nos kao što je alergijski rinitis.
[1408] Kombinovana terapija
[1410] U određenim slučajevima, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, primenjuje se u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom.
[1411] U nekim primerima izvođenja, korist koju doživljava pacijent se povećava primenom jednog od ovde opisanih jedinjenja sa drugim terapeutskim agensom (koji takođe uključuje terapeutski režim) koji takođe ima terapeutsku korist.
[1412] U jednom specifičnom primeru izvođenja, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, primenjuje se zajedno sa drugim terapeutskim agensom, pri čemu je jedinjenje opisano ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, i drugo terapeutsko sredstvo modulira različite aspekte bolesti, poremećaja ili stanja koje se leči, čime se obezbeđuje veća ukupna korist od primene bilo kog terapeutskog agensa zasebno.
[1413] U svakom slučaju, bez obzira na bolest, poremećaj ili stanje koje se leči, ukupna korist koju pacijent doživljava je jednostavno aditivna u odnosu na dva terapeutska agensa ili pacijent doživljava sinergističku korist.
[1414] U određenim primerima izvođenja, različite terapeutski efikasne doze jedinjenja koja su ovde otkrivena će se koristiti u formulisanju farmaceutske kompozicije i/ili u režimima lečenja kada se jedinjenja koja su ovde otkrivena daju u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom. Terapeutski efikasne doze lekova i drugih agenasa za upotrebu u kombinovanim režimima lečenja su izborno određene sredstvima sličnim onima koji su ovde navedeni za same aktivne supstance. Dodatno, ovde opisani postupci prevencije/lečenja obuhvataju upotrebu metronomskog doziranja, tj. davanje češćih, nižih doza u cilju minimiziranja toksičnih neželjenih efekata. U nekim primerima izvođenja, kombinovani režim lečenja obuhvata režime lečenja u kojima se davanje jedinjenja opisanog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili stereoizomera, započinje pre, tokom ili posle tretmana sa drugim sredstvom opisanim ovde, i nastavlja se do bilo kog vremena tokom lečenja drugim agensom ili nakon završetka lečenja drugim agensom. Takođe uključuje tretmane u kojima se ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, i drugi agens koji se koristi u kombinaciji daju istovremeno ili u različito vreme i/ili u opadajućim ili rastućim intervalima tokom perioda lečenja. Kombinovani tretman dalje uključuje periodične tretmane koji počinju i prestaju u različito vreme kako bi se pomoglo u kliničkom upravljanju pacijentom.
[1415] Podrazumeva se da je režim doziranja za lečenje, prevenciju ili poboljšanje stanja (ili više njih) za koje se traži olakšanje modifikovan u skladu sa različitim faktorima (npr. bolest, poremećaj ili stanje od kojeg subjekt pati; starost, težina, pol, ishrana i zdravstveno stanje subjekta). Stoga, u nekim slučajevima, režim doziranja koji se stvarno koristi varira i, u nekim primerima izvođenja, odstupa od režima doziranja koji je ovde izložen.
[1416] Za kombinovane terapije opisane ovde, doze jedinjenja koja se istovremeno primenjuju variraju u zavisnosti od tipa primenjenog ko-leka, od specifičnog leka koji se koristi, od bolesti ili stanja koje se leči, i tako dalje. U dodatnim primerima izvođenja, kada se primenjuje zajedno sa drugim terapeutskim agensom, ovde obezbeđeno jedinjenje se primenjuje ili istovremeno sa drugim terapeutskim agensom, ili uzastopno.
[1417] U kombinovanim terapijama, višestruki terapeutski agensi (od kojih je jedno od ovde opisanih jedinjenja) se daju bilo kojim redosledom ili čak istovremeno. Ako je primena istovremena, višestruki terapeutski agensi su, samo kao primer, obezbeđeni u jednom, jedinstvenom obliku, ili u više oblika (npr. kao jedna pilula ili kao dve odvojene pilule).
[1418] [0422] Ovde opisana jedinjenja, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, kao i kombinovane terapije, daju se pre, tokom ili posle pojave bolesti ili stanja, a vreme primene kompozicije koja sadrži jedinjenje varira. Prema tome, u jednom aspektu, ovde opisana jedinjenja se koriste kao profilaktička sredstva i daju se kontinuirano subjektima sa sklonošću da razviju stanja ili bolesti kako bi se sprečilo pojavljivanje bolesti ili stanja. U drugom izvođenju, jedinjenja i kompozicije se daju subjektu tokom ili što je pre moguće nakon pojave simptoma. U specifičnim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje se primenjuje čim je to izvodljivo nakon otkrivanja ili sumnje na pojavu bolesti ili stanja, i tokom perioda potrebnog za lečenje bolesti. U nekim primerima izvođenja, dužina potrebna za lečenje varira, a dužina tretmana je prilagođena da odgovara specifičnim potrebama svakog subjekta. Na primer, u specifičnim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje ili formulacija koja sadrži jedinjenje se primenjuje najmanje 2 nedelje, oko 1 mesec do oko 5 godina.
[1419] U nekim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, se primenjuje u kombinaciji sa pomoćnim sredstvom. U jednom aspektu, terapeutska efikasnost jednog od ovde opisanih jedinjenja je poboljšana primenom ađuvansa (tj., sam po sebi ađuvans ima minimalnu terapeutsku korist, ali u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom, ukupna terapeutska korist za pacijenta je poboljšana).
[1421] PRIMERI
[1423]
[1424] Intermedijer A:
[1427]
[1430] Korak 1: sinteza jedinjenja Ab
[1432] [0425] U rastvor metil 2-hidroksi-3-nitrobenzoata (10 g, 50,7 mmol) u DMF (100 mL) na sobnoj temperaturi (r.t.) dodat je kalijum karbonat (14,02 g, 101 mmol) nakon čega je dodat metil jodid (6,34 mL, 101). mmol) i dobijena narandžasta smeša je zagrevana na 60 °C tokom 1 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, a zatim je dodat usitnjeni led (~100 mL), a zatim voda do ukupne zapremine od ~400 mL 10, što je izazvalo kristalizaciju žute čvrste supstance iz rastvora. Suspenzija je mešana nekoliko minuta, a zatim sakupljena vakuum filtracijom i dobijena prvobitno žuta čvrsta supstanca je isprana sa dodatnom količinom vode (~100 mL) sve dok sva žuta boja nije isprana u filtrat dajući skoro belu čvrstu supstancu u levku. Delimično osušena na vazduhu čvrsta supstanca u levku je zatim prebačena u balon i dalje osušena pod vakuumom preko noći (o.n.) da bi se dobilo Ab (10,5 g, 98%) žuta čvrsta supstanca kao željeni proizvod. LCMS [M+1]<+>= 197,1.
[1434] Korak 2: sinteza jedinjenja Ac
[1436] Metil 2-metoksi-3-nitrobenzoat (11 g, 52,1 mmol) rastvoren je u hladnom rastvoru amonijaka u metanolu (7 N, 250 mL) i dodat je konc. vodeni rastvor amonijum hidroksida (100 mL). Balon je zatvoren i dobijeni rastvor je ostavljen da se lagano meša na sobnoj temperaturi preko noći (~17 h). Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo Ac (1,67 g, 86%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 196,1.
[1438] Korak 3: sinteza jedinjenja Ad
[1440] 2-metoksi-3-nitrobenzamid (6,5 g, 33,1 mmol) je suspendovan u dimetil formamid dimetil acetalu (39,5 g, 331 mmol) i smeša je zagrejana do 95 °C dajući bistar, bledo žuti rastvor. Posle zagrevanja od ~30 min na 95 °C, reakcija je ohlađena i koncentrovana na rotacionom isparivaču, a dobijeno žuto ulje je azeotropirano dva puta sa 1,2-dihloroetanom (porcije od 40 mL) da bi se obezbedilo potpuno uklanjanje zaostalog dimetil formamid dimetil acetala. Tako dobijeno sirovo ulje je odmah rastvoreno u 35 mL etanola i odmah korišćeno u sledećem koraku.
[1441] [0428] U posebnoj posudi je pripremljena smeša etanola (150 mL) i sirćetne kiseline (AcOH, 35 mL) i dobijeni rastvor je hlađen u ledenom kupatilu. Kada je ohlađen, dodat je ukapavanjem hidrazin hidrat (16,1 mL, 331 mmol). U to vreme, rastvor koji sadrži sirovi dimetil formamid dimetil acetal adukt kao što je prethodno pripremljen je prenet ukapavanjem tokom ~15 min kanilom u prethodno pripremljenu dobro izmešanu ledeno hladnu smešu koja sadrži hidrazin. Tokom dodavanja, u rastvoru se formira bledo žuta čvrsta supstanca. Nakon što je dodavanje završeno, dobijena zamućena žuta smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je ~4 h. Reakciona smeša je u tom trenutku koncentrovana na rotacionom isparivaču da bi se uklonio deo etanola, razblažena sa dodatnom količinom vode i filtrirana da bi se sakupila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je isprana dodatnim porcijama vode, osušena na vazduhu u levu, a zatim pod vakuumom da bi se dobilo Ad (4,0 g, 54,8%) bledo žuta čvrsta supstanca kao željeni proizvod. LCMS [M+1]<+>= 221,1.
[1443] Korak 4: sinteza jedinjenja Ae
[1445] Rastvor 3-(2-metoksi-3-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazola (5,00 g, 22,71 mmol) u DMF (20 mL) je tretiran kalijum karbonatom (4,20 g, 30,4 mmol). Posle hlađenja dobijene smeše u ledenom kupatilu, rastvor jodometana (4,20 g, 29,59 mmol) u DMF (5 mL) je polako dodat špricem ukapavanjem tokom 2 min. Nakon što je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom ~4 h, LCMS analiza je pokazala potpunu i čistu konverziju u region-izomernu smešu proizvoda u odnosu ~2:1, respektivno. Reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu i razblažena vodom (~50 mL) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 × 40 mL) i kombinovani ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom LiCl (2 × 20 mL), vodom (20 mL) zatim fiziološkim rastvorom (20 mL), koncentrovani i prečišćeni pomoću CC da bi se dobilo Ae (2,0 g, 38%) glavnog izomera kao bledo žute čvrste supstance. LCMS [M+1]<+>= 235,1.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d<6>) δ 8,50 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
[1447] Korak 5: sinteza intermedijera A
[1449] Rastvor 3-(2-metoksi-3-nitrofenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazola (2,20 g, 10,77 mmol) u EtOH (50 mL) je prskan azotom nekoliko minuta pre dodavanja 10% Pd-C (0,90 g, 0,43 mmol) nakon čega sledi prskanje vodonikom iz balona za nekoliko minuta, a zatim ostavljanje smeše da se meša pod balonom vodonika 1,5 h na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim prskana azotom da bi se deaktivirao katalizator i smeša je filtrirana kroz jastučić celita ispiranjem sa dodatnim količinama EtOH i rezultujući bistri, bezbojni filtrat koji je sadržao proizvod je koncentrovan i prečišćen pomoću CC da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca. Intermedijer A (1,5 g, 68%). LCMS [M+1]<+>= 205,2.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,09 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
[1450] Intermedijer 1:
[1452]
[1455] Korak 1: sinteza jedinjenja Xb:
[1457] Xa (10 g, 64,1 mmol) je stavljen u bocu od 1 L i dodat je trietilamin (8,9 mL, 64,1 mmol), a zatim fosfor oksihlorid (50 mL, 546 mmol). smeša je zagrejana na 110°C i mešana 120 minuta, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodato 200 mL anhidrovanog 1,2-dihloretana i smeša je obrađena ultrazvukom i zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u THF (200 mL), zatim je dodat deuterometilamin (HCl so, 2,26 g, 32 mmol), a zatim N, N'-diizopropiletilamin (18 mL, 103 mmol). Posle 1 sata reakcija je koncentrovana i ostatak adsorbovan na celit korišćenjem dihlorometana. Filtrat je ponovo koncentrovan i prečišćen pomoću CC da bi se dobila žuta čvrsta supstanca Xb (5,1 g, 37%).
[1459] Korak 2: sinteza intermedijera 1:
[1461] U rastvor Xb (5,00 g, 23,92 mmol) i intermedijera A (4,88 g, 23,92 mmol) u THF (50 mL) pod N<2>je dodat LiHMDS (1 M, 71,80 mL, 71,80 mmol) na 0°C što je rezultiralo blagom egzotermom. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3h. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, ugašena dodavanjem zasićenog NH<4>Cl (vodeni), razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL×3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (DCM/EtOAc = 3/1) da bi se dobio željeni proizvod intermedijer 1 (6,5 g, prinos: 72,2%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 377,1.
[1462] Intermedijer 2:
[1465]
[1468] Korak 1: Sinteza jedinjenja 2Ae
[1470] Rastvor 3-(2-metoksi-3-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazola (Ad) (5,00 g, 22,71 mmol) u DMF (20 mL) je tretiran kalijum karbonatom (4,20 g, 30,4 mmol). Nakon hlađenja dobijene smeše u ledenom kupatilu, rastvor jodometana-d<3>(4,20 g, 29,59 mmol) u DMF (5 mL) je polako dodavan ukapavanjem špricem tokom 2 min. Nakon što je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom ~4 h, LCMS analiza je pokazala potpunu i čistu konverziju u regioizomernu smešu proizvoda u odnosu ~2:1, respektivno. Reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu i razblažena vodom (~50 mL) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 × 40 mL) i kombinovani ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom LiCl (2 × 20 mL), vodom (20 mL) zatim fiziološkim rastvorom (20 mL), koncentrovani i prečišćeni pomoću CC da bi se dobilo 2Ae (2,0 g, 38%) glavnog izomera kao bledo žute čvrste supstance. LCMS [M+1]<+>= 238,1.
[1472] Korak 2: Sinteza jedinjenja 2A
[1474] Rastvor 3-(2-metoksi-3-nitrofenil)-1-(metil-d3)-1H-1,2,4-triazola (2,20 g, 10,77 mmol) u EtOH (50 mL) je prskan azotom nekoliko minuta pre dodavanja 10% Pd-C (0,90 g, 0,43 mmol) nakon čega je usledilo prskanje vodonikom iz balona nekoliko minuta, a zatim je smeša ostavljena da se meša pod balonom vodonika 1,5 h na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim prskana azotom da bi se deaktivirao katalizator i smeša je filtrirana kroz sloj CELITE<®>ispiranjem sa dodatnim količinama EtOH i rezultujući bistri, bezbojni filtrat koji sadrži proizvod je koncentrovan i prečišćen pomoću CC da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca 2A (1,5 g, 68%). LCMS [M+1]<+>= 208,2.
[1475] Korak 3: Sinteza intermedijera 2:
[1477] U rastvor Xb (5,00 g, 23,92 mmol) i Primera 2A (4,88 g, 23,92 mmol) u THF (50 mL) pod N<2>je dodat LiHMDS (1 M, 71,80 mL, 71,80 mmol) na 0°C što je rezultiralo blagom egzotermom. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi Kada je završena, reakciona smeša je ohlađena na 0°C, ugašena dodavanjem zasićenog rastvora NH<4>Cl (vodeni), razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL*3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (DCM/EtOAc=3/1) da bi se dobio željeni proizvod intermedijer 2 (6,5 g, prinos: 72,2%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 380,1.
[1479] Intermedijer 3A:
[1482]
[1485] Korak 1: Sinteza jedinjenja 3Ab
[1487] [0436] U rastvor metil 2-hidroksi-3-nitrobenzoata (7 g, 35,5 mmol) u DMF (70 mL) na sobnoj temperaturi dodat je kalijum karbonat (9,8 g, 71,0 mmol) nakon čega je dodat jodometan-d<3>(4,42 mL, 71,0 mmol) i dobijena narandžasta smeša je zagrevana na 60 °C tokom 1 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, a zatim je dodat usitnjeni led (~100 mL), a zatim voda do ukupne zapremine od ~400 mL, što je izazvalo kristalizaciju žute čvrste supstance iz rastvora. Suspenzija je mešana nekoliko minuta, a zatim sakupljena vakuumskom filtracijom i dobijena prvobitno žuta čvrsta supstanca je isprana dodatnom količinom vode (~100 mL) sve dok sva žuta boja nije isprana u filtrat dajući skoro belu čvrstu supstancu u levku. Delimično osušena na vazduhu čvrsta supstanca u levku, zatim prebačena u bocu i dalje sušena pod vakuumom preko noći da se dobije 3Ab (6,5 g, 86%) žuta čvrsta supstanca kao željeni proizvod. LCMS [M+1]<+>= 215,1.
[1489] Korak 2: Sinteza jedinjenja 3Ac
[1491] metil 2-(metoksi-d3)-3-nitrobenzoat 3Ab (6,5 g, 30,3 mmol) rastvoren je u hladnom rastvoru amonijaka u metanolu (7N, 140 mL) i dodat je konc. vodeni rastvor amonijum hidroksida (60 mL). Balon je zatvoren i dobijeni rastvor je ostavljen da se lagano meša na sobnoj temperaturi preko noći (~17 h). Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo 3Ac (5,8 g, 96%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 200,1
[1493] Korak 3: Sinteza jedinjenja 3Ad
[1495] 2-(metoksi-d3)-3-nitrobenzamid 3Ac (5,8 g, 29,1 mmol) je suspendovan u dimetil formamid dimetil acetalu (38,6 mL, 291 mmol) i smeša je zagrejana do 95°C dajući bistar, bledo žuti rastvor. Posle zagrevanja od ~30 min na ovoj temperaturi, reakcija je ohlađena i koncentrovana na rotacionom isparivaču i dobijeno žuto ulje je azeotropirano dva puta sa 1,2-dihloretanom (porcije od 40 mL) da bi se obezbedilo potpuno uklanjanje bilo kakvog zaostalog dimetil formamid dimetil acetala. Tako dobijeno sirovo ulje je odmah rastvoreno u 35 mL etanola i odmah korišćeno u sledećem koraku.
[1496] U posebnoj posudi je pripremljena smeša etanola (150 mL) i sirćetne kiseline (AcOH, 35 mL) i dobijeni rastvor je hlađen u ledenom kupatilu. Kada je ohlađen, dodat je u kapima hidrazin hidrat (14,1 mL, 291 mmol). U to vreme, rastvor koji sadrži sirovi dimetil formamid dimetil acetal adukt kao što je prethodno pripremljen je prenet ukapavanjem tokom ~15 min kanilom u prethodno pripremljenu dobro izmešanu ledeno hladnu smešu koja sadrži hidrazin. Tokom dodavanja, u rastvoru se formira bledo žuta čvrsta supstanca. Nakon što je dodavanje završeno, dobijena zamućena žuta smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je ~4 h. Reakciona smeša je u tom trenutku koncentrovana na rotacionom isparivaču da bi se uklonio deo etanola, razblažena dodatnom količinom vode i filtrirana da bi se sakupila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je isprana dodatnim porcijama vode, osušena na vazduhu u levku, a zatim pod vakuumom da se dobije 3Ad (5,0 g, 77,0%) bledo žuta čvrsta supstanca kao željeni proizvod. LCMS [M+1]<+>= 224,1
[1497] Korak 4: Sinteza jedinjenja 3Ae
[1499] Rastvor 3-(2-(metoksi-d3)-3-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazola 3Ad (5,00 g, 22,4 mmol) u DMF (20 mL) je tretiran kalijum karbonatom (9,28 g, 67,2 mmol). Posle hlađenja dobijene smeše u ledenom kupatilu, rastvor jodometana (1,9 mL, 30,2 mmol) u DMF (5 mL) je polako dodat špricem u kapima tokom 2 min. Nakon što je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom ~4 h, LCMS analiza je pokazala potpunu i čistu konverziju u regioizomernu smešu proizvoda u odnosu ~2:1, respektivno. Reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu i razblažena vodom (~50 mL) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 × 40 mL) i kombinovani ekstrakti su isprani sa 10% vodenim LICI (2 × 20 mL), vodom (20 mL) zatim fiziološkim rastvorom (20 mL), koncentrovani i prečišćeni pomoću CC da bi se dobilo 3Ae (2,1 g, 39,54%) glavnog izomera kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 238,2.
[1501] Korak 5: Sinteza jedinjenja 3A
[1503] Rastvor 3-(2-(metoksi-d3)-3-nitrofenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazola 3Ae (1,6 g, 6,75 mmol) u EtOH (50 mL) je prskan azotom nekoliko minuta pre dodavanja 10% Pd-C (0,8 g), nakon čega je usledilo prskanje vodonikom iz balona nekoliko minuta, a zatim je smeša ostavljena da se meša pod balonom vodonika 1,5 h na sobnoj temperauri. Smeša je zatim prskana azotom da bi se deaktivirao katalizator i smeša je filtrirana kroz sloj CELITE<®>ispiranjem sa dodatnim količinama EtOH i rezultujući bistri, bezbojni filtrat koji sadrži proizvod je koncentrovan i prečišćen pomoću CC da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca 3A (1,1 g, 68%).
[1504] LCMS [M+1]+ = 208,2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 8,09 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,83 (dd, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,80 - 3,45 (m, 2H).
[1506] Intermedijer 3:
[1507]
[1510] U rastvor Xb (0,9 g, 4,32 mmol) i 3A (0,9 g, 4,32 mmol) u THF (15 mL) pod N<2>je dodat LiHMDS (1 M, 13 mL, 13 mmol) na 0°C što je rezultiralo blagom egzotermom. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Kada je završena, reakciona smeša je ohlađena na 0°C, ugašena dodavanjem zasićenog rastvora NH<4>Cl (vodeni), razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL×3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (DCM/EtOAc=3/1) da bi se dobio željeni proizvod intermedijer 3 (1,3 g, prinos: 79,26%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 380,2.
[1512] Primer 1: 4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-(2-oksoimidazolidin-1-il)-N-(trideuteriometil)piridazin -3-karboksamid
[1514]
[1517]
[1520] Korak 1: 6-(3-acetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1521] U rastvor intermedijera 1 (60 m g, 0,16 mmol) i 1A (41 mg, 0,32 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (100 mg, 0,32 mmol), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmol) i xantphos (46 mg, 0,08 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana do 120 °C tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc = 50/50 zatim DCM/MeOH = 97/3) da bi se dobio željeni proizvod Primer 1 (6 mg, prinos: 8%) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 469,2 [M+H]<+>
[1523] Korak 2: 4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-(2-oksoimidazolidin-1-il)-N-(trideuteriometil)piridazin -3-karboksamid
[1525] U rastvor 1B (6 mg, 0,013 mmol) u metanolu (3 mL) je dodat NaOH (1,04 mg, 0,026 mmol) Smeša je zagrevana na 40 °C tokom 2 sata. Kada je reakcija završena, filtriran, filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc = 50/50 zatim DCM/MeOH = 97/3) da bi se dobio željeni proizvod Primer 1 (3 mg, prinos: 50%) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 428,2[M+H]<+>.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,91 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 4,17 - 4,12 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,49 - 3,37 (m, 2H).
[1527] Primer 2: 4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-(3-metil-2-oksoimidazolidin-1-il)- N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1529]
[1532] [0447] U rastvor intermedijera 1 (60 mg, 0,16 mmol) i 2A (32 mg, 0,32 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (100 mg, 0,32 mmol), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmol) i xantphos (46 mg, 0,08 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana do 120 °C tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc = 50/50 zatim DCM/MeOH = 97/3) da bi se dobio željeni proizvod 2. (6 mg, prinos: 9%) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 441,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,60 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 - 7,88 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 4,62 - 4,49 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,65 - 3,54 (m, 2H), 2,91 (s, 3H).
[1534] Primer 3: 4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-metil-6-(2-oksoazetidin-1-il)piridazin-3 -karboksamida
[1536]
[1539]
[1542] Intermedijer 1 (0,05 g, 0,133 mmol), azetidin-2-on (0,02 g, 0,282 mmol), cezijum karbonat (0,086 g, 0,264 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0,012 g, 0,013 mmoL) i xantphos (0,012 g, 0,021 mmol) dodati su u zatvorenu epruvetu od 45 mL. U smešu je dodato 10 mL 1,4-dioksana. Dobijeni rastvor je mešan na 130°C tokom 1 h pod N<2>atmosferom. Rastvor smeše je isparavan do sušenja, ostaci su prečišćeni fleš hromatografijom da bi se dobilo 3 (0,0121 g, 20%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 8,70 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,92 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,25 (t, J = 4,8 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z = 412,2 [M+H]<+>.
[1544] Primer 4: 4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-(4-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1545]
[1548] U rastvor intermedijera 1 (60 mg, 0,16 mmol) i 4A (35 mg, 0,32 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (100 mg, 0,32 mmol), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmol) i xantphos (46 mg, 0,08 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana na 110 °C tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen u vakuumu, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (PE/EtOAc=50/50 zatim DCM/MeOH=97/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 4 (24 mg, 33,33%) kao bela čvrsta supstanca. LM-MS: m/z =452,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,22 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 1,28 - 1,24 (m, 2H), 0,98 - 0,93 (m, 2H).
[1550] Primer 5: 6-(3-ciklopropil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1552]
[1553]
[1556] Korak 1: 1-(2-hloretil)-3-ciklopropil-urea
[1558] U rastvor ciklopropanamina (2,0 g, 35,03 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je 1-hloro-2-izocijanato-etan (3,70 g, 35,03 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Čvrsta supstanca se istaložila, filtrirana, dala je željeni proizvod 5B (4,05 g, 71,1%) kao belu čvrstu supstancu, korišćena je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LM-MS: m/z = 163,2 [M+H]<+>
[1560] Korak 2: 1-ciklopropilimidazolidin-2-on
[1562] U rastvor 5B (0,5 g, 3,07 mmol) u THF (30 ml) je dodat natrijum hidrid (0,15 g, 6,0 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Ugašen vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (30 mL×2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc / PE =1/1) da bi se dobio željeni proizvod 5C (0,17 g, prinos: 38,67%) kao bela čvrsta supstanca.
[1563] LM-MS: m/z =127,2 [M+H]<+>
[1565] Korak 3: 6-(3-ciklopropil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1566] U rastvor intermedijera 1 (70 mg, 0,18 mmol) i 5C (35 mg, 0,28 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) je dodat cezijum karbonat (100 mg, 0,32 mmol), Pd<2>(dba)<3>(43mg, 0,048 mmol) i xantphos (46mg, 0,08 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana na 120°C 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc = 50/50 zatim DCM/MeOH = 97/3) da bi se dobio željeni proizvod Primer 5 (10 mg, prinos: 10%) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 467,2[M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,46 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 4,11 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (t, 2H),2,56-2,52(m, 1H), 0,77-0,72(m, 4H).
[1568] Primer 6: 6-(3-izopropil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1570]
[1572]
[1575] Korak 1: 1-(2-hloretil)-3-izopropil-urea
[1577] U rastvor propan-2-amina (2,0 g, 33,8 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je 1-hloro-2-izocijanato-etan (3,57 g, 33,8 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Čvrsta supstanca je istaložena, filtrirana, dala je željeni proizvod Primer 6B (4,2 g, 75,4%) u vidu bele čvrste supstance, korišćena je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LM-MS: m/z =165,2 [M+H]<+>. 1H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 5,39 - 4,32 (m, 2H), 3,85 (dt, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,49 (m, 2H), 1,15 (d, 6H).
[1579] Korak 2: 1-izopropilimidazolidin-2-on
[1580] U rastvor 6B (0,5 g, 3,0 mmol) u THF (30 ml) dodat je natrijum hidrid (0,15 g, 6,0 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Ugašen je vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (30 mL×2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/PE=1/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 6C (0,17 g, prinos: 44%) u vidu bele čvrste supstance. LM-MS: m/z =129,2 [M+H]<+>.1H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 4,36 (s, 1H), 4,14 (dt, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 4H), 1,14 (d, 3H), 1,12 (s, 3H).
[1582] Korak 3: 6-(3-izopropil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid; 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina
[1584] U rastvor intermedijera 1 (60 m g, 0,16 mmol) i 6C (41 mg, 0,32 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (100 mg, 0,32 mmol), Pd<2>(dba)<3>(43mg, 0,048 mmol) i xantphos (46mg, 0,08 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana je do 120 °C tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen in vacuo, hromatografijom (PE/EtOAc=50/50 zatim DCM/MeOH=97/3) da bi se dobio željeni proizvod Primer 6 (5 mg, prinos: 5%) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z =469,2[M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,47 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 4,21 (dd, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,64 - 3,49 (m, 2H), 1,19 (d, 6H).
[1586] Primer 7: 6-(3,3-dimetil-2-okso-pirolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino ]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1588]
[1589] U rastvor intermedijera 1 (60 mg, 0,16 mmol) i 7A (36 mg, 0,32 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (100 mg, 0,32 mmol), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmol) i xantphos (46 mg, 0,08 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana do 120 °C tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc = 50/50 zatim DCM/MeOH = 97/3) da bi se dobio željeni proizvod Primer 7 (24 mg, prinos: 30%) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 455,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,08 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,02 (t, 2H), 1,25 (s, 6H).
[1591] Primer 8: 6-[3-(2,2-difluoroetil)-2-okso-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3 -il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid; 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina
[1593]
[1596]
[1599] Korak 1: 1-(2-hloretil)-3-(2,2-difluoroetil)urea
[1601] U rastvor 2,2-difluoroetanamina (2,0 g, 24,67 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je 1-hloro-2-izocijanato-etan (2,60 g, 24,67 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Čvrsta supstanca je istaložena, filtrirana, dala je željeni proizvod 8B (2,80 g, 60,83%) kao belu čvrstu supstancu, korišćena je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LM-MS: m/z =187,2 [M+H]<+>
[1602] Korak 2: 1-(2,2-difluoroetil)imidazolidin-2-on
[1604] U rastvor 8B (0,5 g, 2,68 mmol) u THF (30 ml) je dodat natrijum hidrid (0,15 g, 6,0 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Ugašen je vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (30 mL×2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc / PE =1/1) da bi se dobio željeni proizvod 8C (0,15 g, prinos: 37,29%) kao bela čvrsta supstanca.
[1605] LM-MS: m/z =151,2 [M+H]<+>
[1607] Korak 3: 6-[3-(2,2-difluoroetil)-2-okso-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid; 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina
[1609] U rastvor intermedijera 1 (80 mg, 0,21 mmol) i 8C (47 mg, 0,32 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (100 mg, 0,32 mmol), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmol) i xantphos (46 mg, 0,08 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana do 120 °C tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc = 50/50 zatim DCM/MeOH = 97/3) da bi se dobio željeni proizvod Primer 8. (4 mg, prinos: 4%) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 491,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD): δ 7,77-7,71 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 6,18-5,91 (m, 1H), 4,09 (t, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,72-3,72 (m, 4H), 3,70-3,65 (m, 2H).
[1611] Primer 9: 6-[3-(2-metoksietil)-2-okso-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1613]
[1614]
[1617] Korak 1: 1-(2-hloretil)-3-(2-metoksietil)urea
[1619] U rastvor 2-metoksietanamina (0,38 g, 5 mmol) u THF (10 mL) dodat je 1-hloro-2-izocijanato-etan (0,53 g, 5 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h da bi se dobio željeni proizvod 9B (0,81 g, 90%) kao bezbojno ulje, korišćeno je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: m/z = 180,6 [M+H]<+>
[1621] Korak 2: 1-(3-metiloksetan-3-il)imidazolidin-2-on
[1623] U rastvor 9 B (0,81 g, 4,5 mmol) u THF (20 ml) je dodat natrijum hidrid (0,13 g, 5,4 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 4 h. Ugašen je vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (40 mL×2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (60 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc / PE = 1/1) da bi se dobio željeni proizvod 9C (0,25 g, prinos: 40%) kao bezbojno ulje.
[1624] LC-MS: m/z =144,2 [M+H]<+>
[1626] Korak 3: 6-[3-(2-metoksietil)-2-okso-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1628] [0469] U rastvor intermedijera 1 (60 mg, 0,16 mmol) i 9C (30 mg, 0,2 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (160 mg, 0,5 mmol), Pd<2>(dba)<3>(20 mg, 0,02 mmol) i xantphos (24 mg, 0,04 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana na 130 °C 2 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc = 50/50 zatim DCM/MeOH = 95/5) da bi se dobio željeni proizvod Primer 9 (8,4 mg, prinos: 11%) kao bela čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 484,5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): δ 11,03 (s, 1H), 8,36 (s, 1H),8,13 - 8,11 (m, 2H), 7,80 - 7,79 (d, 1H), 7,55 -7,53 (d, 1H), 7,25 -7,29 (m, 1H), 4,30 - 4,26 (q, 2H),4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,68 - 3,64 (q, 2H), 3,56 - 3,53 (q, 2H), 3,49 - 3,46 (q, 2H),3,35 (s, 3H).
[1630] Primer 10: 6-[3-(3,3-difluorociklobutil)-2-okso-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1632]
[1635]
[1638] Korak 1: 1-(2-hloretil)-3-(3,3-difluorociklobutil)urea
[1640] U rastvor 3,3-difluorociklobutanamin hidrohlorida (10A) (1,0 g, 6,96 mmol) i TEA (1,94 mL, 13,93 mmol) u THF (15 mL) je dodat 1-hloro-2-izocijanato-etan (0,6 mL, 6,96 mmol) preko šprica, zatim je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 č. Rastvor smeše je isparavan do sušenja, ponovo rastvoren u EtOAc (80 mL). Organski sloj je zatim ispran sa NaHCO<3>i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan, zatim je jedinjenje iz naslova 10B (550 mg, 37,4%) dobijeno kao bela čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LM-MS: m/z =213,1 [M+H]<+>
[1641] Korak 2:1-(3,3-difluorociklobutil)imidazolidin-2-on
[1643] U rastvor 10B (0,5 g, 2,35 mmol) u THF (30 mL) dodat je natrijum hidrid (0,19 g, 4,7 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Ugašen je vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (30 mL×2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/PE = 1/1) da bi se dobio željeni proizvod 10C (0,23 g, prinos: 55,4%) kao bela čvrsta supstanca.
[1645] Korak 3: 6-[3-(3,3-difluorociklobutil)-2-okso-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3 -il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1647] U rastvor intermedijera 1 (60 mg, 0,16 mmol) i 10C (56 mg, 0,32 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (100 mg, 0,32 mmol), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmol) i xantphos (46 mg, 0,08 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana na 110 °C tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen in vacuo, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom
[1648] (PE/EtOAc=50/50 zatim DCM/MeOH=97/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 10 (12 mg, prinos: 13,95%) kao bela čvrsta supstanca. LM-MS: m/z =517,2 [M+H]<+ 1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): δ 10,98 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 - 8,07 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,55 - 7,49 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,51 - 4,41 (m, 1H), 4,26 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 2,95 - 2,71 (m, 4H).
[1650] Primer 11: 6-(3-ciklobutil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1652]
[1653]
[1656] Korak 1: 1-(2-hloretil)-3-ciklobutil-urea
[1658] U rastvor ciklobutanamina (1,0 g, 14,1 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je 1-hloro-2-izocijanato-etan (1,48 g, 14,1 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Čvrsta supstanca je istaložena, filtrirana, dala je željeni proizvod Primer 11B (1,5 g, 60,4%) u vidu bele čvrste supstance, korišćena je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LM-MS: m/z =177,1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): δ 4,57 (s, 2H), 4,16 - 4,06 (m, 1H), 3,68 - 3,59 (m, 2H), 3,59 - 3,51 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 2H), 1,79 - 1,60 (m, 2H).
[1660] Korak 2: 1-ciklobutilimidazolidin-2-on
[1662] U rastvor 1-(2-hloroetil)-3-ciklobutil-uree (1,0 g, 5,7 mmol) u THF (30 ml) dodat je natrijum hidrid (0,27 g, 11 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2h. Ugašen je vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (30 mL×2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/PE =1/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 11C (0,70 g, prinos: 88%) u vidu bele čvrste supstance. LM-MS: m/z =141,2 [M+H]<+ 1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 4,43 (t, 1H), 3,50 (dd, 2H), 3,40 (dd, 2H), 2,14 - 2,05 (m, 4H), 1,68 - 1,61 (m, 2H).
[1664] Korak 3: 6-(3-ciklobutil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1665] U rastvor intermedijera 1 (60 mg, 0,16 mmol) i 11C (45 mg, 0,32 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (100 mg, 0,32 mmol), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmol) i xantphos (46 mg, 0,08 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana je na 120°C 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc = 50/50 zatim DCM/MeOH = 97/3) da bi se dobio željeni proizvod 11 (5 mg, prinos: 7%) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z =481,2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 8,46 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,63 (td, 2H), 7,29 (t, 1H), 4,43 (t, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,70 - 3,61 (m, 2H), 2,38 - 2,23 (m, 2H), 2,13 (dd, 2H), 1,77 - 1,68 (m, 2H).
[1667] Primer 12: 6-(3-etil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1669]
[1672]
[1675] Korak 1: 1-(2-hloretil)-3-etil-urea
[1677] U rastvor etilamin hidrohlorida (1,0 g, 12,3 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je trietilamin (2,48 g, 24,6 mmol) i 1-hloro-2-izocijanato-etan (1,24 g, 12,3 mmol), zatim je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Čvrsta supstanca je istaložena, filtrirana, dala je željeni proizvod Primer 12B (1,5 g, 81%) kao belu čvrstu supstancu, korišćena je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[1678] Korak 2: 1-etilimidazolidin-2-on
[1680] U rastvor 12B (1,0 g, 6,6 mmol) u THF (30 ml) dodat je natrijum hidrid (0,32 g, 13 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Ugašen sa vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (30 mL×2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/PE=1/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 12C (0,70 g, prinos: 92%) kao bela čvrsta supstanca.
[1682] Korak 3: 6-(3-etil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1684] U rastvor intermedijera 1 (60 mg, 0,16 mmol) i 12C (36 mg, 0,32 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (100 mg, 0,32 mmol), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmol) i xantphos (46 mg, 0,08 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana do 120 °C tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen in vacuo, hromatografijom (PE/EtOAc=50/50 zatim DCM/MeOH=97/3) da bi se dobio željeni proizvod Primer 12 (5 mg, prinos: 6%) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z =455,3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8,53 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,13 - 3,94 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,69 - 3,58 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 1,19 (t, 3H).
[1686] Primer 13: 6-(3-izopropil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1688]
[1689]
[1692] Korak 1: 1-(2-hloretil)-3-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]urea
[1694] U rastvor 1,1,1,3,3,3-heksadeuteriopropan-2-amina (0,20 g, 3,1 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je 1-hloro-2-izocijanato-etan (0,32 g, 3,1). mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Čvrsta supstanca je istaložena, filtrirana, dala je željeni proizvod 13B (0,4 g, 76%) kao belu čvrstu supstancu, korišćena je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LM-MS: m/z = 171,2 [M+H]+
[1696] Korak 2: 1-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]imidazolidin-2-on
[1698] U rastvor 13B (0,2 g, 1,2 mmol) u THF (10 ml) dodat je natrijum hidrid (0,056 g, 2,4 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Ugašen je vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (30 mL×2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/PE =1/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 13C (0,070 g, prinos: 40%) kao bela čvrsta supstanca.
[1700] Korak 3: 6-(3-izopropil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1702] [0486] U rastvor intermedijera 1 (80 mg, 0,21 mmol) i 13C (57 mg, 0,42 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (140 mg, 0,42 mmol), Pd<2>(dba)<3>(57 mg, 0,063 mmol) i xantphos (72 mg, 0,126 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana je do 120 °C ili 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc=50/50 zatim DCM/MeOH = 97/3) da bi se dobio željeni proizvod Primer 13 (7 mg, prinos: 7%) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 475,3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8,46 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 4,14 (dd, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,58 - 3,52 (m, 2H).
[1704] Primer 14: 6-(3-izopropil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trideuteriometoksi)anilino ]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1706]
[1708]
[1711] U rastvor intermedijera 3 (160 mg, 0,42 mmol) i 1-izopropilimidazolidin-2-ona (110 mg, 0,84 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) je dodat cezijum karbonat (270 mg, 0,84 mmol), Pd<2>(dba)<3>(115,3 mg, 0,126 mmol) i xantphos (145,6 mg, 0,252 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagreva se do 120 °C tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc=50/50 zatim DCM/MeOH=97/3) da bi se dobio željeni proizvod Primer 14 (60 mg, prinos: 24%) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z =472,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,10 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,27 - 4,21 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,53 - 3,46 (m, 2H), 1,18 (d, 6H).
[1713] Primer 15: 6-(3-izopropil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-[1-(trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il]anilino ]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1715]
[1716]
[1719] U rastvor intermedijera 2 (60 mg, 0,16 mmol) i 1-izopropilimidazolidin-2-ona (41 mg, 0,32 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) je dodat cezijum karbonat (100 mg, 0,32 mmol), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmol) i xantphos (46 mg, 0,08 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagreva se do 120 °C tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc = 50/50 zatim DCM/MeOH = 97/3) da bi se dobio željeni proizvod Primer 15. (6 mg, prinos: 8%) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 472,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 10,92 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,25 (ddd, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,51 - 3,44 (m, 2H), 1,18 (d, 6H).
[1721] Primer 16. 4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-[3-(3-metiloksetan-3-il)-2-okso -imidazolidin-1-il]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1723]
[1724] Korak 1: 1-(2-hloretil)-3-(3-metiloksetan-3-il)urea
[1726] U rastvor 3-metiloksetan-3-amina (0,87 g, 10 mmol) u THF (20 mL) dodat je 1-hloro-2-izocijanato-etan (1,06 g, 10 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h da bi se dobio željeni proizvod 16B (1,82 g, 94%) kao bezbojno ulje, korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: m/z =192,6 [M+H]<+>
[1728] Korak 2: 1-(3-metiloksetan-3-il)imidazolidin-2-on
[1730] U rastvor 16B (1,82 g, 9,2 mmol) u THF (30 ml) dodat je natrijum hidrid (0,29 g, 12 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 4 h. Ugašen sa vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (40 mL×2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (60 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc / PE =1/1) da bi se dobio željeni proizvod 16C (1,0 g, prinos: 69%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z = 156,2 [M+H]<+>
[1732] Korak 3: 4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-[3-(3-metiloksetan-3-il)-2-okso -imidazolidin-1-il]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1734] U rastvor intermedijera 1 (110 mg, 0,3 mmol) i 16C (63 mg, 0,4 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (300 mg, 0,9 mmol), Pd<2>(dba)<3>(30 mg, 0,03 mmol) i xantphos (35m g, 0,06 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana je na 130°C 2 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc = 50/50 zatim DCM/MeOH = 95/5) da bi se dobio željeni proizvod Primer 16. (40 mg, prinos: 30%) kao bela čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 496,6 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): δ 11,09 (s, 1H), 8,13 - 8,06 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,83 -4,81 (d, 2H), 4,35 - 4,30 (m, 4H),3,94 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,39 (m, 2H).1,57 (s, 3H)
[1736] Primer 17: 6-(3-izobutil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1738]
[1739]
[1742] Korak 1: 1-(2-hloretil)-3-izobutil-urea
[1744] U rastvor 2-metilpropan-1-amina (1,0 g, 14 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je 1-hloro-2-izocijanato-etan (1,4 g, 14 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi za 2 h. Čvrsta supstanca je istaložena, filtrirana, dala je željeni proizvod Primer 17B (1,5 g, 61%) kao bela čvrsta supstanca, korišćena je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LM-MS: m/z =171,2 [M+H]<+>
[1746] Korak 2: 1-(2-hloretil)-3-izobutil-urea
[1748] U rastvor 1-(2-hloroetil)-3-izobutil-uree (1,2 g, 6,7 mmol) u THF (10 ml) dodat je natrijum hidrid (0,32 g, 13 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Ugašen je vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (30 mL×2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/PE = 1/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 17C (0,5 g, prinos: 50%) kao bela čvrsta supstanca.
[1750] Korak 3: 6-(3-izobutil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1751] U rastvor intermedijera 1 (110 mg, 0,292 mmol) i 1-(2-hloroetil)-3-izobutil-uree (83 mg, 0,584 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) je dodat cezijum karbonat (190 mg, 0,584 mmol), Pd<2>(dba)<3>(80 mg, 0,087 mmol) i xantphos (100,7 mg, 0,175 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagreva se do 120 °C tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirani filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc=50/50 zatim DCM/MeOH=97/3) da bi se dobio željeni proizvod Primer 17 (55 mg, prinos: 39%) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 483,3 [M+H]<+>.1H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,01 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,34 - 4,21 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,58 - 3,48 (m, 2H), 3,09 (d, 2H), 1,95 - 1,90 (m, 1H), 0,91 (dd, 6H).
[1753] Primer 18: 6-(3-ciklopentil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1755]
[1758]
[1761] Korak 1: 1-(2-hloretil)-3-ciklopentil-urea
[1763] U rastvor ciklopentilamina (18A) (1,0 g, 11,7 mmol) i u THF (15 mL) je dodat 1-hloro-2-izocijanato-etan (1 mL, 11,7 mmol) preko šprica, zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Rastvor smeše je isparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 18B (780 mg, 34,97%) kao bezbojno ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LM-MS: m/z = 191,1 [M+H]<+>
[1764] Korak 2: 1-ciklopentilimidazolidin-2-on
[1766] U rastvor T177B (0,5 g, 2,63 mmol) u THF (30 mL) je dodat natrijum hidrid (0,21 g, 5,26 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Ugašen je vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (30 mL×2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova (18C) (310 mg, 76,54%) kao bezbojno ulje.
[1767] LM-MS: m/z =155,2 [M+H]<+>
[1769] Korak 3: 6-(3-ciklopentil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N -(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1771] U rastvor intermedijera 1 (60 mg, 0,16 mmol) i 18C (49 mg, 0,32 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (100 mg, 0,32 mmol), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmol) i xantphos (46 mg, 0,08 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana do 110°C 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen u vakuumu, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (PE/EtOAc=50/50 zatim DCM/MeOH=97/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova Primer 18 (16 mg, 20,3%) kao bela čvrsta supstanca. LM-MS: m/z =495,3[M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,05 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,41 - 4,32(m, 1H),4,31- 4,25 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,57 - 3,45 (m, 2H), 1,88 - 1,82 (m, 2H), 1,74 - 1,69 (m, 2H), 1,66 - 1,50 (m, 4H).
[1773] Primer 19: 6-[3-(3-biciklo[1.1.1]pentanil)-2-okso-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol- 3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1775]
[1776]
[1779] Korak 1: 1-(3-biciklo[1.1.1]pentanil)-3-(2-hloroetil)urea
[1781] U rastvor biciklo[1.1.1]pentan-3-amina (0,5 g, 4,2 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je 1-hloro-2-izocijanato-etan (0,44 g, 4,2 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Čvrsta supstanca je istaložena, filtrirana, dala je željeni proizvod Primer 19B (0,5 g, 63%) kao belu čvrstu supstancu, korišćena je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LM-MS: m/z =189,1 [M+H]<+>
[1783] Korak 2: 1-(3-biciklo[1.1.1]pentanil)imidazolidin-2-on
[1785] U rastvor 19B (0,5 g, 2,7 mmol) u THF (10 ml) je dodat natrijum hidrid (0,13 g, 5,3 mmol), zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Ugašen je vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (30 mL×2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/PE =1/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer T202C (0,35 g, prinos: 87%) kao bela čvrsta supstanca.
[1787] Korak 3: 6-[3-(3-biciklo[1.1.1]pentanil)-2-okso-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4 -triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1789] [0506] U rastvor intermedijera 1 (170 mg, 0,451 mmol) i 19C (103 mg, 0,677 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (293 mg, 0,902 mmol), Pd<2>(dba)<3>(123,8 mg, 0,135 mmol) i xantphos (155 mg, 0,27 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana do °C tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirani filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc=50/50 zatim DCM/MeOH=97/3) da bi se dobio željeni proizvod Primer 19 (55 mg, prinos: 39%) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z =493,3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): δ 10,94 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,57 - 3,46 (m, 2H), 2,48 (s, 1H), 2,13 (s, 6H).
[1791] Primer 20: 6-(3-ciklobutil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trideuteriometoksi)anilino]-N -(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1793]
[1795]
[1798] U rastvor intermedijera 3 (60 mg, 0,16 mmol) i 20C (45 mg, 0,32 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (100 mg, 0,32 mmol), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmol) i xantphos (46 mg, 0,08 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana do 120 °C tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc = 50/50 zatim DCM/MeOH = 97/3) da bi se dobio željeni proizvod Primer 20 (6 mg, prinos: 8%) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 484,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 10,85 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,75 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,62 - 4,47 (m, 1H), 4,27 - 4,11 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,65 - 3,52 (m, 2H), 2,26 - 2,03 (m, 4H), 1,70 (dt, 2H).
[1800] Primer 21: 6-(3-izopropil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]- N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1802]
[1803]
[1806] U rastvor intermedijera 2 (200 mg, 0,527 mmol) i 21C (141 mg, 1,05 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (342 mg, 1,05 mmol), Pd<2>(dba)<3>(144,6 mg, 0,158 mmol) i xantphos (182,6 mg, 0,316 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana je do 120°C 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana je, filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc=50/50 zatim DCM/MeOH=97/3) da bi se dobio željeni proizvod Primer 21 (60 mg, prinos: 24%) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 478,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): δ 11,04 - 10,91 (m, 1H), 8,38 (t, 1H), 8,15 - 8,03 (m, 2H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 4,32 - 4,18 (m, 3H), 3,86 - 3,76 (m, 3H), 3,53 - 3,44 (m, 2H).
[1808] Primer 22: 6-(3-ciklobutil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoksi-3-[1-(trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il] anilino ]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[1810]
[1813] [0512] U rastvor intermedijera 2 (60 mg, 0,16 mmol) i 22C (45 mg, 0,32 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je cezijum karbonat (100 mg, 0,32 mmol), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmol) i xantphos (46 mg, 0,08 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana je do 120 °C tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana je, filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc = 50/50 zatim DCM/MeOH = 97/3) da bi se dobio željeni proizvod Primer 22. (6 mg, prinos: 8 %) kao žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 484,3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 10,97 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,54 (dt, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,66 - 3,53 (m, 2H), 2,25 - 2,07 (m, 4H), 1,74 - 1,65 (m, 2H).
[1815] Primer 23:
[1817]
[1820]
[1822] Korak 1: Primer 23b
[1824] U rastvor dimetil 3-oksopentandioata (5,0 g, 28,7 mmol) i Ni(acac)<2>(738 mg, 2,87 mmol) u dioksanu (30 mL) je dodat NH<2>-CN (3,6 g, 86,2 mmol). Smeša je mešana na 110°C preko noći. Reakcija je ohlađena do sobne temperature. Smeša je filtrirana i filterski kolač je sakupljen, ispran sa MeOH (20 mL) i koncentrovan in vacuo da bi se dobio željeni proizvod Primer 23b (3,0 g, 56,6% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 185,0
[1826] Korak 2: Primer 23c
[1827] U rastvor Primera 23b (2,5 g, 13,58 mmol) u POCl<3>(15 mL) je dodat DIEA (2 mL) na 0°C, koji je zagrejan do 30°C i mešan preko noći. Reakcija je koncentrovana in vacuo. Dodati su H<2>O (15 mL) i MeOH (3 mL) na 0°C, koja je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je filtrirana i filterski kolač je sakupljen filtracijom da bi se dobio Primer 23c (1,5 g, 50,1% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 221,0
[1829] Korak 3: Primer 23e
[1831] U rastvor Primera 23c (1,2 g, 5,42 mmol) i Primera 23d (1,21 g, 5,96 mmol) u EtOH (30 mL) je dodata konc. HCl (5 mL) i rastvor je zagrevan do refluksa preko noći. Reakcija je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL) i H<2>O (50 mL), a pH je podešen na ~8 sa zasićenim NaHCO<3.>Organski sloj je odvojen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH = 30/1) da bi se dobio proizvod Primer 23e (700 mg, 33,1% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 389,1
[1833] Korak 4: Primer 23f
[1835] U rastvor Primera 23e (690 mg, 1,78 mmol) u THF (30 mL) i H<2>O (10 mL) ohlađen na 0 °C je dodat LiOH.H<2>O (112 mg, 2,67 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u H<2>O (50 mL), podešen pH ~4 sa HCl (2 mol/L), i ekstrahovan sa EtOAc (100 mL). Organski sloj je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod Primer 23f (750 mg, 100% sirovog prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 375,2
[1837] Korak 5: Primer 23g
[1839] U rastvor Primera 23f (500 mg, 1,33 mmol) u DMF (10 mL) dodati su DIEA (515 mg, 3,99 mmol), HATU (610 mg, 1,60 mmol) i CD<3>-NH<2>HCl (110 mg, 1,59 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana fiziološkim rastvorom (10 mL*3), osušena preko Na<2>SO<4>, i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH = 30/1) da bi se dobio proizvod Primer 14g (510 mg, 98% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[1840] LCMS [M+1]<+>= 391,0
[1841] Korak 6: Primer 23h
[1843] U smešu Primera 23g (500 mg, 1,278 mmol), Primera 23h (33 mg, 1,917 mmol) i Cs<2>CO<3>(167 mg, 2,55 mmol) u dioksanu (5 mL) je dodat 3. t-Bu-Xphos-Pd (22,5 mg, 0,128 mmol). Smeša je degazirana sa N<2>tri puta, zatim zagreva na 100°C i mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana in vacuo. Ostatak je dalje prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 23h (60 mg, 54,2% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 440,1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 1,65-1,80 (m, 1H), 0,8-0,94 (m, 4H).
[1845] Korak 7: Primer 23
[1847] U rastvor Primera 23h (50 mg, 0,11 mmol, 1,0 ekv.) u piridinu (2,0 mL) dodat je piridin hidrofluorid (70% u piridinu, 0,5 mL) zatim NaNO<2>(10 mg, 0,15 mmol, 1,4 ekv.) na 0 °C veoma sporo i dobijena smeša je mešana 20 min. Reakcija je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 23 (13,5 mg, 28,1% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 443,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,87 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,89 (s, 1H),7,61 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H),3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,95-1,91 (m, 1H), 0,79-0,77 (m, 4H).
[1849] Primer 24:
[1851]
[1852]
[1855] Korak 1: Primer 24c
[1857] U rastvor Primera 24a (50,00 g, 287 mmol, 1,0 ekv.) i TEA (31,9 g, 316 mmol, 1,1 ekv.) u CH<3>CN (1 L) dodat je Primer 24b (70,3 g, 293 mmol, 1,02 ekv.) u porcijama na 0°C. Posle dodavanja, mešan je 1 h na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom, isprana sa MTBE. Filtrat je koncentrovan i zatim razblažen sa MTBE. Suspenzija je mešana 30 min, filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio Primer 24c (52,47 g, sirovo) kao braon ulje.
[1859] Korak 2: Primer 24d
[1861] Primer 24c (52,47 g, 262 mmol, 1,0 ekv.) je rastvoren u MTBE (600 mL) i PPh<3>(68,74 g, 262 mmol, 1,0 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan 16 h na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovan in vacuo. Preostalom mulju je dodat AcOH (500 mL) i H<2>O (50 mL). Posuda je opremljena kondenzatorom i smeša je zagrevana do refluksa 6 h, a zatim koncentrovana u in vacuo. Sirovi proizvod (115,0 g, sirov) je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[1863] Korak 3: Primer 24e
[1864] U sirovi proizvod Primer 24d (115,0 g, 32% čistoće, 216 mmol, 1,0 ekv.) iz poslednjeg koraka rastvoren u THF (150 mL)/MeOH (50 mL)/H<2>O (50 mL) je dodat LiOH.H<2>O (36,3 g, 864 mmol, 4,0 ekv.) i reakciona smeša je mešana 16 na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija završena, MeOH i THF su koncentrovani. Ostatak je razblažen sa H<2>O (200 mL), a zatim ekstrahovan sa EtOAc (300 mL*3). Zatim je pH vodene faze podešen na 3 sa konc. HCl. Zakiseljavanjem vodenog rastvora dobija se braon talog koji je sakupljen filtracijom i osušen in vacuo da bi se dobio Primer 24e (31,5 g, 93,5% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca.
[1866] Korak 4: Primer 24f
[1868] Rastvor Primera 24e (15,0 g, 96,15 mmol, 1,0 ekv.) u POCl<3>(150 mL) je mešan 4 h na 100°C. Nakon što je reakcija završena, koncentrovana je in vacuo da bi se dobio Primer 24f (17,4 g, sirovo), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[1870] Korak 5: Primer 24h
[1872] U rastvor Primera 24g (2,30 g, 23,70 mmol, 2,0 ekv.) i DIEA (12,23 g, 94,79 mmol, 8,0 ekv.) u THF (50 mL) je ukapavanjem dodat rastvor Primera 24f (2,5 g, 11,85 mmol, 1,0 ekv.) u DCM (25 mL) na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je razblažen sa EtOAc (100 mL), ispran fiziološkim rastvorom (80 mL*3), osušen iznad anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/EtOAc = 1/2) da bi se dobio proizvod Primer 24h (1,8 g, 64,4% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=236,2
[1874] Korak 6: Primer 24j
[1876] U rastvor Primera 24h (700 mg, 2,98 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 24i (611 mg, 2,98 mmol, 1,0 ekv.) u suvom THF (15 mL) je ukapavanjem dodat LiHMDS (5,96 mL, 1M, 2,0 ekv.) na -30°C pod N<2>. Reakciona smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi Sirovi proizvod je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH = 10/1) da bi se dobio proizvod Primer 24j (450 mg, 37,5% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 404,2.
[1877] Korak 7: Primer 24l
[1879] U rastvor Primera 24j (450 mg, 1,12 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (5 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(728 mg, 2,23 mmol, 2,0 ekv.), Primer 24k (285 mg, 3,35 mmol, 3,0 ekv.) i 3. t-Bu-Xphos katalizator (99 mg, 0,11 mmol, 0,1 ekv.) i reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH = 10/1) da bi se dobio proizvod Primer 24l (320 mg, 63,5% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=453,2.
[1881] Korak 5: Primer 24
[1883] U rastvor Primera 24h (120 mg, 0,27 mmol, 1,0 ekv.) u THF (3 mL) je ukapavanjem dodat CH<3>MgBr (0,27 mL, 3,0 M, 3,0 ekv.) na 0°C pod N<2>. Reakcioni rastvor je mešan 30 min na sobnoj temperaturi Reakcioni rastvor je sipan u zasićeni vodeni rastvor NH<4>Cl (10 mL), i ekstrahovan sa DCM (10 mL*3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen sa Na<2>SO<4>i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 24 (8,8 mg, 8,0% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 408,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,52 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,09-1,03 (m, 1H), 0,86-0,83 (m, 4H).
[1885] Primer 25:
[1887]
[1890]
[1893] Korak 1 Primer 25
[1894] u rastvor Primera 25a (50 mg, 0,11 mmol, 1,0 ekv.) u THF (1 mL) ukapavanjem je dodat CH<3>MgBr (0,55 mL, 1,0 M, 5,0 ekv.) kap po kap na 0°C pod N<2>. Reakcioni rastvor je mešan 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 12/1) do dobijenog sirovog proizvoda (27 mg) i dalje prečišćen pomoću prep-HPLC (Prep-C18, 5 µM XBridge kolona, 19 × 150 mm, eluiranje sa gradijentom vode od 40% MeCN u vodi do 50%; MeCN u vodi tokom perioda od 7 minuta, gde oba rastvarača sadrže 0,1% mravlje kiseline) da bi se dobio željeni proizvod Primer 25 (6,8 mg, 14,6% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca (FA so). LCMS [M+1]<+>=422,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,55 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (br, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,85-0,81 (m, 4H).
[1896] Primer 26:
[1898]
[1901] [0533] U rastvor Primera 26a (135 mg, 0,3 mmol) u suvom THF (10 mL) ukapavanjem je dodat Primer 26b (1,2 mL, 1M u THF, 1,2 mmol) na 0 °C pod azotom. Posle dodavanja (oko 5 min), reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcija ugašena sa MeOH (1 mL) i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio proizvod Primer 26 (19,5 mg, 15% prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 434,3/.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,53 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72-3,69 (m, 4H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,24-1,16 (m, 4H), 0,85-0,82 (m, 4H).
[1903] Primer 27:
[1905]
[1907]
[1910] Korak 1: Primer 027c
[1912] U rastvor Primera 057a (5 g, 21,3 mmol) i Primera 027b (2,28 g, 23,4 mmol) u THF (20 mL) je dodat Et<3>N (3,28 g, 31,9 mmol) i EDCI (6 g, 31,9 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je isprana fiziološkim rastvorom (60 mL) i ekstrahovana sa DCM (60 mL x 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>, koncentrovan pod sniženim pritiskom, i osušen da bi se dobio Primer 027c (4,4 g, 95% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 234,9/236,9
[1914] Korak 2: Primer 027e
[1916] [0536] U rastvor Primera 027c (4,4 g, 18,7 mmol), Primera 027d (CAS: 1609394-10-6, 4,2 g, 20,6 mmol) u THF (20 mL) pod N<2>ukapavanjem je dodat LiHMDS (1 mol/L, 28 mL, 28,05 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi za 1 h. Reakciona smeša je isprana fiziološkim rastvorom (60 mL), ekstrahovana sa DCM (60 mL x 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>, koncentrovan pod sniženim pritiskom, prečišćen fleš C-18 kolonom (H<2>O/CH<3>CN = 3/1) da bi se dobio Primer 027e (2,4 g, 32% prinos) kao žuto ulje. LCMS [M+1]<+>= 403,1
[1918] Korak 3: Primer 027g
[1920] U rastvor Primera 027e (500 mg, 1,24 mmol) u THF (10 mL) pod N<2>, u jednoj porciji je dodat Primer 027f (1 mol/L, 10 mL, 12,4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je isprana fiziološkim rastvorom (40 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (40 mL x 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod (600 mg, sirov) kao žuta čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS [M+1]<+>= 384,1
[1922] Korak 4: Primer 027
[1924] U rastvor Primera 027g (100 mg, 0,26 mmol), Primera 027h (33,3 mg 0,92 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(127,3 mg 0,392 mmol), Pd<2>(dba)<3>(23,9 mg 0,026 mmol) i Xant-phos (15,1 mg 0,026 mmol). Smeša je degazirana pomoću Ar, zagrejana na 90°C i mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač, koji je dalje prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio Primer 027 (17,5 mg, 15% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 433,2.<1>H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11,25 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,54-2,60 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,26-1,29 (m, 2H), 1,04-1,10 (m, 4H), 0,87-0,93 (m, 2H).
[1926] Primer 28:
[1928]
[1929]
[1932] Korak 1: Primer 028b
[1934] U suspenziju Primera 028a (20 g, 96,6 mmol) u MeCN (100 mL) i H<2>O (15 mL) je dodat LiBr (25,2 g, 289,8 mmol), DIPEA (35,4 g, 289,8 mmol). Smeša je mešana na 25°C tokom 16 h. Reakciona smeša je izolovana filtracijom. Sirova čvrsta supstanca je isprana sa MeCN (25 mL), osušena pod vakuumom na 45°C da bi se dobio Primer 028b (17,8 g, 93% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[1936] Korak 2: Primer 028d
[1938] [0541] U suspenziju Primera 028b (17,5 g, 88,2 mmol) i Primera 028c (15,0 g, 73,5 mmol) u H<2>O (90 mL) i 2-propanolu (15 mL) dodat je Zn(OAc)<2>(13,4 g, 73,5 mmol). Smeša je mešana na 65°C tokom 15 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i izolovana filtracijom. Sirova čvrsta supstanca je isprana vodom (45 mL) i THF (45 mL). Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na 70°C da bi se dobio Primer 028d (25,2 g, 61% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[1940] Korak 3: Primer 28b
[1942] U suspenziju Primera 28d (2,0 g, 5,10 mmol), CD<3>NH<2>HCl (431 mg, 6,12 mmol) i NMI (293 mg, 3,57 mmol) u NMP/ACN (20 mL/20 mL) dodati su HOBt (344 mg, 2,55 mmol) i EDCI (1,37 g, 7,13 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Posle hlađenja do 0°C, smeša je ostavljena 2 h na 0°C. Proizvod je izolovan filtracijom. Vlažni kolač je ispran sa H<2>O (20 mL), a zatim ACN (20 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena i osušena pod vakuumom da bi se dobio Primer 28b (1,1 g, 57,3% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 377,0
[1944] Korak 4: Primer 28d
[1946] U rastvor Primera 28b (1,1 g, 2,92 mmol) i Primera 28c (512 mg, 4,38 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(267 mg, 0,29 mmol), XantPhos (337 mg, 0,58 mmol) i Cs<2>CO<3>(1,9 g, 5,84 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 120°C tokom 4 h. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH = 85/15) da bi se dobio željeni sirovi proizvod Primer 28d (1,08 g, 81,2% prinosa, -35% čistoće) kao žuta čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena za sledeći korak. LCMS [M+1]<+>= 458,0
[1948] Korak 5: Primer 28e
[1950] U rastvor sirovog Primera 28d (1,08 g, 2,36 mmol) u DCM/MeOH (10 mL) je dodat 6N HCl/iPrOAc (20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Dobijena smeša je koncentrovana, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH = 85/15) da bi se dobio željeni proizvod Primer 28e (240 mg, 28,4% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. CMS [M+1]<+>= 358,0
[1952] Korak 6: Primer 28h
[1953] U rastvor Primera 28g (200 mg, 3,51 mmol) i TEA (709 mg, 7,02 mmol) u DCM (15 mL) je polako dodat rastvor Primera 28f (707 mg, 3,51 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleum etar/EtOAc = 92/8) da bi se dobio željeni proizvod Primer 28h (470 mg, 60,4% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 223,0
[1955] Korak 7: Primer 28
[1957] U ledom hlađen rastvor NaH (14,5 mg, 0,36 mmol, 60% tež.% u mineralnom ulju) u DMF (1 mL) u atmosferi azota dodat je (ukapavanjem) rastvor Primera 28e (35,7 mg, 0,1 mmol) u DMF (1 mL). Posle 15 min, dodat je rastvor Primera 28h (20,2 mg, 0,091 mmol) u DMF (1 mL). Posle 5 min, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakcija je zagrejana do 80°C i mešana 2 h. Smeša je ugašena dodavanjem vode, prečišćena pomoću prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 28 (1,1 mg, 2,8% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 441,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,89 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,13 (p, J = 7,6 Hz, 2H).
[1959] Primer 29:
[1961]
[1964]
[1967] Korak 1: Primer 29c
[1968] Rastvor Primera 29b (1,0 g, 7,30 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) tretiran je Primerom 29a (2 mL, 24,1 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 16 h. Nakon što je reakcija završena, rastvarač je koncentrovan, a ostatak je suspendovan u DCM (5 mL) i obrađen ultrazvukom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena preko filtracije, i osušena da bi se dobio željeni proizvod Primer 29c (665 mg, 80% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 115,0.
[1969] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 5,62 (s, 2H), 3,18-3,12 (m, 4H), 1,80-1,68 (m, 4H).
[1971] Korak 2: Primer 29
[1973] U rastvor Primera 29d (50 mg, 0,13 mmol) i Primera 29c (22,7 mg, 0,20 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(12,1 mg, 0,013 mmol), XantPhos (15,3 mg, 0,026 mmol) i Cs<2>CO<3>(86,5 mg, 0,27 mmol). Smeša je zatvorena, degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 29 (13 mg, 21,7% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 455,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,88 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,42-3,37 (m, 4H), 1,81 (s, 4H).
[1975] Primer 30:
[1977]
[1980]
[1983] Korak 1: Primer 30b
[1985] [0551] U suspenziju Primera 30a (1,0 g, 2,55 mmol), CH<3>NH<2>HCl (206 mg, 3,06 mmol) i NMI (146 mg, 1,78 mmol) u NMP/ACN (7 mL/7 mL) dodati su HOBt (172 mg, 1,27 mmol) i EDCI (685 mg, 3,57 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi za 16 h. Posle hlađenja do 0°C, smeša je ostavljena 2 h na 0°C. Proizvod je izolovan filtracijom. Vlažni kolač je ispran sa H<2>O (10 mL), a zatim ACN (10 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena i osušena pod vakuumom da bi se dobio Primer 30b (417 mg, 43,9% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 374,0
[1987] Korak 2: Primer 30
[1989] U rastvor Primera 68b (72 mg, 0,19 mmol) i Primera 30c (23 mg, 0,23 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(17,6 mg, 0,019 mmol), XantPhos (22,3 mg, 0,038 mmol) i Cs<2>CO<3>(125,5 mg, 0,38 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C tokom 3,5 h u zaptivenoj epruveti. Kada je završena, reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 30 (16 mg, 19,0% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 438,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,88 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,84 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,13 (t, J = 7,8 Hz, 2H).
[1991] Primer 31:
[1993]
[1996]
[1999] Korak 1: Primer 31b
[2000] Rastvor Primera 31a (2,0 g, 5,4 mmol), TsNH<2>(1,1 g, 6,52 mmol), K<2>CO<3>(1,1 g, 6,52 mmol) u MeOH (5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 10 min, a zatim je dodat Primer 31b (1,86 g, 13,6 mmol) u suvom DMSO (20 mL), koji je mešan na 110°C preko noći. Kada je završena, reakcija je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, isprana vodom i sušena preko Na<2>SO<4>. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela (petroleum etar/EtOAc = 4/1) da bi se dobilo Primer 031b (600 mg, 52,1% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 214,1.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,76 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H).
[2002] Korak 2: Primer 31c
[2004] Rastvor Mg (676 mg, 28 mmol) u MeOH (5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 10 min, zatim je dodat Primer 31b (600 dodat je mg, 2,8 mmol) u MeOH (5 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći u zaptivenoj epruveti. Dodat je još jedan Mg (676 mg, 28 mmol) i reakcija smeše je mešana na sobnoj temperaturi još 6 h. Smeša je filtrirana, a čvrsta supstanca je isprana sa MeOH. Filtrat Primera 31c je direktno korišćen za sledeći korak. LCMS [M+1]<+>=61,2
[2006] Korak 3: Primer 31d
[2008] U rastvor Primera 31c (sirov u MeOH) je dodat (Boc)<2>O (940 mg, 5,6 mmol), koji je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je filtrirana, a čvrsta supstanca je isprana sa MeOH. U organski sloj je dodat dodatni (Boc)<2>O (940 mg, 5,6 mmol), koji je mešan na sobnoj temperaturi još 4 h. Nakon što je reakcija završena, smeša je koncentrovana i prečišćena na koloni silika gela (petroleum etar/EtOAc = 5/1) da bi se dobio Primer 031d (500 mg, sirov, koji sadrži (Boc)<2>O) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1-56]<+>= 104,1.<1>H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 3,93 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 1,43 (s, 9H).
[2010] Korak 4: Primer 31c
[2012] Rastvor Primera 31d (500 mg, 3,1 mmol) u konc. HCl (1 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 0,5 h. Nakon što je reakcija završena, smeša je koncentrovana da bi se dobio Primer 31c (200 mg, 67,9% prinosa) kao bela čvrsta supstanca, koja je korišćena za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS [M+1]<+>= 60,2.
[2013] Korak 5: Primer 31f
[2015] U rastvor Primera 31c (200 mg, 3,3 mmol) i DIEA (3,3 g, 33 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je dodat Primer 31e (230 mg, 1,67 mmol), koji je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon što je reakcija završena, smeša je koncentrovana i direktno prečišćena na koloni silika gela (DCM/MeOH = 10/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 31f (230 mg, sirov, koji sadrži DIEA, 67,6% prinosa) kao bezbojno ulje. LCMS [M]<+>= 103,2
[2017] Korak 6: Primer 31
[2019] U rastvor Primera 31f (200 mg, ~50% čistoće, 0,5 mmol) i Primera 31g (188 mg, 0,5 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(45 mg, 0,05 mmol), XantPhos (30 mg, 0,05 mmol) i Cs<2>CO<3>(489 mg, 1,5 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta, zatvorena i mešana na 110°C tokom 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 31 (2,2 mg, 1% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 442,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,90 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
[2021] Primer 32:
[2023]
[2026]
[2029] Korak 1: Primer 32c
[2030] Rastvor Primera 32a (300 mg, 2,19 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) tretiran je Primerom 32b (623 mg, 3,28 mmol) i TEA (664 mg, 6,57 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Nakon završetka, smeša je koncentrovana, a ostatak je suspendovan u DCM (5 mL) i obrađen ultrazvukom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena da bi se dobio željeni proizvod Primer 32c (226 mg, 73,9% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 141,0
[2032] Korak 2: Primer 32
[2034] U rastvor Primera 32d (60 mg, 0,16 mmol) i Primera 32c (26,7 mg, 0,19 mmol) u 1,4-dioksanu (0,6 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(14,6 mg, 0,016 mmol), XantPhos (18,4 mg, 0,032 mmol) i Cs<2>CO<3>(104 mg, 0,32 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C tokom 16 h u zaptivenoj epruveti. Kada je završena, reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 32 (6,6 mg, 8,7% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 481,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,87 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 7H), 3,69 (s, 3H), 2,08 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,80 -1,67 (m, 2H).
[2036] Primer 33:
[2038]
[2041]
[2044] Korak 1: Primer33c
[2046] [0564] U rastvor Primera 33a (500 dodat je mg, 3,65 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (6 ml) dodat je Primer 33b (624 mg, 10,95 mmol, 3,0 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan 16 h na sobnoj temperaturi i koncentrovan. Ostatak je tretiran sa DCM. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobio Primer 33c (190 mg, 52% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 5,72 (brs, 2H), 3,76 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,14-2,04 (m, 2H).
[2048] Korak 2: Primer 33
[2050] U rastvor Primera 33d (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 33c (78,0 mg, 0,78 mmol, 3,0 ekv.) u dioksanu (4 mL) je dodat xantphos (30,1 mg, 0,05 mmol, 0,2 ekv.), Cs<2>CO<3>(169,5 mg, 0,52 mmol, 2,0 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(26,9 mg, 0,03 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 4 h pod N<2>zaštitom. Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan, a ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH =15/1) da bi se dobio Primer 33 (43,3 mg, 37% prinos) kao sivobela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 448,2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,00 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,00-3,70 (m, 7H), 3,70 (s, 3H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,12-0,99 (m, 4H).
[2052] Primer 34:
[2054]
[2055]
[2058] Korak 1: Primer 34b
[2060] U rastvor Primera 34a (10,0 g, 42,7 mmol, 1,0 ekv.) u DCM (100 mL) je ukapavanjem dodat BBr<3>(11,8 g, 46,9 mmol, 1,1 ekv.) na 0°C. Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena sa MeOH (12 mL), isprana fiziološkim rastvorom (50 mL*3), osušena preko Na<2>SO<4>, i koncentrovana da bi se dobio proizvod Primer 34b (9,2 g, 98% prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=221,2.
[2062] Korak 2: Primer 34c
[2064] U rastvor Primera 34b (9,2 g, 41,8 mmol, 1,0 ek) u ACN (184 mL) je dodat K<2>CO<3>(11,6 g, 83,6 mmol, 2,0 ekv.) i CD<3>I (7,3 g, 50,2 mmol, 1,2 ekv.). Reakciona smeša je mešana 6 h na 80°C. Nakon što je reakcija završena, reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (petroleum etar/EtOAc = 2/1) da bi se dobio proizvod Primer 34c (3,9 g, 39% prinosa) kao narandžasta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 238,2.
[2065] Korak 3: Primer 34d
[2067] U rastvor Primera 34c (3,9 g, 16,4 mmol, 1,0 ekv.) u MeOH (78 mL) je dodat Pd/C (780 mg) pod N<2>zaštitom. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena sa H<2>tri puta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati pod H<2>balonom. Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/EtOAc = 1/1) da bi se dobio proizvod Primer 34d (1,9 g, 56% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=208,2.
[2069] Korak 4: Primer 34f
[2071] U rastvor Primera 34e (450 mg, 1,91 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 34d (396 mg, 1,91 mmol, 1,0 ek) u suvom THF (15 mL) je ukapavanjem dodat LiHMDS (3,8 mL, 1 M u THF, 2,0 ekv.) na -20°C pod N<2>zaštitom. Reakciona smeša je mešana 0,5 h na sobnoj temperaturi, a zatim je u smešu dodat silicijum dioksid i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio proizvod Primer 34f (450 mg, 58% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 406,2.
[2073] Korak 5: Primer 34h
[2075] U rastvor Primera 34f (200 dodat je mg, 0,49 mmol, 1,0 ekv.) u THF (4 mL) ukapavanjem je dodat Primer 34g (3,0 mL, 1,0 M u THF, 6,0 ekv.) na 0 °C pod N<2>zaštitom. Smeša je mešana 0,5 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH<4>Cl (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (15 mL*3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na<2>SO<4>, i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio proizvod Primer 34h (160 mg, 84% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 387,1.
[2077] Korak 6: Primer 34
[2079] [0572] U rastvor Primera 34h (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (4 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(169 mg, 0,52 mmol, 2,0 ekv.), Primer 34l (66 mg, 0,77 mmol, 3,0 ekv.), Xantphos (30 mg, 0,05 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(27 mg, 0,03 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen, a sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio proizvod Primer 34 (30,9 mg, 27% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 436,2.
[2080] <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,01 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,05-2,90 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,14-1,03 (m, 4H), 0,81 (d, J = 6,4 Hz, 4H).
[2082] Primer 35:
[2084]
[2087]
[2090] Korak 1: Primer 35c
[2092] [0574] U rastvor Primera 35a (10,0 g, 94,79 mmol, 1,0 ekv.) u CH<3>CN (50 mL) dodat je propan-2-amin (5,59 g, 94,79 mmol, 1,0 ekv.) na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan 2 h na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobio Primer 35b (8,07 g) kao bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u THF (150 mL), a zatim NaH (5,83 g, 60% u mineralnom ulju, 145,8 mmol, 3,0 ekv.) u porcijama na 0°C. Smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa H<2>O i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen sa Na<2>SO<4>i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH = 30/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 35c (3,50 g, 29% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl<3>-d) δ 5,07 (s, 1H), 4,21-4,06 (m, 1H), 3,38 (s, 4H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[2094] Korak 2: Primer 35f
[2096] U rastvor Primera 35d (10,0 g, 52,08 mmol, 1,0 ekv.) u DCM (200 mL) su dodati DIEA (33,59 g, 260,4 mmol, 5,0 ekv.) i HATU (23,75 g, 62,50 mmol, 1,2 ekv.). Nakon mešanja 30 min, u rastvor je dodat Primer 35e (6,09 g, 62,50 mmol, 1,2 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i sirovina je prečišćena hromatografijom na silika gelu (petrol etar/EtOAc = 3/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 35f (11,5 g, 94,0% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 235,0.
[2098] Korak 3: Primer 35h
[2100] U rastvor Primera 35f (5,0 g, 21,28 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 35g (4,36 g, 21,28 mmol, 1,0 ekv.) u THF (100 mL) je ukapavanjem dodat LiHMDS (42,55 mL, 1 M u THF, 2,0 ekv.) na -15°C pod N<2>. Reakcioni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Zatim je silicijum dioksid dodat u smešu i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH = 50/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 35h (4,02 g, 46,9% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 403,2.
[2102] Korak 4: Primer 35j
[2104] U rastvor Primera 35h (2,0 g, 4,98 mmol, 1,0 ekv.) u THF (100 mL) je dodat Primer 35i (39,80 mL, 39,80 mmol, 1 M, 8,0 ekv.) ukapavanjem na -10°C pod N<2>. Reakcioni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi Reakcioni rastvor je ugašen zasićenim vodenim rastvorom NH<4>Cl i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen sa Na<2>SO<4>i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 35j (1,90 g, 99,7% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=384,2.
[2105] Korak 5: Primer 35
[2107] U rastvor Primera 35j (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) dodati su Primer 70c (100 mg, 0,78 mmol, 3,0 ekv.), Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol, 2,0 ekv.), Xantphos (15 mg, 0,026 mmol, 0,1 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(27 mg, 0,026 mmol, 0,1 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan 4 h na 110°C pod N<2>. Reakcioni rastvor je filtriran i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 35 (31,3 mg, 25,3% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 476,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,93 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,12-3,99 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,04-2,91 (m, 1H), 1,17-1,06 (m, 8H), 1,06-0,98 (m, 2H).
[2109] Primer 36:
[2111]
[2114]
[2117] U rastvor Primera 36a (70 mg, 0,18 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (2 mL) je dodat Primer 36b (48 mg, 0,55 mmol, 3,0 ekv.), Cs<2>CO<3>(119 mg, 0,37 mmol, 2,0 ekv.), Xantphos (11 mg, 0,018 mmol, 0,1 ekv.) i Pd<2>(dba)<3.>CHCl<3>(19 mg, 0,018 mmol, 0,1 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan 4 h na 110°C pod N<2>. Reakcioni rastvor je filtriran i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 36 (30,9 mg, 39,0% prinosa) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 435,2.
[2118] <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,02 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,66 (dd,J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,06-2,94 (m, 1H), 2,83-2,69 (m, 1H), 1,15-1,08 (m, 2H), 1,08-0,98 (m, 8H).
[2119] Primer 37:
[2121]
[2124]
[2127] U rastvor Primera 37a (100 Dodato je mg, 0,26 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) dodati su Primer 37b (49 mg, 0,52 mmol, 3,0 ekv.), Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol, 2,0 ekv.) i 3. t-Bu-Xphos Pd (23 mg, 0,026 mmol, 0,1 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan 6 h na 110°C pod N<2>. Reakcioni rastvor je filtriran i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 37 (21,0 mg, 18,3% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=442,2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,08 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,19 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96-6,88 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,04-2,91 (m, 1H), 1,14-0,94 (m, 4H).
[2129] Primer 38:
[2131]
[2134]
[2137] Korak 1: Primer 38c
[2138] Rastvor Primera 38b (1,13 g, 8,2 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) tretiran je Primerom 38a (1,0 g, 8,2 mmol) i TEA (2,5 g, 24,7 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Nakon što je reakcija završena, rastvor je koncentrovan, a ostatak suspendovan u mešanom rastvoru (petrol etar/EtOAc = 1/1, 10 mL) i obrađen ultrazvukom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, osušena da bi se dobio željeni proizvod Primer 38c (1,0 g, 94,3% prinos) kao bela čvrsta supstanca, koja je sadržala nešto TEA.HCl. LCMS [M+1]<+>= 129,0
[2140] Korak 2: Primer 38
[2142] U rastvor Primera 38d (250 mg, 0,66 mmol) i Primera 38c (127 mg, 0,99 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(60 mg, 0,068 mmol), Xantphos (77,5 mg, 0,13 mmol) i Cs<2>CO<3>(433 mg, 1,32 mmol). Smeša je zatvorena, degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C 16 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i filtriran. Filtrat je prečišćen direktno pomoću prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 38 (116 mg, 37,4% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 469,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,91 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (s, 4H), 1,17 (s, 6H).
[2144] Primeri 89-104 su sintetisani kao što je opisano za primere 1-88.
[2146] Primer 105:
[2148]
[2151]
[2153] [0587] U rastvor Primera 105a (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 ekv.), Primera 105b (57,0 mg, 0,78 mmol, 3,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(169,5 mg, 0,52 mmol, 2,0 ekv.) i 3.-t-Buxphos-Pd (26,7 mg, 0,03 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 4 h pod N<2>zaštitom. Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio Primer 105 (36,1 mg, 33% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 421,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,06 - 2,93 (m, 1H), 2,39 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,16 - 0,96 (m, 7H).
[2155] Primer 106:
[2157]
[2160]
[2162] U rastvor Primera 106a (50 mg, 0,13 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 106b (13,9 mg, 0,20 mmol, 1,5 ekv.) u dioksanu (3 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(84,9 mg, 0,26 mmol, 2,0 ekv.), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(13,5 mg, 0,013 mmol, 0,1 ekv.) i Xantphos (15,1 mg, 0,026 mmol, 0,2 ekv.). Reakciona smeša je mešana 2 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću pre-HPLC (DCM/MeOH= 25/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 106 (5,9 mg, 10,8% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 419,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,04 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,59-7,56(m, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 16,8, 10,2 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H),5,81(d, J = 11,7 Hz,1H), 3,96 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 1,15 - 0,95 (m, 4H).
[2164] Primer 107:
[2166]
[2167]
[2170] U rastvor Primera 107a (110 mg, 0,29 mmol) i Primera 107b (93 mg, 0,86 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(26 mg, 0,029 mmol), Xantphos (33 mg, 0,057 mmol) i Cs<2>CO<3>(187 mg, 0,57 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C 1 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 107 (24 mg, 18,5% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 456,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,04 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,94 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,05 (s, 2H), 0,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H).
[2172] Primer 108:
[2174]
[2177]
[2179] [0593] U rastvor Primera 108a (100 mg, 0,26 mmol) i Primera 108b (44 mg, 0,39 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) i Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 108 (18 mg, 15,1% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 460,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,01 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (q, J = 8,2, 5,8 Hz, 3H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,95 (s, 1H), 1,07 (s, 2H), 1,00 (d, J = 7,4 Hz, 2H).
[2181] Primer 109:
[2183]
[2186]
[2189] U rastvor Primera 109a (100 mg, 0,26 mmol) i Primera 109b (30 mg, 0,31 mmol) u DMA (2,5 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), xantphos (30 mg, 0,052 mmol) i Cs<2>CO<3>(340 mg, 1,04 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 130°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 109 (25 mg, 21,7% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 443,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,04 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,77 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 12,0, 8,1 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 9,2, 4,5 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 7,4 Hz, 2H).
[2191] Primer 110:
[2193]
[2194]
[2197] Korak 1: Primer 110c
[2199] U mešani rastvor Primera 110a (1,0 g, 5,78 mmol), xphos (551 mg, 1,16 mmol), Pd<2>(dba)<3>(530 mg, 0,58 mmol) i Primera 110b (2,5 g, 28,9 mmol) u THF (12 mL) je dodat LiHMDS (32 mL, 1,0 M u THF) i rezultujuća reakcija je zagrejana do 65°C i mešanje je nastavljeno 2 h. Reakcija je sipana u vodu (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (150 mL*2) i DCM (150 mL*2). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od 40 g silika gela (PE/EtOAc = 0/100) da bi se dobio željeni proizvod Primer 110c (900 mg, 87,4% prinos) kao braon čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 180,0
[2201] Korak 2: Primer 110
[2203] U rastvor Primera 110c (70 mg, 0,39 mmol) i Primera 110d (100 mg, 0,26 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), xantphos (30 mg, 0,052 mmol) i Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 110 (22 mg, 16,1% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 527,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,06 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,04 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,92 (s, 1H), 1,04 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 7,8 Hz, 2H).
[2205] Primer 111:
[2206]
[2208] Rastvor Primera 111a (100 mg, 0,26 mmol), Primera 111b (96 mg, 0,76 mmol), Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (8 mg, 0,013 mmol) i Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol) u dioksanu (3 mL) je zagrevan na 110°C tokom 2 h u atmosferi Ar. Ova smeša je filtrirana i direktno prečišćena pomoću prep-HPLC da bi se dobio Primer 111 (37 mg, 30,1% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 471,3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,07 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 13,6, 7,9 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,01 - 2,92 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,11 - 0,96 (m, 4H).
[2210] Primer 112:
[2212]
[2215]
[2217] [0601] Rastvor Primera 112a (100 mg, 0,26 mmol), Primera 112b (80 mg, 0,78 mmol), Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (8 mg, 0,013 mmol) i Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol) u dioksanu (3 mL) je zagrevan na 110°C tokom 2 h u atmosferi Ar. Ova smeša je filtrirana i direktno prečišćena pomoću prep-HPLC da bi se dobio Primer 112 (34 mg, 28,6% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 456,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,12 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,98 - 2,89 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,09 - 0,94 (m, 4H).
[2219] Primer 113:
[2221]
[2224]
[2227] Rastvor Primera 113a (100 mg, 0,26 mmol), Primera 113b (30 mg, 0,26 mmol), Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (8 mg, 0,013 mmol) i Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol) u DMA (3 mL) je zagrevan na 130°C tokom 2 h u atmosferi Ar. Ova smeša je filtrirana i direktno prečišćena pomoću prep-HPLC da bi se dobio Primer 113 (13 mg, 10,9% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 457,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,04 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 15,5, 8,4 Hz, 3H), 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,94 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 1,09 - 0,96 (m, 4H).
[2229] Primer 114:
[2231]
[2232] Korak 1: Primer 114b
[2234] U rastvor Primera 114a (500 mg, 1,24 mmol, 1,0 ek) u THF (15 mL) je dodat EtMgBr (9,93 mL, 1,0 M u THF, 9,93 mmol, 5,0 ekv.) ukapavanjem na -10 °C. Reakcioni rastvor je mešan 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je sipan u zasićeni vodeni rastvor NH<4>Cl (20 mL) na 0 °C, ekstrahovan sa EtOAc (20 mL*3), kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa DCM/MeOH (10/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 114b (367 mg, 79,5% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 372,3.
[2236] Korak 2: Primer 114
[2238] U rastvor Primera 114b (100 Dodato je mg, 0,27 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (5 mL) dodati su Primer 114c (81 mg, 0,81 mmol, 3,0 ekv.), Cs<2>CO<3>(175 mg, 0,54 mmol, 2,0 ekv.) i 3. t-Bu-Xphos Pd (24 mg, 0,027 mmol, 0,1 ekv.). Reakcija je mešana 4 h na 110°C pod N<2>. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 114 (43,7 mg, 37,3% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 436,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,03 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,03 - 3,92 (m, 7H), 3,73 (s, 3H), 3,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21 - 2,08 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[2240] Primer 115:
[2242]
[2243] U rastvor Primera 115a (100 mg, 0,27 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (5 mL) dodati su Primer 115b (103 mg, 0,81 mmol, 3,0 ekv.), Cs<2>CO<3>(175 mg, 0,54 mmol, 2,0 ekv.), Xantphos (31 mg, 0,054 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(28 mg, 0,027 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 115 (40,3 mg, 32,3% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 464,3.
[2244] <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,96 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,09 - 3,96 (m 3H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,39 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,19 - 1,03 (m, 9H).
[2246] Primer 116:
[2248]
[2251]
[2254] U rastvor Primera 116a (100 Dodato je mg, 0,27 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (5 mL) dodati su Primer 116b (69 mg, 0,81 mmol, 3,0 ekv.), Cs<2>CO<3>(175 mg, 0,54 mmol, 2,0 ekv.), Xantphos (31 mg, 0,054 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(28 mg, 0,027 mmol, 0,1 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan 4 h na 110°C pod N<2>. Reakcioni rastvor je filtriran i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 116 (40,7 mg, 36,0% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 421,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,04 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,0 Hz, 4H).
[2255] Primer 117:
[2257]
[2260]
[2263] Korak 1: Primer 117b
[2265] U rastvor dimetil 3-oksopentandioata (5,0 g, 28,7 mmol) i Ni(acac)<2>(738 mg, 2,87 mmol) u dioksanu (30 mL) je dodat NH<2>-CN (3,6 g, 86,2 mmol). Smeša je mešana na 110°C preko noći. Reakcija je ohlađena do sobne temperature. Smeša je filtrirana i filterski kolač je sakupljen, ispran sa MeOH (20 mL) i koncentrovan in vacuo da bi se dobio željeni proizvod Primer 117b (3,0 g, 56,6% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 185,0
[2267] Korak 2: Primer 117c
[2269] U rastvor Primera 117b (2,5 g, 13,58 mmol) u POCl<3>(15 mL) je dodat DIEA (2 mL) na 0°C, koji je zagrejan do 30°C i mešan tokom 0°C. Reakcija je koncentrovana in vacuo. Dodati su H<2>O (15 mL) i MeOH (3 mL) na 0°C, koji je mešan na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je filtrirana i filterski kolač je sakupljen filtracijom da bi se dobio Primer 117c (1,5 g, 50,1% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 221,0
[2271] Korak 3: Primer 117e
[2273] [0614] U rastvor Primera 117c (1,2 g, 5,42 mmol) i Primera 117d (1,21 g, 5,96 mmol) u EtOH (30 mL) je dodata konc. HCl (5 mL) i rastvor je zagrevan do refluksa preko noći. Reakcija je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL) i H<2>O (50 mL), a pH je podešen na ~8 sa zas. NaHCO<3>. Organski sloj je odvojen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH = 30/1) da bi se dobio proizvod Primer 117e (700 mg, 33,1% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 389,11.
[2275] Korak 4: Primer 117f
[2277] U rastvor Primera 117e (690 mg, 1,78 mmol) u THF (30 mL) i H<2>O (10 mL) ohlađen na 0 °C je dodat LiOH.H<2>O (112 mg, 2,67 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u H<2>O (50 mL), podešen pH ~4 sa HCl (2 mol/L), i ekstrahovan sa EtOAc (100 mL). Organski sloj je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod Primer 117f (750 mg, 100% sirovog prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 375,2
[2279] Korak 5: Primer 117g
[2281] U rastvor Primera 117f (500 mg, 1,33 mmol) u DMF (10 mL) dodati su DIEA (515 mg, 3,99 mmol), HATU (610 mg, 1,60 mmol) i CD<3>-NH<2>HCl (110 mg, 1,59 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi za 2 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana fiziološkim rastvorom (10 mL*3), osušena preko Na<2>SO<4>, i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH = 30/1) da bi se dobio proizvod Primer 117g (510 mg, 98% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[2282] LCMS [M+1]<+>= 391,0
[2284] Korak 6: Primer 117
[2286] U smešu Primera 117g (500 mg, 1,278 mmol), Primera 117h (33 mg, 1,917 mmol) i Cs<2>CO<3>(167 mg, 2,55 mmol) u dioksanu (5 mL) je dodat 3. t-Bu-Xphos-Pd (22,5 mg, 0,128 mmol). Smeša je degazirana sa N<2>tri puta, zatim zagrevana na 100°C i mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana in vacuo. Ostatak je dalje prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 117 (60 mg, 54,2% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 440,1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 1,65-1,80 (m, 1H), 0,8-0,94 (m, 4H).
[2287] Primer 118:
[2289]
[2292]
[2295] U rastvor Primera 118a (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (5 mL) dodati su Primer 118b (95 mg, 0,78 mmol, 3,0 ekv.), Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol, 2,0 ekv.), Xantphos (15 mg, 0,026 mmol, 0,1 ekv.) i Pd<2>(dba)<3.>CHCl<3>(27 mg, 0,026 mmol, 0,1 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan 4 h na 110°C pod N<2>. Reakcioni rastvor je filtriran i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 118 (21,9 mg, 17,9% prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 469,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,94 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,00 - 2,89 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,13 - 1,00 (m, 4H).
[2297] Primer 119:
[2299]
[2302]
[2304] Korak 1: Primer 119
[2306] [0621] U rastvor Primera 119a (100 mg, 0,26 mmol) i Primera 119b (44 mg, 0,39 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), xantphos (30 mg, 0,052 mmol) i Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 119 (19,7 mg, 16,6% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 460,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 11,05 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,05 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (q, J = 8,1, 5,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (dt, J = 8,0, 3,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,95 (dt, J = 8,1, 3,7 Hz, 1H), 1,07 (t, J = 3,7 Hz, 2H), 0,99 (dd, J = 7,9, 4,5 Hz, 2H).
[2308] Primer 120:
[2310]
[2313]
[2316] Korak 1: Primer 120b
[2318] U rastvor Primera 120a (5,37 g, 47,9 mmol, 1,0 ek) u ACN (250 mL) je dodat NBS (6,2 g, 52,7 mmol, 1,1 ek) na 0 °C pod N<2>zaštitom. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h, a zatim je smeša koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/EtOAc = 5/1) da bi se dobio proizvod Primer 120b (6,8 g, 75% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 190,2.
[2320] Korak 2: Primer120c
[2321] U rastvor Primera 120b (6,0 g, 31,4 mmol, 1,0 ek) u suvom THF (150 mL) je dodat n-BuLi (44 mL, 2,5 M u THF, 110 mmol, 3,5 ekv.) ukapavanjem na -78 °C pod N<2>zaštitom. Smeša je mešana 5 min na istoj temperaturi. Aceton (18,2 g, 314 mmol, 10,0 ekv.) u THF (50 mL) je dodat u kapima na -78 °C pod N<2>zaštitom. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 30 min. Reakcija je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH<4>Cl (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL*2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petrol etar/EtOAc = 5/1) da bi se dobio proizvod Primer 120c (3,5 g, 65% prinos) kao zelena čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 171,2.
[2323] Korak 3: Primer 120
[2325] U rastvor Primera 120d (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(169 mg, 0,52 mmol, 2,0 ekv.), Primer 120c (132 mg, 0,77 mmol, 3,0 ekv.), Xantphos (29 mg, 0,05 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(31 mg, 0,03 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 3 h na 110 °C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen, sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio proizvod Primer 120 (48,4 mg, 36% prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 518,4.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,11 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,05 - 2,90 (m, 1H), 1,46 (s, 6H), 1,16 - 0,94 (m, 4H).
[2327] Primer 121:
[2329]
[2330] Korak 1: Primer 121c
[2332] U rastvor Primera 121a (200 dodat je mg, 1,5 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) dodat je Primer 121b (265,5 mg, 4,5 mmol, 3,0 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan 16 h na sobnoj temperaturi i koncentrovan do sušenja. Ostatak je suspendovan u DCM i obrađen ultrazvukom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobio Primer 121c (57 mg, 37% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[2334] Korak 2: Primer 121
[2336] U rastvor Primera 121d (60 mg, 0,16 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 121c (49 mg, 0,48 mmol, 3,0 ekv.) u dioksanu (2 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(104,3 mg, 0,32 mmol, 2,0 ekv.), Xantphos (17,4 mg, 0,03 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(20,7 mg, 0,02 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 4 h pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen, a sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio proizvod Primer 121 (40,1 mg, 56% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 450,4.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,97 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,86-3,73 (m, 1H), 3,70 (s,3H),3,00-2,88 (m, 1H), 1,16 - 0,95 (m, 10H).
[2338] Primer 122:
[2340]
[2343]
[2346] Korak 1: Primer 122b
[2347] U rastvor Primera 122a (700 mg, 4,61 mmol) u THF (65 mL) je dodat MeMgCl (15 mL, 45 mmol) na 0°C pod zaštitom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 16 h. Zatim je smeša ugašena vodenim rastvorom NH<4>Cl, ekstrahovana sa EA (50 mL*2). Kombinovana organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom i osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio Primer 122b (600 mg, 85,7% prinosa) kao braon ulje, koje je direktno korišćeno za sledeći korak.
[2349] Korak 1: Primer 122
[2351] U rastvor Primera 122c (100 mg, 0,26 mmol) i Primera 122b (59 mg, 0,39 mmol) u 1,4-dioksanu (2,5 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) i Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 122 (16 mg, 11,5% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 500,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,05 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,94 (s, 1H), 1,40 (s, 6H), 1,05 (s, 2H), 0,98 (d, J = 7,7 Hz, 2H).
[2353] Primer 123:
[2355]
[2358]
[2361] [0633] U rastvor Primera 123a (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (5 mL) je dodat Primer 123b (95 mg, 0,78 mmol, 3,0 ekv.), Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol, 2,0 ekv.), Xantphos (15 mg, 0,026 mmol, 0,1 ekv.) i Pd<2>(dba)<3.>CHCl<3>(27 mg, 0,026 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>. Reakcioni rastvor je filtriran i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 123 (26,1 mg, 21,4% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 469,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,89 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,91 (brs, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,00 - 2,88 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,12 - 0,99 (m, 4H).
[2363] Primer 124:
[2365]
[2368]
[2371] Korak 1: Primer 124c
[2373] [0635] U rastvor Primera 124b (465 mg, 5,28 mmol, 1,5 ekv.) u DMF (10 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(2,3 g, 7,04 mmol, 2,0 ekv.). Reakciona smeša je mešana 10 min na sobnoj temperaturi, nakon čega je usledilo dodavanje Primera 124a (500 mg, 3,52 mmol, 1,0 ekv.) u DMF (3 mL). Smeša je mešana 4 h na 80°C. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u H<2>O (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL*2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran petrol etrom/EtOAc (1/1) da bi se dobio proizvod Primer 124c (250 mg, 32% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 211,2.
[2375] Korak 2: Primer 124d
[2377] U rastvor Primera 124c (250 mg, 1,19 mmol, 1,0 ekv.) u MeOH (30 mL) je dodat Pd/C (25 mg) pod N<2>zaštitom. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena sa H<2>tri puta, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0,5 h pod H<2>balonom. Čvrsta supstanca je filtrirana, a filtrat je koncentrovan da bi se dobio proizvod Primer 124d (230 mg, sirovo, prinos: kvant.) kao žuto ulje. LCMS [M+1]<+>= 181,2.
[2379] Korak 3: Primer 124
[2381] U rastvor Primera 124e (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(169,5 mg, 0,52 mmol, 2,0 ekv.), Primer 124d (93,7 mg, 0,52 mmol, 2,0 ekv.) i 3. t-Bu-xphos-Pd (26,7 mg, 0,03 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen, a sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio proizvod Primer 124 (37,0 mg, 27% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 528,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,06 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H),5,08 - 4,99 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 - 3,75 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,00 - 2,88 (m, 1H), 2,29 - 2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 1H), 1,15 - 0,91 (m, 4H).
[2383] Primer 125:
[2385]
[2386]
[2389] Korak 1: Primer 125b
[2391] U rastvor Primera 125a (5,0 g, 35,2 mmol, 1,0 ekv.) u DMF (50 mL) dodat je NaSMe (18,5 g, 20% u vodi, 53 mmol, 1,5 ekv.) ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran petrol etrom/EtOAc (2/1) da bi se dobio proizvod Primer 125b (4,9 g, 82% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 171,2.
[2393] Korak 2: Primer 125c
[2395] U rastvor Primera 125b (4,8 g, 28 mmol, 1,0 ekv.) u MeOH (100 mL) je dodat Fe u prahu (7,9 g, 141 mmol, 5,0 ekv.), NH<4>Cl (7,5 g, 141 mmol, 5,0 ekv.) i AcOH (3 mL). Reakciona smeša je mešana 1 h na 80°C. Reakciona smeša je bazifikovana sa K<2>CO<3>(pH = 7~8). Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran petrol etrom/EtOAc (2/1) da bi se dobio proizvod Primer 125c (3,6 g, 92% prinos) kao crveno ulje.
[2396] LCMS [M+1]<+>= 141,2.
[2397] Korak 3: Primer 125f
[2399] U rastvor Primera 125d (5,0 g, 21 mmol, 1,0 ekv.) u suvom THF (50 mL) je dodat Primer 125e (105 mL, 1,0 M u THF, 105 mmol, 5,0 ekv.) ukapavanjem na -15°C pod N<2>zaštitom. Smeša je mešana 0,5 h na sobnoj temperaturi. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH<4>Cl (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (150 mL*2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran petrol etrom/EtOAc (10/1) da bi se dobio proizvod Primer 125f (2,8 g, 62% prinosa) kao žuto ulje. LCMS [M+1]<+>= 216,2
[2401] Korak 4: Primer 125g
[2403] U rastvor Primera 125c (500 mg, 3,57 mmol, 1,0 ekv.) u DMF (10 mL), dodat je NaH (1,43 g, 60% u mineralnom ulju, 35,7 mmol, 10,0 ekv.) u porcijama na 0°C. Posle dodavanja, reakcija je mešana 30 min na 0°C, nakon čega je usledilo dodavanje Primera 125f (768 mg, 3,57 mmol, 1,0 ekv.) u DMF. Reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je sipan u vodu, ekstrahovan sa EtOAc (50 mL*2), a kombinovani organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran petrol etrom/EtOAc (3/1) da bi se dobio proizvod Primer 125g (370 mg, 32% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 320,1
[2405] Korak 5: Primer 125h
[2407] U rastvor Primera 125g (200 mg, 0,627 mmol, 1,0 ekv.) u DCM (4 mL) dodat je m-CPBA (434 mg, 2,51 mmol, 4,0 ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (50 mL), isprana vodenim rastvorom NaOH (1M), vodenim rastvorom Na<2>SO<3>i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran petrol etrom/EtOAc (1/1) da bi se dobio proizvod Primer 125h (60 mg, 27% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 352,2.
[2409] Korak 6: Primer 125
[2410] U rastvor Primera 125h (50 mg, 0,142 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (2 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(93 mg, 0,285 mmol, 2,0 ekv.), Primer 125i (27 mg, 0,285 mmol, 2,0 ekv.), Xantphos (17 mg, 0,028 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(15 mg, 0,014 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uklonjen, a sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio proizvod Primer 125 (17 mg, 29% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=411,2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,83 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,86- 8,78 (m, 2H), 8,62 (dd, J = 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,03-2,90 (m, 1H), 1,16-0,99 (m, 4H).
[2412] Primer 126:
[2414]
[2417]
[2420] Korak 1: Primer 126c
[2422] [0646] U rastvor Primera 126a (1,54 g, 7,1 mmol, 1,0 ekv.) u DMF (20 mL), dodat je NaH (2,86 g, 60% u mineralnom ulju, 71 mmol, 10,0 ekv.) u porcijama na 0°C. Primer 126b (1,0 g, 7,1 mmol, 1,0 ekv.) u DMF je dodat u rastvor. Reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je sipana u vodu (100 mL), ekstrahovana sa EtOAc (100 mL*3), a kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran petrol etrom/EtOAc (3/1) da bi se dobio proizvod Primer 126c (570 mg, 25% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 320,1
[2424] Korak 2: Primer 126d
[2426] U rastvor Primera 126c (740 mg, 2,32 mmol, 1,0 ek) u DCM (8 mL) dodat je m-CPBA (1,61 g, 9,28 mmol, 4,0 ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa DCM (20 mL), isprana vodenim rastvorom NaOH (1M), vodeni rastvor Na<2>SO<3>i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran petrol etrom/EtOAc (1/1) da bi se dobio proizvod Primer 126d (470 mg, 57% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 352,2.
[2428] Korak 3: Primer 126
[2430] U rastvor Primera 126d (100 mg, 0,285 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (2 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(186 mg, 0,57 mmol, 2,0 ekv.), Primer 126e (87 mg, 0,57 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (36 mg, 0,057 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(30 mg, 0,028 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen, a sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio proizvod Primer 126 (12 mg, 9% prinos) kao sivobela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 468,1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ11,84 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,69 - 8,63 (m, 1H), 8,35 (dd,J = 2,7, 0,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H),7,78 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H),3,31 (s, 3H), 3,01-2,88 (m, 1H), 1,45 (s, 6H), 1,12-0,97 (m, 4H).
[2432] Primer 127:
[2434]
[2435]
[2438] Korak 1: Primer 127b
[2440] U rastvor Primera 127a (550 mg, 2,32 mmol, 1,0 ekv.) u DCM (10 mL) je dodat BBr<3>(1,15 g, 4,64 mmol, 2,0 ekv.) na -20°C. Reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Ugašena je vodenim rastvorom NaHCO<3>(10 mL), ekstrahovana sa DCM (20 mL*3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio proizvod Primer 127b (500 mg, sirov, 96% prinos) kao braon čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 224,3.
[2442] Korak 2: Primer 127c
[2444] U smešu Primera 127b (500 mg, 2,24 mmol, 1,0 ekv.) i K<2>CO<3>(927 mg, 6,72 mmol, 3,0 ekv.) u ACN (10 mL) je dodat CD<3>I (487,2 mg, 3,36 mmol, 1,5 ekv.). Reakciona smeša je mešana 6 h na 80°C. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiran sa PE/EtOAc (1/3) da bi se dobio proizvod Primer 127c (200 mg, 37% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 241,2.
[2446] Korak 3: Primer 127d
[2448] [0652] U rastvor Primera 127c (200 mg, 0,84 mmol, 1,0 ekv.) u MeOH (20 mL) je dodat Pd/C (20 mg) pod N<2>zaštitom, suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa H<2>tri puta, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h pod H<2>balonom. Čvrsta supstanca je filtrirana, filtrat je koncentrovan da bi se dobio proizvod Primer 127d (160 mg, 90% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 211,2.
[2450] Korak 4: Primer 127f
[2452] U rastvor Primera 127e (170 mg, 0,72 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 127d (151,2 mg, 0,72 mmol, 1,0 ekv.) u suvom THF (6 mL) dodat je LiHMDS (1,4 mL, 1 M u THF, 1,44 mmol, 2,0 ekv.) ukapavanjem na -20°C pod N<2>zaštitom. Reakciona smeša je mešana 0,5 h na sobnoj temperaturi, a zatim je u smešu dodat silicijum dioksid i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiran sa DCM/MeOH (20/1) da bi se dobio proizvod Primer 127f (45 mg, 15% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 409,4.
[2454] Korak 5: Primer 127h
[2456] U rastvor Primera 127f (45 dodat je mg, 0,11 mmol, 1,0 ekv.) u THF (3 mL) dodat je Primer 127g (0,9 mL, 1,0 M u THF, 0,88 mmol, 8,0 ekv.) ukapavanjem na 0°C pod N<2>zaštitom. Smeša je mešana 0,5 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH<4>Cl (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (15 mL x 3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na<2>SO<4>, i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio proizvod Primer 127f (40 mg, 93% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 390,3.
[2458] Korak 6: Primer 127
[2460] U rastvor Primera 127f (40 mg, 0,10 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(65,2 mg, 0,20 mmol, 2,0 ekv.), Primer 127l (26,2 mg, 0,30 mmol, 3,0 ekv.), Xantphos (11,6 mg, 0,02 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(10,4 mg, 0,01 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen, sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio proizvod Primer 127 (3,1 mg, 7% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 439,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,01 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,08 - 2,90 (m, 1H), 2,11 - 1,93 (m, 1H), 1,18 - 0,98 (m, 4H), 0,81 (d, J = 6,0 Hz, 4H).
[2461] Primer 128:
[2463]
[2466]
[2469] U rastvor Primera 128 (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (5 mL) je dodat Primer 128b (95 mg, 0,78 mmol, 3,0 ekv.), Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol, 2,0 ekv.), Xantphos (15 mg, 0,026 mmol, 0,1 ekv.) i Pd<2>(dba)<3.>CHCl<3>(27 mg, 0,026 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>. Reakcioni rastvor je filtriran i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobilo 32,0 mg sirovog proizvoda (90% čistoće) i dalje je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 128 (12,1 mg, 9,9% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 469,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,89 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,91 (brs, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,00 - 2,88 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,12 - 0,99 (m, 4H).
[2471] Primer 129:
[2473]
[2474] Korak 1: Primer 129c
[2476] Rastvor Primera 129b (300 mg, 2,19 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) tretiran je Primerom 129a (353 mg, 3,28 mmol) i TEA (664 mg, 6,57 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Nakon završene reakcije, rastvarač je koncentrovan, ostatak suspendovan u DCM (5 mL), obrađen ultrazvukom i rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, osušena da bi se dobio željeni proizvod Primer 129c (253 mg, sirovo) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 115,0.
[2478] Korak 2: Primer 129
[2480] U rastvor Primera 129a (80 mg, 0,21 mmol) i Primera 129c (29,3 mg, 0,26 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(19,6 mg, 0,021 mmol), XantPhos (24,7 mg, 0,042 mmol) i Cs<2>CO<3>(140 mg, 0,43 mmol). Smeša je zatvorena, degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C 16 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 129 (21,8 mg, 22,7% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 452,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,89 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,02 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,84 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[2482] Primer 130:
[2484]
[2485] Korak 1: Primer 130c
[2487] U rastvor Primera 130a (200 mg, 1,92 mmol) u acetonu (4 mL) je dodat TEA (291 mg, 2,88 mmol) na 0-5°C, a zatim Primer 130b (311 mg, 2,88 mmol) je dodat ukapavanjem. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h pod N<2>. Bela čvrsta supstanca je filtrirana. Filtratu je dodat NH<3>-H<2>O (5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana. Ostatak je ohlađen i dodat je petrol etar/EtOAc = 1/1 (3 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem i osušena da bi se dobio Primer 130c (17 mg, 8% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[2489] Korak 2: Primer 130
[2491] U rastvor Primera 130d (63 mg, 0,16 mmol) u dioksanu (1,5 mL) dodati su Primer 130c (17 mg, 0,16 mmol), Pd<2>(dba)<3>(15 mg, 0,016 mmol), Xantphos (10 mg, 0,016 mmol) i Cs<2>CO<3>(108 mg, 0,33 mmol). Smeša je zatvorena i zagrevana na 120°C tokom 2 h. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da se dobije Primer 130 (8,7 mg, 12% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 451,1.
[2492] <1>H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11,12 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,22-8,03 (m, 3H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 4,78 (d, J = 65,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,66-2,57 (m, 1H), 1,94-1,76 (m, 2H), 1,27-1,17 (m, 3H), 1,07-1,0 (m, 2H).
[2494] Primer 131:
[2496]
[2499]
[2502] U rastvor Primera 131a (40 mg, 0,104 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 131b (35,4 mg, 0,208 mmol, 2,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) je dodat xantphos (12,0 mg, 0,02 mmol, 0,2 ekv.), Cs<2>CO<3>(67,8 mg, 0,208 mmol, 2,0 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(10,4 mg, 0,01 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 4 h pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen, a sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio proizvod Primer 131 (7,4 mg, 14% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 519,4.
[2503] <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,33 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,08 - 2,93 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,16 - 0,98 (m, 4H).
[2505] Primer 132:
[2507]
[2510]
[2513] U rastvor Primera 132a (100 mg, 0,26 mmol) i Primera 132b (43 mg, 0,39 mmol) u DMA (2,5 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) i Cs<2>CO<3>(340 mg, 1,04 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 130°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 132 (1,3 mg, 3,5% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 459,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,07 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,30 (s, 0H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,88 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,03 (s, 2H), 0,95 (d, J = 7,7 Hz, 2H).
[2515] Primer 133:
[2516]
[2519] U rastvor Primera 133a (180 mg, 0,47 mmol) i Primera 133b (180 mg, 1,41 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,047 mmol), xantphos (54 mg, 0,094 mmol) i Cs<2>CO<3>(306 mg, 0,94 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta, zatvorena i mešana na 120°C tokom 16 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 133 (67,3 mg, 30,3% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 476,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,98 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (s, 4H), 2,94 (s, 1H), 1,18 (s, 6H), 1,06 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 7,8 Hz, 2H).
[2521] Primer 134:
[2523]
[2526]
[2529] [0671] U rastvor Primera 134a (130 mg, 0,35 mmol) i Primera 134b (67 mg, 0,52 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(32 mg, 0,035 mmol), XantPhos (40 mg, 0,070 mmol) i Cs<2>CO<3>(227 mg, 0,70 mmol). Smeša je zatvorena, degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C 16 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 134 (34 mg, 21,0% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 466,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,86 (s, 1H), 9,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,44 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[2531] Primer 135:
[2533]
[2536]
[2538] U rastvor Primera 135a (100 mg, 0,26 mmol) i Primera 135b (43 mg, 0,39 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), xantphos (30 mg, 0,052 mmol) i Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 120°C 16 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 135 (41,8 mg, 35,1% prinosa) kao bela čvrsta supstanca (sadrži 0,43 FA soli pomoću<1>HNMR). LCMS [M+1]<+>= 459,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 13,32 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,72 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,98 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 1,03 (dd, J = 9,6, 5,4 Hz, 2H).
[2540] Primer 136:
[2542]
[2543]
[2546] U rastvor Primera 136a (100 mg, 0,26 mmol) i Primera 136b (37 mg, 0,31 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), XantPhos (30 mg, 0,052 mmol) i Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 136 (4,5 mg, 3,7% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 467,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 11,00 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 3H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,97 (br, 1H), 1,07 - 1,00 (m, 4H).
[2548] Primer 137:
[2550]
[2553] [0677] U rastvor Primera 137a (60 mg, 0,171 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (2 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(111 mg, 0,342 mmol, 2,0 ekv.), Primer 137b (32 mg, 0,342 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (21,3 mg, 0,034 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(17,7 mg, 0,017 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen, a sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 30/1) da bi se dobio proizvod Primer 137 (8 mg, 11% prinos) kao sivobela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=410,2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,85 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,03 (s, 1H),8,66 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,30-8,22 (m, 2H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,91(m, 1H), 3,12, (m, 3H), 3,01-2,89 (m, 1H), 1,12 - 0,97 (m, 4H).
[2555] Primer 138:
[2557]
[2560]
[2563] U rastvor Primera 138a (277 mg, 0,72 mmol) i Primera 138b (84 mg, 0,87 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(66 mg, 0,072 mmol), Xantphos (83 mg, 0,14 mmol) i Cs<2>CO<3>(470 mg, 1,44 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C tokom 16 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 138 (21 mg, 6,6% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 445,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,06 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (d, J = 4,7 Hz, 6H), 2,89 (s, 1H), 1,03 (s, 2H), 0,95 (s, 2H).
[2565] Primer 139:
[2567]
[2568] U rastvor Primera 139a (100 mg, 0,26 mmol) i Primera 139b (37 mg, 0,31 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), XantPhos (30 mg, 0,052 mmol) i Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-TLC (MeOH/DCM = 1/15) da bi se dobio željeni proizvod Primer 139 (14,6 mg, 12,1% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 467,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 11,04 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,07 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 2H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,97 (br, 1H), 1,21 - 1,01 (m, 4H).
[2570] Primer 140:
[2572]
[2575]
[2578] U rastvor Primera 140a (100 mg, 0,26 mmol) i Primera 140b (37 mg, 0,31 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) i Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 140 (12,2 mg, 10,1% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 467,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 11,24 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,96 (br, 1H), 1,21 - 1,00 (m, 4H).
[2579] Primer 141:
[2581]
[2584]
[2587] Korak 1: Primer 141c
[2589] U rastvor Primera 141a (182 mg, 1,94 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (10 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(1,25 g, 3,87 mmol, 2,0 ekv.), Primera 141b (500 mg, 2,32 mmol, 1,2 ekv.), BINAP (240 mg, 0,387 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(199 mg, 0,194 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Rastvarač je koncentrovan, a sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa (DCM/MeOH = 30/1) da bi se dobio proizvod Primer 141c (490 mg, 72% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=293,1.
[2591] Korak 2: Primer 141e
[2593] [0686] U rastvor Primera 141c (490 mg, 1,678 mmol, 1,0 ekv.) u THF (10 mL) dodat je Primer 141d (25,17 mL, 1,0 M u THF, 25,17 mmol, 15,0 ekv.) ukapavanjem na 0°C pod N<2>zaštitom. Smeša je mešana 1,5 h na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija završena, smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH<4>Cl (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (50 mL*2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa DCM/MeOH = (30/1) da bi se dobio proizvod Primer 141e (170 mg, 37% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=274,1.
[2595] Korak 3: Primer 141
[2597] U rastvor Primera 141e (60 mg, 0,22 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (2 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(143 mg, 0,44 mmol, 2,0 ekv.), Primer 141f (90 mg, 0,44 mmol, 2,0 ekv.), 3. t-Buxphos-Pd (39 mg, 0,044 mmol, 0,2 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uklonjen, sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio proizvod Primer 141 (29 mg, 29% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 443,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,31 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,35 - 8,32 (m, 1H), 8,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,64 (m, 2H), 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,02 - 6,92 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,06 - 2,95 (m, 1H), 1,67 - 0,97 (m, 4H).
[2599] Primer 142:
[2601]
[2604]
[2607] Korak 1: Primer 142c
[2609] [0689] Smeša Primera 142a (250 mg, 2,0 mmol), Primera 142b (276 mg, 2,0 mmol) i TEA (610 mg, 6,0 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je filtrirana da bi se dobio željeni proizvod Primer 142c (350 mg, 51,4% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 133,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 5,97 (s, 2H), 3,88 - 3,75 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 1,51 (d, J = 24,0 Hz, 3H).
[2611] Korak 2: Primer 142
[2613] U rastvor Primera 142c (40 mg, 0,31 mmol) i Primera 142d (96 mg, 0,25 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(23 mg, 0,025 mmol), Xantphos (29 mg, 0,051 mmol) i Cs<2>CO<3>(166 mg, 0,51 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 142 (46,7 mg, 38,9% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 473,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,90 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13 - 4,01 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,54 (d, J = 24,0 Hz, 3H).
[2615] Primer 143:
[2617]
[2620]
[2623] Korak 1: Primer 143b
[2625] [0692] Rastvor Primera 143a (2,0 g, 15,5 mmol) u DMSO/H<2>O (20 mL/20 mL) je tretiran sa NaCN (1,52 g, 31,0 mmol) i DABCO (1,74 g, 15,5 mmol). Smeša je mešana na 60°C tokom 6 h. Nakon završene reakcije, rastvarač je ekstrahovan sa DCM (50 mL) i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 143b (500 mg, 26,8% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 121,0
[2627] Korak 2: Primer 143
[2629] U rastvor Primera 143b (60 mg, 0,5 mmol) i Primera 143c (191 mg, 0,5 mmol) u dioksanu (5 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(50 mg, 0,05 mmol), Xantphos (30 mg, 0,05 mmol) i Cs<2>CO<3>(224,5 mg, 0,75 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C preko noći. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 143 (7,4 mg, 3,2% prinosa) kao sivobela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 468,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,14 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,60 - 8,51 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,98 (s, 1H), 1,21 (s, 1H), 1,09 (s, 2H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H).
[2631] Primer 144:
[2633]
[2636]
[2639] Korak 1: Primer 144c
[2641] [0695] Smeša Primera 144a (250 mg, 2,1 mmol), Primera 144b (288 mg, 2,1 mmol) i TEA (637 mg, 6,3 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je filtrirana da bi se dobio željeni proizvod Primer 144c (200 mg, 76,3% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 6,04 (s, 2H), 4,03 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,67 - 3,62 (m, 1H).
[2643] Korak 2: Primer 144
[2645] U rastvor Primera 144c (66 mg, 0,53 mmol) i Primera 144d (100 mg, 0,27 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,027 mmol), Xantphos (31 mg, 0,053 mmol) i Cs<2>CO<3>(173 mg, 0,53 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C preko noći. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa CH<3>CN (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 144 (61,3 mg, 49,7% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 466,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,91 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,75 - 3,67 (m, 4H).
[2647] Primer 145:
[2649]
[2652]
[2655] [0698] U rastvor Primera 145a (100 mg, 0,26 mmol) i Primera 145b (98 mg, 0,78 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) i Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 145 (32 mg, 26,0% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 474,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,03 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,94 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,05 (s, 2H), 0,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H).
[2657] Primer 146:
[2659]
[2662]
[2665] Korak 1: Primer 146b
[2667] Rastvor Primera 146a (3,0 g, 19,2 mmol, 1,0 ekv.) u POCl<3>(30 mL) je mešan 4 h na 100°C. Nakon što je reakcija završena, koncentrovana je pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (3,0 g, sirov) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[2669] Korak 2: Primer 146d
[2671] U rastvor Primera 146c (1,96 g, 28,4 mmol, 2,0 ek) i DIEA (14,7 g, 113,6 mmol, 8,0 ek) u THF (30 mL) je dodat rastvor Primera 146b (3,0 g, sirovo) u DCM (20 mL) ukapavanjem na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je razblažen sa EtOAc (100 mL), ispran fiziološkim rastvorom (50 mL*3), osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran petrol etrom/EtOAc = (3/1) da bi se dobio proizvod Primer 146d (400 mg, 14% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 206,2.
[2672] Korak 3: Primer 146f
[2674] U rastvor Primera 146d (400 mg, 1,94 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 146e (402 mg, 1,94 mmol, 1,0 ekv.) u suvom THF (15 mL) je dodat LiHMDS (3,88 mL, 1M u THF, 3,88 mmol, 2,0 ekv.) ukapavanjem na 0°C pod N<2>zaštitom. Reakciona smeša je mešana 0,5 h na sobnoj temperaturi. Zatim je silicijum dioksid dodat u smešu i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa DCM/MeOH = (20/1) da bi se dobio proizvod Primer 146f (310 mg, 42% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 377,3.
[2676] Korak 4: Primer 146
[2678] U rastvor Primera 146f (290 mg, 0,77 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (5 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(502,0 mg, 1,54 mmol, 2,0 ekv.), Primer 146g (231 mg, 2,31 mmol, 3,0 ekv.) i BINAP (95,9 mg, 0,15 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(82,8 mg, 0,08 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen, a sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio proizvod Primer 146 (80,5 mg, 24% prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 441,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,92 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 3,74 (s, 3H), 2,87 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,23-2,08 (m, 2H).
[2680] Primer 147:
[2682]
[2683]
[2686] Korak 1: 2-hloro-3-metoksiizonikotinska kiselina
[2688] U rastvor 2-hloro-3-metoksipiridina (50 g, 0,348 mol) u THF (500 mL) na -78 °C dodat je LDA (1,0 M u THF, 418 mL, 0,418 mmol) ukapavanjem. Posle dodavanja, smeša je mešana na -78 °C tokom 30 minuta, zatim je u reakciju dodat suvi led tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena sa 5% tež./v vodenog rastvora NaOH (200 mL) i vodeni sloj je ispran sa EtOAc (200 mL×2). Organske frakcije su odbačene i pH vodenog sloja je podešen na 2 sa 6 M vodenim rastvorom HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (30 mL×3) i kombinovane organske frakcije osušene sa Na<2>SO<4>, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (35 g, 53,8%).
[2690] Korak 2: 2-hloro-3-metoksiizonikotinamid
[2692] U rastvor 2-hloro-3-metoksiizonikotinske kiseline (37 g, 0,197 mol), Boc<2>O (49,84 mL, 0,217 mol) i piridina (19,14 mL, 0,239 mol) u DCM (600 mL) na 0 °dodat je NH<4>HCO<3>(78,0 g, 0,985 mol). Nakon što je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona smeša je koncentrovana na rotacionom isparivaču da bi se uklonio deo DCM, i filtrirana da bi se sakupila tečnost. Filtrat je ispran sa H<2>O (100 mL×2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (DCM/MeOH=20/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (24,0 g, prinos: 65,3 %). LM-MS: m/z = 187,6 [M+H]<+>
[2693] Korak 3: 2-hloro-3-metoksi-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin
[2695] 2-hloro-3-metoksiizonikotinamid (24 g, 0,129 mol) je suspendovan u dimetil formamid dimetil acetalu (173 mL, 1,29 mol) i smeša je zagrejana do 95 °C dajući bistar, bledo žuti rastvor. Posle zagrevanja tokom 1 h, reakcija je ohlađena i koncentrovana na rotacionom isparivaču, a dobijeno žuto ulje je azeotropirano dva puta sa 1,2-dihloretanom (porcije od 40 mL) da bi se obezbedilo potpuno uklanjanje zaostalog dimetil formamid dimetil acetala. Tako dobijeno sirovo ulje je odmah rastvoreno u 50 mL etanola i odmah korišćeno u sledećem koraku.
[2696] U posebnoj posudi je pripremljena smeša etanola (500 mL) i sirćetne kiseline (AcOH, 130 mL) i dobijeni rastvor je hlađen u ledenom kupatilu. Kada se ohladi, hidrazin hidrat 64 mL, 1,29 mol) je dodat ukapavanjem. U to vreme, rastvor koji sadrži sirovi dimetil formamid dimetil acetal adukt kao što je prethodno pripremljen je prenet ukapavanjem tokom 15 minuta pomoću kanile u prethodno pripremljenu dobro izmešanu ledeno hladnu smešu koja sadrži hidrazin. Tokom dodavanja, u rastvoru se formira bledo žuta čvrsta supstanca. Nakon što je dodavanje završeno, dobijena mutna žuta smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana preko noći. Reakciona smeša je u tom trenutku koncentrovana na rotacionom isparivaču da bi se uklonio deo etanola, razblažena sa dodatnom količinom vode i filtrirana da bi se sakupila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je isprana dodatnim porcijama vode, osušena na vazduhu u levku, a zatim pod vakuumom da bi se dobilo 24 g (88 %) bledo žute čvrste supstance kao željenog proizvoda. LM-MS: m/z =211,6 [M+H]<+>
[2698] Korak 4: 2-hloro-3-metoksi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il) piridin
[2700] [0709] Rastvor 2-hloro-3-metoksi-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il) piridina (9,00 g, 42,7 mmol) u DMF (80 mL) tretiran je kalijum karbonatom (17,7 g, 128,1 mmol). Posle hlađenja dobijene smeše u ledenom kupatilu, rastvor jodometana (8,1 g, 57,6 mmol) u DMF (5 mL) je polako dodat špricem u kapima tokom 2 min. Nakon što je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, LCMS analiza je pokazala potpunu i čistu konverziju u regioizomernu smešu proizvoda u odnosu ~3:1, respektivno. Reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu i razblažena vodom (~50 mL) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 40 mL) i kombinovani ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom LiCl (2 x 20 mL), vodom (20 mL), zatim fiziološkim rastvorom (20 mL), koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni (PE/EA =5/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,0 g, 52%) glavnog izomera kao bledo žuta čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 225,6 [M+H]<+>
[2702] Korak 5: 3-metoksi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amin
[2704] U rastvor 2-hloro-3-metoksi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il) piridina (5 g, 22,3 mmol), difenilmetanimina (6,01 g, 33,45 mmol), natrijum terc-butoksida (3,2 g, 33,45 mmol) i DPEphos (2,4 g, 4,46 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(2,0 g, 2,23 mmol). Smeša je degazirana sa N<2>3 puta i zagrevana do 100°C tokom 1 h. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen u vakuumu, dodat je DCM 50 mL, 2M HCl 50 ml mešajući na sobnoj temperaturi tokom 20 min, vodeni sloj je ispran sa DCM (20 mL x 2). pH vodenog sloja je podešen na 9 sa 5% tež./v vodenog rastvora NaOH. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (50 mL×6) i kombinovane organske frakcije su osušene (Na<2>SO<4>), filtrirane i koncentrovane i podvrgnute hromatografijom (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. (2,6 g, 56,8 %)
[2706] Korak 6 6-hloro-4-((3-metoksi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d<3>)piridazin-3-karboksamid
[2708] U rastvor 4,6-dihloro-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamida (3,97 g, 19,0 mmol) i 3-metoksi-4-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il))piridin-2-amina (3,00 g, 14,6 mmol) u THF (50 mL) pod N<2>je dodat LiHMDS (1 M, 43,80 mL, 43,80 mmol) na 0°C što je rezultiralo blagom egzotermom. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Kada je završena, reakciona smeša je ohlađena na 0°C, ugašena dodavanjem zas. NH<4>Cl (vodeni), razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL×3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (DCM/EtOAc = 3/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (2,70 g, 48,9%).
[2710] Korak 7: 6-(3-izopropil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[[3-metoksi-4-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)-2 -piridil]amino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[2711] U rastvor 6-hloro-4-((3-metoksi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)piridazin-3-karboksamida (3,6 g, 9,5 mmol) i 1-izopropilimidazolidin-2-ona (2,4 g, 19 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) je dodat cezijum karbonat (6,2 g, 19 mmol), Pd<2>(dba)<3>(2,6 g, 2,9 mmol) i Xantphos (3,3 g, 5,7 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana do 120 °C tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen in vacuo, podvrgnuta hromatografiji (PE/EtOAc = 50/50 zatim DCM/MeOH = 97/3) da bi se dobio željeni proizvod T241 kao žuta čvrsta supstanca (0,55 g, 12%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): δ 12,20 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 1,23 (d, 6H). LM-MS: m/z =470,3 [M+H]<+>
[2713] Primer 148:
[2715]
[2718]
[2721] Korak 1: Primer 148b
[2723] [0714] U rastvor Primera 148a (1,0 g, 5,21 mmol, 1,0 ekv.) u DCM (15 mL) je dodat CD<3>NH<2>HCl (438 mg, 6,25 mmol, 1,2 ekv.), DIEA (3,36 g, 26,04 mmol, 5,0 ekv.) i HATU (2,37 g, 6,25 mmol, 1,2 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa PE/EtOAc (1/1) da bi se dobio proizvod Primer 148b (670 mg, 61,8% prinosa) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 208,2.
[2725] Korak 2: Primer 148d
[2727] U rastvor Primera 148b (200 mg, 0,96 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 148c (196 mg, 0,96 mmol, 1,0 ekv.) u suvom THF (5 mL) je dodat LiHMDS (1,92 mL, 1 M u THF, 1,92 mmol, 2,0 ekv.) ukapavanjem na -15°C. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi za 30 min. Nakon što je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa DCM/MeOH (20/1) da bi se dobio proizvod Primer 148d (212 mg, 58,7% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 376,3
[2729] Korak 3: Primer 148
[2731] U rastvor Primera 148d (100 mg, 0,27 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(260 mg, 0,80 mmol, 3,0 ekv.), Primer 148e (102 mg, 0,80 mmol, 3,0 ekv.) i 3. Brettphos katalizator (48 mg, 0,05 mmol, 0,2 ekv.). Reakciona smeša je mešana 6 h na 120°C pod N<2>. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio proizvod Primer 148 (26,1 mg, 21,0% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 468,4.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,66 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 4H), 1,21 (s, 6H).
[2733] Primer 149:
[2735]
[2736]
[2739] Korak 1: Primer 149c
[2741] Rastvor Primera 149a (200 mg, 0,90 mmol), Primera 149b (95 mg, 0,91 mmol), Primera 149c (26 mg, 0,18 mmol), CuI (18 mg, 0,09 mmol) i K<3>PO<4>(380 mg, 1,82 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je mešan na 110°C preko noći. Reakcija je razblažena sa CH<3>CN (5 mL), filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod Primer 149d (210 mg, kvant.) kao crno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,85 (br, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,91 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 4,0 Hz, 2H).
[2743] Korak 2: Primer 149
[2745] U rastvor Primera 149d (210 mg, 0,90 mmol) i Primera 149e (200 mg, 0,52 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(48 mg, 0,05 mmol), XantPhos (60 mg, 0,10 mmol) i Cs<2>CO<3>(340 mg, 1,04 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C preko noći. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 149 (11,5 mg, 4,1% prinosa) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 541,3.
[2746] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 11,05 (s, 1H), 10,08(s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 4H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,96 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,72 - 3,70 (m, 5H), 2,95 (br, 1H), 1,06 - 0,97 (m, 4H).
[2748] Primer 150:
[2750]
[2751]
[2754] Korak 1: Primer150c
[2756] U rastvor Primera 150a (240 mg, 2,0 mmol) u dioksanu (4 mL) dodati su Primer 150b (411 mg, 3,0 mmol) i TEA (606 mg, 6,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana, a ostatak je triturisan sa petrol etrom/EtOAc = 1/1 (5 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem i osušena da bi se dobio Primer 150c (120 mg, 47,5% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 127,1
[2758] Korak 2: Primer 150
[2760] U rastvor Primera 150d (100 mg, 0,27 mmol) u dioksanu (3 mL) dodati su Primer 150c (50 mg, 0,4 mmol), Pd<2>(dba)<3>(25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (16 mg, 0,027 mmol) i Cs<2>CO<3>(176 mg, 0,26 mmol). Smeša je zatvorena i zagrevana na 120°C preko noći. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobio Primer 150 (47 mg, 37,3% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 467,2.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10,94 (s, 1H), 8,14-8,02 (m, 3H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (s,1H), 7,14 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 0,69 (br, 4H).
[2762] Primer 151:
[2764]
[2765]
[2768] Korak 1: Primer 151c
[2770] Rastvor Primera 151a (200 mg, 1,1 mmol) u 1,4-dioksanu (35 mL) tretirani su Primerom 151b (274 mg, 2,0 mmol) i TEA (300 mg, 3,0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Nakon što je reakcija završena, rastvarač je koncentrovan, a ostatak je suspendovan u DCM (5 mL) i obrađen ultrazvukom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena da bi se dobio željeni sirovi proizvod Primer 151c (300 mg, sirov, 190,7% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[2772] Korak 2: Primer 151
[2774] U rastvor Primera 151d (94 mg, 0,25 mmol) i Primera 151c (150 mg sirovog, 1,0 mmol) u dioksanu (5 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(91 mg, 0,1 mmol), Xantphos (59 mg, 0,1 mmol) i Cs<2>CO<3>(652 mg, 2,0 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C preko noći. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 151 (3,7 mg, 0,7% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 484,2.
[2775] <1>H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11,12 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97-7,83 (m, 3H), 7,51-7,44 (m, 1H), 4,71-4,61 (m, 2H), 4,52 (dd, J = 21,4, 10,8 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
[2777] Primer 152:
[2779]
[2780]
[2783] U rastvor Primera 152a (100 mg, 0,26 mmol) i Primera 152b (45 mg, 0,41 mmol) u DMA (2,5 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) i Cs<2>CO<3>(340 mg, 1,04 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 130°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 152 (10,0 mg, 8,4% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 457,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,03 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,54 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,93 (s,3H), 3,69 (s,3H), 2,96 (s, 1H), 2,37 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 1,06 (s, 2H), 0,99 (s, 2H).
[2785] Primer 153:
[2787]
[2790]
[2793] U rastvor Primera 153a (100 mg, 0,26 mmol) i Primera 153b (45 mg, 0,41 mmol) u DMA (2,5 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) i Cs<2>CO<3>(340 mg, 1,04 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 130°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana.
[2794] Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 153 (20,0 mg, 17,1% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 457,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,07 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,65 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,97 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,08 (s,2H), 1,02 (s,2H).
[2796] Primer 154:
[2798]
[2801]
[2804] U rastvor Primera 154a (100 mg, 0,26 mmol) i Primera 154b (45 mg, 0,39 mmol) u DMA (2,5 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) i Cs<2>CO<3>(340 mg, 1,04 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 130°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 154 (40,0 mg, 34,2% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 457,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,03 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,65-7,57 (m,3H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,97 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,07 (s, 2H), 1,01 (s 2H).
[2806] Primer 155:
[2808]
[2809]
[2812] Korak 1: Primer 155c
[2814] U rastvor Primera 155a (120 mg, 0,585 mmol, 1,0 ekv.) u DMF (10 mL), dodat je NaH (234 mg, 60% u mineralnom ulju, 5,85 mmol, 10,0 ekv.) u porcijama na 0°C. Posle je Primer 155b (188,8 mg, 0,878 mmol, 1,5 ekv.) u DMF dodat u smešu i reakciona smeša je mešana 1,5 h na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je sipan u vodu (50 mL), ekstrahovan sa EtOAc (50 mL*3), i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa DCM/MeOH (20/1) da bi se dobio proizvod Primer 155c (24 mg, 11% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=385,1.
[2816] Korak 2: Primer 155
[2818] U rastvor Primera 155c (18 mg, 0,047 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (2 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(30,1 mg, 0,094 mmol, 2,0 ekv.), Primer 155d (10,2 mg, 0,094 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (5,8 mg, 0,009 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(4,9 mg, 0,005 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen, a sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio proizvod Primer 155 (8,6 mg, 41% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=458,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,28 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 2H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,05 -2,93 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,17 - 0,99 (m, 4H).
[2820] Primer 156:
[2822]
[2823]
[2826] Korak 1: Primer 156b
[2828] U rastvor Primera 156a (5,0 g, 22,73 mmol, 1,0 ekv.) u DMF (100 mL) je dodat K<2>CO<3>(9,41 g, 68,18 mmol, 3,0 ekv.) i CD<3>I (6,60 g, 45,45 mmol, 2,0 ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran petrol etrom/EtOAc (1/1) da bi se dobio proizvod Primer 156b (1,58 g, 29,3% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 238,2.
[2830] Korak 2: Primer 156c
[2832] U rastvor Primera 156b (500 mg, 2,11 mmol, 1,0 ekv.) u MeOH (10 mL) je dodat Pd/C (200 mg) u porcijama pod N<2>zaštitom, suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena sa H<2>tri puta, reakciona smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi pod H<2>balonom. Čvrsta supstanca je filtrirana, filtrat je koncentrovan da bi se dobio proizvod Primer 156c (425 mg, sirovo, 97,3% prinos) kao siva čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 208,2.
[2834] Korak 3: Primer 156e
[2835] U rastvor Primera 156c (425 mg, 2,05 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 156d (429 mg, 2,05 mmol, 1,0 ek) u suvom THF (15 mL) je dodat LiHMDS (4,11 mL, 1 M u THF, 4,11 mmol, 2,0 ek) ukapavanjem na -15°C. Reakcioni rastvor je mešan na -15°C 30 min. Nakon što je reakcija završena, reakcioni rastvor je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran petrol etrom/EtOAc (1/2) da bi se dobio proizvod Primer 156e (170 mg, 27,8% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 380,3.
[2837] Korak 4: Primer 156
[2839] U rastvor Primera 156e (100 Dodato je mg, 0,26 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) dodati su Primer 156f (102 mg, 0,79 mmol, 3,0 ekv.), Cs<2>CO<3>(257 mg, 0,79 mmol, 3,0 ekv.), BINAP (66 mg, 0,11 mmol, 0,4 ekv.) i Pd<2>(dba)3CHCl3 (54 mg, 0,05 mmol, 0,2 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan 4 h na 120°C pod N<2>. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 156 (18,0 mg, 28,2% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 472,3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,89 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,19 (s, 6H).
[2841] Primer 157:
[2843]
[2846]
[2849] Korak 1: Primer 157c
[2850] Rastvor Primera 157a (200 mg, 1,4 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) tretiran je Primerom 157b (374 mg, 2,8 mmol) i TEA (420 mg, 4,2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Nakon što je reakcija završena, rastvarač je koncentrovan, a ostatak je suspendovan u DCM (5 mL) i obrađen ultrazvukom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena da bi se dobio željeni proizvod Primer 157c (130 mg, 62% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 151,0
[2852] Korak 2: Primer 157
[2854] U rastvor Primera 157d (157 mg, 0,42 mmol) i Primera 157c (300 mg, 2,1 mmol) u dioksanu (5 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(91 mg, 0,1 mmol), Xantphos (59 mg, 0,1 mmol) i Cs<2>CO<3>(325,8 mg, 1,0 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C preko noći. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 157 (14,8 mg, 7,2% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 491,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,90 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,16-6,44 (t, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,93 (s, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,06 (s, 1H).
[2856] Primer 158:
[2858]
[2861]
[2864] Korak 1: Primer 158c
[2865] U rastvor Primera 158a (200 mg, 2,29 mmol) u dioksanu (5 mL) dodati su Primer 158b (400 mg, 2,91 mmol) i TEA (795 mg, 7,87 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je smeša razblažena sa EtOAc, isprana vodom, fiziološkim rastvorom i osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>. Rastvor je koncentrovan da bi se dobio sirov Primer 158c (170 mg, 57,2% prinosa) i direktno je korišćen za sledeći korak.
[2867] Korak 2: Primer 158
[2869] U rastvor Primera 158d (100 mg, 0,26 mmol) i Primera 158c (120 mg, 0,92 mmol) u DMA (2,5 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) i Cs<2>CO<3>(340 mg, 1,04 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 130°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 158 (14,0 mg, 13,1% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 471,3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,90 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 11,1 Hz, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,18 (s, 3H).
[2871] Primer 159:
[2873]
[2876]
[2879] Korak 1: Primer 159c
[2880] U rastvor Primera 159a (1,0 g, 4,2 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (15 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(2,7 g, 8,4 mmol, 2,0 ekv.), Primer 159b (861,8 mg, 5,04 mmol, 1,2 ekv.), BINAP (523,3 mg, 0,84 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(434,7 mg, 0,42 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio proizvod Primer 159c (1,0 g, 67% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 369,3.
[2882] Korak 2: Primer 159e
[2884] U rastvor Primera 159c (1,0 g, 2,7 mmol, 1,0 ekv.) u THF (10 mL) je dodat Primer 159d (40,5 mL, 1,0 M u THF, 40,5 mmol, 15,0 ekv.) ukapavanjem na 0°C pod N<2>zaštitom. Smeša je mešana 0,5 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (70 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad Na<2>SO<4>, i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio proizvod Primer 159e (640 mg, 68% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 350,2.
[2886] Korak 3: Primer 159
[2888] U rastvor Primera 159e (300 mg, 0,86 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (5 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(560 mg, 1,72 mmol, 2,0 ekv.), Primer 159f (176 mg, 1,0 mmol, 1,2 ekv.), BINAP (107,2 mg, 0,172 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(89 mg, 0,086 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobilo 270 mg sirovog proizvoda (90% čistoće) i dalje prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio proizvod Primer 159 (120 mg, 32% prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 486,4.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,89 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,1,2,1Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,01-2,86 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,14 - 0,97 (m, 4H).
[2890] Primer 160:
[2891]
[2894] Korak 1: 2-hloro-3-metoksi-4-[1-(trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il] piridin
[2896] Rastvor 2-hloro-3-metoksi-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (10,00 g, 47,5 mmol) u DMF (50 mL) tretiran je kalijum karbonatom (13,1). g, 95,0 mmol). Rastvor trideuteriojodometana (8,26 g, 57,0 mmol) u DMF (5 mL) je polako dodat špricem tokom 2 min. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 h, Reakcija je hlađena u ledenom kupatilu i razblažena vodom (50 mL) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3×50 mL), a kombinovani ekstrakti su isprani vodom (50 mL), zatim fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EtOAc = 3/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (8,0 g, 74%).
[2898] Korak 2: 3-metoksi-4-[1-(trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-amin
[2900] [0752] U rastvor 2-hloro-3-metoksi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il) piridina (8,0 g, 35,1 mmol), difenilmetanimina (7,64 g, 42,2 mmol), natrijum terc-butoksida (6,75 g, 70,3 mmol) i DPEphos (1,88 g, 3,51 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(3,22 g, 3,51 mmol). Smeša je degazirana sa N<2>3 puta i zagrevana do 100°C 1 h. Kada je reakcija završena, filtrirana, filtrat je uklonjen in vacuo, dodat je DCM 50 mL, 2N HCl 50 mL uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 20 min, vodeni sloj je ispran sa DCM (20 mL×2). pH vodenog sloja je podešen na 9 sa 5% tež./v vodenog rastvora NaOH. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (50 mL×6) i kombinovane organske frakcije su osušene (Na<2>SO<4>), filtrirane i koncentrovane i podvrgnute hromatografiji (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. (3,2 g, 43,7 %)
[2902] Korak 3: 6-hloro-4-[[3-metoksi-4-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]amino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3 -karboksamid
[2904] U rastvor 4,6-dihloro-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamida (4,18 g, 20,0 mmol) i 3-metoksi-4-[1-(trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-amina (3,20 g, 15,4 mmol) u THF (50 mL) pod N<2>je dodat LiHMDS (1 M, 46,2 mL, 46,2 mmol) na 0°C što je rezultiralo blagom egzotermom. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi Kada je završena, reakciona smeša je ohlađena na 0°C, ugašena dodavanjem zas. NH<4>Cl (vodeni), razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL×3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (DCM/EtOAc=3/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (2,70 g, 46,1%).
[2906] Korak 4: 6-(3-izopropil-2-okso-imidazolidin-1-il)-4-[[3-metoksi-4-[1-(trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il]-2- piridil]amino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamid
[2908] U rastvor 6-hloro-4-[[3-metoksi-4-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]amino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-karboksamida (2,8 g, 7,4 mmol) i 1-izopropilimidazolidin-2-ona (1,9 g, 15 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) je dodat cezijum karbonat (4,8 g, 15 mmol), Pd<2>(dba)<3>(2,0 g, 2,2 mmol) i Xantphos (2,6 g, 4,4 mmol). Smeša je degazirana pomoću N<2>3 puta i zagrevana do 120 °C tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, filtrirana je, filtrat je uklonjen u vakuumu, hromatografijom (PE/EtOAc = 50/50 zatim DCM/MeOH = 97/3) da bi se dobio željeni proizvod T 311 kao žuta čvrsta supstanca (0,58 g, 17%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 12,20 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 1,23 (d, 6H). LM-MS: m/z =473,3[M+H]<+>
[2910] Primer 161:
[2911]
[2914] Korak 1: Primer161b
[2916] U rastvor Primera 161a (383 mg, 1,0 mmol) u dioksanu (10 mL) je dodat NH<2>Boc (176 mg, 1,5 mmol), Pd<2>(dba)<3>(91 mg, 0,1 mmol), Xantphos (60 mg, 0,1 mmol) i Cs<2>CO<3>(652 mg, 2,0 mmol). Smeša je zatvorena i zagrevana na 100°C tokom 8 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, isprana vodom, osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa DCM/MeOH (10/1) da bi se dobio proizvod Primer 161b (401 mg, 86,4% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 465,2.
[2918] Korak 2: Primer 161c
[2920] Rastvor Primera 169b (401 mg, 0,86 mmol) u HCl/EtOAc (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. Zatim je smeša koncentrovana i direktno upotrebljena u sledećem koraku.
[2922] Korak 3: Primer 161
[2923] U rastvor Primera 161c (40 mg, 0,1 mmol) i Primera 161d (10,4 mg, 0,1 mmol) u piridinu (3 mL) je dodat POCl3 (77 mg, 0,5 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C 10 min. Zatim je ukapavanjem dodata voda (5 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (6 mL). Organska faza je osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da se dobije Primer 161 (12,1 mg, 26,9% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 451,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,01 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,98 (s, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,58 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 1,21 (s, 2H), 1,10 - 1,00 (m, 4H).
[2925] Primer 162:
[2927]
[2930]
[2933] Korak 1: Primer 162c
[2935] Rastvor Primera 162a (800 mg, 17,34 mmol) u 1,4-dioksanu (35 mL) tretiran je sa Primer 162b (1,0 g, 7,34 mmol) i Na<2>CO<3>(1,2 g, 11,1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Nakon završene reakcije, rastvarač je koncentrovan, ostatak suspendovan u DCM (5 mL), obrađen ultrazvukom i rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, osušena da bi se dobio željeni proizvod Primer 162c (300 mg, 35,3% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
[2937] Korak 2: Primer 162
[2939] [0761] U rastvor Primera 162d (58 mg, 0,5 mmol) i Primera 162c (94 mg, 0,25 mmol) u dioksanu (3 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(46 mg, 0,05 mmol), Xantphos (30 mg, 0,05 mmol) i Cs<2>CO<3>(163 mg, 0,5 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C preko noći. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 162 (2,7 mg, prinos: 11,8%) kao sivobela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 457,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,90 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,76 - 3,69 (m, 5H).
[2941] Primer 163:
[2943]
[2946]
[2949] Korak 1: Primer 163c
[2951] [0763] U rastvor Primera 163a (7,5 g, 43,0 mmol, 1,0 ekv.) u THF (100 mL) je dodat Primer 163b (21,4 mL, 3,0 M u THF, 64,2 mmol, 1,5 ekv.) ukapavanjem na -20°C pod N<2>zaštitom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi za 0,5 h. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH<4>Cl (80 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (150 mL*2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petrol etar/EtOAc = 5/1) da bi se dobio proizvod Primer 163c (4,0 g, 45,8% prinosa) kao žuto ulje. LCMS [M+1]<+>= 206,1.
[2953] Korak 2: Primer 163d
[2955] U rastvor Primera 163c (3,8 g, 18,0 mmol, 1,0 ek) u DCM (100 mL) je dodat MnO<2>(40,1 g, 450 mmol, 25,0 ekv.), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi za 16 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/EtOAc= 10/1) da bi se dobio proizvod Primer 163d (2,5 g, 66,5% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 204,1.
[2957] Korak 3: Primer 163f
[2959] U rastvor Primera 163d (100 mg, 0,49 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (2,0 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(320 mg, 0,98 mmol, 2,0 ekv.), Primer 163e (41,9 mg, 0,49 mmol, 1,0 ekv.), BINAP (61,3 mg, 0,098 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(50,9 mg, 0,049 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 2 h na 80°C pod N<2>zaštitom. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarač je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petrol etar/EtOAc = 3/1) da bi se dobio proizvod Primer 163f (60 mg, 48,4% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 253,2.
[2961] Korak 4: Primer 163i
[2963] U rastvor Primera 163g (28,0 g, 243,4 mmol, 1,0 ekv.) u MeOH (400 mL) na 0°C (ledeno-vodeno kupatilo) je dodat Primer 163h (16,0 g, 267,7 mmol, 1,1 ekv.) ukapavanjem. Posle dodavanja, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi za 16 h. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i zatim zamenjen sa THF (80 mL x 4) da bi se uklonio MeOH ostatak. Nakon uklanjanja rastvarača isparavanjem, Primer 163i (15,0 g, 83,8% prinos) je dobijen kao žuto ulje.
[2965] Korak 5: Primer 163k
[2967] [0767] U rastvor Primera 163j (40,0 g, 279,7 mmol, 1,0 ek) u suvom THF (400 mL) je dodat LDA (181,8 mL, 2 M u THF, 363,6 mmol, 1,3 ekv.) na -70°C ukapavanjem, koji je mešan dodatnih 40 min na istom temperatura nakon dodavanja I<2>(92,3 g, 363,6 mmol, 1,3 ekv.) u THF (100 mL) je dodato ukapavanjem u rastvor. Posle dodavanja, reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana 2 h. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH<4>Cl (200 mL), ekstrahovana sa EtOAc (200 mL*3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petrol etar/EtOAc= 80/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 163k (20,0 g, 26,6% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 270,1.
[2969] Korak 6: Primer 163l
[2971] U rastvor Primera 163k (15,0 g, 55,6 mmol, 1,0 ekv.) u NMP (50 mL) dodat je CuCN (9,9 g, 111,2 mmol, 2,0 ekv.), i smeša je mešana 5 h na 120°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL) i filtrirana. Filtrat je ispran fiziološkim rastvorom (50 mL x 3), osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/EtOAc = 50/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 163l (7,5 g, prinos 80,1%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 169,2.
[2973] Korak 7: Primer 163m
[2975] U rastvor Primera 163l (5,0 g, 29,8 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 163i (4,4 g, 59,6 mmol, 2,0 ekv.) u THF (150 mL) je dodat t-BuOK (7,3 g, 65,6 mmol, 2,2 ekv.) u porcijama na 0°C. Posle dodavanja, smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 5 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petrol etar/EtOAc = 1/1) da bi se dobio proizvod Primer 163m (2,6 g, 42,7% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 225,2.
[2977] Korak 8: Primer 163o
[2979] [0770] U rastvor Primera 163m (1,1 g, 4,9 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (20 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(3,26 g, 9,8 mmol, 2,0 ekv.), Primer 163n (1,37 g, 5,39 mmol, 1,1 ekv.), BINAP (623 mg, 0,98 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(517 mg, 0,49 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 3 h na 90°C pod N<2>zaštitom. Nakon što je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio proizvod Primer 163o (1,4 g, 89,3% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 326,3.
[2981] Korak 9: Primer 163p
[2983] Rastvor Primera 163o (1,4 g, 4,29 mmol, 1,0 ekv.) u TFA (20 mL) je mešan 1 h na 70°C. Nakon što je reakcija završena, koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH (20 mL) i bazifikovan sa NaHCO<3>(910 mg, 8,58 mmol, 2,0 ekv.). Čvrsta supstanca je filtrirana, a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio proizvod Primer 163p (750 mg, 84,9% prinosa) kao svetlo siva čvrsta supstanca. [M+1]<+>= 206,2.
[2985] Korak 10: Primer 163
[2987] U rastvor Primera 163f (22 mg, 0,11 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 163p (30 mg, 0,12 mmol, 0,9 ekv.) u dioksanu (2 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(77,3 mg, 0,22 mmol, 2,0 ekv.), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(12,3 mg, 0,011 mmol, 0,1 ekv.) i BINAP (15,0 mg, 0,022 mmol, 0,2 ekv.). Reakciona smeša je mešana 3 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Reakcioni rastvor je filtriran i filtrat je koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen Prep-TLC (DCM/MeOH = 30/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 163 (13,8 mg, 27,6% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 422,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,36 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,89 -0,82 (m, 4H).
[2989] Primer 164:
[2991]
[2992] Korak 1: 2-metilazetidin-1-karboksamid
[2994] U rastvor 2-metilazetidin hidrohlorida (120 mg, 1,12 mmol), dodat je fenil karbamat (184 mg, 1,34 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) dodat je NEt<3>(0,5 mL, 3,36 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi za 16 časova. Nakon što je reakcija završena, rastvarač je koncentrovan, ostatak je suspendovan u DCM (5 mL), obrađen ultrazvukom i rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, osušena da bi se dobio željeni proizvod (150 mg, 89%) kao bela čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 115,1 [M+H]<+>
[2996] Korak 2:
[2997] 4-((2-metoksi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-N-(metil-d3)-6-(2-metilazetidin-1-karboksamido)piridazin-3-karboksamid
[2999] U rastvor 6-hloro-4-((2-metoksi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazin-3-karboksamida (244,7 mg, 0,65 mmol) i 2-metilazetidin-1-karboksamida (150 mg, 1,0 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(60 mg, 0,065 mmol), XantPhos (75 mg, 0,13 mmol) i Cs<2>CO<3>(635 mg, 1,95 mmol). Smeša je zatvorena, degazirana azotom 3 puta i mešana na 120°C tokom 4 sata. Kada je završena, reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i filtriran. Filtrat je prečišćen direktno pomoću prep-HPLC da bi se dobio racemski proizvod (125 mg, prinos: 42%) kao bela čvrsta supstanca. LM-MS: m/z = 455,3 [M+H]<+>
[3000] Racemsko jedinjenje je odvojeno pomoću SFC i dobijen je enantiomer A (49,5 mg, R.T.: 3,008 min).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 4,53 (dd, 1H), 4,17 - 4,01 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,53 - 2,36 (m, 1H), 1,98 - 1,83 (m, 1H), 1,50 (d, 3H). ee% = 100%; LM-MS: m/z =455,3[M+H]<+>
[3001] enantiomer B (49,9 mg, R.T.: 4,240 min).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,13 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 4,52 (dd, 1H), 4,14 - 4,02 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,57 - 2,35 (m, 1H), 2,05 - 1,81 (m, 1H), 1,50 (d, 3H). ee% = 100%; LM-MS: m/z = 455,3 [M+H]<+>
[3003] Primer 165:
[3005]
[3006]
[3009] Korak 1: Primer 165c
[3011] U rastvor Primera 165a (270 mg, 3,1 mmol) u dioksanu (5 mL) dodati su Primer 165b (500 mg, 3,64 mmol) i TEA (795 mg, 7,87 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je smeša razblažena sa EtOAc, isprana vodom, fiziološkim rastvorom i osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>. Rastvor je koncentrovan da bi se dobio sirov Primer 165c (200 mg, 49,6% prinosa) i direktno je korišćen za sledeći korak.
[3013] Korak 2: Primer 165
[3015] U rastvor Primera 165d (100 mg, 0,26 mmol) i Primera 165c (120 mg, 0,92 mmol) u DMA (2,5 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), xantphos (30 mg, 0,052 mmol) i Cs<2>CO<3>(340 mg, 1,04 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 130°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 165 (46,0 mg, 37,6% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 471,50.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,89 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (br, 4H), 3,71 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
[3017] Primer 166:
[3019]
[3020]
[3023] Korak 1: Primer 166c
[3025] U rastvor Primera 166a (2,0 g, 8,0 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (20 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(5,2 g, 16 mmol, 2,0 ekv.), Primer 166b (1,36 g, 16 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (997 mg, 1,6 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(800 mg, 0,8 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 2 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petrol etar/EtOAc = 1/1) da bi se dobio proizvod Primer 166c (1,9 g, 86% prinos) kao žuto ulje. LCMS [M+1]<+>= 284,2.
[3027] Korak 2: Primer 166e
[3029] U rastvor Primera 166c (1,9 g, 7,0 mmol, 1,0 ekv.) u THF (20 mL) je dodat Primer 166d (210 mL, 1,0 M u THF, 210 mmol, 30,0 ekv.) ukapavanjem na 0°C pod N<2>zaštitom. Smeša je mešana 0,5 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH<4>Cl (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (150 mL*3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/EtOAc = 2/1) da bi se dobio proizvod Primer 166e (850 mg, 47% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 265,2.
[3031] Korak 3: Primer 166
[3032] U rastvor Primera 166e (650 mg, 2,33 mmol, 1,2 ekv.) u dioksanu (10 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(1,3 g, 3,88 mmol, 2,0 ekv.), Primer 166f (400 mg, 1,94 mmol, 1,0 ekv.), BINAP (241,7 mg, 0,388 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(200,8 mg, 0,194 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobilo 580 mg sirovog proizvoda (90% čistoće), koji je dalje prečišćen pomoću Prep-HPLC (Prep-C18, 5 µM XBridge kolona, 19 × 150 mm, Gradijent eluiranja od 35% MeCN u vodi do 55% MeCN u vodi; period od 7 minuta, gde vodena faza sadrži 10 mM NH<4>HCO<3>+ 0,5% amonijaka) da bi se dobio proizvod Primer 166 (401,4 mg, 48% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 434,4.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,30 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,13 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,11-2,96 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 1H),1,19 - 1,03 (m, 4H), 0,92 - 0,80 (m, 4H).
[3034] Primer 169:
[3036]
[3039]
[3042] Korak 1: Primer 169c
[3044] [0785] U rastvor Primera 169a (123 mg, 1,0 mmol) i Primera 169b (206 mg, 1,5 mmol) u dioksanu (3 mL) je dodat Na<2>CO<3>(212 mg, 2,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je filtrirana, čvrsta supstanca je isprana sa DCM, a kombinovani filtrat je korišćen direktno u sledećem koraku.
[3046] Korak 2: Primer 169d
[3048] U rastvor Primera 169c je dodat imidazol (350 mg, 5,0 mmol) u porcijama, a zatim je dodat TBSCl (300 mg, 2,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana, a sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa (DCM/MeOH = 30/1) da bi se dobio proizvod Primer 169d (60 mg, 24,5% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[3050] Korak 3: Primer 169f
[3052] U rastvor Primera 169d (60 mg, 0,26 mmol) u dioksanu (5 mL) dodati su Primer 169e (100 mg, 0,26 mmol), Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,027 mmol), Xantphos (16 mg, 0,027 mmol) i Cs<2>CO<3>(130 mg, 0,40 mmol). Smeša je zatvorena i zagrevana na 110°C preko noći. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirovi Primer 169f (190 mg, kvant.).
[3054] Korak 4: Primer 169
[3056] U rastvor Primera 169f (130 mg, sirovo, 0,22 mmol) u DCM (4 mL) je dodat TFA (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi za 30 min. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC (Prep-C18, 5 µM XBridge kolona, 19 × 150 mm, Waters; gradijent eluiranja od 35% MeCN u vodi do 55% MeCN u vodi tokom perioda od 7 minuta, gde vodena faza sadrži 10 mM NH<4>HCO<3>+ 0,5% amonijaka) da bi se dobio Primer 169 (2 mg, 1,9% prinos u 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 471,2.
[3057] <1>H NMR (300 MHz, CDCl<3>) δ 10,94 (s, 1H), 8,11 - 8,03 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz,1H), 4,14 (br, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,80 (s, 5H), 2,83 (br, 1H), 1,25 (s, 1H).
[3059] Primer 171:
[3061]
[3062]
[3065] Korak 1: Primer 171c
[3067] U rastvor Primera 171a (5,0 g, 26,3 mmol, 1,0 ekv.) u Primeru 171b (50 mL) je dodat NaH (3,15 g, 60% u mineralnom ulju, 78,9 mmol, 3,0 ekv.) u porcijama na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL), ugašena sa 2 N vodenim rastvorom HCl (15 mL), isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), osušena preko Na<2>SO<4>i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petrol etar/EtOAc = 3/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 171c (4,1 g, 64,0% prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 244,2.
[3069] Korak 2: Primer 171d
[3071] U rastvor Primera 171c (4,1 g, 16,80 mmol, 1,0 ekv.) i K<2>CO<3>(2,55 g, 18,48 mmol, 1,1 ekv.) u DMF (50 mL) je dodat CD<3>I (2,68 g, 18,48 mmol, 1,1 ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana fiziološkim rastvorom (50 mL x 3). Organski sloj je osušen sa Na<2>SO<4>i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petroletar/EtOAc = 3/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 171d (2,83 g, 64,5% prinosa) kao bezbojno ulje. LCMS [M+1]<+>= 261,1.
[3073] Korak 3: Primer 171e
[3074] U rastvor Primera 171d (2,83 g, 10,84 mmol, 1,0 ekv.) u AcOH (20 mL) je dodata konc. HCl (40 mL). Reakcioni rastvor je zagrevan na 100°C tokom 16 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana, razblažena sa H<2>O (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL*3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen sa Na<2>SO<4>i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petroletar/EtOAc = 3/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 171e (1,12 g, 54,7% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 189,2.
[3076] Korak 4: Primer 171f
[3078] U rastvor Primera 171e (1,12 g, 5,94 mmol, 1,0 ekv.) u CH<3>CN (15 mL) je dodat POCl<3>(2 mL). Reakcioni rastvor je zagrevan na 85°C tokom 1 h. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana i razblažena sa EtOAc (5 mL). Rastvor je dodat u mešani rastvor EtOAc (20 mL) i zasićeni vodeni rastvor NaHCO<3>(20 mL). Posle odvajanja, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), osušen sa Na<2>SO<4>i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (Petrol etar/EtOAc = 8/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 171f (1,05 g, 85,4% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 207,1.
[3080] Korak 5: Primer 171h
[3082] U rastvor Primera 171f (100 mg, 0,48 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (4 mL) je dodat Primer 171g (37 mg, 0,43 mmol, 0,9 ekv.), Cs<2>CO<3>(315 mg, 0,97 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (30 mg, 0,048 mmol, 0,1 ekv.) i Pd<2>(dba)<3.>CHCl<3>(50 mg, 0,048 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (petrol etar/EtOAc = 3/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 171h (40,0 mg, 32,4% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 256,3.
[3084] Korak 6: Primer 171
[3086] [0795] U rastvor Primera 171h (40 Dodato je mg, 0,16 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) dodati su Primer 171i (29 mg, 0,14 mol, 0,9 ekv.), Cs<2>CO<3>(102 mg, 0,31 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (10 mg, 0,016 mmol, 0,1 ekv.) i Pd<2>(dba)<3.>CHCl<3>(16 mg, 0,016 mmol, 0,1 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan 6 h na 110°C pod N<2>. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 171 (8,2 mg, 12,3% prinosa) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 424,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,05 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,07-1,96 (m, 1H), 0,79 (d, J = 6,0 Hz, 4H).
[3088] Primer 172:
[3090]
[3093]
[3096] Korak 1: Primer 172c
[3098] U rastvor Primera 172a (150 mg, 0,72 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (5 mL) je dodat Primer 172b (88 mg, 0,58 mmol, 0,8 ekv.), Cs<2>CO<3>(472 mg, 1,45 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (45 mg, 0,072 mmol, 0,1 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(75 mg, 0,072 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (petrol etar/EtOAc = 1/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 172c (62 mg, 26,5% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 323,3.
[3100] Korak 2: Primer 172
[3102] [0798] U rastvor Primera 172c (62 mg, 0,19 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (5 mL) je dodat Primer 172d (33 mg, 0,19 mol, 1,0 ekv.), Cs<2>CO<3>(126 mg, 0,39 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (24 mg, 0,039 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(20 mg, 0,019 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 6 h na 110°C pod N<2>. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 172 (16,1 mg, 18,3% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 459,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,96 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 1,45 (s, 6H).
[3104] Primer 173:
[3106]
[3109]
[3112] Korak 1: Primer 173b
[3114] U rastvor Primera 173a (1,0 g, 3,7 mmol, 1,0 ekv.) u vodenom rastvoru NaOH (11,1 mL, 1M, 11,1 mmol, 3,0 ekv.) je dodat (Boc)<2>O (1,29 g, 5,92 mmol, 1,6 ekv.) u DCM (11,1 mL). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, dve faze su odvojene. Organski sloj je ispran vodom (10 mL), osušen iznad Na<2>SO<4>i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran petrol etrom/EtOAc (1/1) da bi se dobio proizvod Primer 173b (505 mg, 74% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 184,2.
[3116] Korak 2: Primer 173
[3118] [0801] U rastvor Primera 173c (150 mg, 0,39 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (5 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(254,3 mg, 0,78 mmol, 2,0 ekv.), Primer 173b (143,5 mg, 0,78 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (48,6 mg, 0,078 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(40,4 mg, 0,039 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 3 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) da bi se dobio sirovi proizvod 42 mg (90% čistoće), koji je prečišćen pomoću Prep-HPLC (Prep-C18, 5 µM XBridge kolona, 19 × 150 mm, Waters; gradijent eluiranja od 35% MeCN u vodi do 55% MeCN u vodi tokom perioda od 7 minuta, gde vodena faza sadrži 10 mM NH<4>HCO<3>+ 0,5% amonijaka) da bi se dobio proizvod Primer 173 (14,2 mg, 8% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 431,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,48 (br, 1H), 10,97 (s, 1H), 10,22 (br, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 2H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H),7,01 (br, 1H),6,74 (br, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,97-2,81 (m, 1H), 1,18 - 0,93 (m, 4H).
[3120] Primer 174:
[3122]
[3125]
[3128] Korak 1: Primer 174c
[3130] U rastvor Primera 174a (500 Dodato je 2,45 mmol) u dioksanu (20 mL) dodati su Primer 174b (417 mg, 2,45 mmol), K<2>CO<3>(676 mg, 4,9 mmol), BINAP (304 mg, 0,49 mmol) i Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(252 mg, 0,25 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 16 h pod N<2>. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petroleum etar/EtOAc = 2/1) da bi se dobio proizvod Primer 174c (170 mg, 20,5% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 338,2.
[3132] Korak 2: Primer 174
[3134] U smešu Primera 174c (170 Dodati su mg, 0,5 mmol) u dioksanu (5 mL) dodati su Primer 174d (86 mg, 0,5 mmol), Cs<2>CO<3>(326 mg, 1,0 mmol), BINAP (125 mg, 0,1 mmol) i Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(51 mg, 0,05 mmol). Reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 4 h pod N<2>. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/EtOAc = 1/2) da bi se dobio proizvod Primer 174 (66,6 mg, 28,0% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 474,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ12,00 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,66 (dd, J= 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,29 (dd, J= 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J= 10,8, 8,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[3135] Primer 175:
[3137]
[3140]
[3143] Korak 1: Primer 175c
[3145] U rastvor Primera 175a (500 mg, 2,46 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (10 mL) je dodat K<2>CO<3>(680 mg, 4,93 mmol, 2,0 ekv.), Primer 175b (293 mg, 2,46 mmol, 1,0 ekv.), Xantphos (285 mg, 0,493 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(255 mg, 0,246 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 16 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon što je reakcija završena, rastvarač je koncentrovan, a sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa (DCM/MeOH = 30/1) da bi se dobio proizvod Primer 175c (380 mg, 53,8% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=287,1.
[3147] Korak 2: Primer 175
[3149] [0807] U rastvor Primera 175c (300 mg, 1,05 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (6 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(683,9 mg, 2,10 mmol, 2,0 ekv.), Primer175d (193,5 mg, 0,94 mmol, 0,9 ekv.), BINAP (130,7 mg, 0,21 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(108,5 mg, 0,105 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio proizvod od 160 mg (sirov, 80% čistoće), koji je dalje prečišćen pomoću Prep-HPLC (Prep-C18, 5 µM XBridge kolona, 19 × 150 mm, Waters; gradijent eluiranja od 35% MeCN u vodi do 55% MeCN u vodi tokom perioda od 7 minuta, gde vodena faza sadrži 10 mM NH<4>HCO<3>+ 0,5% amonijaka) da bi se dobio proizvod Primer 175 (58,3 mg, 12,2% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 456,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,49 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,17 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[3151] Primer 176:
[3153]
[3156]
[3159] Korak 1: Primer 176c
[3161] U rastvor Primera 176a (500 mg, 2,46 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (10 mL) je dodat K<2>CO<3>(680 mg, 4,93 mmol, 2,0 ekv.), Primer 176b (293 mg, 2,46 mmol, 1,0 ekv.), Xantphos (285 mg, 0,493 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(255 mg, 0,246 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 16 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Rastvarač je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa (DCM/MeOH = 30/1) da bi se dobio proizvod Primer 176c (310 mg, 44% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=287,1.
[3163] Korak 2: Primer 176
[3165] U rastvor Primera 176c (310 mg, 1,084 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (6 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(683,9 mg, 2,168 mmol, 2,0 ekv.), Primer 176d (167,8 mg, 0,975 mmol, 0,9 ekv.), BINAP (130,7 mg, 0,217 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(112,2 mg, 0,108 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio sirovi proizvod 120 mg (80% čistoće) i dalje prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobio proizvod Primer 176 (61,1 mg, 13% prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=423,2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,06 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,97 - 7,84 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 6,6, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[3166] Primer 177:
[3168]
[3171]
[3174] U rastvor Primera 177a (371 mg, 1,0 mmol) i Primera 177b (119 mg, 1,0 mmol) u dioksanu (10 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(91,5 mg, 0,1 mmol), Xantphos (59,5 mg, 0,1 mmol) i Cs<2>CO<3>(489 mg, 1,5 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 100°C 3 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 177 (154,2 mg, 33,9% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 455,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,27 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 17,3, 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
[3176] Primer 178:
[3178]
[3179]
[3182] U rastvor Primera 178a (371 mg, 1,0 mmol) i Primera 178b (111 mg, 1,0 mmol) u dioksanu (10 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(91,5 mg, 0,1 mmol), Xantphos (59,5 mg, 0,1 mmol) i Cs<2>CO<3>(489 mg, 1,5 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C 3 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 178 (8,4 mg, 1,9% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 447,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,09 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,04 - 2,97 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,12 - 1,08 (m, 3H).
[3184] Primer 179:
[3186]
[3189]
[3192] Korak 1: Primer 179c
[3194] [0816] U rastvor Primera 179a (650 mg, 3,19 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (10 mL) je dodat NaHCO<3>(548,7 mg, 6,38 mmol, 2,0 ekv.), Primer 179b (354,1 mg, 0,319 mmol, 1,0 ekv.), BINAP (398,7 mg, 0,638 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(331,2 mg, 0,319 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 2 h na 100 °C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen, a sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petrol etar/EtOAc = 2/1) da bi se dobio proizvod Primer 179c (250 mg, 28% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=279,2.
[3196] Korak 2: Primer 179
[3198] U rastvor Primera 179c (250 mg, 0,899 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (5 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(586 mg, 1,80 mmol, 2,0 ekv.), Primer 179d (139 mg, 0,809 mmol, 0,9 ekv.), BINAP (112 mg, 0,180 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(90 mg, 0,087 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa DCM/MeOH (20/1) da bi se dobio sirovi proizvod 140 mg (90% čistoće) i dalje prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobio proizvod Primer 179 (84,6 mg, 23% prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=415,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,98 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,53 (brs, 1H), 8,27 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[3200] Primer 180:
[3202]
[3205]
[3208] Korak 1: Primer 180c
[3210] [0819] U rastvor Primera 180a (1,0 g, 4,9 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (20 mL) je dodat NaHCO<3>(842,8 mg, 9,8 mmol, 2,0 ekv.), Primer 180b (543,9 mg, 4,9 mmol, 1,0 ekv.), BINAP (610,5 mg, 0,98 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(507,2 mg, 0,49 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 2 h na 100°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen, a sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petrol etar/EtOAc = 2/1) da bi se dobio proizvod Primer 180c (380 mg, 28% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 279,2.
[3212] Korak 2: Primer 180
[3214] U rastvor Primera 180c (340 mg, 1,22 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (5 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(795,4 mg, 2,44 mmol, 2,0 ekv.), Primer 180d (226,6 mg, 0,32 mmol, 1,1 ekv.), BINAP (152,0 mg, 0,24 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(126,3 mg, 0,12 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio sirovi proizvod (220 mg) i dalje prečišćen pomoću Prep-HPLC (Prep-C18, 5 µM XBridge kolona, 19 × 150 mm, Waters; gradijent eluiranja od 35% MeCN u vodi do 55% MeCN u vodi tokom perioda od 7 minuta, gde vodena faza sadrži 10 mM NH<4>HCO<3>+ 0,5% amonijaka) da bi se dobio proizvod Primer 180 (61,9 mg, 11% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 448,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,38 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,08 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,15 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
[3216] Primer 181:
[3218]
[3221]
[3224] Korak 1: Primer 181c
[3225] U rastvor Primera 181a (1 g, 10,0 mmol) u dioksanu (15 mL) je dodat Primer 181b (2 g, 14,6 mmol) i TEA (2 g, 19,8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Zatim je smeša razblažena sa EtOAc, isprana vodom, fiziološkim rastvorom i osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>. Rastvor je koncentrovan da bi se dobio sirovi ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petrol etar/EtOAc = 1/1) da bi se dobio proizvod Primer 181c (1 g, 69,8% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
[3227] Korak 2: Primer 181
[3229] U rastvor Primera 181d (100 mg, 0,26 mmol) i Primera 181c (38,3 mg, 0,26 mmol) u DMA (2,5 mL) je dodat Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (15,6 mg, 0,026 mmol) i Cs<2>CO<3>(172 mg, 0,53 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 130°C 2 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 181 (24,3 mg, 18,9% prinosa) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 484,3.<1>H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11,33 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,35 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,40 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 2,91 (s, 6H).
[3231] Primer 182:
[3233]
[3234]
[3237] Korak 1: Primer182c
[3239] U rastvor Primera 182a (400 mg, 2,65 mmol) u dioksanu (5 mL) su dodati Primer 182b (365 mg, 2,56 mmol) i TEA (795 mg, 7,87 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je smeša direktno korišćena u sledećem koraku.
[3241] Korak 2: Primer 182d
[3243] U rastvor Primera 182c u dioksanu je dodat Boc<2>O (687 mg, 3,18 mmol), nakon čega je dodat Na<2>CO<3>(687 mg u 5 mL H<2>O). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je smeša ekstrahovana sa EtOAc, osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluirana sa DCM/MeOH (10/1) da bi se dobio proizvod Primer 182d (170 mg, 27,8% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
[3245] Korak 3: Primer 182f
[3247] [0827] U rastvor Primera 182e (75 Dodato je 0,2 mmol) u dioksanu (5 mL) dodati su Primer 182d (46 mg, 0,2 mmol), Pd<2>(dba)<3>(18 mg, 0,02 mmol), Xantphos (13 mg, 0,02 mmol) i Cs<2>CO<3>(130 mg, 0,4 mmol). Smeša je zatvorena i zagrevana na 110°C tokom 3 h. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi Primer 182f (200 mg, kvant.) koji je korišćen za sledeći korak direktno bez prečišćavanja.
[3249] Korak 4: Primer 182
[3251] U rastvor Primera 182f (200 mg, sirovo 0,2 mmol) u DCM (5 mL) je dodat TFA (2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. zatim je smeša koncentrovana i prečišćena pomoću Prep-HPLC da bi se dobio Primer 182 (15,7 mg, 9,5% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 477,2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,99 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 7,74 - 7,62 (m, 2H), 7,48 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,53 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 2,93 (s, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,15 - 0,99 (m, 4H).
[3253] Primer 183:
[3255]
[3258]
[3261] Korak 1: Primer 183c
[3263] U rastvor Primera 183a (61 mg, 0,27 mmol) u dioksanu (5 mL) dodati su Primer 183b (100 mg, 0,27 mmol), Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,027 mmol), Xantphos (16 mg, 0,027 mmol) i Cs<2>CO<3>(173 mg, 0,53 mmol). Smeša je zatvorena i zagrevana na 110°C preko noći. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi Primer 183c (170 mg), koji je korišćen za sledeći korak direktno bez prečišćavanja.
[3265] Korak 2: Primer 183
[3266] U rastvor Primera 183c (170 mg, sirovo 0,27 mmol) u DCM (5 mL) je dodat TFA (2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Zatim je smeša koncentrovana i prečišćena pomoću Prep-HPLC da bi se dobio Primer 183 (14,6 mg, 10,4% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 470,2.<1>H NMR (400 MHz, Methanol-d<4>) δ 8,48 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,64 (s, 3H).
[3268] Primer 184:
[3270]
[3273]
[3276] U rastvor Primera 184a (50 Dodato je mg, 0,15 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (2 mL) dodati su Primer 184b (25 mg, 0,15 mmol, 1,0 ekv.), Cs<2>CO<3>(96 mg, 0,29 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (18 mg, 0,029 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(15 mg, 0,015 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>. Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 184 (23,5 mg, 33,6% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 477,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,00 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J= 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J= 7,8, 4,5 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 1,48 (s, 6H).
[3278] Primer 185:
[3280]
[3281]
[3284] U rastvor Primera 185a (50 Dodato je mg, 0,15 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (2 mL) dodati su Primer 185b (30 mg, 0,15 mmol, 1,0 ekv.), Cs<2>CO<3>(96 mg, 0,29 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (18 mg, 0,029 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(15 mg, 0,015 mmol, 0,1 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan 4 h na 110°C pod N<2>. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 185 (35,0 mg, 46,8% prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 510,4.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,38 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J= 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 1,50 (s, 6H).
[3286] Primer 188:
[3288]
[3291]
[3294] U rastvor Primera 188a (100 mg, 0,27 mmol) i Primera 188b (30 mg, 0,27 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je Pd<2>(dba)<3>(24,6 mg, 0,027 mmol), Xantphos (16 mg, 0,027 mmol) i Cs<2>CO<3>(131 mg, 0,40 mmol). Smeša je degazirana azotom 3 puta i mešana na 110°C tokom 4 h. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (5 mL) i filtrirana. Filtrat je prečišćen direktno pomoću Prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 188 (27,5 mg, 22,4% prinosa) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 445,2.
[3295] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,07 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,97 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,43 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,25 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,08 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[3297] Primer 189:
[3299]
[3302]
[3305] U rastvor Primera 189b (869 Dodato je mg, 3,45 mmol, 1,1 ekv.) u dioksanu (100 mL) dodati su Primer 189a (650 mg, 3,14 mmol, 1,0 ekv.), Cs<2>CO<3>(2,04 g, 6,27 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (391 mg, 0,63 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(325 mg, 0,31 mmol, 0,1 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan 4 h na 110°C pod N<2>. Rastvarač je koncentrovan, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa DCM/MeOH (v/v = 25/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 189 (1,1 g, sirov, 85% čistoće) kao žuta čvrsta supstanca i dalje prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne MPLC da bi se dobio željeni proizvod Primer 189 (512,6 mg, 38,6% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 424,4.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,05 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,65 (dd, J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,13 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,13 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 0,79 (d, J= 6,0 Hz, 4H).
[3307] Primer 190:
[3309]
[3310]
[3313] Korak 1: Primer 190c
[3315] U rastvor Primera 190a (150 mg, 0,73 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 190b (79 mg, 0,73 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) je dodat K<2>CO<3>(201 mg, 1,46 mmol, 2,0 ekv.), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(75 mg, 0,073 mmol, 0,1 ekv.) i BINAP (15,0 mg, 0,15 mmol, 0,2 ekv.). Reakciona smeša je mešana 16 h na 80°C pod N<2>zaštitom. Reakcioni rastvor je filtriran i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petrol etar/EtOAc = 1/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 190c (65 mg, 32,0% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=280,2.
[3317] Korak 2: Primer 190
[3319] U rastvor Primera 190c (60 mg, 0,22 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) i Primera 190d (37 mg, 0,22 mmol, 1,0 ekv.) je dodat Cs<2>CO<3>(139,7 mg, 0,44 mmol, 2,0 ekv.), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(22,2 mg, 0,022 mmol, 0,1 ekv.) i BINAP (25 mg, 0,044 mmol, 0,2 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 30/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 190 (9,2 mg, 10,3% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 416,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,94 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 - 8,59 (m, 1H), 8,29 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
[3320] Primer 191:
[3322]
[3325]
[3328] Korak 1: Primer 191c
[3330] U rastvor Primera 191a (150 mg, 0,73 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 191b (89,5 mg, 0,73 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (10 mL) je dodat K<2>CO<3>(201 mg, 1,46 mmol, 2,0 ekv.), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(75,3 mg, 0,073 mmol, 0,1 ekv.) i BINAP (90,6 mg, 0,15 mmol, 0,2 ekv.). Reakciona smeša je mešana 16 h na 80°C pod N<2>zaštitom. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH = 40/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 191c (60 mg, 28,4% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 294,2.
[3332] Korak 2: Primer 191
[3334] U rastvor Primera 191c (60 mg, 0,22 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 191d (35 mg, 0,22 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(132 mg, 0,44 mmol, 2,0 ekv.), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(21 mg, 0,022 mmol, 0,1 ekv.) i BINAP (25,4 mg, 0,044 mmol, 0,2 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 30/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 191 (19,2 mg, 22,3% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=430,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,97 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,68 (dd, J= 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,30 (dd, J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
[3336] Primer 193:
[3337]
[3340] U rastvor Primera 193a (750 mg, 2,93 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (25 mL) je dodat Primer 193b (900 mg, 4,39 mmol, 1,5 ekv.), Cs<2>CO<3>(1,91 g, 5,86 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (365 mg, 0,59 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(303 mg, 0,29 mmol, 0,1 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan 6 h na 110°C pod N<2>. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa DCM/MeOH (v/v = 20/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 193 (411,8 mg, 33,1% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 425,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,36 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 2,13-2,01 (m, 1H), 0,91-0,79 (m, 4H).
[3342] Primer 195:
[3344]
[3347]
[3350] [0849] U rastvor Primera 195b (700 mg, 2,73 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (20 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(1,8 g, 5,46 mmol, 2,0 ekv.), Primer 195a (847,6 mg, 4,09 mmol, 1,5 ekv.), BINAP (340,2 mg, 0,55 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(279,5 mg, 0,27 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio sirovi proizvod 1,2 g, koji je dalje prečišćen pomoću Prep-HPLC (Prep-C18, 5 µM XBridge kolona, 19 × 150 mm, Waters; gradijent eluiranja od 35% MeCN u vodi do 55% MeCN u vodi tokom perioda od 7 minuta, gde vodena faza sadrži 10 mM NH<4>HCO<3>+ 0,5% amonijaka) da bi se dobio proizvod Primer 195 (401,9 mg, 35% prinosa) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 427,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,05 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,65 (dd, J= 7,8, 1,5Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,08- 1,95 (m, 1H), 0,79 (d, J = 6,3 Hz, 4H).
[3352] Primer 196:
[3354]
[3357] Korak 1: Primer 196b
[3359] U rastvor Primera 196a (100 mg, 0,75 mmol, 1,0 ekv.) u 1M vodenom rastvoru NaOH (2,25 mL, 2,25 mmol, 3,0 ekv.) dodat je rastvor (Boc)<2>O (261,6 mg, 1,2 mmol, 1,6 ekv.) u DCM (5 mL). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, dve faze su odvojene. Organski sloj je ispran vodom (5 mL), osušen iznad Na<2>SO<4>i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio proizvod Primer 196b (78 mg, 53% prinosa) kao žuto ulje. LCMS [M+1]<+>= 198,2.
[3361] Korak 2: Primer 196
[3363] [0852] U rastvor Primera 196c (50 mg, 0,13 mmol, 1,0 ekv.) u DMA (2 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(84,8 mg, 0,26 mmol, 2,0 ekv.), Primer 196b (51 mg, 0,26 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (16,2 mg, 0,03 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(13,5 mg, 0,01 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 2 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija je razblažena sa EtOAc (20 mL), isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko Na<2>SO<4>i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) da bi se dobio proizvod Primer 196 (9,1 mg, 16% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 445,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,10(br,1H), 10,98 (s, 1H), 10,03 (brs, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,61 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,26 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,08 (brs, 1H), 6,45 (brs, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,95-2,81 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,12-0,96 (m, 4H).
[3365] Primer 198:
[3367]
[3370]
[3373] Korak 1: Primer 198
[3375] U rastvor Primera 198a (200 mg, 0,97 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (5 mL) je dodat K<2>CO<3>(267,7 mg, 1,94 mmol, 2,0 ekv.), Primer 198b (115,4 mg, 0,97 mmol, 1,0 ekv.) i Xantphos (112,3 mg, 0,194 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(100,4 mg, 0,097 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 6 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio proizvod Primer 198c (120 mg, 43% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca.
[3376] LCMS [M+1]<+>= 290,2
[3378] Korak 2: Primer 198
[3380] [0855] U rastvor Primera 198c (60 mg, 0,21 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (3 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(136,9 mg, 0,42 mmol, 2,0 ekv.), Primer 198d (65,2 mg, 0,32 mmol, 1,5 ek), BINAP (26,2 mg, 0,042 mmol, 0,2 ek) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(21,7 mg, 0,021 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio proizvod od 60 mg sirovog proizvoda, koji je dalje prečišćen pomoću Prep-HPLC (Prep-C18, 5 µM XBridge kolona, 19 × 150 mm, Gradijent eluacije vode od 35% MeCN u vodi do 55% MeCN u vodi tokom perioda od 7 minuta, pri čemu vodena faza sadrži 10 mM NH<4>HCO<3>+ 0,5% amonijaka) da bi se dobio proizvod Primer 198 (15,4 mg, 16% prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=461,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,29 (s, 1H), 10,40 (brs, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 -7,86 (m, 1H), 7,85 - 7,71 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,10 (s, 2H).
[3382] Primer 199:
[3384]
[3387]
[3390] U rastvor Primera 199a (60 mg, 0,204 mmol, 1,2 ekv.) u dioksanu (3 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(110,8 mg, 0,34 mmol, 2,0 ekv.), Primer 199b (35 mg, 0,17 mmol, 1,0 ekv.), BINAP (21,2 mg, 0,034 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)3CHCl3 (17,6 mg, 0,017 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio proizvod Primer 199 (19,3 mg, 24% prinos) žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=462,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,48 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,13 (s, 2H).
[3392] Primer 200:
[3393]
[3396] Korak 1: Primer 200b
[3398] U rastvor Primera 200a (3,2 g, 18,93 mmol, 1,0 ekv.) u EtOH (20 mL) i H<2>O (4 mL) je dodat NaOH (908 mg, 22,72 mmol, 1,2 ekv.) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 1 h na 50 °C. Nakon što je reakcija završena, rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petrol etar/EtOAc = 20/1) da bi se dobio proizvod Primer 200b (1,2 g, 33,9% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 187,2.
[3400] Korak 2: Primer 200c
[3402] Rastvor Primera 200b (1,2 g, 6,45 mmol, 1,0 ekv.) u DMF-DMA (3,07 g, 25,8 mmol, 4,0 ekv.) je mešan 2 h na 95°C. Nakon što je reakcija završena, koncentrovana je pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u AcOH (5 mL) i EtOH (20 mL), i N<2>H<4>.H<2>O (3,2 g, 80% u vodi, 51,6 mmol, 8,0 ekv.) je dodat ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka, smeša je koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio proizvod Primer 200c (600 mg, 44,4% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 211,2.
[3404] Korak 3: Primer 200d
[3406] [0861] U rastvor Primera 200c (600 mg, 2,86 mmol, 1,0 ekv.) u DMF (10 mL) je dodat K<2>CO<3>(789 mg, 5,72 mmol, 2,0 ekv.) i CD<3>I (621 mg, 4,29 mmol, 1,5 ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa petrol etrom/EtOAc (v/v = 1/3) da bi se dobio proizvod Primer 200d (550 mg, 84,8% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 228,2.
[3408] Korak 4: Primer 200f
[3410] U rastvor Primera 200d (550 mg, 2,42 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (10 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(1,57 g, 4,84 mmol, 2,0 ekv.), Primer 200e (399 mg, 2,9 mmol, 1,2 ek), BINAP (302 mg, 0,48 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(251 mg, 0,24 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 3 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Nakon što je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio proizvod Primer 200f (505 mg, 63,5% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 329,3.
[3412] Korak 5: Primer 200g
[3414] Rastvor Primera 200f (505 mg, 1,54 mmol, 1,0 ekv.) u TFA (20 mL) je mešan 1 h na 70 °C. Nakon što je reakcija završena, koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH (20 mL) i bazifikovan sa NaHCOs (910 mg, 8,58 mmol, 2,0 ekv.). Čvrsta supstanca je filtrirana, a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio proizvod Primer 200g (180 mg, 56,3% prinos) kao svetlo siva čvrsta supstanca.
[3415] [M+1]<+>= 209,4.
[3417] Korak 6: Primer 200
[3419] [0864] U rastvor Primera 200g (40 mg, 0,19 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 200h (59,1 mg, 0,23 mmol, 1,2 ekv.) u dioksanu (2 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(125 mg, 0,38 mmol, 2,0 ekv.), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(19,9 mg, 0,019 mmol, 0,1 ekv.) i BINAP (23,9 mg, 0,038 mmol, 0,2 ekv.). Reakciona smeša je mešana 3 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 30/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 200 (19,6 mg, 23,9% prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 428,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,36 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 2,06-2,08 (m, 1H), 0,83-0,88 (m, 4H).
[3421] Primer 201:
[3423]
[3426]
[3429] Korak 1: Primer 201c
[3431] U rastvor Primera 201a (1,7 g, 8,21 mmol, 1,0 ekv.) i Primera 201b (1,39 g, 8,21 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (25 mL) je dodat NaHCO<3>(1,38 g, 16,4 mmol, 2,0 ekv.), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(850 mg, 0,82 mmol, 0,1 ekv.) i BINAP (15,0 mg, 1,64 mmol, 0,2 ekv.). Reakciona smeša je mešana 16 h na 100°C pod N<2>zaštitom. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petrol etar/EtOAc = 1/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 201c (1,01 g, 36,2% prinosa) kao svetlosmeđa čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 341,3.
[3433] Korak 2: Primer 201
[3435] [0867] U rastvor Primera 201c (78,7 mg, 0,23 mmol, 1,2 ekv.) i Primera 201d (40 mg, 0,19 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (2 mL) je dodat Cs<2>CO<3>(125 mg, 0,38 mmol, 2,0 ekv.), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(19,9 mg, 0,019 mmol, 0,1 ekv.) i BINAP (23,9 mg, 0,038 mmol, 0,2 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>zaštitom. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM/MeOH = 30/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 201 (18,9 mg, 19,3% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>=513,4.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,38 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,18 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J= 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,51(d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 1,50 (s, 6H).
[3437] Primer 202:
[3439]
[3442]
[3445] U rastvor Primera 202b (750 mg, 2,20 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (25 mL) je dodat Primer 202a (546 mg, 2,64 mmol, 1,2 ekv.), Cs<2>CO<3>(1,43 g, 4,40 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (274 mg, 0,44 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(228 mg, 0,22 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>. Rastvarač je koncentrovan; ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa DCM/MeOH (v/v = 20/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 202 (401,3 mg, 35,67% prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 512,4.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,15 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 1,46 (s, 6H).
[3447] Primer 203:
[3449]
[3450] Korak 1: Primer 203b
[3452] U rastvor Primera 203a (50,0 g, 0,446 mol, 1,0 ek) u ACN (1000 mL) je dodat NBS (87,0 g, 0,491 mol, 1,1 ekv.) na 0 °C pod N<2>zaštitom. Reakcioni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (petrol etar/EtOAc = 5/1) da bi se dobio proizvod Primer 203b (68,1 g, 80,3% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 191,2.
[3454] Korak 2: Primer 203c
[3456] U rastvor Primera 211b (10,0 g, 52,63 mmol, 1,0 ek) u THF (200 mL) je dodat n-BuLi (73,68 mL, 2,5 M u heksanu, 184,21 mmol, 3,5 ekv.) ukapavanjem na -78 °C pod N<2>. Reakcija je mešana 30 min na istoj temperaturi; rastvor acetona-d<6>(16,84 g, 263,16 mmol, 5,0 ekv.) u THF (30 mL) je dodat ukapavanjem na -78 °C. Reakciona smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi i zatim ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (300 mL*3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (500 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiran petrol etrom/EtOAc (1/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 203c (5,9 g, 64,0% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 177,2.
[3458] Korak 3: Primer 203e
[3460] U rastvor Primera 203d (2,0 g, 9,66 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (50 mL) je dodat Primer 203c (1,71 g, 9,66 mol, 1,0 ekv.), NaHCO<3>(1,62 g, 19,32 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (1,2 g, 1,93 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(1,0 g, 0,97 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 16 h na 100°C pod N<2>. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiran petrol etrom/EtOAc (1/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 203e (960 mg, 28,7% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 347,3.
[3462] Korak 4: Primer 203
[3463] U rastvor Primera 203e (860 Dodato je mg, 2,48 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (40 mL) dodati su Primer 203f (512 mg, 2,97 mol, 1,2 ekv.), Cs<2>CO<3>(1,62 g, 4,96 mmol, 2,0 ekv.), BINAP (309 mg, 0,50 mmol, 0,2 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(257 mg, 0,25 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 4 h na 110°C pod N<2>. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiran sa DCM/MeOH (20/1) da bi se dobio željeni proizvod Primer 203 (425,0 mg, 35,5% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1]<+>= 483,3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,00 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,66 (dd, J= 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,29 (dd, J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 10,8, 8,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,09 (s, 2H).
[3465] Primer A. Test vezivanja TYK2 JH2 domena
[3467] DiscoverX-ov KINOMEscan<™>je popularna platforma za profilisanje kinaze, koja se često koristi u akademskoj zajednici i industriji, o čemu svedoče publikacije, stoga smo ovu platformu izabrali kao primarni test skrininga bez ćelija da bismo odredili relativnu potenciju vezivanja i vodili SAR hemije.
[3468] Razvijen od strane DiscoverX, KINOMEscan<™>koristi vlasničke kompetitivne testove vezivanja zavisne od aktivnog mesta da bi odredio kako se jedinjenja vezuju za kinaze. KINOMEscan<™>je zasnovan na kompetitivnom testu vezivanja koji kvantitativno meri sposobnost jedinjenja da se takmiči sa imobilisanim, aktivnim mestom usmerenim ligandom. Test se izvodi kombinovanjem tri komponente: DNK-obeležene kinaze; imobilizovanog liganda; i test jedinjenja. Sposobnost test jedinjenja da se takmiči sa imobilizovanim ligandom meri se preko kvantitativnog PCR-a DNK obeleživača.
[3469] [0877] Magnetne kuglice obložene streptavidinom tretirane su biotinilovanim ligandima malih molekula tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi da bi se stvorile afinitetne smole za testove kinaze. Kuglice sa ligandom su blokirane viškom biotina i isprane puferom za blokiranje (SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0,05% Tween 20, 1 mM DTT) da bi se uklonio nevezani ligand i smanjilo nespecifično vezivanje. Reakcije vezivanja su sastavljene kombinovanjem TYK2 (JH2domen-pseudokinaza), afinitetnih kuglica sa ligandom i test jedinjenja u 1x vezujućem puferu (20% SeaBlock, 0,17x PBS, 0,05% Tween 20, 6 mM DTT). Test jedinjenja su pripremljena kao 111X zalihe u 100% DMSO. Sva testirana jedinjenja su otpremljena u DiscoverX u DMSO sa koncentracijom od 10 mM. Kd su određeni korišćenjem serije 3-strukih razblaženja jedinjenja sa 11 tačaka sa tri DMSO kontrolne tačke. Svako jedinjenje je testirano u duplikatu. Sva jedinjenja za merenje Kd se distribuiraju akustičnim transferom (beskontaktno doziranje) u 100% DMSO. Jedinjenja su zatim razblažena direktno u testove tako da je konačna koncentracija DMSO bila 0,9%. Sve reakcije su izvedene u polipropilenskoj ploči sa 384 bunarčića. Svaka je bila konačne zapremine od 0,02 ml. Ploče za ispitivanje su inkubirane na sobnoj temperaturi uz mućkanje 1 sat, a afinitetne kuglice su isprane puferom za ispiranje (1x PBS, 0,05% Tween 20). Kuglice su zatim ponovo suspendovane u puferu za eluiranje (1x PBS, 0,05% Tween 20, 0,5 µM nebiotinilovani afinitetni ligand) i inkubirane na sobnoj temperaturi uz mućkanje 30 minuta. Koncentracija kinaze u eluatima je merena pomoću qPCR.
[3470] Količina kinaze izmerena pomoću qPCR (Signal; y-osa) je prikazana u odnosu na odgovarajuću koncentraciju jedinjenja u nM u log10 skali (x-osa). Konstante vezivanja (Kd) su izračunate sa standardnom krivom doza-odgovor koristeći Hill-ovu jednačinu:
[3473]
[3475] Hill nagib je bio podešen na -1.
[3476] Krive su aproksimirane korišćenjem nelinearne aproksimacije najmanjih kvadrata sa Levenberg-Markuardt algoritmom.
[3477] Rezultati su prikazani u tabeli 1.
[3480] TABELA 1
[3482]
[3483]
[3484]
[3487] Primer B: IL-12 indukovao je pSTAT4 u humanim PBMC
[3489] Sveži humani PBMC su resuspendovani u medijumu RPMI 1640 sa 10% FBS. Ćelije su zasejane u ploču sa 96 bunarčića sa okruglim dnom u koncentraciji od 200 000 ćelija/bunariću. Serija razblaženja u 10 tačaka test jedinjenja (najviša doza 10 uM, 1:5 razblaženje) je dodata u bunarčić upotrebom dozatora za tečnost (Tecan D300e) i inkubirana 1 sat na 37°C. Zatim je humani IL-12 rekombinantni protein (R&D Systems) dodat u bunarčić u konačnoj koncentraciji od 10 ng/ml i inkubiran 15 minuta na 37°C. Ćelijski lizati su pripremljeni i analizirani pomoću Phospho STAT4 (Tyr693) kompleta (Meso Scale Discovery) prema protokolu proizvođača.
[3490] Za izračunavanje stope inhibicije, relativni pSTAT4 signal svakog bunarčića = pSTAT4 signal svakog bunarčića - prosečni pSTAT4 signal osnovne linije.
[3491] % inhibicije = (prosečan pSTAT4 signal bunarčića sa IL-12 tretmanom - relativni pSTAT4 signal u svakom bunarčiću koji sadrži jedinjenje) / prosečan pSTAT4 signal bunarčića sa tretmanom IL-12 * 100%
[3492] Kriva je ucrtana kao procenat inhibicije (y-osa) naspram koncentracije jedinjenja (xosa) i opremljena je log(inhibitorom) naspram normalizovanog odgovora -- promenljivi nagib pomoću GraphPad Prism7,0.
[3493] Kontrola je BMS-986165:
[3496]
[3498] Rezultati su prikazani u tabeli 2.
[3499] TABELA 2
[3500]
[3501]
[3504] Primer C: INFα indukovana pSTAT3 ili pSTAT5 u humanim PBMC
[3506] [0886] Sveži humani PBMC su resuspendovani u medijumu RPMI 1640 sa 10% FBS. Ćelije su zasejane u ploču sa 96 bunarčića sa okruglim dnom u koncentraciji od 200 000 ćelija/bunariću. Serija razblaženja u 10 tačaka test jedinjenja (najviša doza 10 uM, 1:5 razblaženje) je dodata u bunarčić upotrebom dozatora za tečnost (Tecan D300e) i inkubirana 1 sat na 37°C. Zatim je humani INFα rekombinantni protein (R&D Systems) dodat u bunarčić u konačnoj koncentraciji od 5000 jedinica/ml i inkubiran 15 minuta na 37°C. Ćelijski lizati su pripremljeni i analizirani pomoću Phospho STAT3 (Tyr705) ćelijskog kompleta (Cisbio) ili Phospho STAT5 (Tyr693) kompleta (Meso Scale Discovery) prema protokolu proizvođača.
[3507] Za izračunavanje stope inhibicije, relativni pSTAT signal svakog bunarčića = pSTAT signal svakog bunarčića - prosečni pSTAT signal osnovne linije.
[3508] % inhibicije = (prosečan pSTAT signal bunarčića sa tretmanom INFα - relativni pSTAT signal u svakom bunarčiću koji sadrži jedinjenje) / prosečni pSTAT signal bunarčića sa tretmanom INFα * 100%
[3509] Kriva je ucrtana kao procenat inhibicije (y-osa) naspram koncentracije jedinjenja (xosa) i opremljena je log(inhibitorom) naspram normalizovanog odgovora -- promenljivi nagib pomoću GraphPad Prism7,0.
[3510] Rezultati su prikazani u tabeli 3.
[3513] TABELA 3
[3515]
[3516]
[3517]
[3518]
[3519]
[3522] Primer D: Test vezivanja JAK1 JH2 i JAK2 JH1 domena
[3524] Slično postupku za vezivanje TYK2 JH2 opisanom iznad, test vezivanja JAK1 JH2 i JAK2 JH1 je izveden upotrebom DiscoverX-ovog KINOMEscan<™>, ali sa promenom domena kinaze. Ovi testovi su izvedeni da bi se uporedila selektivnost vezivanja test jedinjenja za JAK1 JH2 i JAK2 JH1 domen. Rezultati su prikazani u tabeli 4.
[3525] TABELA 4
[3527]
[3530] Primer E: GM-CSF-indukovan pSTAT5 i IL-2-indukovan pSTAT5 u humanim PBMC
[3532] Slično postupku za IL-12-indukovani pSTAT4 u humanim PBMC opisanom gore, ovi testovi su izvedeni da bi se proverilo da li testirana jedinjenja imaju unakrsnu aktivnost prema JAK1, JAK2 i JAK3 putevima u humanim PBMC. Postupak je opisan sa promenom stimulusa na 10 ng/ml GM-CSF ili 20 ng/ml IL-2. Podaci su prikazani u tabeli 5.
[3535] TABELA 5
[3537]
[3538]
[3541] Primer F: Farmakokinetičke studije
[3543] Farmakokinetika testiranih jedinjenja je procenjena kod mužjaka miševa C57BL/6, pacova Sprague Dawley, pasa Bigl i makaki majmuna kada su primenjivana putem oralne sonde i IV injekcije. Formulacija za svako testirano jedinjenje je sažeta u tabeli 6. Životinje su gladovale preko noći pre primene. Uzorci plazme su sakupljeni pre doze i 0,5, 1, 3, 6, 9, 12 i 24 sata posle doze. Uzorci su analizirani pomoću LC/MS/MS i koncentracija test jedinjenja u svakoj vremenskoj tački je određena linearnom regresijom. Farmakokinetički parametri su izračunati iz koncentracija u plazmi upotrebom Pheonix WinNonlin. Rezultati PK su rezimirani u tabelama 7-10.
[3545] TABELA 6: Formulacije lekova koje se koriste za svako test jedinjenje u različitim vrstama
[3548]
[3549]
[3550] TABELA 7: Farmakokinetički parametri test jedinjenja kod C57BL/6 miševa.
[3551]
[3552] a. o<v>a<c p>y w<l>e D<a>e<u>r<a>g S<p>d<o>k<j>a j<e>n i<n j>e<d>
[3553] <t>e<s>t
[3554] <e>t<r>i m<a>r<a>pi<k e>t<i>č k<i>n<o a>k m<a>r F
[3555] 8<:>A E<L>A<B>
[3556] <T>
[3559]
[3560] TABELA 9: Farmakokinetički parametri test jedinjenja kod pasa Bigl
[3561]
[3562]
[3563] i<)>a<t v>
[3564] <e>k<t>o d<e>t
[3566] že<s>e<o>
[3567] ne A<: (>na<u a>j
[3568] k<i a>k<a>d k<o j>a j<e>n i<n>e<d s>t<j>
[3569] <r>i<t>e<e>t<a a>r i p<k e>t<i>č k<i>n<a>k<o>
[3570] a<r>:<F>1<0>A E<L>A<B>
[3571] <T>
[3573]
[3574] Primer E: Farmaceutske kompozicije
[3576] Primer E1: Parenteralna kompozicija
[3578] Da bi se pripremila parenteralna farmaceutska kompozicija pogodna za primenu injekcijom, 100 mg soli jedinjenja rastvorljive u vodi opisanog ovde je rastvoreno u DMSO i zatim pomešano sa 10 mL 0,9% sterilnog fiziološkog rastvora. Smeša je ugrađena u jedinični oblik doze pogodan za primenu injekcijom.
[3580] Primer E2: Oralna kompozicija
[3582] Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija za oralnu isporuku, 100 mg ovde opisanog jedinjenja se pomeša sa 750 mg skroba. Smeša je ugrađena u oralnu jedinicu za doziranje, kao što je tvrda želatinska kapsula, koja je pogodna za oralnu primenu.
[3584] Primer E3: Podjezična (tvrda lozenga) kompozicija
[3586] Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija za bukalnu isporuku, kao što je tvrda lozenga, pomešati 100 mg jedinjenja opisanog ovde, sa 420 mg pomešanog šećera u prahu, sa 1,6 mL svetlog kukuruznog sirupa, 2,4 mL destilovane vode i 0,42 mL ekstrakta nane. Smeša se lagano meša i sipa u kalup da bi se formirala lozenga pogodna za bukalnu primenu.
[3587] Primeri i primeri izvođenja opisani ovde su samo u ilustrativne svrhe i u nekim primerima izvođenja, različite modifikacije ili promene treba da budu uključene u obim priloženih patentnih zahteva.

Claims (8)

1. Patentni zahtevi
1. Jedinjenje:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili solvat.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je navedena farmaceutski prihvatljiva so pripremljena reakcijom jedinjenja sa mineralnom kiselinom, organskom kiselinom ili neorganskom bazom.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, gde se navedena farmaceutski prihvatljiva so formira reakcijom oblika slobodne baze jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom kiselinom odabranom od hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, azotne kiseline, fosforne kiseline, metafosforne kiseline, sirćetne kiseline, propionske kiseline, heksanske kiseline, ciklopentanpropionske kiseline, glikolne kiseline, pirogrožđane kiseline, mlečne kiseline, malonske kiseline, ćilibarne kiseline, jabučne kiseline, maleinske kiseline, fumarne kiseline, p-toluensulfonske kiseline, vinske kiseline, trifluorosirćetne kiseline, limunske kiseline, benzojeve kiseline, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeve kiseline, cimetne kiseline, bademove kiseline, arilsulfonske kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, 1,2-etandisulfonske kiseline, 2-hidroksietansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, 2-naftalensulfonske kiseline, 4-metilbiciklo-[2.2.2]okt-2-en-1-karboksilne kiseline, glukoheptonske kiseline, 4,4'-metilenbis-(3-hidroksi-2-en-1-karboksilne kiseline), 3-fenilpropionske kiseline, trimetilsirćetne kiseline, tercijarne butilsirćetne kiseline, lauril sumporne kiseline, glukonske kiseline, glutaminske kiseline, hidroksinaftojeve kiseline, salicilne kiseline, stearinske kiseline i mukonske kiseline.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, gde je navedena farmaceutski prihvatljiva so izabrana iz grupe koja se sastoji od acetata, akrilata, adipata, alginata, aspartata, benzoata, benzensulfonata, bisulfata, bisulfita, bromida, butirata, butin-1,4-dioata, kamforata, kamforsulfonata, kaproata, kaprilata, hlorobenzoata, hlorida, citrata, ciklopentanpropionata, dekanoata, diglukonata,
dihidrogenfosfata, dinitrobenzoata, dodecilsulfata, etansulfonata, formijata, fumarata, glukoheptanoata, glicerofosfata, glikolata, hemisulfata, heptanoata, heksanoata, heksin-1,6-dioata, hidroksibenzoata, γ-hidroksibutirata, hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, 2-hidroksietansulfonata, jodida, izobutirata, laktata, maleata, malonata, metansulfonata, mandelat metafosfata, metansulfonata, metoksibenzoata, metilbenzoata, monohidrogenfosfata, 1-naftalensulfonata, 2-naftalensulfonata, nikotinata, nitrata, palmoata, pektinata, persulfata, 3-fenilpropionata, fosfata, pikrata, pivalata, propionata, pirosulfata, pirofosfata, propiolata, ftalata, fenilacetata, fenilbutirata, propansulfonata, salicilata, sukcinata, sulfata, sulfita, sukcinata, suberata, sebakata, sulfonata, tartarata, tiocijanata, tozilatundekonata i ksilensulfonata.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje:
6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, gde je farmaceutska kompozicija formulisana za oralnu, topikalnu, rektalnu, vaginalnu, transdermalnu, parenteralnu, intrapulmonalnu, intradermalnu, intratekalnu, epiduralnu i/ili intranazalnu primenu.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6 ili zahtevu 7, za upotrebu u terapiji.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
350
RS20260501A 2018-10-22 2019-10-22 Inhibitori tyk2 i njihova upotreba RS68048B1 (sr)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862749003P 2018-10-22 2018-10-22
US201862756942P 2018-11-07 2018-11-07
US201962839459P 2019-04-26 2019-04-26
US201962875449P 2019-07-17 2019-07-17
US201962893721P 2019-08-29 2019-08-29
US201962907354P 2019-09-27 2019-09-27
EP24203217.5A EP4480953B1 (en) 2018-10-22 2019-10-22 Tyk2 inhibitors and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS68048B1 true RS68048B1 (sr) 2026-05-29

Family

ID=70330735

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241445A RS66346B1 (sr) 2018-10-22 2019-10-22 Inhibitori tyk2 i njihova upotreba
RS20260501A RS68048B1 (sr) 2018-10-22 2019-10-22 Inhibitori tyk2 i njihova upotreba
RS20260497A RS68029B1 (sr) 2018-10-22 2019-10-22 Inhibitori tyk2 i njihova upotreba

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241445A RS66346B1 (sr) 2018-10-22 2019-10-22 Inhibitori tyk2 i njihova upotreba

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260497A RS68029B1 (sr) 2018-10-22 2019-10-22 Inhibitori tyk2 i njihova upotreba

Country Status (26)

Country Link
US (6) US11053219B2 (sr)
EP (4) EP3870579B1 (sr)
JP (2) JP7631193B2 (sr)
KR (1) KR102850357B1 (sr)
CN (1) CN113490664B (sr)
AU (1) AU2019364336B2 (sr)
BR (1) BR112021007679A2 (sr)
CA (1) CA3117200A1 (sr)
CL (1) CL2021000989A1 (sr)
DK (3) DK4480953T3 (sr)
ES (3) ES3069897T3 (sr)
FI (3) FI3870579T3 (sr)
HR (3) HRP20260578T1 (sr)
HU (1) HUE070644T2 (sr)
IL (1) IL282487B2 (sr)
LT (3) LT3870579T (sr)
MX (1) MX2021004538A (sr)
PL (3) PL3870579T3 (sr)
PT (3) PT4480953T (sr)
RS (3) RS66346B1 (sr)
SA (1) SA521421806B1 (sr)
SG (1) SG11202104017VA (sr)
SI (3) SI3870579T1 (sr)
SM (3) SMT202600191T1 (sr)
UA (1) UA130518C2 (sr)
WO (1) WO2020086616A1 (sr)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3601268T (lt) * 2017-03-30 2021-05-25 Bristol-Myers Squibb Company 6-(ciklopropanamido)-4-((2-metoksi-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-n-(metil-d3)piridazino-3-karboksamido gavimo būdas
RS66346B1 (sr) 2018-10-22 2025-01-31 Alumis Inc Inhibitori tyk2 i njihova upotreba
WO2020150473A2 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Dogma Therapeutics, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
BR112021013924A2 (pt) 2019-01-18 2021-09-21 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e métodos de uso do mesmo
CN111484480B (zh) * 2019-01-29 2023-08-11 上海翰森生物医药科技有限公司 一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2020159904A1 (en) * 2019-01-30 2020-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Amide-disubstituted pyridine or pyridazine compounds
KR102865925B1 (ko) * 2019-03-05 2025-09-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-12, il-23 및/또는 ifn 알파 반응의 조정제로서 유용한 이미다조피리다진 화합물
US12528782B2 (en) 2019-07-16 2026-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs in the modulation of interleukin
AU2020315401B2 (en) 2019-07-16 2025-05-22 The Regents Of The University Of Michigan Imidazopyrimidines as EED inhibitors and the use thereof
CN114846012B (zh) 2019-09-27 2024-01-26 武田药品工业株式会社 可用作hdac6抑制剂的2-异吲哚-1,3,4-噁二唑衍生物
US12606556B2 (en) 2020-02-26 2026-04-21 Beone Medicines I Gmbh TYK-2 inhibitor
ES2981764T3 (es) * 2020-03-11 2024-10-10 Beijing Innocare Pharma Tech Co Ltd Compuestos heterocíclicos para inhibir las actividades de TYK2
WO2021202652A1 (en) * 2020-04-01 2021-10-07 Eternity Bioscience Inc. Tyrosine kinase 2 inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof
US20230295119A1 (en) * 2020-04-14 2023-09-21 Gossamer Bio Services, Inc. Substituted pyridines for the treatment of inflammatory diseases
CN113563309B (zh) * 2020-04-28 2024-12-13 浙江海正药业股份有限公司 吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN113735837B (zh) * 2020-05-28 2023-09-01 江苏先声药业有限公司 哒嗪类化合物及其用途
CN113735836B (zh) * 2020-05-28 2023-05-30 江苏先声药业有限公司 哒嗪类化合物及其应用
CN113773262B (zh) * 2020-06-09 2024-08-09 江苏先声药业有限公司 哒嗪类化合物
US20240043435A1 (en) 2020-06-22 2024-02-08 Beigene, Ltd. Tyk-2 inhibitor
CN114057651B (zh) * 2020-07-31 2025-05-27 正大天晴药业集团股份有限公司 含酰胺基的tyk2抑制剂化合物
WO2022032484A1 (zh) * 2020-08-11 2022-02-17 北京诺诚健华医药科技有限公司 哒嗪-3-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
WO2022033544A1 (zh) * 2020-08-13 2022-02-17 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
CN114075220A (zh) * 2020-08-13 2022-02-22 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
IL301385A (en) 2020-09-16 2023-05-01 Alumis Inc TYK2 inhibitors and their use
TW202227430A (zh) * 2020-11-17 2022-07-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 含氮雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TWI912419B (zh) * 2020-12-02 2026-01-21 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司 羥肟酸酯化合物、其製備方法及其應用
CN116547276A (zh) * 2020-12-08 2023-08-04 正大天晴药业集团股份有限公司 含酰胺基和杂环烷基的tyk2抑制剂化合物
CN122520625A (zh) * 2020-12-22 2026-08-07 益方生物科技(上海)股份有限公司 杂芳基化合物及其制备方法和用途
US12668594B2 (en) 2020-12-23 2026-06-30 Sudo Biosciences Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
IL305119A (en) 2021-02-19 2023-10-01 Sudo Biosciences Ltd Tyk2 inhibitors and uses thereof
TW202302583A (zh) 2021-02-19 2023-01-16 英商蘇多生物科學有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑及其用途
KR20230159421A (ko) 2021-02-19 2023-11-21 수도 바이오사이언시즈 리미티드 Tyk2 억제제 및 이의 용도
WO2022179578A1 (zh) * 2021-02-24 2022-09-01 南京明德新药研发有限公司 含有亚磺酰基吡啶结构的化合物以及应用
CN112920103A (zh) * 2021-03-02 2021-06-08 康化（上海）新药研发有限公司 一种温和制备2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐的方法
EP4308556A4 (en) * 2021-03-16 2025-02-19 Anrui Biomedical Technology (Guangzhou) Co., Ltd. Amino heteroaryl compounds and compositions
CN115197196B (zh) * 2021-04-06 2024-06-18 扬子江药业集团有限公司 Tyk2抑制剂及其用途
CN116888125B (zh) * 2021-04-07 2024-04-12 上海齐鲁制药研究中心有限公司 Tyk2抑制剂及其用途
JP7740849B2 (ja) * 2021-05-04 2025-09-17 シャンハイ ゼイ バイオテクノロジー カンパニー リミテッド 含窒素複素環ピリジン化合物
KR20240008338A (ko) * 2021-05-14 2024-01-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치환된 헤테로시클릭 화합물
EP4337650A1 (en) * 2021-05-14 2024-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic compounds
WO2022253333A1 (zh) * 2021-06-02 2022-12-08 南京明德新药研发有限公司 酰胺类化合物及其应用
WO2022253335A1 (zh) * 2021-06-02 2022-12-08 南京明德新药研发有限公司 含磺酰基的芳基类化合物及其应用
CN115466289B (zh) * 2021-06-11 2026-07-03 爱科诺生物医药(苏州)有限公司 具有tyk2抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用
CA3223641A1 (en) * 2021-06-22 2022-12-29 Wenyuan Qian Sulfoximine compound and use thereof
CN117794911A (zh) * 2021-07-15 2024-03-29 南京明德新药研发有限公司 含硫/磷的芳基类化合物及其应用
TW202320786A (zh) * 2021-08-10 2023-06-01 美商蕾瑞拉股份有限公司 用於毛髮治療的組合物、調配物及方法
CN115724830A (zh) * 2021-08-31 2023-03-03 浙江文达医药科技有限公司 作为tyk2/jak1假激酶结构域(jh2)抑制剂的化合物及合成和使用方法
EP4410806A1 (en) * 2021-09-30 2024-08-07 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Degradation inducer
WO2023064223A1 (en) * 2021-10-11 2023-04-20 Gossamer Bio Services, Inc. Tri-substituted pyridines
KR20240111312A (ko) 2021-10-25 2024-07-16 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Tyk2 분해제 및 이의 용도
TW202339749A (zh) * 2021-12-16 2023-10-16 大陸商凌科藥業有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑及其組合物和方法
US20250051360A1 (en) * 2021-12-23 2025-02-13 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compound, and composition and use thereof
MX2024007713A (es) * 2021-12-23 2024-07-01 Beigene Switzerland Gmbh Formas solidas de un inhibidor de tyk2, metodo de preparacion y uso de estas.
CN116693449A (zh) 2022-03-04 2023-09-05 上海致根医药科技有限公司 用作tyk2抑制剂的化合物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202342000A (zh) 2022-03-29 2023-11-01 美商雅盧米斯公司 Tyk2抑制劑及其用途
US20260209205A1 (en) * 2022-05-13 2026-07-23 Alumis Inc. Crystalline forms of a tyk2 inhibitor and uses thereof
AU2023283927A1 (en) * 2022-06-07 2024-08-15 Guangzhou Fermion Technology Co., Ltd. Substituted pyridazine-3-carboxamide compound serving as tyk2 inhibitor
WO2023236945A1 (zh) * 2022-06-07 2023-12-14 广州费米子科技有限责任公司 哒嗪-3-甲酰胺化合物作为tyk2抑制剂
AU2023294765A1 (en) * 2022-06-17 2024-12-12 Sundance Biosciences, Inc. Kinase modulators and methods of use thereof
CN120661462B (zh) * 2022-06-20 2026-05-26 益方生物科技(上海)股份有限公司 药物组合物及其用途
CN117263913A (zh) 2022-06-20 2023-12-22 益方生物科技(上海)股份有限公司 杂芳基化合物、固体形式、制备方法及其用途
US20250376459A1 (en) * 2022-09-12 2025-12-11 Alumis Inc. Crystalline forms of a tyk2 inhibitor and uses thereof
TW202428571A (zh) * 2022-10-10 2024-07-16 美商雅盧米斯公司 Tyk2抑制劑之晶型及其用途
US12251459B2 (en) 2022-10-12 2025-03-18 Oddity Labs, Llc Compositions, formulations, and methods for hair treatment
CN120152968A (zh) * 2022-11-08 2025-06-13 百时美施贵宝公司 取代的杂环化合物
WO2024123668A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 Oddity Labs, Llc Compositions, formulations, and methods for hair treatment
TW202430168A (zh) 2022-12-16 2024-08-01 印度商阿蘭比克製藥有限公司 Tyk2假激酶配體及其用途
CN116284040B (zh) * 2023-01-05 2024-05-28 华润医药研究院（深圳）有限公司 含氮杂环类化合物及其医药用途
WO2024173764A1 (en) 2023-02-16 2024-08-22 Alumis Inc. Methods of treating hidradenitis suppurativa
WO2024257023A1 (en) * 2023-06-14 2024-12-19 Alembic Pharmaceuticals Limited Tyk2 pseudokinase ligands and uses thereof
CN121909018A (zh) 2023-09-20 2026-04-21 阿鲁米斯公司 Tyk2抑制剂的立即释放制剂
WO2025186427A1 (en) 2024-03-08 2025-09-12 Curia Spain, S.A.U. Process for the preparation of deucravacitinib and intermediates thereof and method for purifying deucravacitinib
WO2025194074A1 (en) * 2024-03-15 2025-09-18 Neuron23, Inc. Kinase modulators and methods of use thereof
WO2025240835A2 (en) * 2024-05-17 2025-11-20 Prelude Therapeutics Incorporated Jak2 inhibitors and their use as pharmaceuticals
WO2026019902A1 (en) * 2024-07-16 2026-01-22 Alumis Inc. Crystalline forms of a tyk2 inhibitor and uses thereof
TW202610624A (zh) * 2024-07-16 2026-03-16 美商雅盧米斯公司 Tyk2抑制劑之晶型及其用途
WO2026026866A1 (zh) * 2024-08-02 2026-02-05 北京普祺医药科技股份有限公司 作为tyk2抑制剂的大环化合物及其药物组合物
WO2026092538A1 (zh) * 2024-10-29 2026-05-07 上海喆邺生物科技有限公司 含氮杂环类衍生物在制备治疗皮肤病药物中的用途
WO2026128621A2 (en) * 2024-12-12 2026-06-18 Alumis Inc. Process of making tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2026136251A1 (en) 2024-12-16 2026-06-25 Alumis Inc. Tyk2 inhibitor for treating neuroinflammatory or neurodegenerative diseases

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1351691A4 (en) 2000-12-12 2005-06-22 Cytovia Inc SUBSTITUTED 2-ARYL-4-ARYLAMINOPYRIMIDINES AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS INDUCERS, AND USE THEREOF
AU2003262642B2 (en) 2002-08-14 2010-06-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
US20060281763A1 (en) * 2005-03-25 2006-12-14 Axon Jonathan R Carboxamide inhibitors of TGFbeta
US7517882B2 (en) 2006-09-18 2009-04-14 Polaris Group Protein kinase inhibitors
KR20100132550A (ko) * 2008-04-16 2010-12-17 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
EP2361902A4 (en) 2008-11-21 2012-04-25 Astellas Pharma Inc 4,6-DIAMINONICOTINSÄUREAMIDVERBINDUNG
MX2011011875A (es) * 2009-05-08 2011-12-08 Astellas Pharma Inc Compuesto de carboxamida heterociclica diamino.
BR122019024201B1 (pt) 2010-05-20 2021-08-03 Array Biopharma Inc Composto macrocíclico como inibidores de trk quinase, seu uso, e composição farmacêutica
EP2975027A1 (en) * 2010-11-01 2016-01-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
AU2011323484B2 (en) * 2010-11-01 2016-10-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
CN102250065B (zh) 2011-05-20 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途
WO2013001310A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
PT2760453T (pt) 2011-09-30 2016-08-02 Ipsen Pharma Sas Inibidores macrocíclicos da cinase lrrk2
KR20140108594A (ko) * 2012-01-10 2014-09-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리다진 아미드 화합물 및 syk 저해제로서의 이의 용도
HRP20220766T1 (hr) * 2012-11-08 2022-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Amidom-supstituirani heterociklički spojevi korisni kao modulatori il-12, il-23 i/ili ifn alfa odgovora
US9701689B2 (en) 2012-11-30 2017-07-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Substituted pyridines and pyridazines as CCR10 receptor inhibitors
WO2014140299A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Oncodesign S.A Macrocyclic rip2 kinase inhibitors
JP6484555B2 (ja) * 2013-08-29 2019-03-13 京都薬品工業株式会社 新規芳香族化合物およびその用途
AR094537A1 (es) * 2013-11-07 2015-08-12 Bristol Myers Squibb Co COMPUESTOS DE PIRIDILO SUSTITUIDOS CON ALQUILAMIDA ÚTILES COMO MODULADORES DE LAS RESPUESTAS DE IL-12, IL-23 Y/O IFNa
AU2014360446A1 (en) * 2013-12-05 2016-06-09 Pharmacyclics, Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2015112806A2 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
WO2015123453A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyridazine compounds as jak inhibitors
CN105111151B (zh) 2015-04-17 2018-09-28 成都理工大学 作为PPAR-γ调节剂的氨基嘧啶衍生物
BR112017025986A2 (pt) * 2015-06-02 2018-08-14 Pharmacyclics Llc inibidores de tirosina quinase de bruton.
RU2732405C2 (ru) 2015-07-02 2020-09-16 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Хиральные диарильные макроциклы в качестве модуляторов протеинкиназ
BR112018000297A2 (pt) 2015-07-06 2018-09-04 Tp Therapeutics Inc polimorfo de macrociclo de diarila
WO2017015367A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Tp Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles and uses thereof
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
KR102782807B1 (ko) 2015-11-18 2025-03-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-12, il-23 및/또는 ifn 알파 반응의 조정제로서 유용한 이미다조피리다진 화합물
EP3405464B1 (en) 2016-01-22 2019-12-04 Janssen Pharmaceutica NV New 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
AU2017302019A1 (en) 2016-07-28 2019-02-07 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycle kinase inhibitors
US10836770B2 (en) 2016-10-07 2020-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or INF alpha responses
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018112027A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Development Center For Biotechnology Antibody-drug conjugates and uses thereof
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
CN106866660B (zh) 2017-02-15 2019-05-17 上海天马有机发光显示技术有限公司 电子传输材料、包含其的oled显示面板和电子设备
AU2018230737B2 (en) * 2017-03-08 2022-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
WO2018186366A1 (ja) 2017-04-03 2018-10-11 京都薬品工業株式会社 新規サイクリン依存性キナーゼ８及び／又は１９阻害剤
WO2018234345A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag PYRAZOLO [1,5A] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF IRAK4
PT3658148T (pt) 2017-07-28 2024-08-26 Turning Point Therapeutics Inc Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos
US10180422B1 (en) 2017-08-22 2019-01-15 Scripps Health Methods of treating a neuroendocrine tumor
KR102619444B1 (ko) 2017-08-23 2023-12-29 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 아미노피라졸 및 피리미딘을 함유하는 마크로사이클 및 그의 약학적 조성물 및 용도
WO2019049891A1 (ja) 2017-09-06 2019-03-14 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害剤とキナーゼ阻害剤の併用による癌治療方法
CA3080157A1 (en) 2017-10-26 2019-05-02 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
WO2019084499A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Genea Biocells USA (Holdings), Inc. INHIBITORS OF DUX4 INDUCTION FOR REGULATION OF MUSCLE FUNCTION
CA3081790C (en) 2017-11-10 2023-03-07 Angex Pharmaceutical, Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors and uses thereof
RS63787B1 (sr) 2017-12-19 2022-12-30 Turning Point Therapeutics Inc Makrociklična jedinjenja za lečenje bolesti
WO2019144885A1 (zh) 2018-01-23 2019-08-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类的大环化合物
WO2019165967A1 (zh) 2018-02-28 2019-09-06 南京明德新药研发有限公司 吡唑并嘧啶衍生物及其用途
EP3773725A1 (en) 2018-03-29 2021-02-17 Loxo Oncology Inc. Treatment of trk-associated cancers
CN109053682B (zh) 2018-07-27 2020-10-27 东南大学 一种tdo小分子抑制剂衍生物及其抗肿瘤偶联物和制备方法
RS66346B1 (sr) 2018-10-22 2025-01-31 Alumis Inc Inhibitori tyk2 i njihova upotreba
CA3126034A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
KR102943760B1 (ko) 2019-01-28 2026-03-26 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 피리다진 유도체 억제제, 및 그의 제조 방법 및 용도
SG11202108619SA (en) 2019-02-07 2021-09-29 Ventyx Biosciences Inc Tyk2 pseudokinase ligands
US20220177486A1 (en) 2019-03-11 2022-06-09 Esker Therapeutics, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
SG11202110523XA (en) 2019-03-26 2021-10-28 Ventyx Biosciences Inc Tyk2 pseudokinase ligands
CN114929226B (zh) 2019-11-08 2024-09-27 温缇克斯生物科学公司 Tyk2假激酶配体

Also Published As

Publication number Publication date
EP4461734A3 (en) 2024-12-11
US20230023761A1 (en) 2023-01-26
HRP20260578T1 (hr) 2026-06-19
LT3870579T (lt) 2025-01-27
IL282487B2 (en) 2026-07-01
FI4480953T3 (fi) 2026-04-30
HUE070644T2 (hu) 2025-06-28
US20230021554A1 (en) 2023-01-26
US20200354338A1 (en) 2020-11-12
WO2020086616A1 (en) 2020-04-30
US12351572B2 (en) 2025-07-08
EP3870579A4 (en) 2022-10-19
EP4480953A3 (en) 2025-02-19
RS68029B1 (sr) 2026-05-29
SG11202104017VA (en) 2021-05-28
KR20210095634A (ko) 2021-08-02
DK3870579T3 (da) 2025-01-02
ES3069897T3 (en) 2026-06-11
CL2021000989A1 (es) 2021-10-29
CA3117200A1 (en) 2020-04-30
DK4480953T3 (da) 2026-04-20
US11731956B2 (en) 2023-08-22
SA521421806B1 (ar) 2024-11-20
US12006306B2 (en) 2024-06-11
PL4480953T3 (pl) 2026-07-27
EP4480953B1 (en) 2026-02-04
PT4461734T (pt) 2026-05-04
CN113490664B (zh) 2025-05-16
SMT202500070T1 (it) 2025-03-12
SI3870579T1 (sl) 2025-03-31
AU2019364336B2 (en) 2023-11-16
ES3011855T3 (en) 2025-04-08
BR112021007679A2 (pt) 2021-07-27
SI4461734T1 (sl) 2026-06-30
HRP20260580T1 (hr) 2026-06-19
JP2022505987A (ja) 2022-01-14
FI3870579T3 (fi) 2025-01-02
EP4461734A2 (en) 2024-11-13
JP2025090577A (ja) 2025-06-17
PL3870579T3 (pl) 2025-03-17
SI4480953T1 (sl) 2026-06-30
UA130518C2 (uk) 2026-03-11
AU2019364336A1 (en) 2021-05-27
FI4461734T3 (fi) 2026-04-29
SMT202600190T1 (it) 2026-05-12
CN113490664A (zh) 2021-10-08
JP7631193B2 (ja) 2025-02-18
KR102850357B1 (ko) 2025-08-27
US12060343B2 (en) 2024-08-13
EP4763208A2 (en) 2026-06-24
MX2021004538A (es) 2021-09-10
LT4461734T (lt) 2026-06-10
LT4480953T (lt) 2026-06-10
US20230391751A1 (en) 2023-12-07
EP4480953A2 (en) 2024-12-25
HRP20250048T1 (hr) 2025-03-28
US20260125361A1 (en) 2026-05-07
PT4480953T (pt) 2026-05-08
SMT202600191T1 (it) 2026-05-12
EP3870579A1 (en) 2021-09-01
US11053219B2 (en) 2021-07-06
PL4461734T3 (pl) 2026-07-27
DK4461734T3 (da) 2026-04-20
RS66346B1 (sr) 2025-01-31
PT3870579T (pt) 2025-01-27
IL282487A (en) 2021-06-30
EP4461734B1 (en) 2026-02-04
ES3069896T3 (en) 2026-06-11
US20220235035A1 (en) 2022-07-28
IL282487B1 (en) 2026-03-01
EP3870579B1 (en) 2024-10-02