ES3069896T3 - Tyk2 inhibitors and uses thereof - Google Patents

Tyk2 inhibitors and uses thereof

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ES3069896T3
ES3069896T3 ES24203208T ES24203208T ES3069896T3 ES 3069896 T3 ES3069896 T3 ES 3069896T3 ES 24203208 T ES24203208 T ES 24203208T ES 24203208 T ES24203208 T ES 24203208T ES 3069896 T3 ES3069896 T3 ES 3069896T3
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heterocycloalkyl
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Bohan Jin
Qing Dong
Gene Hung
Stephen W Kaldor
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Alumis Inc
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Abstract

En este documento se describen compuestos útiles para el tratamiento de trastornos mediados por TYK2. En algunos casos, el trastorno mediado por TYK2 es una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa, endocrina, neurológica o asociada a trasplantes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Inhibidores de Tyk2 y usos de los mismos
[0003] CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0004] En el presente documento se describen compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, útiles en la inhibición de la proteína tirosina cinasa-2 («TYK2») no receptora, también conocida como la tirosina cinasa 2.
[0005] ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0006] La TYK2 es un miembro de la tirosina cinasa no receptora de la familia de las cinasas de Janus (JAK) de las proteínas cinasas. La familia de JAK de mamífero consiste en cuatro miembros, TYK2, JAK1, JAK2 y JAK3. Las proteínas JAK, incluida TYK2, son parte integrante de la señalización por citocinas. La TYK2 se asocia con el dominio citoplásmico de los receptores de citocinas de tipo I y tipo II, así como los receptores de interferón de tipos I y III, y es activada por dichos receptores tras la unión a citocinas. Las citocinas implicadas en la activación de TYK2 incluyen interferones (por ejemplo, IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω y IFN-ζ (también conocida como limitina), e interleucinas (por ejemplo, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, L-22, IL-23, IL-27, IL-31, oncostatina M, factor neurotrófico ciliar, cardiotrofina 1, citocina similar a cardiotrofina y LIF). A continuación, la TYK2 activada fosforila otras proteínas de señalización, tales como los miembros de la familia STAT, incluidos STAT1, STAT2, STAT4 y STAT6.
[0007] La activación de TYK2 por IL-23 se ha asociado a enfermedad inflamatoria del intestino (EII), enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Un estudio de asociación del genoma completo de 2.622 individuos con psoriasis identificó asociaciones entre la susceptibilidad a la enfermedad y TYK2. La inactivación o la inhibición de tirfostina de TYK2 reduce significativamente la dermatitis inducida tanto por IL-23 como por IL-22.
[0008] La TYK2 también desempeña una función en las enfermedades respiratorias, tales como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el cáncer de pulmón y la fibrosis quística. La hiperplasia de células caliciformes (HCC) y la hipersecreción mucosa está mediada por la activación inducida por IL-13 de TYK2, que activa a su vez STAT6.
[0009] La disminución de la actividad de TYK2 conduce a la protección de las articulaciones de la artritis inducida por anticuerpos contra el colágeno, un modelo de artritis reumatoide humana. Mecanísticamente, la disminución de la actividad de Tyk2 redujo la producción de citocinas relacionadas con Th1/Th17 y las metaloproteasas de la matriz, y otros marcadores de inflamación clave.
[0010] Los ratones con genes TYK2 inactivados mostraron una resistencia completa en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE, un modelo animal de esclerosis múltiple (EM)), sin infiltración de linfocitos T CD4 en la médula espinal, en comparación con los controles, lo que indica que TYK2 es esencial para el desarrollo de enfermedades patógenas mediadas por CD4 en EM. Esto corrobora estudios previos que asocian la elevada expresión de TYK2 con la susceptibilidad a EM. La mutación de pérdida de función en TYK2 conduce a una disminución de la desmielinización y a un aumento de la remielinización de neuronas, lo que indica además una función de los inhibidores de TYK2 en el tratamiento de EM y otros trastornos de desmielinización del SNC.
[0011] La TYK2 es el único mensajero de señalización común tanto a IL-12 como a IL-23. La inactivación de TYK2 redujo el espesor de la almohadilla plantar inducido por inyección de BSA metilada, la inflamación de la piel de tipo psoriasis inducida por imiquimod y la colitis inducida por sulfato de dextrano sódico o ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico en ratones.
[0012] Los estudios conjuntos de vinculación y asociación de varios genes de señalización de IFN de tipo I con el lupus eritematoso sistémico (LES, un trastorno autoinmune), mostraron una correlación fuerte y significativa entre las mutaciones de pérdida de función en TYK2 y la disminución de la prevalencia de LES en familias con miembros afectados. Los estudios de asociación del genoma completo de individuos con LES frente a una cohorte no afectada mostraron una correlación sumamente significativa entre el locus de TYK2 y el LES.
[0013] Se ha mostrado que TYK2 desempeña una función importante en el mantenimiento de la vigilancia tumoral y los ratones con genes TYK2 inactivados mostraron una respuesta comprometida de linfocitos T citotóxicos, y un desarrollo tumoral acelerado. Sin embargo, estos efectos se asociaron a la eficiente supresión de linfocitos T citolíticos naturales (NK) y citotóxicos, lo que indica que los inhibidores de TYK2 serían muy adecuados para el tratamiento de trastornos autoinmunes y rechazo de trasplante. Aunque otros miembros de la familia JAK, tales como JAK3, tienen funciones similares en el sistema inmunitario, se ha sugerido TYK2 como una diana superior, debido a su implicación en menos vías de señalización y más estrechamente relacionadas, lo que conduce a menos efectos inespecíficos.
[0014] Los estudios en leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T (LLA-T) indican que la LLA-T es sumamente dependiente de IL-10 a través de TYK2 a través de la transducción de señales mediada por STAT-1 para mantener la supervivencia de células cancerosas mediante la regulación por incremento de la proteína anti-apoptótica BCL2. La inactivación de TYK2, pero no de otros miembros de la familia JAK; redujo el crecimiento celular. Las mutaciones activantes específicas en TYK2 que promueven la supervivencia de células cancerosas incluyen aquellas en el dominio FERM (G36D, S47N y R425H), el dominio JH2 (V7311) y el dominio de cinasa (E957D y R1027H). Sin embargo, también se identificó que se requiere la función de cinasa de TYK2 para la elevada supervivencia de células cancerosas, ya que las enzimas TYK2 que presentaban mutaciones sin actividad de cinasa (M978Y o M978F), además de una mutación activadora (E957D), provocaron el fracaso de la transformación.
[0015] Por lo tanto, se ha sugerido la inhibición selectiva de TYK2 como una diana adecuada para pacientes con IL-10 y/o tumores adictos a BCL2, tal como el 70 % de los casos de leucemia de linfocitos T del adulto. También se ha mostrado que la señalización de STAT3 mediada por TYK2 media en la muerte celular neuronal causada por el péptido amiloide-β (Aβ). La disminución de la fosforilación por TYK2 de STAT3 tras la administración de Aβ condujo a una disminución de la muerte de células neuronales, y se ha observado un aumento de la fosforilación de STAT3 en cerebros de cadáver de pacientes con Alzheimer.
[0016] La inhibición de la vía de señalización de JAK-STAT también está implicada en el crecimiento del pelo, y la inversión de la pérdida de pelo asociada a la alopecia areata.
[0017] Por consiguiente, los compuestos que inhiben la actividad de TYK2 son beneficiosos, especialmente aquellos con selectividad con respecto a JAK2. Dichos compuestos deben proporcionar una respuesta farmacológica que trate favorablemente una o más de las afecciones descritas en el presente documento sin los efectos secundarios asociados con la inhibición de JAK2.
[0018] Por consiguiente, existe una necesidad de proporcionar inhibidores novedosos que tengan propiedades farmacéuticamente relevantes más eficaces o ventajosas, como la selectividad con respecto a otras cinasas JAK (especialmente JAK2).
[0019] BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0020] Según un aspecto, se proporciona un compuesto:
[0023]
[0025] o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0026] Según otro aspecto, se proporciona un compuesto:
[0029]
[0031] Según otro aspecto, se proporciona un compuesto:
[0032]
[0034] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (XII) o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0037]
[0039] en donde:
[0040] Anillo B es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo;
[0041] R<16>es -C(=O)NR<1>R<2>, -C(=N-CN)NR<1>R<2>, -P(=O)R<1>R<2>o -C(=O)R<11>;
[0042] R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0043] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0044] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0045] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0046] L es un enlace o -C(=O)-;
[0047] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R<A>;
[0048] cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0049] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0050] o -L-Anillo A está ausente;
[0051] cada X es independientemente -CR<x>- o -N-;
[0052] cada R<X>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0053] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -
[0054] S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-
[0055] CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo) o alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0056] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0057] cada R<8>es independientemente hidrógeno, CN, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0058] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, hidroxideuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
[0059] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0060] o R<8>y R<9>se consideran junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0061] R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>;
[0062] cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0063] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0064] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0065] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0066] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0067] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (XIII) o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0070]
[0072] en donde:
[0073] Anillo B es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[0074] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0075] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0076] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0077] L es un enlace o -C(=O)-;
[0078] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R<A>;
[0079] cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0080] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0081] o -L-Anillo A está ausente;
[0082] cada X es independientemente -CR<x>- o -N-;
[0083] cada R<X>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0084] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -
[0085] S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-
[0086] CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-
[0087] CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -
[0088] NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo) o alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0089] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0090] cada R<8>es independientemente hidrógeno, CN, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0091] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, hidroxideuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
[0092] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0093] o R<8>y R<9>se consideran junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0094] R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>;
[0095] cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0096] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0097] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0098] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0099] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0100] También se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto divulgado en el presente documento, o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0101] También se divulga en el presente documento un método de inhibición de una enzima TYK2 en un paciente o muestra biológica que comprende poner en contacto dicho paciente o muestra biológica con un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0102] También se divulga en el presente documento un método de tratamiento de un trastorno mediado por TYK2 que comprende administrar a un paciente que lo necesita un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por TYK2 es un trastorno autoinmune, un trastorno inflamatorio, un trastorno proliferativo, un trastorno endocrino o un trastorno neurológico, o un trastorno asociado con trasplante. En algunas realizaciones, el trastorno se asocia con la señalización de interferón de tipo I, IL-10, IL-12 o IL-23.
[0103] DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0104] El grado de protección viene determinado por las reivindicaciones, como se interpretan por la memoria descriptiva restante. La información técnica expuesta a continuación puede, en algunos aspectos, ir más allá del alcance de las presentes reivindicaciones. Dicha información técnica se proporciona para situar el alcance de las reivindicaciones en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados.Definiciones
[0105] Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular «un», «una», «el» y «la» incluyen referentes en plural, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, referencia a «un agente» incluye una pluralidad de dichos agentes, y la referencia a «la célula» incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de la misma conocida por los expertos en la técnica, y así sucesivamente. Cuando se usan intervalos en el presente documento para propiedades físicas, tales como el peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, pretenden estar incluidas todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas en el presente documento. El término «aproximadamente», cuando se refiere a un número o un intervalo experimental, significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico), y así el número o intervalo numérico, en algunos casos, variará entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico establecido. El término «que comprende» (y términos relacionados, tales como «comprenden» o «comprende» o «que tienen» o «que incluyen») no pretende excluir que, en otras determinadas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similares, descrito en el presente documento, «consiste en» o «consiste esencialmente en» las características descritas.
[0106] Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado a continuación.
[0107] «Cadena alifática» se refiere a un resto químico lineal que está compuesto de sólo carbonos e hidrógenos. En algunas realizaciones, la cadena alifática está saturada. En algunas realizaciones, la cadena alifática está insaturada. En algunas realizaciones, la cadena alifática insaturada contiene una insaturación. En algunas realizaciones, la cadena alifática insaturada contiene más de una insaturación. En algunas realizaciones, la cadena alifática insaturada contiene dos insaturaciones. En algunas realizaciones, la cadena alifática insaturada contiene un doble enlace. En algunas realizaciones, la cadena alifática insaturada contiene dos dobles enlaces.
[0108] «Alquilo» se refiere a un monorradical hidrocarbonado saturado de cadena lineal opcionalmente sustituida, o cadena ramificada opcionalmente sustituida, que tiene de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, o de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-amilo y hexilo, y grupos alquilo más largos, tales como heptilo, octilo y similares. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como «alquilo C<1>-C<6>» significa que el grupo alquilo consiste en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono o 6 átomos de carbono, aunque la presente definición también abarca la aparición del término «alquilo» cuando no se designa ningún intervalo numérico. En algunas realizaciones, el alquilo es un alquilo C<1>-C<10>, un alquilo C<1>-C<9>, un alquilo C<1>-C<8>, un alquilo C<1>-C<7>, un alquilo C<1>-C<6>, un alquilo C<1>-C<5>, un alquilo C<1>-C<4>, un alquilo C<1>-C<3>, un alquilo C<1>-C<2>o un alquilo C<1>. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y similares. En algunas realizaciones, el alquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, el alquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno.
[0109] «Alquenilo» se refiere a un monorradical hidrocarbonado de cadena lineal opcionalmente sustituido, o de cadena ramificada opcionalmente sustituido, que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono y que tiene de dos a aproximadamente diez átomos de carbono, más preferiblemente de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. El grupo puede estar o en la conformacióncisotransalrededor del (de los) doble(s) enlace(s), y debe entenderse que incluye ambos isómeros. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo (-CH=CH<2>), 1-propenilo (-CH<2>CH=CH<2>), isopropenilo [-C(CH<3>)=CH<2>], butenilo, 1,3-butadienilo y similares. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como «alquenilo C<2>-C<6>» significa que el grupo alquenilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono o 6 átomos de carbono, aunque la presente definición también abarca la aparición del término «alquenilo» cuando no se designa ningún intervalo numérico. En algunas realizaciones, el alquenilo es un alquenilo C<2>-C<10>, un alquenilo C<2>-C<9>, un alquenilo C<2>-C<8>, un alquenilo C<2>-C<7>, un alquenilo C<2>-C<6>, un alquenilo C<2>-C<5>, un alquenilo C<2>-C<4>, un alquenilo C<2>-C<3>, o un alquenilo C<2>. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y similares. En algunas realizaciones, un alquenilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un alquenilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el alquenilo está opcionalmente sustituido con halógeno.
[0111] «Alquinilo» se refiere a un monorradical hidrocarbonado de cadena lineal opcionalmente sustituido, o de cadena ramificada opcionalmente sustituido, que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono y que tiene de dos a aproximadamente diez átomos de carbono, más preferiblemente de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 1,3-butadiinilo y similares. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como «alquinilo C<2>-C<6>» significa que el grupo alquinilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono o 6 átomos de carbono, aunque la presente definición también abarca la aparición del término «alquinilo» cuando no se designa ningún intervalo numérico. En algunas realizaciones, el alquinilo es un alquinilo C<2>-C<10>, un alquinilo C<2>-C<9>, un alquinilo C<2>-C<8>, un alquinilo C<2>-C<7>, un alquinilo C<2>-C<6>, un alquinilo C<2>-C<5>, un alquinilo C<2>-C<4>, un alquinilo C<2>-C<3>, o un alquinilo C<2>. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y similares. En algunas realizaciones, un alquinilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un alquinilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el alquinilo está opcionalmente sustituido con halógeno.
[0113] «Alquileno» se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificado. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y similares. En algunas realizaciones, un alquileno está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un alquileno está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el alquileno está opcionalmente sustituido con halógeno.
[0115] «Alcoxi» se refiere a un radical de la fórmula -OR<a>en donde R<a>es un radical alquilo como se ha definido. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y similares. En algunas realizaciones, un alcoxi está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un alcoxi está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno.
[0117] «Aminoalquilo» se refiere a una radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con una o más aminas. En algunas realizaciones, el alquilo está sustituido con una amina. En algunas realizaciones, el alquilo está sustituido con una, dos o tres aminas. Hidroxialquilo incluye, por ejemplo, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo o aminopentilo. En algunas realizaciones, el hidroxialquilo es aminometilo.
[0119] «Arilo» se refiere a un radical derivado de un sistema de anillos de hidrocarburo que comprende hidrógeno, 6 a 30 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. El radical arilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados (cuando están condensados con un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo, el arilo se une a través de un átomo aromático del anillo) o puenteados. En algunas realizaciones, el arilo es un arilo de 6 a 10 miembros. En algunas realizaciones, el arilo es un arilo de 6 miembros. Los radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, radicales arilo derivados de los sistemas de anillos de hidrocarburo de antrileno, naftileno, fenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno y trifenileno. En algunas realizaciones, el arilo es fenilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un arilo puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y similares. En algunas realizaciones, un arilo está opcionalmente sustituido con halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un arilo está opcionalmente sustituido con halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el arilo está opcionalmente sustituido con halógeno.
[0121] «Cicloalquilo» se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico o policíclico, parcialmente o completamente saturado, que puede incluir sistemas de anillos condensados (cuando están condensados con un anillo de arilo o heteroarilo, el cicloalquilo se une a través de un átomo no aromático del anillo) o puenteados. Cicloalquilos representativos incluyen, pero no se limitan a, cicloalquilos que tienen de tres a quince átomos de carbono (cicloalquilo C<3>-C<15>), de tres a diez átomos de carbono (cicloalquilo C<3>-C<10>), de tres a ocho átomos de carbono (cicloalquilo C<3>-C<8>), de tres a seis átomos de carbono (cicloalquilo C<3>-C<6>), de tres a cinco átomos de carbono (cicloalquilo C<3>-C<5>), o tres a cuatro átomos de carbono (cicloalquilo C<3>-C<4>). En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un cicloalquilo de 3 a 6 miembros. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un cicloalquilo de 5 a 6 miembros. Los cicloalquilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los cicloalquilos o carbociclos policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano, cis-decalina, trans-decalina, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano y biciclo[3.3.2]decano y 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo. Los cicloalquilos parcialmente saturados incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un cicloalquilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y similares. En algunas realizaciones, un cicloalquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un cicloalquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno.
[0123] «Deuteroalquilo» se refiere a una radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más átomos de deuterio. En algunas realizaciones, el alquilo está sustituido con un átomo de deuterio. En algunas realizaciones, el alquilo está sustituido con uno, dos o tres átomos de deuterio. En algunas realizaciones, el alquilo está sustituido con uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de deuterio. Deuteroalquilo incluye, por ejemplo, CD<3>, CH<2>D, CHD<2>, CH<2>CD<3>, CD<2>CD<3>, CHDCD<3>, CH<2>CH<2>D o CH<2>CHD<2>. En algunas realizaciones, el deuteroalquilo es CD<3>.
[0125] «Haloalquilo» se refiere a una radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno. En algunas realizaciones, el alquilo está sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno. En algunas realizaciones, el alquilo está sustituido con uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de halógeno. Haloalquilo incluye, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares. En algunas realizaciones, el haloalquilo es trifluorometilo.
[0127] «Halo» o «halógeno» se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo. En algunas realizaciones, halógeno es flúor o cloro. En algunas realizaciones, halógeno es flúor.
[0129] «Heteroalquilo» se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos del esqueleto del alquilo se seleccionan de un átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno (por ejemplo, -NH-, -N(alquil)-), azufre, o combinaciones de los mismos. Un heteroalquilo se une al resto de la molécula en un átomo de carbono del heteroalquilo. En un aspecto, un heteroalquilo es un heteroalquilo C<1>-C<6>en donde el heteroalquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono y uno o más átomos distintos de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno (por ejemplo, -NH-, -N(alquil)-), azufre, o combinaciones de los mismos, en donde el heteroalquilo se une al resto de la molécula en un átomo de carbono del heteroalquilo. Ejemplos de dicho heteroalquilo son, por ejemplo, -CH<2>OCH<3>, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH<2>CH<2>OCH<2>CH<2>OCH<3>o -CH(CH<3>)OCH<3>. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un heteroalquilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y similares. En algunas realizaciones, un heteroalquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un heteroalquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el heteroalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno.
[0131] «Hidroxialquilo» se refiere a una radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más hidroxilos. En algunas realizaciones, el alquilo está sustituido con un hidroxilo. En algunas realizaciones, el alquilo está sustituido con uno, dos o tres hidroxilos. Hidroxialquilo incluye, por ejemplo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo. En algunas realizaciones, el hidroxialquilo es hidroximetilo.
[0133] «Heterocicloalquilo» se refiere a un radical de anillos estable de 3 a 24 miembros parcial o totalmente saturado que comprende de 2 a 23 átomos de carbono y de uno a 8 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno. A menos que se establezca específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillos bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados. (cuando están condensados con un anillo de arilo o heteroarilo, el heterocicloalquilo se une a través de un átomo no aromático del anillo) o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre del radical heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Heterocicloalquilos representativos incluyen, pero no se limitan a, heterocicloalquilos que tienen de dos a quince átomos de carbono (heterocicloalquilo C<2>-C<15>), de dos a diez átomos de carbono (heterocicloalquilo C<2>-C<10>), de dos a ocho átomos de carbono (heterocicloalquilo C<2>-C<8>), de dos a seis átomos de carbono (heterocicloalquilo C<2>-C<6>), de dos a cinco átomos de carbono (heterocicloalquilo C<2>-C<5>), o dos a cuatro átomos de carbono (heterocicloalquilo C<2>-C<4>). En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros. Ejemplos de dichos radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, azetidinilo, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, 1,3-dihidroisobenzofuran-1-ilo, 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-ilo, metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilo y 2-oxo-1,3-dioxol-4-ilo. El término heterocicloalquilo también incluye todas las formas de anillo de los hidratos de carbono, incluidos, pero no se limitan a, los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. Se entiende que cuando se hace referencia al número de átomos de carbono en un heterocicloalquilo, el número de átomos de carbono en el heterocicloalquilo no es el mismo que el número total de átomos (incluidos los heteroátomos) que componen el heterocicloalquilo (es decir, los átomos del esqueleto del anillo de heterocicloalquilo). A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y similares. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno.
[0135] «Heteroalquilo» se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos del esqueleto del alquilo se seleccionan de un átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno (por ejemplo, -NH-, -N(alquil)-), azufre, o combinaciones de los mismos. Un heteroalquilo se une al resto de la molécula en un átomo de carbono del heteroalquilo. En un aspecto, un heteroalquilo es un heteroalquilo C<1>-C<6>. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un heteroalquilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con oxo, halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y similares. En algunas realizaciones, un heteroalquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un heteroalquilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el heteroalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno.
[0137] «Heteroarilo» se refiere a un radical de sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, uno a trece átomos de carbono, uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, oxígeno, fósforo y azufre, y al menos un anillo aromático. El radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados (cuando están condensados con un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo, el heteroarilo se une a través de un átomo del anillo aromático) o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre del radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 6 miembros. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1-oxidopiridinilo, 1-oxidopirimidinilo, 1-oxidopirazinilo, 1-oxidopiridazinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un heteroarilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con halógeno, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y similares. En algunas realizaciones, un heteroarilo está opcionalmente sustituido con halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH, -OMe, -NH<2>o -NO<2>. En algunas realizaciones, un heteroarilo está opcionalmente sustituido con halógeno, metilo, etilo, -CN, -CF<3>, -OH o -OMe. En algunas realizaciones, el heteroarilo está opcionalmente sustituido con halógeno.
[0139] Los términos «tratar», «prevenir», «mejorar» e «inhibir», así como palabras que proceden de las mismas, como se usa en el presente documento, no implican necesariamente 100 % o tratamiento completo, prevención, mejora o inhibición. Más bien, existen grados variables de tratamiento, prevención, mejora e inhibición que un experto habitual en la técnica reconoce por tener un posible beneficio o efecto terapéutico. A este respecto, los métodos divulgados pueden proporcionar cualquier cantidad de cualquier nivel de tratamiento, prevención, mejora o inhibición del trastorno en un mamífero. Por ejemplo, un trastorno, incluidos síntomas o afecciones del mismo, puede reducirse en, por ejemplo, aproximadamente el 100 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 20 % o aproximadamente el 10 %. Además, el tratamiento, la prevención, la mejora o la inhibición proporcionados por los métodos divulgados en el presente documento pueden incluir el tratamiento, la prevención, la mejora o la inhibición de una o más afecciones o síntomas del trastorno, por ejemplo, cáncer o una enfermedad inflamatoria. Por tanto, para los fines en el presente documento, el «tratamiento», la «prevención», la «mejora» o la «inhibición» engloban retrasar la aparición del trastorno, o un síntoma o afección del mismo.
[0140] Los términos «cantidad eficaz» o «cantidad eficaz terapéuticamente», como se usan en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de un compuesto divulgado en el presente documento que se administra que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando, por ejemplo, cáncer o una enfermedad inflamatoria. En algunas realizaciones, el resultado es una reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una «cantidad eficaz» para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto divulgado en el presente documento que se requiere para proporcionar una disminución significativa clínicamente de los síntomas de la enfermedad. En algunas realizaciones, una cantidad «eficaz» apropiada en cualquier caso individual se determina usando técnicas, tales como un estudio de aumento de la dosis.
[0141] Como se usa en el presente documento, el término trastornos, enfermedades y/o afecciones «mediados por TYK2» como se usa en el presente documento significa cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en la que se sabe que TYK2 o un mutante del mismo desempeña una función. En consecuencia, otra realización se refiere al tratamiento o la reducción de la gravedad de una o más enfermedades en las que se sabe TYK2, o un mutante de la misma, desempeña una función. Dichos trastornos mediados por TYK2 incluyen, pero no se limitan a, trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios, trastornos proliferativos, trastornos endocrinos, trastornos neurológicos y trastornos asociados con trasplante.
[0142] Compuestos
[0143] En el presente documento se describen compuestos que son útiles en el tratamiento de un trastorno mediado por TYK2. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por TYK2 es un trastorno autoinmune, un trastorno inflamatorio, un trastorno proliferativo, un trastorno endocrino o un trastorno neurológico, o un trastorno asociado con trasplante.
[0144] En el presente documento se divulga un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0147]
[0149] en donde:
[0150] Z es un enlace, -CR<Z>2
- o -(CRZ<2>)<2>-;
[0151] cada R<Z>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0152] R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0153] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0154] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0155] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0156] L es un enlace o -C(=O)-;
[0157] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>; cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0158] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0159] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -
[0160] C(=O)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -
[0161] NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0162] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0163] cada R<8>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0164] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0165] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0166] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0167] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0168] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0169] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0170] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), L es un enlace. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), L es -C(=O)-.
[0171] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), Anillo A es heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), Anillo A es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R<A>.
[0172] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), cada R<A>es independientemente halógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), cada R<A>es independientemente alquilo C<1>-C<6>.
[0173] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), R<A>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), R<4>es hidrógeno o -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), R<4>es-OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), R<4>es hidrógeno.
[0174] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), el compuesto es de la fórmula (Ia):
[0177]
[0179] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), el compuesto es de la fórmula (Ib):
[0182]
[0184] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<3>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<3>es hidrógeno.
[0185] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), Z es un enlace o -CH<2>-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), Z es -CH<2>-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), Z es un enlace.
[0186] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<1>es hidrógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<2>es alquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<2>es deuteroalquilo C<1>-C<6>.
[0187] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0188] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0189] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>o arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0190] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<5>es -NR<8>C(=O)R<7>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<5>es arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0191] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<7>es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<7>es cicloalquilo no sustituido.
[0192] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<8>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<8>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0193] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I), (Ia) o (Ib), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0194] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (II) o (II'), o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0197]
[0199] en donde:
[0200] R<11>es deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0201] R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0202] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0203] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0204] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0205] L es un enlace o -C(=O)-;
[0206] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>; cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0207] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0208] X es -CR<x>- o -N-;
[0209] R<x>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0210] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0211] o R<x>y R<5>se consideran juntos para formar el Anillo D sustituido opcionalmente con uno o más R<D>;
[0212] Anillo D es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[0213] cada R<D>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0214] o dos R<D>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0215] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0216] cada R<8>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0217] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0218] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0219] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0220] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0221] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0222] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0223] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II) o (II'), L es un enlace. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II) o (II'), L es -C(=O)-.
[0224] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II) o (II'), Anillo A es heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II) o (II'), Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II) o (II'), Anillo A es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R<A>.
[0225] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II) o (II'), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II) o (II'), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II) o (II'), cada R<A>es independientemente halógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II) o (II'), cada R<A>es independientemente alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II) o (II'), cada R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II) o (II'), R<4>es hidrógeno o -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II) o (II'), R<4>es -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (I) o (II'), R<4>es hidrógeno.
[0226] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II) o (II'), X es -CH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II) o (II'), X es -N-.
[0227] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II) o (II'), el compuesto es de la fórmula (IIa) o (II'a):
[0228]
[0230] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II) o (II'), el compuesto es de la fórmula (IIb) o (II'b):
[0233]
[0235] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<3>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<3>es hidrógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R1 es hidrógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<2>es alquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<2>es deuteroalquilo C<1>-C<6>.
[0236] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0237] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0238] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>o arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0239] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<5>es -NR<8>C(=O)R<7>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<5>es arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0240] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<7>es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<7>es cicloalquilo no sustituido.
[0241] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<8>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<8>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0242] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<11>es deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<11>es deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<11>es halógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (II), (II'), (IIa), (II'a), (IIb) o (II'b), R<11>es hidrógeno.
[0243] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (III) o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0246]
[0248] en donde:
[0249] Anillo B es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; siempre que
[0252]
[0254] no sea
[0255]
[0257] cada R<B>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0258] o dos R<B>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0259] o dos R<B>en átomos adyacentes se consideran juntos para formar un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más deuterio, oxo, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0260] n es 0-4;
[0261] cada Y es independientemente C o N;
[0262] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0263] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0264] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0265] L es un enlace o -C(=O)-;
[0266] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R<A>;
[0267] cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0268] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0269] X es -CR<x>- o -N-;
[0270] R<x>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0271] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0272] o R<x>y R<5>se consideran juntos para formar el Anillo D sustituido opcionalmente con uno o más R<D>;
[0273] Anillo D es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[0274] cada R<D>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0275] o dos R<D>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0276] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0277] cada R<8>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0278] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0279] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0280] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0281] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0282] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0283] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0284] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), L es un enlace. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), L es -C(=O)-.
[0285] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), Anillo A es heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), Anillo A es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R<A>.
[0286] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), cada R<A>es independientemente halógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), cada R<A>es independientemente alquilo C<1>-C<6>.
[0287] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), R<4>es hidrógeno o -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), R<4>es -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), R<4>es hidrógeno.
[0288] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), X es -CH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), X es -N-.
[0289] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), el compuesto es de la fórmula (IIIa):
[0292]
[0294] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), el compuesto es de la fórmula (IIIb):
[0297]
[0299] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), R<3>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), R<3>es hidrógeno.
[0300] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0301] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb),R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0302] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>o arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0303] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), R<5>es -NR<8>C(=O)R<7>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), R<5>es arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)R<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0304] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C1-C6, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), R<7>es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), R<7>es cicloalquilo no sustituido.
[0305] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), R<8>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), R<8>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0306] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0307] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), Anillo B es un heterocicloalquilo o heteroarilo.
[0308] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb),
[0311]
[0313] es
[0316]
[0318] y n’ es 0-3.
[0319] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), R<B>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>; o dos R<B>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), cada R<B>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>; dos R<B>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo.
[0320] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), dos R<B>en átomos adyacentes se consideran juntos para formar un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más deuterio, oxo, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>; En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), dos R<B>en átomos adyacentes se consideran juntos para formar un heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más deuterio, oxo, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>.
[0321] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), n es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), n es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), n es 2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), n es 0-2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), n es 0 o 1. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), n es 1 o 2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), n es 1-3.
[0322] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), n' es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), n' es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), n' es 2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), n' es 0-2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), n' es 0 o 1. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (III), (IIIa) o (IIIb), n' es 1 o 2.
[0323] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (IV) o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0326]
[0328] en donde:
[0329] Anillo C es un sistema de anillos bicíclico;
[0330] cada R<C>y R<d>es independientemente hidrógeno, oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0331] m es 0-4;
[0332] R<12>es -C(=O)NR<1>R<2>o -L<1>-R<13>;
[0333] R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0334] L<1>es -O-, -NH- o -N(CH<3>)-;
[0335] R<13>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0336] L es un enlace o -C(=O)-;
[0337] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>; cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0338] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0339] X es -CR<x>- o -N-;
[0340] R<x>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0341] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0342] o R<x>y R<5>se consideran juntos para formar el Anillo D sustituido opcionalmente con uno o más R<D>;
[0343] Anillo D es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[0344] cada R<D>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0345] o dos R<D>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0346] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0347] cada R<8>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0348] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0349] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0350] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0351] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0352] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0353] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0354] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), L es un enlace. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), L es -C(=O)-.
[0355] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), Anillo A es heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), Anillo A es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R<A>.
[0356] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), cada R<A>es independientemente halógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), cada R<A>es independientemente alquilo C<1>-C<6>.
[0357] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), R<A>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), R<4>es hidrógeno o -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), R<4>es -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), R<4>es hidrógeno.
[0358] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), X es -CH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), X es -N-.
[0359] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), el compuesto es de la fórmula (IVa):
[0362]
[0364] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), el compuesto es de la fórmula (IVb):
[0367]
[0369] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<12>es -C(=O)NR<1>R<2>.
[0370] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb),R<1>es hidrógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<2>es alquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<2>es deuteroalquilo C<1>-C<6>.
[0371] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<12>es -L<1>-R<13>.
[0372] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), L<1>es- NH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), L<1>es -O- o -NH-.
[0373] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<13>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>.
[0374] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0375] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0376] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>o arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0377] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<5>es -NR<8>C(=O)R<7>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<5>es arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0378] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<7>es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<7>es cicloalquilo no sustituido.
[0379] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<8>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<8>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0380] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0381] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), Anillo C es indol o bencimidazol. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), cada R<C>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>.
[0382] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), cada R<C>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), cada R<C>es independientemente halógeno o alquilo C<1>-C<6>.
[0383] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), m es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), m es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), m es 2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), m es 0 o 1. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), m es 0-2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), m es 1 o 2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IV), (IVa) o (IVb), m es 1-3.
[0384] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (V) o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0387]
[0389] en donde:
[0390] Anillo D es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[0391] cada R<D>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0392] o dos R<D>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0393] o dos R<D>en átomos adyacentes se consideran juntos para formar un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más deuterio, oxo, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0394] r es 0-4;
[0395] cada Y es independientemente C o N;
[0396] R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0397] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0398] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0399] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0400] L es un enlace o -C(=O)-;
[0401] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>; cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0402] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0403] cada X es independientemente -CR<x>- o -N-;
[0404] cada R<X>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0405] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0406] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0407] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0408] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0409] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), L es un enlace. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), L es -C(=O)-.
[0410] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), Anillo A es heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), Anillo A es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R<A>.
[0411] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), cada R<A>es independientemente halógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), cada R<A>es independientemente alquilo C<1>-C<6>.
[0412] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), cada R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), R<4>es hidrógeno o -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), R<4>es -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), R<4>es hidrógeno.
[0413] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), cada X es -N-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), cada X es -CH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), un X es -N- y el otro es -CH-.
[0414] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), el compuesto es de la fórmula (Va):
[0415]
[0417] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), el compuesto es de la fórmula (Vb):
[0420]
[0422] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), R<3>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), R<3>es hidrógeno.
[0423] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), R<1>es hidrógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), R<2>es alquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), R<2>es deuteroalquilo C<1>-C<6>.
[0424] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), Anillo D es un heterocicloalquilo o heteroarilo.
[0425] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb),
[0428]
[0430] es
[0433]
[0435] y r' es 0-3.
[0436] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), cada R<D>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), cada R<D>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), cada R<D>es independientemente hidrógeno o cicloalquilo.
[0437] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), r es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), r es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), r es 2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), r es 0-2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), r es 0 o 1. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), r es 1 o 2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), r es 1-3.
[0438] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), r' es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), r' es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), r' es 2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), r' es 0-2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), r' es 0 o 1. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), r' es 1 o 2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (V), (Va) o (Vb), r' es 1-3.
[0439] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (VI) o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0442]
[0444] en donde:
[0445] Anillo E es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R<E>;
[0446] cada R<E>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0447] o dos R<E>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0448]
[0449] L<2>es un enlace, -O- o ;
[0450] R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0451] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0452] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0453] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0454] L es un enlace o -C(=O)-;
[0455] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R<A>;
[0456] cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0457] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0458] X es -CR<x>- o -N-;
[0459] R<x>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0460] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0461] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0462] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0463] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0464] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), L es un enlace. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), L es -C(=O)-.
[0465] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), Anillo A es heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), Anillo A es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R<A>.
[0466] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), cada R<A>es independientemente halógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), cada R<A>es independientemente alquilo C<1>-C<6>.
[0467] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), cada R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), R<4>es hidrógeno o -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), R<4>es -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), R<4>es hidrógeno.
[0468] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), X es -CH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), X es -N-.
[0469] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), el compuesto es de la fórmula (VIa):
[0470]
[0472] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), el compuesto es de la fórmula (VIb):
[0475]
[0477] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), (VIa) o (VIb), R<3>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), (VIa) o (VIb), R<3>es hidrógeno.
[0478] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), (VIa) o (VIb), R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), (VIa) o (VIb), R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), (VIa) o (VIb), R<1>es hidrógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), (VIa) o (VIb), R<2>es alquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), (VIa) o (VIb), R<2>es deuteroalquilo C<1>-C<6>.
[0479] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), (VIa) o (VIb) L<2>es un enlace.
[0480] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), (VIa) o (VIb), Anillo E es cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<E>.
[0481] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), (VIa) o (VIb), Anillo E es arilo sustituido opcionalmente con uno o más R<E>.
[0482] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), (VIa) o (VIb), cada R<E>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>.
[0483] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), (VIa) o (VIb), cada R<E>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>.
[0484] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VI), (VIa) o (VIb) cada, R<E>es independientemente halógeno.
[0485] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (VII) o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0486]
[0488] en donde:
[0489] R<14>es hidrógeno, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo), alquil C<1>-C<6>(heteroarilo), cicloalquilo o heterocicloalquilo;
[0490] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0491] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0492] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0493] L es un enlace o -C(=O)-;
[0494] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>; cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0495] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0496] X es -CR<x>- o -N-;
[0497] R<x>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0498] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0499] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -
[0500] C(=O)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -
[0501] NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0502] o R<x>y R<5>se consideran juntos para formar el Anillo D sustituido opcionalmente con uno o más R<D>;
[0503] Anillo D es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[0504] cada R<D>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0505] o dos R<D>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0506] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0507] cada R<8>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0508] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0509] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0510] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0511] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0512] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0513] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), L es un enlace. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), L es -C(=O)-.
[0514] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), Anillo A es heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), Anillo A es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R<A>.
[0515] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), cada R<A>es independientemente halógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), cada R<A>es independientemente alquilo C<1>-C<6>.
[0516] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), R<4>es hidrógeno o -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), R<4>es -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), R<4>es hidrógeno.
[0517] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), X es -CH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), X es -N-.
[0518] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), el compuesto es de la fórmula (VIIa):
[0521]
[0523] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), el compuesto es de la fórmula (VIIb):
[0526]
[0528] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<3>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<3>es hidrógeno.
[0529] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0530] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0531] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>o arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0532] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<5>es -NR<8>C(=O)R<7>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<5>es arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0533] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<7>es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<7>es cicloalquilo no sustituido.
[0534] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<8>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<8>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0535] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R9 y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0536] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<14>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo). En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VII), (VIIa) o (VIIb), R<14>es alquilo C<1>-C<6>o alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo).
[0537] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (VIII) o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0540]
[0542] en donde:
[0543] R<15>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0544] L<3>es -O-, -NH- o -N(CH<3>)-;
[0545] L<4>es -NR<3>- o -C(=O)-;
[0546] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0547] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0548] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0549] L es un enlace o -C(=O)-;
[0550] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>; cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0551] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0552] X es -CR<x>- o -N-;
[0553] R<x>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0554] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0555] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0556] o R<x>y R<5>se consideran juntos para formar el Anillo D sustituido opcionalmente con uno o más R<D>;
[0557] Anillo D es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[0558] cada R<D>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0559] o dos R<D>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0560] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0561] cada R<8>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0562] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0563] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0564] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0565] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0566] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0567] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), L es un enlace. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), L es -C(=O)-.
[0568] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), Anillo A es heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), Anillo A es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R<A>.
[0569] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), cada R<A>es independientemente halógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), cada R<A>es independientemente alquilo C<1>-C<6>.
[0570] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), R<4>es hidrógeno o -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), R<4>es -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), R<4>es hidrógeno.
[0571] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), X es -CH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), X es -N-.
[0572] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), el compuesto es de la fórmula (VIIIa):
[0575]
[0577] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), el compuesto es de la fórmula (VIIIb):
[0580]
[0582] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0583] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0584] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>o arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0585] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), R<5>es -NR<8>C(=O)R<7>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), R<5>es arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0586] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), R<7>es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIlla) o (VIIIb), R<7>es cicloalquilo no sustituido.
[0587] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), R<8>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), R<8>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0588] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0589] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), L<3>es -O-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIlla) o (VIIIb), L<3>es -NH-.
[0590] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), R<15>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo.
[0591] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), L<4>es -NR<3>-.
[0592] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), R<3>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), R<3>es hidrógeno.
[0593] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (VIII), (VIIIa) o (VIIIb), L<4>es -C(=O)-.
[0594] Un compuesto de la fórmula (IX) o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0595]
[0597] en donde:
[0598] Anillo F es un heterocicloalquilo o heteroarilo;
[0599] cada R<F>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0600] o dos R<F>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0601] o dos R<F>en átomos adyacentes se consideran juntos para formar un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más deuterio, oxo, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0602] p es 0-4;
[0603] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0604] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0605] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0606] L es un enlace o -C(=O)-;
[0607] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>; cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0608] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0609] X es -CR<x>- o -N-;
[0610] R<x>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0611] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -
[0612] C(=O)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -
[0613] NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0614] o R<x>y R<5>se consideran juntos para formar el Anillo D sustituido opcionalmente con uno o más R<D>;
[0615] Anillo D es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[0616] cada R<D>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0617] o dos R<D>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0618] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0619] cada R<8>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0620] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0621] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0622] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0623] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0624] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0625] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0626] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), L es un enlace. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), L es -C(=O)-.
[0627] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), Anillo A es heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), Anillo A es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R<A>.
[0628] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), cada R<A>es independientemente halógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), cada R<A>es independientemente alquilo C<1>-C<6>.
[0629] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), R<4>es hidrógeno o -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), R<4>es -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), R<4>es hidrógeno.
[0630] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), X es -CH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), X es -N-.
[0631] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), el compuesto es de la fórmula (IXa):
[0634]
[0636] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), el compuesto es de la fórmula (IXb):
[0639]
[0641] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), R<3>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), R<3>es hidrógeno.
[0642] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0643] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0644] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>o arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0645] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), R<5>es -NR<8>C(=O)R<7>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), R<5>es arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0646] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), R<7>es alquilo C<1->C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), R<7>es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), R<7>es cicloalquilo no sustituido.
[0647] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), R<8>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), R<8>es hidrógeno, alquilo C<1->C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0648] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0649] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), Anillo F es un heterocicloalquilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb),
[0652]
[0654] es
[0657]
[0659] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), cada R<F>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), cada RF es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), p es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), p es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), p es 2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), p es 0-2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), p es 0 o 1. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), p es 1 o 2. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (IX), (IXa) o (IXb), p es 1-3.
[0660] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (X) o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0663]
[0665] en donde:
[0666] L<5>es una cadena alifática lineal saturada o no saturada que tiene 1-10 átomos de carbono sustituidos opcionalmente con uno o más R<L5>, en donde 1-5 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>- o -P(=O)-;
[0667] cada R<L5>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0668] o dos R<L5>en el mismo átomo de carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0669] R<12>es -C(=O)NR<1>R<2>o -L<1>-R<13>;
[0670] R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0671] L<1>es -O-, -NH- o -N(CH<3>)-;
[0672] R<13>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0673] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0674] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0675] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0676] L es un enlace o -C(=O)-;
[0677] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>; cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0678] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0679] X es -CR<x>- o -N-;
[0680] R<x>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0681] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0682] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0683] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0684] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0685] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), L es un enlace. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), L es -C(=O)-.
[0686] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), Anillo A es heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), Anillo A es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R<A>.
[0687] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), cada R<A>es independientemente halógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), cada R<A>es independientemente alquilo C<1>-C<6>.
[0688] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), R<4>es hidrógeno o -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), R<4>es -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), R<4>es hidrógeno.
[0689] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), X es -CH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), X es -N-.
[0690] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), el compuesto es de la fórmula
[0693]
[0695] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), el compuesto es de la fórmula
[0696]
[0698] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), el compuesto es de la fórmula (Xa):
[0700]
[0702] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), el compuesto es de la fórmula (Xb):
[0704]
[0706] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), el compuesto es de la fórmula (Xa-1):
[0708]
[0710] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), el compuesto es de la fórmula (Xb-1):
[0712]
[0713] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), R<3>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), R<3>es hidrógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), R<12>es -C(=O)NR<1>R<2>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), R1 es hidrógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), R<2>es alquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), R<2>es deuteroalquilo C<1>-C<6>.
[0714] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), R<12>es -L<1>-R<13>.
[0715] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), L<1>es -NH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), L<1>es -O- o -NH-En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), R<13>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>.
[0716] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), L<5>es una cadena alifática lineal saturada que tiene 1-8 átomos de carbono sustituidos opcionalmente con uno o más R<L5>, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>- o -P(=O)-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), L<5>es una cadena alifática lineal saturada que tiene 1-8 átomos de carbono sustituidos opcionalmente con uno o más R<L5>, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH-, -N(CH<3>)- o -O-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), L<5>es una cadena alifática lineal saturada que tiene 1-8 átomos de carbono sustituidos opcionalmente con uno o más R<L5>, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH- o -O-.
[0717] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), L<5>es una cadena alifática lineal saturada que tiene 1-8 átomos de carbono, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)<2>-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), L<5>es una cadena alifática lineal saturada que tiene 1-8 átomos de carbono, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con NH-, -N(CH<3>)- o -O-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), L<5>es una cadena alifática lineal saturada que tiene 1-8 átomos de carbono, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH- o -O-.
[0718] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), L<5>es una cadena alifática lineal no saturada que tiene 1-8 átomos de carbono sustituidos opcionalmente con uno o más R<L5>, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)<2>-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), L<5>es una cadena alifática lineal no saturada que tiene 1-8 átomos de carbono sustituidos opcionalmente con uno o más R<L5>, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH-, -N(CH<3>)- o -O-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), L<5>es una cadena alifática lineal no saturada que tiene 1-8 átomos de carbono sustituidos opcionalmente con uno o más R<L5>, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH- o -O-.
[0719] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), L<5>es una cadena alifática lineal no saturada que tiene 1-8 átomos de carbono, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>- o -P(=O)-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), L<5>es una cadena alifática lineal no saturada que tiene 1-8 átomos de carbono, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con NH-, -N(CH<3>)- o -O-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), L<5>es una cadena alifática lineal no saturada que tiene 1-8 átomos de carbono, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH- o -O-.
[0720] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), cada R<L5>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), cada, R<L5>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), cada R<L5>es independientemente deuterio o halógeno.
[0721] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), dos R<L5>en el mismo átomo de carbono se consideran juntos para formar un oxo.
[0722] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) o (Xb-1), L<5>es
[0725]
[0727] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (XI) o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0730]
[0732] en donde:
[0733] L<6>es una cadena alifática lineal saturada o no saturada que tiene 1-10 átomos de carbono sustituidos opcionalmente con uno o más R<L6>, en donde 1- 5 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>- o -P(=O)-;
[0734] cada R<L6>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0735] o dos R<L6>en el mismo átomo de carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0736] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0737] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0738] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0739] L es un enlace o -C(=O)-;
[0740] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>; cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0741] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0742] X es -CR<x>- o -N-;
[0743] R<x>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0744] R<5>es hidrógeno, halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -
[0745] S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -
[0746] NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0747] o R<x>y R<5>se consideran juntos para formar el Anillo D sustituido opcionalmente con uno o más R<D>;
[0748] Anillo D es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[0749] cada R<D>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0750] o dos R<D>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0751] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0752] cada R<8>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0753] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0754] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0755] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0756] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0757] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0758] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0759] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), L es un enlace. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), L es -C(=O)-.
[0760] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), Anillo A es heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), Anillo A es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R<A>.
[0761] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), cada R<A>es independientemente halógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), cada R<A>es independientemente alquilo C<1>-C<6>.
[0762] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), R<4>es hidrógeno o -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), R<4>es -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), R<4>es hidrógeno.
[0763] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), X es -CH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), X es -N-.
[0764] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), el compuesto es de la fórmula (XIa):
[0767]
[0769] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), el compuesto es de la fórmula (XIb):
[0772]
[0774] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), R<3>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), R<3>es hidrógeno.
[0775] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0776] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0777] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>o arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0778] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), R<5>es -NR<8>C(=O)R<7>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), R<5>es arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0779] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), R<7>es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), R<7>es cicloalquilo no sustituido.
[0780] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), R<8>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), R<8>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0781] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0782] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), L<6>es una cadena alifática lineal saturada que tiene 1-8 átomos de carbono sustituidos opcionalmente con uno o más R<L6>, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)<2>-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), L<6>es una cadena alifática lineal saturada que tiene 1-8 átomos de carbono sustituidos opcionalmente con uno o más R<L6>, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH-, -N(CH<3>)- o -O-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), L<6>es una cadena alifática lineal saturada que tiene 1-8 átomos de carbono sustituidos opcionalmente con uno o más R<L6>, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH- o -O-.
[0783] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), L<6>es una cadena alifática lineal saturada que tiene 1-8 átomos de carbono, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)<2>-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), L<6>es una cadena alifática lineal saturada que tiene 1-8 átomos de carbono, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con NH-, -N(CH<3>)- o -O-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), L<6>es una cadena alifática lineal saturada que tiene 1-8 átomos de carbono, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH- o -O-.
[0784] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), L<6>es una cadena alifática lineal no saturada que tiene 1-8 átomos de carbono sustituidos opcionalmente con uno o más R<L6>, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>- o -P(=O)-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), L<6>es una cadena alifática lineal no saturada que tiene 1-8 átomos de carbono sustituidos opcionalmente con uno o más R<L6>, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH-, -N(CH<3>)- o -O-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), L<6>es una cadena alifática lineal no saturada que tiene 1-8 átomos de carbono sustituidos opcionalmente con uno o más R<L6>, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH- o -O-.
[0785] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), L<6>es una cadena alifática lineal no saturada que tiene 1-8 átomos de carbono, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH-, -N(CH<3>)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>- o -P(=O)-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), L<6>es una cadena alifática lineal no saturada que tiene 1-8 átomos de carbono, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con NH-, -N(CH<3>)- o -O-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), L<6>es una cadena alifática lineal no saturada que tiene 1-8 átomos de carbono, en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con -NH- o -O-.
[0786] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), cada R<L6>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), cada R<L6>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), cada R<L6>es independientemente deuterio o halógeno.
[0787] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), dos R<L6>en el mismo átomo de carbono se consideran juntos para formar un oxo.
[0788] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XI), (XIa) o (XIb), L<6>es
[0791]
[0793] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (XII) o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0796]
[0798] en donde:
[0799] Anillo B es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo;
[0800] R<16>es -C(=O)NR<1>R<2>, -C(=N-CN)NR<1>R<2>, -P(=O)R<1>R<2>o -C(=O)R<11>;
[0801] R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0802] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0803] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0804] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0805] L es un enlace o -C(=O)-;
[0806] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R<A>;
[0807] cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0808] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0809] o -L-Anillo A está ausente;
[0810] cada X es independientemente -CR<x>- o -N-;
[0811] cada R<X>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0812] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo) o alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0813] o R<x>y R<5>se consideran juntos para formar el Anillo D sustituido opcionalmente con uno o más R<D>;
[0814] Anillo D es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[0815] cada R<D>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0816] o dos R<D>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0817] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0818] cada R<8>es independientemente hidrógeno, CN, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0819] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, hidroxideuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
[0820] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0821] o R<8>y R<9>se consideran junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0822] R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>;
[0823] cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0824] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0825] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0826] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0827] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0828] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (XII) o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0831]
[0833] en donde:
[0834] Anillo B es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo;
[0835] R<16>es -C(=O)NR<1>R<2>, -C(=N-CN)NR<1>R<2>, -P(=O)R<1>R<2>o -C(=O)R<11>;
[0836] R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0837] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0838] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0839] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0840] L es un enlace o -C(=O)-;
[0841] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R<A>;
[0842] cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0843] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0844] o -L-Anillo A está ausente;
[0845] cada X es independientemente -CR<x>- o -N-;
[0846] cada R<X>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0847] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo) o alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0848] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0849] cada R<8>es independientemente hidrógeno, CN, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0850] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, hidroxideuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
[0851] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0852] o R<8>y R<9>se consideran junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0853] R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>;
[0854] cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0855] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0856] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0857] cada R<c>y<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0858] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0859] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (XII) o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0862]
[0864] en donde:
[0865] Anillo B es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo;
[0866] R<16>es -C(=O)NR<1>R<2>, -C(=N-CN)NR<1>R<2>, -P(=O)R<1>R<2>o -C(=O)R<11>;
[0867] R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0868] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0869] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0870] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0871] L es un enlace o -C(=O)-;
[0872] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>; cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0873] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0874] cada X es independientemente -CR<x>- o -N-;
[0875] cada R<x>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0876] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo) o alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0877] o R<x>y R<5>se consideran juntos para formar el Anillo D sustituido opcionalmente con uno o más R<D>;
[0878] Anillo D es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[0879] cada R<D>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0880] o dos R<D>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0881] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0882] cada R<8>es independientemente hidrógeno, CN, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0883] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, hidroxideuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
[0884] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0885] o R<8>y R<9>se consideran junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0886] R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>;
[0887] cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0888] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0889] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0890] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0891] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0892] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (XII) o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0895]
[0897] en donde:
[0898] Anillo B es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo;
[0899] R<16>es -C(=O)NR<1>R<2>, -C(=N-CN)NR<1>R<2>, -P(=O)R<1>R<2>o -C(=O)R<11>;
[0900] R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0901] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0902] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0903] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0904] cada X es independientemente -CR<x>- o -N-;
[0905] cada R<X>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0906] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -
[0907] S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-
[0908] CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-
[0909] CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -
[0910] NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo) o alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0911] o R<x>y R<5>se consideran juntos para formar el Anillo D sustituido opcionalmente con uno o más R<D>;
[0912] Anillo D es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[0913] cada R<D>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0914] o dos R<D>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0915] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0916] cada R<8>es independientemente hidrógeno, CN, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0917] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, hidroxideuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
[0918] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0919] o R<8>y R<9>se consideran junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0920] R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>;
[0921] cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0922] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0923] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0924] cada R<c>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0925] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0926] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), Anillo B es arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), Anillo B es arilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), Anillo B es fenilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), Anillo B es heteroarilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), Anillo B es heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), Anillo B es heteroarilo de 6 miembros. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), Anillo B es piridilo.
[0927] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (XII') o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0930]
[0932] en donde:
[0933] R<16>es -C(=O)NR<1>R<2>, -C(=N-CN)NR<1>R<2>, -P(=O)R<1>R<2>o -C(=O)R<11>;
[0934] R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0935] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[0936] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0937] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[0938] L es un enlace o -C(=O)-;
[0939] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R<A>;
[0940] cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0941] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0942] cada X es independientemente -CR<x>- o -N-;
[0943] cada R<X>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0944] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo) o alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0945] o R<x>y R<5>se consideran juntos para formar el Anillo D sustituido opcionalmente con uno o más R<D>;
[0946] Anillo D es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[0947] cada R<D>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0948] o dos R<D>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[0949] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0950] cada R<8>es independientemente hidrógeno, CN, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0951] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, hidroxideuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
[0952] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0953] o R<8>y R<9>se consideran junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0954] R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>;
[0955] cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[0956] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0957] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0958] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[0959] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[0960] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII) o (XII'), L es un enlace. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII) o (XII'), L es -C(=O)-.
[0961] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII) o (XII'), -L-Anillo A está ausente.
[0962] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII) o (XII'), Anillo A es heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII) o (XII'), Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII) o (XII'), Anillo A es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R<A>.
[0963] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII) o (XII'), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII) o (XII'), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII) o (XII'), cada R<A>es independientemente halógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII) o (XII'), cada R<A>es independientemente alquilo C<1>-C<6>.
[0964] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), el compuesto es de la fórmula (XIIa):
[0967]
[0969] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), el compuesto es de la fórmula (XIIb):
[0970]
[0973] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<4>es hidrógeno o -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<4>es -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<4>es hidrógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), R<4>es -P(=O)R<b>R<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<4>es -S(=O)<2>Ra<.>
[0975] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), cada X es -N-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), cada X es -CR<X>-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), dos X son -N- y el otro es -CR<X>-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), un X es -N- y los otros son -CR<X>-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), cada X es -CH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), dos X son -N- y el otro es -CH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), un es -N- y los otros son -CH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc),
[0978]
[0981] es
[0984]
[0987] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc),
[0990]
[0993] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc),
[0996]
[0999] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), cada R<X>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>o aminoalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), cada R<X>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), cada R<X>es independientemente hidrógeno, deuterio o halógeno.
[1001] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc),
[1002]
[1004] es
[1007]
[1009] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc),
[1012]
[1014] es
[1017]
[1019] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc),
[1022]
[1024] es
[1027]
[1029] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc),R<3>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<3>es hidrógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<16>es -C(=O)NR<1>R<2>o -C(=O)R<11>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<16>es -C(=O)NR<1>R<2>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<16>es -C(=N-CN)NR<1>R<2>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<16>es -P(=O)R<1>R<2>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<16>es -C(=O)R<11>.
[1030] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc),R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R1 y R<2>son independientemente alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<1>es hidrógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<2>es alquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<2>es deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<2>es alquilo C<1>-C<6>.
[1031] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<11>es alquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<11>es alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<11>es deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<11>es alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<11>es cicloalquilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), R<11>es alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo.
[1033] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>o aminoalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>o aminoalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa), (XIIb) o (XIIc), cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno o alquilo C<1>-C<6>.
[1035] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NHS(=O)<2>R<7>, -S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo) o alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1037] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1038] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1040] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1041] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>o arilo sustituido opcionalmente con uno o más deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1042] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>o arilo sustituido opcionalmente con uno o más deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1043] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1044] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>o -NR<8>C(=N-CN)R<7>.
[1045] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es -NR<9>R<10>.
[1046] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es -NR<9>R<10>o -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>.
[1047] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es -NR<8>C(=N-CN)R<7>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>o -NR<8>C(=O)R<7>.
[1048] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es -NR<8>C(=O)R<7>.
[1049] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>no es NR<8>C(=O)R<7>.
[1050] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo) o alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1051] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo), alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1052] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo) o alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1054] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<5>es heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo) o alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y arilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1056] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), el heterocicloalquilo de R<5>es
[1058]
[1061] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), el heterocicloalquilo de R<5>es
[1064]
[1067] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<7>es alquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<7>es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<7>es cicloalquilo no sustituido. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<7>es heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<7>es heterocicloalquilo no sustituido.
[1069] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<8>es hidrógeno, CN, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<8>es hidrógeno, CN, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1070] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o hidroxialquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o hidroxialquilo C<1>-C<6>.
[1071] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo C<2>-C<8>sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo bicíclico o un espiroheterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), (XII'), (XIIa) o (XIIb), R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo seleccionado de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-azabiciclo[1.1.1]pentanilo o 2-azaespiro[3.3]heptanilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XII), el compuesto es de la fórmula (XIIc):
[1074]
[1076] en donde R<5a>es deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo) o alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1077] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIIc); R<5a>es deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo) o alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1078] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIIc), R<5>es halógeno, -OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo) o alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y arilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1079] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (XIII) o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
[1082]
[1084] en donde:
[1085] Anillo B es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[1086] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[1087] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[1088] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[1089] L es un enlace o -C(=O)-;
[1090] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R<A>;
[1091] cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1092] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[1093] o -L-Anillo A está ausente;
[1094] cada X es independientemente -CR<x>- o -N-;
[1095] cada R<x>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[1096] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -
[1097] S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-
[1098] CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-
[1099] CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -
[1100] NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo) o alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1101] o R<x>y R<5>se consideran juntos para formar el Anillo D sustituido opcionalmente con uno o más R<D>;
[1102] Anillo D es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[1103] cada R<D>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1104] o dos R<D>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[1105] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1106] cada R<8>es independientemente hidrógeno, CN, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1107] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, hidroxideuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
[1108] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1109] o R<8>y R<9>se consideran junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1110] R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>;
[1111] cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[1112] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1113] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1114] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1115] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1116] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (XIII) o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
[1119]
[1121] en donde:
[1122] Anillo B es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[1123] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[1124] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[1125] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[1126] L es un enlace o -C(=O)-;
[1127] Anillo A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R<A>;
[1128] cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1129] o dos R<A>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[1130] cada X es independientemente -CR<x>- o -N-;
[1131] cada R<x>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[1132] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -
[1133] S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-
[1134] CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-
[1135] CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -
[1136] NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo) o alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1137] o R<x>y R<5>se consideran juntos para formar el Anillo D sustituido opcionalmente con uno o más R<D>;
[1138] Anillo D es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[1139] cada R<D>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1140] o dos R<D>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[1141] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1142] cada R<8>es independientemente hidrógeno, CN, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1143] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, hidroxideuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
[1144] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1145] o R<8>y R<9>se consideran junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1146] R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>;
[1147] cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[1148] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1149] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1150] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1151] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1152] También se divulga en el presente documento un compuesto de la fórmula (XIII) o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
[1155]
[1157] en donde:
[1158] Anillo B es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[1159] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>;
[1160] R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, -P(=O)R<b>R<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[1161] o R<3>y R<4>se consideran juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente;
[1162] cada X es independientemente -CR<x>- o -N-;
[1163] cada R<x>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[1164] R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -SR<8>, -S(=O)R<7>, -S(=O)<2>R<7>, -NO<2>, -NR<9>R<10>, -NR<8>S(=O)R<7>, -NR<8>S(=O)<2>R<7>, -
[1165] S(=O)<2>NR<9>R<10>, -C(=N-CN)R<7>, -C(=O)R<7>, -OC(=N-CN)R<7>, -OC(=O)R<7>, -C(=N-CN)OR<8>, -C(=O)OR<8>, -OC(=N-
[1166] CN)OR<8>, -OC(=O)OR<8>, -C(=N-CN)NR<9>R<10>, -C(=O)NR<9>R<10>, -OC(=N-CN)NR<9>R<10>, -OC(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-
[1167] CN)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=N-OH)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)OR<8>, -
[1168] NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo) o alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1169] o R<x>y R<5>se consideran juntos para formar el Anillo D sustituido opcionalmente con uno o más R<D>;
[1170] Anillo D es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
[1171] cada R<D>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1172] o dos R<D>en el mismo carbono se consideran juntos para formar un oxo;
[1173] R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1174] cada R<8>es independientemente hidrógeno, CN, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1175] R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, hidroxideuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
[1176] o R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1177] o R<8>y R<9>se consideran junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1178] R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>;
[1179] cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -SR<b>, -S(=O)R<a>, -S(=O)<2>R<a>, -NO<2>, -NR<c>R<d>, -NHS(=O)<2>R<a>, -S(=O)<2>NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -OC(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -OC(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)NR<c>R<d>, -NR<b>C(=O)R<a>, -NR<b>C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
[1180] cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1181] cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1182] cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>;
[1183] o R<c>y R<d>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1184] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), Anillo B es arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), Anillo B es arilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), Anillo B es fenilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), Anillo B es heteroarilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), Anillo B es heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), Anillo B es heteroarilo de 6 miembros. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), Anillo B es piridilo de 6 miembros.
[1185] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), L es un enlace. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), L es -C(=O)-.
[1186] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), -L-Anillo A está ausente.
[1187] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), Anillo A es heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), Anillo A es un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros; cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R<A>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), Anillo A es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R<A>.
[1188] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), cada R<A>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), cada R<A>es independientemente halógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), cada R<A>es independientemente alquilo C<1>-C<6>.
[1189] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), el compuesto es de la fórmula (XIIIa):
[1192]
[1194] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), el compuesto es de la fórmula (XIIIb):
[1197]
[1199] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), el compuesto es de la fórmula (XIIIc):
[1202]
[1204] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII), el compuesto es de la fórmula (XIIId):
[1205]
[1207] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -S(=O)<2>R<a>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<4>es hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, -OC(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<4>es hidrógeno o -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula
[1208] (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<4>es -OR<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<4>es hidrógeno. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<4>es -P(=O)R<b>R<b>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<4>es -S(=O)<2>R<a>.
[1209] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), cada X es -N-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), cada X es -CR<X>-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), dos X son -N- y el otro es -CR<X>-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), un X es -N- y los otros son -CR<X>-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), cada X es -CH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), dos X son -N- y el otro es -CH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), un X es -N- y los otros son -CH-. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId),
[1212]
[1214] es
[1217]
[1219] . En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId),
[1222]
[1224] es
[1227]
[1229] . En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId),
[1232]
[1234] es
[1235]
[1237] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), cada R<X>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>o aminoalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), cada R<X>es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), cada R<X>es independientemente hidrógeno, deuterio o halógeno.
[1238] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId),
[1241]
[1243] es
[1246]
[1248] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId),
[1251]
[1253] es
[1256]
[1258] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId),
[1261]
[1263] es
[1266]
[1268] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<3>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<3>es hidrógeno.
[1269] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<11>es alquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más R<11a>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<11>es alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<11>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<11>es deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<11>es alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<11>es cicloalquilo.
[1270] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>o aminoalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>o aminoalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), cada R<11a>es independientemente deuterio, halógeno o alquilo C<1>-C<6>.
[1271] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1272] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1273] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es halógeno, -CN, -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1274] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<8>, -C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>C(=O)OR<8>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>o arilo sustituido opcionalmente con uno o más deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1275] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=N-CN)R<7>, -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>o arilo sustituido opcionalmente con uno o más deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1276] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es -OR<8>, -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)R<7>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es -NR<8>C(=O)R<7>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es arilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1277] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es -NR<9>R<10>, -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>o -NR<8>C(=N-CN)R<7>.
[1278] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es -NR<9>R<10>.
[1279] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es -NR<9>R<10>o -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es -NR<8>C(=N-CN)R<7>.
[1280] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es -NR<8>S(=O)(=NR<8>)R<7>.
[1281] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>o -NR<8>C(=O)R<7>.
[1282] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>.
[1283] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es -NR<8>C(=O)R<7>.
[1284] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es -NR<8>C(=O)NR<9>R<10>o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo) o alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1285] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo), alquil C<1>-C<6>(arilo), alquil C<1>-C<6>(heteroarilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1286] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo) o alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1287] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<5>es heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -OR<b>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, hidroxialquilo C<1>-C<6>, aminoalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquil C<1>-C<6>(cicloalquilo) o alquil C<1>-C<6>(heterocicloalquilo); en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y arilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OR<b>, -NR<c>R<d>, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<b>, -C(=O)NR<c>R<d>, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), el heterocicloalquilo de R<5>es
[1290]
[1292] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), el heterocicloalquilo de R<5>es
[1293]
[1296] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo o heterocicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<7>es alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<7>es alquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<7>es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<7>es cicloalquilo no sustituido. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<7>es heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<7>es heterocicloalquilo no sustituido.
[1298] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<8>es hidrógeno, CN, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<8>es hidrógeno, CN, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1300] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o hidroxialquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<9>y R<10>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o hidroxialquilo C<1>-C<6>.
[1302] En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo C<2>-C<8>sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo bicíclico o un espiroheterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIIIa)-(XIIId), R<9>y R<10>se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo seleccionado de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-azabiciclo[1.1.1]pentanilo o 2-azaespiro[3.3]heptanilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>.
[1303] En algunas realizaciones de un compuesto descrito anteriormente, cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto descrito anteriormente, cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto descrito anteriormente, cada R<a>es independientemente alquilo C<1>-C<6>.
[1304] En algunas realizaciones de un compuesto descrito anteriormente, cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de descrito anteriormente, cada R<b>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto descrito anteriormente, cada R<b>es independientemente alquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto descrito anteriormente, cada R<b>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto descrito anteriormente, cada R<b>es hidrógeno. En algunas realizaciones de un compuesto descrito anteriormente, cada R<b>es independientemente alquilo C<1>-C<6>.
[1305] En algunas realizaciones de un compuesto descrito anteriormente, cada R<c>y cada R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo; en donde cada alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más oxo, deuterio, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH<2>, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, alquilo C<1>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto de descrito anteriormente, cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>o deuteroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto descrito anteriormente, cada R<c>y R<d>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de un compuesto descrito anteriormente, cada R<c>y R<d>es hidrógeno. En algunas realizaciones de un compuesto descrito anteriormente, cada R<c>y R<d>es independientemente alquilo C<1>-C<6>.
[1306] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1308]
[1309]
[1310]
[1311]
[1312]
[1313]
[1314]
[1315]
[1316]
[1317]
[1318]
[1319]
[1320]
[1321]
[1322]
[1323]
[1324]
[1325]
[1326]
[1327]
[1329] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1330]
[1333] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1336]
[1339] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1342]
[1343]
[1345] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1347]
[1348] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1350]
[1353] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1356]
[1359] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1360]
[1363] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1366]
[1369] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1372]
[1375] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1378]
[1379]
[1382] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1385]
[1388] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1391]
[1392]
[1395] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1398]
[1401] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1404]
[1407] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1410]
[1411]
[1412]
[1413]
[1414]
[1416] En el presente documento se divulga un compuesto, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
[1417]
[1419] en donde:
[1420] R<1>= -Et, -CH<2>-CD<3>o ciclopropilo;
[1421] R<2>=Me, CD<3>o Et
[1422] R<3>= Isopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo o t-butilo.
[1423] Otras formas de compuestos divulgados en el presente documento
[1424] Isómeros/Estereoisómeros
[1425] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como isómeros geométricos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen uno o más dobles enlaces. Los compuestos presentados en el presente documento incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como mezclas correspondientes de los mismos. En algunas situaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen uno o más centros quirales y cada centro existe en la configuración R o la configuración S. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todas las formas diaestereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como las mezclas correspondientes de los mismos. En realizaciones adicionales de los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento, mezclas de enantiómeros y/o diaestereoisómeros, resultantes de una única etapa preparativa, combinación o interconversión son útiles para las aplicaciones descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, separando los diaestereómeros, y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, se prefieren complejos disociables. En algunas realizaciones, los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se separan aprovechando estas diferencias. En algunas realizaciones, los diaestereómeros se separan por cromatografía quiral, o preferentemente, por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias en la solubilidad. En algunas realizaciones, a continuación, se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución.
[1426] Compuestos marcados
[1427] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen en sus formas marcadas isotópicamente. En algunas realizaciones, los métodos divulgados en el presente documento incluyen métodos de tratamiento de enfermedades administrando dichos compuestos marcados isotópicamente. En algunas realizaciones, los métodos divulgados en el presente documento incluyen métodos de tratamiento de enfermedades administrando dichos compuestos marcados isotópicamente como composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos en el presente documento, o un solvato o estereoisómero de los mismos, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fosforoso, azufre, flúor y cloruro, tales como<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F y<36>Cl, respectivamente. Los compuestos descritos en el presente documento, y las sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos que están dentro del alcance de la presente divulgación. Ciertos compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como<3>H y<14>C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir,<3>H y carbono-14, es decir,<14>C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos pesados, tales como deuterio, es decir,<2>H, produce ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo elevada semividain vivoo requisitos de dosis reducidos. En algunas realizaciones, el compuesto marcado isotópicamente, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se prepara por cualquier método adecuado.
[1428] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se marcan por otros medios, que incluye, pero no se limitan a, el uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcas bioluminiscentes o marcas quimioluminiscentes.
[1429] Sales farmacéuticamente aceptables
[1430] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos divulgados en el presente documento incluyen métodos de tratamiento de enfermedades administrando dichas sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos divulgados en el presente documento incluyen métodos de tratamiento de enfermedades administrando dichas sales farmacéuticamente aceptables como composiciones farmacéuticas. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen grupos ácidos o básicos y, por lo tanto, reaccionan con cualquiera de varias bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, estas sales se preparanin situdurante el aislamiento y purificación finales de los compuestos divulgados en el presente documento, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base adecuado, y aislando la sal así formada.
[1431] Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales preparadas por reacción de los compuestos descritos en el presente documento con un ácido mineral, orgánico, o base inorgánica, incluyendo dichas sales acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, butino-1,4-dioato, alcanforato, canforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloruro, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hexino-1,6-dioato, hidroxibenzoato, γ-hidroxibutirato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, mandelato metafosfato, metanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 1-naftalenosulfonato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirosulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanosulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato y xilenosulfonato.
[1432] Además, los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar como sales farmacéuticamente aceptables formadas haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, que incluye, pero no se limita a, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico y similares; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido ptoluenosulfónico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido arilsulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico.
[1433] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento que comprenden un grupo ácido libre reaccionan con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato, bicarbonato o sulfato de un catión metálico farmacéuticamente aceptables, con amoniaco, o con una amina primaria, secundaria, terciaria o cuaternaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Sales incluyen representativas las sales alcalinas o alcalinotérreas, como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio, y sales de aluminio y similares. Los ejemplos ilustrativos de bases incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de colina, carbonato sódico, N<+>(alquilo C<1-4>)<4>y similares.
[1434] Aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Se debe entender que los compuestos descritos en el presente documento también incluyen la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico que contienen. En algunas realizaciones, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite por dicha cuaternización.
[1435] Solvatos
[1436] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como solvatos. La divulgación proporciona métodos de tratamiento de enfermedades administrando dichos solvatos. La divulgación proporciona además métodos de tratamiento de enfermedades administrando dichos solvatos como composiciones farmacéuticas.
[1437] Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente, y, en algunas realizaciones, se forman durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Lo solvatos de los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar o formar convenientemente durante los procesos descritas en el presente documento. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento.
[1439] Tautómeros
[1441] En algunas situaciones, los compuestos existen como tautómeros. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todos los tautómeros posibles dentro de las fórmulas descritas en el presente documento. Los tautómeros son compuestos que son interconvertibles por migración de un átomo de hidrógeno, acompañado de un cambio de un enlace sencillo y doble enlace adyacente. En las disposiciones de unión donde es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. Se contemplan todas las formas tautómeras de los compuestos divulgados en el presente documento. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, que incluyen temperatura, disolvente y pH.
[1443] Preparación de los compuestos
[1445] Los compuestos usados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan según técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en esta técnica, a partir de compuestos químicos disponibles comercialmente y/o compuestos descritos en la bibliografía química. Los «compuestos químicos disponibles comercialmente» se obtienen de fuentes comerciales habituales que incluyen Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluidos Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, GB), Avocado Research (Lancashire, GB), BDH, Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, GB), Chem Service Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, GB), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, GB), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, GB), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
[1447] Libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactantes útil en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporciona referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, «Synthetic Organic Chemistry», John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., «Organic Functional Group Preparations», 2.ª Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, «Modern Synthetic Reactions», 2.ª Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif.1972; T. L. Gilchrist, «Heterocyclic Chemistry», 2.ª Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, «Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure», 4.ª Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Libros de referencia y tratados adecuados adicionales que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. «Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials», segunda edición, revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. «Organic Chemistry, An Intermediate Text» (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. «Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations» 2.ª edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. «Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure» 4.ª edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) «Modern Carbonyl Chemistry» (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. «Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups» (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. «Organic Chemistry» 7.ª Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., «Intermediate Organic Chemistry» 2.ª Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; «Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia» (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; «Organic Reactions» (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y «Chemistry of Functional Groups» John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
[1449] Reactantes específicos y análogos se identifican opcionalmente a través de los índices de sustancias químicas conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la Sociedad Estadounidense de Química, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como en línea. Las sustancias químicas que son conocidas, pero no están disponibles en los catálogos pueden ser preparadas por empresas de síntesis química por encargo, donde muchas de las empresas de suministro de sustancias químicas (por ejemplo, las mencionadas anteriormente) ofrecen servicios de síntesis por encargo. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos descritos en el presente documento es P. H. Stahl & C. G. Wermuth «Handbook of Pharmaceutical Salts», Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
[1450] Composiciones farmacéuticas
[1451] En ciertas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento se administra como una sustancia química pura. En algunas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento se combina con un vehículo farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en el presente documento un excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o vehículo fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado basándose en una vía de administración elegida y la práctica farmacéutica habitual como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21.ª Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[1452] Por consiguiente, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[1453] En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento es sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente el 5 %, o menos de aproximadamente el 1 %, o menos de aproximadamente el 0,1 %, de otras moléculas pequeñas orgánicas, tales como productos intermedios sin reaccionar o subproductos de síntesis que se crean, por ejemplo, en una o más de las etapas de un método de síntesis.
[1454] Las composiciones farmacéuticas se administran de un modo apropiado para la enfermedad que se va a tratar (o prevenir). Una dosis apropiada y una duración y frecuencia adecuadas de la administración será determinada por factores tales como la afección del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del principio activo y el método de administración. En general, una dosis y pauta de tratamiento apropiadas proporcionan la(s) composición (composiciones) en una cantidad suficiente para proporcionar beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un desenlace clínico mejorado, tal como remisiones completas o parciales más frecuentes, o supervivencia sin enfermedad y/o global prolongada, o una reducción de la gravedad de los síntomas. Dosis óptimas, en general, se determinan usando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima depende de la masa corporal, el peso o el volumen de sangre del paciente.
[1455] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración oral, tópica (incluyendo yugal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, intrapulmonar, intradérmica, intratecal y epidural e intranasal. La administración parenteral incluye administración intramuscular, intravenosa, intrarterial, intraperitoneal o subcutánea. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para inyección intravenosa, administración por vía oral, inhalación, administración nasal, administración tópica o administración oftálmica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración por vía oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para inyección intravenosa. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula como un comprimido, una píldora, una cápsula, un líquido, un inhalante, un disolución de espray nasal, un supositorio, una suspensión, un gel, un coloide, una dispersión, una suspensión, una disolución, una emulsión, una pomada, una loción, un colirio o una gota para los oídos. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula como un comprimido.
[1456] Dosis y pautas posológicas adecuadas se determinan por técnicas convencionales de búsqueda de intervalos conocidas por los expertos habituales en la técnica. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto divulgado en el presente documento. A partir de aquí, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. En algunas realizaciones, el presente método implica la administración de aproximadamente 0,1 µg a aproximadamente 50 mg de al menos un compuesto descrito en el presente documento por kg de peso corporal del sujeto. Para un paciente de 70 kg, dosis de desde aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 200 mg del compuesto divulgado en el presente documento serían más comúnmente usadas, dependiendo de la respuesta fisiológico de un sujeto. A modo de ejemplo solo, la dosis del compuesto descrita en el presente documento para los métodos de tratamiento de una enfermedad como se describen en el presente documento es aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, por ejemplo, aproximadamente 0,001 mg, aproximadamente 0,002 mg, aproximadamente 0,005 mg, aproximadamente 0,010 mg, 0,015 mg, aproximadamente 0,020 mg, aproximadamente 0,025 mg, aproximadamente 0,050 mg, aproximadamente 0,075 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,15 mg, aproximadamente 0,2 mg, aproximadamente 0,25 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,75 mg, o aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, la dosis del compuesto descrito en el presente documento para los métodos descritos es aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal del sujeto que está tratándose por día, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, o aproximadamente 1000 mg por día.
[1457] Métodos de tratamiento
[1458] Los compuestos divulgados en el presente documento, o sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para la inhibición de la actividad cinasa de una o más enzimas. En algunas realizaciones, la cinasa inhibida por los compuestos y métodos es TYK2.
[1459] En el presente documento se proporciona compuestos que son inhibidores de TYK2 y, por lo tanto, son útiles para tratar uno o más trastornos asociados a la actividad de TYK2 o mutantes de la misma.
[1460] En el presente documento se proporciona métodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno, en donde la enfermedad o trastorno es trastornos autoinmune, trastornos inflamatorios, trastornos proliferativos, trastornos endocrinos, trastornos neurológicos o trastornos asociados a trasplante, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesita una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno autoinmune. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno se selecciona de diabetes de tipo 1, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad de Behçet, síndrome POEMS, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedad inflamatoria del intestino.
[1461] En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno inflamatorio. En algunas realizaciones, el trastorno inflamatorio es artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis, hepatomegalia, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino.
[1462] En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno proliferativo. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es un cáncer hematológico. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es una leucemia. En algunas realizaciones, la leucemia es una leucemia de linfocitos T. En algunas realizaciones, la leucemia de linfocitos T es leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T (LLA-T). En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es policitemia vera, mielofibrosis, trombocitosis esencial.
[1463] En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno endocrino. En algunas realizaciones, el trastorno endocrino es síndrome del ovario poliquístico, síndrome de Crouzon o diabetes de tipo 1.
[1464] En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno neurológico. En algunas realizaciones, el trastorno neurológico es enfermedad de Alzheimer.
[1465] En algunas realizaciones el trastorno proliferativo está asociado con una o más mutaciones activantes en TYK2. En algunas realizaciones, la mutación activante en TYK2 es una mutación en el dominio FERM, el dominio JH2 o el dominio cinasa. En algunas realizaciones, la mutación activante en TYK2 se selecciona de G36D, S47N, R425H, V731I, E957D y R1027H.
[1466] En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno está asociado con trasplante. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno asociado a trasplante es rechazo de trasplante, o enfermedad injerto contra huésped. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno está asociado con la señalización de interferón de tipo I, IL-10, IL-12 o IL-23. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno está asociado con la señalización de interferón de tipo I. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno está asociado con la señalización de IL-10. En algunas realizaciones, el trastorno está asociado con la señalización de IL-12. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno está asociado con la señalización de IL-23.
[1467] En el presente documento se proporcionan métodos de tratamiento de una afección inflamatorias o alérgica de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, vasculitis por hipersensibilidad, urticaria, pénfigo ampolloso, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo paraneoplásico, epidermólisis ampollosa adquirida, acné vulgar, y otras afecciones inflamatorias o alérgicas de la piel.
[1468] En el presente documento se proporcionan métodos de tratamiento de otras enfermedades o afecciones, tales como enfermedades o afecciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y afecciones del ojo, tal como alergia ocular, conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan a la nariz que incluyen rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en la que las reacciones autoinmune participan o tienen un componente autoinmune o etiología, que incluyen trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, aplasia pura de la serie roja y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, esteatorrea idiopática, enfermedad inflamatoria del intestino autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, celiaquía, periodontitis, enfermedad de las membranas hialinas, enfermedad renal, enfermedad glomerular, enfermedad hepática alcohólica, esclerosis múltiple, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil sistémica, síndrome periódico asociado a criopirina, nefritis, vasculitis, diverticulitis, cistitis intersticial, glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, que incluye síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambios mínimos), enfermedad granulomatosa crónica, endometriosis, enfermedad renal por leptospirosis, glaucoma, enfermedad retiniana, envejecimiento, cefalea, dolor, síndrome de dolor regional complejo, hipertrofia cardíaca, atrofia muscular, trastornos catabólicos, obesidad, retraso del crecimiento fetal, hipercolesterolemia, enfermedad cardíaca, insuficiencia cardíaca crónica, mesotelioma, displasia ectodérmica anhidrótica, enfermedad de Behcet, incontinencia pigmentaria, enfermedad de Paget, pancreatitis, síndrome hereditario de fiebre periódica, asma (alérgica y no alérgica, leve, moderada, intensa, bronquítica e inducida por el ejercicio), lesión pulmonar aguda, síndrome disneico agudo, eosinofilia, hipersensibilidades, anafilaxis, sinusitis nasal, alergia ocular, enfermedades inducidas por sílice, EPOC (reducción del daño, inflamación de las vías respiratorias, hiperreactividad bronquial, remodelación o progresión de la enfermedad), enfermedad pulmonar, fibrosis quística, lesión pulmonar inducida por ácido, hipertensión pulmonar, polineuropatía, cataratas, inflamación muscular junto con esclerosis sistémica, miositis por cuerpos de inclusión, miastenia grave, tiroiditis, enfermedad de Addison, liquen plano, diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2, apendicitis, dermatitis atópica, asma, alergia, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, rechazo crónico del injerto, colitis, conjuntivitis, enfermedad de Crohn, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, púrpura de Henoch-Schonlein, hepatitis, hidradenitis supurativa, nefropatía por inmunoglobulinas A, enfermedad pulmonar intersticial, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, polimiositis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, colitis ulcerosa, uveítis, vaginitis, vasculitis o vulvitis. En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria es gota aguda y crónica, artritis gotosa crónica, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil sistémica (AIJS), síndrome periódico asociado a criopirina (SPAC) u osteoartritis.
[1469] En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria es una enfermedad mediada por Th1 o Th17. En algunas realizaciones, la enfermedad mediada por Th17 se selecciona de lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).
[1470] En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria es síndrome de Sjogren, trastornos alérgicos, osteoartritis, afecciones del ojo tales como alergia ocular, conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca, conjuntivitis vernal, o enfermedades que afectan a la nariz, tales como la rinitis alérgica.
[1471] Terapia de combinación
[1472] En ciertos casos, el compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con un segundo agente terapéutico. En algunas realizaciones, el beneficio experimentado por un paciente aumenta al administrarle uno de los compuestos descritos en el presente documento con un segundo agente terapéutico (que también incluye una pauta terapéutica) que también tiene beneficio terapéutico.
[1473] En una realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con un segundo agente terapéutico, en donde el compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente terapéutico modulan diferentes aspectos de la enfermedad, trastorno o afección que está tratándose, proporcionándose así un mayor beneficio global que la administración de cualquier agente terapéutico solo.
[1474] En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que está tratándose, el beneficio global experimentado por el paciente es simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente experimenta un beneficio sinérgico.
[1475] En ciertas realizaciones, se utilizarán diferentes dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos divulgados en el presente documento en la formulación de una composición farmacéutica y/o en pautas de tratamiento cuando los compuestos divulgados en el presente documento se administran en combinación con un segundo agente terapéutico. Las dosis terapéuticamente eficaces de fármacos y otros agentes para su uso en los regímenes de tratamiento de combinación se determinan opcionalmente por medios similares a los expuestos anteriormente en este documento para los propios activos. Además, los métodos de prevención/tratamiento descritos en el presente documento engloban el uso de administración metronómica, es decir, proporcionar dosis más bajas y más frecuentes para minimizar los efectos secundarios tóxicos. En algunas realizaciones, un régimen de tratamiento de combinación engloba pautas de tratamiento en las que la administración de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se inicia antes, durante o después del tratamiento con un segundo agente descrito en el presente documento, y continúa hasta cualquier momento durante el tratamiento con el segundo agente o después de la finalización del tratamiento con el segundo agente. También incluye tratamientos en los que un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente que se usa en combinación se administran simultáneamente o en momentos diferentes y/o en intervalos decrecientes o crecientes durante el periodo de tratamiento. El tratamiento de combinación adicional incluye tratamientos periódicos que empiezan y detienen en distintos momentos para ayudar en la gestión clínica del paciente.
[1476] Se entiende que la pauta posológica para tratar, prevenir o mejorar la afección (afecciones) para las que se busca alivio se modifica según una variedad de factores (por ejemplo, la enfermedad, trastorno o afección que padece un sujeto; la edad, peso, sexo, dieta y afección médica del sujeto). Por lo tanto, en algunos casos, la pauta posológica empleada en realidad varía y, en algunas realizaciones se desvía de las pautas posológicas expuestas en el presente documento.
[1477] Para las terapias de combinación descritas en el presente documento, las dosis de los compuestos coadministrados varían dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o afección que está tratándose, etc. En realizaciones adicionales, cuando se coadministra con un segundo agente terapéutico, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra simultáneamente con el segundo agente terapéutico, o uno detrás del otro.
[1478] En las terapias de combinación, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en el presente documento) se administran en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si la administración es simultánea, los múltiples agentes terapéuticos se proporcionan, a modo de ejemplo solo, en una forma individual unificada, o en múltiples formas (por ejemplo, como una única píldora o como dos píldoras separadas).
[1479] Los compuestos descritos en el presente documento, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, así como terapias de combinación, se administran antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección, y varía el momento exacto de la administración de la composición que contiene un compuesto. Por lo tanto, en una realización, los compuestos descritos en el presente documento se usan como un profiláctico y se administran continuamente a sujetos con una tendencia a desarrollar afecciones o enfermedades para prevenir la aparición de la enfermedad o afección. En otra realización, los compuestos y composiciones se administran a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después de la aparición de los síntomas. En realizaciones específicas, un compuesto descrito en el presente documento se administra tan pronto como sea viable después de que se detecta la aparición de una enfermedad o afección o se sospecha, y durante una duración de tiempo necesaria para el tratamiento de la enfermedad. En algunas realizaciones, la duración requerida para el tratamiento varía, y la duración del tratamiento se ajusta para adecuarse a las necesidades específicas de cada sujeto. Por ejemplo, en realizaciones específicas, un compuesto descrito en el presente documento o una formulación que contiene el compuesto se administra durante al menos 2 semanas, aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años.
[1480] En algunas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con un adyuvante. En una realización, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente documento se potencia por la administración de un adyuvante (es decir, por sí mismo el adyuvante tiene un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, se potencia el beneficio terapéutico global para el paciente).
[1481] Ejemplos
[1483]
[1484] Etapa 1: síntesis del compuesto Ab
[1485] A una disolución de 2-hidroxi-3-nitrobenzoato de metilo (10 g, 50,7 mmoles) en DMF (100 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de potasio (14,02 g, 101 mmoles) seguido de la adición de yoduro de metilo (6,34 ml, 101 mmoles) y la mezcla naranja resultante se calentó hasta 60 °C durante 1 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se añadió hielo picado (~100 ml), seguido de agua hasta un volumen total de ~400 ml causando la cristalización de un sólido amarillo en la disolución. La suspensión se agitó durante algunos minutos y a continuación se recogió por filtración a vacío y el sólido inicialmente amarillo resultante se aclaró con agua adicional (~100 ml) hasta que todo el color amarillo se aclaró en el filtrado dando un sólido casi blanco en el embudo. El sólido parcialmente secado al aire en el embudo se transfirió a continuación a un matraz y se secó adicionalmente a vacío durante la noche proporcionando Ab (10,5 g, 98 %) de un sólido amarillo como el producto deseado. LCMS [M+1]<+>= 197,1.
[1486] Etapa 2: síntesis del compuesto Ac
[1487] Se disolvió 2-metoxi-3-nitrobenzoato de metilo (11 g, 52,1 mmoles) en una disolución fría de amoniaco en metanol (7N,250 ml) y se añadió hidróxido de amonio conc. acuoso (100 ml). El matraz se tapó y la disolución resultante se dejó con agitación suave a temperatura ambiente durante la noche (~17 h). La mezcla de reacción se concentró proporcionandoAc(1,67 g, 86 %) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 196,1.
[1488] Etapa 3: síntesis del compuesto Ad
[1489] Se suspendió 2-metoxi-3-nitrobenzamida (6,5 g, 33,1 mmoles) en dimetil formamida dimetil acetal (39,5 g, 331 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 95 °C dando una disolución clara de color amarillo pálido. Después de calentar durante ~30 min a 95 °C, la reacción se enfrió y se concentró en el evaporador rotativo y el aceite amarillo resultante se destiló azeotrópicamente dos veces con 1,2-dicloroetano (porciones de 40 ml) para garantizar la retirada completa de cualquier dimetil formamida dimetil acetal residual. El aceite en bruto así obtenido se disolvió inmediatamente en 35 ml de etanol y se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
[1490] En un matraz separado se preparó una mezcla de etanol (150 ml) y ácido acético (AcOH, 35 ml) y se enfrió la disolución resultante en un baño de hielo. Una vez enfriada, se añadió gota a gota hidrato de hidracina (16,1 ml, 331 mmoles). En este momento, la disolución que contenía el aducto de dimetil formamida dimetil acetal en bruto como se preparó anteriormente se transfirió gota a gota durante ~15 min por cánula en la mezcla enfriada en hielo bien agitada previamente preparada que contenía la hidracina. Durante la adición, se formó un sólido amarillo pálido en la disolución. Después de completarse la adición, se dejó que la mezcla amarilla turbia resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante ~4 h. La mezcla de reacción se concentró en este momento en el evaporador rotativo para retirar algo del etanol, se diluyó con agua adicional y se filtró para recoger el sólido. El sólido se lavó con porciones adicionales de agua, se secó al aire en el embudo, a continuación, a vacío proporcionando Ad (4,0 g, 54,8 %) de un sólido amarillo pálido como el producto deseado. LCMS [M+1]<+>= 221,1.
[1491] Etapa 4: síntesis del compuesto Ae
[1492] Se trató una disolución de 3-(2-metoxi-3-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazol (5,00 g, 22,71 mmoles) en DMF (20 ml) con carbonato de potasio (4,20 g, 30,4 mmoles). Después de enfriar la mezcla resultante en un baño de hielo, se añadió lentamente gota a gota una disolución de yodometano (4,20 g, 29,59 mmoles) en DMF (5 ml) mediante una jeringa durante 2 min. Después de completarse la adición, se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta ta. Después de agitar a temperatura ambiente durante ~4 h, el análisis por LCMS indicó la conversión completa y limpia en la mezcla regioisomérica de productos en la relación ~2:1, respectivamente. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se diluyó con agua (~50 ml) y la disolución se extrajo con EtOAc (3 × 40 ml) y los extractos combinados se lavaron con LiCl ac. al 10 % (2 × 20 ml), agua (20 ml), a continuación, salmuera (20 ml), se concentraron y se purificaron por CC proporcionandoAe(2,0 g, 38 %) del principal isómero como un sólido amarillo pálido. LCMS [M+1]<+>= 235,1.<1>H RMN (400MHz, metanol-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,11 (dd,J= 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (dd,J= 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
[1493] Etapa 5: síntesis del producto intermedio A
[1494] Se burbujeó una disolución de 3-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol (2,20 g, 10,77 mmoles) en EtOH (50 ml) con nitrógeno durante algunos minutos antes de añadir 10 % de Pd-C (0,90 g, 0,43 mmoles) seguido de burbujeo con hidrógeno de un balón durante algunos minutos, a continuación, se dejó que la mezcla se agitara bajo un balón de hidrógeno durante 1,5 h a ta. A continuación, la mezcla se burbujeó con nitrógeno para desactivar el catalizador y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite lavando con cantidades adicionales de EtOH y el filtrado claro e incoloro resultante que contenía el producto se concentró y purificó por CC proporcionando unproducto intermedio Asólido blanquecino (1,5 g, 68 %). LCMS [M+1]<+>= 205.2.<1>H RMN(400MHz, cloroformod) δ 8,09 (s, 1H), 7,35 (dd,J= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,00 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
[1495]
[1497] Etapa 1: síntesis del compuesto Xb:
[1498] Se dispuso Xa (10 g, 64,1 mmoles) en un matraz de 1 l y se añadió trietilamina (8,9 ml, 64,1 mmoles), seguido de oxicloruro de fósforo (50 ml, 546 mmoles). La mezcla se calentó hasta 110 °C y se agitó durante 120 minutos, a continuación, se concentró a presión reducida. Se añadieron 200 ml de 1,2-dicloroetano anhidro al residuo y la mezcla se sonicó, y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en THF (200 ml), a continuación, se añadió deuterometilamina (sal de HCl, 2,26 g, 32 mmoles), seguido deN,N'-diisopropiletilamina (18 ml, 103 mmoles). Después de 1 hora, la reacción se concentró y el residuo se adsorbió sobre Celite usando diclorometano, El filtrado se reconcentró y purificó por CC proporcionando un sólido amarilloXb(5,1 g, 37 %).
[1499] Etapa 2: síntesis del producto intermedio 1:
[1500] A una disolución deXb(5,00 g, 23,92 mmoles) yproducto intermedio A(4,88 g, 23,92 mmoles) en THF (50 ml) bajo N<2>se añadió LiHMDS (1 M, 71,80 ml, 71,80 mmoles) a 0 °C dando una leve exotermia. La reacción se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se enfrió rápidamente añadiendo NH<4>Cl sat. (ac.), se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (DCM/EtOAc = 3/1) dando el producto deseadoproducto intermedio 1(6,5 g, rendimiento: 72,2 %) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 377,1.
[1503]
[1505] Etapa 1: Síntesis del compuesto 2Ae
[1506] Se trató una disolución de 3-(2-metoxi-3-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazol(Ad)(5,00 g, 22,71 mmoles) en DMF (20 ml) con carbonato de potasio (4,20 g, 30,4 mmoles). Después del enfriamiento de la mezcla resultante en un baño de hielo, se añadió lentamente gota a gota una disolución de yodometano-d3
(4,20 g, 29,59 mmoles) en DMF (5 ml) mediante una jeringa durante 2 min. Después de completarse la adición, se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta ta. Después de agitar a temperatura ambiente durante ~4 h, el análisis de LCMS indicó la conversión completa y limpia en la mezcla regioisomérica de productos en la relación ~2:1, respectivamente. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se diluyó con agua (~50 ml) y la disolución se extrajo con EtOAc (3 × 40 ml) y los extractos combinados se lavaron con LiCl ac. al 10 % (2 × 20 ml), agua (20 ml), a continuación, salmuera (20 ml), se concentraron y se purificaron por CC proporcionando 2Ae (2,0 g, 38 %) del isómero principal como un sólido amarillo pálido. LCMS [M+1]<+>= 238,1.
[1507] Etapa 2: Síntesis del compuesto 2A
[1508] Se burbujeó una disolución de 3-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1-(metil-d3)-1H-1,2,4-triazol (2,20 g, 10,77 mmoles) en EtOH (50 ml) con nitrógeno durante algunos minutos antes de añadir 10 % de Pd-C (0,90 g, 0,43 mmoles) seguido de burbujeo con hidrógeno de un balón durante algunos minutos, a continuación, se dejó que la mezcla se agitara bajo un balón de hidrógeno durante 1,5 h a ta. A continuación, la mezcla se burbujeó con nitrógeno para desactivar el catalizador y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de CELITE<®>con cantidades adicionales de EtOH y el filtrado claro e incoloro resultante que contenía el producto se concentró y purificó por CC proporcionando un sólido blanquecino2A(1,5 g, 68 %). LCMS [M+1]<+>= 208,2.
[1509] Etapa 3: Síntesis del producto intermedio 2:
[1510] A una disolución deXb(5,00 g, 23,92 mmoles) yEjemplo 2A(4,88 g, 23,92 mmoles) en THF (50 ml) bajo N<2>se añadió LiHMDS (1 M, 71,80 ml, 71,80 mmoles) a 0 °C dando una leve exotermia. La reacción se agitó a t.a. Cuando se completó, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se enfrió rápidamente añadiendo NH<4>Cl sat. (ac.), se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml*3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (DCM/EtOAc=3/1) dando el producto deseadoproducto intermedio 2(6,5 g, rendimiento: 72,2 %) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 380,1.
[1513]
[1515] Etapa 1: Síntesis del compuesto 3Ab
[1516] A una disolución de 2-hidroxi-3-nitrobenzoato de metilo (7 g, 35,5 mmoles) en DMF (70 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de potasio (9,8 g, 71,0 mmoles) seguido de la adición de yodometano-d3
(4,42 ml, 71,0 mmoles) y la mezcla naranja resultante se calentó hasta 60 °C durante 1 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se añadió hielo picado (~100 ml), seguido de agua hasta un volumen total de ~400 ml causando la cristalización de un sólido amarillo en la disolución. La suspensión se agitó durante algunos minutos y a continuación se recogió por filtración a vacío y el sólido inicialmente amarillo resultante se aclaró con agua adicional (~100 ml) hasta que todo el color amarillo se aclaró en el filtrado dando un sólido casi blanco en el embudo. El sólido parcialmente secado al aire en el embudo se transfirió a continuación a un matraz y se secó adicionalmente a vacío durante la noche proporcionando 3Ab(6,5 g, 86 %) de un sólido amarillo como el producto deseado. LCMS [M+1]<+>= 215,1.
[1517] Etapa 2: Síntesis del compuesto 3Ac
[1518] Se disolvió 2-(metoxi-d3)-3-nitrobenzoato de metilo3Ab(6,5 g, 30,3 mmoles) en un disolución fría de amoniaco en metanol (7 N, 140 ml) y se añadió hidróxido de amonio conc. acuoso (60 ml). El matraz se tapó y la disolución resultante se dejó con agitación suave a temperatura ambiente durante la noche (~17 h). La mezcla de reacción se concentró proporcionando3Ac(5,8 g, 96 %) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 200,1
[1519] Etapa 3: Síntesis del compuesto 3Ad
[1520] Se suspendió 2-(metoxi-d3)-3-nitrobenzamida3Ac(5,8 g, 29,1 mmoles) en dimetil formamida dimetil acetal (38,6 ml, 291 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 95 °C dando una disolución clara de color amarillo pálido. Después de calentar durante ~30 min a esta temperatura, la reacción se enfrió y se concentró en el evaporador rotativo y el aceite amarillo resultante se destiló azeotrópicamente dos veces con 1,2-dicloroetano (porciones de 40 ml) para garantizar la retirada completa de cualquier dimetil formamida dimetil acetal residual. El aceite en bruto así obtenido se disolvió inmediatamente en 35 ml de etanol y se usó inmediatamente en la siguiente etapa. En un matraz separado se preparó una mezcla de etanol (150 ml) y ácido acético (AcOH, 35 ml) y se enfrió la disolución resultante en un baño de hielo. Una vez enfriada, se añadió gota a gota hidrato de hidracina (14,1 ml, 291 mmoles). En este momento, la disolución que contenía el aducto de dimetil formamida dimetil acetal en bruto como se preparó anteriormente se transfirió gota a gota durante ~15 min por cánula en la mezcla enfriada en hielo bien agitada previamente preparada que contenía la hidracina. Durante la adición, se formó un sólido amarillo pálido en la disolución. Después de completarse la adición, se dejó que la mezcla amarilla turbia resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante ~4 h. La mezcla de reacción se concentró en este momento en el evaporador rotativo para retirar algo del etanol, se diluyó con agua adicional y se filtró para recoger el sólido. El sólido se lavó con porciones adicionales de agua, se secó al aire en el embudo, a continuación, a vacío proporcionando3Ad(5,0 g, 77,0 %) de un sólido amarillo pálido como el producto deseado. LCMS [M+1]<+>= 224,1.
[1521] Etapa 4: Síntesis del compuesto 3Ae
[1522] Se trató una disolución de 3-(2-(metoxi-d3)-3-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol3Ad(5,00 g, 22,4 mmoles) en DMF (20 ml) con carbonato de potasio (9,28 g, 67,2 mmoles). Después del enfriamiento de la mezcla resultante en un baño de hielo, se añadió lentamente gota a gota una disolución de yodometano (1,9 ml, 30,2 mmoles) en DMF (5 ml) mediante una jeringa durante 2 min. Después de completarse la adición, se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta ta. Después de agitar a temperatura ambiente durante ~4 h, el análisis de LCMS indicó la conversión completa y limpia en la mezcla regioisomérica de productos en la relación ~2:1, respectivamente. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se diluyó con agua (~50 ml) y la disolución se extrajo con EtOAc (3 × 40 ml) y los extractos combinados se lavaron con LiCl ac. al 10 % (2 × 20 ml), agua (20 ml), a continuación, salmuera (20 ml), se concentraron y se purificaron por CC proporcionando3Ae(2,1 g, 39,54 %) del isómero principal como un sólido amarillo pálido. LCMS [M+1]<+>= 238,2.
[1523] Etapa 5: Síntesis del compuesto 3A
[1524] Se burbujeó una disolución de 3-(2-(metoxi-d3)-3-nitrofenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol3Ae(1,6 g, 6,75 mmoles) en EtOH (50 ml) con nitrógeno durante algunas minutos antes de añadir 10 % de Pd-C (0,8 g) seguido de burbujeo con hidrógeno de un balón durante algunos minutos, a continuación, se dejó que la mezcla se agitara bajo un balón de hidrógeno durante 1,5 h a ta. A continuación, la mezcla se burbujeó con nitrógeno para desactivar el catalizador y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de CELITE<®>lavando con cantidades adicionales de EtOH y el filtrado claro e incoloro resultante que contenía el producto se concentró y purificó por CC proporcionando un sólido blanquecino 3A (1,1 g, 68 %).
[1525] LCMS [M+1]+ = 208,2.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 8,09 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,83 (dd, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,80 - 3,45 (m, 2H).
[1528]
[1530] A una disolución deXb(0,9 g, 4,32 mmoles) y3A(0,9 g, 4,32 mmoles) en THF (15 ml) bajo N<2>se añadió LiHMDS (1 M, 13 ml, 13 mmoles) a 0 °C dando una leve exotermia. La reacción se agitó a t.a. Cuando se completó, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se enfrió rápidamente añadiendo NH<4>Cl sat. (ac.), se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron por salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (DCM/EtOAc=3/1) dando el producto deseadoproducto intermedio 3(1,3 g, rendimiento: 79,26 %) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 380,2.
[1531] Ejemplo 1: 4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-(2-oxoimidazolidin-1-il)-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1534]
[1536] Etapa 1: 6-(3-acetil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1537] A una disolución deproducto intermedio 1(60 mg, 0,16 mmoles) y1A(41 mg, 0,32 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,32 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmoles) y Xantphos (46 mg, 0,08 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseadoEjemplo 1(6 mg, rendimiento: 8 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z = 469,2 [M+H]<+>Etapa 2: 4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-(2-oxoimidazolidin-1-il)-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1538] A una disolución de1B(6 mg, 0,013 mmoles) en metanol (3 ml) se añadió NaOH (1,04 mg, 0,026 mmoles). La mezcla se calentó hasta 40 °C durante 2 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseadoEjemplo 1(3 mg, rendimiento: 50 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z = 428,2 [M+H]<+>.1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,91 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 4,17 - 4,12 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,49 - 3,37 (m, 2H).
[1539] Ejemplo 2: 4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1542]
[1545] A una disolución deproducto intermedio 1(60 mg, 0,16 mmoles) y2A(32 mg, 0,32 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,32 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmoles) y Xantphos (46 mg, 0,08 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseado2(6 mg, rendimiento: 9 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z = 441,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,60 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 - 7,88 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 4,62 -4,49 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,65 - 3,54 (m, 2H), 2,91 (s, 3H).
[1546] Ejemplo 3: 4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-metil-6-(2-oxoazetidin-1-il)piridazin-3-carboxamida
[1549]
[1551] Se añadieronproducto intermedio 1(0,05 g, 0,133 mmoles), azetidin-2-ona (0,02 g, 0,282 mmoles), carbonato de cesio (0,086 g, 0,264 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,012 g, 0,013 mmoles) y Xantphos (0,012 g, 0,021 mmoles) a un tubo cerrado de 45 ml. Se añadieron 10 ml de 1,4-dioxano a la mezcla. La disolución resultante se agitó a 130 °C durante 1 h bajo una atmósfera de N<2>. La disolución de mezcla se evaporó a sequedad, los residuos se purificaron por cromatografía ultrarrápida dando 3 (0,0121 g, 20 %) como un sólido amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 8,70 (s, 1H), 7,77 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,34 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,92 (t,J= 4,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,25 (t,J= 4,8 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z = 412,2 [M+H]<+>.
[1552] Ejemplo 4: 4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-(4-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1555]
[1557] A una disolución deproducto intermedio 1(60 mg, 0,16 mmoles) y4A(35 mg, 0,32 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,32 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmoles) y Xantphos (46 mg, 0,08 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 110 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) proporcionando el producto del títuloEjemplo 4(24 mg, 33,33 %) como un sólido blanco. LM-MS: m/z =452,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,22 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 1,28 - 1,24 (m, 2H), 0,98 - 0,93 (m, 2H).
[1558] Ejemplo 5: 6-(3-ciclopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1559]
[1561] Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-ciclopropil-urea
[1562] A una disolución de ciclopropanamina (2,0 g, 35,03 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se añadió 1-cloro-2-isocianatoetano (3,70 g, 35,03 mmoles), a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Precipitación del sólido, se filtra, da el producto deseado5B(4,05 g, 71,1 %) como un sólido blanco, se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LM-MS: m/z = 163,2 [M+H]<+>
[1563] Etapa 2: 1-ciclopropilimidazolidin-2-ona
[1564] A una disolución de5B(0,5 g, 3,07 mmoles) en THF (30 ml) se añadió hidruro sódico (0,15 g, 6,0 mmoles), continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc / PE =1/1) dando el producto deseado5C(0,17 g, rendimiento: 38,67 %) como un sólido blanco.
[1565] LM-MS: m/z =127,2 [M+H]<+>
[1566] Etapa 3: 6-(3-ciclopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1567] A una disolución deproducto intermedio 1(70 mg, 0,18 mmoles) y5C(35 mg, 0,28 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,32 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmoles) y Xantphos (46 mg, 0,08 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseadoEjemplo 5(10 mg, rendimiento: 10 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z = 467,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,46 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 4,11 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (t, 2H),2,56-2,52(m, 1H), 0,77-0,72(m, 4H).
[1568] Ejemplo 6: 6-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1569]
[1571] Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-isopropil-urea
[1572] A una disolución de propan-2-amina (2,0 g, 33,8 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se añadió 1-cloro-2-isocianatoetano (3,57 g, 33,8 mmoles), a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Precipitación del sólido, se filtra, da el producto deseado Ejemplo 6B (4,2 g, 75,4 %) como un sólido blanco, se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LM-MS: m/z =165,2 [M+H]<+>.1H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 5,39 - 4,32 (m, 2H), 3,85 (dt, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,49 (m, 2H), 1,15 (d, 6H).
[1573] Etapa 2: 1-isopropilimidazolidin-2-ona
[1574] A una disolución de 6B (0,5 g, 3,0 mmoles) en THF (30 ml) se añadió hidruro sódico (0,15 g, 6,0 mmoles), continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc / PE =1/1) dando el producto deseado Ejemplo 6C (0,17 g, rendimiento: 44 %) como un sólido blanco. LM-MS: m/z =129,2 [M+H]<+>.1H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 4,36 (s, 1H), 4,14 (dt, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 4H), 1,14 (d, 3H), 1,12 (s, 3H).
[1575] Etapa 3: 6-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético
[1576] A una disolución deproducto intermedio 1(60 mg, 0,16 mmoles) y6C(41 mg, 0,32 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,32 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmoles) y Xantphos (46 mg, 0,08 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseado Ejemplo6(5 mg, rendimiento: 5 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z =469,2 [M+H]+.
[1577] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,47 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 4,21 (dd, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,64 - 3,49 (m, 2H), 1,19 (d, 6H).
[1578] Ejemplo 7: 6-(3,3-dimetil -2-oxo-pirrolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1581]
[1583] A una disolución deproducto intermedio 1(60 mg, 0,16 mmoles) y7A(36 mg, 0,32 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,32 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmoles) y Xantphos (46 mg, 0,08 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseadoEjemplo 7(24 mg, rendimiento: 30 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z = 455,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,08 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,02 (t, 2H), 1,25 (s, 6H).
[1584] Ejemplo 8: 6-[3-(2,2-difluoroetil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético
[1587]
[1589] Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-(2,2-difluoroetil)urea
[1590] A una disolución de 2,2-difluoroetanamina (2,0 g, 24,67 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se añadió 1-cloro-2-isocianato-etano (2,60 g, 24,67 mmoles), a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Precipitación del sólido, se filtra, da el producto deseado8B(2,80 g, 60,83 %) como un sólido blanco, se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LM-MS: m/z =187,2 [M+H]<+>
[1591] Etapa 2: 1-(2,2-difluoroetil)imidazolidin-2-ona
[1592] A una disolución de8B(0,5 g, 2,68 mmoles) en THF (30 ml) se añadió hidruro sódico (0,15 g, 6,0 mmoles), continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc / PE =1/1) dando el producto deseado8C(0,15 g, rendimiento: 37,29 %) como un sólido blanco.
[1593] LM-MS: m/z =151,2 [M+H]<+>
[1594] Etapa 3: 6-[3-(2,2-difluoroetil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético
[1595] A una disolución deproducto intermedio 1(80 mg, 0,21 mmoles) y8C(47 mg, 0,32 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,32 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmoles) y Xantphos (46 mg, 0,08 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseadoEjemplo 8(4 mg, rendimiento: 4 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z = 491,2 [M+H]<+>.
[1596] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD): δ 7,77-7,71 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 6,18-5,91 (m, 1H), 4,09 (t, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,72-3,72 (m, 4H), 3,70-3,65 (m, 2H).
[1597] Ejemplo 9: 6-[3-(2-metoxietil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1598]
[1600] Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-(2-metoxietil)urea
[1601] A una disolución de 2-metoxietanamina (0,38 g, 5 mmoles) en THF (10 ml) se añadió 1-cloro-2-isocianato-etano (0,53 g, 5 mmoles), a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h dando el producto deseado9B(0,81 g, 90 %) como un aceite incoloro, se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LC-MS: m/z =180,6 [M+H]<+>
[1602] Etapa 2: 1-(3-metiloxetan-3-il)imidazolidin-2-ona
[1603] A una disolución de9B(0,81 g, 4,5 mmoles) en THF (20 ml) se añadió hidruro sódico (0,13 g, 5,4 mmoles), continuación se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc / PE =1/1) dando el producto deseado9C(0,25 g, rendimiento: 40 %) como un aceite incoloro.
[1604] LC-MS: m/z =144,2 [M+H]<+>
[1605] Etapa 3: 6-[3-(2-metoxietil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1606] A una disolución deproducto intermedio 1(60 mg, 0,16 mmoles) y9C(30 mg, 0,2 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (160 mg, 0,5 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(20 mg, 0,02 mmoles) y Xantphos (24 mg, 0,04 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 130 °C durante 2 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 95/5) dio el producto deseadoEjemplo 9(8,4 mg, rendimiento: 11 %) como un sólido blanco. LM-MS: m/z = 484,5 [M+H]<+>.
[1607] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>): δ 11,03 (s, 1H), 8,36 (s, 1H),8,13 - 8,11 (m, 2H), 7,80 - 7,79 (d, 1H), 7,55 -7,53 (d, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 4,30 - 4,26 (c, 2H),4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,68 - 3,64 (c, 2H), 3,56 - 3,53 (c, 2H), 3,49 - 3,46 (c, 2H),3,35 (s, 3H).
[1608] Ejemplo 10: 6-[3-(3,3-difluorociclobutil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1609]
[1611] Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-(3,3-difluorociclobutil)urea
[1612] A una disolución de clorhidrato de 3,3-difluorociclobutanamina(10A)(1,0 g, 6,96 mmoles) y TEA (1,94 ml, 13,93 mmoles) en THF (15 ml) se añadió 1-cloro-2-isocianato-etano (0,6 ml, 6,96 mmoles) mediante una jeringa, a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La disolución de reacción se evaporó a sequedad, se redisolvió en EtOAc (80 ml). A continuación, la fase orgánica se lavó con NaHCO<3>y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró, a continuación se obtuvo el compuesto del título10B(550 mg, 37,4 %) como un sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LM-MS: m/z =213,1 [M+H]<+>
[1613] Etapa 2: 1-(3,3-difluorociclobutil)imidazolidin-2-ona
[1614] A una disolución de10B(0,5 g, 2,35 mmoles) en THF (30 ml) se añadió hidruro sódico (0,19 g, 4,7 mmoles), continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc / PE =1/1) dando el producto deseado10C(0,23 g, rendimiento: 55,4 %) como un sólido blanco.
[1615] Etapa 3: 6-[3-(3,3-difluorociclobutil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1616] A una disolución deproducto intermedio 1(60 mg, 0,16 mmoles) y10C(56 mg, 0,32 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,32 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmoles) y Xantphos (46 mg, 0,08 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 110 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (PE/EtOAc=50/50, luego DCM/MeOH=97/3) proporcionando el compuesto del títuloEjemplo 10(12 mg, rendimiento: 13,95 %) como un sólido blanco. LM-MS: m/z =517,2 [M+H]<+ 1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>): δ 10,98 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 - 8,07 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,55 - 7,49 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,51 - 4,41 (m, 1H), 4,26 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 2,95 - 2,71 (m, 4H).
[1617] Ejemplo 11: 6-(3-ciclobutil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1618]
[1620] Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-ciclobutil-urea
[1621] A una disolución de ciclobutanamina (1,0 g, 14,1 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se añadió 1-cloro-2-isocianatoetano (1,48 g, 14,1 mmoles), a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Precipitación del sólido, se filtra, da el producto deseado Ejemplo 11B (1,5 g, 60,4 %) como un sólido blanco, se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LM-MS: m/z =177,1 [M+H]+.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>): δ 4,57 (s, 2H), 4,16 - 4,06 (m, 1H), 3,68 - 3,59 (m, 2H), 3,59 - 3,51 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 2H), 1,79 - 1,60 (m, 2H).
[1622] Etapa 2: 1-ciclobutilimidazolidin-2-ona
[1623] A una disolución de 1-(2-cloroetil)-3-ciclobutil-urea (1,0 g, 5,7 mmoles) en THF (30 ml) se añadió hidruro sódico (0,27 g, 11 mmoles), continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc / PE =1/1) dando el producto deseado Ejemplo 11C (0,70 g, rendimiento: 88 %) como un sólido blanco. LM-MS: m/z =141,2 [M+H]<+ 1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 4,43 (t, 1H), 3,50 (dd, 2H), 3,40 (dd, 2H), 2,14 - 2,05 (m, 4H), 1,68 - 1,61 (m, 2H).
[1624] Etapa 3: 6-(3-ciclobutil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1625] A una disolución deproducto intermedio 1(60 mg, 0,16 mmoles) y11C(45 mg, 0,32 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,32 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmoles) y Xantphos (46 mg, 0,08 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 120 °C durante 2 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseado 11 (5 mg, rendimiento: 7 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z =481,2 [M+H]+.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) δ 8,46 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,63 (td, 2H), 7,29 (t, 1H), 4,43 (t, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,70 - 3,61 (m, 2H), 2,38 - 2,23 (m, 2H), 2,13 (dd, 2H), 1,77 - 1,68 (m, 2H).
[1626] Ejemplo 12: 6-(3-etil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1627]
[1629] Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-etil-urea
[1630] A una disolución de clorhidrato de etilamina (1,0 g, 12,3 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se añadió trietilamina (2,48 g, 24,6 mmoles) y 1-cloro-2-isocianato-etano (1,24 g, 12,3 mmoles), a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Precipitación del sólido, se filtra, da el producto deseado Ejemplo12B(1,5 g, 81 %) como un sólido blanco, se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
[1631] Etapa 2: 1-etilimidazolidin-2-ona
[1632] A una disolución de12B(1,0 g, 6,6 mmoles) en THF (30 ml) se añadió hidruro sódico (0,32 g, 13 mmoles), continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc / PE =1/1) dando el producto deseado Ejemplo12C(0,70 g, rendimiento: 92 %) como un sólido blanco.
[1633] Etapa 3: 6-(3-etil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1634] A una disolución deproducto intermedio 1(60 mg, 0,16 mmoles) y12C(36 mg, 0,32 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,32 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmoles) y Xantphos (46 mg, 0,08 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseado Ejemplo 12 (5 mg, rendimiento: 6 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z =455,3 [M+H]+.
[1635] <1>H RMN (400 MHz, MeOD): δ 8,53 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,13 - 3,94 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,69 - 3,58 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 1,19 (t, 3H).
[1636] Ejemplo 13: 6-(3-isopropil -2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1639]
[1640] Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]urea
[1641] A una disolución de 1,1,1,3,3,3-hexadeuteriopropan-2-amina (0,20 g, 3,1 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se añadió 1-cloro-2-isocianato-etano (0,32 g, 3,1 mmoles), a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Precipitación del sólido, se filtra, da el producto deseado13B(0,4 g, 76 %) como un sólido blanco, se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LM-MS: m/z =171,2 [M+H]+
[1642] Etapa 2: 1-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]imidazolidin-2-ona
[1643] A una disolución de13B(0,2 g, 1,2 mmoles) en THF (10 ml) se añadió hidruro sódico (0,056 g, 2,4 mmoles), continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc / PE =1/1) dando el producto deseado Ejemplo13C(0,070 g, rendimiento: 40 %) como un sólido blanco.
[1644] Etapa 3: 6-(3-isopropil -2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1645] A una disolución deproducto intermedio 1(80 mg, 0,21 mmoles) y13C(57 mg, 0,42 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (140 mg, 0,42 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(57 mg, 0,063 mmoles) y Xantphos (72 mg, 0,126 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseado Ejemplo13(7 mg, rendimiento: 7 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z = 475,3 [M+H]+.<1>H RMN (400 MHz, MeOD): δ 8,46 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 4,14 (dd, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,58 - 3,52 (m, 2H).
[1646] Ejemplo 14: 6-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trideuteriometoxi)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1649]
[1651] A una disolución deproducto intermedio 3(160 mg, 0,42 mmoles) y 1-isopropilimidazolidin-2-ona (110 mg, 0,84 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (270 mg, 0,84 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(115,3 mg, 0,126 mmoles) y Xantphos (145,6 mg, 0,252 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseado Ejemplo14(60 mg, rendimiento: 24 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z =472,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,10 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,27 - 4,21 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,53 - 3,46 (m, 2H), 1,18 (d, 6H).
[1652] Ejemplo 15: 6-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-[1-(trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il]anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1655]
[1657] A una disolución deproducto intermedio 2(60 mg, 0,16 mmoles) y 1-isopropilimidazolidin-2-ona (41 mg, 0,32 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,32 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmoles) y Xantphos (46 mg, 0,08 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseadoEjemplo 15(6 mg, rendimiento: 8 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z = 472,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 10,92 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,25 (ddd, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,51 - 3,44 (m, 2H), 1,18 (d, 6H).
[1658] Ejemplo 16.4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-[3-(3-metiloxetan-3-il)-oxo-imidazolidin-1-il)-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1661]
[1663] Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-(3-metiloxetan-3-il)urea
[1664] A una disolución de 3-metiloxetan-3-amina (0,87 g, 10 mmoles) en THF (20 ml) se añadió 1-cloro-2-isocianatoetano (1,06 g, 10 mmoles), a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h dando el producto deseado16B(1,82 g, 94 %) como un aceite incoloro, se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LC-MS: m/z =192,6 [M+H]<+>
[1665] Etapa 2: 1-(3-metiloxetan-3-il)imidazolidin-2-ona
[1666] A una disolución de16B(1,82 g, 9,2 mmoles) en THF (30 ml) se añadió hidruro sódico (0,29 g, 12 mmoles), continuación se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc / PE =1/1) dando el producto deseado16C(1,0 g, rendimiento: 69 %) como un sólido blanco. LC-MS: m/z =156,2 [M+H]<+>
[1667] Etapa 3: 4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-[3-(3-metiloxetan-3-il)-oxo-imidazolidin-1-il)-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1668] A una disolución deproducto intermedio 1(110 mg, 0,3 mmoles) y16C(63 mg, 0,4 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (300 mg, 0,9 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(30 mg, 0,03 mmoles) y Xantphos (35 mg, 0,06 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 130 °C durante 2 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 95/5) dio el producto deseadoEjemplo 16(40 mg, rendimiento: 30 %) como un sólido blanco. LM-MS: m/z = 496,6 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>): δ 11,09 (s, 1H), 8,13 - 8,06 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,83 - 4,81 (d, 2H), 4,35 - 4,30 (m, 4H),3,94 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,39 (m, 2H).1,57 (s, 3H)
[1669] Ejemplo 17: 6-(3-isobutil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1670]
[1673] Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-isobutil-urea
[1674] A una disolución de 2-metilpropan-1- amina (1,0 g, 14 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se añadió 1-cloro-2-isocianato-etano (1,4 g, 14 mmoles), a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Precipitación del sólido, se filtra, da el producto deseado Ejemplo17B(1,5 g, 61 %) como un sólido blanco, se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LM-MS: m/z =171,2 [M+H]<+>
[1675] Etapa 2: 1-(2-cloroetil)-3-isobutil-urea
[1676] A una disolución de 1-(2-cloroetil)-3-isobutil-urea (1,2 g, 6,7 mmoles) en THF (10 ml) se añadió hidruro sódico (0,32 g, 13 mmoles), continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc / PE =1/1) dando el producto deseado Ejemplo17C(0,5 g, rendimiento: 50 %) como un sólido blanco.
[1677] Etapa 3: 6-(3-isobutil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1678] A una disolución deproducto intermedio 1(110 mg, 0,292 mmoles) y 1-(2-cloroetil)-3-isobutil-urea (83 mg, 0,584 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (190 mg, 0,584 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(80 mg, 0,087 mmoles) y Xantphos (100,7 mg, 0,175 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseado Ejemplo17(55 mg, rendimiento: 39 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z = 483,3 [M+H]<+>.1H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,01 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,34 - 4,21 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,58 - 3,48 (m, 2H), 3,09 (d, 2H), 1,95 - 1,90 (m, 1H), 0,91 (dd, 6H).
[1679] Ejemplo 18: 6-(3-ciclopentil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1682]
[1684] Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-ciclopentil-urea
[1685] A una disolución de ciclopentilamina(18A)(1,0 g, 11,7 mmoles) en THF (15 ml) se añadió 1-cloro-2-isocianatoetano (1 ml, 11,7 mmoles) mediante una jeringa, a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La disolución de mezcla se evaporó dando el compuesto del título18B(780 mg, 34,97 %) como un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LM-MS: m/z =191,1 [M+H]<+>
[1686] Etapa 2: 1-ciclopropentilimidazolidin-2-ona
[1687] A una disolución deT177B(0,5 g, 2,63 mmoles) en THF (30 ml) se añadió hidruro sódico (0,21 g, 5,26 mmoles), continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título(18C)(310 mg, 76,54 %)como un aceite incoloro.
[1688] LM-MS: m/z =155,2 [M+H]<+>
[1689] Etapa 3: 6-(3-ciclopentil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1690] A una disolución deproducto intermedio 1(60 mg, 0,16 mmoles) y18C(49 mg, 0,32 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,32 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmoles) y Xantphos (46 mg, 0,08 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 110 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) proporcionando el producto del títuloEjemplo 18(16 mg, 20,3 %) como un sólido blanco. LM-MS: m/z =495,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,05 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,41 - 4,32(m, 1H),4,31- 4,25 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,57 - 3,45 (m, 2H), 1,88 - 1,82 (m, 2H), 1,74 - 1,69 (m, 2H), 1,66 - 1,50 (m, 4H).
[1691] Ejemplo 19: 6-[3-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1694]
[1697] Etapa 1: 1-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-3-(2-cloroetil)urea
[1698] A una disolución de biciclo[1.1.1]pentan-3-amina (0,5 g, 4,2 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se añadió 1-cloro-2-isocianato-etano (0,44 g, 4,2 mmoles), a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Precipitación del sólido, se filtra, da el producto deseado Ejemplo19B(0,5 g, 63 %) como un sólido blanco, se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LM-MS: m/z =189,1 [M+H]<+>
[1699] Etapa 2: 1-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)imidazolidin-2-ona
[1700] A una disolución de19B(0,5 g, 2,7 mmoles) en THF (10 ml) se añadió hidruro sódico (0,13 g, 5,3 mmoles), continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc / PE =1/1) dando el producto deseado Ejemplo T202C (0,35 g, rendimiento: 87 %) como un sólido blanco.
[1701] Etapa 3: 6-[3-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1702] A una disolución deproducto intermedio 1(170 mg, 0,451 mmoles) y19C(103 mg, 0,677 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (293 mg, 0,902 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(123,8 mg, 0,135 mmoles) y Xantphos (155 mg, 0,27 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseado Ejemplo19(55 mg, rendimiento: 39 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z =493,3 [M+H]+.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>): δ 10,94 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,57 - 3,46 (m, 2H), 2,48 (s, 1H), 2,13 (s, 6H).
[1703] Ejemplo 20: 6-(3-ciclobutil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trideuteriometoxi)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1706]
[1708] A una disolución deproducto intermedio 3(60 mg, 0,16 mmoles) y20C(45 mg, 0,32 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,32 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmoles) y Xantphos (46 mg, 0,08 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseadoEjemplo 20(6 mg, rendimiento: 8 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z = 484,3 [M+H]<+>.
[1709] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 10,85 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,75 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,62 - 4,47 (m, 1H), 4,27 - 4,11 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,65 - 3,52 (m, 2H), 2,26 - 2,03 (m, 4H), 1,70 (dt, 2H).Ejemplo 21: 6-(3-isopropil -2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1712]
[1715] A una disolución deproducto intermedio 2(200 mg, 0,527 mmoles) y21C(141 mg, 1,05 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (342 mg, 1,05 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(144,6 mg, 0,158 mmoles) y Xantphos (182,6 mg, 0,316 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseado Ejemplo 21 (60 mg, rendimiento: 24 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z = 478,3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>): δ 11,04 - 10,91 (m, 1H), 8,38 (t, 1H), 8,15 - 8,03 (m, 2H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 4,32 - 4,18 (m, 3H), 3,86 - 3,76 (m, 3H), 3,53 - 3,44 (m, 2H).
[1716] Ejemplo 22: 6-(3-ciclobutil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-[1-(trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il]anilino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[1719]
[1720] A una disolución deproducto intermedio 2(60 mg, 0,16 mmoles) y22C(45 mg, 0,32 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,32 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,048 mmoles) y Xantphos (46 mg, 0,08 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó hasta 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseadoEjemplo 22(6 mg, rendimiento: 8 %) como un sólido amarillo. LM-MS: m/z = 484,3 [M+H]+.
[1721] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 10,97 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,54 (dt, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,66 - 3,53 (m, 2H), 2,25 - 2,07 (m, 4H), 1,74 - 1,65 (m, 2H).
[1722] Ejemplo 23:
[1725]
[1727] Etapa 1: Ejemplo 23b
[1728] A una disolución de 3-oxopentanodioato de dimetilo (5,0 g, 28,7 mmoles) y Ni(acac)<2>(738 mg, 2,87 mmoles) en dioxano (30 ml) se añadió NH<2>-CN (3,6 g, 86,2 mmoles). La mezcla se agitó a 110 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta t.a. La mezcla se filtró y la torta de filtración se recogió, se lavó con MeOH (20 ml) y se concentró a vacío dando el producto deseadoEjemplo 23b(3,0 g, 56,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 185,0
[1729] Etapa 2: Ejemplo 23c
[1730] A una disolución delEjemplo 23b(2,5 g, 13,58 mmoles) en POCl<3>(15 ml) se añadió DIEA (2 ml) a 0 °C, que se calentó hasta 30 °C y se agitó durante la noche. La reacción se concentró a vacío. Se añadieron H<2>O (15 ml) y MeOH (3 ml) a 0 °C, que se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se filtró y la torta de filtración se recogió por filtración dandoEjemplo 23c(1,5 g, 50,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 221,0
[1731] Etapa 3: Ejemplo 23e
[1732] A una disolución delEjemplo 23c(1,2 g, 5,42 mmoles) yEjemplo 23d(1,21 g, 5,96 mmoles) en EtOH (30 ml) se añadió HCl conc. (5 ml) y la disolución se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y H<2>O (50 ml), y el pH se ajustó a ~8 con NaHCO<3>sat. Se separó la fase orgánica y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 30/1) dando el productoEjemplo 23e(700 mg, 33,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 389,1Etapa 4: Ejemplo 23f
[1733] A una disolución del Ejemplo 23e (690 mg, 1,78 mmoles) en THF (30 ml) y H<2>O (10 ml) enfriada a 0 °C se añadió LiOH.H<2>O (112 mg, 2,67 mmoles) y la disolución se agitó a t.a. durante la noche. La reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en H<2>O (50 ml), se ajustó el pH a ~4 con HCl (2 mol/l) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se concentró proporcionado el producto en brutoEjemplo23f (750 mg, 100 % de rendimiento en bruto) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 375,2
[1734] Etapa 5: Ejemplo 23g
[1735] A una disolución delEjemplo 23f(500 mg, 1,33 mmoles) en DMF (10 ml) se añadieron DIEA (515 mg, 3,99 mmoles), HATU (610 mg, 1,60 mmoles) y CD<3>-NH<2>.HCl (110 mg, 1,59 mmoles) y la disolución se agitó a t.a. durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con salmuera (10 ml*3), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 30/1) dando el productoEjemplo 14g(510 mg, 98 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
[1736] LCMS [M+1]<+>= 391,0
[1737] Etapa 6: Ejemplo 23h
[1738] A una mezcla delEjemplo 23g(500 mg, 1,278 mmoles),Ejemplo 23h(33 mg, 1,917 mmoles) y Cs<2>CO<3>(167 mg, 2,55 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadió t-Bu-Xphos-Pd (22,5 mg, 0,128 mmoles). La mezcla se desgasificó tres veces con N<2>, a continuación se calentó hasta 100 °C y se agitó durante la noche. La reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó adicionalmente por HPLC prep. dando elEjemplo 23h(60 mg, 54,2 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 440,1.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,74 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,29 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 1,65-1,80 (m, 1H), 0,8-0,94 (m, 4H).
[1739] Etapa 7: Ejemplo 23
[1740] A una disolución delEjemplo 23h(50 mg, 0,11 mmoles, 1,0 eq) en piridina (2,0 ml) se añadió fluorhidrato de piridina (70 % en piridina, 0,5 ml) seguido de NaNO<2>(10 mg, 0,15 mmoles, 1,4 eq) a 0 °C muy lentamente y la mezcla resultante se agitó durante 20 min. La reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 23(13,5 mg, 28,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 443,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,89 (s, 1H),7,61 (dd,J= 7,8 Hz,J= 1,8 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 8,0 Hz, 1H),7,24 (d,J= 7,8 Hz, 1H),3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,95-1,91 (m, 1H), 0,79-0,77 (m, 4H).
[1741] Ejemplo 24:
[1744]
[1746] Etapa 1: Ejemplo 24c
[1747] A una disolución delEjemplo 24a(50,00 g, 287 mmoles, 1,0 eq) y TEA (31,9 g, 316 mmoles, 1,1 eq) en CH<3>CN (1 l) se añadió elEjemplo 24b(70,3 g, 293 mmoles, 1,02 eq) en porciones a 0 °C. Después de la adición, se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El sólido se eliminó por filtración, se aclaró con MTBE. El filtrado se concentró y a continuación se diluyó con MTBE. La suspensión se agitó durante 30 min, se filtró y el filtrado se concentró proporcionando elEjemplo 24c(52,47 g, bruto) como un aceite marrón.
[1748] Etapa 2: Ejemplo 24d
[1749] Se disolvió elEjemplo 24c(52,47 g, 262 mmoles, 1,0 eq) en MTBE (600 ml) y se añadió PPh<3>(68,74 g, 262 mmoles, 1,0 eq). La disolución de reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente y luego se concentró a vacío. Al lodo residual se añadió AcOH (500 ml) y H<2>O (50 ml). El recipiente del equipo se equipó con un condensador y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h, y luego se concentró a vacío. El producto en bruto (115,0 g, bruto) se usó en la siguiente etapa sin purificación.
[1750] Etapa 3: Ejemplo 24e
[1751] Al producto bruto de la última etapa delEjemplo 24d(115,0 g, 32 % de pureza, 216 mmoles, 1,0 eq) disuelto en THF (150 ml)/MeOH (50 ml)/H<2>O (50 ml) se añadió LiOH.H<2>O (36,3 g, 864 mmoles, 4,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, se concentraron el MeOH y el THF. El residuo se diluyó con H<2>O (200 ml) y a continuación se extrajo con EtOAc (300 ml*3). A continuación, el pH de la fase acuosa se ajustó a 3 con HCl conc. La acidificación de la disolución acuosa proporcionó un precipitado marrón que se recogió por filtración y se secó a vacío proporcionando elEjemplo 24e(31,5 g, 93,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
[1752] Etapa 4: Ejemplo 24f
[1753] La disolución delEjemplo 24e(15,0 g, 96,15 mmoles, 1,0 eq) en POCl<3>(150 ml) se agitó durante 4 h a 100 °C. Después de completarse la reacción, se concentró a vacío dando elEjemplo 24f(17,4 g, bruto), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
[1754] Etapa 5: Ejemplo 24h
[1755] A una disolución delEjemplo 24g(2,30 g, 23,70 mmoles, 2,0 eq) y DIEA(12,23 g, 94,79 mmoles, 8,0 eq) en THF (50 ml) se añadió la disolución delEjemplo 24f(2,5 g, 11,85 mmoles, 1,0 eq) en DCM (25 ml) gota a gota a 0 °C. La solución de reacción se agitó durante 30 min a t.a. La disolución de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con salmuera (80 ml*3), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/2) proporcionando el productoEjemplo 24h(1,8 g, 64,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>=236,2
[1756] Etapa 6: Ejemplo 24j
[1757] A una disolución delEjemplo 24h(700 mg, 2,98 mmoles, 1,0 eq) y elEjemplo 24i(611 mg, 2,98 mmoles, 1,0 eq) en THF seco (15 ml) se añadió LiHMDS (5,96 ml, 1 M, 2,0 eq) gota a gota a -30 °C bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a t.a. El producto en bruto se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 10/1) proporcionando el productoEjemplo 24j(450 mg, 37,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 404,2.
[1758] Etapa 7: Ejemplo 24l
[1759] A la disolución delEjemplo 24j(450 mg, 1,12 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (5 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(728 mg, 2,23 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 24k(285 mg, 3,35 mmoles, 3,0 eq) y catalizador t-Bu-Xphos (99 mg, 0,11 mmoles, 0,1 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo N<2>. El disolución de reacción se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 10/1) proporcionando el productoEjemplo 24l(320 mg, 63,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>=453,2.
[1760] Etapa 5: Ejemplo 24
[1761] A una disolución delEjemplo 24h(120 mg, 0,27 mmoles, 1,0 eq) en THF (3 ml) se añadió CH<3>MgBr (0,27 ml, 3,0 M, 3,0 eq) gota a gota a 0 °C bajo N<2>. La disolución de reacción se agitó durante 30 min a t.a. La disolución de reacción se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml*3). las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 24(8,8 mg, 8,0 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 408,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,52 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,72 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,30 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,09-1,03 (m, 1H), 0,86-0,83 (m, 4H).
[1762] Ejemplo 25:
[1763]
[1765] Etapa 1 Ejemplo 25
[1766] A la disolución delEjemplo 25a(50 mg, 0,11 mmoles, 1,0 eq) en THF (1 ml) se añadió CH<3>MgBr (0,55 ml, 1,0 M, 5,0 eq) gota a gota a 0 °C bajo N<2>. La disolución de reacción se agitó durante 30 min a t.a. La disolución de reacción se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 12/1) para obtener el producto en bruto (27 mg) y se purificó adicionalmente por HPLC prep. (Prep-C18, columna Xbridge 5 µM, 19 × 150 mm, Waters; elución en gradiente de 40 % de MeCN en agua a 50 % de MeCN en agua durante un periodo de 7 min, donde ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido fórmico) dando el producto deseado delEjemplo 25(6,8 mg, 14,6 % de rendimiento) como sólido amarillo (sal de FA). LCMS [M+1]<+>=422,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (a, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,71 (dd,J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd,J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,36 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,17 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 0,85-0,81 (m, 4H).Ejemplo 26:
[1769]
[1771] A una disolución delEjemplo 26a(135 mg, 0,3 mmoles) en THF seco (10 ml) se añadió elEjemplo 26b(1,2 ml, 1 M en THF, 1,2 mmoles) gota a gota a 0 °C bajo nitrógeno. Después de la adición (aproximadamente 5 min), la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a t.a. A continuación, la reacción se enfrió rápidamente con MeOH (1 ml) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por TLC prep (DCM/MeOH = 20/1) dando el productoEjemplo 26(19,5 mg, 15 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 434,3/.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,72 (dd,J= 7,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd,J= 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72-3,69 (m, 4H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,24-1,16 (m, 4H), 0,85-0,82 (m, 4H).
[1772] Ejemplo 27:
[1773]
[1775] Etapa 1: Ejemplo 027c
[1776] A una disolución delEjemplo 057a(5 g, 21,3 mmoles) y elEjemplo 027b(2,28 g, 23,4 mmoles) en THF (20 ml) se añadieron Et<3>N (3,28 g, 31,9 mmoles) y EDCI (6 g, 31,9 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (60 ml) y se extrajo con DCM (60 ml*3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró a presión reducida y se secó dando elEjemplo 027c(4,4 g, 95 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 234,9/236,9
[1777] Etapa 2: Ejemplo 027e
[1778] A una disolución delEjemplo 027c(4,4 g, 18,7 mmoles),Ejemplo 027d(CAS: 1609394-10-6, 4,2 g, 20,6 mmoles) en THF (20 ml) bajo N<2>se añadió LiHMDS (1 mol/l, 28 ml, 28,05 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó a t.a. Durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (60 ml), se extrajo con DCM (60 ml*3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró a presión reducida y se purificó por la columna ultrarrápida C-18 (H<2>O/CH<3>CN = 3/1) dando elEjemplo 027e(2,4 g, 32 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+1]<+>= 403,1
[1779] Etapa 3: Ejemplo 027g
[1780] A una disolución delEjemplo 027e(500 mg, 1,24 mmoles) en THF (10 ml) bajo N<2>se añadió elEjemplo 027f(1 mol/l, 10 ml, 12,4 mmoles) en una porción. La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (40 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml*3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró a presión reducida para conseguir el producto en bruto (600 mg, bruto) como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS [M+1]<+>= 384,1
[1781] Etapa 4: Ejemplo 027
[1782] A una disolución delEjemplo 027g(100 mg, 0,26 mmoles), elEjemplo 027h(33,3 mg, 0,92 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(127,3 mg, 0,392 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(23,9 mg, 0,026 mmoles) y Xantphos (15,1 mg, 0,026 mmoles). La mezcla se desgasificó por Ar, se calentó hasta 90 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó por DCM y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para retirar el disolvente, que se purificó adicionalmente por HPLC prep. dando elEjemplo 027(17,5 mg, 15 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 433,2.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) δ 11,25 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (d,J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,54-2,60 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,26-1,29 (m, 2H), 1,04-1,10 (m, 4H), 0,87-0,93 (m, 2H).
[1783] Ejemplo 28:
[1784]
[1786] Etapa 1: Ejemplo 028b
[1787] A una suspensión delEjemplo 028a(20 g, 96,6 mmoles) en MeCN (100 ml) y H<2>O (15 ml) se añadió LiBr (25,2 g, 289,8 mmoles), DIPEA (35,4 g, 289,8 mmoles). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se aisló por filtración. El sólido en bruto se lavó con MeCN (25 ml), se secó a vacío a 45 °C dando elEjemplo 028b(17,8 g, 93 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
[1788] Etapa 2: Ejemplo 028d
[1789] A una suspensión delEjemplo 028b(17,5 g, 88,2 mmoles) yEjemplo 028c(15,0 g, 73,5 mmoles) en H<2>O (90 ml) y 2-propanol (15 ml) se añadió Zn(OAc)<2>(13,4 g, 73,5 mmoles). La mezcla se agitó a 65 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se aisló por filtración. El sólido en bruto se lavó con agua (45 ml) y THF (45 ml). El sólido se secó a vacío a 70 °C dando elEjemplo 028d(25,2 g, 61 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
[1790] Etapa 3: Ejemplo 28b
[1791] A una suspensión delEjemplo 28d(2,0 g, 5,10 mmoles), CD<3>NH<2>HCl (431 mg, 6,12 mmoles) y NMI (293 mg, 3,57 mmoles) en NMP/ACN (20 ml /20 ml) se añadieron HOBt (344 mg, 2,55 mmoles) y EDCI (1,37 g, 7,13 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. Después del enfriamiento hasta 0 °C, la mezcla se envejeció durante 2 h a 0 °C. El producto se aisló por filtración. La torta húmeda se lavó con H<2>O (20 ml), y luego ACN (20 ml). El sólido se recogió y se secó a vacío dando elEjemplo 28b(1,1 g, 57,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 377,0
[1792] Etapa 4: Ejemplo 28d
[1793] A una disolución delEjemplo 28b(1,1 g, 2,92 mmoles) yEjemplo 28c(512 mg, 4,38 mmoles) en 1,4-dioxano (15 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(267 mg, 0,29 mmoles), Xantphos (337 mg, 0,58 mmoles) y Cs<2>CO<3>(1,9 g, 5,84 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 120 °C durante 4 h. La reacción se enfrió hasta t.a. y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 85/15) dando el producto deseadoEjemplo 28den bruto (1,08 g, 81,2 % de rendimiento, ~35 % de pureza) como un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa directamente. LCMS [M+1]<+>= 458,0
[1794] Etapa 5: Ejemplo 28e
[1795] A una disolución delEjemplo 28den bruto (1,08 g, 2,36 mmoles) en DCM/MeOH (10 ml) se añadió HCl 6 N/iPrOAc (20 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla resultante se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/MeOH = 85/15) dando el producto deseadoEjemplo 28e(240 mg, 28,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 358,0
[1796] Etapa 6: Ejemplo 28h
[1797] A una disolución delEjemplo 28g(200 mg, 3,51 mmoles) y TEA (709 mg, 7,02 mmoles) en DCM (15 ml) se añadió lentamente una disolución delEjemplo 28f(707 mg, 3,51 mmoles) en DCM (5 ml) a 0 °C. A continuación, la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. El disolvente se retiró a vacío,y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 92/8) dando el producto deseadoEjemplo 28h(470 mg, 60,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 223,0
[1798] Etapa 7: Ejemplo 28
[1799] A una disolución enfriada en hielo de NaH (14,5 mg, 0,36 mmoles, 60 % en peso en aceite mineral) en DMF (1 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió (gota a gota) una disolución delEjemplo 28e(35,7 mg, 0,1 mmoles) en DMF (1 ml). Después de 15 min, se añadió una disolución delEjemplo 28h(20,2 mg, 0,091 mmoles) en DMF (1 ml). Después de 5 min, se retiró el baño de refrigeración y la reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla se inactivó añadiendo agua, se purificó por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 28(1,1 mg, 2,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 441,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (dd,J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (dd,J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,99 (t,J= 6,4 Hz, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,13 (p,J= 7,6 Hz, 2H).
[1800] Ejemplo 29:
[1803]
[1805] Etapa 1: Ejemplo 29c
[1806] Una disolución delEjemplo 29b(1,0 g, 7,30 mmoles) en 1,4-dioxano (15 ml) se trató con elEjemplo 29a(2 ml, 24,1 mmoles) y se agitó a t.a. durante 16 h. Después de completarse la reacción, el disolvente se concentró, y el residuo se suspendió en DCM (5 ml) y se sonicó. El sólido resultante se recogió mediante filtración, y se secó proporcionando el producto deseadoEjemplo 29c(665 mg, 80 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 115,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,62 (s, 2H), 3,18-3,12 (m, 4H), 1,80-1,68 (m, 4H).
[1807] Etapa 2: Ejemplo 29
[1808] A una disolución delEjemplo 29d(50 mg, 0,13 mmoles) yEjemplo 29c(22,7 mg, 0,20 mmoles) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(12,1 mg, 0,013 mmoles), Xantphos (15,3 mg, 0,026 mmoles) y Cs<2>CO<3>(86,5 mg, 0,27 mmoles). La mezcla se cerró, se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a. y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 29(13 mg, 21,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 455,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (dd,J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (dd,J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,42-3,37 (m, 4H), 1,81 (s, 4H).
[1809] Ejemplo 30:
[1810]
[1812] Etapa 1: Ejemplo 30b
[1813] A una suspensión delEjemplo 30a(1,0 g, 2,55 mmoles), CH<3>NH<2>HCl (206 mg, 3,06 mmoles) y NMI (146 mg, 1,78 mmoles) en NMP/ACN (7 ml /7 ml) se añadieron HOBt (172 mg, 1,27 mmoles) y EDCI (685 mg, 3,57 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. Después del enfriamiento hasta 0 °C, la mezcla se envejeció durante 2 h a 0 °C. El producto se aisló por filtración. La torta húmeda se lavó con H<2>O (10 ml) y luego ACN (10 ml). El sólido se recogió y se secó a vacío dando elEjemplo 30b(417 mg, 43,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 374,0
[1814] Etapa 2: Ejemplo 30
[1815] A una disolución delEjemplo 68b(72 mg, 0,19 mmoles) yEjemplo 30c(23 mg, 0,23 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(17,6 mg, 0,019 mmoles), Xantphos (22,3 mg, 0,038 mmoles) y Cs<2>CO<3>(125,5 mg, 0,38 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 3,5 h en un tubo cerrado. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a. y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 30(16 mg, 19,0 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 438,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,02 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,61 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,84 (d,J= 4,4 Hz, 3H), 2,13 (t,J= 7,8 Hz, 2H).
[1816] Ejemplo 31:
[1819]
[1821] Etapa 1: Ejemplo 31b
[1822] Una disolución delEjemplo 31a(2,0 g, 5,4 mmoles), TsNH<2>(1,1 g, 6,52 mmoles), K<2>CO<3>(1,1 g, 6,52 mmoles) en MeOH (5 ml) se agitó a t.a. durante 10 min, y a continuación se añadió elEjemplo 31b(1,86 g, 13,6 mmoles) en DMSO seco (20 ml), que se agitó a 110 °C durante la noche. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se secó sobre Na<2>SO<4>. La fase orgánica se concentró y se purificó por columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 4/1) dando elEjemplo 031b(600 mg, 52,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 214,1.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) δ 7,73 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 3,93 (d,J= 6,6 Hz, 4H), 3,76 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H).
[1823] Etapa 2: Ejemplo 31c
[1824] Una disolución de Mg (676 mg, 28 mmoles) en MeOH (5 ml) se agitó a t.a. durante 10 min, a continuación se añadió elEjemplo 31b(600 mg, 2,8 mmoles) en MeOH (5 ml) y la mezcla reacción se agitó a t.a. durante la noche en un tubo cerrado. Se añadió otro Mg (676 mg, 28 mmoles), y la mezcla reacción se agitó a t.a. durante otras 6 h. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con MeOH. El filtradoEjemplo 31cse usó directamente para la siguiente etapa. LCMS [M+1]<+>=61,2
[1825] Etapa 3: Ejemplo 31d
[1826] A una disolución delEjemplo 31c(bruto en MeOH) se añadió (Boc)<2>O (940 mg, 5,6 mmoles), que se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con MeOH. A la fase orgánica se añadió adicionalmente (Boc)<2>O (940 mg, 5,6 mmoles), que se agitó a t.a. durante otras 4 h. Después de completarse la reacción, la mezcla se concentró y se purificó por columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) dando elEjemplo 031d(500 mg, bruto, que contiene (Boc)<2>O) como un sólido blanco. LCMS [M+1-56]<+>= 104,1.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 3,93 (d,J= 6,6 Hz, 4H), 1,43 (s, 9H).
[1827] Etapa 4: Ejemplo 31c
[1828] Se agitó una disolución delEjemplo 31d(500 mg, 3,1 mmoles) en HCl conc. (1 ml) se agitó a t.a. durante 0,5 h. Después de completarse la reacción, la mezcla se concentró dando elEjemplo 31c(200 mg, 67,9 % de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó para la siguiente etapa sin más purificación. LCMS [M+1]<+>= 60,2.
[1829] Etapa 5: Ejemplo 31f
[1830] A una disolución delEjemplo 31c(200 mg, 3,3 mmoles) y DIEA (3,3 g, 33 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadióEjemplo 31e(230 mg, 1,67 mmoles), que se agitó a t.a. durante la noche. Después de completarse la reacción, la mezcla se concentró, y se purificó directamente por columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 10/1) dando el producto deseadoEjemplo 31f(230 mg, bruto, que contiene DIEA, 67,6 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS [M]<+>= 103,2
[1831] Etapa 6: Ejemplo 31
[1832] A una disolución delEjemplo 31f(200 mg, ~50 % de pureza, 0,5 mmoles) yEjemplo 31g(188 mg, 0,5 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(45 mg, 0,05 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,05 mmoles) y Cs<2>CO<3>(489 mg, 1,5 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno, se cerró y se agitó a 110 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a. y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 31(2,2 mg, 1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 442,2.
[1833] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
[1834] Ejemplo 32:
[1837]
[1839] Etapa 1: Ejemplo 32c
[1840] Una disolución delEjemplo 32a(300 mg, 2,19 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) se trató con elEjemplo 32b(623 mg, 3,28 mmoles) y TEA (664 mg, 6,57 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. Después de completarse, la mezcla se concentró, y el residuo se suspendió en DCM (5 ml) y se sonicó. El sólido resultante se recogió mediante filtración, y se secó proporcionando el producto deseadoEjemplo 32c(226 mg, 73,9 % de rendimiento) como un sólido blanco.
[1841] LCMS [M+1]<+>= 141,0
[1842] Etapa 2: Ejemplo 32
[1843] A una disolución delEjemplo 32d(60 mg, 0,16 mmoles) yEjemplo 32c(26,7 mg, 0,19 mmoles) en 1,4-dioxano (0,6 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(14,6 mg, 0,016 mmoles), Xantphos (18,4 mg, 0,032 mmoles) y Cs<2>CO<3>(104 mg, 0,32 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 16 h en un tubo cerrado. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a. y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 32(6,6 mg, 8,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 481,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,61 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 7H), 3,69 (s, 3H), 2,08 (t,J= 7,5 Hz, 4H), 1,80 -1,67 (m, 2H).
[1844] Ejemplo 33:
[1847]
[1849] Etapa 1: Ejemplo 33c
[1850] A una disolución delEjemplo 33a(500 mg, 3,65 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (6 ml) se añadió elEjemplo 33b(624 mg, 10,95 mmoles, 3,0 eq). La disolución de reacción se agitó durante 16 h a t.a. y se concentró. El residuo se trató con DCM. El sólido resultante se recogió por filtración proporcionando elEjemplo 33c(190 mg, 52 % de rendimiento) como un sólido blanco.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,72 (s a, 2H), 3,76 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 2,14-2,04 (m, 2H).
[1851] Etapa 2: Ejemplo 33
[1852] A una disolución delEjemplo 33d(100 mg, 0,26 mmoles, 1,0 eq) yEjemplo 33c(78,0 mg, 0,78 mmoles, 3,0 eq) en dioxano (4 ml) se añadieron Xantphos (30,1 mg, 0,05 mmoles, 0,2 eq), Cs<2>CO<3>(169,5 mg, 0,52 mmoles, 2,0 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(26,9 mg, 0,03 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 4 h bajo protección de N<2>. El sólido se filtró y el filtrado se concentró, y el residuo se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH =15/1) proporcionando elEjemplo 33(43,3 mg, 37 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 448,2.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,62 (dd,J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (dd,J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 4,00-3,70 (m, 7H), 3,70 (s, 3H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,12-0,99 (m, 4H).
[1853] Ejemplo 34:
[1854]
[1856] Etapa 1: Ejemplo 34b
[1857] A una disolución delEjemplo 34a(10,0 g, 42,7 mmoles, 1,0 eq) en DCM (100 ml) se añadió BBr<3>(11,8 g, 46,9 mmoles, 1,1 eq) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a t.a. La mezcla se inactivó con MeOH (12 ml), se lavó con salmuera (50 ml*3), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró proporcionando el productoEjemplo 34b(9,2 g, 98 % de rendimiento) como un sólido naranja. LCMS [M+1]<+>=221,2.
[1858] Etapa 2: Ejemplo 34c
[1859] A una disolución delEjemplo 34b(9,2 g, 41,8 mmoles, 1,0 eq) en ACN (184 ml) se añadieron K<2>CO<3>(11,6 g, 83,6 mmoles, 2,0 eq) y CD<3>I (7,3 g, 50,2 mmoles, 1,2 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a 80 °C. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 2/1) proporcionando el productoEjemplo 34c(3,9 g, 39 % de rendimiento) como un sólido naranja. LCMS [M+1]<+>= 238,2.
[1860] Etapa 3: Ejemplo 34d
[1861] A una disolución delEjemplo 34c(3,9 g, 16,4 mmoles, 1,0 eq) en MeOH (78 ml) se añadió Pd/C (780 mg) bajo protección de N<2>. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó tres veces con H<2>. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 48 h bajo un globo de H<2>. El sólido se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc =1/1) proporcionando el productoEjemplo 34d(1,9 g, 56 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>=208,2.
[1862] Etapa 4: Ejemplo 34f
[1863] A una disolución delEjemplo 34e(450 mg, 1,91 mmoles, 1,0 eq) yEjemplo 34d(396 mg, 1,91 mmoles, 1,0 eq) en THF seco (15 ml) se añadió LiHMDS (3,8 ml, 1 M en THF, 2,0 eq) gota a gota a -20 °C bajo protección de N<2>. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a t.a. y a continuación se añadió sílice a la mezcla y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) dando el productoEjemplo 34f(450 mg, 58 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 406,2.
[1864] Etapa 5: Ejemplo 34h
[1865] A una disolución delEjemplo 34f(200 mg, 0,49 mmoles, 1,0 eq) en THF (4 ml) se añadió elEjemplo 34g(3,0 ml, 1,0 M en THF, 6,0 eq) gota a gota a 0 °C bajo protección de N<2>. La mezcla se agitó durante 0,5 h a t.a. La reacción se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) proporcionando el productoEjemplo 34h(160 mg, 84 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 387,1.
[1866] Etapa 6: Ejemplo 34
[1867] A una disolución delEjemplo 34h(100 mg, 0,26 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (4 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(169 mg, 0,52 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 34l(66 mg, 0,77 mmoles, 3,0 eq), Xantphos (30 mg, 0,05 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(27 mg, 0,03 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró, y el producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el productoEjemplo 34(30,9 mg, 27 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 436,2.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,01 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,64 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,26 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,05-2,90 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,14-1,03 (m, 4H), 0,81 (d,J= 6,4 Hz, 4H).
[1868] Ejemplo 35:
[1871]
[1873] Etapa 1: Ejemplo 35c
[1874] A una disolución delEjemplo 35a(10,0 g, 94,79 mmoles, 1,0 eq) en CH<3>CN (50 ml) se añadiópropan-2-amina(5,59 g, 94,79 mmoles, 1,0 eq) a 0 °C. La disolución de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración proporcionando elEjemplo 35b(8,07 g) como un sólido blanco. El sólido se disolvió en THF (150 ml), seguido de NaH (5,83 g, 60 % en aceite mineral, 145,8 mmoles, 3,0 eq) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con H<2>O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 30/1) dando el producto deseadoEjemplo 35c(3,50 g, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco.<1>H RMN (300 MHz, CDCl<3>-d) δ 5,07 (s, 1H), 4,21-4,06 (m, 1H), 3,38 (s, 4H), 1,13 (d,J= 6,6 Hz, 6H).
[1875] Etapa 2: Ejemplo 35f
[1876] A una disolución delEjemplo 35d(10,0 g, 52,08 mmoles, 1,0 eq) en DCM (200 ml) se añadieron DIEA (33,59 g, 260,4 mmoles, 5,0 eq) y HATU (23,75 g, 62,50 mmoles, 1,2 eq). Después de agitarse durante 30 min, se añadió elEjemplo 35e(6,09 g, 62,50 mmoles, 1,2 eq) a la disolución. La disolución de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, el disolvente se retiró y el bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) dando el producto deseadoEjemplo 35f(11,5 g, 94,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 235,0.
[1877] Etapa 3: Ejemplo 35h
[1878] A una disolución delEjemplo 35f(5,0 g, 21,28 mmoles, 1,0 eq) yEjemplo 35g(4,36 g, 21,28 mmoles, 1,0 eq) en THF (100 ml) se añadió LiHMDS (42,55 ml, 1 M en THF, 2,0 eq) gota a gota a -15 °C bajo N<2>. La disolución de reacción se agitó durante 1 h a t.a. Y entonces se añadió sílice a la mezcla y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 50/1) dando el producto deseadoEjemplo 35h(4,02 g, 46,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 403,2.
[1879] Etapa 4: Ejemplo 35j
[1880] A una disolución delEjemplo 35h(2,0 g, 4,98 mmoles, 1,0 eq) en THF (100 ml) se añadióEjemplo 35i(39,80 ml, 39,80 mmoles, 1 M, 8,0 eq) gota a gota a -10 °C bajo N<2>. La disolución de reacción se agitó durante 1 h a t.a. La disolución de reacción se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) dando el producto deseadoEjemplo 35j(1,90 g, 99,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>=384,2.
[1881] Etapa 5: Ejemplo 35
[1882] A la disolución delEjemplo 35j(100 mg, 0,26 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (3 ml) se añadieron elEjemplo 70c(100 mg, 0,78 mmoles, 3,0 eq), Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles, 2,0 eq), Xantphos (15 mg, 0,026 mmoles, 0,1 eq) y Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(27 mg, 0,026 mmoles, 0,1 eq). La disolución de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo N<2>. La disolución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) dando el producto deseadoEjemplo 35(31,3 mg, 25,3 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 476,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 10,93 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,62 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd,J= 8,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,26 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 4,12-3,99 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,41 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 3,04-2,91 (m, 1H), 1,17-1,06 (m, 8H), 1,06-0,98 (m, 2H).
[1883] Ejemplo 36:
[1886]
[1888] A una disolución delEjemplo 36a(70 mg, 0,18 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (2 ml) se añadieron elEjemplo 36b(48 mg, 0,55 mmoles, 3,0 eq), Cs<2>CO<3>(119 mg, 0,37 mmoles, 2,0 eq), Xantphos (11 mg, 0,018 mmoles, 0,1 eq) y Pd<2>(dba)<3.>CHCl<3>(19 mg, 0,018 mmoles, 0,1 eq). La disolución de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo N<2>. La disolución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) dando el producto deseadoEjemplo 36(30,9 mg, 39,0 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 435,2.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,02 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,66 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,29 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,06-2,94 (m, 1H), 2,83-2,69 (m, 1H), 1,15-1,08 (m, 2H), 1,08-0,98 (m, 8H).
[1889] Ejemplo 37:
[1890]
[1892] A una disolución delEjemplo 37a(100 mg, 0,26 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (3 ml) se añadieron elEjemplo 37b(49 mg, 0,52 mmoles, 3,0 eq), Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles, 2,0 eq) y t-Bu-Xphos Pd (23 mg, 0,026 mmoles, 0,1 eq). La disolución de reacción se agitó durante 6 h a 110 °C bajo N<2>. La disolución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) dando el producto deseadoEjemplo 37(21,0 mg, 18,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 442,2.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,08 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,19 (d,J=4,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 7,60 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 7,31 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 6,96-6,88 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,04-2,91 (m, 1H), 1,14-0,94 (m, 4H).
[1893] Ejemplo 38:
[1896]
[1898] Etapa 1: Ejemplo 38c
[1899] Una disolución delEjemplo 38b(1,13 g, 8,2 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml) se trató conEjemplo 38a(1,0 g, 8,2 mmoles) y TEA (2,5 g, 24,7 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. Después de completarse la reacción, la disolución se concentró, y el residuo se suspendió en una disolución mixta (éter de petróleo/EtOAc = 1/1, 10 ml) y se sonicó. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se secó proporcionando el producto deseadoEjemplo 38c(1,0 g, 94,3 % de rendimiento) como un sólido blanco, que contuvo algo de TEA.HCl. LCMS [M+1]<+>= 129,0
[1900] Etapa 2: Ejemplo 38
[1901] A una disolución delEjemplo 38d(250 mg, 0,66 mmoles) yEjemplo 38c(127 mg, 0,99 mmoles) en 1,4-dioxano (4 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(60 mg, 0,068 mmoles), Xantphos (77,5 mg, 0,13 mmoles) y Cs<2>CO<3>(433 mg, 1,32 mmoles). La mezcla se cerró, se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 16 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a. y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 38(116 mg, 37,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 469,0.
[1902] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,24 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (s, 4H), 1,17 (s, 6H). LosEjemplos 89-104se sintetizaron como se describe para los ejemplos 1-88.
[1903] Ejemplo 105:
[1904]
[1906] A una disolución delEjemplo 105a(100 mg, 0,26 mmoles, 1,0 eq),Ejemplo 105b(57,0 mg, 0,78 mmoles, 3,0 eq) en dioxano (3 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(169,5 mg, 0,52 mmoles, 2,0 eq) y t-Bu-xphos-Pd (26,7 mg, 0,03 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 4 h bajo protección de N<2>. El sólido se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando elEjemplo 105(36,1 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 421,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,66 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,06 - 2,93 (m, 1H), 2,39 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,16 - 0,96 (m, 7H).
[1907] Ejemplo 106:
[1910]
[1912] A una disolución delEjemplo 106a(50 mg, 0,13 mmoles, 1,0 eq.) yEjemplo106b (13,9 mg, 0,20 mmoles, 1,5 eq) en dioxano (3 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(84,9 mg, 0,26 mmoles, 2,0 eq), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(13,5 mg, 0,013 mmoles, 0,1 eq) y Xantphos (15,1 mg, 0,026 mmoles, 0,2 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 110 °C bajo protección de N<2>. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por pre-HPLC (DCM/MeOH= 25/1) proporcionando el producto deseadoEjemplo 106(5,9 mg, 10,8 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 419,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,04 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,67 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,59-7,56(m, 1H), 7,29 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 6,61 (dd,J= 16,8, 10,2 Hz, 1H), 6,28 (dd,J= 16,8, 1,8 Hz, 1H),5,81(d,J= 11,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 1,15 - 0,95 (m, 4H).
[1913] Ejemplo 107:
[1916]
[1918] A una disolución delEjemplo 107a(110 mg, 0,29 mmoles) yEjemplo 107b(93 mg, 0,86 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(26 mg, 0,029 mmoles), Xantphos (33 mg, 0,057 mmoles) y Cs<2>CO<3>(187 mg, 0,57 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 1 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 107(24 mg, 18,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 456,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,03 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 6,74 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,94 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,05 (s, 2H), 0,99 (d,J= 7,6 Hz, 2H).
[1919] Ejemplo 108:
[1922]
[1924] A una disolución delEjemplo 108a(100 mg, 0,26 mmoles) yEjemplo 108b(44 mg, 0,39 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 108(18 mg, 15,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 460,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (c,J= 8,2, 5,8 Hz, 3H), 7,28 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,95 (s, 1H), 1,07 (s, 2H), 1,00 (d,J= 7,4 Hz, 2H).
[1925] Ejemplo 109:
[1928]
[1930] A una disolución delEjemplo 109a(100 mg, 0,26 mmoles) yEjemplo 109b(30 mg, 0,31 mmoles) en DMA (2,5 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y Cs<2>CO<3>(340 mg, 1,04 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 130 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 109(25 mg, 21,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 443,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,77 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,07 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (dd,J= 12,0, 8,1 Hz, 2H), 7,55 (dd,J= 9,2, 4,5 Hz, 1H), 7,24 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,95 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 1,06 (d,J= 4,1 Hz, 2H), 1,00 (d,J= 7,4 Hz, 2H).
[1931] Ejemplo 110:
[1932]
[1934] Etapa 1: Ejemplo 110c
[1935] A una disolución con agitación delEjemplo 110a(1,0 g, 5,78 mmoles), xphos (551 mg, 1,16 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(530 mg, 0,58 mmoles) yEjemplo 110b(2,5 g, 28,9 mmoles) en THF (12 ml) se añadió LiHMDS (32 ml, 1,0 M en THF) y la reacción resultante se calentó hasta 65 °C y la agitación continuó durante 2 h. La reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml*2) y DCM (150 ml*2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron dando un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice de 40 g (PE/EtOAc = 0/100) dando el producto deseadoEjemplo 110c(900 mg, 87,4 % de rendimiento) como un sólido marrón. LCMS [M+1]<+>= 180,0
[1936] Etapa 2: Ejemplo 110
[1937] A una disolución delEjemplo 110c(70 mg, 0,39 mmoles) yEjemplo 110d(100 mg, 0,26 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 110(22 mg, 16,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 527,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,04 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,92 (s, 1H), 1,04 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 7,8 Hz, 2H).
[1938] Ejemplo 111:
[1941]
[1943] Una disolución delEjemplo 111a(100 mg, 0,26 mmoles),Ejemplo 111b(96 mg, 0,76 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (8 mg, 0,013 mmoles) y Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles) en dioxano (3 ml) se calentó hasta 110 °C durante 2 h en atmósfera de Ar. Esta mezcla se filtró y se purificó directamente por HPLC prep. proporcionando elEjemplo 111(37 mg, 30,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 471,3.
[1944] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11,07 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,64 (dd,J= 13,6, 7,9 Hz, 2H), 7,27 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,01 - 2,92 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,11 - 0,96 (m, 4H).
[1945] Ejemplo 112:
[1946]
[1948] Una disolución delEjemplo 112a(100 mg, 0,26 mmoles),Ejemplo 112b(80 mg, 0,78 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (8 mg, 0,013 mmoles) y Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles) en dioxano (3 ml) se calentó hasta 110 °C durante 2 h en atmósfera de Ar. Esta mezcla se filtró y se purificó directamente por HPLC prep. proporcionando elEjemplo 112(34 mg, 28,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 456,2.
[1949] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11,12 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,68 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,52 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,26 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,15 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,73 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,98 - 2,89 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,09 - 0,94 (m, 4H).
[1950] Ejemplo 113:
[1953]
[1955] Una disolución delEjemplo 113a(100 mg, 0,26 mmoles),Ejemplo 113b(30 mg, 0,26 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (8 mg, 0,013 mmoles) y Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles) en DMA (3 ml) se calentó hasta 130 °C durante 2 h en atmósfera de Ar. Esta mezcla se filtró y se purificó directamente por HPLC prep. proporcionando elEjemplo 113(13 mg, 10,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 457,2.
[1956] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11,04 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,97 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,62 (dd,J= 15,5, 8,4 Hz, 3H), 7,43 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,25 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,94 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 1,09 - 0,96 (m, 4H).
[1957] Ejemplo 114:
[1960]
[1962] Etapa 1: Ejemplo 114b
[1963] A una disolución delEjemplo 114a(500 mg, 1,24 mmoles, 1,0 eq) en THF (15 ml) se añadió EtMgBr (9,93 ml, 1,0 M en THF, 9,93 mmoles, 5,0 eq) gota a gota a -10 °C. La disolución de reacción se agitó durante 30 min a t.a. La disolución de reacción se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado (20 ml) a 0 °C, se extrajo con EtOAc (20 ml*3), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con DCM/MeOH (10/1) proporcionando el producto deseadoEjemplo 114b(367 mg, 79,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 372,3.
[1964] Etapa 2: Ejemplo 114
[1965] A una disolución delEjemplo 114b(100 mg, 0,27 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (5 ml) se añadieron elEjemplo 114c(81 mg, 0,81 mmoles, 3,0 eq), Cs<2>CO<3>(175 mg, 0,54 mmoles, 2,0 eq) yt-Bu-Xphos Pd (24 mg, 0,027 mmoles, 0,1 eq). La reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo N<2>. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) dando el producto deseadoEjemplo 114(43,7 mg, 37,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 436,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,03 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,63 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 4,03 - 3,92 (m, 7H), 3,73 (s, 3H), 3,10 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 2,21 - 2,08 (m, 2H), 1,13 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
[1966] Ejemplo 115:
[1969]
[1971] A una disolución delEjemplo 115a(100 mg, 0,27 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (5 ml) se añadieron elEjemplo 115b(103 mg, 0,81 mmoles, 3,0 eq), Cs<2>CO<3>(175 mg, 0,54 mmoles, 2,0 eq), Xantphos (31 mg, 0,054 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(28 mg, 0,027 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo N<2>. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) dando el producto deseadoEjemplo 115(40,3 mg, 32,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 464,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 10,96 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,62 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 4,09 - 3,96 (m 3H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,39 (t,J= 8,1 Hz, 2H), 3,10 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 1,19 - 1,03 (m, 9H).
[1972] Ejemplo 116:
[1975]
[1978] A una disolución delEjemplo 116a(100 mg, 0,27 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (5 ml) se añadieron elEjemplo 116b(69 mg, 0,81 mmoles, 3,0 eq), Cs<2>CO<3>(175 mg, 0,54 mmoles, 2,0 eq), Xantphos (31 mg, 0,054 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(28 mg, 0,027 mmoles, 0,1 eq). La disolución de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo N<2>. La disolución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) dando el producto deseadoEjemplo 116(40,7 mg, 36,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 421,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,04 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,12 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,13 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 0,79 (d,J= 6,0 Hz, 4H).
[1979] Ejemplo 117:
[1980]
[1982] Etapa 1: Ejemplo 117b
[1983] A una disolución de 3-oxopentanodioato de dimetilo (5,0 g, 28,7 mmoles) y Ni(acac)<2>(738 mg, 2,87 mmoles) en dioxano (30 ml) se añadió NH<2>-CN (3,6 g, 86,2 mmoles). La mezcla se agitó a 110 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta t.a. La mezcla se filtró y la torta de filtración se recogió, se lavó con MeOH (20 ml) y se concentró a vacío dando el producto deseadoEjemplo 117b(3,0 g, 56,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 185,0
[1984] Etapa 2: Ejemplo 117c
[1985] A una disolución delEjemplo 117b(2,5 g, 13,58 mmoles) en POCl<3>(15 ml) se añadió DIEA (2 ml) a 0 °C, que se calentó hasta 30 °C y se agitó durante la noche. La reacción se concentró a vacío. Se añadieron H<2>O (15 ml) y MeOH (3 ml) a 0 °C, que se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se filtró y la torta de filtración se recogió por filtración dandoEjemplo 117c(1,5 g, 50,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 221,0
[1986] Etapa 3: Ejemplo 117e
[1987] A una disolución delEjemplo 117c(1,2 g, 5,42 mmoles) yEjemplo 117d(1,21 g, 5,96 mmoles) en EtOH (30 ml) se añadió HCl conc. (5 ml) y la disolución se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y H<2>O (50 ml), y el pH se ajustó a ~8 con NaHCO<3>sat. La fase orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 30/1) dando el productoEjemplo 117e(700 mg, 33,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 389,11.
[1988] Etapa 4: Ejemplo 117f
[1989] A una disolución del Ejemplo 117e (690 mg, 1,78 mmoles) en THF (30 ml) y H<2>O (10 ml) enfriada a 0 °C se añadió LiOH.H<2>O (112 mg, 2,67 mmoles) y la disolución se agitó a t.a. durante la noche. La reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en H<2>O (50 ml), se ajustó el pH a ~4 con HCl (2 mol/l) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se concentró proporcionado el producto en brutoEjemplo 117f(750 mg, 100 % de rendimiento en bruto) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 375,2
[1990] Etapa 5: Ejemplo 117g
[1991] A una disolución delEjemplo 117f(500 mg, 1,33 mmoles) en DMF (10 ml) se añadieron DIEA (515 mg, 3,99 mmoles), HATU (610 mg, 1,60 mmoles) y CD<3>-NH<2>.HCl (110 mg, 1,59 mmoles) y la disolución se agitó a t.a. durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con salmuera (10 ml*3), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH = 30/1) dando el productoEjemplo 117g(510 mg, 98 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
[1992] LCMS [M+1]<+>= 391,0
[1993] Etapa 6: Ejemplo 117
[1994] A una mezcla delEjemplo 117g(500 mg, 1,278 mmoles),Ejemplo 117h(33 mg, 1,917 mmoles) y Cs<2>CO<3>(167 mg, 2,55 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadió t-Bu-Xphos-Pd (22,5 mg, 0,128 mmoles). La mezcla se desgasificó tres veces con N<2>, a continuación se calentó hasta 100 °C y se agitó durante la noche. La reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó adicionalmente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 117(60 mg, 54,2 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 440,1.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,74 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,29 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 1,65-1,80 (m, 1H), 0,8-0,94 (m, 4H).
[1995] Ejemplo 118:
[1998]
[2000] A la disolución delEjemplo 118a(100 mg, 0,26 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (5 ml) se añadieron elEjemplo 118b(95 mg, 0,78 mmoles, 3,0 eq), Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles, 2,0 eq), Xantphos (15 mg, 0,026 mmoles, 0,1 eq) y Pd<2>(dba)<3.>CHCl<3>(27 mg, 0,026 mmoles, 0,1 eq). La disolución de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo N<2>. La disolución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el producto deseadoEjemplo 118(21,9 mg, 17,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 469,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 10,94 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,69 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,00 - 2,89 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,13 - 1,00 (m, 4H).
[2001] Ejemplo 119:
[2004]
[2006] Etapa 1: Ejemplo 119
[2007] A una disolución delEjemplo 119a(100 mg, 0,26 mmoles) yEjemplo 119b(44 mg, 0,39 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 119(19,7 mg, 16,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 460,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,05 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (c, J = 8,1, 5,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (dt, J = 8,0, 3,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,95 (dt, J = 8,1, 3,7 Hz, 1H), 1,07 (t, J = 3,7 Hz, 2H), 0,99 (dd, J = 7,9, 4,5 Hz, 2H).
[2008] Ejemplo 120:
[2009]
[2011] Etapa 1: Ejemplo 120b
[2012] A una disolución delEjemplo 120a(5,37 g, 47,9 mmoles, 1,0 eq) en ACN (250 ml) se añadió NBS (6,2 g, 52,7 mmoles, 1,1 eq) a 0 °C bajo protección de N<2>. La disolución de reacción se agitó a t.a. durante 1 h, y a continuación se concentró la mezcla. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) proporcionando el productoEjemplo 120b(6,8 g, 75 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 190,2.
[2013] Etapa 2: Ejemplo 120c
[2014] A una disolución delEjemplo 120b(6,0 g, 31,4 mmoles, 1,0 eq) en THF seco (150 ml) se añadió n-BuLi (44 ml, 2,5 M en THF, 110 mmoles, 3,5 eq) gota a gota a -78 °C bajo protección de N<2>. La mezcla se agitó durante 5 min a la misma temperatura. Se añadió acetona (18,2 g, 314 mmoles, 10,0 eq) en THF (50 ml) gota a gota a -78 °C bajo protección de N<2>. La mezcla se calentó hasta t.a. y se agitó durante 30 min. La reacción se vertió en saturado acuosa NH<4>Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml*2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) proporcionando el productoEjemplo 120c(3,5 g, 65 % de rendimiento) como un sólido verde. LCMS [M+1]<+>= 171,2.
[2015] Etapa 3: Ejemplo 120
[2016] A una disolución delEjemplo 120d(100 mg, 0,26 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (3 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(169 mg, 0,52 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 120c(132 mg, 0,77 mmoles, 3,0 eq), Xantphos (29 mg, 0,05 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(31 mg, 0,03 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró, el producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el productoEjemplo 120(48,4 mg, 36 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 518,4.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,11 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,97 (dd,J= 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd,J= 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,27 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,05 - 2,90 (m, 1H), 1,46 (s, 6H), 1,16 - 0,94 (m, 4H).
[2017] Ejemplo 121:
[2018]
[2020] Etapa 1: Ejemplo 121c
[2021] A una disolución delEjemplo 121a(200 mg, 1,5 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (3 ml) se añadió elEjemplo 121b(265,5 mg, 4,5 mmoles, 3,0 eq). La disolución de reacción se agitó durante 16 h a t.a. y se concentró a sequedad. El residuo se suspendió en DCM y se sonicó. El sólido resultante se recogió por filtración proporcionando elEjemplo 121c(57 mg, 37 % de rendimiento) como un sólido blanco.
[2022] Etapa 2: Ejemplo 121
[2023] A una disolución delEjemplo 121d(60 mg, 0,16 mmoles, 1,0 eq) yEjemplo 121c(49 mg, 0,48 mmoles, 3,0 eq) en dioxano (2 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(104,3 mg, 0,32 mmoles, 2,0 eq), Xantphos (17,4 mg, 0,03 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(20,7 mg, 0,02 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 4 h bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró, y el producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el productoEjemplo 121(40,1 mg, 56 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 450,4.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 10,97 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,76 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,63 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,86-3,73 (m, 1H), 3,70 (s, 3H),3,00-2,88 (m, 1H), 1,16 -0,95 (m, 10H).
[2024] Ejemplo 122:
[2027]
[2029] Etapa 1: Ejemplo 122b
[2030] A una disolución delEjemplo 122a(700 mg, 4,61 mmoles) en THF (65 ml) se añadió MeMgCl (15 ml, 45 mmoles) a 0 °C bajo protección de argón. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. A continuación, la mezcla se inactivó con NH<4>Cl ac., se extrajo con EA (50 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida dando elEjemplo 122b(600 mg, 85,7 % de rendimiento) como un aceite marrón, que se usó para la siguiente etapa directamente.
[2031] Etapa 1: Ejemplo 122
[2032] A una disolución delEjemplo 122c(100 mg, 0,26 mmoles) yEjemplo 122b(59 mg, 0,39 mmoles) en 1, 4-dioxano (2,5 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) dando el producto deseadoEjemplo 122(16 mg, 11,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 500,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,28 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,94 (s, 1H), 1,40 (s, 6H), 1,05 (s, 2H), 0,98 (d,J= 7,7 Hz, 2H).
[2033] Ejemplo 123:
[2036]
[2038] A la disolución delEjemplo 123a(100 mg, 0,26 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (5 ml) se añadieron elEjemplo 123b(95 mg, 0,78 mmoles, 3,0 eq), Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles, 2,0 eq), Xantphos (15 mg, 0,026 mmoles, 0,1 eq) y Pd<2>(dba)<3.>CHCl<3>(27 mg, 0,026 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo N<2>. La disolución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el producto deseadoEjemplo 123(26,1 mg, 21,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 469,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 10,89 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,91 (s a, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,67 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (dd,J= 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,00 - 2,88 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,12 - 0,99 (m, 4H).
[2039] Ejemplo 124:
[2042]
[2044] Etapa 1: Ejemplo 124c
[2045] A una disolución delEjemplo 124b(465 mg, 5,28 mmoles, 1,5 eq) en DMF (10 ml) se añadió Cs<2>CO<3>(2,3 g, 7,04 mmoles, 2,0 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a t.a., seguido por la adición delEjemplo 124a(500 mg, 3,52 mmoles, 1,0 eq) en DMF (3 ml). La mezcla se agitó durante 4 h a 80 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en H<2>O (25 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml*2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (1/1) proporcionando el productoEjemplo 124c(250 mg, 32 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 211,2.
[2046] Etapa 2: Ejemplo 124d
[2047] A una disolución delEjemplo 124c(250 mg, 1,19 mmoles, 1,0 eq) en MeOH (30 ml) se añadió Pd/C (25 mg) bajo protección de N<2>. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó tres veces con H<2>, y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 0,5 h bajo globo de H<2>. El sólido se filtró y el filtrado se concentró proporcionando el productoEjemplo 124d(230 mg, bruto, rendimiento: cuant.) como un aceite amarillo. LCMS [M+1]<+>= 181,2.
[2048] Etapa 3: Ejemplo 124
[2049] A una disolución delEjemplo 124e(100 mg, 0,26 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (3 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(169,5 mg, 0,52 mmoles, 2,0 eq), elEjemplo 124d(93,7 mg, 0,52 mmoles, 2,0 eq) y t-Bu-xphos-Pd (26,7 mg, 0,03 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró, y el producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el productoEjemplo 124(37,0 mg, 27 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 528,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,06 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,90 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,40 (dd,J= 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,32 (t,J= 7,8 Hz, 1H),5,08 - 4,99 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 - 3,75 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,00 - 2,88 (m, 1H), 2,29 - 2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 1H), 1,15 - 0,91 (m, 4H).
[2050] Ejemplo 125:
[2053]
[2055] Etapa 1: Ejemplo 125b
[2056] A una disolución delEjemplo 125a(5,0 g, 35,2 mmoles, 1,0 eq) en DMF (50 ml) se añadió NaSMe (18,5 g, 20 % en agua, 53 mmoles, 1,5 eq) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a t.a. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (2/1) proporcionando el productoEjemplo 125b(4,9 g, 82 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 171,2.
[2057] Etapa 2: Ejemplo 125c
[2058] A una disolución delEjemplo 125b(4,8 g, 28 mmoles, 1,0 eq) en MeOH (100 ml) se añadieron polvo de Fe (7,9 g, 141 mmoles, 5,0 eq), NH<4>Cl (7,5 g, 141 mmoles, 5,0 eq) y AcOH (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 80 °C. La mezcla de reacción se basificó con K<2>CO<3>(pH = 7~8). El sólido se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (2/1) proporcionando el productoEjemplo 125c(3,6 g, 92 % de rendimiento) como un aceite rojo. LCMS [M+1]<+>= 141,2.
[2059] Etapa 3: Ejemplo 125f
[2060] A una disolución delEjemplo 125d(5,0 g, 21 mmoles, 1,0 eq) en THF seco (50 ml) se añadió elEjemplo 125e(105 ml, 1,0 M en THF, 105 mmoles, 5,0 eq) gota a gota a -15 °C bajo protección de N<2>. La mezcla se agitó durante 0,5 h a t.a. La mezcla se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml*2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10/1) proporcionando el productoEjemplo 125f(2,8 g, 62 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+1]<+>= 216,2
[2061] Etapa 4: Ejemplo 125g
[2062] A una disolución delEjemplo 125c(500 mg, 3,57 mmoles, 1,0 eq) en DMF (10 ml), se añadió NaH (1,43 g, 60 % en aceite mineral, 35,7 mmoles, 10,0 eq) en porciones a 0 °C. Después de la adición, la reacción se agitó durante 30 min a 0 °C, seguido por la adición delEjemplo 125f(768 mg, 3,57 mmoles, 1,0 eq) en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a t.a. La disolución de reacción se vertió en agua, se extrajo con EtOAc (50 ml*2), y la fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (3/1) proporcionando el productoEjemplo 125g(370 mg, 32 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 320,1Etapa 5: Ejemplo 125h
[2063] A una disolución delEjemplo 125g(200 mg, 0,627 mmoles, 1,0 eq) en DCM (4 ml) se añadióm-CPBA (434 mg, 2,51 mmoles, 4,0 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a t.a. La reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con NaOH disolución acuosa (1 M), disolución acuosa de Na<2>SO<3>y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (1/1) proporcionando el productoEjemplo 125h(60 mg, 27 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 352,2.
[2064] Etapa 6: Ejemplo 125
[2065] A una disolución delEjemplo 125h(50 mg, 0,142 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (2 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(93 mg, 0,285 mmoles, 2,0 eq), elEjemplo 125i(27 mg, 0,285 mmoles, 2,0 eq), Xantphos (17 mg, 0,028 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(15 mg, 0,014 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró, y el producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el productoEjemplo 125(17 mg, 29 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 411,2.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,83 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,86- 8,78 (m, 2H), 8,62 (dd,J= 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,28 (dd,J= 7,8, 2,1 Hz, 1H), 8,17 (dd,J= 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (dd,J= 9,3, 4,8 Hz, 1H), 7,33 (dd,J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,03-2,90 (m, 1H), 1,16-0,99(m, 4H).
[2066] Ejemplo 126:
[2069]
[2071] Etapa 1: Ejemplo 126c
[2072] A una disolución delEjemplo 126a(1,54 g, 7,1 mmoles, 1,0 eq) en DMF (20 ml), se añadió NaH (2,86 g, 60 % en aceite mineral, 71 mmoles, 10,0 eq) en porciones a 0 °C. ElEjemplo 126b(1,0 g, 7,1 mmoles, 1,0 eq) en DMF se añadió a la disolución. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a t.a. La reacción se vertió en agua (100 ml), se extrajo con EtOAc (100 ml*3), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (3/1) proporcionando el productoEjemplo 126c(570 mg, 25 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
[2073] LCMS [M+1]<+>= 320,1
[2074] Etapa 2: Ejemplo 126d
[2075] A una disolución delEjemplo 126c(740 mg, 2,32 mmoles, 1,0 eq) en DCM (8 ml) se añadióm-CPBA (1,61 g, 9,28 mmoles, 4,0 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a t.a. La reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con disolución acuosa de NaOH (1 M), disolución acuosa de Na<2>SO<3>y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (1/1) proporcionando el productoEjemplo 126d(470 mg, 57 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 352,2.
[2076] Etapa 3: Ejemplo 126
[2077] A una disolución delEjemplo 126d(100 mg, 0,285 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (2 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(186 mg, 0,57 mmoles, 2,0 eq), elEjemplo 126e(87 mg, 0,57 mmoles, 2,0 eq), BINAP (36 mg, 0,057 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(30 mg, 0,028 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró, y el producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el productoEjemplo 126(12 mg, 9 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 468,1.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ11,84 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,69 - 8,63 (m, 1H), 8,35 (dd,J= 2,7, 0,9 Hz, 1H), 8,26 (dd,J= 7,8, 2,4 Hz, 1H),7,78 (dd,J= 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,32 (dd,J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H),3,31 (s, 3H), 3,01-2,88 (m, 1H), 1,45 (s, 6H), 1,12-0,97 (m, 4H).
[2078] Ejemplo 127:
[2081]
[2083] Etapa 1: Ejemplo 127b
[2084] A una disolución delEjemplo 127a(550 mg, 2,32 mmoles, 1,0 eq) en DCM (10 ml) se añadió BBr<3>(1,15 g, 4,64 mmoles, 2,0 eq) a -20 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a t.a. Se inactivó con disolución acuosa de NaHCO<3>(10 ml), se extrajo con DCM (20 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró proporcionando el productoEjemplo 127b(500 mg, bruto, 96 % de rendimiento) como un sólido marrón. LCMS [M+1]<+>= 224,3.
[2085] Etapa 2: Ejemplo 127c
[2086] A una mezcla delEjemplo 127b(500 mg, 2,24 mmoles, 1,0 eq) y K<2>CO<3>(927 mg, 6,72 mmoles, 3,0 eq) en ACN (10 ml) se añadió CD<3>I (487,2 mg, 3,36 mmoles, 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a 80 °C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (1/3) proporcionando el productoEjemplo 127c(200 mg, 37 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 241,2.
[2087] Etapa 3: Ejemplo 127d
[2088] A una disolución delEjemplo 127c(200 mg, 0,84 mmoles, 1,0 eq) en MeOH (20 ml) se añadió Pd/C (20 mg) bajo protección de N<2>, la suspensión se desgasificó a vacío y se purgó tres veces con H<2>, la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h bajo globo de H<2>. El sólido se filtró, el filtrado se concentró proporcionando el productoEjemplo 127d(160 mg, 90 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 211,2.
[2089] Etapa 4: Ejemplo 127f
[2090] A una disolución delEjemplo 127e(170 mg, 0,72 mmoles, 1,0 eq) yEjemplo 127d(151,2 mg, 0,72 mmoles, 1,0 eq) en THF seco (6 ml) se añadió LiHMDS (1,4 ml, 1 M en THF, 1,44 mmoles, 2,0 eq) gota a gota a -20 °C bajo protección de N<2>. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a t.a. y a continuación se añadió sílice a la mezcla y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con DCM/MeOH (20/1) proporcionando el productoEjemplo 127f(45 mg, 15 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 409,4.
[2091] Etapa 5: Ejemplo 127h
[2092] A una disolución delEjemplo 127f(45 mg, 0,11 mmoles, 1,0 eq) en THF (3 ml) se añadió elEjemplo 127g(0,9 ml, 1,0 M en THF, 0,88 mmoles, 8,0 eq) gota a gota a 0 °C bajo protección de N<2>. La mezcla se agitó durante 0,5 h a t.a. La reacción se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml × 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el productoEjemplo 127f(40 mg, 93 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 390,3.
[2093] Etapa 6: Ejemplo 127
[2094] A una disolución delEjemplo 127f(40 mg, 0,10 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (3 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(65,2 mg, 0,20 mmoles, 2,0 eq), elEjemplo 127l(26,2 mg, 0,30 mmoles, 3,0 eq), Xantphos (11,6 mg, 0,02 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(10,4 mg, 0,01 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró, el producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el productoEjemplo 127(3,1 mg, 7 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 439,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,01 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,64 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (dd,J= 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,08 - 2,90 (m, 1H), 2,11 - 1,93 (m, 1H), 1,18 - 0,98 (m, 4H), 0,81 (d,J= 6,0 Hz, 4H).
[2095] Ejemplo 128:
[2098]
[2100] A una disolución delEjemplo 128(100 mg, 0,26 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (5 ml) se añadieron elEjemplo 128b(95 mg, 0,78 mmoles, 3,0 eq), Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles, 2,0 eq), Xantphos (15 mg, 0,026 mmoles, 0,1 eq) y Pd<2>(dba)<3.>CHCl<3>(27 mg, 0,026 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo N<2>. La disolución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) dando 32,0 mg de producto en bruto (90 % de pureza) y se purificó adicionalmente por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el producto deseadoEjemplo 128(12,1 mg, 9,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 469,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,89 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,91 (s a, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,67 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 6,6 Hz, 1H), 7,29 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,00 - 2,88 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,12 - 0,99 (m, 4H).
[2101] Ejemplo 129:
[2102]
[2104] Etapa 1: Ejemplo 129c
[2105] Una disolución delEjemplo 129b(300 mg, 2,19 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) se trató con elEjemplo 129a(353 mg, 3,28 mmoles) y TEA (664 mg, 6,57 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. Después de completarse la reacción, el disolvente se concentró, el residuo se suspendió en DCM (5 ml), se sonicó y el sólido resultante se recogió mediante filtración, se secó proporcionando el producto deseadoEjemplo 129c(253 mg, bruto) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 115,0.
[2106] Etapa 2: Ejemplo 129
[2107] A una disolución delEjemplo 129a(80 mg, 0,21 mmoles) yEjemplo 129c(29,3 mg, 0,26 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(19,6 mg, 0,021 mmoles), Xantphos (24,7 mg, 0,042 mmoles) y Cs<2>CO<3>(140 mg, 0,43 mmoles). La mezcla se cerró, se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 16 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a. y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 129(21,8 mg, 22,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 452,0.
[2108] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,02 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,24 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,84 (d,J= 4,4 Hz, 3H), 2,59 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 1,15 (d,J= 6,7 Hz, 3H).
[2109] Ejemplo 130:
[2112]
[2114] Etapa 1: Ejemplo 130c
[2115] A una disolución delEjemplo 130a(200 mg, 1,92 mmoles) en acetona (4 ml) se añadió TEA (291 mg, 2,88 mmoles) a 0-5 °C, y a continuación se añadió elEjemplo 130b(311 mg, 2,88 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h bajo N<2>. El sólido blanco se separó por filtración. A la filtración se añadió NH<3>-H<2>O (5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró. El residuo se enfrió y se añadió éter de petróleo/EtOAc = 1/1 (3 ml). El sólido se recogió por se filtró y se secó dando elEjemplo 130c(17 mg, 8 % de rendimiento) como un sólido blanco.
[2116] Etapa 2: Ejemplo 130
[2117] A una disolución delEjemplo 130d(63 mg, 0,16 mmoles) en dioxano (1,5 ml) se añadieronEjemplo 130c(17 mg, 0,16 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(15 mg, 0,016 mmoles), Xantphos (10 mg, 0,016 mmoles) y Cs<2>CO<3>(108 mg, 0,33 mmoles). La mezcla se cerró y se calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. dando elEjemplo 130(8,7 mg, 12 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 451,1.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) δ 11,12 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,22-8,03 (m, 3H), 7,75 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 4,78 (d,J= 65,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,66-2,57 (m, 1H), 1,94-1,76 (m, 2H), 1,27-1,17 (m, 3H), 1,07-1,0 (m, 2H).
[2118] Ejemplo 131:
[2121]
[2123] A una disolución delEjemplo 131a(40 mg, 0,104 mmoles, 1,0 eq) y Ejemplo 131b (35,4 mg, 0,208 mmoles, 2,0 eq) en dioxano (3 ml) se añadieron Xantphos (12,0 mg, 0,02 mmoles, 0,2 eq), Cs<2>CO<3>(67,8 mg, 0,208 mmoles, 2,0 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(10,4 mg, 0,01 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 4 h bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró, y el producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el productoEjemplo 131(7,4 mg, 14 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 519,4.
[2124] <1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 12,33 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,17 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 1H), 7,58 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,08 - 2,93 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,16 - 0,98 (m, 4H).
[2125] Ejemplo 132:
[2128]
[2130] A una disolución delEjemplo 132a(100 mg, 0,26 mmoles) yEjemplo 132b(43 mg, 0,39 mmoles) en DMA (2,5 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y Cs<2>CO<3>(340 mg, 1,04 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 130 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 132(1,3 mg, 3,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 459,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11,07 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,30 (s, 0H), 7,65 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,88 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,03 (s, 2H), 0,95 (d,J= 7,7 Hz, 2H).
[2131] Ejemplo 133:
[2132]
[2134] A una disolución delEjemplo 133a(180 mg, 0,47 mmoles) yEjemplo 133b(180 mg, 1,41 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0,047 mmoles), Xantphos (54 mg, 0,094 mmoles) y Cs<2>CO<3>(306 mg, 0,94 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno, se cerró y se agitó a 120 °C durante 16 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 133(67,3 mg, 30,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 476,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10,98 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,23 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (s, 4H), 2,94 (s, 1H), 1,18 (s, 6H), 1,06 (d,J= 4,5 Hz, 2H), 1,00 (d,J= 7,8 Hz, 2H).
[2135] Ejemplo 134:
[2138]
[2140] A una disolución delEjemplo 134a(130 mg, 0,35 mmoles) yEjemplo 134b(67 mg, 0,52 mmoles) en 1,4-dioxano (4 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(32 mg, 0,035 mmoles), Xantphos (40 mg, 0,070 mmoles) y Cs<2>CO<3>(227 mg, 0,70 mmoles). La mezcla se cerró, se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 16 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a. y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 134(34 mg, 21,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 466,0.
[2141] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10,86 (s, 1H), 9,17 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,62 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,25 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 4,06 (t,J= 8,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,44 (t,J= 8,1 Hz, 2H), 2,83 (d,J= 4,6 Hz, 3H), 1,09 (d,J= 6,7 Hz, 6H).
[2142] Ejemplo 135:
[2145]
[2147] A una disolución delEjemplo 135a(100 mg, 0,26 mmoles) yEjemplo 135b(43 mg, 0,39 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 120 °C durante 16 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 135(41,8 mg, 35,1 % de rendimiento) como un sólido blanco (contienen 0,43 sal de FA por<1>H RMN). LCMS [M+1]<+>= 459,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,32 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,72 (d,J= 6,6 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,27 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,84 (d,J= 6,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,98 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 1,09 (d,J= 4,3 Hz, 2H), 1,03 (dd,J= 9,6, 5,4 Hz, 2H).
[2148] Ejemplo 136:
[2151]
[2153] A una disolución delEjemplo 136a(100 mg, 0,26 mmoles) yEjemplo 136b(37 mg, 0,31 mmoles) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 136(4,5 mg, 3,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS<+>= 467,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,40 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 3H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,97 (a, 1H), 1,07 - 1,00 (m, 4H).
[2154] Ejemplo 137:
[2157]
[2159] A una disolución delEjemplo 137a(60 mg, 0,171 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (2 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(111 mg, 0,342 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 137b(32 mg, 0,342 mmoles, 2,0 eq), BINAP (21,3 mg, 0,034 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(17,7 mg, 0,017 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró, y el producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 30/1) proporcionando el productoEjemplo 137(8 mg, 11 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>=410,2.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,85 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,03 (s, 1H),8,66 (dd,J= 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,30-8,22 (m, 2H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,31 (dd,J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,91(m, 1H), 3,12, (m, 3H), 3,01-2,89 (m, 1H), 1,12 - 0,97 (m, 4H).
[2160] Ejemplo 138:
[2163]
[2165] A una disolución delEjemplo 138a(277 mg, 0,72 mmoles) yEjemplo 138b(84 mg, 0,87 mmoles) en 1,4-dioxano (4 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(66 mg, 0,072 mmoles), Xantphos (83 mg, 0,14 mmoles) y Cs<2>CO<3>(470 mg, 1,44 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 16 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 138(21 mg, 6,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 445,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,65 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,27 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (d,J= 4,7 Hz, 6H), 2,89 (s, 1H), 1,03 (s, 2H), 0,95 (s, 2H).
[2166] Ejemplo 139:
[2169]
[2171] A una disolución delEjemplo 139a(100 mg, 0,26 mmoles) yEjemplo 139b(37 mg, 0,31 mmoles) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por TLC prep. (MeOH/DCM = 1/15) dando el producto deseadoEjemplo 139(14,6 mg, 12,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 467,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,07 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 2H), 7,62 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 7,33 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,97 (a, 1H), 1,21 - 1,01 (m, 4H).
[2172] Ejemplo 140:
[2175]
[2177] A una disolución delEjemplo 140a(100 mg, 0,26 mmoles) yEjemplo 140b(37 mg, 0,31 mmoles) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) dando el producto deseadoEjemplo 140(12,2 mg, 10,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 467,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,24 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,78(d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,35 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,96 (a, 1H), 1,21 - 1,00 (m, 4H).
[2178] Ejemplo 141:
[2179]
[2181] Etapa 1: Ejemplo 141c
[2182] A una disolución delEjemplo 141a(182 mg, 1,94 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (10 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(1,25 g, 3,87 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 141b(500 mg, 2,32 mmoles, 1,2 eq), BINAP (240 mg, 0,387 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(199 mg, 0,194 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. El disolvente se concentró, y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con (DCM/MeOH = 30/1) proporcionando el productoEjemplo 141c(490 mg, 72 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>=293,1.
[2183] Etapa 2: Ejemplo 141e
[2184] A una disolución delEjemplo 141c(490 mg, 1,678 mmoles, 1,0 eq) en THF (10 ml) se añadió elEjemplo 141d(25,17 ml, 1,0 M en THF, 25,17 mmoles, 15,0 eq) gota a gota a 0 °C bajo protección de N<2>. La mezcla se agitó durante 1,5 h a t.a. Después de completarse la reacción, la mezcla se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml*2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con DCM/MeOH = (30/1) proporcionando el productoEjemplo 141e(170 mg, 37 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>=274,1.
[2185] Etapa 3: Ejemplo 141
[2186] A una disolución delEjemplo 141e(60 mg, 0,22 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (2 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(143 mg, 0,44 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 141f(90 mg, 0,44 mmoles, 2,0 eq), t-Bu-xphos-Pd (39 mg, 0,044 mmoles, 0,2 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró, el producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 20/1) proporcionando el productoEjemplo 141(29 mg, 29 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 443,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 12,31 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,35 - 8,32 (m, 1H), 8,19 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,64 (m, 2H), 7,48 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 7,02 - 6,92 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,06 - 2,95 (m, 1H), 1,67 - 0,97 (m, 4H).
[2187] Ejemplo 142:
[2188]
[2190] Etapa 1: Ejemplo 142c
[2191] Una mezcla delEjemplo 142a(250 mg, 2,0 mmoles),Ejemplo 142b(276 mg, 2,0 mmoles) y TEA (610 mg, 6,0 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró dando el producto deseadoEjemplo 142c(350 mg, 51,4 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 133,1.
[2192] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,97 (s, 2H), 3,88 - 3,75 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 1,51 (d,J= 24,0 Hz, 3H).
[2193] Etapa 2: Ejemplo 142
[2194] A una disolución delEjemplo 142c(40 mg, 0,31 mmoles) yEjemplo 142d(96 mg, 0,25 mmoles) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(23 mg, 0,025 mmoles), Xantphos (29 mg, 0,051 mmoles) y Cs<2>CO<3>(166 mg, 0,51 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 142(46,7 mg, 38,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 473,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,25 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 4,13 - 4,01 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,54 (d,J= 24,0 Hz, 3H).
[2195] Ejemplo 143:
[2198]
[2200] Etapa 1: Ejemplo 143b
[2201] Una disolución delEjemplo 143a(2,0 g, 15,5 mmoles) en DMSO/H<2>O (20 ml/ 20 ml) se trató con NaCN (1,52 g, 31,0 mmoles) y DABCO (1,74 g, 15,5 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante 6 h. Después de completarse la reacción, el disolvente se extrajo por DCM (50 ml) y se concentró dando el producto en bruto, que se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 143b(500 mg, 26,8 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 121,0
[2202] Etapa 2: Ejemplo 143
[2203] A una disolución delEjemplo 143b(60 mg, 0,5 mmoles) yEjemplo 143c(191 mg, 0,5 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(50 mg, 0,05 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,05 mmoles) y Cs<2>CO<3>(224,5 mg, 0,75 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante la noche. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 143(7,4 mg, 3,2 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 468,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,60 - 8,51 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,98 (s, 1H), 1,21 (s, 1H), 1,09 (s, 2H), 1,04 (d,J= 7,0 Hz, 2H).
[2204] Ejemplo 144:
[2207]
[2209] Etapa 1: Ejemplo 144c
[2210] Una mezcla delEjemplo 144a(250 mg, 2,1 mmoles),Ejemplo 144b(288 mg, 2,1 mmoles) y TEA (637 mg, 6,3 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró dando el producto deseadoEjemplo 144c(200 mg, 76,3 % de rendimiento) como un sólido blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,04 (s, 2H), 4,03 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 3,86 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 3,67 - 3,62 (m, 1H).
[2211] Etapa 2: Ejemplo 144
[2212] A una disolución delEjemplo 144c(66 mg, 0,53 mmoles) yEjemplo 144d(100 mg, 0,27 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (31 mg, 0,053 mmoles) y Cs<2>CO<3>(173 mg, 0,53 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante la noche. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con CH<3>CN (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 144(61,3 mg, 49,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 466,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,25 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 4,27 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 4,13 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,75 - 3,67 (m, 4H).
[2213] Ejemplo 145:
[2216]
[2218] A una disolución delEjemplo 145a(100 mg, 0,26 mmoles) yEjemplo 145b(98 mg, 0,78 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y Cs<2>CO<3>(170 mg, 0,52 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 145(32 mg, 26,0 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 474,0.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,29 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,94 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,05 (s, 2H), 0,99 (d,J= 7,6 Hz, 2H).
[2219] Ejemplo 146:
[2220]
[2222] Etapa 1: Ejemplo 146b
[2223] La disolución delEjemplo 146a(3,0 g, 19,2 mmoles, 1,0 eq) en POCl<3>(30 ml) se agitó durante 4 h a 100 °C. Después de completarse la reacción, se concentró a vacío dando el producto en bruto (3,0 g, bruto) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
[2224] Etapa 2: Ejemplo 146d
[2225] A una disolución delEjemplo 146c(1,96 g, 28,4 mmoles, 2,0 eq) y DIEA (14,7 g, 113,6 mmoles, 8,0 eq) en THF (30 ml) se añadió una disolución delEjemplo 146b(3,0 g, bruto) en DCM (20 ml) gota a gota a 0 °C. La disolución de reacción se agitó durante 30 min a t.a. La disolución de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con salmuera (50 ml*3), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/EtOAc = (3/1) proporcionando el productoEjemplo 146d(400 mg, 14 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 206,2.
[2226] Etapa 3: Ejemplo 146f
[2227] A una disolución delEjemplo 146d(400 mg, 1,94 mmoles, 1,0 eq) yEjemplo 146e(402 mg, 1,94 mmoles, 1,0 eq) en THF seco (15 ml) se añadió LiHMDS (3,88 ml, 1 M en THF, 3,88 mmoles, 2,0 eq) gota a gota a 0 °C bajo protección de N<2>. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a t.a. A continuación, se añadió sílice a la mezcla y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con DCM/MeOH = (20/1) proporcionando el productoEjemplo 146f(310 mg, 42 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 377,3.
[2228] Etapa 4: Ejemplo 146
[2229] A una disolución delEjemplo 146f(290 mg, 0,77 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (5 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(502,0 mg, 1,54 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 146g(231 mg, 2,31 mmoles, 3,0 eq) y BINAP (95,9 mg, 0,15 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(82,8 mg, 0,08 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró, y el producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el productoEjemplo 146(80,5 mg, 24 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 441,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 10,92 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,05 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,64 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (dd,J= 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,27 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 4,01 (t,J= 7,8 Hz, 4H), 3,74 (s, 3H), 2,87 (d,J= 4,8 Hz, 3H), 2,23-2,08 (m, 2H).
[2230] Ejemplo 147:
[2231]
[2233] Etapa 1: ácido 2-cloro-3-metoxiisonicotínico
[2234] A una disolución de 2-cloro-3-metoxipiridina (50 g, 0,348 moles) en THF (500 ml) a -78 °C se añadió LDA (1,0 M en THF, 418 ml, 0,418 mmoles) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos, a continuación se añadió nieve carbónica a la reacción durante 30 minutos. La reacción se inactivó con 5 % p/v de NaOH acuoso (200 ml) y la fase acuosa se lavó con EtOAc (200 ml × 2). Las fracciones orgánicas se desecharon y el pH de la fase acuosa se ajustó a 2 con una disolución acuosa 6 M de HCl. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml × 3) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron dando el compuesto deseado como un sólido amarillo (35 g, 53,8 %).
[2235] Etapa 2: 2-cloro-3-metoxiisonicotinamida
[2236] A una disolución de ácido 2-cloro-3-metoxiisonicotínico (37 g, 0,197 moles), Boc<2>O (49,84 ml, 0,217 moles) y piridina (19,14 ml, 0,239 moles) en DCM (600 ml) a 0 °C se añadió NH<4>HCO<3>(78,0 g, 0,985 moles). Después de completarse la adición, se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta ta. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró en el evaporador rotativo para retirar algo del DCM, y se filtró para recoger el líquido. El filtrado se lavó con H<2>O (100 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron por salmuera (100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH=20/1) dando el compuesto del título como un sólido marrón (24,0 g, rendimiento: 65,3 %). LM-MS: m/z =187,6 [M+H]<+>
[2237] Etapa 3: 2-cloro-3-metoxi-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina
[2238] Se suspendió 2-cloro-3-metoxiisonicotinamida (24 g, 0,129 moles) en dimetil formamida dimetil acetal (173 ml, 1,29 moles) y la mezcla se calentó hasta 95 °C dando una disolución clara de color amarillo pálido. Después de calentar durante 1 h, la reacción se enfrió y se concentró en el evaporador rotativo y el aceite amarillo resultante se destiló azeotrópicamente dos veces con 1,2-dicloroetano (porciones de 40 ml) para garantizar la retirada completa de cualquier dimetil formamida dimetil acetal residual. El aceite en bruto así obtenido se disolvió inmediatamente en 50 ml de etanol y se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
[2239] En un matraz separado se preparó una mezcla de etanol (500 ml) y ácido acético (AcOH, 130 ml) y se enfrió la disolución resultante en un baño de hielo. Una vez enfriada, se añadió gota a gota hidrato de hidracina (64 ml, 1,29 moles). En este momento, la disolución que contenía el aducto de dimetil formamida dimetil acetal en bruto como se preparó anteriormente se transfirió gota a gota durante 15 min por cánula en la mezcla enfriada en hielo bien agitada previamente preparada que contenía la hidracina. Durante la adición, se formó un sólido amarillo pálido en la disolución. Después de completarse la adición, se dejó que la mezcla amarilla turbia resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró en este momento en el evaporador rotativo para retirar algo del etanol, se diluyó con agua adicional y se filtró para recoger el sólido. El sólido se lavó con porciones adicionales de agua, se secó al aire en el embudo, a continuación, a vacío proporcionando 24 g (88 %) de un sólido amarillo pálido como el producto deseado. LM-MS: m/z =211,6 [M+H]<+>Etapa 4: 2-cloro-3-metoxi-4-(1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridina
[2240] Una disolución de 2-cloro-3-metoxi-4-(1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridina (9,00 g, 42,7 mmoles) en DMF (80 ml) se trató con carbonato de potasio (17,7 g, 128,1 mmoles). Después de enfriar la mezcla resultante en un baño de hielo, se añadió lentamente gota a gota una disolución de yodometano (8,1 g, 57,6 mmoles) en DMF (5 ml) mediante una jeringa durante 2 min. Después de completarse la adición, se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta ta. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el análisis de LCMS indicó una conversión completa y limpia en la mezcla regioisomérica de productos en la relación ~3:1, respectivamente. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se diluyó con agua (~50 ml) y la disolución se extrajo con EtOAc (3 × 40 ml) y los extractos combinados se lavaron con LiCl ac. al 10 % (2 × 20 ml), agua (20 ml), a continuación, salmuera (20 ml), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (PE/EA =5/1) proporcionando el compuesto del título (5,0 g, 52 %) del isómero principal como un sólido amarillo pálido. LM-MS: m/z =225,6 [M+H]<+>
[2241] Etapa 5: 3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina
[2242] A una disolución de 2-cloro-3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (5 g, 22,3 mmoles), difenilmetanimina (6,01 g, 33,45 mmoles), terc-butóxido de sodio (3,2 g, 33,45 mmoles) y DPEphos (2,4 g, 4,46 mmoles) en 1,4-dioxano (100 ml) se añadió Pd<2>(dba)<3>(2,0 g, 2,23 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó a 100 °C durante 1 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, se añadió 50 ml de DCM, 50 ml de HCl 2 M, agitación a temperatura ambiente durante 20 min, la fase acuosa se lavó con DCM (20 ml × 2). El pH de la fase acuosa se ajustó a 9 con 5 % p/v de NaOH acuoso. La fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml × 6) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron, y la cromatografía (DCM/MeOH = 20/1) dio el compuesto del título como un sólido blanco (2,6 g, 56,8 %).
[2243] Etapa 6: 6-cloro-4-((3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)piridazin-3-carboxamida
[2244] A una disolución de 4,6-dicloro-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida (3,97 g, 19,0 mmoles) y 3-metoxi-4-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (3,00 g, 14,6 mmoles) en THF (50 ml) bajo N<2>se añadió LiHMDS (1 M, 43,80 ml, 43,80 mmoles) a 0 °C dando una leve exotermia. La reacción se agitó a t.a. Cuando se completó, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se enfrió rápidamente añadiendo NH<4>Cl sat. (ac.), se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (DCM/EtOAc = 3/1) dando el compuesto del título como un sólido amarillo (2,70 g, 48,9 %).
[2245] Etapa 7: 6-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[[3-metoxi-4-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]amino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[2246] A una disolución de 6-cloro-4-((3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)piridazin-3-carboxamida (3,6 g, 9,5 mmoles) y 1-isopropilimidazolidin-2-ona (2,4 g, 19 mmoles) en 1,4-dioxano (30 ml) se añadió carbonato de cesio (6,2 g, 19 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(2,6 g, 2,9 mmoles) y Xantphos (3,3 g, 5,7 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó a 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseado T241 como un sólido amarillo (0,55 g, 12 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>): δ 12,20 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 1,23 (d, 6H). LM-MS: m/z =470,3 [M+H]<+>.
[2247] Ejemplo 148:
[2248]
[2250] Etapa 1: Ejemplo 148b
[2251] A una disolución delEjemplo 148a(1,0 g, 5,21 mmoles, 1,0 eq) en DCM (15 ml) se añadieron CD<3>NH<2>.HCl (438 mg, 6,25 mmoles, 1,2 eq), DIEA (3,36 g, 26,04 mmoles, 5,0 eq) y HATU (2,37 g, 6,25 mmoles, 1,2 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a t.a. El disolvente se retiró, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (1/1) proporcionando el productoEjemplo 148b(670 mg, 61,8 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 208,2.
[2252] Etapa 2: Ejemplo 148d
[2253] A una disolución delEjemplo 148b(200 mg, 0,96 mmoles, 1,0 eq) yEjemplo 148c(196 mg, 0,96 mmoles, 1,0 eq) en THF seco (5 ml) se añadió LiHMDS (1,92 ml, 1 M en THF, 1,92 mmoles, 2,0 eq) gota a gota a -15 °C. La disolución de reacción se agitó a t.a. durante 30 min. Después de completarse la reacción, el disolvente se retiró, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con DCM/MeOH (20/1) proporcionando el productoEjemplo 148d(212 mg, 58,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 376,3
[2254] Etapa 3: Ejemplo 148
[2255] A una disolución delEjemplo 148d(100 mg, 0,27 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (3 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(260 mg, 0,80 mmoles, 3,0 eq), elEjemplo 148e(102 mg, 0,80 mmoles, 3,0 eq) y catalizador Brettphos (48 mg, 0,05 mmoles, 0,2 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a 120 °C bajo N<2>. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el productoEjemplo 148(26,1 mg, 21,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 468,4.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 10,66 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,22 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 4H), 1,21 (s, 6H).
[2256] Ejemplo 149:
[2257]
[2259] Etapa 1: Ejemplo 149c
[2260] Una disolución delEjemplo 149a(200 mg, 0,90 mmoles),Ejemplo 149b(95 mg, 0,91 mmoles),Ejemplo 149c(26 mg, 0,18 mmoles), CuI (18 mg, 0,09 mmoles) y K<3>PO<4>(380 mg, 1,82 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a 110 °C durante la noche. La reacción se diluyó con CH<3>CN (5 ml), se filtró y se concentró dando el producto en brutoEjemplo 149d(210 mg, cuant.) como un aceite negro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (a, 1H), 7,33 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,43 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,91 (t,J= 4,0 Hz, 2H), 3,61 (t,J= 4,0 Hz, 2H).
[2261] Etapa 2: Ejemplo 149
[2262] A una disolución delEjemplo 149d(210 mg, 0,90 mmoles) yEjemplo 149e(200 mg, 0,52 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(48 mg, 0,05 mmoles), Xantphos (60 mg, 0,10 mmoles) y Cs<2>CO<3>(340 mg, 1,04 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante la noche. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 149(11,5 mg, 4,1 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 541,3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,08(s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 4H), 7,29 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,96 (t,J= 4,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,72 - 3,70 (m, 5H), 2,95 (a, 1H), 1,06 - 0,97 (m, 4H).
[2263] Ejemplo 150:
[2266]
[2268] Etapa 1: Ejemplo 150c
[2269] A una disolución delEjemplo 150a(240 mg, 2,0 mmoles) en dioxano (4 ml) se añadieronEjemplo 150b(411 mg, 3,0 mmoles) y TEA (606 mg, 6,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, y el residuo se trituró con éter de petróleo/EtOAc = 1/1 (5 ml). El sólido se recogió por se filtró y se secó dando elEjemplo 150c(120 mg, 47,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 127,1
[2270] Etapa 2: Ejemplo 150
[2271] A una disolución delEjemplo 150d(100 mg, 0,27 mmoles) en dioxano (3 ml) se añadieronEjemplo 150c(50 mg, 0,4 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(25 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (16 mg, 0,027 mmoles) y Cs<2>CO<3>(176 mg, 0,26 mmoles). La mezcla se cerró y se calentó a 120 °C durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. dando elEjemplo 150(47 mg, 37,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 467,2.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) δ 10,94 (s, 1H), 8,14-8,02 (m, 3H), 7,76 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 0,69 (a, 4H).
[2272] Ejemplo 151:
[2275]
[2277] Etapa 1: Ejemplo 151c
[2278] Una disolución delEjemplo 151a(200 mg, 1,1 mmoles) en 1,4-dioxano (35 ml) se trató conEjemplo 151b(274 mg, 2,0 mmoles) y TEA (300 mg, 3,0 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. Después de completarse la reacción, el disolvente se concentró, y el residuo se suspendió en DCM (5 ml) y se sonicó. El sólido resultante se recogió mediante filtración, y se secó proporcionando el producto deseado en brutoEjemplo 151c(300 mg, bruto, 190,7 % de rendimiento) como un sólido blanco.
[2279] Etapa 2: Ejemplo 151
[2280] A una disolución delEjemplo 151d(94 mg, 0,25 mmoles) yEjemplo 151c(150 mg bruto, 1,0 mmol) en dioxano (5 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(91 mg, 0,1 mmoles), Xantphos (59 mg, 0,1 mmoles) y Cs<2>CO<3>(652 mg, 2,0 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante la noche. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 151(3,7 mg, 0,7 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 484,2.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) δ 11,12 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97-7,83 (m, 3H), 7,51-7,44 (m, 1H), 4,71-4,61 (m, 2H), 4,52 (dd,J= 21,4, 10,8 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
[2281] Ejemplo 152:
[2284]
[2286] A una disolución delEjemplo 152a(100 mg, 0,26 mmoles) yEjemplo 152b(45 mg, 0,41 mmoles) en DMA (2,5 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y Cs<2>CO<3>(340 mg, 1,04 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 130 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 152(10,0 mg, 8,4 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 457,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11,03 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,54 (d,J= 3,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62 (d,J= 9,3 Hz, 2H), 7,29 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,93 (s,3H), 3,69 (s,3H), 2,96 (s, 1H), 2,37 (d,J= 3,4 Hz, 3H), 1,06 (s, 2H), 0,99 (s, 2H).
[2287] Ejemplo 153:
[2288]
[2290] A una disolución delEjemplo 153a(100 mg, 0,26 mmoles) yEjemplo 153b(45 mg, 0,41 mmoles) en DMA (2,5 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y Cs<2>CO<3>(340 mg, 1,04 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 130 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 153(20,0 mg, 17,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 457,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11,07 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,65 (t,J= 9,6 Hz, 2H), 7,29 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,97 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,08 (s, 2H), 1,02 (s,2H).
[2291] Ejemplo 154:
[2294]
[2296] A una disolución delEjemplo 154a(100 mg, 0,26 mmoles) yEjemplo 154b(45 mg, 0,39 mmoles) en DMA (2,5 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y Cs<2>CO<3>(340 mg, 1,04 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 130 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 154(40,0 mg, 34,2 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 457,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11,03 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,65-7,57 (m, 3H), 7,30 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,97 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,07 (s, 2H), 1,01 (s 2H).
[2297] Ejemplo 155:
[2300]
[2302] Etapa 1: Ejemplo 155c
[2303] A una disolución delEjemplo 155a(120 mg, 0,585 mmoles, 1,0 eq) en DMF (10 ml), se añadió NaH (234 mg, 60 % en aceite mineral, 5,85 mmoles, 10,0 eq) en porciones a 0 °C. Después, elEjemplo 155b(188,8 mg, 0,878 mmoles, 1,5 eq) en DMF se añadió a la mezcla, y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a t.a. La disolución de reacción se vertió en agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml*3), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con DCM/MeOH (20/1) proporcionando el productoEjemplo 155c(24 mg, 11 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>=385,1.
[2304] Etapa 2: Ejemplo 155
[2305] A una disolución delEjemplo 155c(18 mg, 0,047 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (2 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(30,1 mg, 0,094 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 155d(10,2 mg, 0,094 mmoles, 2,0 eq), BINAP (5,8 mg, 0,009 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(4,9 mg, 0,005 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró, y el producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 20/1) proporcionando el productoEjemplo 155(8,6 mg, 41 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>=458,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 12,28 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,16 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 2H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,05 - 2,93 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,17 - 0,99 (m, 4H).
[2306] Ejemplo 156:
[2309]
[2311] Etapa 1: Ejemplo 156b
[2312] A una disolución delEjemplo 156a(5,0 g, 22,73 mmoles, 1,0 eq) en DMF (100 ml) se añadieron K<2>CO<3>(9,41 g, 68,18 mmoles, 3,0 eq) y CD<3>I (6,60 g, 45,45 mmoles, 2,0 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a t.a. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (1/1) proporcionando el producto Ejemplo156b(1,58 g, 29,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 238,2.
[2313] Etapa 2: Ejemplo 156c
[2314] A una disolución delEjemplo 156b(500 mg, 2,11 mmoles, 1,0 eq) en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C (200 mg) en porciones bajo protección de N<2>, la suspensión se desgasificó a vacío y se purgó tres veces con H<2>, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a t.a. bajo globo de H<2>. El sólido se filtró, el filtrado se concentró proporcionando el productoEjemplo 156c(425 mg, bruto, 97,3 % de rendimiento) como un sólido gris. LCMS [M+1]<+>= 208,2.Etapa 3: Ejemplo 156e
[2315] A una disolución delEjemplo 156c(425 mg, 2,05 mmoles, 1,0 eq) yEjemplo 156d(429 mg, 2,05 mmoles, 1,0 eq) en THF seco (15 ml) se añadió LiHMDS (4,11 ml, 1 M en THF, 4,11 mmoles, 2,0 eq) gota a gota a -15 °C. La disolución de reacción se agitó a -15 °C durante 30 min. Después de completarse la reacción, la disolución de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (1/2) proporcionando el productoEjemplo 156e(170 mg, 27,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 380,3.
[2316] Etapa 4: Ejemplo 156
[2317] A una disolución delEjemplo 156e(100 mg, 0,26 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (3 ml) se añadieron elEjemplo 156f(102 mg, 0,79 mmoles, 3,0 eq), Cs<2>CO<3>(257 mg, 0,79 mmoles, 3,0 eq), BINAP (66 mg, 0,11 mmoles, 0,4 eq) y Pd<2>(dba)<3.>CHCl<3>(54 mg, 0,05 mmoles, 0,2 eq). La disolución de reacción se agitó durante 4 h a 120 °C bajo N<2>. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) dando el producto deseadoEjemplo 156(18,0 mg, 28,2 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 472,3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10,89 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,24 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,19 (s, 6H).
[2318] Ejemplo 157:
[2321]
[2323] Etapa 1: Ejemplo 157c
[2324] Una disolución delEjemplo 157a(200 mg, 1,4 mmoles) en 1,4-dioxano (3 ml) se trató con elEjemplo 157b(374 mg, 2,8 mmoles) y TEA (420 mg, 4,2 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. Después de completarse la reacción, el disolvente se concentró, y el residuo se suspendió en DCM (5 ml) y se sonicó. El sólido resultante se recogió mediante filtración, y se secó proporcionando el producto deseadoEjemplo 157c(130 mg, 62 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 151,0
[2325] Etapa 2: Ejemplo 157
[2326] A una disolución delEjemplo 157d(157 mg, 0,42 mmoles) yEjemplo 157c(300 mg, 2,1 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(91 mg, 0,1 mmoles), Xantphos (59 mg, 0,1 mmoles) y Cs<2>CO<3>(325,8 mg, 1,0 mmol). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante la noche. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 157(14,8 mg, 7,2 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 491,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 6,16-6,44 (t, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,93 (s, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,06 (s, 1H).
[2327] Ejemplo 158:
[2330]
[2332] Etapa 1: Ejemplo 158c
[2333] A una disolución delEjemplo 158a(200 mg, 2,29 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadieron elEjemplo 158b(400 mg, 2,91 mmoles) y TEA (795 mg, 7,87 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro. La disolución se concentró proporcionando elEjemplo 158cen bruto (170 mg, 57,2 % de rendimiento) y se usó directamente en la siguiente etapa.
[2334] Etapa 2: Ejemplo 158
[2335] A una disolución delEjemplo 158d(100 mg, 0,26 mmoles) yEjemplo 158c(120 mg, 0,92 mmoles) en DMA (2,5 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y Cs<2>CO<3>(340 mg, 1,04 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 130 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 158(14,0 mg, 13,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 471,3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 4,16 (d,J= 11,1 Hz, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,18 (s, 3H).
[2336] Ejemplo 159:
[2339]
[2341] Etapa 1: Ejemplo 159c
[2342] A una disolución delEjemplo 159a(1,0 g, 4,2 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (15 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(2,7 g, 8,4 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 159b(861,8 mg, 5,04 mmoles, 1,2 eq), BINAP (523,3 mg, 0,84 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(434,7 mg, 0,42 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) proporcionando el productoEjemplo 159c(1,0 g, 67 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 369,3.
[2343] Etapa 2: Ejemplo 159e
[2344] A una disolución delEjemplo 159c(1,0 g, 2,7 mmoles, 1,0 eq) en THF (10 ml) se añadió elEjemplo 159d(40,5 ml, 1,0 M en THF, 40,5 mmoles, 15,0 eq) gota a gota a 0 °C bajo protección de N<2>. La mezcla se agitó durante 0,5 h a t.a. La reacción se vertió en NH<4>CI acuoso saturado (70 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) proporcionando el productoEjemplo 159e(640 mg, 68 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 350,2.
[2345] Etapa 3: Ejemplo 159
[2346] A una disolución delEjemplo 159e(300 mg, 0,86 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (5 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(560 mg, 1,72 mmoles, 2,0 eq), elEjemplo 159f(176 mg, 1,0 mmol, 1,2 eq), BINAP (107,2 mg, 0,172 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(89 mg, 0,086 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) dando 270 mg de producto en bruto (90 % de pureza) y se purificó adicionalmente por TLC prep. (DCM/MeOH = 20/1) proporcionando el productoEjemplo 159(120 mg, 32 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 486,4.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,89 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,64 (dd,J= 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,27 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd,J= 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,58 (dd,J= 8,1,2,1Hz, 1H), 7,34 (dd,J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,01-2,86 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,14 - 0,97 (m, 4H).
[2347] Ejemplo 160:
[2348]
[2350] Etapa 1: 2-cloro-3-metoxi-4- [1-(trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il] piridina
[2351] Una disolución de 2-cloro-3-metoxi-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (10,00 g, 47,5 mmoles) en DMF (50 ml) se trató con carbonato de potasio (13,1 g, 95,0 mmoles). Se añadió lentamente gota a gota una disolución de trideuterioyodometano (8,26 g, 57,0 mmoles) en DMF (5 ml) mediante una jeringa durante 2 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, La reacción se enfrió en un baño de hielo y se diluyó con agua (50 ml) y la disolución se extrajo con EtOAc (3 × 50 ml) y los extractos combinados se lavaron agua (50 ml), a continuación, salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc = 3/1) dando el compuesto del título como un sólido amarillo (8,0 g, 74 %).
[2352] Etapa 2: 3-metoxi-4-[1-(trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-amina
[2353] A una disolución de 2-cloro-3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (8,0 g, 35,1 mmoles), difenilmetanimina (7,64 g, 42,2 mmoles), terc-butóxido de sodio (6,75 g, 70,3 mmoles) y DPEphos (1,88 g, 3,51 mmoles) en 1,4-dioxano (100 ml) se añadió Pd<2>(dba)<3>(3,22 g, 3,51 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó a 100 °C durante 1 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, se añadieron 50 ml de DCM, 50 ml de HCl 2 N, agitación a temperatura ambiente durante 20 min, la fase acuosa se lavó con DCM (20 ml × 2). El pH de la fase acuosa se ajustó a 9 con 5 % p/v de NaOH acuoso. La fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml × 6) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron y la cromatografía (DCM/MeOH = 20/1) dio el compuesto del título como un sólido blanco (3,2 g, 43,7 %).
[2354] Etapa 3: 6-cloro-4-[[3-metoxi-4-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]amino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[2355] A una disolución de 4,6-dicloro-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida (4,18 g, 20,0 mmoles) y 3-metoxi-4-[1-(trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-amina (3,20 g, 15,4 mmoles) en THF (50 ml) bajo N<2>se añadió LiHMDS (1 M, 46,2 ml, 46,2 mmoles) a 0 °C dando una leve exotermia. La reacción se agitó a t.a. Cuando se completó, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se enfrió rápidamente añadiendo NH<4>Cl sat. (ac.), se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (DCM/EtOAc=3/1) dando el compuesto del título como un sólido amarillo (2,70 g, 46,1 %).
[2356] Etapa 4: 6-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[[3-metoxi-4-[1-(trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-piridil]amino]-N-(trideuteriometil)piridazin-3-carboxamida
[2357] A una disolución de 6-cloro-4-((3-metoxi-4-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil)amino)-N-(tridenterometil)piridazin-3-carboxamida (2,8 g, 7,4 mmoles) y 1-isopropilimidazolidin-2-ona (1,9 g, 15 mmoles) en 1,4-dioxano (30 ml) se añadió carbonato de cesio (4,8 g, 15 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(2,0 g, 2,2 mmoles) y Xantphos (2,6 g, 4,4 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N<2>y se calentó a 120 °C durante 4 h. Cuando se completó la reacción, se filtró, el filtrado se retiró a vacío, la cromatografía (PE/EtOAc = 50 / 50, luego DCM/MeOH = 97/3) dio el producto deseadoT 311como un sólido amarillo (0,58 g, 17 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 12,20 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 1,23 (d, 6H). LM-MS: m/z =473,3 [M+H]<+>.
[2358] Ejemplo 161:
[2361]
[2363] Etapa 1: Ejemplo 161b
[2364] A una disolución delEjemplo 161a(383 mg, 1,0 mmol) en dioxano (10 ml) se añadieron NH<2>Boc (176 mg, 1,5 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(91 mg, 0,1 mmoles), Xantphos (60 mg, 0,1 mmoles) y Cs<2>CO<3>(652 mg, 2,0 mmoles). La mezcla se cerró y se calentó a 100 °C durante 8 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con DCM/MeOH (10/1) proporcionando el productoEjemplo 161b(401 mg, 86,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 465,2.
[2365] Etapa 2: Ejemplo 161c
[2366] Una disolución delEjemplo 169b(401 mg, 0,86 mmoles) en HCl/EtOAc (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se concentró la mezcla, y se usó en la siguiente etapa directamente.
[2367] Etapa 3: Ejemplo 161
[2368] A una disolución delEjemplo 161c(40 mg, 0,1 mmoles) yEjemplo 161d(10,4 mg, 0,1 mmoles) en piridina (3 ml) se añadió POCl<3>(77 mg, 0,5 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. A continuación, se añadió gota a gota agua (5 ml), y la mezcla se extrajo con DCM (6 ml). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. dando elEjemplo 161(12,1 mg, 26,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 451,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11,01 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,63 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,25 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,98 (s, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,58 (d,J= 23,5 Hz, 1H), 1,21 (s, 2H), 1,10 - 1,00 (m, 4H).
[2369] Ejemplo 162:
[2370]
[2372] Etapa 1: Ejemplo 162c
[2373] Una disolución delEjemplo 162a(800 mg, 17,34 mmoles) en 1,4-dioxano (35 ml) se trató con elEjemplo 162b(1,0 g, 7,34 mmoles) y Na<2>CO<3>(1,2 g, 11,1 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. Después de completarse la reacción, el disolvente se concentró, el residuo se suspendió en DCM (5 ml), se sonicó y el sólido resultante se recogió mediante filtración, se secó proporcionando el producto deseadoEjemplo 162c(300 mg, 35,3 % de rendimiento) como un sólido blanco.
[2374] Etapa 2: Ejemplo 162
[2375] A una disolución delEjemplo 162d(58 mg, 0,5 mmoles) yEjemplo 162c(94 mg, 0,25 mmoles) en dioxano (3 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(46 mg, 0,05 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,05 mmoles) y Cs<2>CO<3>(163 mg, 0,5 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante la noche. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 162(2,7 mg, rendimiento: 11,8 %) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 457,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,62 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,76 - 3,69 (m, 5H).
[2376] Ejemplo 163:
[2379]
[2381] Etapa 1: Ejemplo 163c
[2382] A una disolución delEjemplo 163a(7,5 g, 43,0 mmoles, 1,0 eq) en THF (100 ml) se añadió elEjemplo 163b(21,4 ml, 3,0 M en THF, 64,2 mmoles, 1,5 eq) gota a gota a -20 °C bajo protección de N<2>. La mezcla se agitó a t.a. durante 0,5 h. La reacción se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado (80 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml*2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) proporcionando el productoEjemplo 163c(4,0 g, 45,8 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+1]<+>= 206,1.
[2383] Etapa 2: Ejemplo 163d
[2384] A una disolución delEjemplo 163c(3,8 g, 18,0 mmoles, 1,0 eq) en DCM (100 ml) se añadió MnO<2>(40,1 g, 450 mmoles, 25,0 eq), y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 10/1) proporcionando el productoEjemplo 163d(2,5 g, 66,5 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 204,1.
[2385] Etapa 3: Ejemplo 163f
[2386] A una disolución delEjemplo 163d(100 mg, 0,49 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (2,0 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(320 mg, 0,98 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 163e(41,9 mg, 0,49 mmoles, 1,0 eq), BINAP (61,3 mg, 0,098 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(50,9 mg, 0,049 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 80 °C bajo protección de N<2>. Después del enfriamiento hasta t.a., el disolvente se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) proporcionando el productoEjemplo 163f(60 mg, 48,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 253,2.
[2387] Etapa 4: Ejemplo 163i
[2388] A una disolución delEjemplo 163g(28,0 g, 243,4 mmoles, 1,0 eq) en MeOH (400 ml) a 0 °C (baño de agua con hielo) se añadióEjemplo 163h(16,0 g, 267,7 mmoles, 1,1 eq) gota a gota. Después de la adición, la reacción se agitó a t.a. durante 16 h. La disolución se concentró a vacío y entonces se intercambió con THF (80 ml*4) para retirar el residuo de MeOH. Después de retirar de disolvente por evaporación, se obtuvo elEjemplo 163i(15,0 g, 83,8 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
[2389] Etapa 5: Ejemplo 163k
[2390] A una disolución delEjemplo 163j(40,0 g, 279,7 mmoles, 1,0 eq) en THF seco (400 ml) se añadió LDA (181,8 ml, 2 M en THF, 363,6 mmoles, 1,3 eq) a -70 °C gota a gota, que se agitó durante 40 min adicionales a la misma temperatura después de la adición. Se añadió I<2>(92,3 g, 363,6 mmoles, 1,3 eq) en THF (100 ml) a la disolución gota a gota. Después de la adición, la reacción se calentó hasta t.a. y se agitó durante 2 h. La mezcla se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado (200 ml), se extrajo con EtOAc (200 ml*3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 80/1) proporcionando el producto deseadoEjemplo 163k(20,0 g, 26,6 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 270,1.
[2391] Etapa 6: Ejemplo 163l
[2392] A una disolución delEjemplo 163k(15,0 g, 55,6 mmoles, 1,0 eq) en NMP (50 ml) se añadió CuCN (9,9 g, 111,2 mmoles, 2,0 eq), y la mezcla se agitó durante 5 h a 120 °C. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera (50 ml*3), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 50/1) proporcionando el producto deseadoEjemplo 163l(7,5 g, 80,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 169,2.
[2393] Etapa 7: Ejemplo 163m
[2394] A una disolución delEjemplo 163l(5,0 g, 29,8 mmoles, 1,0 eq) yEjemplo 163i(4,4 g, 59,6 mmoles, 2,0 eq) en THF (150 ml) se añadió t-BuOK (7,3 g, 65,6 mmoles, 2,2 eq) en porciones a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se calentó hasta t.a. y se agitó durante 5 h. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) proporcionando el productoEjemplo 163m(2,6 g, 42,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 225,2.
[2395] Etapa 8: Ejemplo 163o
[2396] A una disolución delEjemplo 163m(1,1 g, 4,9 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (20 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(3,26 g, 9,8 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 163n(1,37 g, 5,39 mmoles, 1,1 eq), BINAP (623 mg, 0,98 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(517 mg, 0,49 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 90 °C bajo protección de N<2>. Después de completarse la reacción, el disolvente se retiró, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) proporcionando el productoEjemplo 163o(1,4 g, 89,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 326,3.
[2397] Etapa 9: Ejemplo 163p
[2398] Una disolución delEjemplo 163o(1,4 g, 4,29 mmoles, 1,0 eq) en TFA (20 ml) se agitó durante 1 h a 70 °C. Después de completarse la reacción, se concentró a vacío. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml) y se basificó con NaHCO<3>(910 mg, 8,58 mmoles, 2,0 eq). El sólido se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) proporcionando el productoEjemplo 163p(750 mg, 84,9 % de rendimiento) como un sólido gris claro. [M+1]<+>= 206,2.
[2399] Etapa 10: Ejemplo 163
[2400] A una disolución delEjemplo 163f(22 mg, 0,11 mmoles, 1,0 eq) yEjemplo 163p(30 mg, 0,12 mmoles, 0,9 eq) en dioxano (2 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(77,3 mg, 0,22 mmoles, 2,0 eq), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(12,3 mg, 0,011 mmoles, 0,1 eq) y BINAP (15,0 mg, 0,022 mmoles, 0,2 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 110 °C bajo protección de N<2>. La disolución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío.El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 30/1) proporcionando el producto deseadoEjemplo 163(13,8 mg, 27,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 422,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,16 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,15 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 0,89 -0,82 (m, 4H).Ejemplo 164:
[2403]
[2405] Etapa 1: 2-metilazetidin-1-carboxamida
[2406] A una disolución de clorhidrato de 2-metilazetidina (120 mg, 1,12 mmoles), carbamato de fenilo (184 mg, 1,34 mmoles) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió NEt<3>(0,5 ml, 3,36 mmoles) y se agitó a t.a. durante 16 h. Después de completarse la reacción, el disolvente se concentró, el residuo se suspendió en DCM (5 ml), se sonicó y el sólido resultante se recogió mediante filtración, se secó proporcionando el producto deseado (150 mg, 89 %) como un sólido blanco. LM-MS: m/z =115,1 [M+H]<+>
[2407] Etapa 2: 4-((2-metoxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-N-(metil-d3)-6-(2-metilazetidin-1-carboxamido)piridazin-3-carboxamida
[2408] A una disolución de 6-cloro-4-((2-metoxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazin-3-carboxamida (244,7 mg, 0,65 mmoles) y 2-metilazetidin-1-carboxamida (150 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió Pd<2>(dba)<3>(60 mg, 0,065 mmoles), Xantphos (75 mg, 0,13 mmoles) y Cs<2>CO<3>(635 mg, 1,95 mmoles). La mezcla se cerró, se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 120 °C durante 4 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a. y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto racémico (125 mg, rendimiento: 42 %) como un sólido blanco. LM-MS: m/z =455,3 [M+H]<+>
[2409] El compuesto racémico se separó por SFC, y se obtuvo el enantiómero A (49,5 mg, R.T.: 3,008 min).<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 4,53 (dd, 1H), 4,17 - 4,01 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,53 - 2,36 (m, 1H), 1,98 - 1,83 (m, 1H), 1,50 (d, 3H). % ee = 100 %; LM-MS: m/z =455,3[M+H]<+>
[2410] Enantiómero B (49,9 mg, R.T.: 4,240 min).<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 11,13 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 4,52 (dd, 1H), 4,14 - 4,02 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,57 - 2,35 (m, 1H), 2,05 - 1,81 (m, 1H), 1,50 (d, 3H). ee% = 100%; LM-MS: m/z = 455,3 [M+H]<+>Ejemplo 165:
[2411]
[2413] Etapa 1: Ejemplo 165c
[2414] A una disolución delEjemplo 165a(270 mg, 3,1 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadieron elEjemplo 165b(500 mg, 3,64 mmoles) y TEA (795 mg, 7,87 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro. La disolución se concentró proporcionando elEjemplo 165cen bruto (200 mg, 49,6 % de rendimiento) y se usó directamente en la siguiente etapa.
[2415] Etapa 2: Ejemplo 165
[2416] A una disolución delEjemplo 165d(100 mg, 0,26 mmoles) yEjemplo 165c(120 mg, 0,92 mmoles) en DMA (2,5 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (30 mg, 0,052 mmoles) y Cs<2>CO<3>(340 mg, 1,04 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 130 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 165(46,0 mg, 37,6 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 471,50.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10,89 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (a, 4H), 3,71 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
[2417] Ejemplo 166:
[2420]
[2422] Etapa 1: Ejemplo 166c
[2423] A una disolución delEjemplo 166a(2,0 g, 8,0 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (20 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(5,2 g, 16 mmoles, 2,0 eq), elEjemplo 166b(1,36 g, 16 mmoles, 2,0 eq), BINAP (997 mg, 1,6 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(800 mg, 0,8 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) proporcionando el productoEjemplo 166c(1,9 g, 86 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+1]<+>= 284,2.
[2424] Etapa 2: Ejemplo 166e
[2425] A una disolución delEjemplo 166c(1,9 g, 7,0 mmoles, 1,0 eq) en THF (20 ml) se añadió elEjemplo 166d(210 ml, 1,0 M en THF, 210 mmoles, 30,0 eq) gota a gota a 0 °C bajo protección de N<2>. La mezcla se agitó durante 0,5 h a t.a. La reacción se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 2/1) proporcionando el productoEjemplo 166e(850 mg, 47 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 265,2.
[2426] Etapa 3: Ejemplo 166
[2427] A una disolución delEjemplo 166e(650 mg, 2,33 mmoles, 1,2 eq) en dioxano (10 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(1,3 g, 3,88 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 166f(400 mg, 1,94 mmoles, 1,0 eq), BINAP (241,7 mg, 0,388 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(200,8 mg, 0,194 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) obteniéndose 580 mg del producto en bruto (90 % de pureza), que se purificó adicionalmente por HPLC prep. (Prep-C18, columna XBridge 5 µM, 19 × 150 mm, Waters; elución en gradiente de 35 % de MeCN en agua a 55 % de MeCN en agua durante un periodo de 7 min, donde la fase acuosa contiene NH<4>HCO<3>10 mM 0,5 % de amoniaco) proporcionando el productoEjemplo 166(401,4 mg, 48 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 434,4.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 12,30 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,13 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,11-2,96 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 1H),1,19 -1,03 (m, 4H), 0,92 - 0,80 (m, 4H).
[2428] Ejemplo 169:
[2431]
[2433] Etapa 1: Ejemplo 169c
[2434] A una disolución delEjemplo 169a(123 mg, 1,0 mmol) yEjemplo 169b(206 mg, 1,5 mmoles) en dioxano (3 ml) se añadió Na<2>CO<3>(212 mg, 2,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se filtró, el sólido se lavó con DCM, y el filtrado combinado se usó directamente en la siguiente etapa.
[2435] Etapa 2: Ejemplo 169d
[2436] A una disolución delEjemplo 169cse añadió imidazol (350 mg, 5,0 mmoles) en porciones, seguido de la adición de TBSCl (300 mg, 2,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con (DCM/MeOH = 30/1) proporcionando el productoEjemplo 169d(60 mg, 24,5 % de rendimiento) como un sólido blanco.
[2437] Etapa 3: Ejemplo 169f
[2438] A una disolución delEjemplo 169d(60 mg, 0,26 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadieronEjemplo 169e(100 mg, 0,26 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (16 mg, 0,027 mmoles) y Cs<2>CO<3>(130 mg, 0,40 mmoles). La mezcla se cerró y se calentó a 110 °C durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida dando elEjemplo 169fen bruto (190 mg, cuant.).
[2439] Etapa 4: Ejemplo 169
[2440] A una disolución delEjemplo 169f(130 mg, bruto, 0,22 mmoles) en DCM (4 ml) se añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC prep. (Prep-C18, columna XBridge 5 µM, 19 × 150 mm, Waters; elución en gradiente de 35 % de MeCN en agua a 55 % de MeCN en agua durante un periodo de 7 min, donde la fase acuosa contiene NH<4>HCO<3>10 mM 0,5 % de amoniaco) dando elEjemplo 169(2 mg, 1,9 % de rendimiento en 2 etapas) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 471,2.<1>H RMN (300 MHz, CDCl<3>) δ 10,94 (s, 1H), 8,11 - 8,03 (m, 3H), 7,77 (d,J= 8,0 Hz,1H), 7,51 (d,J= 8,0 Hz,1H), 4,14 (a, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,80 (s, 5H), 2,83 (a, 1H), 1,25 (s, 1H).
[2441] Ejemplo 171:
[2444]
[2446] Etapa 1: Ejemplo 171c
[2447] A una disolución delEjemplo 171a(5,0 g, 26,3 mmoles, 1,0 eq) en elEjemplo 171b(50 ml) se añadió NaH (3,15 g, 60 % en aceite mineral, 78,9 mmoles, 3,0 eq) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se enfrió rápidamente con HCl acuoso 2 N (15 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) dando el producto deseadoEjemplo 171c(4,1 g, 64,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 244,2.
[2448] Etapa 2: Ejemplo 171d
[2449] A una disolución delEjemplo 171c(4,1 g, 16,80 mmoles, 1,0 eq) y K<2>CO<3>(2,55 g, 18,48 mmoles, 1,1 eq) en DMF (50 ml) se añadió CD<3>I (2,68 g, 18,48 mmoles, 1,1 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 6 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con salmuera (50 ml*3). La fase orgánica se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice(éter de petróleo/EtOAc = 3/1) dando el producto deseadoEjemplo 171d(2,83 g, 64,5 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS [M+1]<+>= 261,1.
[2450] Etapa 3: Ejemplo 171e
[2451] A una disolución delEjemplo 171d(2,83 g, 10,84 mmoles, 1,0 eq) en AcOH (20 ml) se añadió HCl conc. (40 ml). La disolución de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Después de enfriarse hasta t.a., la mezcla se concentró, se diluyó con H<2>O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml*3). las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) dando el producto deseadoEjemplo 171e(1,12 g, 54,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 189,2.
[2452] Etapa 4: Ejemplo 171f
[2453] A una disolución delEjemplo 171e(1,12 g, 5,94 mmoles, 1,0 eq) en CH<3>CN (15 ml) se añadió POCl<3>(2 ml). La disolución de reacción se calentó a 85 °C durante 1 h. Después de enfriarse hasta t.a., la mezcla se concentró y se diluyó con EtOAc (5 ml). La disolución se añadió a una disolución mixta de EtOAc (20 ml) y NaHCO<3>acuoso saturado (20 ml). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml*3). las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 8/1) dando el producto deseadoEjemplo 171f(1,05 g, 85,4 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 207,1.
[2454] Etapa 5: Ejemplo 171h
[2455] A una disolución delEjemplo 171f(100 mg, 0,48 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (4 ml) se añadieron elEjemplo 171g(37 mg, 0,43 mmoles, 0,9 eq), Cs<2>CO<3>(315 mg, 0,97 mmoles, 2,0 eq), BINAP (30 mg, 0,048 mmoles, 0,1 eq) y Pd<2>(dba)<3.>CHCl<3>(50 mg, 0,048 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo N<2>. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) dando el producto deseadoEjemplo 171h(40,0 mg, 32,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 256,3.
[2456] Etapa 6: Ejemplo 171
[2457] A una disolución delEjemplo 171h(40 mg, 0,16 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (3 ml) se añadieron elEjemplo 171i(29 mg, 0,14 moles, 0,9 eq), Cs<2>CO<3>(102 mg, 0,31 mmoles, 2,0 eq), BINAP (10 mg, 0,016 mmoles, 0,1 eq) y Pd<2>(dba)<3.>CHCl<3>(16 mg, 0,016 mmoles, 0,1 eq). La disolución de reacción se agitó durante 6 h a 110 °C bajo N<2>. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 20/1) dando el producto deseadoEjemplo 171(8,2 mg, 12,3 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 424,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,05 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,65 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,07-1,96 (m, 1H), 0,79 (d,J= 6,0 Hz, 4H).
[2458] Ejemplo 172:
[2461]
[2463] Etapa 1: Ejemplo 172c
[2464] A una disolución delEjemplo 172a(150 mg, 0,72 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (5 ml) se añadieron elEjemplo 172b(88 mg, 0,58 mmoles, 0,8 eq), Cs<2>CO<3>(472 mg, 1,45 mmoles, 2,0 eq), BINAP (45 mg, 0,072 mmoles, 0,1 eq) y Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(75 mg, 0,072 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo N<2>. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) dando el producto deseadoEjemplo 172c(62 mg, 26,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 323,3.
[2465] Etapa 2: Ejemplo 172
[2466] A una disolución delEjemplo 172c(62 mg, 0,19 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (5 ml) se añadieron elEjemplo 172d(33 mg, 0,19 moles, 1,0 eq), Cs<2>CO<3>(126 mg, 0,39 mmoles, 2,0 eq), BINAP (24 mg, 0,039 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(20 mg, 0,019 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a 110 °C bajo N<2>. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 20/1) dando el producto deseadoEjemplo 172(16,1 mg, 18,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 459,3.
[2467] <1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,96 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,67 (dd,J= 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,34 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,28 (dd,J= 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,78 (dd,J= 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,33 (dd,J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 1,45 (s, 6H).
[2468] Ejemplo 173:
[2471]
[2473] Etapa 1: Ejemplo 173b
[2474] A una disolución delEjemplo 173a(1,0 g, 3,7 mmoles, 1,0 eq) en disolución acuosa de NaOH (11,1 ml, 1 M, 11,1 mmoles, 3,0 eq) se añadió (Boc)<2>O (1,29 g, 5,92 mmoles, 1,6 eq) en DCM (11,1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a t.a. Tras completarse la reacción, se separaron dos fases. La fase orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (1/1) proporcionando el productoEjemplo 173b(505 mg, 74 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 184,2.
[2475] Etapa 2: Ejemplo 173
[2476] A una disolución delEjemplo 173c(150 mg, 0,39 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (5 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(254,3 mg, 0,78 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 173b(143,5 mg, 0,78 mmoles, 2,0 eq), BINAP (48,6 mg, 0,078 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(40,4 mg, 0,039 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 10/1) proporcionando el producto en bruto 42 mg (90 % de pureza), que se purificó por HPLC prep. (Prep-C18, columna XBridge 5 µM, 19 × 150 mm, Waters; elución en gradiente de 35 % de MeCN en agua a 55 % de MeCN en agua durante un periodo de 7 min, donde la fase acuosa contenía NH<4>HCO<3>10 mM 0,5 % amoniaco) proporcionando el producto proporcionando el productoEjemplo 173(14,2 mg, 8 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 431,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,48 (a, 1H), 10,97 (s, 1H), 10,22 (a, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 2H), 7,26 (t,J= 7,8 Hz, 1H),7,01 (a, 1H),6,74 (a, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,97-2,81 (m, 1H), 1,18 - 0,93 (m, 4H).
[2477] Ejemplo 174:
[2480]
[2482] Etapa 1: Ejemplo 174c
[2483] A una disolución delEjemplo 174a(500 mg, 2,45 mmoles) en dioxano (20 ml) se añadieronEjemplo 174b(417 mg, 2,45 mmoles), K<2>CO<3>(676 mg, 4,9 mmoles), BINAP (304 mg, 0,49 mmoles) y Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(252 mg, 0,25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h bajo N<2>. La mezcla de reacción se concentró y el bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 2/1) proporcionando el productoEjemplo 174c(170 mg, 20,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 338,2.
[2484] Etapa 2: Ejemplo 174
[2485] A una mezcla delEjemplo 174c(170 mg, 0,5 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadieronEjemplo 174d(86 mg, 0,5 mmoles), Cs<2>CO<3>(326 mg, 1,0 mmol), BINAP (125 mg, 0,1 mmoles) y Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(51 mg, 0,05 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 4 h bajo N<2>. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por TLC prep. (DCM/EtOAc = 1/2) proporcionando el productoEjemplo 174(66,6 mg, 28,0 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 474,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ12,00 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,66 (dd,J= 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,29 (dd,J= 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,99 (dd,J= 10,8, 8,1 Hz, 1H), 7,60 (dd,J= 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,11 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,13 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
[2486] Ejemplo 175:
[2489]
[2491] Etapa 1: Ejemplo 175c
[2492] A una disolución delEjemplo 175a(500 mg, 2,46 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (10 ml) se añadieron K<2>CO<3>(680 mg, 4,93 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 175b(293 mg, 2,46 mmoles, 1,0 eq), Xantphos (285 mg, 0,493 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(255 mg, 0,246 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de completarse la reacción, el disolvente se concentró, y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con (DCM/MeOH = 30/1) proporcionando el productoEjemplo 175c(380 mg, 53,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>=287,1.
[2493] Etapa 2: Ejemplo 175
[2494] A una disolución delEjemplo 175c(300 mg, 1,05 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (6 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(683,9 mg, 2,10 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 175d(193,5 mg, 0,94 mmoles, 0,9 eq), BINAP (130,7 mg, 0,21 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(108,5 mg, 0,105 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con (DCM/MeOH = 20/1) proporcionando el producto 160 mg (bruto, 80 % de pureza), que se purificó adicionalmente por HPLC prep. (Prep-C18, columna XBridge 5 µM, 19 × 150 mm, Waters; elución en gradiente de 35 % de MeCN en agua a 55 % de MeCN en agua durante un periodo de 7 min, donde la fase acuosa contenía NH<4>HCO<3>10 mM 0,5 % de amoniaco) proporcionando el productoEjemplo 175(58,3 mg, 12,2 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 456,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 12,49 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,36 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,92 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,17 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 1,17 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
[2495] Ejemplo 176:
[2498]
[2500] Etapa 1: Ejemplo 176c
[2501] A una disolución delEjemplo 176a(500 mg, 2,46 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (10 ml) se añadieron K<2>CO<3>(680 mg, 4,93 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 176b(293 mg, 2,46 mmoles, 1,0 eq), Xantphos (285 mg, 0,493 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(255 mg, 0,246 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 110 °C bajo protección de N<2>. El disolvente se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con (DCM/MeOH = 30/1) proporcionando el productoEjemplo 176c(310 mg, 44 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>=287,1.
[2502] Etapa 2: Ejemplo 176
[2503] A una disolución delEjemplo 176c(310 mg, 1,084 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (6 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(683,9 mg, 2,168 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 176d(167,8 mg, 0,975 mmoles, 0,9 eq), BINAP (130,7 mg, 0,217 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(112,2 mg, 0,108 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el producto en bruto 120 mg (80 % de pureza) y se purificó adicionalmente por HPLC prep. proporcionando el productoEjemplo 176(61,1 mg, 13 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>=423,2.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 12,06 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,77 (dd,J= 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,30 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,97 - 7,84 (m, 2H), 7,57 (dd,J= 6,6, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (dd,J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,14 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 1,13 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
[2504] Ejemplo 177:
[2507]
[2509] A una disolución delEjemplo 177a(371 mg, 1,0 mmol) yEjemplo 177b(119 mg, 1,0 mmol) en dioxano (10 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(91,5 mg, 0,1 mmoles), Xantphos (59,5 mg, 0,1 mmoles) y Cs<2>CO<3>(489 mg, 1,5 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 3 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 177(154,2 mg, 33,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS [M+1]<+>= 455,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11,27 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,74 (dd,J= 17,3, 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,09 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 1,11 (t,J= 6,9 Hz, 3H).
[2510] Ejemplo 178:
[2513]
[2515] A una disolución delEjemplo 178a(371 mg, 1,0 mmol) yEjemplo 178b(111 mg, 1,0 mmol) en dioxano (10 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(91,5 mg, 0,1 mmoles), Xantphos (59,5 mg, 0,1 mmoles) y Cs<2>CO<3>(489 mg, 1,5 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 3 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 178(8,4 mg, 1,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS [M+1]<+>= 447,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11,09 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,66 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 7,27 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,04 -2,97 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,12 - 1,08 (m, 3H).
[2516] Ejemplo 179:
[2519]
[2521] Etapa 1: Ejemplo 179c
[2522] A una disolución delEjemplo 179a(650 mg, 3,19 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (10 ml) se añadieron NaHCO<3>(548,7 mg, 6,38 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 179b(354,1 mg, 0,319 mmoles, 1,0 eq), BINAP (398,7 mg, 0,638 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(331,2 mg, 0,319 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 100 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró, y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 2/1) proporcionando el productoEjemplo 179c(250 mg, 28 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>=279,2.
[2523] Etapa 2: Ejemplo 179
[2524] A una disolución delEjemplo 179c(250 mg, 0,899 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (5 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(586 mg, 1,80 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 179d(139 mg, 0,809 mmoles, 0,9 eq), BINAP (112 mg, 0,180 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(90 mg, 0,087 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con DCM/MeOH (20/1) proporcionando el producto en bruto 140 mg (90 % de pureza) y se purificó adicionalmente por HPLC prep. proporcionando el productoEjemplo 179(84,6 mg, 23 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>=415,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,98 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,65 (dd,J= 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,53 (s a, 1H), 8,27 (dd,J= 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (dd,J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,06 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,11 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
[2525] Ejemplo 180:
[2526]
[2528] Etapa 1: Ejemplo 180c
[2529] A una disolución delEjemplo 180a(1,0 g, 4,9 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (20 ml) se añadieron NaHCO<3>(842,8 mg, 9,8 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 180b(543,9 mg, 4,9 mmoles, 1,0 eq), BINAP (610,5 mg, 0,98 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(507,2 mg, 0,49 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 100 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró, y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 2/1) proporcionando el productoEjemplo 180c(380 mg, 28 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 279,2.
[2530] Etapa 2: Ejemplo 180
[2531] A una disolución delEjemplo 180c(340 mg, 1,22 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (5 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(795,4 mg, 2,44 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 180d(226,6 mg, 0,32 mmoles, 1,1 eq), BINAP (152,0 mg, 0,24 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(126,3 mg, 0,12 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) proporcionando el producto en bruto (220 mg) y se purificó adicionalmente por HPLC prep. (Prep-C18, columna XBridge 5 µM, 19 × 150 mm, Waters; elución en gradiente de 35 % de MeCN en agua a 55 % de MeCN en agua durante un periodo de 7 min, donde la fase acuosa contenía NH<4>HCO<3>10 mM 0,5 % de amoniaco) proporcionando el productoEjemplo 180(61,9 mg, 11 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 448,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 12,38 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,16 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,08 (c,J=7,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,15 (t,J=7,2 Hz, 3H).
[2532] Ejemplo 181:
[2535]
[2537] Etapa 1: Ejemplo 181c
[2538] A una disolución delEjemplo 181a(1 g, 10,0 mmoles) en dioxano (15 ml) se añadieron elEjemplo 181b(2 g, 14,6 mmoles) y TEA (2 g, 19,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro. La disolución se concentró proporcionando el residuo en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) proporcionando el productoEjemplo 181c(1 g, 69,8 % de rendimiento) como un sólido blanco.
[2539] Etapa 2: Ejemplo 181
[2540] A una disolución delEjemplo 181d(100 mg, 0,26 mmoles) yEjemplo 181c(38,3 mg, 0,26 mmoles) en DMA (2,5 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,026 mmoles), Xantphos (15,6 mg, 0,026 mmoles) y Cs<2>CO<3>(172 mg, 0,53 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 130 °C durante 2 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con MeOH (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 181(24,3 mg, 18,9 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 484,3.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) δ 11,33 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,66 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,35 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,40 (d,J=9,1 Hz, 1H), 2,91 (s, 6H).
[2541] Ejemplo 182:
[2544]
[2546] Etapa 1: Ejemplo 182c
[2547] A una disolución delEjemplo 182a(400 mg, 2,65 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadieron el Ejemplo 182b (365 mg, 2,56 mmoles) y TEA (795 mg, 7,87 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se usó directamente en la siguiente etapa.
[2548] Etapa 2: Ejemplo 182d
[2549] A una disolución delEjemplo 182cen dioxano se añadió Boc<2>O (687 mg, 3,18 mmoles), seguido de la adición de Na<2>CO<3>(687 mg en 5 ml de H<2>O). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se extrajo por EtOAc, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con DCM/MeOH (10/1) proporcionando el productoEjemplo 182d(170 mg, 27,8 % de rendimiento) como un sólido blanco.
[2550] Etapa 3: Ejemplo 182f
[2551] A una disolución delEjemplo 182e(75 mg, 0,2 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadieronEjemplo 182d(46 mg, 0,2 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(18 mg, 0,02 mmoles), Xantphos (13 mg, 0,02 mmoles) y Cs<2>CO<3>(130 mg, 0,4 mmoles). La mezcla se cerró y se calentó a 110 °C durante 3 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida dando elEjemplo 182fen bruto (200 mg, cuant.), que se usó para la siguiente etapa directamente sin purificación.Etapa 4: Ejemplo 182
[2552] A una disolución delEjemplo 182f(200 mg, bruto 0,2 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió TFA (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se concentró la mezcla y se purificó por HPLC prep. dando elEjemplo 182(15,7 mg, 9,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 477,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10,99 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 7,74 - 7,62 (m, 2H), 7,48 (d,J=7,8 Hz, 1H), 7,25 (t,J=7,8 Hz, 1H), 4,04 (d,J=9,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,53 (d,J=7,6 Hz, 2H), 2,93 (s, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,15 - 0,99 (m, 4H).
[2553] Ejemplo 183:
[2554]
[2556] Etapa 1: Ejemplo 183c
[2557] A una disolución delEjemplo 183a(61 mg, 0,27 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadieron elEjemplo 183b(100 mg, 0,27 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(24 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (16 mg, 0,027 mmoles) y Cs<2>CO<3>(173 mg, 0,53 mmoles). La mezcla se cerró y se calentó a 110 °C durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida dando el Ejemplo183cen bruto (170 mg), que se usó para la siguiente etapa directamente sin purificación.
[2558] Etapa 2: Ejemplo 183
[2559] A una disolución delEjemplo 183c(170 mg, bruto 0,27 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió TFA (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se concentró la mezcla y se purificó por HPLC prep. dando elEjemplo 183(14,6 mg, 10,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 470,2.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8,48 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,6J=7,9 Hz, 1H), 7,58 (d,J=8,0 Hz, 1H), 7,29 (t,J=8,2 Hz, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,64 (s, 3H).
[2560] Ejemplo 184:
[2563]
[2565] A una disolución delEjemplo 184a(50 mg, 0,15 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (2 ml) se añadieron elEjemplo 184b(25 mg, 0,15 mmoles, 1,0 eq), Cs<2>CO<3>(96 mg, 0,29 mmoles, 2,0 eq), BINAP (18 mg, 0,029 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(15 mg, 0,015 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo N<2>. El sólido se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 20/1) dando el producto deseadoEjemplo 184(23,5 mg, 33,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 477,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 12,00 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,66 (dd,J= 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,29 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd,J=10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d,J=7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd,J=7,8, 4,5 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 1,48 (s, 6H).
[2566] Ejemplo 185:
[2569]
[2571] A una disolución delEjemplo 185a(50 mg, 0,15 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (2 ml) se añadieron elEjemplo 185b(30 mg, 0,15 mmoles, 1,0 eq), Cs<2>CO<3>(96 mg, 0,29 mmoles, 2,0 eq), BINAP (18 mg, 0,029 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(15 mg, 0,015 mmoles, 0,1 eq). La disolución de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo N<2>. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 20/1) dando el producto deseadoEjemplo 185(35,0 mg, 46,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 510,4.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 12,38 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,18 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 8,00 (dd,J=10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d,J=8,1 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 1,50 (s, 6H).
[2572] Ejemplo 188:
[2575]
[2577] A una disolución delEjemplo 188a(100 mg, 0,27 mmoles) yEjemplo 188b(30 mg, 0,27 mmoles) en dioxano (10 ml) se añadieron Pd<2>(dba)<3>(24,6 mg, 0,027 mmoles), Xantphos (16 mg, 0,027 mmoles) y Cs<2>CO<3>(131 mg, 0,40 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 4 h. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con EtOAc (5 ml) y se filtró. El filtrado se purificó directamente por HPLC prep. dando el producto deseadoEjemplo 188(27,5 mg, 22,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS [M+1]<+>= 445,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11,07 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,97 (d,J=9,2 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,43 (d,J=9,2 Hz, 1H), 7,25 (t,J=8,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,08 (c,J=7,6 Hz, 2H), 1,11 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
[2578] Ejemplo 189:
[2581]
[2583] A una disolución delEjemplo 189b(869 mg, 3,45 mmoles, 1,1 eq) en dioxano (100 ml) se añadieronEjemplo 189a(650 mg, 3,14 mmoles, 1,0 eq), Cs<2>CO<3>(2,04 g, 6,27 mmoles, 2,0 eq), BINAP (391 mg, 0,63 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(325 mg, 0,31 mmoles, 0,1 eq). La disolución de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo N<2>. El disolvente se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con DCM/MeOH (v/v = 25/1) dando el producto deseadoEjemplo 189(1,1 g, bruto, 85 % de pureza) como un sólido amarillo y se purificó adicionalmente por MPLC preparativa de fase inversa dando el producto deseadoEjemplo 189(512,6 mg, 38,6 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 424,4.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,05 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,65 (dd,J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd,J=8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,13 (c,J=7,2 Hz, 2H), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,13 (t,J=7,2 Hz, 3H), 0,79 (d,J=6,0 Hz, 4H).
[2584] Ejemplo 190:
[2585]
[2587] Etapa 1: Ejemplo 190c
[2588] A una disolución delEjemplo 190a(150 mg, 0,73 mmoles, 1,0 eq) yEjemplo 190b(79 mg, 0,73 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (3 ml) se añadieron K<2>CO<3>(201 mg, 1,46 mmoles, 2,0 eq), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(75 mg, 0,073 mmoles, 0,1 eq) y BINAP (15,0 mg, 0,15 mmoles, 0,2 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 80 °C bajo protección de N<2>. La disolución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) proporcionando el producto deseadoEjemplo 190c(65 mg, 32,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>=280,2.
[2589] Etapa 2: Ejemplo 190
[2590] A una disolución delEjemplo 190c(60 mg, 0,22 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (3 ml) yEjemplo 190d(37 mg, 0,22 mmoles, 1,0 eq) se añadieron Cs<2>CO<3>(139,7 mg, 0,44 mmoles, 2,0 eq), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(22,2 mg, 0,022 mmoles, 0,1 eq) y BINAP (25 mg, 0,044 mmoles, 0,2 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 30/1) proporcionando el producto deseadoEjemplo 190(9,2 mg, 10,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 416,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,94 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 - 8,59 (m, 1H), 8,29 (d,J=8,1 Hz, 1H), 8,09 (d,J=9,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J=9,0 Hz, 1H), 7,34 (dd,J=7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
[2591] Ejemplo 191:
[2594]
[2596] Etapa 1: Ejemplo 191c
[2597] A una disolución delEjemplo 191a(150 mg, 0,73 mmoles, 1,0 eq) yEjemplo 191b(89,5 mg, 0,73 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (10 ml) se añadieron K<2>CO<3>(201 mg, 1,46 mmoles, 2,0 eq), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(75,3 mg, 0,073 mmoles, 0,1 eq) y BINAP (90,6 mg, 0,15 mmoles, 0,2 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 80 °C bajo protección de N<2>. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 40/1) proporcionando el producto deseadoEjemplo 191c(60 mg, 28,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 294,2.
[2598] Etapa 2: Ejemplo 191
[2599] A una disolución delEjemplo 191c(60 mg, 0,22 mmoles, 1,0 eq) yEjemplo 191d(35 mg, 0,22 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (3 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(132 mg, 0,44 mmoles, 2,0 eq), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(21 mg, 0,022 mmoles, 0,1 eq) y BINAP (25,4 mg, 0,044 mmoles, 0,2 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 30/1) proporcionando el producto deseadoEjemplo 191(19,2 mg, 22,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>=430,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,97 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,68 (dd,J=4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,30 (dd,J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
[2600] Ejemplo 193:
[2603]
[2605] A una disolución delEjemplo 193a(750 mg, 2,93 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (25 ml) se añadieron elEjemplo 193b(900 mg, 4,39 mmoles, 1,5 eq), Cs<2>CO<3>(1,91 g, 5,86 mmoles, 2,0 eq), BINAP (365 mg, 0,59 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(303 mg, 0,29 mmoles, 0,1 eq). La disolución de reacción se agitó durante 6 h a 110 °C bajo N<2>. La disolución de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con DCM/MeOH (v/v = 20/1) dando el producto deseado Ejemplo 193 (411,8 mg, 33,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 425,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 12,36 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 2,13-2,01 (m, 1H), 0,91-0,79 (m, 4H).
[2606] Ejemplo 195:
[2609]
[2611] A una disolución delEjemplo 195b(700 mg, 2,73 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (20 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(1,8 g, 5,46 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 195a(847,6 mg, 4,09 mmoles, 1,5 eq), BINAP (340,2 mg, 0,55 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(279,5 mg, 0,27 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) proporcionando el producto en bruto 1,2 g, que se purificó adicionalmente por HPLC prep. (Prep-C18, columna XBridge 5 µM, 19 × 150 mm, Waters; elución en gradiente de 35 % de MeCN en agua a 55 % de MeCN en agua durante un periodo de 7 min, donde la fase acuosa contenía NH<4>HCO<3>10 mM 0,5 % de amoniaco) proporcionando el productoEjemplo 195(401,9 mg, 35 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 427,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,05 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,65 (dd,J=7,8, 1,5Hz, 1H), 7,53 (dd,J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,08- 1,95 (m, 1H), 0,79 (d,J= 6,3 Hz, 4H).
[2612] Ejemplo 196:
[2613]
[2615] Etapa 1: Ejemplo 196b
[2616] A una disolución delEjemplo 196a(100 mg, 0,75 mmoles, 1,0 eq) en disolución acuosa 1 M de NaOH (2,25 ml, 2,25 mmoles, 3,0 eq) se añadió una disolución de (Boc)<2>O (261,6 mg, 1,2 mmoles, 1,6 eq) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a t.a. Tras completarse la reacción, se separaron dos fases. La fase orgánica se lavó con agua (5 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 20/1) proporcionando el productoEjemplo 196b(78 mg, 53 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS [M+1]<+>= 198,2.
[2617] Etapa 2: Ejemplo 196
[2618] A una disolución delEjemplo 196c(50 mg, 0,13 mmoles, 1,0 eq) en DMA (2 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(84,8 mg, 0,26 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 196b(51 mg, 0,26 mmoles, 2,0 eq), BINAP (16,2 mg, 0,03 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(13,5 mg, 0,01 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 10/1) proporcionando el productoEjemplo 196(9,1 mg, 16 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 445,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,10 (a, 1H), 10,98 (s, 1H), 10,03 (s a, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,61 (d,J=8,1 Hz, 2H), 7,26 (t,J=7,8 Hz, 1H), 7,08 (s a, 1H), 6,45 (s a, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,95-2,81 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,12-0,96 (m, 4H).
[2619] Ejemplo 198:
[2622]
[2624] Etapa 1: Ejemplo 198
[2625] A una disolución delEjemplo 198a(200 mg, 0,97 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (5 ml) se añadieron K<2>CO<3>(267,7 mg, 1,94 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 198b(115,4 mg, 0,97 mmoles, 1,0 eq) y Xantphos (112,3 mg, 0,194 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(100,4 mg, 0,097 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) proporcionando el productoEjemplo 198c(120 mg, 43 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
[2626] LCMS [M+1]<+>= 290,2
[2627] Etapa 2: Ejemplo 198
[2628] A una disolución delEjemplo 198c(60 mg, 0,21 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (3 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(136,9 mg, 0,42 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 198d(65,2 mg, 0,32 mmoles, 1,5 eq), BINAP (26,2 mg, 0,042 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(21,7 mg, 0,021 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el producto, 60 mg de producto en bruto, que se purificó adicionalmente por HPLC prep.(Prep-C18, columna XBridge 5 µM, 19 × 150 mm, Waters; elución en gradiente de 35 % de MeCN en agua a 55 % de MeCN en agua durante un periodo de 7 min, donde la fase acuosa contenía NH<4>HCO<3>10 mM 0,5 % de amoniaco) proporcionando el productoEjemplo 198(15,4 mg, 16 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 461,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,29 (s, 1H), 10,40 (s a, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 -7,86 (m, 1H), 7,85 - 7,71 (m, 2H), 7,62 (dd,J= 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d,J=7,2 Hz, 1H), 7,38 (t,J=7,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,10 (s, 2H).
[2629] Ejemplo 199:
[2632]
[2634] A una disolución delEjemplo 199a(60 mg, 0,204 mmoles, 1,2 eq) en dioxano (3 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(110,8 mg, 0,34 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 199b(35 mg, 0,17 mmoles, 1,0 eq), BINAP (21,2 mg, 0,034 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)3CHCl3 (17,6 mg, 0,017 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) proporcionando el productoEjemplo 199(19,3 mg, 24 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 462,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 12,48 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,36 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 7,92 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d,J=6,9 Hz, 1H), 7,50 (d,J=5,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,13 (s, 2H).
[2635] Ejemplo 200:
[2638]
[2640] Etapa 1: Ejemplo 200b
[2641] A una disolución delEjemplo 200a(3,2 g, 18,93 mmoles, 1,0 eq) en EtOH (20 ml) y H<2>O (4 ml) se añadió NaOH (908 mg, 22,72 mmoles, 1,2 eq) a t.a. La mezcla se agitó durante 1 h a 50 °C. Después de completarse la reacción, el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) proporcionando el productoEjemplo 200b(1,2 g, 33,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 187,2.
[2642] Etapa 2: Ejemplo 200c
[2643] Una disolución delEjemplo 200b(1,2 g, 6,45 mmoles, 1,0 eq) en DMF-DMA (3,07 g, 25,8 mmoles, 4,0 eq) se agitó durante 2 h a 95 °C. Después de la completarse la reacción, se concentró a vacío. El residuo se disolvió en AcOH (5 ml) y EtOH (20 ml) y se añadió N<2>H<4>.H<2>O (3,2 g, 80 % en agua, 51,6 mmoles, 8,0 eq) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a t.a. Después de completarse, la mezcla se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) proporcionando el productoEjemplo 200c(600 mg, 44,4 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 211,2.
[2644] Etapa 3: Ejemplo 200d
[2645] A una disolución delEjemplo 200c(600 mg, 2,86 mmoles, 1,0 eq) en DMF (10 ml) se añadieron K<2>CO<3>(789 mg, 5,72 mmoles, 2,0 eq) y CD<3>I (621 mg, 4,29 mmoles, 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a t.a. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (v/v = 1/3) proporcionando el productoEjemplo 200d(550 mg, 84,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 228,2.
[2646] Etapa 4: Ejemplo 200f
[2647] A una disolución delEjemplo 200d(550 mg, 2,42 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (10 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(1,57 g, 4,84 mmoles, 2,0 eq),Ejemplo 200e(399 mg, 2,9 mmoles, 1,2 eq), BINAP (302 mg, 0,48 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(251 mg, 0,24 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 110 °C bajo protección de N<2>. Después de completarse la reacción, el disolvente se retiró, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) proporcionando el productoEjemplo 200f(505 mg, 63,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 329,3.
[2648] Etapa 5: Ejemplo 200g
[2649] La disolución delEjemplo 200f(505 mg, 1,54 mmoles, 1,0 eq) en TFA (20 ml) se agitó durante 1 h a 70 °C. Después de completarse la reacción, se concentró a vacío. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml) y se basificó con NaHCO<3>(910 mg, 8,58 mmoles, 2,0 eq). El sólido se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) proporcionando el productoEjemplo 200g(180 mg, 56,3 % de rendimiento) como un sólido gris claro. [M+1]<+>= 209,4.
[2650] Etapa 6: Ejemplo 200
[2651] A una disolución delEjemplo 200g(40 mg, 0,19 mmoles, 1,0 eq) yEjemplo 200h(59,1 mg, 0,23 mmoles, 1,2 eq) en dioxano (2 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(125 mg, 0,38 mmoles, 2,0 eq), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(19,9 mg, 0,019 mmoles, 0,1 eq) y BINAP (23,9 mg, 0,038 mmoles, 0,2 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 110 °C bajo protección de N<2>. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 30/1) proporcionando el producto deseadoEjemplo 200(19,6 mg, 23,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 428,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 12,36 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 2,06-2,08 (m, 1H), 0,83-0,88 (m, 4H).
[2652] Ejemplo 201:
[2655]
[2657] Etapa 1: Ejemplo 201c
[2658] A una disolución delEjemplo 201a(1,7 g, 8,21 mmoles, 1,0 eq) yEjemplo 201b(1,39 g, 8,21 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (25 ml) se añadieron NaHCO<3>(1,38 g, 16,4 mmoles, 2,0 eq), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(850 mg, 0,82 mmoles, 0,1 eq) y BINAP (15,0 mg, 1,64 mmoles, 0,2 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 100 °C bajo protección de N<2>. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) proporcionando el producto deseadoEjemplo 201c(1,01 g, 36,2 % de rendimiento) como un sólido marrón claro. LCMS [M+1]<+>= 341,3.Etapa 2: Ejemplo 201
[2659] A una disolución delEjemplo 201c(78,7 mg, 0,23 mmoles, 1,2 eq) yEjemplo 201d(40 mg, 0,19 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (2 ml) se añadieron Cs<2>CO<3>(125 mg, 0,38 mmoles, 2,0 eq), Pd<2>(dba)<3>.CHCl<3>(19,9 mg, 0,019 mmoles, 0,1 eq) y BINAP (23,9 mg, 0,038 mmoles, 0,2 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo protección de N<2>. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 30/1) proporcionando el producto deseadoEjemplo 201(18,9 mg, 19,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 513,4.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 12,38 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,18 (d,J=5,4 Hz, 1H), 8,00 (dd,J=10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,60 (dd,J= 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,51(d,J= 5,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 1,50 (s, 6H).
[2660] Ejemplo 202:
[2661]
[2663] A una disolución delEjemplo 202b(750 mg, 2,20 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (25 ml) se añadieron elEjemplo 202a(546 mg, 2,64 mmoles, 1,2 eq), Cs<2>CO<3>(1,43 g, 4,40 mmoles, 2,0 eq), BINAP (274 mg, 0,44 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(228 mg, 0,22 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo N<2>. El disolvente se concentró; el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con DCM/MeOH (v/v = 20/1) dando el producto deseadoEjemplo 202(401,3 mg, 35,67 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS [M+1]<+>= 512,4.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11,15 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,96 (dd,J= 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (dd,J= 8,4, 1,5 Hz, 2H), 7,63 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd,J= 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,28 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 1,46 (s, 6H).
[2664] Ejemplo 203:
[2666]
[2668] Etapa 1: Ejemplo 203b
[2669] A una disolución delEjemplo 203a(50,0 g, 0,446 moles, 1,0 eq) en ACN (1000 ml) se añadió NBS (87,0 g, 0,491 moles, 1,1 eq) a 0 °C bajo protección de N<2>. La disolución de reacción se agitó durante 1 h a t.a. El disolvente se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) proporcionando el productoEjemplo 203b(68,1 g, 80,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+1]<+>= 191,2.
[2670] Etapa 2: Ejemplo 203c
[2671] A una disolución delEjemplo 211b(10,0 g, 52,63 mmoles, 1,0 eq) en THF (200 ml) se añadió n-BuLi (73,68 ml, 2,5 M en hexano, 184,21 mmoles, 3,5 eq) gota a gota a -78 °C bajo N<2>. La reacción se agitó durante 30 min a la misma temperatura; se añadió gota a gota una disolución de acetona-d6(16,84 g, 263,16 mmoles, 5,0 eq) en THF (30 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a t.a. y a continuación se enfrió rápidamente con NH<4>CI acuoso saturado de (200 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml*3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (1/1) dando el producto deseadoEjemplo 203c(5,9 g, 64,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 177,2.
[2672] Etapa 3: Ejemplo 203e
[2673] A una disolución delEjemplo 203d(2,0 g, 9,66 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (50 ml) se añadieron elEjemplo 203c(1,71 g, 9,66 moles, 1,0 eq), NaHCO<3>(1,62 g, 19,32 mmoles, 2,0 eq), BINAP (1,2 g, 1,93 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(1,0 g, 0,97 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 100 °C bajo N<2>. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (1/1) dando el producto deseadoEjemplo 203e(960 mg, 28,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]<+>= 347,3.
[2674] Etapa 4: Ejemplo 203
[2675] A una disolución delEjemplo 203e(860 mg, 2,48 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (40 ml) se añadieron elEjemplo 203f(512 mg, 2,97 moles, 1,2 eq), Cs<2>CO<3>(1,62 g, 4,96 mmoles, 2,0 eq), BINAP (309 mg, 0,50 mmoles, 0,2 eq) y Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(257 mg, 0,25 mmoles, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 °C bajo N<2>. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice se eluyó con DCM/MeOH (20/1) dando el producto deseadoEjemplo 203(425,0 mg, 35,5 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS [M+1]<+>= 483,3.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6
) δ 12,00 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,66 (dd,J=4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,29 (dd,J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd,J= 10,8, 8,1 Hz, 1H), 7,60 (dd,J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (dd,J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,09 (s, 2H).
[2676] Ejemplo A. Ensayo de unión al dominio JH2 de TYK2
[2677] KINOMEscan™
de DiscoverX es una plataforma popular para el perfilado de cinasa, usada frecuentemente en el mundo académico y en la industria, como atestiguan las publicaciones, por lo tanto, los presentes inventores seleccionaron esta plataforma como ensayo de cribado sin células primarias para determinar la potencia de unión relativa y guiar la SAR química.
[2678] Desarrollado por DiscoverX, KINOMEscan™
emplea ensayos de unión por competición dependientes del sitio activo patentados para determinar cómo los compuestos se unen a cinasas. KINOMEscan™
se basa en un ensayo de unión por competición que mide cuantitativamente la capacidad de un compuesto para competir con un ligando inmovilizado dirigido al sitio activo. El ensayo se realiza combinando tres componentes: cinasa marcada con ADN; ligando inmovilizado; y un compuesto de prueba. La capacidad del compuesto de prueba para competir con el ligando inmovilizado se mide mediante PCR cuantitativa de la marca de ADN.
[2679] Se trataron perlas magnéticas recubiertas con estreptavidina con ligandos de molécula pequeña biotinilados durante 30 minutos a temperatura ambiente para generar resinas de afinidad por ensayos de cinasa. Las perlas ligadas se bloquearon con exceso de biotina y se lavaron con tampón de bloqueo (SeaBlock (Pierce), 1 % de BSA, 0,05 % de Tween 20, DTT 1 mM) para retirar el ligando sin unir y para reducir la unión no específica. Las reacciones de unión se ensamblaron combinando TYK2 (pseudocinasa de dominio JH2), perlas de afinidad ligadas y compuestos de prueba en 1x tampón de unión (20 % de SeaBlock, 0,17x PBS, 0,05 % de Tween 20, DTT 6 mM). Los compuestos de prueba se prepararon como disoluciones madre 111x en 100 % de DMSO. Todos los compuestos de prueba se enviaron a DiscoverX en DMSO con concentración de 10 mM. Se determinaron las Kd usando una serie de dilución de compuestos triple de 11 puntos con tres puntos de control de DMSO. Cada compuesto se probó por duplicado. Todos los compuestos para las mediciones de Kd se distribuyen por transferencia acústica (dispensación sin contacto) en 100 % de DMSO. A continuación, los compuestos se diluyeron directamente en los ensayos de forma que la concentración final de DMSO fuera del 0,9 %. Todas las reacciones se realizaron en placa de polipropileno de 384 pocillos. Cada una tuvo un volumen final de 0,02 ml. Las placas de ensayo se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora y las perlas de afinidad se lavaron con tampón de lavado (1x PBS, 0,05 % de Tween 20). A continuación, las perlas se resuspendieron en tampón de elución (1x PBS, 0,05 % de Tween 20, ligando de afinidad no biotinilado 0,5 µM) y se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos. La concentración de cinasa en los eluatos se midió por qPCR.
[2680] La cantidad de cinasa medida por qPCR (Señal; eje y) se representa frente a la concentración de compuesto correspondiente en nM en escala de log 10 (eje x). Las constantes de unión (Kd) se calcularon con una curva de dosis-respuesta habitual usando la ecuación de Hill:
[2683]
[2686] La pendiente de Hill se fijó en -1.
[2687] Las curvas se ajustaron usando un ajuste por mínimos cuadrados no lineal con el algoritmo de Levenberg-Marquardt.
[2688] Los resultados se muestran en la tabla 1.
[2690] TABLA 1
[2692]
[2693]
[2694]
[2697] Ejemplo B: pSTAT4 inducida por IL-12 en CMSP humanas
[2698] Se resuspendieron CMSP humanas recién obtenidas en medio RPMI 1640 con 10 % de FBS. Las células se sembraron en una placa de 96 pocillos de fondo redondo a la concentración de 200.000 células/pocillo. Se añadió una serie de dilución de 10 puntos de compuesto de prueba (dosis superior 10 uM, dilución 1:5) al pocillo usando el dispensador de líquidos (Tecan D300e) y se incubó durante 1 hora a 37 °C. A continuación, se añadió proteína recombinante IL-12 humana (R&D Systems) al pocillo a la concentración final de 10 ng/ml y se incubó durante 15 minutos a 37 °C. Se prepararon los lisados celulares y se analizaron por el kit Phospho STAT4 (Tyr693) (Meso Scale Discovery) siguiendo el protocolo del fabricante.
[2699] Para el cálculo de la tasa de inhibición, la señal relativa de pSTAT4 de cada pocillo = señal de pSTAT4 de cada pocillo – la señal promedio de pSTAT4 del nivel basal.
[2700] El % de inhibición = (la señal promedio de pSTAT4 de pocillos de tratamiento con IL-12 - la señal relativa de pSTAT4 en cada pocillo que contiene compuesto) / la señal promedio de pSTAT4 de pocillos de tratamiento con IL-12 * 100 %
[2701] La curva se representó como el % de inhibición (eje y) frente a la concentración de compuestos (eje x) y se ajustó con log(inhibidor) frente a respuesta normalizada -- Variable pendiente por GraphPad Prism7.0.
[2702] El control es BMS-986165:
[2703]
[2705] Los resultados se muestran en la tabla 2.
[2707] TABLA 2
[2709]
[2710]
[2711]
[2714] Ejemplo C: pSTAT3 o pSTAT5 inducida por INFα en CMSP humanas
[2715] Se resuspendieron CMSP humanas recién obtenidas en medio RPMI 1640 con 10 % de FBS. Las células se sembraron en una placa de 96 pocillos de fondo redondo a la concentración de 200.000 células/pocillo. Se añadió una serie de dilución de 10 puntos de compuesto de prueba (dosis superior 10 uM, dilución 1:5) al pocillo usando el dispensador de líquidos (Tecan D300e) y se incubó durante 1 hora a 37 °C. A continuación, se añadió proteína recombinante INFα humana (R&D Systems) al pocillo a la concentración final de 5000 unidades/ml y se incubó durante 15 minutos a 37 °C. Se prepararon los lisados celulares y se analizaron por el kit celular Phospho STAT3 (Tyr705) (Cisbio) o el kit Phospho STAT5 (Tyr693) Kit (Meso Scale Discovery) siguiendo el protocolo del fabricante. Para el cálculo de la tasa de inhibición, la señal relativa de pSTAT de cada pocillo = señal de pSTAT de cada pocillo – la señal promedio de pSTAT del nivel basal.
[2716] El % de inhibición = (la señal promedio de pSTAT de pocillos de tratamiento con INFα - la señal relativa de pSTAT en cada pocillo que contiene compuesto) / la señal promedio de pSTAT de pocillos de tratamiento con INFα *
[2718] 100 %
[2719] La curva se representó como el % de inhibición (eje y) frente a la concentración de compuestos (eje x) y se ajustó con log(inhibidor) frente a respuesta normalizada -- Variable pendiente por GraphPad Prism7.0.
[2720] Los resultados se muestran en la tabla 3.
[2722] TABLA 3
[2724]
[2725]
[2726]
[2727]
[2728]
[2729]
[2731] Ejemplo D: Ensayo de unión del dominio JH2 de JAK1 y JH1 de JAK2Similar al método para la unión de JH2 de TYK2 descrito anteriormente, el ensayo de unión del dominio JH2 de JAK1 y JH1 de JAK2 se realizó usando KINOMEscan™
de DiscoverX, pero con cambio del dominio de cinasa. Estos ensayos se realizaron para comparar la selectividad de unión de los compuestos de prueba por el dominio JH2 de JAK1 y JH1 de JAK2. Los resultados se muestran en la tabla 4.
[2733] TABLA 4
[2735]
[2738] Ejemplo E: pSTAT5 inducida por GM-CSF y pSTAT5 inducida por IL-2 en CMSP humanas en CMSP humanasSimilar al método para pSTAT4 inducida por IL-12 en CMSP humanas descrito anteriormente, estos ensayos se realizaron para comprobar si compuestos de prueba tienen reactividad cruzada por las vías JAK1, JAK2 y JAK3 en CMSP humanas. El procedimiento es como se describe con cambio de estímulos a 10 ng/ml de GM-CSF o 20 ng/ml de IL-2. Los datos se muestran en la Tabla 5.
[2740] TABLA 5
[2742]
[2743]
[2746] Ejemplo F: Estudios farmacocinéticos
[2747] Se evaluó la farmacocinética de los compuestos de prueba en ratones C57BL/6 macho, ratas Sprague Dawley, perros Beagle y macacos cangrejeros cuando se administran por sonda nasogástrica oral e inyección IV. La formulación para cada compuesto de prueba se resume en la tabla 6. Los animales ayunaron durante la noche antes de la administración. Se recogieron muestras de plasma antes de la dosis y 0,5, 1, 3, 6, 9, 12 y 24 horas después de la dosis. Las muestras se analizaron por LC/MS/MS y la concentración de compuesto de prueba en cada momento de tiempo se determinó por regresión lineal. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos a partir de las concentraciones plasmáticas usando Pheonix WinNonlin. Los resultados FC se resumieron en las tablas 7-10.
[2748] TABLA 6:Formulaciones de fármaco usadas para cada compuesto de prueba en diferentes especies
[2750]
[2751]
[2753] TABLA 7:Parámetros farmacocinéticos de compuestos de prueba en ratones C57BL/6.
[2754]
[2755]
[2756] TABLA 9:Parámetros farmacocinéticos de compuestos de prueba en perros Beagle
[2757]
[2758]
[2759] Ejemplo E: Composiciones farmacéuticas
[2760] Ejemplo E1: Composición parental
[2761] Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración por inyección, se disuelven 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto descrito en el presente documento en DMSO y a continuación se mezcla con 10 ml de 0,9 % de solución salina estéril. La mezcla se incorpora en una forma unitaria de dosificación adecuada para administración por inyección.
[2762] Ejemplo E2: Composición oral
[2763] Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, 100 mg de un compuesto descrito en el presente documento se mezcla con 750 mg de almidón. La mezcla se incorpora en una unidad de dosis oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para administración por vía oral.
[2764] Ejemplo E3: Composición sublingual (pastilla para chupar dura)
[2765] Para preparar una composición farmacéutica para administración yugal, tal como una pastilla para chupar dura, mezclar 100 mg de un compuesto descrito en el presente documento con 420 mg de azúcar en polvo mezclada con 1,6 ml de jarabe de maíz ligero, 2,4 ml de agua destilada y 0,42 ml de extracto de hierbabuena. La mezcla se combina suavemente y se vierte en un molde para formar una pastilla para chupar adecuada para administración yugal.
[2766] Los ejemplos y realizaciones descritos en el presente documento son únicamente para fines ilustrativos y en algunas realizaciones se deben incluir diversas modificaciones o cambios dentro del alcance de la divulgación y el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto:
o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicha sal farmacéuticamente aceptable se prepara mediante la reacción del compuesto con un mineral, un ácido orgánico o una base inorgánica.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, butin-1,4-dioato, alcanforato, alcanforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloruro, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hexino-1,6-dioato, hidroxibenzoato, γ-hidroxibutirato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 1-naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirosulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanosulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato y xilenosulfonato.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde dicha sal farmacéuticamente aceptable se forma haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable seleccionado de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido ptoluenosulfónico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido arilsulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4’-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
6. Una sal clorhidrato del compuesto definido en la reivindicación 1.
7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal de clorhidrato de la reivindicación 6, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde la composición farmacéutica está formulada para administración oral, tópica, rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, intrapulmonar, intradérmica, intratecal, epidural y/o intranasal.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, la sal de clorhidrato de la reivindicación 6, o la composición farmacéutica de la reivindicación 7 o de la reivindicación 8, para su uso en terapia.
10. Un compuesto:
11. Un compuesto:
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