JP6484555B2 - 新規芳香族化合物およびその用途 - Google Patents

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Description

本発明は、骨代謝に関連する疾患、例えば、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、ページェット病、慢性関節リューマチ、変形性関節炎などの予防又は治療のために有用な化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
骨は生体の支持器官や運動器官だけでなく、Ca2+の貯蔵器官としての重要な役割を担っている。そのような機能を果たすために骨組織では骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収が繰り返し行われることにより絶えず古い骨が新しい骨に置換され、骨全体の強度が維持されている。
骨形成と骨吸収のバランスが崩れると、骨量の低下や骨組織の劣化が生じ、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、ページェット病、慢性関節リューマチ、変形性関節炎などの骨疾患に罹患すると考えられている。特に骨粗鬆症は高齢者や女性に多く、日本国内で1100万人、アメリカ合衆国内で3000万人以上の患者が存在するといわれている。症状としては、骨折および腰痛等の疼痛があり、これがもとで寝たきりになったり、身体が変形したり、股間接骨折など骨折部位によっては死に至ることもある。
骨粗鬆症の治療薬としては破骨細胞の活性を抑える骨吸収抑制薬と骨芽細胞を活性化する骨形成促進薬がある。骨吸収抑制薬としては、カルシトニン、ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレータなどが使用されている。しかしこれらの治療薬では、さらなる骨量の減少は防止されるが、失われた骨を再構築できない。一方、骨形成促進薬としてはヒトPTH(1-34)が用いられており、骨量および骨密度の上昇および骨構造の再構築に利用できる。しかしながら使用期間が1年半から2年に限定されており、また、長期にわたって皮下注射が必要で、患者がそれを遵守することは困難となる。
そこで、高い臨床効果を有する経口投与可能な骨形成促進剤の開発が望まれている。
最近になって、アルカリホスファターゼ誘導活性を有するベンゾチエピン誘導体（特許文献１、２）、Ｎ−キノリルアントラニル酸誘導体（特許文献３）、トリアゾロピリダジン誘導体（特許文献４）、チエノピリジン誘導体（特許文献５）および[5,6]複素環化合物（特許文献６）が、骨形成促進や骨代謝に関連する疾患の治療に有用であることが報告されている。しかし、その臨床上の有用性は不明である。
ＵＳ６３４６５２１ ＵＳ６６３２８０７ 特開平９−１８８６６５ ＵＳ７１７３０３３ 特開２００７−１３１６１７ WO２０１１/１３６２６４
骨粗鬆症等の骨代謝に関連する疾患における疼痛及び骨折の危険を減少させるためには、骨量及び骨強度を増加させることが必要である。骨量及び骨強度を増加させる手段として骨芽細胞による骨形成を促進させることが重要であると考えられる。したがって、本発明では、骨形成促進作用（及び/又は骨吸収抑制作用）を示し、かつ安全性が高く経口投与が可能な新規な低分子化合物を提供することが課題である。
本発明者らは、骨形成促進作用を有する治療薬の開発を目的に鋭意研究した結果、強い骨形成促進作用（及び/又は骨吸収抑制作用）を示し、骨代謝に関連する疾患の予防若しくは治療薬になり得る本発明の優れた化合物を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
［１］
一般式（Ｉ）を有する化合物又は薬理上許容される塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）：
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：
シアノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ハロゲノＣ２−６アルケニル基、カルバモイル基、又は、ヒドロキシＣ１−６アルキル基
Ｒ２：
Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、又は、Ｃ１−６アルキルカルボニル基
Ｒ３：
水素原子、又は、ハロゲン原子
Ｓ、Ｔ及びＵ：
Ｓ、Ｔ及びＵのいずれかひとつが、＝Ｎ−である場合、他は＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）；又は；
Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）
Ｗ：
−ＮＨ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−
Ｘ：
単結合、−飽和ヘテロ環−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−
ｎ：
１−４から選択されるいずれか１の整数
Ｙ：
単結合、−Ｏ−、又は、−ＣＯ−
Ｚ：
水素原子、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基、又は、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
置換基群α：
飽和ヘテロ環基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基］。
［１Ａ］
一般式（Ｉ）を有する化合物又は薬理上許容される塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）：
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：
シアノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、ハロゲノＣ２−６アルケニル基、カルバモイル基、又は、ヒドロキシＣ１−６アルキル基
Ｒ２：
Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、又は、Ｃ１−６アルキルカルボニル基
Ｒ３：
水素原子、又は、ハロゲン原子
Ｓ、Ｔ及びＵ：
Ｓ、Ｔ及びＵのいずれかひとつが、＝Ｎ−である場合、他は＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）；又は；
Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）
Ｗ：
−ＮＨ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−
Ｘ：
−飽和ヘテロ環−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−
ｎ：
１−４から選択されるいずれか１の整数
Ｙ：
単結合、−Ｏ−、又は、−ＣＯ−
Ｚ：
水素原子、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基、又は、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
置換基群α：
ヒドロキシＣ１−６アルキル基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基］。
また、本発明の好適な態様としては、以下の発明が挙げられる。
［２］
Ｒ１が、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、カルバモイル基、又は、１−ヒドロキシエチル基である、［１］または［１Ａ］に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
［３］
Ｒ２が、メトキシ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、又は、アセチル基である、［１］、［１Ａ］又は［２］に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
［４］
Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−である、［１］−［３］および［１Ａ］から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
［５］
Ｘが、−飽和ヘテロ環−、又は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが２である、［１］−［４］および［１Ａ］から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
［６］
Ｙが、単結合、又は、−Ｏ−である、［１］−［５］および［１Ａ］から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
［７］
Ｚが、水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、又は、モルホリニル基である、［１］−［６］および［１Ａ］から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
［８］
以下に記載の化合物から選択されるいずれかの化合物又はその薬理上許容される塩：
（１）N-(4-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド
（２）3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-4-ニトロベンズアミド
（３）3-{4-[4-(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2,2-ジメチルプロピオン酸
（４）4-アセチル-3-{4-[2-(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド
（５）4-アセチル-3-{4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]フェノキシ}ベンズアミド
（６）4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
（７）4-アセチル-3-{4-[2-(2-イソプロポキシエトキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
（８）4-ジフルオロメチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
（９）4-(1-ヒドロキシエチル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
（１０）(R)-4-(1-ヒドロキシエチル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
（１１）4-ニトロ-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド
（１２）4-アセチル-2-{4-[2-(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド
（１３）3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェノキシ}-4-トリフルオロメチルベンズアミド
（１４）4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
（１５）(S)-4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
（１６）(R)-4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
（１７）4-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-(4-{2-[(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]エトキシ}フェノキシ)ベンズアミド
［９］
［１］−［８］および［１Ａ］から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［１０］
骨形成を促進するために用いられる、［９］に記載された医薬組成物。
［１１］
骨代謝を改善するために用いられる、［９］に記載された医薬組成物。
［１２］
骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、［９］に記載された医薬組成物。
［１３］
骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、［１２］に記載された医薬組成物。
［１４］
哺乳動物に［９］に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする骨代謝の改善方法。
［１５］
哺乳動物に［９］に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨代謝に関連する疾患の予防方法又は治療方法。
［１６］
哺乳動物に［９］に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症の予防方法又は治療方法。
本発明の化合物は、毒性が低く、良好な体内動態を示し、骨形成を促進する作用を有しており、骨吸収能に比して骨形成能が低下したことに伴う代謝性骨疾患の予防若しくは治療に有用である。このような代謝性骨疾患としては、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、更に全身性の骨代謝パラメーターに影響を与えるページェット病が挙げられる。特に骨形成能が低下した老人性骨粗鬆症に有用である。また、当該化合物を有効成分として含有する本発明の医薬組成物は、骨形成促進剤として、整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症などの骨疾患の治癒促進、及び歯科領域における歯周病治療や人工歯根の安定等にも応用が期待できる。
以下に本発明ついて詳細に説明する。
本明細書中、化合物の標記に用いられる置換基等の用語の意味は以下の通りである。
ハロゲン原子：
フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子
Ｃ１−Ｃ６アルキル基：
炭素数１−６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｔert−ブチル基
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基：
カルボニル基に上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が結合した基であり、好適には、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基又はブチルカルボニル基
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基：
酸素原子に上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が結合した基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はｔ−ブトキシ基
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基：
カルボニルアミノ基に上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が結合した基であり、好適には、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基又はブチルカルボニルアミノ基
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基に１〜９個（好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個）のハロゲン原子が置換した基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、フルオロプロピル基、ジフルオロプロピル基、トリフルオロプロピル基、フルオロブチル基、ジフルオロブチル基、トリフルオロブチル基、フルオロペンチル基、ジフルオロペンチル基、トリフルオロペンチル基、フルオロヘキシル基、ジフルオロヘキシル基、トリフルオロヘキシル基、ペンタフルオロエチル基、ヘキサフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、クロロエチル基、ジクロロエチル基、トリクロロエチル基、クロロプロピル基、ジクロロプロピル基又はトリクロロプロピル基
ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基に１個のヒドロキシ基が結合した基であり、好適には、１−ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシエチル基又は３−ヒドロキシプロピル基
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基：
アミノカルボニル基に上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が結合した基であり、好適には、メチルアミノカルボニル基又はエチルアミノカルボニル基
Ｃ２−６アルケニル基：
炭素数２〜６個の直鎖若しくは分岐鎖アルケニル基であり、例えば、ビニル基、１−プロペニル（アリル）基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ブテン−２−イル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテン−２−イル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、５−ペンテニル基、２−ペンテン−２−イル基、２−ペンテン−３−イル基、４−メチル−１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基
ハロゲノＣ２−Ｃ６アルケニル基：
炭素数２−６個の直鎖若しくは分岐鎖アルケニル基に１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２個）のハロゲン原子が置換した基であり、例えば１−フルオロビニル基、１−クロロビニル基、１−ブロモビニル基、トリフルオロビニル基、トリクロロビニル基又はトリブロモビニル基
飽和ヘテロ環基：
硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１−３個含む飽和５−７員複素環基であり、例えば、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、オキソテトラヒドロフラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１−オキソチオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキサゾリジニル基、イソキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、１，４−ジオキサニル基、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル基である。
「−飽和ヘテロ環−」とは、飽和ヘテロ環由来の２価の基を示し、該飽和ヘテロ環としては、例えば、アゼチジン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、１−オキソチオモルホリン環、１，１−ジオキソチオモルホリン環、ピロリジン環、ピロリン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、オキサゾリジン環、イソキサゾリジン環、チアゾリジン環が挙げられる。
「置換されていてもよい」とは、無置換又は１−３のいずれかの置換である。２又は３置換の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
以下、一般式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１は、シアノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ハロゲノＣ２−６アルケニル基、カルバモイル基、又は、ヒドロキシＣ１−６アルキル基を示す。
本発明の別の実施態様では、Ｒ１は、シアノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、ハロゲノＣ２−６アルケニル基、カルバモイル基、又は、ヒドロキシＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ１で示される「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」としては、メチルカルボニル基（アセチル基）が好ましい。
Ｒ１で示される「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」としては、メチルカルボニルアミノ基（アセチルアミノ基）、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基が好ましい。
Ｒ１で示される「ハロゲノＣ１−６アルキル基」としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基が好ましい。
Ｒ１で示される「Ｃ２−６アルケニル基」としては、ビニル基が好ましい。
Ｒ１で示される「ハロゲノＣ２−６アルケニル基」としては、１−フルオロビニル基が好ましい。
Ｒ１で示される「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」としては、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基が好ましい。
Ｒ１は、好ましくは、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ニトロ基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、ビニル基、１−フルオロビニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、又は、１−ヒドロキシエチル基であり、より好ましくは、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、カルバモイル基、又は、１−ヒドロキシエチル基である。
本発明の別の実施態様では、Ｒ１は、好ましくは、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ニトロ基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、１−フルオロビニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、又は、１−ヒドロキシエチル基であり、より好ましくは、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、カルバモイル基、又は、１−ヒドロキシエチル基である。
Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、又は、Ｃ１−６アルキルカルボニル基を示す。
Ｒ２で示される「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、メトキシ基が好ましい。
Ｒ２で示される「Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基」としては、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基が好ましい。
Ｒ２で示される「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」としては、メチルカルボニル基（アセチル基）が好ましい。
Ｒ２は、好ましくは、メトキシ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、又は、メチルカルボニル基（アセチル基）であり、より好ましくは、メトキシ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、又は、アセチル基である。
Ｒ３は、水素原子、又は、ハロゲン原子を示す。
Ｒ３で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子が好ましい。
Ｒ３は、好ましくは、水素原子、又は、フッ素原子である。
Ｓ、Ｔ及びＵは、Ｓ、Ｔ及びＵのいずれかひとつが、＝Ｎ−である場合、他は＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）であり；又は、Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）である。
Ｓ、Ｔ及びＵとしては、好ましくは、Ｓが＝Ｎ−であり、かつＴ及びＵが＝ＣＨ−であるか、又は、Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−であり、より好ましくは、Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−である。
Ｗは、−ＮＨ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−を示す。
Ｗは、好ましくは、−ＮＨ−、又は、−Ｏ−である。
Ｘは、単結合、−飽和ヘテロ環−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−［ｎは、１−４から選択されるいずれか１の整数を示す。］を示す。
本発明の別の実施態様では、Ｘは、−飽和ヘテロ環−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−［ｎは、１−４から選択されるいずれか１の整数を示す。］を示す。
Ｘで示される「−飽和ヘテロ環−」としては、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイルが好ましい。
Ｘが−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−である場合、ｎは好ましくは１又は２であり、すなわち、Ｘは、好ましくは、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
Ｘが−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−である場合、ｎは好ましくは１又は２であり、すなわち、Ｘは、好ましくは、−Ｏ−ＣＨ２−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である場合、ｎは好ましくは１であり、すなわち、Ｘは、好ましくは、−ＣＨ２−Ｏ−である。
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−である場合、ｎは好ましくは１であり、すなわち、Ｘは、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である。
Ｘは、好ましくは、単結合、−飽和ヘテロ環−（例、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり、より好ましくは、−飽和ヘテロ環−（例、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル）、又は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−［−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが２である。］である。
本発明の別の実施態様では、Ｘは、好ましくは、−飽和ヘテロ環−（例、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり、より好ましくは、−飽和ヘテロ環−（例、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル）、又は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−［−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが２である。］である。
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は、−ＣＯ−を示す。
Ｙは、好ましくは、単結合、又は、−Ｏ−である。
Ｚは、水素原子、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基、又は、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、置換基群αは、飽和へテロ環基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、及び、Ｃ１−６アルキル基である。
本発明の別の実施態様では、Ｚは、水素原子、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基、又は、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、置換基群αは、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、及び、Ｃ１−６アルキル基である。
Ｚで示される「置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基」の「飽和へテロ環基」としては、テトラヒドロフラニル基、オキソテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１，４−ジオキサニル基、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル基が好ましい。
置換基群αから選択される基としては、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル基）、又は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）が好ましい。
Ｚで示される「置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基が好ましい。
置換基群αから選択される基としては、飽和へテロ環基（例、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基）、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、又は、Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソプロポキシ基）が好ましい。
本発明の別の実施態様では、置換基群αから選択される基としては、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、又は、Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソプロポキシ基）が好ましい。
Ｚは、好ましくは、水素原子、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル基）、及び、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基（例、テトラヒドロフラニル基、オキソテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１，４−ジオキサニル基、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル基）であるか、又は、飽和へテロ環基（例、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基）、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、及び、Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソプロポキシ基）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基）であり、より好ましくは、水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基）、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、又は、モルホリニル基である。
本発明の別の実施態様では、Ｚは、好ましくは、水素原子、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル基）、及び、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基（例、テトラヒドロフラニル基、オキソテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１，４−ジオキサニル基、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル基）であるか、又は、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、及び、Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソプロポキシ基）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基）であり、より好ましくは、水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基）、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、又は、モルホリニル基である。
好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−１−１］
Ｒ１が、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ニトロ基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、ビニル基、１−フルオロビニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、又は、１−ヒドロキシエチル基であり；
Ｒ２が、メトキシ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、又は、メチルカルボニル基（アセチル基）であり；
Ｒ３が、水素原子、又は、フッ素原子であり；
Ｓが＝Ｎ−であり、かつＴ及びＵが＝ＣＨ−であるか、又は、Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−であり；
Ｗが、−ＮＨ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−であり；
Ｘが、単結合、−飽和ヘテロ環−（例、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり；
Ｙが、単結合、−Ｏ−、又は、−ＣＯ−であり；
Ｚが、水素原子、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル基）、及び、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基（例、テトラヒドロフラニル基、オキソテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１，４−ジオキサニル基、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル基）であるか、又は、飽和へテロ環基（例、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基）、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、及び、Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソプロポキシ基）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−１−２］
Ｒ１が、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ニトロ基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、１−フルオロビニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、又は、１−ヒドロキシエチル基であり；
Ｒ２が、メトキシ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、又は、メチルカルボニル基（アセチル基）であり；
Ｒ３が、水素原子、又は、フッ素原子であり；
Ｓが＝Ｎ−であり、かつＴ及びＵが＝ＣＨ−であるか、又は、Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−であり；
Ｗが、−ＮＨ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−であり；
Ｘが、−飽和ヘテロ環−（例、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり；
Ｙが、単結合、−Ｏ−、又は、−ＣＯ−であり；
Ｚが、水素原子、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル基）、及び、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基（例、テトラヒドロフラニル基、オキソテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１，４−ジオキサニル基、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル基）であるか、又は、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、及び、Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソプロポキシ基）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２］
Ｒ１が、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、カルバモイル基、又は、１−ヒドロキシエチル基であり；
Ｒ２が、メトキシ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、又は、アセチル基であり；
Ｒ３が、水素原子、又は、フッ素原子であり；
Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−であり；
Ｗが、−ＮＨ−、又は、−Ｏ−であり；
Ｘが、−飽和ヘテロ環−（例、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル）、又は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｙが、単結合、又は、−Ｏ−であり；
Ｚが、水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基）、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、又は、モルホリニル基である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−３］
Ｒ１が、アセチル基、アセチルアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、カルバモイル基、又は、１−ヒドロキシエチル基であり；
Ｒ２が、メトキシ基、カルバモイル基、又は、アセチル基であり；
Ｒ３が、水素原子、又は、フッ素原子であり；
Ｓが＝Ｎ−であり、かつＴ及びＵが＝ＣＨ−であるか、又は、Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−であり；
Ｗが、−ＮＨ−、又は、−Ｏ−であり；
Ｘが、−飽和ヘテロ環−（例、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル）、又は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｙが、単結合、又は、−Ｏ−であり；
Ｚが、カルボキシ基、水酸基、及び、Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソプロポキシ基）から選択されるいずれかの基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、エチル基、イソブチル基）、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、又は、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル基である；
化合物（Ｉ）。
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１〜９９の化合物が挙げられ、なかでも、
（１）N-(4-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド、
（２）3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-4-ニトロベンズアミド、
（３）3-{4-[4-(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2,2-ジメチルプロピオン酸、
（４）4-アセチル-3-{4-[2-(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド、
（５）4-アセチル-3-{4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]フェノキシ}ベンズアミド、
（６）4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、
（７）4-アセチル-3-{4-[2-(2-イソプロポキシエトキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、
（８）4-ジフルオロメチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、
（９）4-(1-ヒドロキシエチル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、
（１０）(R)-4-(1-ヒドロキシエチル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、
（１１）4-ニトロ-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド、
（１２）4-アセチル-2-{4-[2-(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド、
（１３）3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェノキシ}-4-トリフルオロメチルベンズアミド、
（１４）4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、
（１５）(S)-4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、
（１６）(R)-4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、又は
（１７）4-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-(4-{2-[(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]エトキシ}フェノキシ)ベンズアミドが好ましい。
「治療する」とは、病気又は症状を治癒させることである。
「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。本発明の化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
本発明の化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
本発明の化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
本発明の化合物、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これら光学異性体や異性体の混合物は、公知の分割手段により単離することができる。また、不斉合成によっても上記異性体を製造することができる。
本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、本発明の化合物の１又は２以上の原子を同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。
また、本発明には、本発明の化合物の薬理上許容される、いわゆる、プロドラッグも包含される。薬理上許容されるプロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、本発明の化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシ基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157−2161ページ、1985年や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻、分子設計163−198ページに記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、本発明の化合物に、アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、本発明の化合物に、水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、本発明の化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル エステル化、フェニル エステル化、カルボキシメチル エステル化、ジメチルアミノメチル エステル化、ピバロイルオキシメチル エステル化、１−エトキシカルボニルオキシエチル エステル化、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
（製造方法）
本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCHPublishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W.Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた本発明の化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
なお、各反応における原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手して用いることができるか、または自体公知の方法、またはそれに準ずる方法に従って製造することもできる。
（A法）
A法は化合物 (a-1)と化合物(a-2)とをカップリングさせて本発明の化合物 (a-3) を製造する方法である。
上記スキーム中、R1、R2、R3、S、T、U、W、X、Y及びZは上記と同意義を示し、Xaはハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を示し、Vは-NH2、-OH、-SHを示す。
Step A : 本工程はパラジウム触媒を用いた反応やNaHなどの金属ハライド、i-Pr2NEtのような有機塩基、K2CO3などの無機塩基を用いた求核置換反応であり、不活性溶媒中、化合物 (a-1) と化合物 (a-2) から本発明の化合物 (a-3) を製造する工程である。
化合物(a-2)の使用量は、化合物(a-1)に対し、通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
パラジウム触媒の使用量は、化合物(a-1)に対し、通常０．０１〜０．２当量、好ましくは０．０１〜０．１当量である。
金属ハライドの使用量は、化合物(a-1)に対し、通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
有機塩基の使用量は、化合物(a-1)に対し、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。
無機塩基の使用量は、化合物(a-1)に対し、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。
使用される不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール又はブタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は１,２ジメトキシエタンのようなエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン又はヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；或いはメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、o−ジクロロベンゼン、m−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、あるいはこれらの混合物である。
反応温度は原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度であり、好適には、室温乃至反応混合物の還流温度である。
反応時間は原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常３０分間乃至９６時間であり、好適には３０分間乃至２４時間である。
（B法）
B法はA法と同様に化合物 (b-1)と化合物(b-2)とをカップリングさせて本発明の化合物(a-3)を製造する方法である。
上記スキーム中、R1、R2、R3、S、T、U、V、X、Y、Z及びXaは上記と同意義を示す。
Step B : 本工程はパラジウム触媒を用いた反応やNaHなどの金属ハライド、i-Pr2NEtのような有機塩基、K2CO3などの無機塩基を用いた求核置換反応であり、化合物 (b-1) と化合物 (b-2) から化合物 (a-3) を製造する工程である。本工程は、A法と同様の条件で行うことができる
（C法）
C法は一般式 (I) 中のR2がカルバモイル基又はC1-6アルキルアミノカルボニル基である本発明の化合物 (c-4)を製造する方法である。
上記スキーム中、R1、R3、S、T、U、V、X、Y、Z及びXaは上記と同意義を示し、R4はC1-6アルキル基などのカルボキシル基の保護基、R5は水素又はC1-6アルキル基を示す。
Step C1 : 本工程はパラジウム触媒を用いたカップリング反応やNaHなどの金属ハライド、i-Pr2NEtのような有機塩基、K2CO3などの無機塩基を用いた求核置換反応であり、化合物 (c-1) と化合物 (c-2) から化合物 (c-3) を製造する工程である。本工程は、A法と同様の条件で行うことができる。
Step C2 : 本工程は化合物 (c-3) をアミド化反応により、化合物 (c-4) に変換する工程である。本アミド化工程は、エステル基から直接アミド基に変換する方法、またはエステル基を加水分解してカルボキシル基とした後に、アミンとの縮合反応を行いアミド化する方法がある。エステル基から直接アミド基に変換するアミド化反応は、例えば、Chem. Rev., 1948, 45, 203、J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1888、Org. Biol. Chem., 1962, 84, 4457、J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 875、J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 7090等に記載の方法に準じて行うことができる。
（D法）
D法は一般式 (I) 中のR1がC1-6アルキルカルボニル基でありR2がカルバモイル基又はC1-6アルキルアミノカルボニル基である本発明の化合物 (d-2)を製造する方法である。
上記スキーム中、R3、R5、S、T、U、X、Y及びZは上記と同意義を示し、R7はＣ１−６アルキル基を示す。
Step D : 化合物 (d-1) はカルボニル基がアセタールで保護されているが、本工程はその保護基を脱保護する工程である。アセタールの脱保護の方法は、例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の方法に準じて行うことができる。
（E法）
E法は一般式 (I) 中のR1及びR2がそれぞれ異なってC1-6アルキルカルボニル基またはカルバモイル基である本発明の化合物 (e-3)を製造する方法である。
上記スキーム中、R3、R7、S、T、U、X、Y及びZは上記と同意義を示す。
Step E1 : 本工程は化合物 (e-1) のシアノ基を加水分解反応に供し、カルバモイル基に変換し、化合物 (e-2)を製造する工程である。シアノ基の加水分解反応は、公知の方法に準じて行うことができる。
Step E2 : 本工程は化合物 (e-2) のアセタールを脱保護し，化合物(e-3) を製造する工程である。本工程はD法と同様の条件で行うことができる。
（F法）
F法は一般式 (I) 中のR2がカルバモイル基である本発明の化合物 (f-4)を製造する方法である。
上記スキーム中、R1、R3、S、T、U、V、W、X、Y及びZは上記と同意義を示す。
Step F1 : 本工程はパラジウム触媒を用いた反応やNaHなどの金属ハライド、i-Pr2NEtのような有機塩基、K2CO3などの無機塩基を用いた求核置換反応であり、化合物 (f-1) と化合物 (f-2) から化合物 (f-3) を製造する工程である。本工程はA法と同様の条件で行うことができる。
Step F2 : 本工程はシアノ基の加水分解反応であり、化合物 (f-3)から化合物 (f-4)を製造する工程である。E法Step E2と同様の条件で行うことができる。
（G法）
G法は一般式 (I) 中のR1がC1-6アルキルカルボニルアミノ基である本発明の化合物 (g-2)を製造する方法である。
上記スキーム中、R2、R3、S、T、U、W、X、Y、Z及びR7は上記と同意義を示す。
Step G : 本工程はパラジウム炭素などを用いた接触水素添加あるいは塩化カルシウム、亜鉛存在下、エタノール水溶液中、加熱環流下で反応させる等の還元反応でニトロ基をアミノ基に変換後、アシル化して化合物 (g-2) を製造する工程である。
還元反応は、公知の方法に準じて行うことができる。
アシル化は、対応するカルボン酸（Ｒ７−ＣＯＯＨ）又はその誘導体を用いて、公知の方法に準じて行うことができる。
（H法）
H法は一般式 (I) 中のR1がヒドロキシメチル基である本発明の化合物 (h-2)を製造する方法である。
上記スキーム中、R2、R3、R5、S、T、U、W、X、Y及びZは上記と同意義を示す。
Step H : 本工程は化合物 (h-1) から化合物 (h-2) を製造する工程であり、還元反応である。本工程は、化合物 (h-1)を水素化リチウムアルミニウム存在下、テトラヒドロフラン中で氷冷下から室温にて反応させることによって行うことができる。
水素化リチウムアルミニウムの使用量は、化合物(h-1)に対し、通常１〜３当量である。
反応時間は原料化合物によって異なるが、通常３０分乃至３時間であり、好適には３０分乃至１時間である。
（I法）
I法は一般式 (I) 中のR1がハロゲノC1-6アルキル基であり、R2がカルバモイル基である本発明の化合物 (i-3)を製造する方法である。
上記スキーム中、R3、S、T、U、W、X、Y及びZは上記と同意義を示し、R8は水素原子又はＣ１−５アルキル基を示す。
Step I1 : 本工程は化合物 (i-1) から化合物 (i-2) を製造する工程であり、還元反応である。本工程は、化合物 (i-1)を水素化ほう素ナトリウム存在下、メタノール中で氷冷下から室温にて反応させることによって行うことができる。
水素化ほう素ナトリウムの使用量は、化合物(i-1)に対し、通常１〜３当量、好ましくは１〜２当量である。
反応時間は原料化合物によって異なるが、通常３０分乃至３時間であり、好適には３０分乃至１時間である。
Step I2 : 本工程は化合物 (i-2) から化合物 (i-3) を製造する工程であり、ハロゲン化反応（なお、上記スキームでは、例示としてフッ素化反応を記載している。）である。本工程は、化合物 (i-2)をハロゲン化剤（フッ素化剤）としてのN,N-ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）存在下、クロロホルム中で氷冷下から室温にて反応させることによって行うことができる。
N,N-ジエチルアミノサルファートリフルオリドの使用量は、化合物(i-2)に対し、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。
反応時間は原料化合物によって異なるが、通常３０分乃至３時間であり、好適には３０分乃至１時間である。
（J法）
J法は一般式 (I) 中のR1がカルバモイル基であり、R2がC1-6アルキルカルボニル基である本発明の化合物 (j-2)を製造する方法である。
上記スキーム中、R3、R7、S、T、U、W、X、Y及びZは上記と同意義を示す。
Step J : 本工程はシアノ基の加水分解反応であり、化合物 (j-1)から化合物 (j-2)を製造する工程である。E法Step E2と同様の条件で行うことができる。
（K法）
K法は一般式 (I) 中のR1がハロゲノC1-6アルキル基であり、R2がカルバモイル基である本発明の化合物 (k-3)を製造する方法である。
上記スキーム中、R3、R5、S、T、U、W、X、Y及びZは上記と同意義を示す。
Step K1 : 本工程は化合物 (k-1) から化合物 (k-2) を製造する工程であり、還元反応である。本工程は、化合物 (k-1)を水素化ほう素リチウム存在下、テトラヒドロフラン中で加熱させることによって行うことができる。
水素化ほう素リチウムの使用量は、化合物(k-1)に対し、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。
反応時間は原料化合物によって異なるが、通常１乃至５時間であり、好適には１乃至３時間である。
Step K2 : 本工程は化合物 (k-2) から化合物 (k-3) を製造する工程であり、ハロゲン化反応（なお、上記スキームでは、例示としてフッ素化反応を記載している。）である。本工程は、化合物 (k-2)をハロゲン化剤（フッ素化剤）としてのN,N-ジエチルアミノサルファートリフルオリド存在下、クロロホルム中で氷冷下から室温にて反応させることによって行うことができる。
N,N-ジエチルアミノサルファートリフルオリドの使用量は、化合物(k-2)に対し、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。
反応時間は原料化合物によって異なるが、通常３０分乃至３時間であり、好適には３０分乃至１時間である。
Step K3 : 本工程は化合物 (k-3) から化合物 (k-4) を製造する工程であり、シアノ基の加水分解化反応である。E法Step E2と同様の条件で行うことができる。
（L法）
L法は一般式 (I) 中のR1がハロゲノC1-6アルキル基である本発明の化合物 (l-2)を製造する方法である。
上記スキーム中、R2、R3、R8、S、T、U、W、X、Y及びZは上記と同意義を示す。
Step L : 本工程は化合物 (l-1) から化合物 (l-2) を製造する工程であり、ハロゲン化反応（なお、上記スキームでは、例示としてフッ素化反応を記載している。）である。本工程は、化合物 (l-1)をビス(2-メトキシエチル)アミノサルファー トリフリオリドなどのフッ素化剤存在下、クロロホルム中で加熱させることによって行うことができる。
フッ素化剤の使用量は、化合物(l-1)に対し、通常１〜５当量、好ましくは１〜３量である。
反応時間は原料化合物によって異なるが、通常１乃至１２０時間であり、好適には１乃至７２時間である。
（M法）
M法は一般式 (I) 中のR1がヒドロキシC1-6アルキル基である本発明の化合物 (m-2)を製造する方法である。
上記スキーム中、R2、R3、R8、S、T、U、W、X、Y及びZは上記と同意義を示す。
Step M : 本工程は化合物 (m-1) から化合物 (m-2) を製造する工程であり、不斉還元反応である。本工程は、例えばJ. Org. Chem., 1988, 53, 2861、Tetrahedron Asymmetry, 1992, 3, 1583、Tetrahedron Letters, 1994, 35, 2141等に記載の方法に準じて行うことができる。
（N法）
N法はA法からM法に準じて製造することができる化合物 (n-1) の保護基を脱保護することによって、本発明の化合物 (a-3) を製造する方法である。
上記スキーム中、R1、R2、R3、S、T、U、X、Y及びZは上記と同意義を示し、PGはZの保護基を示す。
Step N : 化合物 (n-1) はZが保護基で保護されているが、本工程はその保護基を脱保護する工程である。各保護基の脱保護の方法は、例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の方法に準じて行うことができる。
上記の方法で製造された本発明の化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。また、不斉合成によっても上記異性体を製造することができる。上記異性体をラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
本発明の化合物は、安全性が高く、良好な体内動態を示し、優れた骨形成促進作用を有することから、骨粗鬆症、骨ページェット病、変形性関節症等の骨代謝に関連する疾患の予防又は治療（特に治療）のために用いることができることから有用である。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって製造できる。
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、通常、一般式（Ｉ）を有する化合物の換算量で、成人一人（体重約６０ｋｇとして）一回につき０．００１−１０００ｍｇの範囲で、全身的又は局所的に、月：一回から数回、週：一回から数回、一日：一回から数回、経口又は非経口投与されるか、或いは一日に１−２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
<参考例1>
4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミン
(1a) 1-ベンズヒドリル-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン
1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール （20.0 g、83.6 mmol) をジメチルホルムアミド （150 mL）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (P=60％) (5.02 g、125 mmol) を分割添加後、同温にて撹拌した。2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン (18.9 mL、125 mmol) を滴下し60℃ にて30分撹拌した。水素化ナトリウム (P=60％) (2.00 g、50 mmol) を追加し12時間撹拌後、室温に放冷した。反応液に水を加え酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、6:1→3:1、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡褐色油状物 （23.8 g、収率77％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.40-1.85 (6H, m)，2.88-2.95 (2H, m)，3.45-3.58 (6H, m)，3.75-3.85 (2H, m)，4.15-4.22 (1H, m)，4.36 (1H，s)，4.55-4.62 (1H, m)，7.12-7.19 (2H, m)，7.20-7.28 (4H, m)，7.35-7.40 (4H, m).
(1b) 1-（4‐ニトロフェニル）-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン
20％ 水酸化パラジウム炭素 （3.0 g） をメタノール （250 mL） に懸濁し，参考例1 (1a) で製造した1-ベンズヒドリル-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン（23.8 g、64.8 mmol) を加え、25℃、0.40 MPa にて３時間接触水素添加した。不溶物をろ別後、減圧下溶媒を留去し、1-（4-アミノ）-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジンの褐色油状物 （23.3 g、収率98％) を得た。
得られた油状物 (3.00 g、8.16 mmol) をジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、4-ニトロフルオロベンゼン (1.04 mL、9.79 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (2.13 mL、12.2 mmol) を加え窒素雰囲気下、60℃ にて15時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、水を加え酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、4:1→1:1、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色油状物 （2.08 g、収率79％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.50-1.88 (6H, m)，3.48-3.64 (2H, m)，3.65-3.69 (2H, m)，3.84-3.98 (4H, m)，4.20-4.26 (2H, m)，4.53-4.57 (1H，m)，4.61-4.63 (1H, m)，6.30-6.32 (2H, m)，8.08-8.11 (2H, m).
(1c) 4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミン
5％パラジウム炭素 （500 mg） をメタノール （30 mL） に懸濁し、参考例1 (1b) で製造した1-（4-ニトロフェニル）-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン （2.07 g、6.42 mmol) を加え、25℃、0.40 MPa にて1時間接触水素添加した。不溶物をろ別後、減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の褐色油状物 （1.9 g、収率100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.46-1.88 (6H, m)，3.25-3.40 (2H, br)，3.45-3.55 (1H, m)，3.56-3.65 (5H, m)，3.83-3.90 (2H, m)，4.02-4.06 (2H, m)，4.44-4.47 (1H，m)，4.61-4.63 (1H, m)，6.35-6.37 (2H, m)，6.61-6.63 (2H, m).
<参考例２>
1-(4-ヨードフェニル)-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン
(2a) 1-フェニル-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン
20％ 水酸化パラジウム炭素 （0.90 g）を懸濁させたメタノール （200 mL）に参考例1(1a) で製造した1-ベンズヒドリル-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン （17.7 g、48.2 mmol) を加え、室温、0.3 MPaにて46時間接触水素添加した。不溶物をろ別後、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣にヨードベンゼン （7.0 mL、63 mmol)、よう化銅(I) （918 mg、4.82 mmol)、L-プロリン （1.11 g、9.64 mmol)、炭酸カリウム （13.3 g、96.2 mmol) およびジメチルスルホキシド （24 mL）を加え、窒素を1分バブリング後、窒素雰囲気下、70℃ にて19時間撹拌した。放冷後、水（120 mL）に注加し、酢酸エチル （100 mL）にて2回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、5:1→2:1、V/V) にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色油状物（7.8 g、収率55％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.40-1.90 (6H, m)，3.47-3.67 (4H, m)，3.69-3.78 (2H, m)，3.82-3.92 (2H, m)，4.08-4.16 (2H, m)，4.47-4.55 (1H, m)，4.62-4.68 (1H, m)，6.44-6.52 (2H, m)，6.70-6.78 (1H, m)，7.16-7.26 (2H, m).
(2b) 1-(4-ヨードフェニル)-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン
参考例2 (2a) で製造した1-フェニル-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン （7.8 g、28 mmol) を塩化メチレン （40 mL）に溶解させ、重曹（3.5 g、42 mmol) および水（40 mL）を加え、室温にてよう素 （7.46 g、29.4 mmol) を1時間かけて分割添加後、さらに1.5時間撹拌した。5％ チオ硫酸ナトリウム水（40 mL）を加えて30分撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル （200 mL）にて抽出後、有機層を5％チオ硫酸ナトリウム水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、4:1→2:1、V/V) にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色油状物（10.34 g、収率92％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.40-1.90 (6H, m)，3.47-3.65 (4H, m)，3.68-3.75 (2H, m)，3.83-3.91 (2H, m)，4.07 (2H, t, J=7.1 Hz)，4.44-4.52 (1H, m)，4.60-4.65 (1H, m)，6.20-6.25 (2H, m)，7.43-7.47 (2H, m).
<参考例3>
2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エタノール
(3a) 2-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]テトラヒドロピラン
テトラヒドロフラン-3-オール （10.0 g、114 mmol) をジメチルホルムアミド （200 mL） に溶解し、氷冷下 水素化ナトリウム (P=60％) （5.9 g、0.15 mol) を加え、室温にて 30分撹拌した。2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン （30.9 g、148 mmol) を加え、90℃ にて 1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水次いで飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、8:1→4:1、V/V) にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色油状物 （8.88 g、収率36％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.47-1.64 (4H, m)，1.67-1.89 (2H, m)，1.94-2.03 (2H, m)，3.45-3.54 (1H, m)，3.54-3.66 (3H, m)，3.75-3.93 (6H, m)，4.14-4.22 (1H, m)，4.58-4.66 (1H, m).
(3b) 2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エタノール
参考例3 (3a) で製造した2-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]テトラヒドロピラン （8.88 g、41.1 mmol) をメタノール （90 mL） に溶解し、8.6 M 塩化水素/イソプロパノール （14.3 mL、0.12 mol) を加え、室温にて 15分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の黄色油状物 （4.29 g、収率79％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.95-2.04 (2H, m)，2.10-2.20 (1H, br)，3.50-3.60 (2H, m)，3.70-3.95 (6H, m)，4.14-4.20 (1H, m).
<参考例4>
2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エタノール
(4a) 1-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エタン
テトラヒドロピラン-4-オール （375 mg、3.67 mmol) をジメチルホルムアミド （2.5 mL） に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (P=60％) （190 mg、4.75 mmol) を加え、室温にて 15分撹拌した。2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン （1.0 g、4.8 mmol) を加え、60℃ にて 3時間、その後室温にて 2 日間撹拌した。酢酸エチルを加え、水次いで飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、10:1→2:1、V/V) にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の無色油状物 （190 mg、収率22％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.47-1.87 (8H, m)，1.87-1.96 (2H, m)，3.39-3.47 (2H, m)，3.47-3.70 (5H, m)，3.80-3.90 (2H, m)，3.90-3.99 (2H, m)，4.61-4.69 (1H, m).
(4b) 2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エタノール
参考例4 (4a) で製造した1-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エタン （180 mg、0.782 mmol) をメタノール （2.0 mL） に溶解し、8.6 M 塩化水素/イソプロパノール溶液 （0.27 mL、2.3 mmol) を加え、室温にて 15分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の無色油状物 （110 mg、収率96％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.54-1.66 (2H, m)，1.84 (1H, s)，1.86-1.97 (2H, m)，3.39-3.49 (2H, m)，3.49-3.57 (1H, m)，3.59 (2H, t, J=4.9 Hz)，3.74 (2H, t, J=4.9 Hz)，3.91-3.99 (2H, m).
<参考例5>
4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノール
(5a) 1-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン
酢酸パラジウム(II) （56 mg、0.25 mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル （234 mg、0.375 mmol) をトルエン （5 mL） に懸濁させ、100℃ にて10分撹拌後、tert-ブチル-(4-ヨードフェノキシ)ジメチルシラン （2.00 g、6.00 mmol)、参考例1 (1b） で製造した3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン （1.0 g、5.0 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド （721 mg、7.50 mmol)、トルエン （15 mL） を加え同温にて3時間撹拌した。反応液に水 （100 mL）を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、5:1、V/V) にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を再び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、4:1、V/V) にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色油状物（1.32 g、収率65％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 0.15 (6H, s)，0.96 (9H, s)，1.51-1.87 (6H, m)，3.48-3.52 (1H, m)，3.57-3.67 (5H, m)，3.84-3.89 (2H, m)，4.05-4.08 (2H, m)，4.44-4.49 (1H, m)，4.62-4.63 (1H, m)，6.35-6.37 (2H, m)，6.69-6.72 (2H, m).
(5b) 4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノール
参考例5 (5a) で製造した1-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン （1.31 g、3.21 mmol) をテトラヒドロフラン （5 mL）に溶解させ、氷冷下1.0 M テトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液 （4.8 mL、4.8 mmol) を加え同温にて2時間撹拌した後、再び1.0 M テトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液（1.9 mL、1.9 mmol) を加え同温にて30分、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に水（100 mL）を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、4:1→2:1→1:1、V/V) にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色油状物 （975 mg、収率100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.50-1.88 (6H, m)，3.47-3.53 (1H, m)，3.58-3.65 (5H, m)，3.85-3.91 (2H, m)，4.04-4.07 (2H, m)，4.43-4.49 (1H, m)，4.62-4.64 (1H, m)，4.68 (1H, s)，6.36-6.39 (2H, m)，6.70-6.72 (2H, m).
<実施例1>
N-(4-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド
(1a) N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド
6-メトキシピリジン-3-イルアミン （13.2 g、10.6 mmol） を塩化メチレン（130 mL）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（17.7 mL、12.7 mmol）、塩化ピバロイル（13.6 mL、11.1 mmol） を加え同温にて30分撹拌した。反応液を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の微赤色粉末（22.0 g、収率100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.32 (9H, s)，3.91 (3H, s)，6.71 (1H, d, J=8.8 Hz)，7.91 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz)，7.33-7.40 (1H, br)，8.11 (1H, d, J=2.7 Hz).
(1b) N-(4-ヨード-6-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
実施例 1 (1a) で製造したN-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド （25.2 g、0.120 mol） をテトラヒドロフラン （200 mL）に溶解し、-78℃ にて1.7 M tert-ブチルリチウム/ペンタン溶液 （200 mL、0.34 mol) を1時間 かけて滴下した。同温にて30分撹拌後、ヨウ素 （55.2 g、0.220 mol) のテトラヒドロフラン溶液（200 mL） を1時間かけて滴下後、室温にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、40:1→8:1→6:1、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡褐色粉末 （15.0 g、収率37％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.36 (9H, s)，3.90 (3H, s)，7.23 (1H, s)，7.33-7.40 (1H, br)，8.69 (1H, s).
(1c) 4-ヨード-6-メトキシピリジン-3-イルアミン
実施例1 (1b) で製造したN-(4-ヨード-6-メトキシピリジン-3-イル)-2,2-ジメチルプロパンアミド （15.0 g、44.9 mmol) に10％ 硫酸 165 mLを加え、8時間加熱還流した。反応液を重曹にて中和し、酢酸エチルにて2回抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、1:3、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡褐色粉末 （6.0 g、収率54％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：3.63-3.80 (2H, br)，3.84 (3H, s)，7.14 (1H, s)，7.64 (1H, s).
(1d) N-(4-ヨード-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド
実施例1 (1c) で製造した4-ヨード-6-メトキシピリジン-3-イルアミン （5.10 g、20.4 mmol) を塩化メチレン （50 mL） に溶解し、氷冷下トリエチルアミン （4.27 mL、30.6 mmol)、塩化アセチル （1.74 mL、24.5 mmol) を加え室温にて1時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した粉末をイソプロピルエーテルにて洗浄後ろ取し、標記目的化合物の白色粉末 （4.60 g、収率77％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 2.24 (3H, s)，3.91 (3H, s)，6.96-7.10 (1H, br)，7.24 (1H, s)，8.59 (1H, s).
(1e) N-[6-メトキシ-4-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミノ)ピリジン-3-イル]アセタミド
実施例1 (1d) で製造したN-(4-ヨード-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド （3.46 g、11.8 mmol) をtert-ブタノール （35 mL）に溶解し、参考例1 (1c) で製造した4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミン （3.46 g、11.8 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム （540 mg、0.590 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル （562 mg、1.18 mmol)、リン酸カリウム （5.00 g、23.6 mmol) を加え窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、1:1 → クロロホルム：メタノール、50:1→20:1、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡褐色油状物 （4.50 g、収率83％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.50-1.80 (6H, m)，1.96 (1H, s)，2.24 (2H, s)，3.46-3.92 (11H, m)，4.05-4.20 (2H, m)，4.45-4.55 (1H, m)，4.60-4.70 (1H, m)，6.07-6.30 (2H, m)，6.40-6.54 (2H, m)，6.95-7.10 (2H, m)，7.76-7.84 (1H, s).
(1f) N-(4-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド
実施例1 (1e) で製造したN-[6-メトキシ-4-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミノ)ピリジン-3-イル]アセタミド （320 mg、0.68 mmol) をメタノール （3 mL） に溶解し、氷冷下、8.6 M 塩化水素/イソプロパノール溶液 （0.24 mL、2.0 mmol) を加え同温にて30分撹拌した。反応液を飽和重曹水にて中和し、酢酸エチルにて2回抽出後、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた粉末をイソプロピルエーテルにて洗浄し、標記目的化合物の白色粉末 （150 mg、収率59％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 1.96 (1H, s)，2.24 (2H, s)，3.52-3.62 (2H, m)，3.70-3.90 (7H, m)，4.09-4.18 (2H, m)，4.42-4.53 (1H, m)，6.09-6.14 (1H, m)，6.40-6.54 (3H, m)，6.97-7.10 (3H, m)，7.78-7.79 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 373 (M+H)+.
<実施例2>
2-{1-[4-(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニルアミノ)フェニル]アゼチジン-3-イルオキシ}エタノール
(2a) 1,4-ジフルオロ-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン
1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン （2.00 g、11.3 mmol) をメタノール （10 mL）に溶解し、氷冷下、28％ ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 （2.4 mL、12 mmol) を滴下し、室温にて45分撹拌した。反応液に水を加え析出した粉末をろ取し、水にて洗浄した。得られた粉末を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の白色粉末 （2.0 g、収率94％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 4.00 (3H, s)，6.75-6.88 (1H, m)，7.85-7.95 (1H, m).
(2b) (4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニル)アミン
実施例2 (2a) で製造した1,4-ジフルオロ-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン （192 mg、1.02 mmol) をジメチルホルムアミド （3 mL） に溶解し、参考例1 (1c) で製造した4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミン （297 mg、1.02 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン （0.27 mL、1.5 mmol) を加え80℃ にて15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、1:4、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の赤色油状物 （410 mg、収率87％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.50-1.90 (6H, m)，3.45-3.58 (1H, m)，3.59-3.70 (3H, m)，3.73 (3H, s)，3.76-3.84 (2H, m)，3.85-3.92 (2H, m)，4.10-4.18 (2H, m)，4.50-4.58 (1H, m)，4.60-4.65 (1H, m)，6.34 (1H, d, J=7.3 Hz)，6.49-6.51 (2H, m)，7.09-7.11 (2H, m)，7.91 (1H, d, J=11.7 Hz)，9.63 (1H, s).
(2c) 2-{1-[4-(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニルアミノ)フェニル]アゼチジン-3-イルオキシ}エタノール
実施例2 (2b) で製造した(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニル)アミン （150 mg、0.33 mmol) を塩化メチレン-メタノール (1:2) （3 mL）に溶解し、氷冷下、8.6 M 塩化水素/イソプロパノール溶液 （0.11 mL、0.99 mmol) を加え同温にて15分撹拌した。反応液を飽和重曹水にて中和し、酢酸エチルにて2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、析出した粉末をイソプロピルエーテルにてろ取し、標記目的化合物の赤色粉末 （95 mg、収率77％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.85-2.00 (1H, br)，3.55-3.64 (2H, m)，3.73 (3H, s)，3.77-3.88 (4H, m)，4.14-4.28 (2H, m)，4.47-4.58 (1H, m)，6.35 (1H, d, J=7.6 Hz)，6.50-6.52 (2H, m)，7.10-7.12 (2H, m)，7.92 (1H, d, J=11.7 Hz)，9.60-9.70 (1H, br).
MS (ESI) m/z : 373 (M+H)+.
<実施例3>
N-(5-フルオロ-2-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-4-メトキシフェニル)アセタミド
(3a) 4-フルオロ-5-メトキシ-N1-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン
5％ パラジウム-炭素 （80 mg） をメタノール-テトラヒドロフラン (3:1) （12 mL） に懸濁し、実施例2 (2b) で製造した(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニル)アミン （410 mg、0.888 mmol) を加え、25℃、0.30 MPa にて1.5時間接触水素添加した。不溶物をろ別後、減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の紫色油状物 （340 mg、収率89％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.50-1.90 (6H, m)，3.45-3.68 (6H, m)，3.74 (3H, s)，3.82-3.95 (2H, m)，4.04-4.12 (2H, m)，4.44-4.52 (1H, m)，4.60-4.65 (1H, m)，4.75-4.85 (2H, br)，6.41-6.43 (2H, m)，6.55 (1H, d, J=12.2 Hz)，6.66-6.70 (3H, m).
(3b) N-[5-フルオロ-4-メトキシ-2-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミノ)フェニル]アセタミド
実施例3 (3a) で製造した4-フルオロ-5-メトキシ-N1-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン （230 mg、0.530 mmol) をピリジン （2 mL） に溶解し、氷冷下、無水酢酸 （0.060 mL、0.64 mmol) を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、1:1→0:1、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の青色油状物 （240 mg、収率96％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.40-1.80 (6H, m)，2.01 (3H, s)，3.45-3.60 (6H, m)，3.66 (3H, s)，3.69-3.80 (2H, m)，3.97-4.08 (2H, m)，4.37-4.48 (1H, m)，4.55-4.62 (1H, m)，6.39-6.41 (2H, m)，6.66 (1H, d, J=8.8 Hz)，6.80-6.90 (3H, m)，7.26 (1H, d, J=13.0 Hz)，9.16 (1H, s).
(3c) N-(5-フルオロ-2-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-4-メトキシフェニル)アセタミド
実施例3 (3b) で製造したN-[5-フルオロ-4-メトキシ-2-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミノ)フェニル]アセタミド （62 mg、0.13 mmol) をメタノール （1 mL） に溶解し、氷冷下、8.6 M 塩化水素/イソプロパノール溶液 （0.045 mL、0.39 mmol) を加え同温にて20分撹拌した。反応液を飽和重曹水にて中和し、酢酸エチルにて2回抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した粉末をイソプロピルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記目的化合物の淡紫色粉末 （37 mg、収率73％) を得た。
1H-NMR (CD3CN, 400 MHz) δ ： 2.07 (3H, m)，2.75-2.85 (2H, m)，3.49-3.55 (2H, m)，3.60-3.68 (4H, m)，3.72 (3H, s)，4.35-4.55 (1H, m)，7.30-7.63 (5H, m)，8.50-8.80 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 390 (M+H)+.
<実施例4>
2-{1-[4-(2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)フェニル]アゼチジン-3-イルオキシ}エタノール
(4a) 4-クロロ-3-ニトロピリジン
五塩化リン （16.3 g、78.6 mmol) にオキシ塩化リン （16.2 mL、173 mmol) を加え、60℃ にて3-ニトロピリジン-4-オール （10.0 g、71.4 mmol) を15分かけて分割添加し、140℃ にて3.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を氷水中に注加し、炭酸カリウムにて中和した。クロロホルムにて2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、1:1、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色粉末 （10.1 g、収率89％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 7.54 (1H, d, J=5.4 Hz)，8.69 (1H, d, J=5.4 Hz)，9.12 (1H, s).
(4b) 4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-オール
テトラヒドロフラン （60 mL） に-78℃ にてアンモニアガスを1.5時間バブリングさせた後、カリウムtert-ブトキシド （8.88 g、78.8 mmol) を加え、-35℃ に昇温した。実施例4 (4a) で製造した4-クロロ-3-ニトロピリジン （5.00 g、31.5 mmol) をテトラヒドロフラン （25 mL）に溶解し、氷冷下、5.5 M tert-ブチル過酸化水素/デカン溶液 （31.0 mL、171 mmol) を加え、この溶液を先に調製したアンモニア溶液中に1時間かけて滴下後、同温にて1.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え二層を分離した。有機層を減圧下留去し、飽和塩化アンモニウム水を加え析出物をろ取し、水にて洗浄し、標記目的化合物の淡褐色粉末670 mg を得た。また、ろ液を酢酸エチルにて2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した粉末をヘキサンにてろ取し、標記目的化合物の淡褐色粉末（1.18 g、合計収率34％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 6.69 (1H, s)，8.71 (1H, s)，12.80-13.05 (1H, br).
(4c) 4-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン
実施例4 (4b) で製造した4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-オール （1.18 g、6.76 mmol)をテトラヒドロフラン （15 mL）に懸濁させ、室温にて、炭酸銀 （2.80 g、10.1 mmol)、ヨウ化メチル （2.10 mL、33.8 mmol) を加え同温にて13時間撹拌した。不溶物をセライトろ別し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色粉末 （730 mg、収率57％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 4.03 (3H, s)，6.90 (1H, s)，8.88 (1H, s).
(4d) (2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イル)-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジンン-1-イル}フェニル)アミン
参考例1 (1c)で製造した4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミン （2.02 g、6.89 mmol) をジメチルホルムアミド （25 mL）に溶解し、実施例4 (4c) で製造した4-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン （1.30 g、6.89 mmol) および炭酸カリウム （1.43 g、10.3 mmol) を加え80℃ にて12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、3:1→2:1、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の赤色油状物 （2.72 g、収率89％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.50-1.90 (6H, m)，3.46-3.58 (1H, m)，3.58-3.68 (3H, m)，3.78-3.83 (2H, m)，3.84-3.96 (5H, m)，4.09-4.20 (2H, m)，4.48-4.58 (1H, m)，4.60-4.70 (1H, m)，6.02 (1H, s)，6.47-6.50 (2H, m)，7.06-7.08 (2H, m)，9.02 (1H, s)，9.27 (1H, s).
(4e) 2-{1-[4-(2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)フェニル]アゼチジン-3-イルオキシ}エタノール
実施例4 (4d) で製造した(2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イル)-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジンン-1-イル}フェニル)アミン （192 mg、0.432 mmol) をメタノール（3 mL）に溶解し、氷冷下、8.6 M 塩化水素/イソプロパノール溶液 （0.15 mL、1.3 mmol) を加え同温にて30分撹拌した。反応液を飽和重曹水にて中和し、酢酸エチルにて2回抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した粉末をイソプロピルエーテルにて洗浄後、ろ取し、標記目的化合物の赤褐色粉末（110 mg、収率71％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ： 1.93 (1H, t, J=6.1 Hz)，3.54-3.62 (2H, m)，3.72-3.84 (4H, m)，3.90 (3H, s)，4.12-4.20 (2H, m)，4.45-4.58 (1H, m)，6.02 (1H, s)，6.48-6.50 (2H, m)，7.07-7.09 (2H, m)，9.02 (1H, s)，9.26 (1H, br).
MS (ESI) m/z : 361 (M+H)+.
<実施例5>
3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-4-ニトロベンズアミド
(5a) 3-フルオロ-4-ニトロベンズアミド
3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸 （1.57 g、8.48 mmol) をテトラヒドロフラン （20 mL）に溶解し、氷冷下N-メチルモルホリン （1.12 mL、10.2 mmol) およびクロロギ酸イソブチル （1.21 mL、9.33 mmol) を加え、室温にて1時間撹拌した後、氷冷下14.8 M アンモニア水 （2.87 mL、42.4 mmol) を滴下し、室温にて0.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をイソプロピルエーテルにてろ取し、標記目的化合物の淡黄色粉末 （1.28 g、収率82％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：7.80-7.92 (2H, m)，7.95-8.01 (1H, m)，8.21-8.37 (2H, m).
(5b) 4-ニトロ-3-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミノ)ベンズアミド
実施例5 (5a) で製造した3-フルオロ-4-ニトロベンズアミド （1.79 g、9.76 mmol) をジメチルホルムアミド （20 mL）に溶解し、室温にて参考例1 (1c) で製造した4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミン （2.85 g、9.76 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン （3.40 mL、19.5 mmol) を加え100℃ にて15時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、5:1→3:1→1:1→1:2→1:4→0:1、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の濃赤色油状物 （1.70 g、収率38％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.50-1.67 (4H, m)，1.70-1.89 (2H, m)，3.49-3.56 (1H, m)，3.60-3.69 (3H, m)，3.79 (2H, dd, J=8.0, 4.8 Hz)，3.85-3.93 (2H, m)，4.12-4.18 (2H, m)，4.50-4.57 (1H, m)，4.62-4.67 (1H, m)，5.50-6.10 (2H, m)，6.48-6.53 (2H, m)，6.99 (1H, dd, J=8.8, 1.7 Hz)，7.08-7.13 (2H, m)，7.40 (1H, d, J=1.7 Hz)，8.12 (1H, d, J=8.8 Hz)，9.41 (1H, s).
(5c) 3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-4-ニトロベンズアミド
実施例5 (5b) で製造した4-ニトロ-3-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミノ)ベンズアミド （1.70 g、3.72 mmol) を用いて実施例4 (4e) と同様の方法により標記目的化合物の濃赤色粉末 （630 mg、収率46％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ：3.42-3.45 (2H, m)，3.48-3.53 (2H, m)，3.60-3.66 (2H, m)，4.07-4.12 (2H, m)，4.42-4.46 (1H, m)，4.68 (1H, t, J=5.3 Hz)，6.50-6.53 (2H, m)，7.11-7.15 (3H, m)，7.40 (1H, d, J=1.4 Hz)，7.52-7.57 (1H, br)，8.03-8.10 (1H, br)，8.12 (1H, d, J=8.8 Hz)，9.36 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 373 (M+H)+.
<実施例6>
4-アセチル-3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}ベンズアミド
(6a) エチル 4-アセチル-3-ヒドロキシベンゾエート
3-ヒドロキシ安息香酸 （10.0 g、72.4 mmol) に無水酢酸 （20 mL）を加え、120℃ にて12時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、酢酸エチルにて2 回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をイソプロピルエーテル-ヘキサン (1:10) にてろ取した。
得られた粉末に塩化アルミニウム （24.7 g、185 mmol) を加え、180℃ にて3時間撹拌した。混合物を氷に注加し、酢酸エチルにて2 回抽出し、有機層を合わせ2.0 M 塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にエタノール （30 mL）および濃塩酸 （3 mL） を加え、12時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え、酢酸エチルにて2 回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、9:1→4:1、V/V） にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色粉末 （916 mg，収率6.1％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.40 (3H, t, J=7.3 Hz)，2.68 (3H, s)，4.38 (2H, q, J=7.3 Hz)，7.54 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz)，7.63 (1H, d, J=1.7 Hz)，7.79 (1H, d, J=8.3 Hz)，12.15 (1H, s).
(6b) エチル 4-アセチル-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾエート
実施例6 (6a) で製造したエチル 4-アセチル-3-ヒドロキシベンゾエート （900 mg，4.32 mmol) を塩化メチレン （10 mL）に溶解し、氷冷下ピリジン （0.77 mL、8.6 mmol) および トリフルオロメタンスルホン酸無水物 （0.78 mL、4.75 mmol) を加え、同温にて1時間撹拌し、室温にてさらに1時間撹拌した。反応液を水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、9:1→4:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の微黄色粉末（1.26 g、収率90％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.43 (3H, t, J=7.3 Hz)，2.67 (3H, s)，4.43 (2H, q, J=7.3 Hz)，7.85 (1H, d, J=8.1 Hz)，7.97 (1H, d, J=1.4 Hz)，8.13 (1H, dd, J=8.1, 1.4 Hz).
(6c) エチル 4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾエート
実施例6 (6b) で製造したエチル 4-アセチル-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾエート （500 mg、1.47 mmol) を塩化メチレン （10 mL） に溶解し、氷冷下エチレンジオキシビス(トリメチルシラン) （0.43 mL、1.8 mmol) およびトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート （0.05 mL、0.3 mmol) を加え、室温にて18時間撹拌した。反応液を飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、20:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色粉末 （490 mg、収率87％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.40 (3H, t, J=7.1 Hz)，1.74 (3H, s)，3.78-3.87 (2H, m)，4.05-4.15 (2H, m)，4.40 (2H, q, J=7.1 Hz)，7.74 (1H, d, J=8.1 Hz)，7.89 (1H, d, J=1.4 Hz)，8.01 (1H, dd, J=8.1, 1.4 Hz).
(6d) エチル 4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミノ)ベンゾエート
参考例1 (1c) で製造した4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミン （357 mg、1.22 mmol) を1,4-ジオキサン （10 mL） に溶解し、実施例6 (6c) で製造したエチル 4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾエート（470 mg、1.22 mmol)、酢酸パラジウム （55 mg、0.24 mmol)、2,2’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1’-ビナフチル （304 mg、0.488 mmol)、および炭酸セシウム （795 mg、2.44 mmol) を加え、窒素雰囲気下80℃ にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、9:1→7:3、V/V）にて精製後、目的物を含む分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物を含む淡黄色泡状粉末 （158 mg） を得た。
(6e) 4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミノ)ベンズアミド
実施例6 (6d) で製造したエチル 4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミノ)ベンゾエート (158 mg） をテトラヒドロフラン （3 mL） に溶解し、メタノール （1 mL） および1.0 M 水酸化リチウム水 （0.86 mL、0.86 mmol) を加え、室温にて1時間撹拌し、40℃ にて4時間撹拌した。反応液に水を加えトルエンにて希釈後、2.0 M 塩酸にて中和し、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣 （70 mg）をジメチルホルムアミド （1 mL）に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 （54 mg、0.28 mmol) および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール （0.38 mg、0.28 mmol) を加え、室温にて10分撹拌し、14.8 M アンモニア水 （0.05 mL、0.7 mmol) を加え同温にて3時間撹拌後、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 （54 mg、0.28 mmol) および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール （0.38 mg、0.28 mmol)、14.8 M アンモニア水 （0.05 mL、0.7 mmol)を加え、さらに16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、1:1→1:3→0:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色粉末 （52 mg、収率8.6％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.47-1.92 (9H, m)，3.46-3.66 (4H, m)，3.69-3.78 (2H, m)，3.84-3.94 (4H, m)，4.06-4.16 (4H, m)，4.46-4.54 (1H, m)，4.61-4.66 (1H, m)，5.27-5.58 (1H, br)，5.70-6.02 (1H, br)，6.44-6.50 (2H, m)，6.98-7.06 (2H, m)，7.12 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz)，7.22 (1H, s)，7.36 (1H, d, J=1.7 Hz)，7.46 (1H, d, J=8.0 Hz).
(6f) 4-アセチル-3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}ベンズアミド
実施例6 (6e) で製造した4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニルアミノ)ベンズアミド （52 mg、0.105 mmol) を用いて実施例4 (4e) と同様の方法により標記目的化合物の橙色粉末（25 mg、収率64％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.96-2.07 (1H, br)，2.65 (3H, s)，3.57 (2H, t, J=4.4 Hz)，3.72-3.82 (4H, m)，4.11-4.17 (2H, m)，4.45-4.52 (1H, m)，5.45-5.75 (1H, br)，5.75-6.10 (1H, br)，6.45-6.51 (2H, m)，6.97 (1H, dd, J=8.3, 1.4 Hz)，7.05-7.12 (2H, m)，7.30 (1H, d, J=1.4 Hz)，7.82 (1H, d, J=8.3 Hz)，10.33 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 370 (M+H)+.
<実施例7>
(5-アセチル-2-メトキシピリジン-4-イル)-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}アミン
(7a) 5-ブロモ-2-メトキシピリジン-N-オキシド
5-ブロモ-2-メトキシピリジン （84.5 g、0.450 mol) をクロロホルム （500 mL）に溶解し、氷冷下、3-クロロ過安息香酸 (P=77％) （101 g、0.450 mol) を加え室温にて19時間撹拌した。反応液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム：酢酸エチル、1:1→クロロホルム：メタノール、10:1，V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の白色粉末 （43.9 g、収率48％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 4.07 (3H, s)，6.78 (1H, d, J=9.0 Hz)，7.38 (1H, d, J=9.0 Hz)，8.38-8.42 (1H, m).
(7b) 5-ブロモ-2-メトキシ-4-ニトロピリジン
氷冷下、濃硫酸 80 mLに実施例7 (7a) で製造した5-ブロモ-2-メトキシピリジン-N-オキシド（43.9 g、0.220 mol) を分割添加し、発煙硝酸 （101 mL、2.20 mol) を滴下した。反応液を徐々に昇温し、80℃ にて3日間撹拌した。反応液を氷水中に注加し、炭酸カリウムにて中和した。クロロホルムにて抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の黄色粉末 （30.0 g、収率60％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 3.99 (3H, s)，7.11 (1H, s)，8.45 (1H, s).
(7c) 5-ブロモ-2-メトキシピリジン-4-イルアミン
実施例7 (7b) で製造した5-ブロモ-2-メトキシ-4-ニトロピリジン（80.4 g） を酢酸 （250 mL）に溶解し、鉄粉 （67.4 g、1.21 mol) を加え、80℃ にて1時間撹拌した。放冷後、不溶物をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水400 mLを加え、炭酸カリウムにてpH>8に調整後、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、ろ液の2層を分離した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、5:1→2:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色粉末（24.0 g) を得た。
(7d) 5-アセチル-2-メトキシピリジン-4-イルアミン
実施例7 (7c) で製造した5-ブロモ-2-メトキシピリジン-4-イルアミン （500 mg、2.46 mmol) をジメチルホルムアミド （7.4 mL）に溶解し、ブチルビニルエーテル（1.6 mL、12 mmol)、酢酸パラジウム（17 mg、0.076 mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン （67 mg、0.16 mmol) および2.0 M 炭酸カリウム水（3.7 mL、7.4 mmol) を加え、窒素バブリング後、窒素雰囲気下、100℃ にて5時間撹拌した。放冷後，2.0 M塩酸（12 mL、24 mmol) をゆっくり加え、室温にて3時間撹拌した。飽和重曹水にて中和し、酢酸エチル （20 mL）にて2回抽出後、有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、1:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色粉末（286 mg、収率70％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 2.55 (3H, s)，3.93 (3H, s)，5.84 (1H, s)，6.00-7.20 (2H, br)，8.58 (1H, s).
MS（ESI） m/z： 167 (M+H)+.
(7e) (5-アセチル-2-メトキシピリジン-4-イル)-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニル)アミン
実施例7 (7d) で製造した5-アセチル-2-メトキシピリジン-4-イルアミン（150 mg、0.903 mmol)と参考例2 (2b) で製造した1-(4-ヨードフェニル)-3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン （436 mg、1.08 mmol)を用い、実施例1 (1e) と同様の方法により標記目的化合物の黄色油状物（52 mg、収率13％) を得た。
(7f) (5-アセチル-2-メトキシピリジン-4-イル)-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}アミン
実施例7 (7e) で製造した(5-アセチル-2-メトキシピリジン-4-イル)-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェニル)アミン（52 mg、0.12 mmol) を用い、実施例4 (4e) と同様の方法により標記目的化合物の黄色粉末（24 mg、収率56％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.90-2.00 (1H, m)，2.60 (3H, s)，3.54-3.60 (2H, m)，3.72-3.82 (4H, m)，3.88 (3H, s)，4.10-4.19 (2H, m)，4.45-4.54 (1H, m)，6.02 (1H, s)，6.44-6.50 (2H, m)，7.02-7.08 (2H, m)，8.62 (1H, s)，10.25-10.35 (1H, br).
MS (ESI) m/z : 358 (M+H)+.
<実施例8>
N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド
(8a) 1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル メタンスルホネート
1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール （30.0 g、125 mmol) を塩化メチレン （240 mL）に溶解し、トリエチルアミン（26 mL、0.19 mol) を加えた後、氷冷下塩化メタンスルホニル （11.6 mL、150 mmol) を加え、1.5時間撹拌した。水 (100 mL) を加え、2層を分離後、有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の淡黄色粉末（40.1 g、収率100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 2.99 (3H, s)，3.15-3.23 (2H, m)，3.59-3.68 (2H, m)，4.39 (1H, s)，5.10 (1H, quintet, J=5.8 Hz)，7.16-7.22 (2H, m)，7.24-7.30 (4H, m)，7.36-7.41 (4H, m).
(8b) エチル 1-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート
実施例8 (8a) で製造した1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル メタンスルホネート（5.00 g、15.8 mmol) をジメチルホルムアミド （32 mL）に溶解し、トリエチルアミン （4.4 mL、32.0 mmol) および イソニペコチン酸エチル（4.9 mL、32.0 mmol) を加え80℃ にて15.5時間撹拌した。氷水（200 mL）に注加し、酢酸エチル （150 mL）にて2回抽出後、有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、2:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色油状物（3.97 g、収率66％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.23 (3H, t，J=7.1 Hz)，1.67-1.90 (6H, m)，2.21-2.30 (1H, m)，2.62-2.70 (2H, m)，2.84-2.96 (3H, m)，3.37-3.42 (2H, m)，4.11 (2H, q, J=7.1 Hz)，4.41 (1H, s)，7.14-7.20 (2H, m)，7.22-7.28 (4H, m)，7.37-7.42 (4H, m).
(8c) エチル 1-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート
10％ 水酸化パラジウム-炭素 （0.4 g）を懸濁させたメタノール （50 mL）に実施例8 (8b) で製造したエチル 1-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（3.97 g、10.5 mmol) を加え、室温、0.3 MPaにて4時間接触水素添加した。不溶物をセライトにてろ別後、減圧下溶媒を留去した。
得られた油状物 （3.88 g）をN-メチルピロリドン （20 mL）に溶解させ、p-フルオロニトロベンゼン（1.58 g、11.2 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン （2.6 mL、15 mmol) を加え、70℃ にて7時間撹拌した。放冷後、水（100 mL）を加え、酢酸エチル （100 mL）にて2回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をイソプロピルエーテル （30 mL）にて洗浄後、ろ取し、標記目的化合物の黄色粉末（2.48 g、収率73％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.23 (3H, t, J=7.1 Hz)，1.73-1.84 (2H, m)，1.93-2.06 (4H, m)，2.30-2.39 (1H, m)，2.78-2.85 (2H, m)，3.30-3.38 (1H, m)，3.88 (2H, dd, J=8.5, 5.4 Hz)，4.06-4.12 (2H, m)，4.15 (2H, q, J=7.1 Hz)，6.28-6.33 (2H, m)，8.07-8.13 (2H, m).
(8d) 4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-1-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]ピペリジン
実施例8 (8c) で製造したエチル 1-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート （4.0 g、12 mmol) をテトラヒドロフラン （18 mL） に溶解し、窒素雰囲気下、2.0 M 水素化ホウ素リチウム/テトラヒドロフラン溶液 （18 mL、36 mmol) を滴下し、30分加熱還流した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣を塩化メチレン （80 mL） に溶解し、氷冷下、イミダゾール （1.37 g、20.1 mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド （2.42 g、16.1 mmol) を加え、室温にて12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、4:1、V/V）にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の橙色油状物（3.61 g、収率66％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 0.03 (6H, s)，0.89 (9H, s)，1.18-1.33 (2H, m)，1.46-1.59 (1H, m)，1.73-1.82 (2H, m)，1.84-1.95 (2H, m)，2.83-2.94 (2H, m)，3.26-3.38 (1H, m)，3.45 (2H, d, J=6.3 Hz)，3.84-3.92 (2H, m)，4.05-4.12 (2H, m)，6.25-6.33 (2H, m)，8.04-8.13 (2H, m).
(8e) (4-{3-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ピペリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}フェニル)-(2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イル)アミン
10％ パラジウム-炭素 （720 mg）をトルエン （1 mL）に懸濁し、実施例8 (8d) で製造した4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-1-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]ピペリジン （3.61 g、8.90 mmol)、メタノール （72 mL）を加え、室温、0.3 MPaにて1時間接触水素添加した。不溶物をセライトにてろ別後、減圧下溶媒を留去した。
得られた4-{3-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ピペリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}フェニルアミン （2.81 g、7.48 mmol) および実施例4 (4c) で製造した4-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン （1.41 g、7.48 mmol) を用い、実施例4 (4d)と同様な方法により標記目的化合物の赤褐色油状物（2.86 g、収率72％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 0.04 (6H, s)，0.89 (9H, s)，1.20-1.32 (2H, m)，1.46-1.58 (1H, m)，1.72-1.81 (2H, m)，1.84-1.94 (2H, m)，2.84-2.94 (2H, m)，3.26-3.35 (1H, m)，3.45 (2H, d, J=6.5 Hz)，3.69-3.76 (2H, m)，3.89 (3H, s)，3.97-4.05 (2H, m)，5.99 (1H, s)，6.43-6.52 (2H, m)，7.01-7.10 (2H, m)，9.02 (1H, s)，9.26 (1H, s).
(8f) N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド
10％ パラジウム-炭素 （570 mg）をトルエン （1 mL）に懸濁させ、実施例8 (8e) で製造した(4-{3-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ピペリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}フェニル)-(2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イル)アミン （2.86 g、5.42 mmol) をメタノール （60 mL）に溶解させて加え、室温、0.3 MPaにて30分接触水素添加した。不溶物をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣（2.70 g、収率100％) を得た。
得られたN4-(4-{3-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ピペリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}フェニル)-6-メトキシピリジン-3,4-ジアミン （750 mg、1.51 mmol) をピリジン （8 mL）に溶解させ、氷冷下、無水酢酸 （0.14 mL、1.5 mmol) を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水、および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、2:1→0:1、V/V） にて精製し、目的分画の溶媒を減圧下留去した。
得られたN-[4-(4-{3-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ピペリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}フェニルアミノ)-6-メトキシピリジン-3-イル]アセタミド （608 mg、1.13 mmol) をテトラヒドロフラン （6 mL）に溶解し、氷冷下、1.0 M テトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液 （1.69 mL、1.7 mmol) を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム：メタノール、100:1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム：メタノール、50:1、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粉末をイソプロピルエーテル-ヘキサン(1:1) にて洗浄後、ろ取し、標記目的化合物の淡赤色粉末（104 mg、収率21％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.24-1.37 (2H, m)，1.50-1.70 (2H, m)，1.75-1.84 (2H, m)，1.86-1.96 (2H, m)，1.96 (1H, s)，2.24 (2H, s)，2.87-2.96 (2H, m)，3.26-3.35 (1H, m)，3.51 (2H, d, J=6.3 Hz)，3.64-3.74 (2H, m)，3.82 (2H, s)，3.84 (1H, s)，3.94-4.03 (2H, m)，6.07 (0.35H, s)，6.08 (0.35H, s)，6.12 (0.65H, s)，6.26 (0.65H, s)，6.40-6.47 (2H, m)，6.50 (0.35H, s)，6.96 (0.65H, s)，6.98-7.04 (2H, m)，7.77 (0.65H, s)，7.79 (0.35H, s).
MS (ESI) m/z : 426 (M+H)+.
<実施例9>
N-{6-メトキシ-4-[4-(3-モルホリン-4-イルアゼチジン-1-イル)フェニルアミノ]ピリジン-3-イル}アセタミド
(9a) 4-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)モルホリン
1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール （5.00 g、20.9 mmol) およびモルホリン（3.65 mL、41.8 mmol) を用い、実施例8 (8a) および (8b) と同様な方法により標記目的化合物の淡黄色油状物 （5.51 g、収率85％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.26-2.33 (4H, m)，2.87-3.02 (3H, m)，3.36-3.43 (2H, m)，3.68-3.73 (4H, m)，4.41 (1H, s)，7.16-7.43 (10H, m).
(9b) 4-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]モルホリン
実施例9 (9a) で製造した4-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)モルホリン （5.50 g、17.8 mmol) を用い、実施例8 (8c) と同様な方法により標記目的化合物の黄色粉末 （3.10 g、収率66％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.41-2.52 (4H, m)，3.35-3.41 (1H, m)，3.72-3.81 (4H, m)，3.86-3.92 (2H, m)，4.07-4.11 (2H, m)，6.29-6.33 (2H, m)，8.08-8.12 (2H, m).
(9c) (2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イル)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}アミン
実施例9 (9b) で製造した4-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]モルホリン （1.66 g、6.30 mmol) を用い、実施例8 (8e) と同様な方法により標記目的化合物の黄色粉末 （337 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.40-2.52 (4H, m)，3.30-3.41 (1H, m)，3.70-3.80 (6H, m)，3.90 (3H, s)，3.97-4.05 (2H, m)，6.00 (1H, s)，6.44-6.53 (2H, m)，7.03-7.11 (2H, m)，9.02 (1H, s)，9.26 (1H, s).
(9d) N-(6-メトキシ-4-{4-[3-(モルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}ピリジン-3-イル)アセタミド
実施例9 (9c) で製造した(2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イル)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}アミン （0.34 g、0.87 mmol) を用い、実施例8 (8f) と同様な方法により標記目的化合物の白色粉末（241 mg、収率70％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.96 (1H, s)，2.24 (2H, s)，2.40-2.51 (4H, m)，3.29-3.39 (1H, m)，3.67-3.78 (6H, m)，3.82 (1.8H, s)，3.85 (1.2H, s)，3.94-4.03 (2H, m)，6.07 (0.4H, s)，6.12 (0.6H, s)，6.29-6.35 (0.6H, m)，6.40-6.50 (2.4H, m)，6.96-7.06 (3H, m)，7.78 (0.6H, s)，7.79 (0.4H, s).
MS (ESI) m/z : 398 (M+H)+.
<実施例10>
N-(4-{4-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニルアミノ}-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド
(10a) tert-ブチル4-[4-(5-アセチルアミノ-2-メトキシピリジン-4-イルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)-ピペラジン-1-カルボキシレート （1.99 g、7.19 mmol) と実施例1 (1d) で製造したN-(4-ヨード-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド （2.00 g、6.85 mmol) を用い、実施例1 (1e) と同様な方法により標記目的化合物の淡褐色粉末 （3.05 g、収率92％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 1.49 (9H, s)，1.96 (1H, s)，2.25 (2H, s)，3.05-3.20 (4H, m)，3.52-3.68 (4H, m)，3.83 (2H, s)，3.86 (1H, s)，6.15-6.20 (0.5H, m)，6.26 (0.5H, s)，6.44 (0.7H, s)，6.50-6.53 (0.3H, m)，6.87-6.95 (2H, m)，7.01-7.14 (3H, m)，7.77-7.82 (1H, m).
(10b) N-{6-メトキシ-4-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ]ピリジン-3-イル}アセタミド
実施例10 (10a) で製造したtert-ブチル 4-[4-(5-アセチルアミノ-2-メトキシピリジン-4-イルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート （1.43 g、3.24 mmol) をギ酸（5 mL）に溶解し、氷冷下、塩化水素/イソプロパノール溶液 （1.1 mL、9.7 mmol) を加え同温にて40分撹拌後、室温にて3時間撹拌した。反応液に水を加え、飽和重曹水にて中和後、クロロホルムにて5回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した粉末をイソプロピルエーテルにてろ取し、標記目的化合物の淡褐色粉末 （330 mg、収率30％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ： 2.04 (3H, s)，2.80-2.88 (4H, m)，2.97-3.08 (4H, m)，3.71 (3H, s)，5.99 (1H, s)，6.92-6.94 (2H, m)，7.02-7.04 (2H, m)，7.60 (1H, s)，7.64 (1H, s)，9.08 (1H, s).
(10c) N-(4-{4-[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イル]フェニルアミノ}-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド
実施例10 (10b) で製造したN-{6-メトキシ-4-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ]ピリジン-3-イル}アセタミド （100 mg、0.293 mmol) を塩化メチレン （2 mL）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（0.053 mL、0.38 mmol)、1.0 M アセトキシアセチルクロリド/塩化メチレン溶液 （0.29 mL、0.29 mmol) を加え同温にて1時間撹拌した。反応液を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し淡褐色油状物を得た。
得られた油状物をメタノール （2 mL）に溶解し、室温にて5.0 M水酸化ナトリウム水 （0.29 mL、1.5 mmol) を加え同温にて30分撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて減圧下溶媒を留去した。析出した粉末を酢酸エチルにてろ取し、標記目的化合物の白色粉末（75 mg、収率64％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ： 2.04 (3H, s)，3.05-3.15 (4H, m)，3.42-3.55 (2H, m)，3.56-3.65 (2H, m)，3.71 (3H, s)，6.02 (1H, s)，6.97-6.99 (2H, m)，7.05-7.08 (2H, m)，7.71 (1H, s)，9.10-9.30 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 400 (M+H)+.
<実施例11>
3-{4-[4-(5-アセチルアミノ-2-メトキシピリジン-4-イルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2,2-ジメチルプロピオン酸
(11a) メチル 2,2-ジメチル-3-オキソプロピオネート
メチル 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピオネート （10.0 g、75.7 mmol) を塩化メチレン（100 mL）に溶解し、氷冷下、ジメチルスルホキシド（16.1 mL、227 mmol)、トリエチルアミン （15.8 mL、114 mmol)、サルファートリオキシド・ピリジンコンプレックス （18.1 g、114 mmol) を加え同温にて1.5時間撹拌した。反応液を5％ クエン酸水および水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 (400 mmHg) 溶媒を留去し、標記目的化合物の無色油状物 （10.1 g、P=64％、収率66％) を得た。
(11b) メチル 3-{4-[4-(5-アセチルアミノ-2-メトキシピリジン-4-イルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2,2-ジメチルプロピオネート
実施例10 (10b) で製造したN-[6-メトキシ-4-(4-ピペラジン-1-イルフェニルアミノ)ピリジン-3-イル]アセタミド （230 mg、0.674 mmol) をアセトニトリル-メタノール (1:1)（10 mL）に溶解し、室温にて実施例11 (11a) で製造したメチル 2,2-ジメチル-3-オキソプロピオネート（1.37 g、6.74 mmol) を加え、14時間加熱還流後、トリアセトキシヒドロほう素ナトリウム （714 mg、3.37 mmol) を加え室温にて3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、10％→100％、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色油状物（93 mg、収率30％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 1.21 (6H, s)，1.96 (1H, s)，2.25 (2H, s)，2.59 (2H, s)，2.63-2.74 (4H, m)，3.00-3.20 (4H, m)，3.69 (3H, s)，3.83 (2H, s)，3.86 (1H, s)，6.10 (0.3H, s)，6.17 (0.3H, s)，6.46 (0.4H, s)，6.88-6.90 (2H, m)，7.04-7.07 (2H, m)，7.81 (1H, s).
(11c) 3-{4-[4-(5-アセチルアミノ-2-メトキシピリジン-4-イルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2,2-ジメチルプロピオン酸
実施例11 (11b) で製造したメチル 3-{4-[4-(5-アセチルアミノ-2-メトキシピリジン-4-イルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2,2-ジメチルプロピオネート （93 mg、0.20 mmol) をメタノール （2 mL）に溶解し、5.0 M 水酸化ナトリウム水 （0.20 mL、1.0 mmol) を加え室温にて13時間撹拌した。反応液を6 M 塩酸にて中和後、減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー （水：メタノール、6:4→5:5、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、析出した粉末をイソプロピルエーテル、酢酸エチル、クロロホルムにてそれぞれ洗浄し、標記目的化合物の白色粉末（35 mg、収率39％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ： 1.11 (6H, s)，2.03 (3H, s)，2.53-2.58 (2H, br)，2.63-2.74 (4H, m)，3.05-3.15 (4H, m)，3.70 (3H, s)，5.99 (1H, s)，6.92-6.95 (2H, m)，7.02-7.04 (2H, m)，9.14 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 442 (M+H)+.
<実施例12>
1-{4-[4-(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2-ヒドロキシエタノン
(12a) tert-ブチル4-[4-(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート （2.83 g、10.2 mmol) と実施例2 (2a) で製造した1,4-ジフルオロ-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン （1.93 g、10.2 mmol) を用い、実施例2 (2b) と同様の方法を用いて、標記目的化合物の赤色粉末 （3.71 g、収率82％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 1.49 (9H, s)，3.12-3.30 (4H, m)，3.57-3.70 (4H, m)，3.74 (3H, s)，6.44 (1H, d, J=8.3 Hz)，6.97-6.99 (2H, m)，7.17-7.19 (2H, m)，7.93 (1H, d, J=11.7 Hz)，9.66 (1H, s).
(12b) (4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)アミン
実施例12 (12a) で製造したtert-ブチル 4-[4-(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート （600 mg、1.34 mmol) を用い、実施例10 (10b) と同様の方法を用いて標記目的化合物の赤色粉末 （300 mg、収率65％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ： 2.82-2.88 (4H, m)，3.06-3.14 (4H, m)，3.74 (3H, s)，6.53 (1H, d, J=7.8 Hz)，6.97-7.00 (2H, m)，7.23-7.25 (2H, m)，7.94 (1H, d, J=12.0 Hz)，9.66 (1H, s).
(12c) 1-{4-[4-(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2-ヒドロキシエタノン
実施例12 (12b) で製造した(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)アミン （70 mg、0.20 mmol) を用い、実施例10 (10c) と同様の方法を用いて、標記目的化合物の赤色粉末（80 mg、収率99％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ：3.12-3.24 (4H, m)，3.46-3.54 (2H, m)，3.59-3.66 (2H, m)，3.74 (3H, s)，4.10-4.14 (2H, m)，4.58-4.68 (1H, br)，6.55 (1H, d, J=7.6 Hz)，7.02-7.04 (2H, m)，7.26-7.28 (2H, m)，7.95 (1H, d, J=12.0 Hz)，9.66 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 405 (M+H)+.
<実施例13>
3-{4-[4-(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2,2-ジメチルプロピオン酸
(13a) メチル 3-{4-[4-(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2,2-ジメチルプロピオネート
実施例12 (12b) で製造した(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)アミン （156 mg、0.450 mmol) と実施例11 (11a) で製造したメチル 2,2-ジメチル-3-オキソプロピオネート （174 mg、0.90 mmol) を用い、実施例11 (11b)と同様の方法を用い、標記目的化合物の赤色粉末 （130 mg、収率63％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 1.20 (6H, s)，2.57 (2H, s)，2.65-2.74 (4H, m)，3.13-3.20 (4H, m)，3.68 (3H, s)，3.73 (3H, s)，6.41 (1H, d, J=7.6 Hz)，6.93-6.95 (2H, m)，7.13-7.16 (2H, m)，7.92 (1H, d, J=11.7 Hz)，9.65 (1H, s).
(13b) 3-{4-[4-(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2,2-ジメチルプロピオン酸
実施例13 (13a) で製造したメチル 3-{4-[4-(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2,2-ジメチルプロピオネート （130 mg、0.282 mmol) を用い、実施例11 (11c) と同様の方法を用い標記目的化合物の淡赤色粉末（110 mg、収率88％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ： 1.10 (6H, s)，2.45-2.55 (2H, m)，2.59-2.64 (4H, m)，3.07-3.18 (4H, m)，3.73 (3H, s)，6.52 (1H, d, J=7.6 Hz)，6.97-6.99 (2H, m)，7.22-7.25 (2H, m)，7.94 (1H, d, J=12.0 Hz)，9.66 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 447 (M+H)+.
<実施例14>
N-(6-メトキシ-4-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]フェニルアミノ}ピリジン-3-イル)アセタミド
(14a) 3-[2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ]テトラヒドロフラン
参考例3 (3b) で製造した2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エタノール （1.4 g、11 mmol) を塩化メチレン （30 mL） に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン （2.21 mL、15.9 mmol)、塩化メタンスルホニル （1.07 mL、13.8 mmol) を加え、室温にて 1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
得られた油状物をジメチルホルムアミド （45 mL） に溶解し、4-ニトロフェノール （1.77 g、12.7 mmol) および炭酸カリウム （2.93 g、21.2 mmol) を加え、80℃ にて 2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、1:1→1:1、V/V) にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色油状物（2.33 g、収率87％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.99-2.07 (2H, m)，3.76-3.96 (6H, m)，4.18-4.26 (3H, m)，6.93-7.04 (2H, m)，8.15-8.25 (2H, m).
(14b) 4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミン
10％ パラジウム-炭素 （470 mg） をトルエン （1 mL） に懸濁し、実施例14 (14a) で製造した3-[2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ]テトラヒドロフラン （2.33 g、9.20 mmol) およびメタノール （50 mL）を加え、室温、0.3 MPaにて2時間接触水素添加した。不溶物をセライトにてろ別後、減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の褐色油状物（2.02 g、98％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.95-2.07 (2H, m)，3.38-3.49 (2H, br)，3.69-3.95 (6H, m)，4.03 (2H, t, J=4.8 Hz)，4.19-4.25 (1H, m)，6.60-6.66 (2H, m)，6.70-6.79 (2H, m).
(14c) (2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イル)-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェニル}アミン
実施例14 (14b) で製造した4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミン （2.02 g、9.05 mmol) および実施例4 (4c)で製造した4-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン （1.71 g、9.05 mmol) を用い、実施例4 (4d) と同様の方法を用い標記目的化合物の黄色粉末（3.04 g、収率90％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.01-2.09 (2H, m)，3.76-3.98 (6H, m)，3.91 (3H, s)，4.08-4.17 (2H, m)，4.20-4.29 (1H, m)，6.04 (1H, s)，6.92-7.02 (2H, m)，7.12-7.21 (2H, m)，9.04 (1H, s)，9.31 (1H, s).
(14d) N-(6-メトキシ-4-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]フェニルアミノ}ピリジン-3-イル)アセタミド
実施例14 (14c) で製造した(2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イル)-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェニル}アミン （3.04 g、8.10 mmol) を用い、実施例8 (8f) と同様の方法を用い標記目的化合物の淡紫色粉末（603 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.96 (1H, s)，1.97-2.09 (2H, m)，2.25 (2H, s)，3.74-3.96 (6H, m)，3.82 (3H, s)，4.08-4.14 (2H, m)，4.20-4.27 (1H, m)，6.15 (0.3H, s)，6.20 (1H, s)，6.56 (0.3H, s)，6.67 (0.7H, s)，6.85-6.96 (2H, m)，7.05-7.14 (2H, m)，7.35 (0.7H, s)，7.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 388 (M+H)+.
<実施例15>
N-(6-メトキシ-4-{4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニルアミノ}ピリジン-3-イル)アセタミド
(15a) 2-(4-ニトロフェノキシ)エタノール
4-ニトロフェノール （5.00 g、35.9 mmol) をジメチルホルムアミド （50 mL） に溶解させ、2-ブロモエタノール （5.39 g、43.1 mmol)、炭酸カリウム （6.45 g、46.7 mmol) を加え、90℃ にて18時間撹拌した。不溶物をろ別後、水 （200 mL）を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム：酢酸エチル、6:1、V/V) にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の白色粉末（4.41 g、収率67％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.24-1.28 (1H, m)，4.01-4.05 (2H, m)，4.18-4.20 (2H, m)，6.98-7.00 (2H, m)，8.20-8.22 (2H, m).
(15b) 1-メチル-4-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン
実施例15 (15a) で製造した2-(4-ニトロフェノキシ)エタノール （1.00 g、5.46 mmol)およびN-メチルピペラジン （1.21 mL、10.9 mmol) を用い、実施例8 (8a) および(8b) と同様の方法を用い標記目的化合物の黄色油状物（763 mg、収率53％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 2.30 (3H, s)，2.47-2.62 (8H, m)，2.84-2.87 (2H, m)，4.18-4.20 (2H, m)，6.95-6.97 (2H, m)，8.90-8.92 (2H, m).
(15c) 4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニルアミン
実施例15 (15b) で製造した1-メチル-4-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン （761 mg、2.87 mmol) を用い、実施例14 (14b) と同様の方法を用い標記目的化合物の黄色粉末（684 mg、収率100％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ： 2.29 (3H, s)，2.45-2.58 (8H, m)，2.63-2.66 (2H, m)，3.90-3.93 (2H, m)，6.47-6.49 (2H, m)，6.62-6.64 (2H, m).
(15d) N-(6-メトキシ-4-{4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニルアミノ}ピリジン-3-イル)アセタミド
実施例15 (15c) で製造した4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニルアミン （222 mg、0.942 mmol) および実施例1 (1d) で製造したN-(4-ヨード-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド （250 mg、0.856 mmol) を用い、実施例1 (1e) と同様の方法を用い、標記目的化合物の白色粉末（200 mg、収率58％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ： 2.04 (3H, s)，2.14 (3H, s)，2.26-2.39 (4H, m)，2.47-2.54 (4H, m)，2.66-2.69 (2H, m)，3.71 (3H, s)，4.04-4.07 (2H, m)，6.00 (1H, s)，6.94-6.97 (2H, m)，6.94-6.97 (2H, m)，7.08-7.10 (1H, s)，7.71 (1H, s)，9.10 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 400 (M+H)+.
<実施例16>
N-(4-{4-[3-(2-スルファモイルアミノエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド
(16a) N-(4-{4-[3-(2-tert-ブトキシカルボニルスルファモイルアミノエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド
実施例1 (1f) で製造したN-(4-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド （850 mg、2.28 mmol)、N-tert-ブトキシカルボニルスルファモイルアミン （0.67 g、3.4 mmol)、トリフェニルホスフィン（0.72 g、2.7 mmol) を酢酸エチル：テトラヒドロフラン （3:1、15 mL）に懸濁し、アゾジカルボン酸ジエチル （0.74 mL、3.4 mmol) を加え、室温にて20時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム：メタノール、100:0→100:4、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色泡状粉末 （1.05 g、収率84％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 1.55 (9H, s)， 1.96 (1H, s)，2.24 (2H, s)，3.61 (2H, t，J=5.3 Hz)，3.66-3.74 (2H, m)，3.82 (2H, s)，3.85 (1H, s)，3.98 (2H, t，J=5.3 Hz)，4.00-4.08 (2H, m)，4.38-4.46 (1H, m)，5.44-5.55 (2H, br)，6.10 (0.35H, s)，6.12 (0.35H, s)，6.15 (0.65H, s)，6.34 (0.65H, s)，6.41-6.50 (2H, m)，6.54 (0.65H, s)，6.98-7.07 (2.35H, m)，7.78 (0.65H, s)，7.79 (0.35H, s).
(16b) N-(4-{4-[3-(2-スルファモイルアミノエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド
氷冷下、トリフルオロ酢酸 （10 mL） に実施例16 (16a) で製造したN-(4-{4-[3-(2-tert-ブトキシカルボニルスルファモイルアミノエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド （1.05 g、1.91 mmol) を塩化メチレン （2 mL）に懸濁させたものを加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を飽和重曹水にて中和後、クロロホルムにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、98:2→84:16、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエタノール （70 mL） にて再結晶し、標記目的化合物の白色粉末（215 mg、収率25％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ： 2.03 (3H, s)，3.04 (2H, q, J=6.1 Hz)，3.49 (2H, t, J=6.1 Hz)，3.57-3.64 (2H, m)，3.69 (3H, s)，4.01-4.10 (2H, m)，4.38-4.46 (1H, m)，5.89 (1H, s)，6.43-6.50 (2H, m)，6.51-6.60 (3H, m)，6.95-7.05 (2H, m)，7.54 (1H, s)，7.67 (1H, s)，9.05 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 451 (M+H)+.
<実施例17>
4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド
(17a) 4-[2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ]テトラヒドロピラン
参考例4 (4b) で製造した2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エタノール （4.83 g、33.0 mol) を用い、実施例14 (14a) と同様の方法を用い、標記目的化合物の淡黄色油状物 （6.20 g、収率70％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.57-1.69 (2H, m)，1.88-1.98 (2H, m)，3.40-3.50 (2H, m)，3.54-3.65 (1H, m)，3.83-3.90 (2H, m)，3.91-4.00 (2H, m)，4.20-4.25 (2H, m)，6.95-7.02 (2H, m)，8.16-8.24 (2H, m).
(17b) 4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミン
実施例17 (17a) で製造した4-[2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ]テトラヒドロピラン （6.20 g、23.2 mmol) を用い、実施例14 (14b) と同様の方法を用い、標記目的化合物の褐色油状物（5.20 g、収率95％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.55-1.72 (2H, m)，1.85-1.98 (2H, m)，3.37-3.50 (4H, m)，3.53-3.64 (1H, m)，3.75-3.83 (2H, m)，3.90-3.99 (2H, m)，4.00-4.08 (2H, m)，6.60-6.67 (2H, m)，6.72-6.80 (2H, m).
(17c) エチル 4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンゾエート
実施例17 (17b) で製造した4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミン （1.24 g、5.20 mmol) と実施例6 (6c) で製造したエチル 4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾエート （2.0 g、5.2 mmol) を用い、実施例6 (6d) と同様の方法を用いて標記目的化合物（630 mg、収率26％) を得た。
(17d) 4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}安息香酸
実施例17 (17c) で製造したエチル 4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンゾエート （630 mg、1.34 mmol) をメタノール （6 mL） に溶解し、5.0 M 水酸化ナトリウム水 （0.83 mL、4.2 mmol) を加え50℃ にて2時間撹拌した。反応液に水（6 mL）を加え減圧下メタノールを留去後、残渣をトルエンにて洗浄した。水層を氷冷下、6.0 M塩酸にて中和し、クロロホルムにて3回抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の淡褐色粉末 （366 mg、収率62％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ：1.55-1.70 (2H, m)，1.73 (3H, s)，1.88-1.98 (2H, m)，3.42-3.68 (3H, m)，3.82-4.01 (6H, m)，4.07-4.20 (4H, m)，6.88-6.90 (2H, m)，7.04-7.06 (2H, m)，7.30 (1H, s)，7.45-7.51 (2H, m)，7.76 (1H, s).
(17e) 4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド
実施例17 (17d) で製造した4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}安息香酸 （160 mg、0.361 mmol)をジメチルホルムアミド （3 mL） に溶解し、室温にて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 （208 mg、1.08 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（146 mg、1.08 mmol)、28％ アンモニア水 （0.15 mL、2.2 mmol) を加え同温にて14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、9:1→0:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡褐色油状物（143 mg、収率89％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ：1.55-1.70 (2H, m)，1.73 (3H, s)，1.90-1.98 (2H, m)，3.42-3.49 (2H, m)，3.57-3.66 (1H, m)，3.82-3.88 (4H, m)，3.92-4.00 (2H, m)，4.09-4.20 (4H, m)，5.40-5.60 (1H, br)，5.80-6.05 (1H, br)，6.89-6.91 (2H, m)，7.05-7.07 (2H, m)，7.14 (1H, dd, J=8.1, 1.7 Hz)，7.31 (1H, s)，7.48-7.50 (2H, m).
(17f) 4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド
実施例17 (17e) で製造した4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド （143 mg、0.316 mmol) をテトラヒドロフラン （1 mL） に溶解し、室温にて2.0 M 塩酸 （1 mL）を加え同温にて2時間撹拌した。反応液を飽和重曹水にて中和後、酢酸エチルにて2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた粉末をジイソプロピルエーテルにてろ取し、標記目的化合物の黄色粉末（95 mg、収率75％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ：1.60-1.70 (2H, m)，1.90-1.98 (2H, m)，2.66 (3H, s)，3.42-3.52 (2H, m)，3.57-3.66 (1H, m)，3.82-3.88 (2H, m)，3.92-4.02 (2H, m)，4.10-4.16 (2H, m)，5.40-5.60 (1H, br)，5.80-6.00 (1H, br)，6.93-6.95 (2H, m)，7.00 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz)，7.15-7.17 (2H, m)，7.36 (1H, d, J=1.7 Hz)，7.84 (1H, d, J=8.3 Hz)，10.39 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 399 (M+H)+.
<実施例18>
4-(1,1-ジフルオロエチル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド
(18a) メチル 4-アセチル-3-ブロモベンゾエート
4-アセチル-3-ブロモ安息香酸 （4.17 g、17.2 mmol) をジメチルホルムアミド （40 mL）に溶解させ、よう化メチル （3.20 mL、51.5 mmol)、炭酸カリウム （3.57 g、25.8 mmol) を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、9:1→7:3、V/V) にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色油状物 （4.32 g、収率98％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 2.64 (3H, s)，3.94 (3H, s)，7.47 (1H, d, J=8.0 Hz)，8.01 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz)，8.27 (1H, d, J=1.4 Hz).
(18b) メチル 3-ブロモ-4-(1,1-ジフルオロエチル)ベンゾエート
ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド （2.32 g、10.5 mmol) をクロロホルム （10 mL） に溶解し、実施例18 (18a) で製造したメチル 4-アセチル-3-ブロモベンゾエート （900 mg、3.50 mmol) を加え、50℃ にて66時間撹拌した。反応液を飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、20:1→5:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の微黄色油状物 （660 mg、収率68％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 2.06 (3H, t, J=18.3 Hz)，4.43 (3H, s)，7.68 (1H, d, J=8.3 Hz)，8.01 (1H, dd, J=8.3, 0.5 Hz)，8.30 (1H, d, J=0.5 Hz).
(18c) メチル 4-(1,1-ジフルオロエチル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンゾエート
実施例18 (18b) で製造したメチル 3-ブロモ-4-(1,1-ジフルオロエチル)ベンゾエート （660 mg、2.36 mmol) と実施例17 (17b) で製造した4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミン （616 mg、2.60 mmol) を用い、実施例6 (6d) と同様の方法を用い標記目的化合物の微黄色油状物 （600 mg、収率58％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.59-1.71 (2H, m)，1.90-2.00 (2H, m)，2.03 (3H, t, J=18.6 Hz)，3.42-3.50 (2H, m)，3.57-3.68 (1H, m)，3.80-3.89 (5H, m)，3.92-4.01 (2H, m)，4.10-4.16 (2H, m)，6.10-6.18 (1H, m)，6.90-6.97 (2H, m)，7.04-7.09 (2H, m)，7.46-7.51 (2H, m)，7.67-7.71 (1H, m).
(18d) 4-(1,1-ジフルオロエチル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド
実施例18 (18c) で製造したメチル 4-(1,1-ジフルオロエチル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンゾエート （600 mg、1.38 mmol) を用い、実施例6 (6e) と同様の方法にて標記目的化合物の黄色泡状粉末 （266 mg、収率48％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.59-1.70 (2H, m)，1.90-2.00 (2H, m)，2.04 (3H, t, J=18.6 Hz)，3.41-3.52 (2H, m)，3.57-3.66 (1H, m)，3.80-3.88 (2H, m)，3.94-4.01 (2H, m)，4.10-4.16 (2H, m)，5.40-6.05 (1H, m)，6.14-6.22 (1H, m)，6.89-6.96 (2H, m)，7.03-7.10 (2H, m)，7.17-7.22 (1H, m)，7.43-7.48 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 421 (M+H)+.
<実施例19>
4-アセチル-3-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド
(19a) メチル 3-ブロモ-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンゾエート
実施例18 (18a) で製造したメチル 4-アセチル-3-ブロモベンゾエート （4.32 g、16.8 mmol) を用い、実施例6 (6c) と同様の方法にて標記目的化合物の無色油状物 （4.29 g、収率85％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 1.80 (3H, s)，3.70-3.81 (2H, m)，3.91 (3H, s)，4.04-4.11 (2H, m)，7.73 (1H, d, J=8.0 Hz)，7.92 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz)，8.25 (1H, d, J=1.4 Hz).
(19b) 2-[2-(2-クロロエトキシ)エトキシ]テトラヒドロピラン
2-(2-クロロエトキシ)エタノール（10.0 g、80.3 mmol) を塩化メチレン （50 mL）に溶解し、氷冷下、ピリジニウム p-トルエンスルホネート （2.0 g、8.0 mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン （6.8 g、81 mmol) を加え、室温にて14時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の無色油状物 （16.4 g、収率98％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.47-1.68 (4H, m)，1.69-1.91 (2H, m)，3.47-3.55 (1H, m)，3.58-3.67 (3H, m)，3.68-3.74 (2H, m)，3.75-3.82 (2H, m, THP C6-H, -OCH2CH2OTHP)，3.83-3.93 (2H, m)，4.61-4.68 (1H, m).
(19c) 2-{2-[2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ]エトキシ}テトラヒドロピラン
実施例19 (19b) で合成した2-[2-(2-クロロエトキシ)エトキシ]テトラヒドロピラン （2.0 g、14 mmol)、4-ニトロフェノール （3.3 g、16 mmol) をジメチルホルムアミド （40 mL）に溶解し、炭酸カリウム （2.99 g、21.6 mmol) を加え、80℃ にて30時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、8:1→2:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色油状物 （3.54 g、収率79％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.46-1.65 (4H, m)，1.68-1.90 (2H, m)，3.46-3.56 (1H, m)，3.59-3.68 (1H, m)，3.72-3.80 (2H, m)，3.83-3.96 (4H, m)，4.20-4.29 (2H, m)，4.60-4.68 (1H, m)，6.94-7.03 (2H, m)，8.15-8.24 (2H, m).
(19d) 4-{2-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]エトキシ}フェニルアミン
実施例19 (19c) で製造した2-{2-[2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ]エトキシ}テトラヒドロピランを用い、実施例14 (14b) で用いた方法にて標記目的化合物の褐色油状物（3.21 g、収率100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.45-1.65 (4H, m)，1.67-1.91 (2H, m)，3.36-3.46 (2H, br)，3.47-3.56 (1H, m)，3.59-3.68 (1H, m)，3.70-3.78 (2H, m)，3.80-3.93 (4H, m)，4.01-4.09 (2H, m)，4.60-4.68 (1H, m)，6.58-6.66 (2H, m)，6.72-6.80 (2H, m).
(19e) メチル 4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-(4-{2-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]エトキシ}フェニルアミノ)ベンゾエート
実施例19 (19d) で製造した4-{2-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]エトキシ}フェニルアミン （930 mg、3.32 mmol) および実施例19 (19a) で製造したメチル 3-ブロモ-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンゾエート （1.00 g、3.32 mmol)を用い、実施例6 (6d) と同様の方法にて標記目的化合物の褐色油状物（1.45 g、収率87％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.47-1.63 (4H, m)，1.69-1.78 (1H, m)，1.72 (3H, s)，1.79-1.90 (1H, m)，3.46-3.56 (1H, m)，3.61-3.70 (1H, m)，3.74-3.80 (2H, m)，3.82-3.95 (6H, m)，3.83 (3H, s)，4.07-4.17 (4H, m)，4.62-4.68 (1H, m)，6.86-6.94 (2H, m)，7.01-7.08 (2H, m)，7.27 (1H, s)，7.41 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz)，7.48 (1H, d, J=8.0 Hz)，7.71 (1H, d, J=1.4 Hz).
(19f) 4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-(4-{2-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]エトキシ}フェニルアミノ)ベンズアミド
実施例19 (19e) で製造したメチル 4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-(4-{2-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]エトキシ}フェニルアミノ)ベンゾエート （1.45 g、2.89 mmol) を用い、実施例6 (6e) と同様の方法にて標記目的化合物の褐色油状物（1.41 g、収率100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.47-1.68 (4H, m)，1.69-1.89 (2H, m)，1.72 (3H, s)，3.47-3.56 (1H, m)，3.61-3.70 (1H, m)，3.74-3.80 (2H, m)，3.84-3.95 (6H, m)，4.08-4.17 (4H, m)，4.62-4.68 (1H, m)，5.42-5.66 (1H, br)，5.84-6.06 (1H, br)，6.86-6.93 (2H, m)，7.01-7.09 (2H, m)，7.15 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz)，7.29 (1H, s)，7.46 (1H, d, J=1.7 Hz)，7.48 (1H, d, J=8.0 Hz).
(19g) 4-アセチル-3-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド
実施例19 (19f) で製造した4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-(4-{2-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]エトキシ}フェニルアミノ)ベンズアミド （1.41 g、2.90 mmol) を用い、実施例17 (17f) と同様の方法にて標記目的化合物の黄色粉末（680 mg、収率66％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.06-2.30 (1H, br)，2.66 (3H, s)，3.64-3.71 (2H, m)，3.72-3.78 (2H, m)，3.85-3.94 (2H, m)，4.16-4.24 (2H, m)，5.60-5.80 (1H, br)，6.04-6.28 (1H, br)，6.92-7.00 (2H, m)，7.03 (1H, dd, J=8.3, 1.4 Hz)，7.12-7.21 (2H, m)，7.33 (1H, d, J=1.4 Hz)，7.84 (1H, d, J=8.3 Hz)，10.37 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 357 (M-H)-.
<実施例20>
4-アセチル-3-{4-[2-(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド
(20a) 1,4-ジオキサ-8-チアスピロ[4.5]デカン
テトラヒドロチオピラン-4-オン （5.20 g、44.8 mmol) をトルエン （100 mL）に溶解し、エチレングリコール （2.63 mL、47.0 mmol)、p-トルエンスルホン酸 （260 mg、1.34 mmol) を加え、ディーンスタークで水を留去しながら、3時間加熱還流した。反応液を放冷後、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の褐色油状物（6.91 g、収率96％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.87-1.95 (4H, m)，2.71-2.78 (4H, m)，3.94 (4H, s).
(20b) 2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エタノール
実施例20 (20a) で製造した1,4-ジオキサ-8-チアスピロ[4.5]デカン （3.90 g、24.3 mmol) をテトラヒドロフラン （15 mL）に溶解し、-78℃ にて、0.9 M ボラン・テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液 （32.4 mL、29 mmol)、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート （0.22 mL、1.2 mmol) を加え、室温にて15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム：メタノール、98:2→92:8、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色油状物（3.54 g、収率90％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.76-1.88 (2H, m)，2.08-2.19 (2H, m)，2.48-2.58 (2H, m)，2.75-2.86 (2H, m)，3.32-3.42 (1H, m)，3.53-3.60 (2H, m)，3.68-3.77 (2H, m).
(20c) 4-[2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ]テトラヒドロチオピラン
実施例20 (20b) で製造した2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エタノール （2.20 g、13.6 mmol) を塩化メチレン （20 mL）に溶解し、氷冷下、4-ニトロフェノール （1.89 g、13.6 mmol)、トリフェニルホスフィン （4.99 g、19.0 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル （3.94 mL、20.4 mmol) を加え、室温にて18時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、9:1→7:3、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色油状物（2.10 g、収率54％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.77-1.92 (2H, m)，2.09-2.20 (2H, m)，2.46-2.58 (2H, m)，2.76-2.89 (2H, m)，3.38-3.48 (1H, m)，3.80-3.88 (2H, m)，4.18-4.25 (2H, m)，6.94-7.02 (2H, m)，8.16-8.24 (2H, m).
(20d) 4-[2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ]テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド
実施例20 (20c) で製造した4-[2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ]テトラヒドロチオピラン（2.10 g、7.41 mmol) を塩化メチレン （20 mL）に溶解し、氷冷下、3-クロロ過安息香酸 （5.11 g、22 mmol) を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、7:3→4:6、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色油状物（2.25 g、収率96％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：2.18-2.30 (2H, m)，2.31-2.42 (2H, m)，2.83-2.95 (2H, m)，3.25-3.38 (2H, m)，3.74-3.81 (1H, m)，3.83-3.91 (2H, m)，4.19-4.26 (2H, m)，6.93-7.02 (2H, m)，8.17-8.26 (2H, m).
(20e) 4-[2-(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミン
実施例20 (20d) で製造した4-[2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ]テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド （2.20 g、6.98 mmol) を用い、実施例14 (14b) と同様の方法を用いて標記目的化合物の淡褐色粉末（1.73 g、収率87％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：2.13-2.26 (2H, m)，2.28-2.39 (2H, m)，2.79-2.89 (2H, m)，3.26-3.38 (2H, m)，3.71-3.80 (3H, m)，4.01-4.08 (2H, m)，6.60-6.66 (2H, m)， 6.70-6.77 (2H, m).
(20f) メチル 3-{4-[2-(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンゾエート
実施例20 (20e) で製造した4-[2-(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミン （600 mg、2.10 mmol) および実施例19 (19a) で製造したメチル 3-ブロモ-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンゾエート （630 mg、2.10 mmol) を用い、実施例6 (6d) と同様の方法にて標記目的化合物の黄色泡状粉末（440 mg、収率41％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) ： 1.72 (3H, s)，2.17-2.30 (2H, m)，2.31-2.43 (2H, m)，2.82-2.94 (2H, m)，3.30-3.43 (2H, m)，3.75-3.80 (1H, m)，3.80-3.91 (4H, m)，3.84 (3H, s)，4.07-4.17 (4H, m)，6.84-6.92 (2H, m)，7.03-7.11 (2H, m)，7.29 (1H, s)，7.42 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz)，7.49 (1H, d, J=8.0 Hz)，7.73 (1H, d, J=1.4 Hz).
(20g) 3-{4-[2-(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンズアミド
実施例20 (20f) で製造したメチル 3-{4-[2-(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンゾエート（0.44 g、0.87 mmol) を用い、実施例6 (6e) と同様の方法にて標記目的化合物の黄色泡状粉末（360 mg、収率84％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 1.72 (3H, s)，2.15-2.27 (2H, m)，2.30-2.42 (2H, m)， 2.80-2.92 (2H, m)，3.24-3.40 (2H, m)，3.73-3.79 (1H, m)，3.79-3.95 (4H, m)，4.07-4.20 (4H, m)，5.35-5.60 (1H, br)，5.90-6.15 (1H, br)，6.85-6.91 (2H, m)，7.04-7.10 (2H, m)，7.16 (1H, dd, J=7.8, 1.6 Hz)，7.30 (1H, s)，7.49 (1H, d, J=7.8 Hz)，7.51 (1H, d, J=1.6 Hz).
(20h) 4-アセチル-3-{4-[2-(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド
実施例20 (20g) で製造した3-{4-[2-(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンズアミド （0.36 g、0.73 mmol) を用い、実施例17 (17f) の方法を用いて標記目的化合物の黄色粉末（279 mg、収率85％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.15-2.27 (2H, m)，2.31-2.41 (2H, m)，2.66 (3H, s)，2.80-2.90 (2H, m)，3.24-3.37 (2H, m)，3.72-3.79 (1H, m)，3.80-3.86 (2H, m)，4.14-4.20 (2H, m)，5.55-5.75 (1H, br)，6.05-6.20 (1H, br)，6.89-6.95 (2H, m)，7.02 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz)，7.14-7.20 (2H, m)，7.40 (1H, d, J=1.7 Hz)，7.84 (1H, d, J=8.3 Hz)，10.40 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 447 (M+H)+.
<実施例21>
4-アセチル-3-{4-[2-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド
(21a) 3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]ジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシジヒドロフラン-2-オン （5.00 g、49.0 mmol) をジメチルホルムアミド （100 mL）に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム (P=60％) （1.96 g、49 mmol) を分割添加し、室温にて15分撹拌した後、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン （8.59 g、57.9 mmol) を加え100℃ にて15時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル1:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の微黄色油状物（2.88 g、収率26％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.48-1.88 (6H, m)，2.25-2.36 (1H, m)，2.48-2.57 (1H, m)，3.46-3.54 (1H, m)，3.60-3.68 (1H, m)，3.78-3.94 (3H, m)，4.02-4.11 (1H, m)，4.18-4.27 (2H, m)，4.37-4.45 (1H, m)，4.60-4.66 (1H, m).
(21b) 3-(2-ヒドロキシエトキシ)ジヒドロフラン-2-オン
実施例21 (21a) で製造した3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]ジヒドロフラン-2-オン（2.86 g、12.4 mmol) を用い、実施例4 (4e) で用いた方法にて標記目的化合物の無色油状物（1.23 g、収率68％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.25-2.40 (1H, m)，2.53-2.64 (1H, m)，3.70-3.85 (3H, m)，3.89-4.00 (1H, m)，4.02-4.11 (1H, m)，4.19-4.30 (1H, m)，4.39-4.50 (1H, m).
(21c) 2-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エチル メタンスルホネート
実施例21 (21b) で製造した3-(2-ヒドロキシエトキシ)ジヒドロフラン-2-オン （585 mg、4.00 mmol) を用い、実施例8 (8a) と同様の方法にて標記目的化合物の黄色油状物（940 mg、収率100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.25-2.36 (1H, m)，2.53-2.64 (1H, m)，3.07 (3H, s)，3.87-3.96 (1H, m)，4.17-4.30 (3H, m)，4.37-4.47 (3H, m).
(21d) 4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニルアミン
4-アミノフェノール （5.00 g、45.8 mmol) をジメチルホルムアミド （50 mL）に溶解し、tert-ブチルジメチルクロロシラン （7.60 g、50.4 mmol) およびイミダゾール （4.70 g、69.0 mmol) を加え室温にて3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、10:1→7:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の暗褐色油状物（3.67 g、収率36％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 0.15 (6H, s)，0.96 (9H, s)，3.10-3.70 (2H, br)，6.54-6.60 (2H, m)，6.62-6.68 (2H, m).
(21e) メチル 3-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニルアミノ]-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンゾエート
実施例21 (21d) で製造した4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニルアミン （1.48 g、6.62 mmol) および実施例19 (19a) で製造したメチル3-ブロモ-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンゾエート （2.00 g、6.64 mmol) を用い、実施例6 (6d) と同様の方法にて標記目的化合物の赤橙色油状物（2.30 g、収率78％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 0.21 (6H, s)，1.00 (9H, s)，1.72 (3H, s)，3.83 (3H, s)，3.84-3.89 (2H, m)，4.07-4.12 (2H, m)，6.76-6.83 (2H, m)，6.96-7.02 (2H, m)，7.23-7.30 (1H, br)，7.41 (1H, dd, J=8.0, 1.5 Hz)，7.48 (1H, d, J=8.0 Hz)，7.73 (1H, d, J=1.5 Hz).
(21f) 3-(4-ヒドロキシフェニルアミノ)-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンズアミド
実施例21 (21e) で製造したメチル 3-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニルアミノ]-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンゾエート （2.30 g、5.18 mmol)を用い、実施例6 (6e) と同様の方法にて標記目的化合物の黄色粉末（1.05 g、収率80％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ： 1.62 (3H, s)，3.75-3.84 (2H, m)，4.00-4.11 (2H, m)，6.71-6.78 (2H, m)，6.92-6.98 (2H, m)，7.16-7.23 (3H, m)，7.33 (1H, d, J=8.0 Hz)，7.38 (1H, d, J=1.7 Hz)，7.72-7.80 (1H, br)，9.15 (1H, s).
(21g) 4-アセチル-3-(4-ヒドロキシフェニルアミノ)ベンズアミド
実施例21 (21f) で製造した3-(4-ヒドロキシフェニルアミノ)-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンズアミド （500 mg、1.59 mmol) を用い、実施例17 (17f) で用いた方法にて標記目的化合物の黄橙色粉末（480 mg、収率100％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ： 2.63 (3H, s)，6.77-6.83 (2H, m)，7.03-7.13 (3H, m)，7.33-7.35 (1H, m)，7.42 (1H, s)，7.92-7.98 (2H, m)，9.41 (1H, s)，10.19 (1H, s).
(21h) 4-アセチル-3-{4-[2-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド
実施例21 (21g) で製造した4-アセチル-3-(4-ヒドロキシフェニルアミノ)ベンズアミド（280 mg、1.04 mmol) と実施例21 (21c) で製造した2-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エチル メタンスルホネート （280 mg、1.24 mmol) を用い、実施例19 (19c)で用いた方法にて標記目的化合物の橙色粉末 （102 mg、収率25％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.30-2.40 (1H, m)，2.53-2.62 (1H, m)，2.66 (3H, s)，3.98-4.06 (1H, m)，4.10-4.33 (5H, m)，4.40-4.46 (1H, m)，5.45-5.70 (1H, br)，5.80-6.10 (1H, br)，6.91-6.97 (2H, m)，7.01 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz)，7.13-7.19 (2H, m)，7.36 (1H, d, J=1.7 Hz)，7.84 (1H, d, J=8.0 Hz)，10.38 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 397 (M-H)-.
<実施例22>
4-{2-[4-(2-アセチル-5-カルバモイルフェニルアミノ)フェノキシ]エトキシ}酪酸
(22a) 4-アセチル-3-ヒドロキシベンゾニトリル
1-(4-ブロモ-2ヒドロキシフェニル)エタノン （5.00 g、23.3 mmol) をジメチルホルムアミド （30 mL）に溶解し、シアン化銅 (I) （6.25 g、69.8 mmol) を加え、3時間加熱還流した。反応液を放冷後、塩化鉄(III) （6.8 g） の6.0 M 塩酸 （60 mL）溶液を加え、70℃ にて30分撹拌した。反応液の不溶物をろ別後、ろ液をクロロホルムにて2回抽出した。有機層を合わせ、1.0 M 塩酸、水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム：酢酸エチル、9:1→1:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色粉末（1.72 g、収率46％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 2.68 (3H, s)，7.17 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz)，7.28 (1H, d, J=1.4 Hz)，7.83 (1H, d, J=8.0 Hz)，12.26 (1H, s).
(22b) 2-アセチル-5-シアノフェニル トリフルオロメタンスルホネート
実施例22 (22a) で製造した4-アセチル-3-ヒドロキシベンゾニトリル （1.72 g、10.7 mmol) を用い、実施例6 (6b) と同様の方法にて標記目的化合物の黄色粉末（2.93 g、収率93％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 2.67 (3H, s)，7.64 (1H, d, J=1.2 Hz)，7.79 (1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz)，7.89 (1H, d, J=8.0 Hz).
(22c) 5-シアノ-2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
実施例22 (22b) で製造した2-アセチル-5-シアノフェニル トリフルオロメタンスルホネート （2.93 g、9.99 mmol) を用い、実施例6 (6c) と同様の方法にて標記目的化合物の白色粉末（2.58 g、収率77％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 1.72 (3H, s)，3.77-3.88 (2H, m)，4.06-4.17 (2H, m)，7.53 (1H, d, J=1.4 Hz)，7.66 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz)，7.81 (1H, d, J=8.0 Hz).
(22d) 2-[2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ]エタノール
4-ニトロフェノール （10.0 g、71.9 mmol) と2-(2-クロロエトキシ)エタノール （9.87 mL、93.5 mmol) を用い、実施例19 (19c) と同様の方法にて標記目的化合物の白色粉末（9.79 g、収率60％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.81-2.15 (1H, br)，3.67-3.71 (2H, m)，3.75-3.80 (2H, m)，3.89-3.94 (2H, m)，4.12-4.27 (2H, m)，6.96-7.01 (2H, m)，8.11-8.22 (2H, m).
(22e) ジエチル 2-{2-[2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ]エチル}マロネート
実施例22 (22d) で製造した2-[2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ]エタノール （9.79 g、43.1 mmol) を塩化メチレン （100 mL）に溶解し、トリエチルアミン （8.41 mL、60.3 mmol) を加え、氷冷下、塩化メタンスルホニル （4.00 mL、51.7 mmol) を加え、同温にて30分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて2回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
マロン酸ジエチル （9.77 mL、64.7 mmol) をジメチルホルムアミド （120 mL）に溶解させ、氷冷下水素化ナトリウム (P=60％) （2.59 g、64.7 mmol) を加え、同温にて30分撹拌後、先に得られた残渣のジメチルホルムアミド溶液 （30 mL）を加え、80℃ にて18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、9:1→8:2、V/V) にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色油状物 （7.06 g、収率44％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.25 (6H, t, J=7.1 Hz)，2.17-2.26 (2H, m)，3.54 (1H, t, J=7.5 Hz)，3.58-3.63 (2H, m)，3.78-3.84 (2H, m)，4.10-4.24 (6H, m)，6.95-7.00 (2H, m)，8.17-8.21 (2H, m).
(22f) エチル 4-[2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ]ブチレート
実施例22 (22e) で製造したジエチル 2-{2-[2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ]エチル}マロネート （7.06 g、19.1 mmol) をジメチルスルホキシド （35 mL）に溶解させ、水 （0.69 mL、38 mmol)、塩化ナトリウム （2.23 g、38.2 mmol) を加え、5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、85:15→55:45、V/V) にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色油状物 （4.40 g，収率77％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.25 (3H, t, J=7.1 Hz)，1.89-1.97 (2H, m)，2.40 (2H, t, J=7.3 Hz)，3.55-3.61 (2H, m)，3.79-3.84 (2H, m)，4.12 (2H, q, J=7.1 Hz)，4.17-4.23 (2H, m)，6.95-7.02 (2H, m)，8.17-8.23 (2H, m).
(22g) エチル 4-[2-(4-アミノフェノキシ)エトキシ]ブチレート
実施例22 (22f) で製造したエチル 4-[2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ]ブチレート（4.40 g、14.8 mmol) を用い、実施例14 (14b) と同じ方法を用いて標記目的化合物の赤褐色油状物 （3.94 g、収率99％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.25 (3H, t, J=7.1 Hz)，1.89-1.97 (2H, m)，2.41 (2H, t, J=7.3 Hz)，3.35-3.48 (2H, br)，3.54-3.59 (2H, m)，3.71-3.77 (2H, m)，4.00-4.06 (2H, m)，4.12 (2H, q, J=7.1 Hz)，6.60-6.67 (2H, m)，6.72-6.78 (2H, m).
(22h) エチル 4-(2-{4-[5-シアノ-2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニルアミノ]フェノキシ}エトキシ)ブチレート
実施例22 (22g) で製造したエチル 4-[2-(4-アミノフェノキシ)エトキシ]ブチレート （1.75 g、6.52 mmol) と実施例22 (22c) 5-シアノ-2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート （2.00 g、5.93 mmol) を用い、実施例6 (6d) と同様の方法を用いて、標記目的化合物の黄色油状物（1.06 g、収率39％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 1.25 (3H, t, J=7.1 Hz)，1.72 (3H, s)，1.90-2.00 (2H, m)，2.42 (2H, t, J=7.3 Hz)，3.59 (2H, t, J=6.1 Hz)，3.77-3.82 (2H, m)，3.82-3.88 (2H, m)，4.08-4.17 (6H, m)，6.90-6.95 (2H, m)，6.99 (1H, dd, J=7.8, 1.4 Hz)，7.01-7.07 (2H, m)，7.18 (1H, d, J=1.4 Hz)，7.35 (1H, s)，7.48 (1H, d, J=7.8 Hz).
(22i) エチル 4-(2-{4-[5-カルバモイル-2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニルアミノ]フェノキシ}エトキシ)ブチレート
実施例22 (22h) で製造したエチル 4-(2-{4-[5-シアノ-2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニルアミノ]フェノキシ}エトキシ)ブチレート（1.06 g、2.33 mmol) をジメチルスルホキシド （10 mL）に溶解し、30％ 過酸化水素水 （0.75 mL、7.0 mmol)、炭酸カリウム （0.39 g、2.8 mmol) を加え、室温にて22時間撹拌した。反応液に10％ クエン酸水を加え酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、1:1→0:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色油状物（640 mg、収率58％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 1.25 (3H, t, J=7.1 Hz)，1.73 (3H, s)，1.89-1.99 (2H, m)，2.41 (2H, t, J=7.3 Hz)，3.58 (2H, t, J=6.1 Hz)，3.74-3.81 (2H, m)，3.83-3.90 (2H, m)，4.07-4.16 (6H, m)，5.40-5.60 (1H, br)，5.80-6.00 (1H, br)，6.86-6.93 (2H, m)，7.01-7.08 (2H, m)，7.15 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz)，7.29 (1H, s)，7.46 (1H, d, J=1.7 Hz)，7.48 (1H, d, J=8.0 Hz).
(22j) エチル 4-{2-[4-(2-アセチル-5-カルバモイルフェニルアミノ)フェノキシ]エトキシ}ブチレート
実施例22 (22i) で製造したエチル 4-(2-{4-[5-カルバモイル-2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニルアミノ]フェノキシ}エトキシ)ブチレート（640 mg、1.35 mmol) を用い、実施例17 (17f) で用いた方法にて標記目的化合物の橙色粉末（470 mg、収率81％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz)，1.90-1.99 (2H, m)，2.41 (2H, t, J=7.3 Hz)，2.66 (3H, s)，3.58 (2H, t, J=6.1 Hz)，3.76-3.84 (2H, m)，4.08-4.17 (4H, m)，5.45-5.65 (1H, br)，5.85-6.05 (1H, br)，6.90-6.98 (2H, m)，7.01 (1H, dd, J=8.6, 1.7 Hz)，7.12-7.20 (2H, m)，7.35 (1H, d, J=1.7 Hz)，7.84 (1H, d, J=8.6 Hz)，10.38 (1H, s).
(22k) 4-{2-[4-(2-アセチル-5-カルバモイルフェニルアミノ)フェノキシ]エトキシ}酪酸
実施例22 (22j) で製造したエチル 4-{2-[4-(2-アセチル-5-カルバモイルフェニルアミノ)フェノキシ]エトキシ}ブチレート （470 mg、1.10 mmol) をテトラヒドロフラン （10 mL）に溶解し、メタノール （3.3 mL）、1.0 M 水酸化リチウム水（3.3 mL、3.3 mmol) を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルにて2回洗浄後、10％ クエン酸水にて酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の橙色粉末（400 mg）を得た。得られた粉末をエタノール （15 mL）にて再結晶し標記目的化合物の橙色粉末（222 mg、収率50％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.87-2.00 (2H, m)，2.46 (2H, t, J=7.1 Hz)，2.65 (3H, s)，3.60 (2H, t, J=6.1 Hz)，3.76-3.87 (2H, m)，4.10-4.20 (2H, m)，6.06-6.22 (1H, br)，6.40-6.56 (1H, br)，6.92-7.02 (3H, m)，7.10-7.18 (2H, m)，7.31-7.37 (1H, m)，7.82 (1H, d, J=8.0 Hz)，10.35 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 399 (M-H)-.
<実施例23>
4-アセチル-2-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンゾニトリル
(23a) 1-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)エタノン
1-(4-アミノフェニル)エタノン （10.0 g、74.0 mmol) をアセトニトリル （50 mL） に溶解し、氷冷下、N-ブロモスクシンイミド （13.8 g、77.7 mmol) のアセトニトリル溶液 （30 mL）を滴下し、室温にて20時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の黄色粉末（15.8 g、収率100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 2.49 (3H, s)，4.52-4.70 (2H, br)，6.73 (1H, d, J=8.5 Hz)，7.73 (1H, dd, J=8.5, 1.9 Hz)，8.05 (1H, d, J=1.9 Hz).
(23b) 4-アセチル-2-ブロモベンゾニトリル
実施例23 (23a) で製造した1-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)エタノン （15.8 g、73.8 mmol) を 酢酸 （265 mL） に溶解し、氷冷下、濃硫酸 （12.5 mL）を加え、同温にて 10分撹拌した。次いで、亜硝酸ナトリウム （5.09 g、73.8 mmol) の水溶液（50 mL）を滴下し、さらに30分撹拌後、シアン化銅 (I) （6.61 g、73.8 mmol) およびシアン化カリウム （14.4 g、221 mmol) の水溶液（100 mL）を滴下し、室温にて2時間撹拌した。反応液を水（600 mL）に注加し、不溶物をろ別後、ろ液の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、6:1→2:1、V/V) にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色粉末（2.84 g、収率17％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 2.63 (3H, s)，7.77 (1H, d, J=8.0 Hz)，7.95 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz)，8.22 (1H, d, J=1.7 Hz).
(23c) 2-ブロモ-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンゾニトリル
実施例22 (22b) で製造した4-アセチル-2-ブロモベンゾニトリル （1.40 g、6.25 mmol) を用い、実施例6 (6c) で用いた方法にて標記目的化合物の淡赤褐色粉末（1.36 g、収率81％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.62 (3H, s)，3.70-3.82 (2H, m)，4.01-4.12 (2H, m)，7.53 (1H, dd, J=7.8, 1.4 Hz)，7.63 (1H, d, J=7.8 Hz)，7.81 (1H, d, J=1.4 Hz).
(23d) 4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンゾニトリル
実施例23 (23c) で製造した2-ブロモ-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンゾニトリル （1.36 g、5.37 mmol) と実施例17 (17b) で製造した4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミン（1.29 g、5.91 mmol) を用い、実施例6 (6d)と同様の方法にて標記目的化合物の褐色油状物（846 mg、収率39％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 1.55 (3H, s)，1.60-1.71 (2H, m)，1.91-2.00 (2H, m)， 3.41-3.51 (2H, m)，3.57-3.67 (1H, m)，3.68-3.73 (2H, m)，3.80-3.88 (2H, m)，3.94-4.02 (4H, m)，3.80-3.88 (2H, m)，6.20 (1H, s)，6.88 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz)，6.91-6.98 (2H, m)，7.05 (1H, d, J=1.4 Hz)，7.09-7.15 (2H, m)，7.63 (1H, d, J=8.0 Hz).
(23e) 4-アセチル-2-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンゾニトリル
実施例23 (23d) で製造した4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンゾニトリル（50 mg、0.12 mmol) を用い、実施例17 (17f) で用いた方法にて標記目的化合物の黄色油状物（49 mg、収率100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.61-1.73 (2H, m)，1.91-2.02 (2H, m)，2.49 (3H, s)，3.41-3.53 (2H, m)，3.58-3.67 (1H, m)，3.83-3.91 (2H, m)，3.93-4.03 (2H, m)，4.11-4.22 (2H, m)，6.30 (1H, s)，6.92-7.02 (2H, m)，7.10-7.20 (2H, m)，7.24-7.29 (1H, m)，7.40-7.44 (1H, m)，7.55 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 379 (M-H)-.
<実施例24>
4-アセチル-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)フェニルアミノ]ベンズアミド
(24a) 4-[2-(4-ニトロフェニル)エチル]モルホリン
1-(2-ブロモエチル)-4-ニトロベンゼン （4.60 g、20.0 mmol) をジメチルホルムアミド （20 mL）に溶解し、モルホリン （3.48 mL、40.0 mmol) を加え、80℃ にて18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル4:41→2:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色油状物 （5.75 g、収率100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.48-2.55 (4H, m)，2.60-2.67 (2H, m)，2.87-2.94 (2H, m)，3.70-3.75 (4H, m)，7.34-7.40 (2H, m)，8.12-8.18 (2H, m).
(24b) 4-(2-モルホリン-4-イルエチル)フェニルアミン
実施例24 (24a) で製造した4-[2-(4-ニトロフェニル)エチル]モルホリン （5.75 g、20.0 mmol) を用い、実施例14 (14b) で用いた方法にて標記目的化合物の淡黄色粉末 （1.50 g、収率36％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ： 2.87-3.50 (10H, m)，3.70-4.05 (4H, br)，6.69-6.75 (2H, m)，6.98-7.04 (2H, m).
(24c) 4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)フェニルアミノ]ベンゾニトリル
実施例22 (22c) で製造した5-シアノ-2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート （700 mg、2.08 mmol) と実施例24 (24b) で製造した4-(2-モルホリン-4-イルエチル)フェニルアミン （470 mg、2.28 mmol) を用い、実施例6 (6d) と同様の方法にて標記目的化合物の黄色粉末 （670 mg、収率82％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.70 (3H, s)，2.52-2.68 (6H, m)，2.76-2.88 (2H, m)，3.73-3.83 (4H, m)，3.84-3.92 (2H, m)，4.09-4.16 (2H, m)，7.00-7.09 (3H, m)，7.15-7.24 (2H, m)，7.41 (1H, d, J=1.5 Hz)，7.47 (1H, s)，7.51 (1H, d, J=7.8 Hz).
(24d) 4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)フェニルアミノ]ベンズアミド
実施例24 (24c) で製造した4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)フェニルアミノ]ベンゾニトリル （670 mg、1.70 mmol) を用い、実施例22 (22i) で用いた方法にて標記目的化合物の淡黄色粉末（630 mg、収率90％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.71 (3H, s)，2.50-2.64 (6H, m)，2.74-2.81 (2H, m)，3.73-3.80 (4H, m)，3.82-3.92 (2H, m)，4.05-4.16 (2H, m)，5.40-6.10 (2H, br)，7.02-7.07 (2H, m)，7.10-7.16 (2H, m)，7.17-7.22 (1H, m)，7.42 (1H, s)，7.49-7.54 (1H, m)，7.69-7.72 (1H, m).
(24e) 4-アセチル-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)フェニルアミノ]ベンズアミド
実施例24 (24d) で製造した4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)フェニルアミノ]ベンズアミド （630 mg、1.53 mmol) を用い、実施例17 (17f) と同様の方法にて標記目的化合物の黄色粉末（412 mg、収率73％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.52-2.68 (9H, m)，2.78-2.88 (2H, m)，3.75-3.82 (4H, m)，5.70-6.20 (2H, br)，7.02 (1H, d, J=1.7, 8.3 Hz)，7.16-7.24 (4H, m)，7.58 (1H, d, J=1.7 Hz)，7.85 (1H, d, J=8.3 Hz)，10.49 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 368 (M+H)+.
<実施例25>
(E)-4-アセチル-3-[4-(3-モルホリン-4-イルプロペニル)フェニルアミノ]ベンズアミド
(25a) (E)-4-[3-(4-ニトロフェニル)アリル]モルホリン
3-(4-ニトロフェニル)プロプ-2-エン-1-オール （1.50 g、8.37 mmol) を塩化メチレン（15 mL）に溶解し、ピリジン （5.1 mL、63 mmol) を加えた後、氷冷下塩化チオニル （0.92 mL、13 mmol) を滴下し、室温にて30分撹拌した。反応液を水、1.0 M塩酸および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にモルホリン （10 mL、0.12 mol) を加え、室温にて30分撹拌した。反応液をジエチルエーテルにて希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、2:1→0:1、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の褐色粉末（870 mg、収率42％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.48-2.55 (4H, m)，3.20 (2H, dd, J=6.6, 1.3 Hz)，3.71-3.78 (4H, m)，6.45 (1H, dt, J=15.8, 6.6 Hz)，6.58-6.65 (1H, m)，7.46-7.52 (2H, m)，8.14-8.20 (2H, m).
(25b) (E)-4-(3-モルホリン-4-イルプロペニル)フェニルアミン
実施例25 (25a) で製造した(E)-4-[3-(4-ニトロフェニル)アリル]モルホリン（770 mg、3.10 mmol) をエタノール （40 mL）に溶解し、塩化すず(II)二水和物 （3.50 g、15.5 mmol) を加え、窒素雰囲気下80℃ にて1時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水にて中和し、2層を分離した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸エチル） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色油状物（467 mg、収率69％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.44-2.53 (4H, m)，3.11 (2H, dd, J=6.8, 1.2 Hz)，3.60-3.76 (6H, m)，6.04 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz)，6.37-6.45 (1H, m)，6.59-6.65 (2H, m)，7.15-7.21 (2H, m).
(25c) メチル (E)-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-[4-(3-モルホリン-4-イルプロペニル)フェニルアミノ]ベンゾエート
実施例25 (25b) で製造した(E)-4-(3-モルホリン-4-イルプロペニル)フェニルアミン （460 mg、2.11 mmol) および実施例19 (19a) で製造したメチル 3-ブロモ-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンゾエート （630 mg、2.09 mmol) を用い、実施例6 (6d) で用いた方法にて標記目的化合物の黄色油状物（366 mg、収率40％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.68 (3H, s)，2.45-2.55 (4H, m)，3.15 (2H, d, J=6.8 Hz)，3.72-3.77 (4H, m)，3.84-3.89 (2H, m)，3.86 (3H, s)，4.07-4.12 (2H, m)，6.13 (1H, dt, J=15.8, 6.8 Hz)，6.52 (1H, d, J=15.8 Hz)，7.01-7.07 (2H, m)，7.28-7.34 (2H, m)，7.46-7.55 (3H, m)，7.98 (1H, s).
(25d) (E)-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-[4-(3-モルホリン-4-イルプロペニル)フェニルアミノ]ベンズアミド
実施例25 (25c) で製造したメチル (E)-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-[4-(3-モルホリン-4-イルプロペニル)フェニルアミノ]ベンゾエート （361 mg、0.823 mmol) を用い、実施例6 (6e) で用いた方法にて標記目的化合物の黄色油状物（230 mg、収率66％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.69 (3H, s)，2.46-2.55 (4H, m)，3.14 (2H, d, J=6.8 Hz)，3.72-3.77 (4H, m)，3.83-3.89 (2H, m)，4.07-4.13 (2H, m)，5.40-5.70 (1H, br)，5.75-6.10 (1H, br)，6.13 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz)，6.48 (1H, d, J=15.9 Hz)，7.02-7.07 (2H, m)，7.24 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz)，7.27-7.33 (2H, m)，7.53 (1H, d, J=8.0 Hz)，7.76 (1H, d, J=1.7 Hz)，8.01 (1H, s).
(25e) (E)-4-アセチル-3-[4-(3-モルホリン-4-イルプロペニル)フェニルアミノ]ベンズアミド
実施例25 (25d) で製造した4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-[4-(3-モルホリン-4-イルプロペニル)フェニルアミノ]ベンズアミド （230 mg、0.543 mmol) を用い、実施例17 (17f) と同様の方法にて標記目的化合物の黄橙色粉末（99 mg、収率48％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：2.34-2.43 (4H, m)，2.65 (3H, s)，3.08 (2H, d, J=6.4 Hz)，3.54-3.62 (4H, m)，6.22 (1H, dt, J=15.8, 6.4 Hz)，6.52 (1H, d, J=15.8 Hz)，7.18-7.27 (3H, m)，7.42-7.53 (3H, m)，7.69 (1H, d, J=1.2 Hz)，8.00 (1H, d, J=8.3 Hz)，8.02-8.09 (1H, br)，10.35 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 378 (M-H)-.
<実施例26>
4-ヒドロキシメチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド
(26a) メチル 4-シアノ-2-フルオロベンゾエート
4-シアノ-2-フルオロ安息香酸 （1.00 g、6.06 mmol) にトルエン （10 mL）およびメタノール （10 mL）を加え、2.0 M トリメチルシリルジアゾメタン/ジエチルエーテル溶液 (約5 mL) を滴下した。反応液を減圧下留去し、標記目的化合物の微黄色粉末 （1.11 g、収率100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 3.97 (3H, s)，7.44-7.48 (1H, m)，7.50-7.55 (1H, m)，8.02-8.08 (1H, m).
(26b) メチル 4-シアノ-2-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンゾエート
実施例17 (17b) で製造した4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミン （728 mg、3.07 mmol) と実施例26 (26a) で製造したメチル 4-シアノ-2-フルオロベンゾエート （500 mg、2.79 mmol) を用い、実施例5 (5b) で用いた方法にて標記目的化合物の微黄色粉末 （175 mg、収率16％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.59-1.72 (2H, m)，1.90-2.00 (2H, m)，3.44-3.52 (2H, m)，3.58-3.68 (1H, m)，3.80-3.89 (2H, m)，3.92-4.01 (5H, m)，4.12-4.18 (2H, m)，6.85 (1H, dd, J= 8.3, 1.5 Hz)，6.84-7.00 (2H, m)，7.10-7.17 (3H, m)，7.98 (1H, d, J=8.3 Hz)，9.35 (1H, s).
(26c) メチル 2-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}テレフタラメート
実施例26 (26b) で製造したメチル 4-シアノ-2-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンゾエート （175 mg、0.441 mmol) を用い、実施例22 (22i) で用いた方法にて標記目的化合物の淡黄色粉末（190 mg、収率100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.56-1.72 (2H, m)，1.90-2.00 (2H, m)，3.42-3.50 (2H, m)，3.57-3.66 (1H, m)，3.83-3.89 (2H, m)，3.92-4.01 (5H, m)，4.12-4.17 (2H, m)，5.45-5.75 (1H, br)，5.85-6.10 (1H, br)，6.91-6.97 (2H, m)，6.98 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz)，7.13-7.19 (2H, m)，7.36 (1H, d, J=1.7 Hz)，7.99 (1H, d, J=8.3 Hz)，9.33 (1H, s).
(26d) 4-ヒドロキシメチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド
実施例26 (26c) で製造したメチル 2-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}テレフタラメート （190 mg、0.441 mmol) をテトラヒドロフラン （3 mL）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム （17 mg、0.44 mmol) を加え、室温にて0.5時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル （3 mL）、水1滴、15％ 水酸化ナトリウム水1滴を加え、10分撹拌後、水3滴を加え、0.5時間撹拌した。析出物をろ別後、ろ液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム：メタノール、100:0→97:3、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルにて粉末化後、減圧下留去した。得られた残渣をジエチルエーテルにてろ取し、標記目的化合物の淡黄色粉末 （70 mg、収率41％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.58-1.72 (2H, m)，1.90-1.98 (2H, m)，2.30-2.40 (1H, br)，3.41-3.50 (2H, m)，3.55-3.65 (1H, m)，3.80-3.86 (2H, m)，3.91-3.99 (2H, m)，4.05-4.12 (2H, m)，4.73 (2H, d, J=2.9 Hz)，5.50-6.20 (2H, br)，6.77 (1H, s)，6.84-6.90 (2H, m)，7.00-7.06 (2H, m)，7.12 (1H, dd, J=7.8, 1.4 Hz)，7.16 (1H, d, J=7.8 Hz)，7.47 (1H, d, J=1.4 Hz).
MS (ESI) m/z : 387 (M+H)+.
<実施例27>
N-(4-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェノキシ}-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド
(27a) 2-メトキシ-5-ニトロ-4-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノキシ)ピリジン
参考例5 (5b) で製造した4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノール （210 mg、0.716 mmol) をジメチルホルムアミド （2 mL）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (P=60％) （35 mg、0.86 mmol) を加え同温にて30分撹拌後、実施例4 (4c) で製造した4-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン （134 mg、0.716 mmol) を加え室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、4:1→2:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の褐色油状物 （220 mg、収率69％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.50-1.90 (6H, m)，3.47-3.56 (1H, m)，3.59-3.68 (3H, m)，3.72-3.80 (2H, m)，3.85-3.92 (2H, m)，3.93 (3H, s)，4.08-4.20 (2H, m)，4.47-4.58 (1H, m)，4.60-4.70 (1H, m)，6.00 (1H, s)，6.46-6.49 (2H, m)，6.95-6.97 (2H, m)，8.85 (1H, s).
(27b) N-(6-メトキシ-4-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノキシ)ピリジン-3-イル)アセタミド
実施例27 (27a) で製造した2-メトキシ-5-ニトロ-4-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノキシ)ピリジン （210 mg、0.470 mmol) を用い、実施例8 (8f) で用いた方法にて標記目的化合物の褐色油状物 (200 mg、収率93％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.50-1.90 (6H, m)，2.23 (3H, s)，3.47-3.57 (1H, m)，3.58-3.68 (4H, m)，3.70-3.80 (2H, m)，3.84 (3H, s)，3.85-3.94 (2H, m)，4.08-4.18 (2H, m)，4.46-4.58 (1H, m)，4.60-4.70 (1H, m)，5.92 (1H, s)，6.46-6.48 (2H, m)，6.92-6.94 (2H, m)，7.40-7.48 (1H, br)，8.98 (1H, s).
(27c) N-(4-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェノキシ}-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド
実施例27 (27b) で製造したN-(6-メトキシ-4-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノキシ)ピリジン-3-イル)アセタミド （200 mg、0.437 mmol) を用い、実施例4 (4e） で用いた方法にて標記目的化合物の淡褐色粉末（115 mg、収率71％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ： 2.06 (3H, s)，3.38-3.43 (2H, m)，3.49-3.56 (2H, m)，3.59-3.66 (2H, m)，3.74 (3H, s)，4.03-4.13 (2H, m)，4.39-4.48 (1H, m)，5.78 (1H, s)，6.49-6.51 (2H, m)，6.97-6.99 (2H, m)，8.36 (1H, s)，9.44 (1H, br).
MS (ESI) m/z : 374 (M+H)+.
<実施例28>
4-アセチル-3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェノキシ}ベンズアミド
(28a) 4-シアノ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
4-シアノ-2-フルオロ安息香酸 （4.00 g、24.2 mmol) を塩化メチレン （25 mL）に溶解し、塩化オキサリル （4.16 mL、48.4 mmol)、ジメチルホルムアミド （0.08 mL、1.0 mmol) を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、トルエン （25 mL）にて3回共沸した。得られた残渣の塩化メチレン溶液 （10 mL）をN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 （3.30 g、33.9 mmol)、炭酸カリウム （13.4 g、96.8 mmol) の塩化メチレン-水(1:1) （50 mL）溶液に加え、同温にてさらに1時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の黄色油状物 （5.67 g、収率100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：3.38 (3H, s)，3.52 (3H, s)，7.39-7.46 (1H, m)，7.48-7.60 (2H, m).
(28b) 4-アセチル-3-フルオロベンゾニトリル
実施例28 (28a) で製造した4-シアノ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド （5.67 g、27.2 mmol) をテトラヒドロフラン （50 mL）に溶解し、氷冷下、1.0 M メチルマグネシウムブロミド/テトラヒドロフラン溶液 （68 mL、68 mmol) を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に10％ クエン酸水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、9:1→7:3、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色粉末(2.85 g、収率64％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 2.68 (3H, d, J=4.8 Hz)，7.47 (1H, dd, J=10.2, 1.4 Hz)，7.53 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz)，7.93-8.01 (1H, m).
(28c) 4-アセチル-3-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノキシ)ベンゾニトリル
参考例5 (5b) で製造した4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノール （490 mg、1.67 mmol) および実施例28 (28b) で製造した4-アセチル-3-フルオロベンゾニトリル （273 mg、1.67 mmol) をジメチルホルムアミド （10 mL）に溶解し、炭酸カリウム （463 mg、3.35 mmol) を加え、100℃ にて11時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、3:1、V/V) にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の赤褐色粉末（236 mg、収率32％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.47-1.66 (4H, m)，1.69-1.89 (2H, m)，2.72 (3H, s)，3.46-3.56 (1H, m)，3.59-3.68 (1H, m)，3.66 (2H, t, J=6.8 Hz)，3.75-3.81 (2H, m)，3.85-3.93 (2H, m)，4.15 (2H, t, J=6.8 Hz)，4.49-4.56 (1H, m)，4.61-4.66 (1H, m)，6.47-6.53 (2H, m)，6.90-6.96 (2H, m)，7.00 (1H, d, J=1.2 Hz)，7.31 (1H, dd, J=8.1, 1.2 Hz)，7.82 (1H, d, J=8.1 Hz).
(28d) 4-アセチル-3-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノキシ)ベンズアミド
実施例28 (28c) で製造した4-アセチル-3-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノキシ)ベンゾニトリル （230 mg、0.526 mmol) を用い、実施例22 (22i) で用いた方法にて標記目的化合物の黄色油状物（215 mg、収率90％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.48-1.68 (4H, m)，1.69-1.91 (2H, m)，2.70 (3H, s)，3.47-3.55 (1H, m)，3.58-3.69 (3H, m)，3.73-3.79 (2H, m)，3.84-3.92 (2H, m)，4.13 (2H, t, J=6.8 Hz)，4.47-4.55 (1H, m)，4.61-4.66 (1H, m)，6.45-6.51 (2H, m)，6.90-6.96 (2H, m)，7.23 (1H, d, J=1.7 Hz)，7.41 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz)，7.82 (1H, d, J=8.0 Hz).
(28e) 4-アセチル-3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェノキシ}ベンズアミド
実施例28 (28d) で製造した4-アセチル-3-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノキシ)ベンズアミド （210 mg、0.462 mmol) を用い、実施例17 (17f) で用いた方法にて標記目的化合物の黄色ガム状物（121 mg、収率71％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.06-2.17 (1H, br)，2.70 (3H, s)，3.54-3.61 (2H, m)，3.70-3.83 (4H, m)，4.13 (2H, t, J=6.9 Hz)，4.44-4.52 (1H, m)，5.60-6.30 (2H, br)，6.45-6.52 (2H, m)，6.90-6.97 (2H, m)，7.23-7.27 (1H, m)，7.37-7.43 (1H, m)，7.82 (1H, d, J=8.1 Hz).
MS (ESI) m/z : 371 (M+H)+.
<実施例29>
4-アセチル-2-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェノキシ}ベンズアミド
(29a) 4-ブロモ-3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸 （3.00 g、13.7 mmol) を用い、実施例28 (28a) と同様の方法にて標記目的化合物の粗精物（3.59 g、収率100％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 3.36 (3H, s)，3.54 (3H, s)，7.40 (1H, dd, J=8.2, 1.9 Hz)，7.49 (1H, dd, J=9.0, 1.9 Hz)，7.59 (1H, dd, J=8.2, 6.8 Hz).
(29b) 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エタノン
実施例29 (29a) で製造した4-ブロモ-3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド （3.59 g、13.7 mmol) を用い、実施例28 (28b) で用いた方法にて標記目的化合物の黄色油状物（2.49 g、収率84％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 2.59 (3H, s)，7.60 (1H, dd, J=8.2, 1.9 Hz)，7.64-7.73 (2H, m).
(29c) 4-アセチル-2-フルオロベンゾニトリル
実施例29 (29b) で製造した1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エタノン （2.49 g、11.5 mmol) をジメチルホルムアミド （55 mL）に溶解し、シアン化亜鉛 （2.71 g、23.0 mmol) を加え、1分間窒素ガスバブリング後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム （2.66 g、2.30 mmol) を加え、窒素雰囲気下、80℃ にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、9:1→6:4、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色粉末（1.59 g、収率85％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 2.64 (3H, s)，7.73-7.80 (2H, m)，7.82 (1H, dd, J=7.8, 1.4 Hz).
(29d) 4-アセチル-2-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノキシ)ベンゾニトリル
参考例5 (5b) で製造した4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノール （1.00 g、3.41 mmol) と実施例29 (29c) で製造した4-アセチル-2-フルオロベンゾニトリル（560 mg、3.43 mmol) を用い、実施例28 (28c) で用いた方法にて標記目的化合物の黄色油状物（460 mg、収率31％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.47-1.67 (4H, m)，1.71-1.91 (2H, m)，2.50 (3H, s)，3.46-3.56 (1H, m)，3.59-3.68 (1H, m)，3.66 (2H, t, J=7.1 Hz)，3.75-3.81 (2H, m)，3.85-3.93 (2H, m)，4.14 (2H, t, J=7.1Hz)，4.49-4.56 (1H, m)，4.61-4.66 (1H, m)，6.46-6.52 (2H, m)，6.93-6.99 (2H, m)，7.28 (1H, d, J=1.9 Hz)，7.58 (1H, dd, J=8.1, 1.9 Hz)，7.71 (1H, d, J=8.1 Hz).
(29e) 4-アセチル-2-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノキシ)ベンズアミド
実施例29 (29d) で製造した4-アセチル-2-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノキシ)ベンゾニトリル （1.42 g、3.25 mmol) を用い、実施例22 (22i) で用いた方法にて標記目的化合物の黄色油状物（1.18 g、収率80％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.48-1.68 (4H, m)，1.69-1.90 (2H, m)，2.51 (3H, s)，3.47-3.55 (1H, m)，3.58-3.69 (3H, m)，3.74-3.81 (2H, m)，3.85-3.93 (2H, m)，4.14 (2H, t, J=7.1 Hz)，4.49-4.56 (1H, m)，4.61-4.66 (1H, m)，6.01-6.12 (1H, br)，6.45-6.51 (2H, m)，6.93-6.98 (2H, m)，7.31 (1H, d, J=1.4 Hz)，7.37 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz)，7.75-7.86 (1H, br)，8.33 (1H, d, J=8.0 Hz).
(29f) 4-アセチル-2-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェノキシ}ベンズアミド
実施例29 (29e) で製造した4-アセチル-2-(4-{3-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]アゼチジン-1-イル}フェノキシ)ベンズアミド （1.18 g、2.60 mmol) を用い、実施例17 (17f) で用いた方法にて標記目的化合物の白色結晶（301 mg、収率31％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.93 (1H, t, J=6.1 Hz)，2.52 (3H, s)，3.56-3.61 (2H, m)，3.75-3.83 (4H, m)，4.15 (2H, t, J=7.1 Hz)，4.44-4.55 (1H, m)，5.76-5.89 (1H, br)，6.46-6.53 (2H, m)，6.93-6.99 (2H, m)，7.31 (1H, J=1.5 Hz)，7.64 (1H, J=8.0, 1.5 Hz)，7.73-7.86 (1H, br)，8.34 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 371 (M+H)+.
<実施例30>
4-アセチル-3-{4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]フェノキシ}ベンズアミド
(30a) tert-ブチル4-tert-ブトキシカルボニルメトキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート （5.00 g、24.8 mmol) およびtert-ブチル ブロモアセテート （8.72 g、44.7 mmol) をトルエン （100 mL）に溶解し、粉砕した水酸化ナトリウム （1.20 g、30.0 mmol) およびテトラブチルアンモニウムハイドロゲンスルフェート （2.53 g、7.45 mmol) を加え、6時間加熱還流した。放冷後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、10:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色粉末（4.44 g、収率57％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.50 (9H, s)，1.52 (9H, s)，1.56-1.65 (2H, m)，1.84-1.94 (2H, m)，3.08-3.17 (2H, m)，3.54-3.64 (1H, m)，3.76-3.86 (2H, m)，4.04 (2H, s).
(30b) tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例30 (30a) で製造したtert-ブチル 4-tert-ブトキシカルボニルメトキシピペリジン-1-カルボキシレート （4.44 g、14.1 mmol) をテトラヒドロフラン （70 mL）に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム （642 mg、16.9 mmol)を加え、2.5時間撹拌した。水（0.64 mL）、15％水酸化ナトリウム水 （0.64 mL）および水（1.9 mL）を順次加え、1時間撹拌した。不溶物をろ別後、ろ液の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色油状物（3.12 g、収率90％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.46-1.62 (11H, m)，1.84-1.94 (2H, m)，2.02 (1H, t, J=6.1 Hz)，3.08-3.17 (2H, m)，3.50-3.58 (1H, m)，3.60-3.65 (2H, m)，3.74-3.85 (4H, m).
(30c) 4-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]ピペリジン
実施例30 (30b) で製造したtert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート （3.01 g、12.3 mmol) に氷冷下、トリフルオロ酢酸 （12 mL）を加え、1時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。
残渣をテトラヒドロフラン （14 mL）に溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン （14 mL、98 mmol) およびtert-ブチルジメチルクロロシラン （3.71 g、24.6 mmol) を加え、室温にて50分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和重曹水（20 mL）を加え、酢酸エチル （50 mL）にて2回抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸エチル→クロロホルム：メタノール、5:1、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の褐色油状物（3.46 g、100％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 0.07 (6H，s)，0.90 (9H, s)，1.46-1.56 (2H, m)，1.88-1.98 (2H, m)，2.20-2.45 (1H，br)，2.64-2.72 (2H, m)，3.12 (2H, dt, J=13.2, 4.6 Hz)，3.41-3.48 (1H, m)，3.53 (2H, t, J=5.6 Hz)，3.75 (2H, t, J=5.6 Hz).
(30d) 1-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]ピペリジン
実施例30 (30c) で製造した4-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]ピペリジン （3.46 g、12.3 mmol) に4-ベンジルオキシヨードベンゼン （3.47 g、11.2 mmol)、酢酸パラジウム(II) （126 mg、0.56 mmol)、(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン （393 mg、1.12 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド （1.61 g、16.8 mmol) および1,4-ジオキサン （35 mL）を加え、窒素雰囲気下80℃ にて10時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、10:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡橙色油状物（560 mg、収率25％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 0.07 (6H, s)，0.90 (9H, s)，1.68-1.80 (2H, m)，1.95-2.06 (2H, m)，2.76-2.85 (2H, m)，3.33-3.41 (2H, m)，3.43-3.51 (1H, m)，3.55 (2H, t, J=5.6 Hz)，3.76 (2H, t, J=5.6 Hz)，5.01 (2H, s)，6.87-6.91 (4H, m)，7.27-7.45 (5H, m).
(30e) 4-{4-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]ピペリジン-1-イル}フェノール
実施例30 (30d) で製造した1-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]ピペリジン （500 mg、1.13 mmol) を用い、実施例14 (14b)と同様の方法にて標記目的化合物の無色油状物（440 mg、収率100％) を得た。
(30f) 4-アセチル-3-{4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]フェノキシ}ベンゾニトリル
実施例30 (30e) で製造した4-{4-[2-(tert-ジメチルシラニルオキシ)エトキシ]ピペリジン-1-イル}フェノール （440 mg、1.13 mmol) および実施例28 (28b) で製造した4-アセチル-3-フルオロベンゾニトリル （306 mg、1.88 mmol) を用い、実施例28 (28c) と同様の方法にて標記目的化合物の赤褐色粉末（216 mg、収率46％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.73-1.83 (2H, m)，1.97-2.10 (3H, m)，2.71 (3H, s)，2.94-3.03 (2H, m)，3.47-3.58 (3H, m)，3.60-3.65 (2H, m)，3.73-3.78 (2H, m)，6.94-7.01 (4H, m)，7.03 (1H, d, J=1.5 Hz)，7.32 (1H, dd, J=7.8, 1.5 Hz)，7.83 (1H, d, J=7.8 Hz).
(30g) 4-アセチル-3-{4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]フェノキシ}ベンズアミド
実施例30 (30f) で製造した4-アセチル-3-{4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]フェノキシ}ベンゾニトリル （210 mg、0.552 mmol) を用い、実施例22 (22i) と同様の方法にて標記目的化合物の黄色粉末(158 mg、収率72％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.70-1.84 (2H, m)，1.97-2.03 (2H, m)，2.88-3.02 (2H, m)，2.69 (3H, s)，2.88-3.00 (2H, m)，3.43-3.57 (3H, m)，3.62 (2H, t, J=4.4 Hz)，3.73-3.79 (2H, m)，6.92-7.00 (4H, m)，7.30 (1H, d, J=1.2 Hz)，7.42 (1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz)，7.83 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 399 (M+H)+.
<実施例31>
4-(1,1-ジフルオロエチル)-3-{4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]フェノキシ}ベンズアミド
(31a) 4-(1,1-ジフルオロエチル)-3-フルオロベンゾニトリル
実施例28 (28b) で製造した4-アセチル-3-フルオロベンゾニトリル （500 mg、29.7 mmol) を用い、実施例18 (18b) で用いた方法にて標記目的化合物の白色粉末（525 mg、収率93％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 2.01 (3H, t, J=18.6 Hz)，7.41-7.47 (1H, m)，7.50-7.55 (1H, m)，7.65-7.71 (1H, m).
(31b) 1-ベンジルオキシ-4-ヨードベンゼン
4-ヨードフェノール （5.00 g、22.7 mmol) をジメチルホルムアミド （50 mL）に溶解し、粉砕した水酸化ナトリウム （1.20 g、30.0 mmol) および炭酸カリウム （4.71 g、34.1 mmol) およびベンジルブロミド （2.70 mL、22.7 mmol) を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル20:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色粉末（6.43 g、収率91％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 5.03 (2H, s)，6.72-6.77 (2H, m)，7.50-7.55 (5H, m)，7.51-7.58 (2H, m).
(31c) 1-(4-ベンジルオキシフェニル)ピペリジン-4-オール
実施例31 (31b) で製造した1-ベンジルオキシ-4-ヨードベンゼン （3.46 g、11.2 mmol) およびピペリジン-4-オール （1.35 g、13.37 mmol) を1,4-ジオキサン （35 mL）に溶解し、(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン （333 mg、0.950 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド （1.61 g、16.8 mmol) および酢酸パラジウム （105 mg、0.472 mmol) を加え、窒素雰囲気下80℃ にて2時間撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、1:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄色粉末（1.23 g、収率39％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.40-1.50 (1H, br)，1.66-1.77 (2H, m)，1.97-2.06 (2H, m)，2.77-2.86 (2H, m)，3.36-3.45 (2H, m)，3.76-3.86 (1H, m)，5.01 (2H, s)，6.88-6.91 (4H, m)，7.28-7.44 (5H, m).
(31d) 1-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]ピペリジン
実施例31 (31c)で製造した1-(4-ベンジルオキシフェニル)ピペリジン-4-オール （713 mg、2.52 mmol) をジメチルホルムアミド （15 mL）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (P=60％) （150 mg、3.8 mmol) を加え室温にて30分撹拌後、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン （790 mg、3.78 mmol) を加え、室温にて17時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、2:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の黄褐色粉末（264 mg、25％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.47-1.65 (4H, m)，1.68-1.90 (4H, m)，1.97-2.06 (2H, m)，2.76-2.86 (2H, m)，3.37-3.43 (2H, m)，3.45-3.55 (2H, m)，3.65-3.71 (2H, m)，3.83-3.93 (2H, m)，4.61-4.67 (1H, m)，5.01 (2H, s)，6.87-6.90 (4H, m)，7.28-7.44 (5H, m).
(31e) 4-{4-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]ピペリジン-1-イル}フェノール
実施例31 (31d) で製造した1-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]ピペリジン （264 mg、0.642 mmol) を用いて実施例14 (14b） で用いた方法にて標記目的化合物の無色油状物（212 mg、収率100％) を得た。
(31f) 4-(1,1-ジフルオロエチル)-3-(4-{4-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]ピペリジン-1-イル}フェノキシ)ベンゾニトリル
実施例31 (31e) で製造した4-{4-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]ピペリジン-1-イル}フェノール （212 mg、0.642 mmol) および実施例31 (31a) で製造した4-(1,1-ジフルオロエチル)-3-フルオロベンゾニトリル （120 mg、0.642 mmol) を用い、実施例28 (28c) で用いた方法にて標記目的化合物の黄色油状物（76 mg、収率24％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.47-1.65 (4H, m)，1.68-1.90 (2H, m)，1.97-2.10 (2H, m)，2.09 (3H, t, J=18.8 Hz)，2.90-3.00 (2H, m)，3.47-3.72 (6H, m)，3.83-3.94 (2H, m)，4.61-4.67 (4H, m)，5.01 (2H, s)，6.90-6.99 (4H, m)，6.99-7.03 (1H, m)，7.33 (1H, dd, J=8.0, 1.8 Hz)，7.67 (1H, d, J=8.0 Hz).
(31g) 4-(1,1-ジフルオロエチル)-3-{4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]フェノキシ}ベンズアミド
実施例31 (31f) で製造した4-(1,1-ジフルオロエチル)-3-(4-{4-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]ピペリジン-1-イル}フェノキシ)ベンゾニトリル （70 mg、0.14 mmol) を用い、実施例22 (22i) および実施例4 (4e) と同様の方法にて標記目的化合物の白色粉末（33 mg、収率55％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.70-1.82 (2H, m)，1.99-2.07 (3H, m)，2.69 (3H, t, J=18.8 Hz)，2.88-2.98 (2H, m)，3.42-3.56 (3H, m)，3.62 (2H, t, J=4.4 Hz)，3.73-3.79 (2H, m)，6.91-6.94 (4H, m)，7.24-7.28 (1H, br)，7.41-7.47 (1H, m)，7.66 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 421 (M+H)+.
<実施例32>
4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
(32a) 4-[2-(4-ベンジルオキシフェノキシ)エトキシ]テトラヒドロピラン
4-ベンジルオキシフェノール （2.0 g、10 mmol) および参考例4 (4b) で製造した2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エタノール （1.46 g、9.99 mmol) を用い、実施例20(20c) で用いた方法にて標記目的化合物の淡黄色油状物 （2.86 g、収率87％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.57-1.68 (2H, m)，1.88-1.97 (2H, m)，3.41-3.49 (2H, m)，3.54-3.63 (1H, m)，3.80 (2H, t, J=5.1 Hz)，3.91-3.99 (2H, m)，4.07 (2H, t, J=5.1 Hz)，5.00 (2H, s)，6.82-6.92 (4H, m)，7.28-7.43 (5H, m).
(32b) 4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノール
実施例32 (32a) で製造した4-[2-(4-ベンジルオキシフェノキシ)エトキシ]テトラヒドロピラン （1.8 g、5.5 mmol) を用い、実施例14 (14b) で用いた方法にて標記目的化合物の淡褐色油状物 （1.11 g、収率85％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.59-1.68 (2H, m)，1.89-1.97 (2H, m)，3.40-3.48 (2H, m)，3.55-3.64 (1H, m)，3.80 (2H, t, J=5.1 Hz)，3.92-3.99 (2H, m)，4.06 (2H, t, J=5.1 Hz)，4.68-4.73 (1H, br)，6.70-6.82 (4H, m).
(32c) メチル 4-ブロモ-3-フルオロベンゾエート
4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸 （5.0 g、23 mmol) をジメチルホルムアミド （20 mL）に懸濁し、炭酸カリウム （6.30 g、45.6 mmol) およびよう化メチル （1.71 mL、27.4 mmol) を加え、室温にて2.5時間撹拌した。酢酸エチルを加え水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の淡黄色粉末 （5.7 g、収率100％.) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MH) δ： 3.93 (3H, s)，7.60-7.80 (3H, m).
(32d) メチル 4-アセチル-3-フルオロベンゾエート
臭化コバルト(II) （976 mg、4.46 mmol) および亜鉛 （4.96 g、75.8 mmol) をアセトニトリル （40 mL） に懸濁し、窒素雰囲気下、アリルクロリド （1.10 mL、13.4 mmol) およびトリフルオロ酢酸（0.205 mL、2.68 mmol) を加え、10分撹拌後、実施例32 (32c) で製造したメチル 4-ブロモ-3-フルオロベンゾエート （10.4 g、44.6 mmol) および無水酢酸 （4.64 mL、49.1 mmol) のアセトニトリル溶液 （60 mL）を加え、室温にて18時間撹拌した。反応液に 1.0 M 塩酸 （2.7 mL）を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル10:1、V/V) にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色粉末（1.78 g、収率20％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MH) δ： 2.68 (3H, d, J=4.6 Hz)，3.96 (3H, s)，7.77-7.95 (3H, m).
(32e) メチル 4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンゾエート
実施例32 (32d) で製造したメチル 4-アセチル-3-フルオロベンゾエート （494 mg、2.51 mmol)、実施例32 (32b) で製造した4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノール （600 mg、2.51 mmol) を用い、実施例28 (28c) と同様の方法にて標記目的化合物の淡褐色油状物 （326 mg、収率35％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.60-1.70 (2H, m)，1.90-2.00 (2H, m)，2.69 (3H, s)，3.41-3.50 (2H, m)，3.57-3.65 (1H, m)，3.83-3.87 (5H, m)，3.93-4.00 (2H, m)，4.11-4.18 (2H, m)，6.93-7.00 (4H, m)，7.45 (1H, d, J=1.5 Hz)，7.73 (1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz)，7.81 (1H, d, J=8.4 Hz).
(32f) 4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
実施例32 (32e) で製造したメチル 4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンゾエート （360 mg、0.869 mmol) を用い、実施例6 (6e) と同様の方法にて標記目的化合物の白色粉末 （257 mg、収率74％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.61-1.70 (2H, m)，1.90-2.00 (2H, m)，2.70 (3H, s)，3.42-3.51 (2H, m)，3.57-3.67 (1H, m)，3.82-3.88 (2H, m)，3.92-3.89 (2H, m)，4.11-4.18 (2H, m)，5.50-5.80 (1H, br)，5.90-6.13 (1H, br)，6.93-7.02 (4H, m)，7.27-7.30 (1H, m)，7.41-7.46 (1H, m)，7.82-7.86 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 400 (M+H)+.
<実施例33>
4-アセチル-3-{4-[2-(2-イソプロポキシエトキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
(33a) 2-[2-(2-クロロエトキシ)エトキシ]プロパン
2-(2-クロロエトキシ)エタノール （68.5 g、0.550 mol) を塩化メチレン （600 mL）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン （115 mL、0.825 mol) および塩化メタンスルホニル （46.8 mL、0.605 mol) を滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応液を水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し油状物を得た。
窒素雰囲気下、無水イソプロパノール （132 g、2.20 mol) にナトリウム （12.6 g、0.550 mol) を分割添加し、3時間加熱還流後、先に得られた油状物を滴下し、15時間加熱還流した。放冷後、10％ クエン酸水を加え酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を蒸留 （20 mmHg） し、62℃から73℃の留分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル10:1、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の無色油状物（20.9 g、収率23％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ： 1.17 (6H, d, J=6.1 Hz)，3.57-3.67 (7H, m)，3.75-3.80 (2H, m).
(33b) 4-ベンジルオキシ-[2-(3-イソプロポキシエトキシ)エトキシ]ベンゼン
4-ベンジルオキシフェノール （3.85 g、19.2 mol) をジメチルホルムアミド （80 mL）に溶解し、実施例33 (33a) で製造した2-[2-(2-クロロエトキシ)エトキシ]プロパン （2.74 g、16.4 mmol) および炭酸カリウム （4.53 g、32.8 mmol) を加え、80℃ にて12時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル8:1、V/V） にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の無色油状物（1.95 g、収率36％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.16 (6H, d, J=6.1 Hz)，3.56-3.63 (3H, m)，3.66-3.71 (2H, m)，3.80-3.86 (2H, m)，4.05-4.10 (2H, m)，5.00 (2H, s)，6.81-6.92 (4H, m)，7.27-7.45 (5H, m).
(33c) 4-[2-(2-イソプロポキシエトキシ)エトキシ]フェノール
実施例33 (33b) で製造した4-ベンジルオキシ-[2-(3-イソプロポキシエトキシ)エトキシ]ベンゼン（1.95 g、5.90 mmol) を用い、実施例14 (14b) で用いた方法にて標記目的化合物の褐色油状物（1.36 g、収率96％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.17 (6H, d, J=6.1 Hz)，3.59-3.65 (3H, m)，3.67-3.72 (2H, m)，3.79-3.85 (2H, m)，4.00-4.06 (2H, m)，6.70-6.80 (4H, m).
(33d) 4-アセチル-3-{4-[2-(2-イソプロポキシエトキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンゾニトリル
実施例33 (33c) で製造した4-[2-(2-イソプロポキシエトキシ)エトキシ]フェノール （1.36 g、5.66 mol) と実施例28 (28b) で製造した4-アセチル-3-フルオロベンゾニトリル（1.02 g、6.23 mmol) を用い、実施例28 (28c) と同様の方法にて標記目的化合物の橙色油状物（1.83 g、収率84％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.17 (6H, d, J=6.1 Hz)，2.70 (3H, s)，3.58-3.66 (3H, m)，3.69-3.75 (2H, m)，3.86-3.93 (2H, m)，4.13-4.19 (2H, m)，6.98 (4H, m)，7.01 (1H, s)，7.34 (1H, dd, J=7.8, 1.2 Hz)，7.83 (1H, d, J=7.8 Hz).
(33e) 4-アセチル-3-{4-[2-(2-イソプロポキシエトキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
実施例33 (33d) で製造した4-アセチル-3-{4-[2-(2-イソプロポキシエトキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンゾニトリル （1.83 g、4.77 mmol) を用い、実施例22 (22i) と同様の方法にて標記目的化合物の白色粉末（1.53 g、収率80％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ： 1.06 (6H, d, J=6.1 Hz)，2.58 (3H, s)，3.45-3.60 (5H, m)，3.70-3.78 (2H, m)，4.05-4.13 (2H, m)，6.96-7.10 (4H, m)，7.28 (1H, d, J=1.5 Hz)，7.45-7.55 (1H, br)，7.62 (1H, dd, J=8.0, 1.5 Hz)，7.71 (1H, d, J=8.0 Hz)，8.00-8.10 (1H, br).
MS (ESI) m/z : 400 (M-H)-.
<実施例34>
4-アセチル-3-{4-[3-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)プロペニル]フェノキシ}ベンズアミド
(35a) 4-ヨードフェニル アセテート
4-ヨードフェノール （3.00 g、13.6 mmol) をピリジン （15 mL）に溶解し、氷冷下、無水酢酸 （1.42 mL、15.0 mmol) を加え、室温で30分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、10％ クエン酸水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、5:1、V/V） にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の無色油状物（3.56 g、収率100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 2.29 (3H, s)，6.83-6.88 (2H, m)，7.65-7.70 (2H, m).
(34b) 4-アリルオキシテトラヒドロピラン
テトラヒドロピラン-4-オール （2.00 g、19.6 mmol) をジメチルホルムアミド （40 mL）に溶解し、室温にて水素化ナトリウム (P=60％) （940 mg、23.5 mmol) を分割添加し、同温で30分撹拌した後、アリルブロミド （1.66mL、19.6 mmol) を加えた。室温にて3時間撹拌した後、反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、5:1、V/V） にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の無色油状物（1.26 g、収率45％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.56-1.66 (2H, m)，1.85-1.95 (2H, m)，3.39-3.48 (2H, m)，3.49-3.57 (1H, m)，3.91-3.99 (2H, m)，4.00-4.06 (2H, m)，5.14-5.21 (1H, m)，5.25-5.33 (1H, m)，5.87-5.99 (1H, m).
(34c) 4-[3-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)プロペニル]フェニル アセテート
実施例34 (34a) で製造した4-ヨードフェニル アセテート （1.92 g、7.33 mmol) および実施例34 (34b) で製造した4-アリルオキシテトラヒドロピラン 1.04 g (7.31 mmol) をジメチルホルムアミド （30 mL）に溶解し、酢酸パラジウム （247 mg、1.10 mmol)、トリフェニルホスフィン （577 mg、2.20 mmol) および酢酸銀 （3.67 g、22.0 mmol) を加え、窒素雰囲気下70℃ にて23時間撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、セライトろ過後、ろ液を水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、5:1、V/V） にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の白色粉末（0.46 g、収率23％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.58-1.68 (2H, m)，1.88-1.98 (2H, m)，2.29 (3H, s)，3.40-3.49 (2H, m)，3.54-3.63 (1H, m)，3.92-4.00 (2H, m)，4.16-4.21 (2H, m)，6.25 (1H, dt, J=15.9, 5.8 Hz)，6.59 (1H, d, J=15.9 Hz)，7.01-7.07 (2H, m)，7.35-7.42 (2H, m).
(34d) 4-[3-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)プロペニル]フェノール
実施例34 (34c) で製造した4-[3-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)プロペニル]フェニル アセテート （0.46 g、1.7 mmol) をメタノール （15 mL）に溶解し、1.0 M 水酸化リチウム水 （5.0 mL、5.0 mmol) を加え、室温にて30分撹拌した。減圧下メタノールを留去し、残液に6.0 M塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、5:1、V/V） にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の白色粉末（0.29 g、収率74％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.60-1.70 (2H, m)，1.90-1.98 (2H, m)，3.42-3.51 (2H, m)，3.57-3.65 (1H, m)，3.95-4.02 (2H, m)，4.15-4.19 (2H, m)，6.14 (1H, dt, J=15.6, 6.3 Hz)，6.53 (1H, d, J=15.6 Hz)，6.74-6.79 (2H, m)，7.23-7.28 (2H, m).
(34e) 4-アセチル-3-{4-[3-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)プロペニル]フェノキシ}ベンゾニトリル
実施例34 (34d) で製造した4-[3-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)プロペニル]フェノール （0.29 g、1.1 mmol) および実施例28 (28b) で製造した4-アセチル-3-フルオロベンゾニトリル （206 mg、1.05 mmol) を用い、実施例28 (28c) で用いた方法にて標記目的化合物の黄色油状物（396 mg、収率100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.60-1.71 (2H, m)，1.90-1.99 (2H, m)，2.68 (3H, s)，3.42-3.50 (2H, m)，3.56-3.65 (1H, m)，3.94-4.02 (2H, m)，4.19-4.24 (2H, m)，6.29 (1H, dt, J=15.9, 5.8 Hz)，6.63 (1H, d, J=15.9 Hz)，6.97-7.03 (2H, m)，7.11 (1H, d, J=1.4 Hz)，7.41 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz)，7.43-7.48 (2H, m)，7.86 (1H, d, J=8.0 Hz).
(34f) 4-アセチル-3-{4-[3-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)プロペニル]フェノキシ}ベンズアミド
実施例34 (34e) で製造した4-アセチル-3-{4-[3-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)プロペニル]フェノキシ}ベンゾニトリル （390 mg、1.03 mmol) を用い、実施例22 (22i) で用いた方法にて標記目的化合物の白色粉末（300 mg、収率73％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.62-1.71 (2H, m)，1.90-1.99 (2H, m)，2.66 (3H, s)，3.42-3.51 (2H, m)，3.56-3.65 (1H, m)，3.94-4.02 (2H, m)，4.18-4.23 (2H, m)，5.60-6.20 (2H, br)，6.25 (1H, dt, J=16.1, 5.8 Hz)，6.63 (1H, d, J=16.1 Hz)，6.95-7.01 (2H, m)，7.38 (1H, d, J=1.5 Hz)，7.38-7.43 (2H, m)，7.49 (1H, dd, J=8.0, 1.5 Hz)，7.87 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 394 (M-H)-.
<実施例35>
4-ジフルオロメチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
(35a) 3-フルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル
4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド （3.00 g、14.8 mmol) をジメチルホルムアミド （12 mL）に溶解し、シアン化銅 （1.45 g、16.2 mmol) を加え、窒素雰囲気下150℃ にて18時間撹拌した。放冷後、反応液に塩化鉄(III) （2.64 g）の2.0 M塩酸溶液 （12 mL）および水（30 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。析出物をろ取後、酢酸エチル/テトラヒドロフラン (2:1) （60 mL）に溶解し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物 の褐色粉末（1.54 g、収率70％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 7.53 (1H, dd, J=9.5, 1.0 Hz)，7.57-7.61 (1H, m)，8.00 (1H, dd, J=8.1, 6.8 Hz)，10.40 (1H, s).
(35b) 4-ジフルオロメチル-3-フルオロベンゾニトリル
実施例35 (35a) で製造した3-フルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル （1.53 g、10.3 mmol) を塩化メチレン （20 mL）に溶解し、氷冷下N,N-ジエチルサルファートリフルオリド（1.82 g、11.3 mmol) の塩化メチレン溶液 （6 mL）を滴下し、室温にて21時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えpH 8-9とし、分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、1:0→7:3、V/V) にて精製後、目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の淡黄色粉末 （1.40 g、収率80％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 6.91 (1H, t, J=54.4 Hz)，7.46 (1H, dd, J=9.3, 1.2 Hz)，7.58 (1H, d, J=8.0 Hz)，7.72-7.77 (1H, m).
(35c) 4-ジフルオロメチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンゾニトリル
実施例32 (32b) で製造した4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノール（835 mg、3.51 mmol) と実施例35 (35b) で製造した4-ジフルオロメチル-3-フルオロベンゾニトリル （600 mg、3.51 mmol) を用い、実施例28 (28c) で用いた方法にて標記目的化合物の白色粉末（1.2 g、収率88％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.58-2.04 (2H, m)，1.92-1.99 (2H, m)，3.42-3.49 (2H, m)，3.57-3.64 (1H, m)，3.83-3.87 (2H, m)，3.93-4.00 (2H, m)，4.10-4.17 (2H, m)，6.92-7.22 (6H, m)，7.38-7.42 (1H, m)，7.72-7.76 (1H, m).
(35d) 4-ジフルオロメチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
実施例35 (35c) で製造した4-ジフルオロメチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンゾニトリル （1.18 g、3.28 mmol) を用い、実施例22 (22i) で用いた方法にて標記目的化合物の白色粉末 （1.06 g、収率86％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.34-1.45 (2H, m)，1.81-1.90 (2H, m)，2.99-3.36 (2H, m)，3.52-3.60 (1H, m)，3.72-3.84 (4H, m)，4.07-4.13 (2H, m)，6.98-7.07 (4H, m)，7.11-7.41 (2H, m)，7.48-7.56 (1H, br)，7.64-7.72 (2H, m)，8.03-8.12 (1H, br).
MS (ESI) m/z : 408 (M+H)+.
<実施例36>
1-(3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}-4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン
(36a) 3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-トリフルオロメチルベンズアミド
3-フルオロ-4-トリフルオロメチル安息香酸 （3.00 g、14.4 mmol) を用い、実施例28 (28a) と同様の方法にて標記目的化合物の無色油状物（3.51 g、97％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 3.38 (3H, s)，3.55 (3H, s)，7.50-7.59 (2H, m)，7.63-7.68 (1H, m).
(36b) 1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン
実施例36 (36a) で製造した3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-トリフルオロメチルベンズアミド（3.50 g、13.9 mmol) を用い、実施例28 (28b) と同様の方法にて標記目的化合物の無色油状物（3.05 g、100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 2.64 (3H, s)，7.70-7.78 (2H, m)，7.79-7.83 (1H, m).
(36c) 1-(3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}-4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン
実施例36 (36b) で製造した1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン （606 mg、2.94 mmol) と実施例32 (32b) で製造した4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノール （500 mg、2.10 mmol) を用い、実施例28 (28c) で用いた方法にて標記目的化合物の淡黄色油状物 （162 mg、収率18％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.36-1.47 (2H, m)，1.83-1.90 (2H, m)，2.55 (3H, s)，3.29-3.37 (2H, m)，3.52-3.60 (1H, m)，3.75-3.84 (4H, m)，4.09-4.13 (2H, m)，7.01-7.09 (4H, m)，7.27 (1H, s)，7.83 (1H, d, J=8.3 Hz)，7.93 (1H, d, J=8.3 Hz).
MS (ESI) m/z : 425 (M+H)+.
<実施例37>
4-アセチル-2-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンゾニトリル
(37a) 4-ブロモ-3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸 （3.00 g、13.7 mmol) を用い、実施例28 (28a) で用いた方法にて、標記目的化合物の淡褐色油状物 (3.59 g、収率100％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 3.36 (3H, s)，3.54 (3H, s)，7.40 (1H, dd, J=8.2, 1.9 Hz)，7.49 (1H, dd, J=9.0, 1.9 Hz)，7.59 (1H, dd, J=8.2, 6.8 Hz).
(37b) 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エタノン
実施例37 (37a) で製造した4-ブロモ-3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド （3.59 g、13.7 mmol) を用い、実施例28 (28b) と同様の方法にて標記目的化合物の黄色油状物（2.49 g、収率84％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 2.59 (3H, s)，7.60 (1H, dd, J=8.2, 1.9 Hz)，7.64-7.73 (2H, m).
(37c) 4-アセチル-2-フルオロベンゾニトリル
実施例37 (37b) で製造した1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エタノン （2.49 g、11.5 mmol) を用い、実施例29 (29c) で用いた方法にて標記目的化合物の淡黄色粉末（1.59 g、収率85％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 2.64 (3H, s)，7.73-7.80 (2H, m)，7.82 (1H, dd, J=7.8, 1.4 Hz).
(37d) 4-アセチル-2-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンゾニトリル
実施例37 (37c) で製造した4-アセチル-2-フルオロベンゾニトリル（548 mg、3.36 mmol) と実施例32 (32b) で製造した4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノール （800 mg、3.36 mmol) を用い、実施例28 (28c) で用いた方法にて標記目的化合物の淡黄色油状物（710 mg、収率55％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.36-1.47 (2H, m)，1.82-1.91 (2H, m)，2.54 (3H, s)，3.28-3.38 (2H, m)，3.52-3.61 (1H, m)，3.74-3.84 (4H, m)，4.09-4.16 (2H, m)，7.02-7.09 (2H, m)，7.12-7.20 (3H, m)，7.77-7.83 (1H, m)，8.06 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 382 (M+H)+.
<実施例38>
4-(1-ヒドロキシエチル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
実施例32 (32f) で製造した4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド （50 mg、0.13 mmol) をメタノール （1 mL）に溶解し、水素化ほう素ナトリウム （6 mg、0.2 mmol) を加え、室温にて 30分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、100:0→94:6、V/V) にて精製し、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をtert-ブチルメチルエーテルにて粉末化後、ろ取した。得られた粉末を酢酸エチル：tert-ブチルメチルエーテル (3:1) 4 mLに加熱溶解した。溶液を室温にて30分撹拌後、析出物をろ取し、標記目的化合物の白色粉末 （30 mg、収率60％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ： 1.32 (3H, d, J=6.4 Hz)，1.35-1.46 (2H, m)，1.81-1.90 (2H, m)，3.31-3.37 (2H, m)，3.51-3.60 (1H, m)，3.72-3.85 (4H, m)，4.03-4.11 (2H, m)，5.01-5.10 (1H, m)，5.25 (1H, d, J=4.4 Hz)，6.90-7.01 (4H, m)，7.16-7.21 (1H, m)，7.27-7.35 (1H, br)，7.57-7.64 (2H, m)，7.87-7.94 (1H, br).
MS (ESI) m/z : 402 (M+H)+.
<実施例39>
4-(1-フルオロエチル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
実施例38 で製造した4-(1-ヒドロキシエチル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド （900 mg、2.25 mmol) をクロロホルム （1 mL）に溶解し、氷冷下N,N-ジエチルアミノサルファートリフルオリド （0.89 mL、6.75 mmol) を加え、同温にて30分 撹拌した。反応液を飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、1:3→0:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的物 （610 mg、収率67％) を得た。
得られた粉末 610 mg をtert-ブチルメチルエーテル （3 mL）および酢酸エチル （1 mL）に加熱溶解後、室温に戻しながら、30分撹拌した。析出物をろ取し標記目的化合物の白色粉末 （378 mg、収率62％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.34-1.46 (2H, m)，1.62 (3H, dd, J=24, 6.3 Hz)，1.82-1.91 (2H, m)，3.30-3.37 (2H, m)，3.52-3.60 (1H, m)，3.75 (2H, t, J=4.4 Hz)，3.77-3.84 (2H, m)，4.08 (2H, t, J=4.4 Hz)，5.92-6.11 (1H, m)，6.98-7.02 (4H, m)，7.19-7.23 (1H, m)，7.36-7.45 (1H, br)，7.52-7.57 (1H, m)，7.62-7.68 (1H, m)，7.94-8.02 (1H, br).
MS (ESI) m/z : 404 (M+H)+.
<実施例40>
4-アセチル-3-[4-(2-イソプロポキシエトキシメチル)フェノキシ]ベンズアミド
(40a) 4-(2-イソプロポキシエトキシメチル)フェノール
4-ヒドロキシメチルフェノール （1.63 g、13.1 mmol) に2-イソプロポキシエタノール（6.84 g、65.6 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III) n水和物 （163 mg） を加え80℃ にて1.5時間撹拌した。放冷後、水を加え酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、9:1→1:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の無色油状物 （2.65 g、P=70％、収率67％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ：1.15-1.21 (6H, m)，3.58-3.68 (5H, m)，4.47 (2H, s)，5.48-5.55 (1H, br)，6.75-6.77 (2H, m)，7.17-7.19 (2H, m).
(40b) メチル 4-アセチル-3-[4-(2-イソプロポキシエトキシメチル)フェノキシ]ベンゾエート
実施例40 (40a) で製造した4-(2-イソプロポキシエトキシメチル)フェノール (P=70％)（1.16 g、3.85 mmol) と実施例32 (32d) で製造したメチル 4-アセチル-3-フルオロベンゾエート（630 mg、3.21 mmol) を用い、実施例28 (28c) と同様の方法にて標記目的化合物の無色油状物 （810 mg、収率65％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 1.18 (6H, d, J=6.1 Hz)，2.66 (3H, s)，3.56-3.75 (5H, m)，3.87 (3H, s)，4.58 (2H, s)，6.99-7.01 (2H, m)，7.36-7.39 (2H, m)，7.56 (1H, d, J=8.5 Hz)，7.78-7.89 (2H, m).
(40c) 4-アセチル-3-[4-(2-イソプロポキシエトキシメチル)フェノキシ]ベンズアミド
実施例40 (40b) で製造したメチル 4-アセチル-3-[4-(2-イソプロポキシエトキシメチル)フェノキシ]ベンゾエート （810 mg、2.10 mmol) を用い、実施例6 (6e) と同様の方法にて標記目的化合物の白色粉末（370 mg、収率51％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ： 1.18 (6H, d, J=6.1 Hz)，2.67 (3H, s)，3.60-3.72 (5H, m)，4.57 (2H, s)，5.45-6.25 (2H, br)，6.99-7.01 (2H, m)，7.37-7.39 (3H, m)，7.50 (1H, d, J=8.0 Hz)，7.87 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 370 (M-H)-.
<実施例41>
4-アセチル-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシメチル)フェノキシ]ベンズアミド
(41a) 4-(4-ブロモベンジルオキシ)テトラヒドロピラン
テトラヒドロピラン-4-オール （2.04 g、20.0 mmol) をジメチルホルムアミド （10 mL）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (P=60％) （960 mg、24.0 mmol) を加え、室温にて0.5時間撹拌した後、1-ブロモ-4-ブロモメチルベンゼン （7.50 g、30.0 mmol) のジメチルホルムアミド溶液 （10 mL）をゆっくり滴下し、同温にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、100:1→1:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の無色油状物 （3.95 g、収率73％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.59-1.72 (2H, m)，1.89-1.99 (2H, m)，3.40-3.50 (2H, m)，3.53-3.63 (1H, m)，3.92-4.01 (2H, m)，4.51 (2H, s)，7.20-7.26 (2H, m)，7.44-7.50 (2H, m).
(41b) 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルオキシ]テトラヒドロピラン
実施例41 (41a)で製造した4-(4-ブロモベンジルオキシ)テトラヒドロピラン （3.95 g、14.6 mmol) を1,4-ジオキサン （50 mL） に溶解し、ビス(ピナコレート)ジボロン （4.07 g、16.0 mmol)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II) ジクロリド （512 mg、0.730 mmol)、酢酸カリウム （5.02 g、51.1 mmol) を加え、窒素雰囲気下、100℃ にて1.5時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、9:1→1:1、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の無色油状物 （3.90 g、収率84％) を得た。
(41c) 4-アセチル-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル
実施例41 (41b) で製造した4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルオキシ]テトラヒドロピラン （400 mg、1.26 mmol) をテトラヒドロフラン（5 mL） に溶解し、5.0 M 水酸化ナトリウム水 （0.75 mL、3.8 mmol)、および9.79 M 過酸化水素水 （0.39 mL、3.8 mmol) を加え、室温にて0.5時間撹拌した。反応液を6.0 M塩酸にて中和後、酢酸エチルにて2回抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジメチルホルムアミド （5 mL） に溶解し、実施例28 (28b) で製造した4-アセチル-3-フルオロベンゾニトリル （206 mg、1.26 mmol) および炭酸カリウム （348 mg、2.52 mmol) を加え、100℃ にて2時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、4:1→1:1、V/V)にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の微黄色粉末 （315 mg、収率71％) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MH) δ： 1.62-1.75 (2H, m)，1.93-2.02 (2H, m)，2.69 (3H, s)，3.42-3.52 (2H, m)，3.59-3.69 (1H, m)，3.94-4.04 (2H, m)，4.58 (2H, s)，7.01-7.06 (2H, m)，7.10 (1H, d, J=1.2 Hz)，7.39 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz)，7.40-7.46 (2H, m)，7.86 (1H, d, J=8.0 Hz).
(41d) 4-アセチル-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシメチル)フェノキシ]ベンズアミド
実施例41 (41c) で製造した4-アセチル-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル （315 mg、0.896 mmol) を用い、実施例22 (22i) で用いた方法にて標記目的化合物の白色粉末 （292 mg、収率88％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.42-1.55 (2H, m)，1.85-1.95 (2H, m)，2.57 (3H, s)，3.30-3.38 (2H, m)，3.54-3.64 (1H, m)，3.77-3.87 (2H, m)，4.52 (2H, s)，7.03-7.09 (2H, m)，7.35-7.42 (3H, m)，7.55 (1H, s)，7.67-7.74 (1H, m)，7.77 (1H, d, J=8.0 Hz)，8.10 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 392 (M+Na)+.
<実施例42>
4-フルオロメチル-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシメチル)フェノキシ]ベンズアミド
(42a) メチル 4-シアノ-2-フルオロベンゾエート
4-シアノ-2-フルオロ安息香酸 （5.15 g、31.2 mol) をジメチルホルムアミド （50 mL）に溶解し、炭酸カリウム （6.47 g、46.8 mmol) およびよう化メチル （3.88 mL、62.4 mmol) を加え、室温にて18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物の白色粉末（1.70 g、収率30％) を得た。
1H-NMR (CHCl3, 400 MHz) δ： 3.97 (3H, s)，7.48 (1H, dd, J=9.8, 1.5 Hz)，7.52 (1H, dd, J=8.1, 1.5 Hz)，8.05 (1H, dd, J=8.1, 7.3 Hz).
(42b) メチル 4-シアノ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシメチル)フェノキシ]ベンゾエート
実施例41 (41b) で製造した4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルオキシ]テトラヒドロピラン （3.13 g、9.85 mmol) と実施例42 (42a) で製造したメチル 4-シアノ-2-フルオロベンゾエート （1.68 g、9.38 mmol) を用い、実施例41 (41c) で用いた方法にて標記目的化合物の白色粉末（2.57 g、収率75％) を得た。
1H-NMR (CHCl3, 400 MHz) δ：1.62-1.78 (2H, m)，1.90-2.03 (2H, m)，3.42-3.56 (2H, m)，3.58-3.68 (1H, m)，3.89 (3H, s)，3.92-4.05 (2H, m)，4.57 (2H, s)，6.98-7.00 (2H, m)，7.13 (1H, s)，7.38-7.41 (3H, m)，7.94 (1H, d, J=8.1 Hz).
(42c) 4-ヒドロキシメチル-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル
実施例42 (42b) で製造したメチル 4-シアノ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシメチル)フェノキシ]ベンゾエート （180 mg、0.490 mmol) をテトラヒドロフラン （2 mL）に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷下、3.0 M 水素化ほう素リチウム/テトラヒドロフラン溶液 （0.24 mL、0.72 mmol) を加え室温にて30分撹拌後、1時間加熱還流した。放冷後、水を加え酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、9:1→1:4、V/V) にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物の白色粉末（140 mg、収率84％) を得た。
1H-NMR (CHCl3, 400 MHz) δ：1.63-1.76 (2H, m)，1.90-2.03 (2H, m)，2.20-2.40 (1H, br)，3.42-3.52 (2H, m)，3.59-3.68 (1H, m)，3.92-4.03 (2H, m)，4.56 (2H, s)，4.84 (2H, d, J=4.4 Hz)，6.97-7.00 (3H, m)，7.37-7.39 (3H, m)，7.61 (1H, d, J=7.8 Hz).
(42d) 4-フルオロメチル-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル
実施例42 (42c) で製造した4-ヒドロキシメチル-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル （140 mg、0.413 mmol) を用い、実施例39 と同様の方法にて標記目的化合物の白色粉末（60 mg、収率43％) を得た。
1H-NMR (CHCl3, 400 MHz) δ：1.61-1.75 (2H, m)，1.91-2.03 (2H, m)，3.43-3.53 (2H, m)，3.58-3.68 (1H, m)，3.92-4.05 (2H, m)，4.57 (2H, s)，5.59 (2H, d, J=47 Hz)，6.98-7.01 (3H, m)，7.39-7.42 (3H, m)，7.60 (1H, d, J=7.8 Hz).
(42e) 4-フルオロメチル-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシメチル)フェノキシ]ベンズアミド
実施例42 (42d) で製造した4-フルオロメチル-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル （1.17 g、3.43 mmol) を用い、実施例22 (22i) で用いた方法にて標記目的化合物の白色粉末（720 mg、収率72％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：1.39-1.50 (2H, m)，1.82-1.93 (2H, m)，3.29-3.35 (2H, m)，3.52-3.62 (1H, m)，3.75-3.85 (2H, m)，4.50 (2H, s)，5.51 (2H, d, J=47 Hz)，6.98-7.00 (2H, m)，7.33-7.38 (3H, m)，7.40-7.46 (1H, br)，7.59 (1H, d, J=8.0 Hz)，7.68 (1H, d, J=8.0 Hz)，8.00-8.05 (1H, br).
MS (ESI) m/z : 358 (M-H)-.
<実施例43>
(R)-4-(1-ヒドロキシエチル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
(S)-5,5-ジフェニル-2-メチル-3,4-プロパノ-1,3,2-オキサザボロリジン/テトラヒドロフラン溶液 (833 mg、3.00 mmol) を無水テトラヒドロフラン (30 mL) に溶解し、硫化ジメチル-ボラン (0.238 mL、2.50 mmol) を加え氷冷下、実施例32 (32f) で製造した4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド（1.00 g、2.50 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (30 mL) を20分かけて滴下後同温にて40分撹拌した。反応液にメタノール （1 mL）を加えた後に減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、10:0→9:1、V/V) にて精製し、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル-tert-ブチルメチルエーテル (1:1) 20 mLに加熱溶解後、放冷しながら撹拌した。析出物をろ取し、標記目的化合物の白色粉末 （1.0 g、収率100％) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ： 1.32 (3H, d, J=6.4 Hz)，1.35-1.46 (2H, m)，1.81-1.90 (2H, m)，3.31-3.37 (2H, m)，3.51-3.60 (1H, m)，3.72-3.85 (4H, m)，4.03-4.11 (2H, m)，5.01-5.10 (1H, m)，5.25 (1H, d, J=4.4 Hz)，6.90-7.01 (4H, m)，7.16-7.21 (1H, m)，7.27-7.35 (1H, br)，7.57-7.64 (2H, m)，7.87-7.94 (1H, br).
MS (ESI) m/z : 402 (M+H)+.
以下の表に示す実施例４４−９９は実施例１−４３と同様の方法で製造した。
（製剤例１）
本発明の化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤を得ることができる。
（製剤例２）
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
（製剤例３）
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
（試験例）
（試験例１）骨芽細胞分化試験
マウス骨髄由来間葉系細胞株ST2細胞（入手先：理化学研究所）を96 well plateにおいて、10％牛胎児血清を含むα-MEM培地（入手先：GIBCO BRL Cat.No.12000-022）中、4×103cells/0.1 mL/wellの細胞密度で播種し、37℃、5％CO2条件下で24h培養した。次いで、各試験化合物を終濃度0.001〜10 μMになるように添加し、コントロールには最終濃度0.1％(v/v)のDMSOを添加した。さらに4日間培養後、アルカリホスファターゼ（ALP）活性を以下の方法で測定を行った。
培養した96 well plateの培地を除去した後、PBSバッファー（KCl 0.2 g/L，KH2PO4 0.2 g/L，Na2HPO4・12H2O 2.9 g/L，NaCl 8 g/L）100 μL/well で洗浄し、細胞溶解液 (10 mM MgCl2、2％(v/v)TritonX-100) 50 μL/wellを添加し、室温で3分撹拌した。基質溶液(50 mMジエタノールアミン（和光純薬 Cat.No.099-03112）、20 mM p-ニトロフェニルホスファイト（ナカライテスクCat.No.25019-81）) 50 μL/wellを添加し、室温で9分間静置後、1 N NaOH 50 μL/wellを加えて反応を停止し、マイクロプレートリーダー（大日本製薬社）を用いて405nmの吸光度を測定した。
コントロールの吸光度を100%とした際の試験化合物の吸光度の増加率(%)を算出し、骨芽細胞の分化度を評価した。
本試験において、実施例１、２、５、６、８、９、１３、１６、１７、１８、２０、２８、２９、３０、３２、３３、３４、３５、３８、３９、４０、４１、４３、４５、４７、４８、５０、５３、５７、５８、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７４、７７、８２、８３、８５、８８、８９、９０、９１、９２、９４、９５、９６、９７の化合物は、0.1μg/mLで、200%以上のアルカリホスファターゼ活性を示した。
（試験例２）骨密度への影響
12週齢雌性F344ラット（SLC）は麻酔下で卵巣摘出又は偽手術を施した。手術翌々日より試験化合物を0.5％メチルセルロース溶液 (和光純薬Cat.No.133-14255) に懸濁し、一日一回、週6あるいは7日経口投与した。なお、対照群には0.5％メチルセルロース溶液を経口投与した。投与8週後、麻酔下で腹部大動脈より全採血して安楽死させ、左右大腿骨を摘出した。
摘出した大腿骨は、軟部組織を除去した後、DXA装置DCS-600R（アロカ株式会社）を用いて骨密度を測定した。骨密度は、大腿骨全体、並びに、全体を三等分して近位端、骨幹部及び遠位端部分に分けて評価した。
本試験において、実施例１、３２、３８、４３、６７、７７の化合物は10 mg/kg以下で有意に骨密度を増加させた。
本発明の化合物は、毒性が低く、良好な体内動態を示し、骨形成を促進する作用を有しており、骨吸収能に比して骨形成能が低下したことに伴う代謝性骨疾患（骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、全身性の骨代謝パラメーターに影響を与えるページェット病等）の予防若しくは治療に有用である。また、当該化合物を有効成分として含有する本発明の医薬組成物は、骨形成促進剤として、整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症などの骨疾患の治癒促進、及び歯科領域における歯周病治療や人工歯根の安定等にも応用が期待できる。
本出願は、日本で出願された特願２０１３−１７８７１２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (11)

  1. 一般式（Ｉ）を有する化合物又は薬理上許容される塩：

    ［式中、各置換基は以下のように定義される。
    Ｒ１：
    シアノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ハロゲノＣ２−６アルケニル基、カルバモイル基、又は、ヒドロキシＣ１−６アルキル基
    Ｒ２：
    Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、又は、Ｃ１−６アルキルカルボニル基
    Ｒ３：
    水素原子、又は、ハロゲン原子
    Ｓ、Ｔ及びＵ：
    Ｓ、Ｔ及びＵのいずれかひとつが、＝Ｎ−である場合、他は＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）；又は；
    Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）
    Ｗ：
    −ＮＨ−、又は、−Ｏ−
    Ｘ：
    アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル、又は、 ＊ −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ− ＊＊ （式中、 ＊ は、フェニル基との結合位置を示し、 ＊＊ は、Ｙとの結合位置を示す。）
    ｎ：
    ２
    Ｙ：
    単結合、又は、−Ｏ−
    Ｚ：
    水素原子、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基、又は、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
    置換基群α：
    飽和へテロ環基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基］
    但し、
    4’−エトキシ−5−メトキシ−2ニトロジフェニルアミン、
    4’−イソアミルオキシ−5−メトキシ−2−ニトロジフェニルアミン、
    5，4’−ジエトキシ−2−ニトロジフェニルアミン、
    5−ブトキシ−4’−エトキシ−2−ニトロジフェニルアミン及び
    5，4’−ジイソアミルオキシ−2−ニトロジフェニルアミンは除く。
  2. Ｒ１が、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、カルバモイル基、又は、１−ヒドロキシエチル基である、請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. Ｒ２が、メトキシ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、又は、アセチル基である、請求項１又は２に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−である、請求項１−３から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. Ｚが、水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、又は、モルホリニル基である、請求項１−４から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. 以下に記載の化合物から選択されるいずれかの化合物又はその薬理上許容される塩：
    （１）N-(4-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタミド

    （２）3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-4-ニトロベンズアミド

    （３）3-{4-[4-(4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2,2-ジメチルプロピオン酸

    （４）4-アセチル-3-{4-[2-(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド

    （５）4-アセチル-3-{4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]フェノキシ}ベンズアミド

    （６）4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド

    （７）4-アセチル-3-{4-[2-(2-イソプロポキシエトキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド

    （８）4-ジフルオロメチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド

    （９）4-(1-ヒドロキシエチル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド

    （１０）(R)-4-(1-ヒドロキシエチル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド

    （１１）4-ニトロ-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド

    （１２）4-アセチル-2-{4-[2-(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド

    （１３）3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェノキシ}-4-トリフルオロメチルベンズアミド

    （１４）4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド

    （１５）(S)-4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド

    （１６）(R)-4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド

    （１７）4-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-(4-{2-[(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]エトキシ}フェノキシ)ベンズアミド
  7. 請求項１−６から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  8. 骨形成を促進するために用いられる、請求項７に記載された医薬組成物。
  9. 骨代謝を改善するために用いられる、請求項７に記載された医薬組成物。
  10. 骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、請求項７に記載された医薬組成物。
  11. 骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、請求項１０に記載された医薬組成物。
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