TW202320786A - 用於毛髮治療的組合物、調配物及方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供用於毛髮治療的組合物及調配物。本文亦提供用於毛髮治療的方法，諸如用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏的方法。該等方法可促進毛髮生長、毛髮修復或毛髮增濃，或增加毛髮密度或毛髮生長速率。

Description

用於毛髮治療的組合物、調配物及方法
毛髮脫落或稀疏為例如自然發生或透過長期使用某些化學品(例如市售產品或治療藥物)化學促進的常見問題。此種毛髮脫落或稀疏經常伴隨缺乏毛髮再生長，此導致部分或完全禿頭(baldness)。雖然毛髮脫落經常被認作男性問題，但至少三分之一的女性會在其生活中的某個時刻經歷稀疏毛髮。
本發明提供一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要的個體投與包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII A)、(VII B)或(VIII)之化合物之結構之化合物的組合物。
在某些態樣中，本文揭示一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與組合物，該組合物包含具有式(VII B)之結構之化合物：
Figure 02_image003
(VII B)， 或其鹽，其中： B為芳基或雜芳基，其中該雜芳基選自吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、哌喃、噻吩、異噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑及咪唑并吡啶； R 1選自氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基、-S-烷基、-S-鹵烷基、-S(O)(O)R a；其中R a選自由氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基組成之群； R 2選自-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-SR b、-NH 2、烷烷基及亞胺基，其中R 2選自由氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及
Figure 02_image005
組成之群；且 R 3及R 4獨立地選自由氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基組成之群。
在一些實施例中，B為雜芳基。在一些實施例中，該雜芳基為呋喃。在一些實施例中，R 1為氫或S(O)(O)R a。在一些實施例中，R a為甲基或乙基。在一些實施例中，R 2為亞胺基或–SR b。在一些實施例中，R b為甲基或
Figure 02_image005
。在一些實施例中，R 3為氫或乙基。在一些實施例中，R 4為氫。
在一些實施例中，該式(VII B)化合物或其鹽選自：
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
。
在某些態樣中，本文揭示一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與組合物，該組合物包含具有式(VII A)之結構之化合物：
Figure 02_image013
(VII A)， 或其鹽，其中： A為芳基或雜芳基，其中該雜芳基選自吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、哌喃、噻吩、異噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑及咪唑并吡啶； R 1為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基；且 R 2為-C(O)OH、-C(O)O-烷基或-C(O)O-鹵烷基。
在一些實施例中，A為芳基。在一些實施例中，該芳基為苯基。在一些實施例中，R 1為C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2為-C(O)O-烷基。
在一些實施例中，該式(VII A)化合物為
Figure 02_image015
或其鹽。
在某些態樣中，本文揭示一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與組合物，該組合物包含具有式(VIII)之結構之化合物：
Figure 02_image017
(VIII)， 或其鹽，其中： m為0、1或2；且 R x各獨立地為C 1-6烷基、C 5-8芳基、C 1-6鹵烷基、烷基芳基或鹵烷基芳基。
在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，R x各獨立地為甲基或苯基。
在一些實施例中，該式(VIII)化合物為
Figure 02_image019
或其鹽。
在某些態樣中，本文揭示一種用於治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與組合物，該組合物包含具有式(VII B)之結構之化合物：
Figure 02_image003
(VII B)， 或其鹽，其中： B為芳基或雜芳基； R 1選自氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基、-S-烷基、-S-鹵烷基、-S(O)(O)R a；其中R a選自由氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基組成之群； R 2選自-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-SR b、-NH 2、烷基胺基及亞胺基，其中R 2選自由氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及
Figure 02_image005
組成之群；且
R 3及R 4獨立地選自由氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基組成之群。
在一些實施例中，B為雜芳基。在一些實施例中，該雜芳基為呋喃。在一些實施例中，R 1為氫或S(O)(O)R a。在一些實施例中，R a為甲基或乙基。在一些實施例中，R 2為亞胺基或–SR b。在一些實施例中，R b為甲基或
Figure 02_image005
。在一些實施例中，R 3為氫或乙基。在一些實施例中，R 4為氫。 在一些實施例中，該式(VII B)化合物或其鹽選自：
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
。
在某些態樣中，本文揭示一種用於治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與組合物，該組合物包含具有式(VII A)之結構之化合物：
Figure 02_image013
(VII A)， 或其鹽，其中： A為芳基或雜芳基，其中該雜芳基選自吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、哌喃、噻吩、異噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑及咪唑并吡啶； R 1為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基；且 R 2為-C(O)OH、-C(O)O-烷基或-C(O)O-鹵烷基。
在一些實施例中，A為芳基。在一些實施例中，該芳基為苯基。在一些實施例中，R 1為C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2為-C(O)O-烷基。
在一些實施例中，該式(VII A)化合物為
Figure 02_image015
或其鹽。
在某些態樣中，本文揭示一種用於治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與組合物，該組合物包含具有式(VIII)之結構之化合物：
Figure 02_image017
(VIII)， 或其鹽，其中： m為0、1或2；且 R x各獨立地為C 1-6烷基、C 5-8芳基、C 1-6鹵烷基、烷基芳基或鹵烷基芳基。
在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，R x各獨立地為甲基或苯基。
在一些實施例中，該式(VIII)化合物為
Figure 02_image019
或其鹽。
在某些態樣中，本文揭示一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與組合物，該組合物包含具有式(I)之結構之化合物：
Figure 02_image024
(I)， 或其鹽，其中： Y 1為O或S； Y 2為O或S； Y 3為O或S； R 1選自H、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、芳基(例如苯基)及芳烷基(例如苄基)，其中該芳基或芳烷基係視需要經一或多個獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基及鹵烷氧基之取代基取代； R 2選自H、烷基、烯基、鹵烷基及鹵烯基； A為芳基(例如苯基)或雜芳基(例如嘧啶基)； p為0、1、2或3；且 R x各獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、-OH、烷氧基、鹵烷氧基、-O-伸烷基-C(O)OH、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基；或或者，兩個R x與其所連接的原子共同形成(例如C 4-C 6)環烷基或(例如5員或6員)雜環基，其中該環烷基或雜環基係視需要經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R 2選自(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基。在一些實施例中，Y 1為S。在一些實施例中，Y 3為S。在一些實施例中，A為
Figure 02_image026
，其中Q 1及Q 2各獨立地為CH或N。在一些實施例中，A為
Figure 02_image028
或
Figure 02_image030
。在一些實施例中，該式(I)化合物具有式(I A1)或(I A2)之結構：
Figure 02_image032
(I A1)或
Figure 02_image034
(I A2)，其中： R x1、R x2、R x3、R x1、R x2及R x3各獨立地選自鹵素、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基、-OH、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷氧基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷氧基、-O-伸烷基-C(O)OH、硝基、-NH 2、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基胺基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)二烷基胺基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基胺基。在一些實施例中，該式(I)化合物具有式(I B1)之結構：
Figure 02_image036
(I B1)，其中： R x4及R x5各獨立地選自鹵素、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基、-OH、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷氧基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷氧基、-O-伸烷基-C(O)OH、硝基、-NH 2、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基胺基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)二烷基胺基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基胺基。在一些實施例中，該式(I)化合物具有式(I B2)之結構：
Figure 02_image038
(I B2)，其中： R x6及R x7各獨立地選自鹵素、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基、-OH、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷氧基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷氧基、-O-伸烷基-C(O)OH、硝基、-NH 2、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基胺基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)二烷基胺基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基胺基；或或者，R x6及R x7與其所連接的原子共同形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基係視需要經一或多個獨立地選自鹵素、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基之取代基取代。在一些實施例中，該式(I)化合物具有式(I C1)或(I C2)之結構：
Figure 02_image040
(I C1)或
Figure 02_image042
(I C2)，其中： R x8及R x9各獨立地選自鹵素、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基、-OH、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷氧基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷氧基、-O-伸烷基-C(O)OH、硝基、-NH 2、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基胺基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)二烷基胺基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基胺基。
在一些實施例中，該式(I)化合物或其鹽選自：
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
及
Figure 02_image078
、及其任何一者之鹽。
在某些態樣中，本發明提供一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與組合物，該組合物包含具有式(II)之結構之化合物：
Figure 02_image080
(II)， 或其鹽，其中：  R y各獨立地為烷基或鹵烷基； m為0、1或2； L 1選自鍵、-O-、-S-、-N(R a1)-、-C(O)-、-C(O)-伸烷基-、-C(O)-伸烷基-O-、-伸烷基-C(O)-、-伸烷基-C(O)-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R a2)-、-N(R a3)C(O)-、-N(R a4)C(O)N(R a5)-、-N(R a6)C(O)O-、-OC(O)N(R a7)-、-S(O) 2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O) 2-、-S(O) 2O-、-N(R a8)S(O) 2-、-S(O) 2N(R a9)-、-N(R a10)S(O)-、-S(O)N(R a11)-、-N(R a12)S(O) 2N(R a13)-及-N(R a14)S(O)N(R a15)-；且R 1選自H、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、鹵烯基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、芳基(例如苯基)、烷基芳基、雜芳基、-O-芳基、-O-烷基芳基及-O-雜芳基。
在一些實施例中，該式(II)化合物具有式(II A)之結構：
Figure 02_image082
(II A)。在一些實施例中，R y為C 1-C 6(例如C 1-C 4)烷基(例如甲基)。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，L 1選自-C(O)-、-C(O)-伸烷基-O-及-S(O) 2-。在一些實施例中，R 1選自烷基、環烷基、芳基、烷基芳基、-O-芳基及-O-烷基芳基。
在一些實施例中，該式(II)化合物或其鹽選自：
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
及
Figure 02_image094
、及其任何一者之鹽。
在某些態樣中，本發明提供一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與組合物，該組合物包含具有式(III)之結構之化合物：
Figure 02_image096
(III)， 或其鹽，其中：  A為芳基或雜芳基； p為0、1或2； R y各獨立地為烷基或鹵烷基； q為0、1或2； R z各獨立地為烷基或鹵烷基；且 R 1及R 2各獨立地選自H、視需要經取代之芳基、-NH-C(O)-NH-環烷基(例如金剛烷基)、-C(O)-NH-環烷基及-NH-C(O)-環烷基；或， 或者，R 1及R 2與其所連接的氮原子接合在一起以形成N-雜環基(例如哌嗪基)或-N=R c，其中R c為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R 1及R 2與其所連接的氮原子接合在一起以形成
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
或
Figure 02_image104
，其中R x選自烷基、鹵烷基、-伸烷基-OH、-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-芳基及-伸烷基-伸芳基-烷基。在一些實施例中，R 1及R 2與其所連接的氮原子接合在一起以形成
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
或
Figure 02_image112
。在一些實施例中，R 1及R 2與其所連接的氮原子接合在一起以形成視需要經取代之哌嗪基。在一些實施例中，A為吡啶基(
Figure 02_image114
)。
在一些實施例中，該式(III)化合物或其鹽選自：
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
及
Figure 02_image124
、及其任何一者之鹽。
在某些態樣中，本發明提供一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與組合物，該組合物包含具有式(IV)之結構之化合物：
Figure 02_image126
(IV)， 或其鹽，其中： A為雜芳基； q為0、1、2或3；且 R x選自烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-SH、烷基硫基、芳基及烷氧基芳基。
在一些實施例中，該式(IV)化合物或其鹽選自：
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
及
Figure 02_image134
、及其任何一者之鹽。
在某些態樣中，本發明提供一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與組合物，該組合物包含具有式(V)之結構之化合物：
Figure 02_image136
(V)， 或其鹽，其中： R 1為H或視需要經取代之芳基； R m及R n與其所連接的氮原子接合在一起以形成N-雜環基，其中該N-雜環基係視需要經一或多個選自烷基、-S(O)H、-S(O) 2H、-S(O)-烷基及-S(O) 2-烷基之取代基取代； Q 1為NR a1、CR b1R b2或S； Q 3為N或CR b3；且 Q 2為NR a2或CR b4R b5；其中： R a1、R a2、R b1、R b2、R b3、R b4及R b5各獨立地選自H、視需要經取代之芳基、視需要經取代之烷基芳基及視需要經取代之芳基烷基。
在一些實施例中，Q 1為CR b1R b2或S。在一些實施例中，Q 3為CR b3。
在一些實施例中，該式(V)化合物或其鹽選自：
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
及
Figure 02_image144
、及其任何一者之鹽。
在某些態樣中，本發明提供一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與組合物，該組合物包含具有式(VI)之結構之化合物：
Figure 02_image146
(VI)， 或其鹽，其中： L 0選自-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NH-及
Figure 02_image148
，其中L 1選自-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-及-NH-； p、q及m各獨立地為0、1或2； R x、R y及R z各獨立地選自烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-OH、-C(O)OH或-伸烷基-C(O)OH； A為芳基或雜芳基； L 2為伸烷基、-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(H)S(O) 2-、-S(O) 2N(H)-、-伸烷基-N(H)S(O) 2-、-S(O) 2N(H)-伸烷基-、-NH-、-N=及-CH=N-N=；且 B為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。
在一些實施例中，L 0為
Figure 02_image148
。在一些實施例中，A為苯基或哌嗪基。在一些實施例中，B選自
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
及
Figure 02_image156
。在一些實施例中，L 2選自伸烷基、-S(O) 2N(H)-伸烷基-及-CH=N-N=。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，R x各獨立地為氰基、烷基、烷氧基或硝基。在一些實施例中，R z各獨立地為-OH、-C(O)OH或-伸烷基-C(O)OH。
在一些實施例中，該式(VI)化合物或其鹽選自：
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
及
Figure 02_image168
、及其任何一者之鹽。
在某些態樣中，本發明提供一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與組合物，該組合物包含選自以下之化合物：
Figure 02_image086
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image011
、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image186
、
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、
Figure 02_image190
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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及
Figure 02_image219
、及其任何一者之鹽。
在一些實施例中，該組合物為醫藥組合物。在一些實施例中，該方法包括至少一種選自由醫藥上可接受之載劑、賦形劑、佐劑及稀釋劑組成之群之添加劑。在一些實施例中，該組合物為化妝品組合物(cosmetic composition)。在一些實施例中，該方法進一步包括至少一種選自由美容上可接受之載劑、賦形劑、佐劑及稀釋劑組成之群之添加劑。在一些實施例中，該化妝品組合物經調配為調色劑(toner)、乳液、霜劑、凝膠、洗髮精、肥皂、精華液(serum)、噴霧或油。在一些實施例中，該毛髮脫落選自雄性(androgenic)禿、圓禿(alopecia areata)、雄性基因(androgenetic)禿、婦科脫髮、產後脫髮、脂溢性脫髮、非剛性脫髮、老年性脫髮、化學療法誘導型脫髮、輻射誘導型脫髮、男性型禿頭、女性型禿頭、瘢痕性脫髮、圓禿休止期落髮(telogen effluvium)、牽引性脫髮及生長期落髮(anagen effluvium)。在一些實施例中，該方法促進該個體之毛髮強度、毛髮生長、毛髮修復或毛髮增濃。在一些實施例中，該個體尚未進行診斷。在一些實施例中，該方法增加該個體之毛髮密度或毛髮生長速率。在一些實施例中，該毛髮為頭髮、睫毛、眉毛或臉毛。 以引用的方式併入
本說明書中提及的所有公開案、專利及專利申請案以引用的方式併入本文中，其引入程度如同特定地及個別地指示各個別公開案、專利或專利申請案以引用的方式併入般。
交叉參考
本申請案主張2021年8月10日申請之美國臨時專利申請案第63/231,533號之權益，該案係以其全文引用之方式併入本文中。
雖然已在本文中顯示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者明白此類實施例僅以舉例方式提供。在不脫離本發明下，熟習此項技術者現將進行許多改變、變化及替換。應理解述於本文中之本發明實施例之各種替代例可用於實施本發明。希望由此涵蓋以下申請專利範圍限定本發明之範疇及此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。
在某些態樣中，本發明提供用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)。 定義
除非另外定義，否則本文所用的所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。
如本說明書及申請專利範圍中所使用，除非上下文另有明確指示，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數詞。
術語「C x-y」或「C x-C y」當結合化學部分(諸如烷基、烯基或炔基)使用時意欲包括在鏈中含有x至y個碳之基團。例如，術語「C 1-6烷基」係指經取代或未經取代之飽和烴基，包括含有1至6個碳之直鏈烷基及分支鏈烷基。
術語「C x-y烯基」及「C x-y炔基」係指在上文所述的烷基之長度及可能的取代上相似但分別含有至少一個雙鍵或三鍵之經取代或未經取代之不飽和脂族基團。
術語「芳基」係指芳族單環或芳族多環烴環系。芳族單環或芳族多環烴環系僅含有氫及碳及五至十八個碳原子，其中該環系中該等環中之至少一者為芳族，亦即，其含有根據Hückel理論之環狀、離域(4n+2) π-電子系。芳基所衍生的環系包括(但不限於)基團，諸如苯、茀、二氫茚、茚、四氫萘及萘。
術語「環烷基」係指其中環之各原子為碳之飽和環。環烷基可包括單環及多環環，諸如3員至10員單環、5員至12員雙環、螺雙環及5員至12員橋接環。在某些實施例中，環烷基包含三至十個碳原子。在其他實施例中，環烷基包含五至七個碳原子。環烷基可經單鍵連接至分子之其餘部分。單環環烷基之實例包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
術語「鹵素(halo)」或或者「鹵素(halogen)」或「鹵化物」意指氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，鹵素為氟、氯或溴。
術語「鹵烷基」係指如上文所定義的烷基，其經一或多個鹵素基團取代，例如三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氯甲基-2-氟乙基及類似者。在一些實施例中，鹵烷基之烷基部分係視需要如本文所述進行進一步取代。
術語「雜環」如本文所用係指包含一或多個雜原子之飽和、不飽和或芳族環。示例性雜原子包括N、O、Si、P、B及S原子。雜環包括3員至10員單環、6員至12員雙環、5員至12員螺雙環及5員至12員橋接環。雙環雜環包括飽和、不飽和及芳族雙環之任何組合，只要原子價允許。在一個示例性實施例中，芳族環(例如吡啶基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷、嗎啉、哌啶或環己烯。雙環雜環包括任何環尺寸組合，諸如4-5個稠合環系、5-5個稠合環系、5-6個稠合環系、6-6個稠合環系、5-7個稠合環系、6-7個稠合環系、5-8個稠合環系、及6-8個稠合環系。雙環雜環進一步包括螺雙環，例如5員至12員螺雙環。
「雜芳基」或「芳族雜環」係指衍生自包含一至十一個碳原子及至少一個雜原子之雜芳族環基之基團，其中各雜原子可選自N、O及S。如本文所用，雜芳基環可選自單環或雙環及稠合或橋接環系，其中該環系中之該等環中之至少一者為芳族，亦即，其含有根據Hückel理論之環狀、非定域(4n+2) π–電子系。雜芳基中之複原子可視需要經氧化。一或多個氮原子(若存在的話)係視需要經四級銨化。雜芳基可經雜芳基之任何原子(原子價允許地，諸如雜芳基之碳或氮原子)連接至分子之其餘部分。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、哌喃、噻吩、異噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑及咪唑并吡啶。「X員雜芳基」係指環中的環內(endocylic)原子數，亦即X。例如，5員雜芳基環或5員芳族雜環具有5個環內原子，例如三唑、噁唑、噻吩等。
術語「經取代」係指具有置換一或多個碳或可取代之雜原子(例如化合物之NH或NH 2)上的氫之取代基之部分。應理解，「取代」或「經取代於」包括以下隱含限制條件：此種取代係根據經取代之原子及取代基之允許的原子價，及該取代導致穩定化合物，亦即不自發經歷轉化(諸如藉由重排、環化、消除等)之化合物。在某些實施例中，經取代係指具有置換相同碳原子上的兩個氫原子(諸如經側氧基、亞胺基或硫酮基取代單一碳上的兩個氫原子)之取代基之部分。如本文所用，術語「經取代」涵蓋包括有機化合物之所有容許取代基。在廣泛態樣中，容許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及非分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適宜有機化合物，容許取代基可為一或多個且相同或不同。
在一些實施例中，取代基可包括本文所述的任何取代基，例如：鹵素、氫、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO 2)、亞胺基(=N-H)、肟(=N-OH)、腈基(=N-NH 2)、-R bb-OR aa、-R bb-OC(O)-R aa、-R bb-OC(O)-OR aa、-R bb-OC(O)-N(R aa) 2、-R bb-N(R aa) 2、-R bb-C(O)R aa、-R bb-C(O)OR aa、-R bb-C(O)N(R aa) 2、-R bb-O-R cc-C(O)N(R aa) 2、-R bb-N(R aa)C(O)OR aa、-R bb-N(R aa)C(O)R aa、-R bb-N(R aa)S(O) tR aa(其中t為1或2)、-R bb-S(O) tR aa(其中t為1或2)、-R bb-S(O) tOR aa(其中t為1或2)及-R bb-S(O) tN(R aa) 2(其中t為1或2)；及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，其中之任何者可視需要經烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO 2)、亞胺基(=N-H)、肟(=N-OH)、肼(=N-NH 2)、-R bb-OR aa、-R bb-OC(O)-R aa、-R bb-OC(O)-OR aa、-R bb-OC(O)-N(R aa) 2、-R bb-N(R aa) 2、-R bb-C(O)R aa、-R bb-C(O)OR aa、-R bb-C(O)N(R aa) 2、-R bb-O-R cc-C(O)N(R aa) 2、-R bb-N(R aa)C(O)OR aa、-R bb-N(R aa)C(O)R aa、-R bb-N(R aa)S(O) tR aa(其中t為1或2)、-R bb-S(O) tR aa(其中t為1或2)、-R bb-S(O) tOR aa(其中t為1或2)及-R bb-S(O) tN(R aa) 2(其中t為1或2)取代；其中各R aa係獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中各R aa(原子價允許地)可視需要經烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO 2)、亞胺基(=N-H)、肟(=N-OH)、肼(=N-NH 2)、-R bb-OR aa、-R bb-OC(O)-R aa、-R bb-OC(O)-OR aa、-R bb-OC(O)-N(R aa) 2、-R bb-N(R aa) 2、-R bb-C(O)R aa、-R bb-C(O)OR aa、-R bb-C(O)N(R aa) 2、-R bb-O-R cc-C(O)N(R aa) 2、-R bb-N(R aa)C(O)OR aa、-R bb-N(R aa)C(O)R aa、-R bb-N(R aa)S(O) tR aa(其中t為1或2)、-R bb-S(O) tR aa(其中t為1或2)、-R bb-S(O) tOR aa(其中t為1或2)及-R bb-S(O) tN(R aa) 2(其中t為1或2)取代；且其中各R bb係獨立地選自直接鍵或重鏈或分支鏈伸胺基、伸烯基或伸炔基鏈，且各R cc為直鏈或分支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈。
至氧原子之雙鍵(諸如側氧基)在本文中表示為「=O」及「(O)」。至氮原子之雙鍵表示為「=NR」及「(NR)」。至硫原子之雙鍵表示為「=S」及「(S)」。
片語「醫藥上可接受之」在本文中用於指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症(符合合理效益/風險比)之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
片語「醫藥上可接受之賦形劑」或「醫藥上可接受之載劑」如本文所用意指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害之意義上必須係「可接受」。可充作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱源水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)用於醫藥調配物中之其他非毒性相容性物質。
術語「鹽」或「醫藥上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知的各種有機及無機抗衡離子之鹽。可利用無機酸及有機酸形成醫藥上可接受之酸加成鹽。可衍生得鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者。可衍生得鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸及類似者。可利用無機鹼及有機鹼形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。可衍生得鹽之無機鹼包括(例如)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及類似者。可衍生得鹽之有機鹼包括(例如)一級、二級及三級胺、經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺、環胺、鹼性離子交換樹脂及類似者，尤其是諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、二乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹼加成鹽選自銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
在某些實施例中，術語「美容上可接受之鹽」意指若適宜地用於化妝處理(尤其是若用於或應用於人類及/或哺乳動物)則為美容上耐受之任何鹽。在某些實施例中，此等鹽包括(但不限於)用於形成鹼加成鹽之鹽，無機鹽諸如例如且在非限制性意義上鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或鋁等，或有機鹽諸如例如且在非限制性意義上乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精胺酸、離胺酸、組胺酸或哌嗪等；或酸加成鹽，有機鹽諸如例如且在非限制性意義上乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸酯、酒石酸鹽、富馬酸鹽、苯甲酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、琥珀酸鹽、油酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(pamoate)或葡萄糖酸鹽等，或無機鹽諸如例如且在非限制性意義上氯化物、硫酸鹽、硼酸鹽或碳酸鹽等。
「美容有效量」如本文所用係指足以改良個體之外表物理外觀之化合物之量。應理解，由於許多因素(包括例如個體之年齡、體重、一般狀況，所治療病狀，所治療病狀之嚴重度，及開立處方醫師之判斷)，「美容有效」量可因個體而異。
片語「美容上可接受之賦形劑」或「美容上可接受之載劑」如本文所用包括作為醫藥霜劑基質(pharmaceutical cream base)，水包油型乳液、油包水型乳液、凝膠，或類似者。熟練技術者應理解，適宜載劑通常將含有成分諸如通常可見於化妝品及藥妝品領域中者：油、蠟或其他標準脂肪物質，或習知膠凝劑及/或增稠劑；乳化劑；保濕劑(moisturizing agents)；潤膚劑；防曬劑；親水或親脂活性劑；對抗自由基之劑；防腐劑；鹼化劑或酸化劑；香料(fragrances)；表面活性劑；填充劑；天然產物或天然產物之提取物，諸如蘆薈或綠茶提取物；維生素；或著色材料。
術語「活體內」一般係指發生在個體體內之事件。
術語「活體外」一般係指發生在個體體外之事件。例如，活體外檢定包括在個體體外進行的任何檢定 。活體外檢定包括採用活或死細胞之基於細胞之檢定。活體外檢定亦包括不採用完整細胞之無細胞檢定。
「可選」或「視需要」意指隨後描述的事件或情境可發生或可不發生，及該描述包括事件或情境發生之情況及該事件或情境不發生之情況。例如，「視需要經取代之芳基」意指芳基可經取代或可不經取代及該描述包括經取代之芳基及不經取代之芳基。
「醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」包括(但不限於)已經美國食品及藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准在人類或家畜中使用可接受之任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料、著色劑、風味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。 化合物及組合物
本發明提供用於毛髮治療的化合物、其鹽、及其組合物及調配物。該等化合物或其鹽可具有結構式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII A)、(VII B)或(VIII)。該等化合物或其鹽可選自列於 表 1 至 10中者或其任何子組。本文所揭示的化合物及其鹽可用於本發明之方法中。
式 ( VII B ) 及其子式之化合物
在某些態樣中，本文揭示一種具有式式(VII B)之結構之化合物：
Figure 02_image221
(VII B)， 或其鹽，其中： B為芳基或雜芳基，其中該雜芳基選自吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、哌喃、噻吩、異噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑及咪唑并吡啶； R 1選自氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基、-S-烷基、-S-鹵烷基、-S(O)(O)R a；其中R a選自由氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基組成之群； R 2選自-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-SR b、-NH 2、烷胺基及亞胺基，其中R 2選自由氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及
Figure 02_image005
組成之群；且 R 3及R 4獨立地選自由氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基組成之群。
在具有結構式(VII B)之化合物(或其鹽)之一些實施例中，B為雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為呋喃。在一些實施例中，R 1為氫或S(O)(O)R a。在一些實施例中，R a為甲基或乙基。在一些實施例中，R 2為亞胺基或– SR b。在一些實施例中，R b為甲基或
Figure 02_image005
。在一些實施例中，R 3為氫或乙基。在一些實施例中，R 4為氫。
在一些實施例中，具有結構式(VII B)之化合物選自彼等列於表1中者及其鹽。 表 1. 群組 I 之示例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
VII-2
Figure 02_image009
 1-(乙基磺醯基)-3-(2-呋喃基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺 242.260
VII-3
Figure 02_image226
 3-(2-呋喃基)-1-(甲基磺醯基)-5-(甲基硫基)-1H-1,2,4-三唑 259.312
VII-4
Figure 02_image011
 2-[[4-乙基-5-(2-呋喃基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]-1-[4-(1-吡咯啶基磺醯基)苯基]-乙酮 446.554
式 (I) 及其子式之化合物
在某些態樣中，本文揭示一種具有式(VII A)之結構之化合物：
Figure 02_image013
(VII A)， 或其鹽，其中： A為芳基或雜芳基，其中該雜芳基選自吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、哌喃、噻吩、異噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑及咪唑并吡啶； R 1為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基；且 R 2為-C(O)OH、-C(O)O-烷基或-C(O)O-鹵烷基。
在具有結構式(VII A)之化合物(或其鹽)之一些實施例中，A為芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，R 1為C 1-6烷基。在一些實施例中，C 1-6烷基為甲基。在一些實施例中，R 2為-C(O)O-烷基。
在一些實施例中，具有結構式(VII A)之化合物為顯示於表2中之化合物或其鹽。 表 2. 群組 II 之示例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
VII-1
Figure 02_image230
 1,4-二氫-6-(甲基磺醯基)-4-側氧基-2-苯基-5-嘧啶甲酸甲酯 308.315
式 (I) 及其子式之化合物
在某些態樣中，本文揭示一種具有式(VIII)之結構之化合物：
Figure 02_image017
(VIII)， 或其鹽，其中： m為0、1或2；且 R x各獨立地為C 1-6烷基、C 5-8芳基、C 1-6鹵烷基、烷基芳基或鹵烷基芳基。
在具有結構式(VIII)之化合物(或其鹽)之一些實施例中，m為2。在一些實施例中，R x各獨立地為甲基或苯基。
在一些實施例中，具有結構式(VIII)之化合物為顯示於表3中之化合物或其鹽。 表 3. 群組 III 之示例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
VII-25
Figure 02_image233
 5-甲基-3-[(4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基]-5-苯基-2,4-咪唑啶二酮 348.362
式 (I) 及其子式之化合物
在某些態樣中，本文揭示一種具有式(I)之結構之化合物：
Figure 02_image024
(I)； 或其鹽，其中： Y 1為O或S； Y 2為O或S； Y 3為O或S； R 1選自H、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、芳基(例如苯基)及芳烷基(例如苄基)，其中該芳基或芳烷基係視需要經一或多個獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基及鹵烷氧基之取代基取代； R 2選自H、烷基、烯基、鹵烷基及鹵烯基； A為芳基(例如苯基)或雜芳基(例如嘧啶基)； p為0、1、2或3；及 R x各獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、-OH、烷氧基、鹵烷氧基、-O-伸烷基-C(O)OH、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基；或， 或者，兩個R x與其所連接的原子共同形成(例如C 4-C 6)環烷基或(例如5員或6員)雜環基，其中該環烷基或雜環基係視需要經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代。
在具有結構式(I)之化合物(或其鹽)之一些實施例中，R 2選自(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基。在一些實施例中，Y 1為S。在一些實施例中，Y 3為S。在一些實施例中，A為
Figure 02_image026
，其中Q 1及Q 2各獨立地為CH或N。在一些實施例中，A為
Figure 02_image028
或
Figure 02_image030
。
在一些實施例中，具有結構式(I)之化合物(或其鹽)具有結構式(I A1)或(I A2)：
Figure 02_image032
(I A1)或
Figure 02_image034
(I A2)； 或其鹽，其中： R x1、R x2、R x3、R x1’、R x2’及R x3’各獨立地選自鹵素、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基、-OH、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷氧基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷氧基、-O-伸烷基-C(O)OH、硝基、-NH 2、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基胺基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)二烷基胺基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基胺基。
在具有結構式(I A1)或(I A2)之化合物(或其鹽)之一些實施例中，R 2選自(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基。在一些實施例中，Y 1為S。在一些實施例中，Y 3為S。在一些實施例中，A為
Figure 02_image026
，其中Q 1及Q 2各獨立地為CH或N。在一些實施例中，A為
Figure 02_image028
或
Figure 02_image030
。
在一些實施例中，具有結構式(I)之化合物(或其鹽)具有結構式(I B1)：
Figure 02_image036
(I B1)，其中： R x4及R x5各獨立地選自鹵素、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基、-OH、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷氧基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷氧基、-O-伸烷基-C(O)OH、硝基、-NH 2、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基胺基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)二烷基胺基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基胺基。
在具有結構式(I B1)之化合物(或其鹽)之一些實施例中，R 2選自(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基。在一些實施例中，Y 1為S。在一些實施例中，Y 3為S。在一些實施例中，A為
Figure 02_image026
，其中Q 1及Q 2各獨立地為CH或N。在一些實施例中，A為
Figure 02_image028
或
Figure 02_image030
。
在一些實施例中，具有結構式(I)之化合物(或其鹽)具有結構式(I B2)：
Figure 02_image038
(I B2)，其中： R x6及R x7各獨立地選自鹵素、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基、-OH、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷氧基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷氧基、-O-伸烷基-C(O)OH、硝基、-NH 2、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基胺基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)二烷基胺基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基胺基；或， 或者，R x6及R x7與其所連接的原子共同形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基係視需要經一或多個獨立地選自鹵素、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基之取代基取代。
在具有結構式(I B2)之化合物(或其鹽)之一些實施例中，R 2選自(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基。在一些實施例中，Y 1為S。在一些實施例中，Y 3為S。在一些實施例中，A為
Figure 02_image026
，其中Q 1及Q 2各獨立地為CH或N。在一些實施例中，A為
Figure 02_image028
或
Figure 02_image030
。
在一些實施例中，具有結構式(I)之化合物(或其鹽)具有結構式(I C1)或(I C2)：
Figure 02_image040
(I C1)或
Figure 02_image042
(I C2)， 其中： R x8及R x9各獨立地選自鹵素、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基、-OH、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷氧基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷氧基、-O-伸烷基-C(O)OH、硝基、-NH 2、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基胺基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)二烷基胺基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基胺基。
在具有結構式(I C1)或(I C2)之化合物(或其鹽)之一些實施例中，R 2選自(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基。在一些實施例中，Y 1為S。在一些實施例中，Y 3為S。在一些實施例中，A為
Figure 02_image026
，其中Q 1及Q 2各獨立地為CH或N。在一些實施例中，A為
Figure 02_image028
或
Figure 02_image030
。
在一些實施例中，具有結構式(I)之化合物選自彼等列於表4中者及其鹽。 表 4. 群組 IV 之示例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
I-1
Figure 02_image044
 5-[[4-羥基-3-甲氧基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]亞甲基]-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 420.465
I-2
Figure 02_image048
 1-(3,5-二甲基苯基)-5-[[3-乙氧基-4-羥基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]亞甲基]-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 420.465
I-3
Figure 02_image052
 1-(3,5-二甲基苯基)-5-[[4-羥基-3-甲氧基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]亞甲基]-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 406.438
I-4
Figure 02_image056
 1-(3,4-二甲基苯基)-5-[[4-羥基-3-甲氧基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]亞甲基]-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 406.438
I-5
Figure 02_image060
 5-[(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-1-(苯基甲基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 382.372
I-6
Figure 02_image064
 5-[(2,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-1-(2-丙烯-1-基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 316.313
I-7
Figure 02_image068
 5-[[3-甲氧基-4-(2-丙烯-1-基氧基)苯基]亞甲基]-1-(2-丙烯-1-基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 342.351
I-8
Figure 02_image070
 5-[[3-乙氧基-4-羥基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]亞甲基]二氫-2-硫酮基-4,6(1H,5H)-嘧啶二酮 332.381
I-9
Figure 02_image074
 二氫-5-[[4-羥基-3-甲氧基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]亞甲基]-2-硫酮基-4,6(1H,5H)-嘧啶二酮 318.354
I-10
Figure 02_image078
 5-[[4-乙氧基-3-甲氧基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]亞甲基]二氫-1-甲基-2-硫酮基-4,6(1H,5H)-嘧啶二酮 360.435
I-1I
Figure 02_image046
 (5E)-5-[(2,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-1-甲基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 290.275
I-12
Figure 02_image050
 5-[(1-丁基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)亞甲基]-1-甲基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 327.384
I-13
Figure 02_image257
 5-[[2-(二甲基胺基)-5-嘧啶基]亞甲基]-1-甲基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 275.268
I-14
Figure 02_image058
 2-[3-[(四氫-1-甲基-2,4,6-三側氧基-5(2H)-亞嘧啶基)甲基]苯氧基]-乙酸 304.258
I-15
Figure 02_image062
 5-[(2-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯基)亞甲基]-1-甲基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 321.245
I-16
Figure 02_image066
 5-[[4-羥基-3-甲氧基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]亞甲基]-1-甲基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 316.313
I-17
Figure 02_image072
 二氫-5-[[4-羥基-3-甲氧基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]亞甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-硫酮基-4,6(1H,5H)-嘧啶二酮 424.478
I-18
Figure 02_image076
 5-[[3-乙氧基-4-羥基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]亞甲基]二氫-1-(2-甲氧基苯基)-2-硫酮基-4,6(1H,5H)-嘧啶二酮 438.505
式 (II) 之化合物及鹽
在某些態樣中，本文揭示一種由式(II)表示之化合物：
Figure 02_image080
(II)， 或其鹽，其中： R y各獨立地為烷基或鹵烷基； m為0、1或2； L 1選自鍵、-O-、-S-、-N(R a1)-、-C(O)-、-C(O)-伸烷基-、-C(O)-伸烷基-O-、-伸烷基-C(O)-、-伸烷基-C(O)-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R a2)-、-N(R a3)C(O)-、-N(R a4)C(O)N(R a5)-、-N(R a6)C(O)O-、-OC(O)N(R a7)-、-S(O) 2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O) 2-、-S(O) 2O-、-N(R a8)S(O) 2-、-S(O) 2N(R a9)-、-N(R a10)S(O)-、-S(O)N(R a11)-、-N(R a12)S(O) 2N(R a13)-及-N(R a14)S(O)N(R a15)-；且 R 1選自H、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、鹵烯基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、芳基(例如苯基)、烷基芳基、雜芳基、-O-芳基、-O-烷基芳基及-O-雜芳基。
在一些實施例中，具有結構式(II)之化合物(或其鹽)具有結構式(II A)：
Figure 02_image082
(II A)。
在某些實施例中，對於式(II)或(II A)之化合物或鹽，R y為C 1-C 6(例如C 1-C 4)烷基(例如甲基)。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，L 1選自-C(O)-、-C(O)-伸烷基-O-及-S(O) 2-。在一些實施例中，R 1選自烷基、環烷基、芳基、烷基芳基、-O-芳基及-O-烷基芳基。
在一些實施例中，具有結構式(II)之化合物選自彼等列於表5中者及其鹽。 表 5. 群組 V 之示例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
II-1
Figure 02_image266
 環己基[4-[4-(4-甲基苯基)-1-酞嗪基]-1-哌嗪基]-甲酮 414.553
II-2
Figure 02_image268
 (4-甲基苯基)[4-[4-(4-甲基苯基)-1-酞嗪基]-1-哌嗪基]-甲酮 422.532
II-3
Figure 02_image270
 1-(4-甲基苯基)-4-[4-(甲基磺醯基)-1-哌嗪基]-酞嗪 382.489
II-4
Figure 02_image272
 1-[4-[4-(4-甲基苯基)-1-酞嗪基]-1-哌嗪基]-1-丙酮 360.461
II-5
Figure 02_image274
 2-(4-甲基苯氧基)-1-[4-[4-(4-甲基苯基)-1-酞嗪基]-1-哌嗪基]-乙酮 452.558
II-6
Figure 02_image276
 1-[4-[4-(4-甲基苯基)-1-酞嗪基]-1-哌嗪基]-1-丁酮 374.488
在某些態樣中，本文揭示一種由式(III)表示之化合物：
Figure 02_image096
(III)， 或其鹽，其中： A為芳基或雜芳基； p為0、1或2； Ry各獨立地為烷基或鹵烷基； q為0、1或2； Rz各獨立地為烷基或鹵烷基；且 R 1及R 2各獨立地選自H、視需要經取代之芳基、-NH-C(O)-NH-環烷基(例如金剛烷基)、-C(O)-NH-環烷基及-NH-C(O)-環烷基；或， 或者，R 1及R 2與其所連接的氮原子接合在一起以形成N-雜環基(例如哌嗪基)或-N=R c，其中R c為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。
在某些實施例中，對於式(III)之化合物或鹽，R 1及R 2與其所連接的氮原子接合在一起以形成
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
或
Figure 02_image104
，其中R x選自烷基、鹵烷基、-伸烷基-OH、-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-芳基及-伸烷基-伸芳基-烷基。在一些實施例中，R 1及R 2與其所連接的氮原子接合在一起以形成
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
或
Figure 02_image112
。在一些實施例中，R 1及R 2與其所連接的氮原子接合在一起以形成視需要經取代之哌嗪基。在一些實施例中，A為吡啶基(
Figure 02_image114
)。
在一些實施例中，具有結構式(III)之化合物選自彼等列於表6中者及其鹽。 表 6. 群組 VI 之示例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
III-1
Figure 02_image288
 [4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基][2-(2-噻吩基)-4-喹啉基]-甲酮 429.545
III-2
Figure 02_image290
 6-甲基-N-[1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2-(3-吡啶基)-4-喹啉甲醯胺 434.503
III-3
Figure 02_image292
 2-(3,4-二甲基苯基)-N-[4-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基]-4-喹啉甲醯胺 460.581
III-4
Figure 02_image294
 N-[5-(2-乙氧基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲醯胺 404.495
III-5
Figure 02_image296
 2-(2,4-二甲基苯基)-4-喹啉甲酸，2-[(三環[3.3.1.1 3,7]癸-1-基胺基)羰基]醯肼 468.601
在某些態樣中，本文揭示一種由式(IV)表示之化合物：
Figure 02_image126
(IV)， 或其鹽，其中： A為雜芳基； q為0、1、2或3；且 R x選自烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-SH、烷基硫基、芳基及烷氧基芳基。
在一些實施例中，具有結構式(IV)之化合物選自彼等列於表7中者及其鹽。 表 7. 群組 VII 之示例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
IV-1
Figure 02_image299
 4-[[[5-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]硫基]甲基]-7-羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮 363.464
IV-2
Figure 02_image301
 7-羥基-4-[[[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]硫基]甲基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮 338.435
IV-3
Figure 02_image303
 2-[[(7-羥基-2-側氧基-2H-1-苯并吡喃-4-基)甲基]硫基]-3-(2-甲氧基苯基)- 4(3H)-喹唑酮 458.495
IV-4
Figure 02_image305
 2-[[(7-羥基-2-側氧基-2H-1-苯并吡喃-4-基)甲基]硫基]-6-甲基-5-(2-甲基丁基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮 442.562
在某些態樣中，本文揭示一種由式(V)表示之化合物：
Figure 02_image136
(V)， 或其鹽，其中： R 1為H或視需要經取代之芳基； R m及R n與其所連接的氮原子接合在一起以形成N-雜環基，其中該N-雜環基係視需要經一或多個選自烷基、-S(O)H、-S(O) 2H、-S(O)-烷基及-S(O) 2-烷基之取代基取代； Q 1為NR a1、CR b1R b2或S； Q 3為N或CR b3；且 Q 2為NR a2或CR b4R b5；其中： R a1、R a2、R b1、R b2、R b3、R b4及R b5各獨立地選自H、視需要經取代之芳基、視需要經取代之烷基芳基及視需要經取代之芳基烷基。
在某些實施例中，對於式(V)之化合物或鹽，Q 1為CR b1R b2或S。在一些實施例中，Q 3為CR b3。
在一些實施例中，具有結構式(V)之化合物選自彼等列於表8中者及其鹽。 表 8. 群組 VIII 之示例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
V-1
Figure 02_image138
 1-[(4-甲基苯基)甲基]-4-(1-吡咯啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 293.374
V-2
Figure 02_image140
 1-(2,4-二甲基苯基)-4-(1-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 307.401
V-3
Figure 02_image142
 4-(2-甲基-1-哌啶基)-2,6-二苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶 385.536
V-4
Figure 02_image144
 4-[4-(乙基磺醯基)-1-哌嗪基]- 5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶 295.368
在某些態樣中，本文揭示一種由式(VI)表示之化合物：
Figure 02_image146
(VI)， 或其鹽，其中： L 0選自-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NH-及
Figure 02_image148
，其中L 1選自-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-及-NH-； p、q及m各獨立地為0、1或2； Rx、Ry及Rz各獨立地選自烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-OH、-C(O)OH或-伸烷基-C(O)OH； A為芳基或雜芳基； L 2為伸烷基、-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(H)S(O) 2-、-S(O) 2N(H)-、-伸烷基-N(H)S(O) 2-、-S(O) 2N(H)-伸烷基-、-NH-、-N=及-CH=N-N=；且 B為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。
在某些實施例中，對於式(VI)之化合物或鹽，L 0為
Figure 02_image148
。在一些實施例中，A為苯基或哌嗪基。在一些實施例中，B選自
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
及
Figure 02_image156
。在一些實施例中，L 2選自伸烷基、-S(O) 2N(H)-伸烷基-及-CH=N-N=。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，R x各獨立地為氰基、烷基、烷氧基或硝基。在一些實施例中，R z各獨立地為-OH、-C(O)OH或-伸烷基-C(O)OH。
在一些實施例中，具有結構式(VI)之化合物選自彼等列於表9中者及其鹽。 表 9. 群組 IX 之示例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
VI-1
Figure 02_image158
 [4-(1,3-苯并二氧雜戊烯-5-基甲基)-1-哌嗪基][1-(苯基磺醯基)-4-哌啶基]-甲酮 471.579
VI-2
Figure 02_image160
 4-[[4-[[4-(1,3-苯并二氧雜戊烯-5-基甲基)-1-哌嗪基]羰基]-1-哌啶基]磺醯基]-苄腈 496.589
VI-3
Figure 02_image162
 [4-(1,3-苯并二氧雜戊烯-5-基甲基)-1-哌嗪基][1-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺醯基]-4-哌啶基]-甲酮 515.632
VI-4
Figure 02_image164
 [4-(2-苯并噻唑基甲基)-1-哌嗪基][1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-4-哌啶基]-甲酮 498.674
VI-5
Figure 02_image166
 4-甲氧基-N-[4-[[(2-苯基乙基)胺基]磺醯基]苯基]-苯磺醯胺 446.550
VI-6
Figure 02_image323
 4,5-二氫-2-[2-[[4-[[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基]苯基]亞甲基]肼基]-4-側氧基-5-噻唑乙酸 478.464
其他化合物及其鹽
在一些實施例中，本文所揭示的化合物選自彼等列於表10中者及其鹽。 表 10. 群組 X 之示例性化合物
ID # 化學結構 化學名稱 分子量
VII-5
Figure 02_image176
 N-[4-(胺基羰基)苯基]-3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-丁醯胺 350.378
VII-6
Figure 02_image180
 1-[4-[[[4-[[(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基]羰基]苯基]胺基]羰基]苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 464.478
VII-7
Figure 02_image182
 1-[4-[[[4-(乙基磺醯基)苯基]胺基]羰基]苯基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 441.509
VII-8
Figure 02_image184
 5-甲基-1-[3-[[[1-(2-嘧啶基)-4-哌啶基]羰基]胺基]苯基]- 1H-吡唑-4-甲酸乙酯 434.500
VII-9
Figure 02_image186
 螺[環庚烷-1,4'(1'H)-[1,3,5]三嗪并[1,2-a]苯并咪唑]-2'-胺 269.352
VII-10
Figure 02_image188
 3,4,5,6-四氫-1-苯基-1,4-二氮呯并[6,5-b]吲哚-2(1H)-酮 277.327
VII-11
Figure 02_image190
 螺[環己烷-1,4'(3'H)-[1,3,5]三嗪并[1,2-a]苯并咪唑]-2'-胺 255.325
VII-12
Figure 02_image192
 2-(3,5-二甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚 223.319
VII-13
Figure 02_image194
 2-環己基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 233.311
VII-14
Figure 02_image196
 2-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-1H-苯并咪唑 266.344
VII-15
Figure 02_image198
 2-[4-[(3-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-嘧啶 268.364
VII-16
Figure 02_image200
 N-(4-甲氧基苯基)-N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-2-側氧基乙基]-苯磺醯胺 495.601
VII-17
Figure 02_image202
 2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-2-側氧基乙基]-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮 457.599
VII-18
Figure 02_image204
 1-(1-萘基羰基)-4-(2-噻吩基羰基)-(9CI)哌嗪 350.443
VII-19
Figure 02_image339
 21-(3-羧基-1-側氧基丙氧基)-11,17-二羥基-，(11β)-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮 460.523
VII-20
Figure 02_image208
 N1,N4-二乙基-N1,N4-雙(苯基甲基)-1,4-苯二甲醯胺 400.522
VII-21
Figure 02_image210
 N-[2-(1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-[4-甲基-3-(4-嗎啉基磺醯基)苯基]-1-側氧基-2(1H)-酞嗪乙醯胺 613.740
VII-22
Figure 02_image343
 4,5,6,7-四氫-2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基]-6-甲基-N-(3-硝基苯基)-苯并[b]噻吩-3-甲醯胺 479.558
VII-23
Figure 02_image214
 3,3'-[[5-(苯甲醯基胺基)-1,3-伸苯基]雙(羰基亞胺基)]雙-苯甲酸二甲酯(9CI) 551.555
VII-24
Figure 02_image216
 4-(1,1-二甲基乙基)-N-[[(2-甲基-5-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基苯基)胺基]硫酮基甲基]-苯甲醯胺 444.560
VII-26
Figure 02_image219
 N-[3,5-二甲基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]-苯并[b]噻吩-3-甲醯胺 375.497
在一些實施例中，本文所揭示的化合物選自表1至10之任一者或組合中所示者(或其任何子組)及其鹽。
對於本文所揭示的化合物之合成方法，參見例如WO 2009031709 A1； Journal fuer Praktische Chemie(Leipzig)，323 (2)，3030310，1981； European Journal of Medicinal Chemistry，47，138-142，2012； Pharmaceutical Chemistry Journal ，41，70–473，2007； A.M.A.J. Diseases Children，97，66-71，1959；WO2003072099 A1； Chemiker-Zeitung, 111，159-166，1987； Journal of Heterocyclic Chemistry，25(3)，959-968，1988；及 Russian Chemical Bulletin，52(6)，1386-1398，2003，各以引用的方式併入本文中。
本發明之化合物亦包括該等化合物之結晶及非晶型形式、醫藥上可接受之鹽，及具有相同類型活性之該等化合物之活性代謝物，包括例如 該等化合物之多型物、假多型物(pseudopolymorph)、溶劑合物、水合物、非溶劑化多型物(包括脫水物)、構形多型物、及非晶型形式，以及其混合物。
本發明包括本文所揭示的化合物之鹽，特別是醫藥上可接受之鹽。具有足夠酸性、足夠鹼性或二者官能基之本發明之化合物可與許多無機鹼及無機及有機酸之任一者反應形成鹽。或者，固有地帶電之化合物(諸如具有四級氮者)可與適宜抗衡離子(例如鹵離子，諸如溴離子、氯離子或氟離子，特別是溴離子)形成鹽。
本文所述的化合物可在一些情況下以非對映異構體、對映異構體或其他立體異構體形式存在。本文呈現的化合物包括所有非對映異構體、對映異構體及差向異構體形式，以及其適宜混合物。立體異構體之分離可藉由層析，或藉由形成非對映異構體及藉由再結晶或層析或其任何組合分離來進行。(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981，以本發明引用之方式併入本文中)。立體異構體亦可藉由立體選擇性合成獲得。
本文所述的方法及組合物包括使用非晶型形式以及結晶形式(亦稱為多型物)。本文所述的化合物可呈醫藥上可接受之鹽之形式。同樣地，在一些實施例中，具有相同類型活性之此等化合物之活性代謝物包括在本發明之範疇內。此外，本文所述的化合物可以非溶劑化以及與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及類似者)之溶劑化形式存在。本文呈現的化合物之溶劑化形式亦被視為揭示於本文中。
適用於合成本文所述的化合物之合成化學轉化及方法為此項技術中已知且包括例如描述於R. Larock， Comprehensive Organic Transformations(1989)；T. W. Greene及P. G. M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis ，第2版(1991)；L. Fieser及M. Fieser， Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis(1994)；及L. Paquette編， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)中者。
組合物
本發明提供本文所揭示的化合物及其鹽之組合物。該組合物可進一步包含至少一種選自由載劑、賦形劑、佐劑及稀釋劑組成之群之添加劑。該組合物經調配為調色劑、乳液、霜劑、凝膠、洗髮精、肥皂、精華液、噴霧或油。
在一些實施例中，該組合物為醫藥組合物。該醫藥組合物可進一步包含至少一種選自由醫藥上可接受之載劑、賦形劑、佐劑及稀釋劑組成之群之添加劑。
在一些實施例中，該組合物為化妝品組合物。該化妝品組合物可進一步包含至少一種選自由美容上可接受之載劑、賦形劑、佐劑及稀釋劑組成之群之添加劑。該化妝品組合物可調配為調色劑、乳液、霜劑、凝膠、洗髮精、肥皂、精華液、噴霧或油。 方法
亦於本文中所提供包括用本文所揭示的化合物或鹽進行毛髮治療的方法。
在某些態樣中，本文揭示一種用於與方法或治療毛髮脫落或毛髮稀疏的方法，該方法包括對有需要的個體投與包含本文所述的化合物或鹽之組合物或本文所述的組合物。該(等)化合物或其鹽可具有(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII A)、(VII B)或(VIII)之結構式。該(等)化合物或其鹽可選自彼等列於表1至10或其任何子組中之任何一者中者或其任何組合。可已或可尚未進行毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷。在本文所述的任何方法之一些實施例中，該個體可已診斷為患有毛髮脫落或毛髮稀疏。在本文所述的任何方法之一些實施例中，該個體可尚未診斷為患有毛髮脫落或毛髮稀疏。在一些實施例中，該方法促進該個體之毛髮生長、毛髮修復或毛髮增濃。在一些實施例中，該方法增加該個體之毛髮密度或毛髮生長速率。在一些實施例中，該毛髮脫落選自雄性禿、圓禿、雄性基因禿、婦科脫髮、產後脫髮、脂溢性脫髮、非剛性脫髮、老年性脫髮、化學療法誘導型脫髮、輻射誘導型脫髮、男性型禿頭、女性型禿頭、瘢痕性脫髮、圓禿休止期落髮、牽引性脫髮及生長期落髮。在一些實施例中，該毛髮為頭髮、睫毛、眉毛或臉毛。 實例
本發明現進行一般描述，藉由參考僅出於說明本發明之某些態樣及實施例之目的而包括而不欲以任何方式限制本發明之以下實例將更容易理解本發明。
實例 1 ：人類濾泡真皮乳突細胞 (hFDPC) 增殖之檢定
使用細胞活力檢定(諸如Promega CellTiter-Glo®發光細胞活力檢定、MTT細胞增殖檢定(ATCC® 30-1010K)或細胞計數)測試本發明之化合物或鹽增加人類毛髮濾泡真皮乳突細胞(hFDPC)之增殖之能力。表11顯示結果。在表8中，A代表hFDPC之增殖增加小於20%，B代表20至40%，及C代表hFDPC之增殖增加大於40%。對於此檢定，在經組裝培養處理之塑膠上培養hFDPC且補充6-溴靛玉紅(indirubin)-39-肟(BIO)、重組骨形態發生蛋白(bone morphogenetic protein)-2 (BMP-2)及基礎纖維母細胞生長因子(FGFβ)，先前發現其組合保留原位真皮乳突基因特徵。使用化合物VII-3之示例性結果顯示於圖1中。 表 11. 基於 hFDPC 增殖之小分子之評估
ID # 化學結構 hFDPC 之增殖增加百分比 (%)
I-1
Figure 02_image044
 A
I-2
Figure 02_image048
 B
I-3
Figure 02_image052
 A
I-4
Figure 02_image056
 A
I-5
Figure 02_image060
 B
I-6
Figure 02_image064
 A
I-7
Figure 02_image068
 A
I-8
Figure 02_image070
 B
I-9
Figure 02_image074
 B
I-10
Figure 02_image078
 A
I-1I
Figure 02_image046
 A
I-12
Figure 02_image050
 B
I-13
Figure 02_image257
 A
I-14
Figure 02_image058
 A
I-15
Figure 02_image062
 B
I-16
Figure 02_image066
 A
I-17
Figure 02_image072
 C
I-18
Figure 02_image076
 B
II-1
Figure 02_image266
 A
II-2
Figure 02_image268
 B
II-3
Figure 02_image270
 B
II-4
Figure 02_image272
 B
II-5
Figure 02_image274
 B
II-6
Figure 02_image276
 B
III-1
Figure 02_image288
 A
III-2
Figure 02_image290
 A
III-3
Figure 02_image292
 B
III-4
Figure 02_image294
 B
III-5
Figure 02_image296
 A
IV-1
Figure 02_image299
 B
IV-2
Figure 02_image301
 A
IV-3
Figure 02_image303
 B
IV-4
Figure 02_image305
 A
V-1
Figure 02_image138
 A
V-2
Figure 02_image140
 A
V-3
Figure 02_image142
 B
V-4
Figure 02_image144
 A
VI-1
Figure 02_image158
 A
VI-2
Figure 02_image160
 B
VI-3
Figure 02_image162
 B
VI-4
Figure 02_image164
 A
VI-5
Figure 02_image166
 A
VI-6
Figure 02_image323
 A
VII-1
Figure 02_image230
 C
VII-2
Figure 02_image009
 A
VII-3
Figure 02_image226
 B
VII-4
Figure 02_image011
 A
VII-5
Figure 02_image176
 A
VII-6
Figure 02_image180
 A
VII-7
Figure 02_image182
 B
VII-8
Figure 02_image184
 A
VII-9
Figure 02_image186
 B
VII-10
Figure 02_image188
 B
VII-11
Figure 02_image190
 A
VII-12
Figure 02_image192
 A
VII-13
Figure 02_image194
 A
VII-14
Figure 02_image196
 A
VII-15
Figure 02_image198
 A
VII-16
Figure 02_image200
 A
VII-17
Figure 02_image202
 A
VII-18
Figure 02_image204
 A
VII-19
Figure 02_image339
 A
VII-20
Figure 02_image208
 A
VII-21
Figure 02_image210
 A
VII-22
Figure 02_image343
 A
VII-23
Figure 02_image214
 B
VII-24
Figure 02_image216
 A
VII-25
Figure 02_image233
 B
VII-26
Figure 02_image219
 A
A代表hFDPC之增殖增加小於20%，B代表20至40%，及C代表hFDPC之增殖增加大於40%。
實例 2 ：基於角質細胞之檢定
在經聚-L-離胺酸處理之板上培養人類成人表皮角質細胞且使用細胞活力檢定，諸如Promega CellTiter-Glo®發光細胞活力檢定、MTT細胞增殖檢定(ATCC® 30-1010K)或48小時後的細胞計數來測定本發明之化合物或鹽影響增殖之能力。該化合物或鹽係以跨越至少2對數範圍之不同濃度添加。
實例 3 ：基於纖維母細胞之檢定
使用細胞活力檢定，諸如Promega CellTiter-Glo®發光細胞活力檢定、MTT細胞增殖檢定(ATCC® 30-1010K)或48小時後的細胞計數來測試本發明之化合物或鹽影響人類成人真皮纖維母細胞之增殖之能力。該化合物或鹽係以跨越至少2對數範圍之不同濃度添加。
實例 4 ：基於內皮細胞之檢定
使用細胞活力檢定，諸如Promega CellTiter-Glo®發光細胞活力檢定、MTT細胞增殖檢定(ATCC® 30-1010K)或48小時後的細胞計數來測試本發明之化合物或鹽影響人類成人真皮微血管內皮細胞之增殖之能力。該化合物或鹽係以跨越至少2對數範圍之不同濃度添加。
實例 5 ：電腦模擬安全性 / 毒理學研究
藉由針對於一系列計算模型篩選化學結構來確定化合物之電腦模擬安全性/毒理學概況。此等包括Pred-hERG 4.2心臟毒性模型及NeuroDeRisk IL Profiler神經毒性模型、以及來自QSAR Toolbox之生殖及發育毒性、致癌性(基因毒性及非基因毒性)、皮膚敏化、DNA突變及染色體畸變模型。
實例 6 ：安全性 / 毒理學研究
經由一系列活體外基因毒性檢定(包括確定細菌基因毒性之SOS-顯色法及確定染色體損壞及正向突變之TK.6微核檢定)來評估本發明之化合物或鹽之安全性/毒理學概況。進行標準反應性氧物質(ROS)及凋亡蛋白酶3/7檢定以確定一般細胞毒性。此外，進行一系列敏化測試以預測任何潛在皮膚敏感性。此等包括評估半抗原化(haptenization)之直接肽反應性檢定、經由細胞保護路徑之活化確定潛在敏感性之KeratinoSens報導子檢定、及使用人類未成熟單核細胞衍生之樹突細胞以評估任何潛在免疫原性之免疫檢定。
未來的研究將包括機制導向研究，包括專注於本發明之化合物或鹽誘導或抑制細胞色素P450之能力之代謝及輸送研究、使用Caco-2細胞系之被動/主動輸送及使用MDR-MDCK細胞系之化合物流出，全部均為明確確立的檢定。另外安全性及毒性研究分別包括人類iPSC衍生之心肌細胞及神經元中之功能性心臟毒性及神經毒性。最後，將基於200名人類個體使用本發明之化合物或鹽進行重複刺激貼片測試(repeated insult patch test)以預測誘導型過敏性接觸性皮膚炎及相關反應。
實例 7 ：功效研究
本發明之化合物或鹽之功能概況繼續在許多3D細胞及離體模型中進行研究，且最終係臨床試驗。此外，將基於具有明確確立的功能角色之相關基因及蛋白質(諸如在暴露於本發明之化合物或鹽之細胞上的VEGF或β-連環蛋白)進行轉錄體及蛋白組分析。將繼續使用「兩細胞集合體(assemblage)」 (TCA) 3D共培養模型，其涉及塗覆人類外根鞘細胞(hORS)於人類濾泡乳突細胞之緻密球體頂部上。hFDPC支援hORS之極性過度生長，類似於毛髮樣球狀體培養皿(bulb-in-a-dish)。此外，本發明之化合物或鹽將基於從美容手術切除活人類皮膚(含有毛髮)移植件進行處理且在組織學研究中評估濾泡乳突細胞之靶向活化。最後，將針對30名具有毛髮脫落或毛髮稀疏之人類個體進行臨床功效試驗以確定本發明之化合物或鹽促進毛髮生長之有效性。可隨後進行針對更多個體且跨越更廣泛年齡組及人口統計學之另外試驗。
實例 8 ：機制分析
使用轉錄組學資料，將進行一系列機械計算分析以識別可能作用機制。此等可包括DE分析，接著係GO術語及路徑富集以表徵示例性化學品之生物壓印。此外，將進行擬時間(pseudo-time)及細胞循環分析以探究此等化學品於靶細胞上之發育效應。將驗證在其他研究及模型中之拔萃洞察力。
實例 9 ：示例性化合物不會破壞 Caco-2 單層系統中之腸細胞障壁完整性
此實例顯示化合物跨偏光Caco-2細胞單層通量率之測量且產生的數據可用於預測化合物之活體內吸收。圖2A為模型系統之示意代表圖。將Caco-2細胞在Transwell上培養且經培養直至單層形成，模仿腸細胞障壁。在頂端側上用示例性化合物(VII-3)或媒劑對照(0.1% v/v DMSO)處理培養物24小時然後在含有螢光染料(羅氏黃，標記為「F」)之培養基中培養。圖2B顯示給予DMSO及代表性化合物之Caco-2單層之表觀滲透性。未觀測到表觀滲透性差異。數據代表平均值 ± 標準偏差且代表至少2次實驗重複。
實例 10 ：示例性化合物不展現基因毒性轉化潛力
TK.6淋巴母細胞為通常用於基因突變分析之良好研究的細胞系。其對於胸苷激酶基因(TK)而言為雜合且能夠偵測正向突變及染色體損壞，此表現為微核且可經由流動式細胞測量術偵測到。
TK.6細胞經給予示例性化合物或媒劑對照(0.1% v/v DMSO)且在有或無S9代謝活化下培養24小時。圖3A顯示在有或無S9代謝活化下經示例性化合物(VII-3)處理之TK.6細胞之代表性圖。甲磺酸甲酯(一種已知基因毒性烷基化劑)用作微核偵測之陽性對照。藉由圖之比較，代表性化合物不展現基因毒性效應。
亦進行微核檢定以藉由評估微核之存在來確定該等化合物是否為基因毒性。圖3B顯示在無S9代謝活化下用跨濃度範圍之各種示例性化合物處理後TK.6微核檢定之定量。圖3C顯示在有S9代謝活化下用跨濃度範圍之各種示例性化合物處理後TK.6微核檢定之定量。圖3B及圖3C以組合方式顯示，示例性化合物VII-3、VII-1、VII-14及II-4不促進任何微核形成，因此證實在不存在或存在S9代謝活化下無基因毒性轉化潛力。I-17在＞3.125 ug/mL下引發基因毒性。
圖3D顯示藉由SOS顯色法使用已知基因毒素(4-NQ；4-硝基喹啉-1-氧化物)及在各種濃度下之代表性化合物之標準化β-半乳糖苷酶活性(如經由吸光度定量)。該SOS顯色法係針對於基因毒性之明確確立的基於細菌之測試。類似於微核檢定之結果，化合物VII-3、VII-1及II-4不展現任何基因毒性效應。
經5 μg/mL示例性化合物相對於媒劑對照(0.1% v/v DMSO)處理後24小時後分析濾泡真皮乳突細胞中之標準化活性含氧物質(ROS)活性。ROS含量增加有害於細胞穩態、結構及功能，造成氧化壓力。如圖3E中所顯示，與其他化合物相比，I-18之ROS水平更高。
HepG2細胞為通常用於研究由小分子誘導之凋亡中之永生化肝細胞系。如圖3F中所顯示測定HepG2中之標準化凋亡蛋白酶3/7活性。用跨＞2對數濃度範圍之示例性化合物或含有相應% v/v - 相匹配量之DMSO之媒劑對照處理細胞。數據代表平均值 ± 標準偏差且代表至少2次實驗重複。除了在最高濃度下導致顯著凋亡蛋白酶-3/7活化之化合物I-17之外，化合物VII-3、VII-1、VII-14及II-4跨2對數濃度範圍沒有展現任何凋亡蛋白酶活化。
實例 11 ：示例性化合物不展現任何皮膚敏化潛力或免疫原性
Nrf2-ARE路徑係對氧化壓力之細胞保護反應之主要調節因子，且係皮膚敏化之早期指示因子。Nrf2 (與核因子紅血球2有關的因子)係結合至抗氧化劑反應元件(ARE)之轉錄因子。藉由將ARE融合至產生光之螢光素酶基因，進行KeratinoSens Nrf2-ARE報導子檢定，藉此螢光素酶信號與Nrf2-ARE路徑活化直接相關。
使用已知敏化化合物(肉桂醛)及示例性化合物來測定標準化ARE-螢光素酶活性。化合物VII-1展現敏化潛力(圖4A)。
為了評估皮膚敏化潛力或免疫原性，亦進行活體外樹突細胞敏化測試。樹突細胞活化與下游免疫原性廣泛相關。收穫來自人類供體周邊單核細胞之CD14+細胞且使用粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)及介白素-4 (IL-4)將其分化為不成熟單核細胞源性DC，然後用示例性化合物處理。殺死的大腸桿菌( E. Coli)及TNF-α用作陽性對照。圖4B顯示顯示HLA-DR表現變化之代表性圖。圖4C、圖4D及圖4E分別顯示CD80、PDL-1及CD141之表現，如在給予各種示例性化合物後經由平均螢光強度(MFI)定量。數據代表平均值 ± 標準偏差且代表至少2次實驗重複。示例性化合物未展現任何皮膚敏化潛力或免疫原性。
實例 12 ：示例性化合物在離體皮膚組織中不引發凋亡蛋白酶 -3 活化
來自美容手術之餘留含毛髮之皮膚組織經活檢穿孔且製備為立即可用之皮膚模型(Genoskin)。保存該等樣本且用媒劑對照(蒸餾水)或示例性化合物培養24小時以用於離體測試，然後經處理以用於雙光子顯微術。
圖5A為顯示在治療後24小時毛髮濾泡周圍的表皮組織之離體上皮樣本之代表性影像。樣本針對於凋亡蛋白酶-3且用DAPI進行染色。插圖顯示離體皮膚模型之代表性影像。
針對於經各種代表性化合物處理之樣本測定針對於凋亡蛋白酶-3染色之細胞之平均校正螢光。影像及數據代表衍生自n=2個供體之組織。如圖5B中所顯示，示例性化合物未引發離體皮膚組織中之凋亡蛋白酶-3活化。
實例 13 ：臨床重複刺激貼片測試
臨床測試由Eurofins | CRL, Inc.進行。該測試遵循確立標準化程序以用於設計成確保臨床研究個體之福祉及可靠研究數據之產生之臨床測試。選擇總共239名男性及女性個體(年齡在18歲至70歲之範圍內)參與研究。該研究之目標係確定含有0.02% v/v示例性化合物之測試材料在重複貼片施覆後引發真皮刺激及/或誘導敏化之潛力。 表 12. 臨床重複刺激貼片測試
完成的個體 性別 貼片類型 不良反應
218/239    (20名個體在隨訪期期間遺失，1名個體因無關事件而被排除) 58名男性及160名女性 封閉 0/218 (0%)    1名個體因無關事件而展現紅斑、丘疹、膿皰及發炎後色素減退伴粉刺且從該研究中排除
實例 14 ：臨床消費者 感知 研究
臨床測試由Eurofins | CRL, Inc.進行。該測試遵循確立標準化程序以用於設計成確保臨床研究個體之福祉及可靠研究數據之產生之臨床測試。個體為女性且年齡在27至65歲之範圍內。個體每2天在早晨或晚上在乾燥或經毛巾乾燥之毛髮上使用含有示例性化合物VII-3 (在0.02% v/v下)之簡單水基配方。取約2 mL直接施用至髮絲。該研究無需隨機分組且個體無法看到測試材料之名稱。 表 13. 使用化合物 VII-3 之臨床消費者感知研究
研究 問題
完成的個體 不良效應 分析 盲性 看到在其毛髮外觀方面之改良的個體 覺得脫落少的具有緊密髮型的個體 看到毛髮生長及厚度之增加的個體
32/35 (3名個體在隨訪期期間遺失) 0/32 (0%) 6週(數位光微影) 個體無法看到測試材料之名稱 31/32 (97%) 28/32 (87%) 26/32 (82%)
實例 15 ：臨床消費者 感知 研究中之個體的毛髮
在用代表性化合物處理後6週拍攝個體的毛髮之照片(圖6)。個體為女性且年齡在27至65歲之範圍內。個體每2天在早晨或晚上在乾燥或經毛巾乾燥之毛髮上使用含有示例性化合物VII-3 (在0.02% v/v下)之簡單水基配方。取約2 mL直接施用至髮絲。該研究無需隨機分組且個體無法看到測試材料之名稱。圖6突顯所包括參與者的頭皮之特定區域，將對該研究之前及之後所拍攝的圖片進行比對。基於臨床調查，97%的女性報告其毛髮外觀改良而82%報告毛髮生長及厚度增加。
實例 16 ：示例性化合物跨生理相關 pH 及溫度範圍為功能性穩定
在各種溶劑(DMSO；二甲基亞碸、DMI；二甲基異山梨糖醇酐、或二甲基異山梨醇及乙醇之1:1混合物)中製備示例性化合物(VII-3)，稀釋於經pH調整之水中且在不同溫度下靜置7天。人類濾泡乳突細胞以5 ug/mL給予示例性化合物且進一步補充6-溴靛玉紅-39-肟(BIO)、重組骨形態發生蛋白-2 (BMP-2)及鹼性纖維母細胞生長因子(FGFβ)，先前發現其組合保留原位真皮乳突基因特徵。在用跨一系列pH條件(圖7A)及溫度條件(圖7B)預處理之示例性化合物處理後48小時分析標準化增殖濾泡乳突細胞增殖。數據代表平均值 ± 標準偏差且代表n=2個供體。所得資料顯示示例性化合物跨生理相關pH及溫度範圍為功能性穩定。
實例 17 ：化合物 VII-3 之一種示例性合成方法
遵循下文所給出的反應圖1進行示例性化合物VII-3之合成； 反應圖 1
Figure 02_image400
合成可以兩種不同方式進行。作為第一方法，在室溫下在20分鐘內將NaOH添加至EtOH之水溶液(100 ml水及100 ml EtOH)。在室溫下在攪拌下分批添加3-(呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(20 g，0.1 mol)。在室溫下攪拌該混合物1小時。在室溫下滴加MeI 25分鐘且攪拌該混合物12小時。在減壓下蒸發溶液至一半體積(50℃，20 mm)，過濾出沉澱，用水(3x100 ml)洗滌然後乾燥。靶化合物之最終產率為68%。
亦如下藉由第二方法來合成化合物。將3-(呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)-4H-1,2,4-三唑(18 g)與無水THF (125 ml)混合且在5℃下滴加NEt3。在室溫下歷經20分鐘將NaOH添加至EtOH之水溶液(100 ml水及100 ml EtOH)。將該混合物冷卻至5℃且滴加MeSO 2Cl，在10℃下攪拌1小時然後在室溫下攪拌12小時。添加500 ml水且攪拌1小時。過濾沉澱，用水(3x80 ml)洗滌，然後乾燥。藉由管柱層析(洗脫劑MTBE/CH 2Cl 250/50)純化產物。蒸發溶劑。靶化合物之最終產率為72%。
雖然已在本文中顯示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者明白此類實施例僅以舉例方式提供。在不脫離本發明下，熟習此項技術者現將進行許多改變、變化及替換。應理解述於本文中之本發明實施例之各種替代例可用於實施本發明。希望由此涵蓋以下申請專利範圍限定本發明之範疇及此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。
在隨附申請專利範圍中特定性地陳述本發明之新穎特徵。將藉由參考陳述例示性實施例(其中利用本發明之原理)之以下詳細描述，及附圖(亦為本文中的「圖(Figure)」及「圖(FIG.)」)獲得對本發明之特徵及優點之更佳理解，其中：
圖1描繪根據本發明之一或多個實施例之化合物VII-3之劑量反應曲線之示例性描繪。
圖2A顯示根據本發明之一或多個實施例之模型系統之示意代表圖。將Caco-2細胞在transwell上培養且經培養直至單層形成，模仿腸細胞障壁。在頂端側上用示例性化合物(VII-3)或媒劑對照(0.1% v/v DMSO)處理培養物24小時然後在含有螢光染料(羅氏黃(Lucifer yellow)，標記為「F」)之培養基中培養。
圖2B顯示根據本發明之一或多個實施例之給予DMSO及示例性化合物(VII-3)之Caco-2單層之表觀滲透性。未觀測到表觀滲透性差異。數據代表平均值 ± 標準偏差且代表至少2次實驗重複。
圖3A顯示根據本發明之一或多個實施例之在有或無S9代謝活化下經示例性化合物(VII-3)處理之TK.6細胞之代表性圖。甲磺酸甲酯(一種已知基因毒性烷基化劑)用作微核偵測之陽性對照。
圖3B及圖3C顯示根據本發明之一或多個實施例之在用跨濃度範圍之各種示例性化合物處理後TK.6微核檢定之定量。
圖3D顯示根據本發明之一或多個實施例之藉由SOS顯色法使用已知基因毒素(genotoxin) (4-NQ；4-硝基喹啉-1-氧化物)及在各種濃度下之示例性化合物之標準化β-半乳糖苷酶活性(如經由吸光度定量)。該SOS顯色法係針對於基因毒性之明確確立的基於細菌之測試。
圖3E顯示24小時後相對於媒劑對照(0.1% v/v DMSO)經5 μg/mL示例性化合物處理之濾泡真皮乳突細胞中之標準化活性含氧物質(ROS)活性。
圖3F顯示HepG2細胞(一種通常用於研究藉由小分子誘導之凋亡之標準化肝細胞系)中之標準化凋亡蛋白酶3/7活性。用跨＞2對數濃度範圍之示例性化合物或含有相應% v/v -相匹配量之DMSO之媒劑對照處理細胞。數據代表平均值 ± 標準偏差且代表至少2次實驗重複。
圖4A顯示根據本發明之一或多個實施例之使用已知敏化化合物(肉桂醛)及示例性化合物之標準化ARE-螢光素酶活性。
圖4B至圖4E顯示根據本發明之一或多個實施例之活體外樹突細胞敏化測試。樹突細胞活化與下游免疫原性廣泛相關。收穫來自人類供體周邊單核細胞之CD14+細胞且使用粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)及介白素-4 (IL-4)將其分化為不成熟單核細胞源性DC，然後用示例性化合物處理。殺死的大腸桿菌( E. Coli)及TNF-α用作陽性對照。圖4B顯示顯示HLA-DR表現變化之代表性圖。給予各種示例性化合物後CD80 (圖4C)、PDL-1 (圖4D)及CD141 (圖4E)之表現經由平均螢光強度(MFI)定量。數據代表平均值 ± 標準偏差且代表至少2次實驗重複。
圖5A顯示顯示在治療後24小時毛髮濾泡周圍的表皮組織之離體上皮樣本之代表性影像。樣本針對凋亡蛋白酶-3 (紅色)且用DAPI (青色)進行染色。插圖顯示離體皮膚模型之代表性影像。
圖5B顯示針對亡蛋白酶-3進行染色之細胞之平均校正螢光。影像及數據代表衍生自n=2個供體之組織。
圖6顯示臨床消費者感知研究中個體的毛髮之示例性照片。6週後拍攝照片。個體為女性且年齡在27至65歲之範圍內。個體每2天在早晨或晚上在乾燥或經毛巾乾燥之毛髮上使用含有示例性化合物(在0.02% v/v下)之簡單水基配方。取約2 mL直接施用至髮絲。該研究無需隨機分組且個體無法看到測試材料之名稱。
圖7A及圖7B顯示在用示例性化合物(VII-3)在一系列pH條件(圖7A)及溫度條件(圖7B)下預處理之處理後48小時之標準化增殖濾胞乳頭細胞增殖。數據代表平均值 ± 標準偏差且代表n=2個供體。
Figure 111129929-A0101-11-0002-1

Claims (75)

  1. 一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與包含具有式(VII B)結構之化合物之組合物：
    Figure 03_image402
    (VII B)， 或其鹽，其中： B為芳基或雜芳基，其中該雜芳基選自吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、哌喃、噻吩、異噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑及咪唑并吡啶； R 1選自氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基、-S-烷基、-S-鹵烷基、-S(O)(O)R a；其中R a選自由氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基組成之群； R 2選自-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-SR b、-NH 2、烷胺基及亞胺基，其中R 2選自由氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及
    Figure 03_image005
    組成之群；且 R 3及R 4獨立地選自由氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基組成之群。
  2. 如請求項1之方法，其中B為雜芳基。
  3. 如請求項2之方法，其中該雜芳基為呋喃。
  4. 如請求項1之方法，其中R 1為氫或S(O)(O)R a。
  5. 如請求項4之方法，其中R a為甲基或乙基。
  6. 如請求項1之方法，其中R 2為亞胺基或–SR b。
  7. 如請求項6之方法，其中R b為甲基或
    Figure 03_image005
    。
  8. 如請求項1之方法，其中R 3為氫或乙基。
  9. 如請求項1之方法，其中R 4為氫。
  10. 如請求項1之方法，其中該式(VII B)化合物或其鹽選自：
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    或
    Figure 03_image011
    。
  11. 一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與包含具有式(VII A)結構之化合物之組合物：
    Figure 03_image013
    (VII A)， 或其鹽，其中： A為芳基或雜芳基，其中該雜芳基選自吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、哌喃、噻吩、異噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑及咪唑并吡啶； R 1為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基；且 R 2為-C(O)OH、-C(O)O-烷基或-C(O)O-鹵烷基。
  12. 如請求項11之方法，其中A為芳基。
  13. 如請求項12之方法，其中該芳基為苯基。
  14. 如請求項11之方法，其中R 1為C 1-6烷基。
  15. 如請求項12之方法，其中R 2為-C(O)O-烷基。
  16. 如請求項8之方法，其中該式(VII A)化合物為
    Figure 03_image015
    或其鹽。
  17. 一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與包含具有式(VIII)結構之化合物之組合物：
    Figure 03_image017
    (VIII)， 或其鹽，其中： m為0、1或2；且 R x各獨立地為C 1-6烷基、C 5-8芳基、C 1-6鹵烷基、烷基芳基或鹵烷基芳基。
  18. 如請求項17之方法，其中m為2。
  19. 如請求項17之方法，其中R x各獨立地為甲基或苯基。
  20. 如請求項17之方法，其中該式(VIII)化合物為
    Figure 03_image019
    或其鹽。
  21. 一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與包含具有式(I)之結構之化合物之組合物：
    Figure 03_image024
    (I)， 或其鹽，其中： Y 1為O或S； Y 2為O或S； Y 3為O或S； R 1選自H、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、芳基(例如苯基)及芳烷基(例如苄基)，其中該芳基或芳烷基視需要經一或多個獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基及鹵烷氧基之取代基取代； R 2選自H、烷基、烯基、鹵烷基及鹵烯基； A為芳基(例如苯基)或雜芳基(例如嘧啶基)； p為0、1、2或3；且 R x各獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、-OH、烷氧基、鹵烷氧基、-O-伸烷基-C(O)OH、硝基、-NH 2、烷基胺基、二烷基胺基及鹵烷基胺基；或， 或者，兩個R x與其所連接的原子一起形成(例如C 4-C 6)環烷基或(例如5員或6員)雜環基，其中該環烷基或雜環基視需要經一或多個獨立地選自鹵素、烷基及鹵烷基之取代基取代。
  22. 如請求項21之方法，其中R 2選自(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基。
  23. 如請求項21或22之方法，其中Y 1為S。
  24. 如請求項21至23中任一項之方法，其中Y 3為S。
  25. 如請求項21至24中任一項之方法，其中A為
    Figure 03_image026
    ，其中Q 1及Q 2各獨立地為CH或N。
  26. 如請求項25之方法，其中A為
    Figure 03_image028
    或
    Figure 03_image030
    。
  27. 如請求項25或26之方法，其中該式(I)化合物具有式(I A1)或(I A2)之結構：
    Figure 03_image032
    (I A1)或
    Figure 03_image034
    (I A2)，其中： R x1、R x2、R x3、R x1、R x2及R x3各獨立地選自鹵素、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基、-OH、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷氧基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷氧基、-O-伸烷基-C(O)OH、硝基、-NH 2、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基胺基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)二烷基胺基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基胺基。
  28. 如請求項25或26之方法，其中該式(I)化合物具有式(I B1)之結構：
    Figure 03_image036
    (I B1)，其中： R x4及R x5各獨立地選自鹵素、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基、-OH、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷氧基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷氧基、-O-伸烷基-C(O)OH、硝基、-NH 2、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基胺基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)二烷基胺基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基胺基。
  29. 如請求項25或26之方法，其中該式(I)化合物具有式(I B2)之結構：
    Figure 03_image038
    (I B2)，其中： R x6及R x7各獨立地選自鹵素、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基、-OH、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷氧基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷氧基、-O-伸烷基-C(O)OH、硝基、-NH 2、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基胺基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)二烷基胺基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基胺基；或， 或者，R x6及R x7與其所連接的原子一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基視需要經一或多個獨立地選自鹵素、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基之取代基取代。
  30. 如請求項25或26之方法，其中該式(I)化合物具有式(I C1)或(I C2)之結構：
    Figure 03_image040
    (I C1)或
    Figure 03_image042
    (I C2)，其中： R x8及R x9各獨立地選自鹵素、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烯基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烯基、-OH、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷氧基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷氧基、-O-伸烷基-C(O)OH、硝基、-NH 2、(例如C 1-6，諸如C 1-4)烷基胺基、(例如C 1-6，諸如C 1-4)二烷基胺基及(例如C 1-6，諸如C 1-4)鹵烷基胺基。
  31. 如請求項21之方法，其中該式(I)化合物或其鹽選自：
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    及
    Figure 03_image078
    、及其任一者之鹽。
  32. 一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與包含具有式(II)結構之化合物之組合物：
    Figure 03_image080
    (II)， 或其鹽，其中： R y各獨立地為烷基或鹵烷基； m為0、1或2； L 1選自鍵、-O-、-S-、-N(R a1)-、-C(O)-、-C(O)-伸烷基-、-C(O)-伸烷基-O-、-伸烷基-C(O)-、-伸烷基-C(O)-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R a2)-、-N(R a3)C(O)-、-N(R a4)C(O)N(R a5)-、-N(R a6)C(O)O-、-OC(O)N(R a7)-、-S(O) 2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O) 2-、-S(O) 2O-、-N(R a8)S(O) 2-、-S(O) 2N(R a9)-、-N(R a10)S(O)-、-S(O)N(R a11)-、-N(R a12)S(O) 2N(R a13)-及-N(R a14)S(O)N(R a15)-；且 R 1選自H、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、鹵烯基、環烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、芳基(例如苯基)、烷基芳基、雜芳基、-O-芳基、-O-烷基芳基及-O-雜芳基。
  33. 如請求項32之方法，其中該式(II)化合物具有式(II A)之結構：
    Figure 03_image082
    (II A)。
  34. 如請求項32或33之方法，其中R y為C 1-C 6(例如C 1-C 4)烷基(例如甲基)。
  35. 如請求項32至34中任一項之方法，其中m為1。
  36. 如請求項32至35中任一項之方法，其中L 1選自-C(O)-、-C(O)-伸烷基-O-及-S(O) 2-。
  37. 如請求項32至36中任一項之方法，其中R 1選自烷基、環烷基、芳基、烷基芳基、-O-芳基及-O-烷基芳基。
  38. 如請求項32之方法，其中該式(II)化合物或其鹽選自：
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    及
    Figure 03_image094
    、及其任一者之鹽。
  39. 一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與包含具有式(III)結構之化合物之組合物：
    Figure 03_image096
    (III)， 或其鹽，其中： A為芳基或雜芳基； p為0、1或2； R y各獨立地為烷基或鹵烷基； q為0、1或2； R z各獨立地為烷基或鹵烷基；且 R 1及R 2各獨立地選自H、視需要經取代之芳基、-NH-C(O)-NH-環烷基(例如金剛烷基)、-C(O)-NH-環烷基及-NH-C(O)-環烷基；或， 或者，R 1及R 2與其所連接的氮原子接合在一起形成N-雜環基(例如哌嗪基)或-N=R c，其中R c為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。
  40. 如請求項39之方法，其中R 1及R 2與其所連接的氮原子接合在一起形成
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    或
    Figure 03_image104
    ，其中R x選自烷基、鹵烷基、-伸烷基-OH、-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-芳基及-伸烷基-伸芳基-烷基。
  41. 如請求項40之方法，其中R 1及R 2與其所連接的氮原子接合在一起形成
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    或
    Figure 03_image112
    。
  42. 如請求項39之方法，其中R 1及R 2與其所連接的氮原子接合在一起形成視需要經取代之哌嗪基。
  43. 如請求項39至42中任一項之方法，A為吡啶基(
    Figure 03_image114
    )。
  44. 如請求項39之方法，其中該式(III)化合物或其鹽選自：
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    及
    Figure 03_image124
    、及其任一者之鹽。
  45. 一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與包含具有式(IV)結構之化合物之組合物：
    Figure 03_image126
    (IV)， 或其鹽，其中： A為雜芳基； q為0、1、2或3；且 R x選自烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-SH、烷基硫基、芳基及烷氧基芳基。
  46. 如請求項45之方法，其中該式(IV)化合物或其鹽選自：
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    及
    Figure 03_image134
    、及其任一者之鹽。
  47. 一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與包含具有式(V)結構之化合物之組合物：
    Figure 03_image136
    (V)， 或其鹽，其中： R 1為H或視需要經取代之芳基； R m及R n與其所連接的氮原子接合在一起形成N-雜環基，其中該N-雜環基視需要經一或多個選自烷基、-S(O)H、-S(O) 2H、-S(O)-烷基及-S(O) 2-烷基之取代基取代； Q 1為NR a1、CR b1R b2或S； Q 3為N或CR b3；且 Q 2為NR a2或CR b4R b5；其中： R a1、R a2、R b1、R b2、R b3、R b4及R b5各獨立地選自H、視需要經取代之芳基、視需要經取代之烷基芳基及視需要經取代之芳基烷基。
  48. 如請求項47之方法，其中Q 1為CR b1R b2或S。
  49. 如請求項47或48之方法，其中Q 3為CR b3。
  50. 如請求項47之方法，其中該式(V)化合物或其鹽選自：
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    及
    Figure 03_image144
    、及其任一者之鹽。
  51. 一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與包含具有式(VI)結構之化合物之組合物：
    Figure 03_image146
    (VI)， 或其鹽，其中： L 0選自-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NH-及
    Figure 03_image148
    ，其中L 1選自-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-及-NH-； p、q及m各獨立地為0、1或2； R x、R y及R z各獨立地選自烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-OH、-C(O)OH或-伸烷基-C(O)OH； A為芳基或雜芳基； L 2為伸烷基、-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(H)S(O) 2-、-S(O) 2N(H)-、-伸烷基-N(H)S(O) 2-、-S(O) 2N(H)-伸烷基-、-NH-、-N=及-CH=N-N=；且 B為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。
  52. 如請求項51之方法，其中L 0為
    Figure 03_image148
    。
  53. 如請求項51或52之方法，其中A為苯基或哌嗪基。
  54. 如請求項51至53中任一項之方法，其中B選自
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    及
    Figure 03_image156
    。
  55. 如請求項51至54中任一項之方法，其中L 2選自伸烷基、-S(O) 2N(H)-伸烷基-及-CH=N-N=。
  56. 如請求項51至55中任一項之方法，其中p為0。
  57. 如請求項51至55中任一項之方法，其中p為1。
  58. 如請求項51至55中任一項之方法，其中p為2。
  59. 如請求項51至58中任一項之方法，其中q為0。
  60. 如請求項51至59中任一項之方法，其中m為0。
  61. 如請求項51至59中任一項之方法，其中m為2。
  62. 如請求項51至61中任一項之方法，其中R x各獨立地為氰基、烷基、烷氧基及硝基。
  63. 如請求項51至62中任一項之方法，其中R z各獨立地為-OH、-C(O)OH或-伸烷基-C(O)OH。
  64. 如請求項51之方法，其中該式(VI)化合物或其鹽選自：
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    及
    Figure 03_image168
    、及其任一者之鹽。
  65. 一種用於預防或治療毛髮脫落或毛髮稀疏之方法(無論是否已作出毛髮脫落或毛髮稀疏之診斷)，該方法包括對有需要個體投與包含選自以下之化合物之組合物：
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image019
    及
    Figure 03_image219
    、及其任一者之鹽。
  66. 如請求項1至65中任一項之方法，其中該組合物為醫藥組合物。
  67. 如請求項66之方法，其進一步包括至少一種添加劑，該添加劑選自由醫藥上可接受之載劑、賦形劑、佐劑及稀釋劑組成之群。
  68. 如請求項1至65中任一項之方法，其中該組合物為化妝品組合物。
  69. 如請求項68之方法，其進一步包括至少一種添加劑，該添加劑選自由美容上可接受之載劑、賦形劑、佐劑及稀釋劑組成之群。
  70. 如請求項1至69中任一項之方法，其中該化妝品組合物經調配為調色劑(toner)、乳液、霜劑、凝膠、洗髮精、肥皂、精華液(serum)、噴霧或油。
  71. 如請求項1至70中任一項之方法，其中該毛髮脫落選自雄性(androgenic)禿、圓禿(alopecia areata)、雄性基因(androgenetic)禿、婦科脫髮、產後脫髮、脂溢性脫髮、非剛性脫髮(non-rigid alopecia)、老年性脫髮、化學療法誘導型脫髮、輻射誘導型脫髮、男性型禿頭、女性型禿頭、瘢痕性脫髮、圓禿休止期落髮(telogen effluvium)、牽引性脫髮，及生長期落髮(anagen effluvium)。
  72. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法促進該個體之毛髮強度、毛髮生長、毛髮修復或毛髮增濃。
  73. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體尚未進行診斷。
  74. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法增加該個體之毛髮密度或毛髮生長速率。
  75. 如前述請求項中任一項之方法，其中該毛髮為頭髮、睫毛、眉毛或臉毛。
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JP2007535551A (ja) * 2004-04-28 2007-12-06 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｒｏｃｋおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用な組成物
DE102008012988A1 (de) * 2008-03-07 2009-09-10 S.W. Patentverwertungs Ltd. Zusammensetzung und Verwendungen zur Beeinflussung des Haarwachstums
WO2013049591A2 (en) * 2011-09-29 2013-04-04 Verseon Corporation Dual inhibitor compounds and methods of use thereof
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