CN118159338A - 用于毛发治疗的组合物、制剂和方法 - Google Patents

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张孔昱
赵爱文
康纳·威尔逊·科利
伊丽莎白·李
华悦如
艾米·列
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Abstract

本文提供了用于毛发治疗的组合物和制剂。本文还提供了用于毛发治疗的方法，如用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏的方法。所述方法可以促进毛发生长、毛发恢复或毛发增厚，或增加毛发密度或毛发生长速率。

Description

用于毛发治疗的组合物、制剂和方法
交叉引用
本申请要求于2021年8月10日提交的美国临时专利申请号63/231,533的权益，其全部内容通过引用并入本文。
发明内容
毛发脱落或稀疏是常见的问题，其例如是自然发生的或通过长期使用某些化学品(例如，商业产品或治疗药物)而化学促成的。通常，这样的毛发脱落或稀疏伴随着毛发再生的缺乏，这导致部分或完全秃头。虽然毛发脱落通常被认为是男人的问题，但至少三分之一的女性将在她们的生活中的某些时刻经历头发变稀。
本公开提供了一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIIA)、(VIIB)或(VIII)的化合物的结构的化合物的组合物。
在某些方面，本文公开的是一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(VIIB)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
B是芳基或杂芳基，其中杂芳基选自吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、吡喃、噻吩、异噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑和咪唑并吡啶；
R1选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基、-S-烷基、-S-卤代烷基、-S(O)(O)Ra，其中Ra选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2选自-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-SRb、-NH2、烷基氨基和亚氨基，其中R2选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和并且
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，B是杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是呋喃。在一些实施方案中，R1是氢或S(O)(O)Ra。在一些实施方案中，Ra是甲基或乙基。在一些实施方案中，R2是亚氨基或–SRb。在一些实施方案中，Rb是甲基或在一些实施方案中，R3是氢或乙基。在一些实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，式(VIIB)的化合物或其盐选自：
在某些方面，本文公开的是一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(VIIA)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
A是芳基或杂芳基，其中杂芳基选自吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、吡喃、噻吩、异噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑和咪唑并吡啶；
R1是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；并且
R2是-C(O)OH、-C(O)O-烷基或-C(O)O-卤代烷基。
在一些实施方案中，A是芳基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，R1是C1-6烷基。在一些实施方案中，R2是-C(O)O-烷基。
在一些实施方案中，式(VIIA)的化合物是或其盐。
在某些方面，本文公开的是一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(VIII)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
m是0、1或2；并且
Rx各自独立地是C1-6烷基、C5-8芳基、C1-6卤代烷基、烷基芳基或卤代烷基芳基。
在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，Rx各自独立地是甲基或苯基。
在一些实施方案中，式(VIII)的化合物是或其盐。
在某些方面，本文公开的是一种用于治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(VIIB)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
B是芳基或杂芳基；
R1选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基、-S-烷基、-S-卤代烷基、-S(O)(O)Ra，其中Ra选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2选自-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-SRb、-NH2、烷基氨基和亚氨基,其中R2选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和并且
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，B是杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是呋喃。在一些实施方案中，R1是氢或S(O)(O)Ra。在一些实施方案中，Ra是甲基或乙基。在一些实施方案中，R2是亚氨基或–SRb。在一些实施方案中，Rb是甲基或在一些实施方案中，R3是氢或乙基。在一些实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，式(VIIB)的化合物或其盐选自：
在某些方面，本文公开的是一种用于治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(VIIA)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
A是芳基或杂芳基，其中杂芳基选自吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、吡喃、噻吩、异噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑和咪唑并吡啶；
R1是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；并且
R2是-C(O)OH、-C(O)O-烷基或-C(O)O-卤代烷基。
在一些实施方案中，A是芳基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，R1是C1-6烷基。在一些实施方案中，R2是-C(O)O-烷基。
在一些实施方案中，式(VIIA)的化合物是或其盐。
在某些方面，本文公开的是一种用于治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(VIII)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
m是0、1或2；并且
Rx各自独立地是C1-6烷基、C5-8芳基、C1-6卤代烷基、烷基芳基或卤代烷基芳基。
在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，Rx各自独立地是甲基或苯基。
在一些实施方案中，式(VIII)的化合物是或其盐。
在某些方面，本文公开的是一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(I)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
Y1是O或S；
Y2是O或S；
Y3是O或S；
R1选自H、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基(例如，苯基)和芳烷基(例如，苄基)，其中所述芳基或芳烷基任选地被独立地选自卤素、烷基、烷氧基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代；
R2选自H、烷基、烯基、卤代烷基和卤代烯基；
A是芳基(例如，苯基)或杂芳基(例如，嘧啶基)；
p是0、1、2或3；并且
Rx各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-O-亚烷基-C(O)OH、硝基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基和卤代烷基氨基；或者，可替代地，两个Rx与它们所附接的原子一起以形成(例如，C4-C6)环烷基或(例如，5-或6-元)杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被独立地选自卤素、烷基和卤代烷基的一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，R2选自(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基。在一些实施方案中，Y1是S。在一些实施方案中，Y3是S。在一些实施方案中，A是其中Q1和Q2各自独立地是CH或N。在一些实施方案中，A是/>在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IA1)或(IA2)的结构：
其中：Rx1、Rx2、Rx3、Rx1、Rx2和Rx3各自独立地选自卤素、(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基、-OH、(例如，C1-6，如C1-4)烷氧基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷氧基、-O-亚烷基-C(O)OH、硝基、-NH2、(例如，C1-6，如C1-4)烷基氨基、(例如，C1-6，如C1-4)二烷基氨基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基氨基。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IB1)的结构：
其中：
Rx4和Rx5各自独立地选自卤素、(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基、-OH、(例如，C1-6，如C1-4)烷氧基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷氧基、-O-亚烷基-C(O)OH、硝基、-NH2、(例如，C1-6，如C1-4)烷基氨基、(例如，C1-6，如C1-4)二烷基氨基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基氨基。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IB2)的结构：
其中：
Rx6和Rx7各自独立地选自卤素、(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基、-OH、(例如，C1-6，如C1-4)烷氧基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷氧基、-O-亚烷基-C(O)OH、硝基、-NH2、(例如，C1-6，如C1-4)烷基氨基、(例如，C1-6，如C1-4)二烷基氨基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基氨基；或者，可替代地，Rx6和Rx7与它们所附接的原子一起以形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被独立地选自卤素、(例如，C1-6，如C1-4)烷基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基的一个或多个取代基取代。在一些实施方案中,式(I)的化合物具有式(IC1)或(IC2)的结构：
其中：Rx8和Rx9各自独立地选自卤素、(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基、-OH、(例如，C1-6，如C1-4)烷氧基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷氧基、-O-亚烷基-C(O)OH、硝基、-NH2、(例如，C1-6，如C1-4)烷基氨基、(例如，C1-6，如C1-4)二烷基氨基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基氨基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐选自：
以及它们中的任一种的盐。
在某些方面，本公开提供了一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(II)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
Ry各自独立地是烷基或卤代烷基；
m是0、1或2；
L1选自键、-O-、-S-、-N(Ra1)-、-C(O)-、-C(O)-亚烷基-、-C(O)-亚烷基-O-、-亚烷基-C(O)-、-亚烷基-C(O)-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(Ra2)-、-N(Ra3)C(O)-、-N(Ra4)C(O)N(Ra5)-、-N(Ra6)C(O)O-、-OC(O)N(Ra7)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(Ra8)S(O)2-、-S(O)2N(Ra9)-、-N(Ra10)S(O)-、-S(O)N(Ra11)-、-N(Ra12)S(O)2N(Ra13)-和-N(Ra14)S(O)N(Ra15)-；并且R1选自H、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、卤代烯基、环烷基、烷基环烷基、卤代环烷基、芳基(例如，苯基)、烷基芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-烷基芳基和-O-杂芳基。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIA)的结构式：在一些实施方案中，Ry是C1-C6(例如，C1-C4)烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，L1选自-C(O)-、-C(O)-亚烷基-O-和-S(O)2-。在一些实施方案中，R1选自烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、-O-芳基和-O-烷基芳基。
在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐选自：
以及它们中的任一种的盐。
在某些方面，本公开提供了一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(III)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
A是芳基或杂芳基；
p是0、1或2；
Ry各自独立地是烷基或卤代烷基；
q是0、1或2；
Rz各自独立地是烷基或卤代烷基；并且
R1和R2各自独立地选自H、任选取代的芳基、-NH-C(O)-NH-环烷基(例如，金刚烷基)、-C(O)-NH-环烷基和-NH-C(O)-环烷基；或者，
可替代地，R1和R2与它们所附接的氮原子连接在一起以形成N-杂环基(例如，哌嗪基)或-N＝Rc，其中Rc是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所附接的氮原子连接在一起以形成其中Rx选自烷基、卤代烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-芳基和-亚烷基-亚芳基-烷基。在一些实施方案中，R1和R2与它们所附接的氮原子连接在一起以形成 在一些实施方案中，R1和R2与它们所附接的氮原子连接在一起以形成任选取代的哌嗪基。在一些实施方案中，A是吡啶基/>
在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐选自： 以及它们中的任一种的盐。
在某些方面，本公开提供了一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(IV)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
A是杂芳基；
q是0、1、2或3；并且
Rx选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-SH、烷硫基、芳基和烷氧基芳基。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物或其盐选自：
以及它们中的任一种的盐。
在某些方面，本公开提供了一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(V)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
R1是H或任选取代的芳基；
Rm和Rn与它们所附接的氮原子连接在一起以形成N-杂环基，其中所述N-杂环基任选地被选自烷基、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)-烷基和-S(O)2-烷基的一个或多个取代基取代；
Q1是NRa1、CRb1Rb2或S；
Q3是N或CRb3；并且
Q2为NRa2或CRb4Rb5；其中：
Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5各自独立地选自H、任选取代的芳基、任选取代的烷基芳基和任选取代的芳基烷基。
在一些实施方案中，Q1是CRb1Rb2或S。在一些实施方案中，Q3是CRb3。
在一些实施方案中，式(V)的化合物或其盐选自： 以及它们中的任一种的盐。
在某些方面，本公开提供了一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(VI)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
L0选自-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-和其中L1选自-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-；
p、q和m各自独立地是0、1或2；
Rx、Ry和Rz各自独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-OH、-C(O)OH或-亚烷基-C(O)OH；
A是芳基或杂芳基；
L2是亚烷基、-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-、-亚烷基-N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-亚烷基-、-NH-、-N＝和-CH＝N-N＝；并且
B是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，L0是在一些实施方案中，A是苯基或哌嗪基。在一些实施方案中，B选自/> 在一些实施方案中，L2选自亚烷基、-S(O)2N(H)-亚烷基-和-CH＝N-N＝。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，q是0。在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，Rx各自独立地是氰基、烷基、烷氧基和硝基。在一些实施方案中，Rz各自独立地是-OH、-C(O)OH或-亚烷基-C(O)OH。
在一些实施方案中，式(VI)的化合物或其盐选自： 以及它们中的任一种的盐。
在某些方面，本公开提供了一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含化合物的组合物，所述化合物选自：/>/>
以及它们中的任一种的盐。
在一些实施方案中，组合物是药物组合物。在一些实施方案中，方法包括至少一种选自药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和稀释剂的添加剂。在一些实施方案中，组合物是化妆品组合物。在一些实施方案中，方法进一步包括至少一种选自化妆品可接受的载体、赋形剂、佐剂和稀释剂的添加剂。在一些实施方案中，化妆品组合物被配制为爽肤水、乳液、面霜、凝胶、洗发剂、肥皂、精华液、喷雾或油。在一些实施方案中，毛发脱落选自雄激素性脱发、斑秃、雄激素源性脱发、妇科脱发、产后脱发、脂溢性脱发、非刚性脱发(non-rigidalopecia)、老年性脱发、化疗引起的脱发、辐射引起的脱发、男性型秃头、女性型秃头、瘢痕性脱发、斑秃休止期脱发、牵引性脱发和生长期脱发。在一些实施方案中，方法促进所述对象的毛发强度、毛发生长、毛发修复或毛发增厚。在一些实施方案中，对象未被诊断。在一些实施方案中，方法增加所述对象的毛发密度或毛发生长速率。在一些实施方案中，毛发是头皮毛发、睫毛毛发、眉毛毛发或面部毛发。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
附图说明
本发明的新颖特征在附加的权利要求中具体阐述。通过参考以下阐述说明性实施方案的其中利用本发明原理的详细描述和附图(本文中还称为“图”)，将获得对本发明的特征和优点的更好理解，附图中：
图1描述了根据本公开的一个或多个实施方案，来自化合物VII-3的剂量响应曲线的示例性描述。
图2A显示了根据本公开的一个或多个实施方案，模型系统的图示。将Caco-2细胞在transwell上培养并培养直至形成单层，模拟肠细胞屏障。将培养物用示例性化合物(VII-3)或媒介物对照(0.1％v/v DMSO)在顶侧上处理24小时，并在含有荧光染料(萤光黄，标记为“F”)的培养基中培养。
图2B显示了根据本公开的一个或多个实施方案，用DMSO和示例性化合物(VII-3)给药的Caco-2单层的表观渗透性。没有观察到表观渗透性的差异。数据代表平均值±s.d.并代表至少2次实验重复。
图3A显示了根据本公开的一个或多个实施方案，在有或没有S9代谢活化的情况下用示例性化合物(VII-3)处理的TK.6细胞的代表性图。一种已知的遗传毒性烷化剂-甲磺酸甲酯用作用于微核检测的阳性对照。
图3B和图3C显示了根据本公开的一个或多个实施方案，用在一浓度范围内的不同示例性化合物处理后的TK.6微核测定的定量。
图3D显示了根据本公开的一个或多个实施方案，来自使用已知的基因毒素(4-NQ；4-硝基喹啉-1-氧化物)和不同浓度的示例性化合物的SOS显色试验的归一化β-半乳糖苷酶活性(通过吸光度定量)。SOS显色试验是一种针对遗传毒性的公认的基于细菌的试验。
图3E显示了在24小时后，相对于媒介物对照(0.1％v/v DMSO)，用5μg/mL示例性化合物处理的毛囊真皮乳头细胞中的归一化活性氧物种(ROS)活性。
图3F显示了一种常用于研究由小分子引起的凋亡的永生化肝细胞系-HepG2细胞中的归一化胱天蛋白酶3/7活性。用示例性化合物或含有跨越>2-log浓度范围的DMSO的相应％v/v-匹配量的媒介物对照处理细胞。数据代表平均值±s.d.并代表至少2次实验重复。
图4A显示了根据本公开的一个或多个实施方案，使用已知的敏化化合物(肉桂醛)和示例性化合物的归一化ARE-萤光素酶活性。
图4B-图4E显示了根据本公开的一个或多个实施方案，体外树突细胞致敏试验。树突细胞活化与下游免疫原性广泛相关。采集来自人供体外周单核细胞的CD14+细胞，并使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和白细胞介素-4(IL-4)将它们分化为未成熟的单核细胞衍生的DC，然后用示例性化合物处理。将杀死的大肠杆菌和TNF-α用作阳性对照。图4B显示了显示HLA-DR表达变化的代表性图。CD80(图4C)、PDL-1(图4D)和CD141(图4E)的表达用各种示例性化合物给药后通过平均荧光强度(MFI)来定量。数据代表平均值±s.d.并代表至少2次实验重复。
图5A显示了处理后24小时毛囊周围的表皮组织的离体上皮样品的代表性图像。样品用胱天蛋白酶-3(红色)和DAPI(青色)染色。插图显示了离体皮肤模型的代表性图像。
图5B显示了对胱天蛋白酶-3染色的细胞的平均校正荧光。图像和数据是源自n＝2个供体的组织的代表。
图6显示了临床消费者感知研究中对象头发的示例性照片。6周后拍摄照片。对象是女性，并且年龄范围为27-65岁。对象在早晨或晚上每2天在干燥或用毛巾擦干的头发上使用含有示例性化合物(0.02％v/v)的简单的水基配方。将约2mL直接施加于发际线。研究不需要随机化，并且对象对试验材料的名称不知情。
图7A和图7B显示了用在一系列pH条件(图7A)和温度条件(图7B)下预处理的示例性化合物(VII-3)处理后48小时后的归一化增殖毛囊乳头细胞增殖。数据代表平均值±s.d.并代表n＝2个供体。
具体实施方式
虽然本文已经显示和描述了本发明的优选的实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以实例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，本文所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实践本发明。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此覆盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
在某些方面，本公开提供了用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法。
定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
如说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。
术语“Cx-y”或“Cx-Cy”当与化学部分，如烷基、烯基或炔基组合使用时，意指包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“C1-6烷基”指取代或未取代的饱和烃基，包括含有1至6个碳的直链烷基和支链烷基基团。
术语“Cx-y烯基”和“Cx-y炔基”指在长度和可能的取代上与上述烷基相似但分别含有至少一个双键或三键的取代或未取代的不饱和脂族基团。
术语“芳基”指芳香族单环或芳香族多环烃环体系。芳香族单环或芳香族多环烃环体系仅含有氢和碳以及5至18个碳原子，其中环体系中的至少一个环是芳香族的，即根据Hückel理论，其含有环状的离域(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环体系包括，但不限于，诸如苯、芴、茚满、茚、萘满和萘的基团。
术语“环烷基”指其中环的每个原子都是碳的饱和环。环烷基可以包括单环和多环，如3-至10-元单环、5-至12-元双环、螺双环和5-至12-元桥环。在某些实施方案中，环烷基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，环烷基包含5至7个碳原子。环烷基可以通过单键与分子的其余部分附接。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“卤代”或者，可替代地，“卤素”或“卤化物”指氟代、氯代、溴代或碘代。在一些实施方案中，卤代是氟代、氯代或溴代。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤代基团取代的如上定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氯甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，卤代烷基基团的烷基部分任选地如本文所述的进一步被取代。
如本文所用的术语“杂环”指包含一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳香族环。示例性杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环包括3-至10-元单环、6-至12-元双环、5-至12-元螺双环和5至12-元桥环。双环杂环包括饱和、不饱和和芳香族双环的任何组合，只要化合价允许。在示例性实施方案中，芳香族环，例如吡啶基，可以与饱和或不饱和环，例如环己烷、环戊烷、吗啉、哌啶或环己烯稠合。双环杂环包括环大小的任何组合，如4-5稠合环体系、5-5稠合环体系、5-6稠合环体系、6-6稠合环体系、5-7稠合环体系、6-7稠合环体系、5-8稠合环体系和6-8稠合环体系。双环杂环进一步包括螺双环，例如，5至12-元螺双环。
“杂芳基”或“芳香族杂环”指衍生自杂芳香族环基团的基团，其包含1至11个碳原子和至少一个杂原子，其中每个杂原子可以选自N、O和S。如本文所用，杂芳基环可以选自单环或双环和稠合或桥环体系环，其中环体系中的至少一个环是芳香族的，即根据Hückel理论，其含有环状的离域(4n+2)π-电子体系。杂芳基中的杂原子可以任选地被氧化。一个或多个氮原子，如果存在，任选地被季铵化。在化合价允许的情况下，杂芳基可以通过杂芳基的任何原子(如杂芳基的碳或氮原子)与分子的其余部分附接。杂芳基的实例包括，但不限于，吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、吡喃、噻吩、异噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑和咪唑并吡啶。“X-元杂芳基”指环中的内环原子的数目，即X。例如，5-元杂芳基环或5-元芳香族杂环具有5个内环原子，例如，三唑、噁唑、噻吩等。
术语“取代的”指具有替代一个或多个碳或可取代的杂原子(例如，化合物的NH或NH2)上的氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“用……取代”包括隐含的条件，即这样的取代符合被取代的原子和取代基的允许化合价，并且该取代产生稳定的化合物，即化合物不会自发地发生变形，如通过重排、环化、消除等。在某些实施方案中，取代的指具有替代同一碳原子上的两个氢原子的取代基的部分，如用氧代、亚氨基或硫代基团取代单个碳上的两个氢原子。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。
在一些实施方案中，取代基可包括本文所述的任何取代基，例如：卤素、羟基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rbb-ORaa、-Rbb-OC(O)-Raa、-Rbb-OC(O)-ORaa、-Rbb-OC(O)-N(Raa)2、-Rbb-N(Raa)2、-Rbb-C(O)Raa、-Rbb-C(O)ORaa、-Rbb-C(O)N(Raa)2、-Rbb-O-Rcc-C(O)N(Raa)2、-Rbb-N(Raa)C(O)ORaa、-Rbb-N(Raa)C(O)Raa、-Rbb-N(Raa)S(O)tRaa(其中t是1或2)、-Rbb-S(O)tRaa(其中t是1或2)、-Rbb-S(O)tORaa(其中t是1或2)和-Rbb-S(O)tN(Raa)2(其中t是1或2)；和烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中任何一个可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rbb-ORaa、-Rbb-OC(O)-Raa、-Rbb-OC(O)-ORaa、-Rbb-OC(O)-N(Raa)2、-Rbb-N(Raa)2、-Rbb-C(O)Raa、-Rbb-C(O)ORaa、-Rbb-C(O)N(Raa)2、-Rbb-O-Rcc-C(O)N(Raa)2、-Rbb-N(Raa)C(O)ORaa、-Rbb-N(Raa)C(O)Raa、-Rbb-N(Raa)S(O)tRaa(其中t是1或2)、-Rbb-S(O)tRaa(其中t是1或2)、-Rbb-S(O)tORaa(其中t是1或2)和-Rbb-S(O)tN(Raa)2(其中t是1或2)取代；其中每个Raa独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每个Raa，在化合价允许的情况下，可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rbb-ORaa、-Rbb-OC(O)-Raa、-Rbb-OC(O)-ORaa、-Rbb-OC(O)-N(Raa)2、-Rbb-N(Raa)2、-Rbb-C(O)Raa、-Rbb-C(O)ORaa、-Rbb-C(O)N(Raa)2、-Rbb-O-Rcc-C(O)N(Raa)2、-Rbb-N(Raa)C(O)ORaa、-Rbb-N(Raa)C(O)Raa、-Rbb-N(Raa)S(O)tRaa(其中t是1或2)、-Rbb-S(O)tRaa(其中t是1或2)、-Rbb-S(O)tORaa(其中t是1或2)和-Rbb-S(O)tN(Raa)2(其中t是1或2)取代；并且其中每个Rbb独立地选自直接键或直链或支链的亚烷基、亚烯基或亚炔基链，并且每个Rcc是直链或支链的亚烷基、亚烯基或亚炔基链。
与氧原子的双键，如氧代基团，在本文中表示为“＝O”和“(O)”二者。与氮原子的双键表示为“＝NR”和“(NR)”二者。与硫原子的双键表示为“＝S”和“(S)”二者。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
术语“盐”或“药学上可接受的盐”指衍生自本领域公知的各种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以衍生出盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以衍生出盐的无机碱包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以衍生出盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代的胺的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等，具体地例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
在某些实施方案中，术语“化妆品可接受的盐”指如果适当地用于化妆处理，特别是如果用于或应用于人和/或哺乳动物时，化妆品耐受的任何盐。在某些实施方案中，这些盐包括，但不限于用于形成碱加成盐的盐，其是无机的，例如并且在非限制性意义上，锂、钠、钾、钙、镁或铝的盐等，或有机的，例如并且在非限制性意义上，乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪的盐等；或酸加成盐，其是有机的，例如并且在非限制性意义上，乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、油酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐或葡糖酸盐等，或无机的，例如并且在非限制性意义上，氯盐、硫酸盐、硼酸盐或碳酸盐等。
如本文所用的“化妆品有效量”指足以改善对象外观的化合物的量。应当理解，“化妆品有效”量可以由于许多因素因对象而异，这些因素包括例如对象的年龄、体重、一般状况、所治疗的病况、所治疗病况的严重程度和处方医师的判断。
如本文所用的短语“化妆品可接受的赋形剂”或“化妆品可接受的载体”包括药物面霜基质、水包油乳液、油包水乳液、凝胶等。本领域技术人员将理解，适当的载体通常含有成分，如通常在化妆品和药妆品领域中发现的那些：油、蜡或其他标准脂肪物质，或常规胶凝剂和/或增稠剂；乳化剂；保湿剂；润肤剂；防晒剂；亲水性或亲脂性活性剂；对抗自由基的药剂；防腐剂；碱化剂或酸化剂；芳香剂；表面活性剂；填料；天然产物或天然产物的提取物，如芦荟或绿茶提取物；维生素；或着色材料。
术语“体内”通常指在对象体内发生的事件。
术语“体外”通常指在对象体外发生的事件。例如，体外测定包括在对象外部运行的任何测定。体外测定包括基于细胞的测定，其中使用活细胞或死细胞。体外测定还包括无细胞测定，其中不使用完整的细胞。
“任选的”或“任选地”指随后描述的情况事件可以发生或可以不发生，并且该描述包括事件或情况发生的实例和事件或情况不发生的实例。例如，“任选取代的芳基”指芳基可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基和没有取代的芳基二者。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已被美国食品和药物管理局批准为可接受用于人或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料、着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、混悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
化合物和组合物
本公开提供了用于毛发治疗的化合物、其盐及其组合物和制剂。化合物或其盐可以具有结构式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIIA)、(VIIB)或(VIII)。化合物或其盐可以选自表1-10中所示的那些，或其任何子集。本文公开的化合物及其盐可以用于本公开的方法中。
式(VIIB)及其子式的化合物
在某些方面，本文公开的是具有式(VIIB)的结构的化合物或其盐：
其中：
B是芳基或杂芳基，其中杂芳基选自吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、吡喃、噻吩、异噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑和咪唑并吡啶；
R1选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基、-S-烷基、-S-卤代烷基、-S(O)(O)Ra，其中Ra选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2选自-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-SRb、-NH2、烷基氨基和亚氨基，其中R2选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和并且
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一些具有结构式(VIIB)的化合物(或其盐)的实施方案中，B是杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是呋喃。在一些实施方案中，R1是氢或S(O)(O)Ra。在一些实施方案中，Ra是甲基或乙基。在一些实施方案中，R2是亚氨基或–SRb。在一些实施方案中，Rb是甲基或在一些实施方案中，R3是氢或乙基。在一些实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，具有结构式(VIIB)的化合物选自表1中所示的那些，及其盐。
表1.组I的示例性化合物
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式(I)及其子式的化合物
在某些方面，本文公开的是具有式(VIIA)的结构的化合物或其盐：
其中：
A是芳基或杂芳基，其中杂芳基选自吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、吡喃、噻吩、异噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑和咪唑并吡啶；
R1是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；并且
R2是-C(O)OH、-C(O)O-烷基或-C(O)O-卤代烷基。
在一些具有结构式(VIIA)的化合物(或其盐)的实施方案中，A是芳基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，R1是C1-6烷基。在一些实施方案中，C1-6烷基是甲基，在一些实施方案中，R2是-C(O)O-烷基。
在一些实施方案中，具有结构式(VIIA)的化合物是表2中所示的化合物，或其盐。
表2.组II的示例性化合物
式(I)及其子式的化合物
在某些方面，本文公开的是具有式(VIII)的结构的化合物或其盐：
其中：
m是0、1或2；并且
Rx各自独立地是C1-6烷基、C5-8芳基、C1-6卤代烷基、烷基芳基或卤代烷基芳基。
在一些具有结构式(VIII)的化合物(或其盐)的实施方案中，m是2。在一些实施方案中，Rx各自独立地是甲基或苯基。
在一些实施方案中，具有结构式(VIII)的化合物是表3中所示的化合物，或其盐。
表3.组III的示例性化合物
式(I)及其子式的化合物
在某些方面，本文公开的是具有式(I)的结构的化合物或其盐：
其中：
Y1是O或S；
Y2是O或S；
Y3是O或S；
R1选自H、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基(例如，苯基)和芳烷基(例如，苄基)，其中所述芳基或芳烷基任选地被独立地选自卤素、烷基、烷氧基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代；
R2选自H、烷基、烯基、卤代烷基和卤代烯基；
A是芳基(例如，苯基)或杂芳基(例如，嘧啶基)；
p是0、1、2或3；并且
Rx各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-O-亚烷基-C(O)OH、硝基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基和卤代烷基氨基；或者，
可替代地，两个Rx与它们所附接的原子一起以形成(例如，C4-C6)环烷基或(例如，5-或6-元)杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被独立地选自卤素、烷基和卤代烷基的一个或多个取代基取代。
在一些具有结构式(I)的化合物(或其盐)的实施方案中，R2选自(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基。在一些实施方案中，Y1是S。在一些实施方案中，Y3是S。在一些实施方案中，A是其中Q1和Q2各自独立地是CH或N。在一些实施方案中，A是/>
在一些实施方案中，具有结构式(I)的化合物(或其盐)具有结构式(IA1)或(IA2)：
其中：
Rx1、Rx2、Rx3、Rx1’、Rx2’和Rx3’各自独立地选自卤素、(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基、-OH、(例如，C1-6，如C1-4)烷氧基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷氧基、-O-亚烷基-C(O)OH、硝基、-NH2、(例如，C1-6，如C1-4)烷基氨基、(例如，C1-6，如C1-4)二烷基氨基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基氨基。
在一些具有结构式(IA1)或(IA2)的化合物(或其盐)的实施方案中，R2选自(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基。在一些实施方案中，Y1是S。在一些实施方案中，Y3是S。在一些实施方案中，A是其中Q1和Q2各自独立地是CH或N。
在一些实施方案中，A是
在一些实施方案中，具有结构式(I)的化合物(或其盐)具有结构式(IB1)：
其中：
Rx4和Rx5各自独立地选自卤素、(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基、-OH、(例如，C1-6，如C1-4)烷氧基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷氧基、-O-亚烷基-C(O)OH、硝基、-NH2、(例如，C1-6，如C1-4)烷基氨基、(例如，C1-6，如C1-4)二烷基氨基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基氨基。
在一些具有结构式(IB1)的化合物(或其盐)的实施方案中，R2选自(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基。在一些实施方案中，Y1是S。在一些实施方案中，Y3是S。在一些实施方案中，A是其中Q1和Q2各自独立地是CH或N。在一些实施方案中，A是/>/>
在一些实施方案中，具有结构式(I)的化合物(或其盐)具有结构式(IB2)：
其中：
Rx6和Rx7各自独立地选自卤素、(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基、-OH、(例如，C1-6，如C1-4)烷氧基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷氧基、-O-亚烷基-C(O)OH、硝基、-NH2、(例如，C1-6，如C1-4)烷基氨基、(例如，C1-6，如C1-4)二烷基氨基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基氨基；或者，
可替代地，Rx6和Rx7与它们所附接的原子一起以形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被独立地选自卤素、(例如，C1-6，如C1-4)烷基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基的一个或多个取代基取代。
在一些具有结构式(IB2)的化合物(或其盐)的实施方案中，R2选自(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基。在一些实施方案中，Y1是S。在一些实施方案中，Y3是S。在一些实施方案中，A是其中Q1和Q2各自独立地是CH或N。在一些实施方案中，A是/>
在一些实施方案中，具有结构式(I)的化合物(或其盐)具有结构式(IC1)或(IC2)：
其中：
Rx8和Rx9各自独立地选自卤素、(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基、-OH、(例如，C1-6，如C1-4)烷氧基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷氧基、-O-亚烷基-C(O)OH、硝基、-NH2、(例如，C1-6，如C1-4)烷基氨基、(例如，C1-6，如C1-4)二烷基氨基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基氨基。
在一些具有结构式(IC1)或(IC2)的化合物(或其盐)的实施方案中，R2选自(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基。在一些实施方案中，Y1是S。在一些实施方案中，Y3是S。在一些实施方案中，A是其中Q1和Q2各自独立地是CH或N。在一些实施方案中，A是/>
在一些实施方案中，具有结构式(I)的化合物选自表4中所示的那些，及其盐。
表4.组IV的示例性化合物
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/>
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式(II)的化合物和盐
在某些方面，本文公开的是由式(II)表示的化合物或其盐：
其中：
Ry各自独立地是烷基或卤代烷基；
m是0、1或2；
L1选自键、-O-、-S-、-N(Ra1)-、-C(O)-、-C(O)-亚烷基-、-C(O)-亚烷基-O-、-亚烷基-C(O)-、-亚烷基-C(O)-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(Ra2)-、-N(Ra3)C(O)-、-N(Ra4)C(O)N(Ra5)-、-N(Ra6)C(O)O-、-OC(O)N(Ra7)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(Ra8)S(O)2-、-S(O)2N(Ra9)-、-N(Ra10)S(O)-、-S(O)N(Ra11)-、-N(Ra12)S(O)2N(Ra13)-和-N(Ra14)S(O)N(Ra15)-；并且
R1选自H、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、卤代烯基、环烷基、烷基环烷基、卤代环烷基、芳基(例如，苯基)、烷基芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-烷基芳基和-O-杂芳基。
在一些实施方案中，具有结构式(II)的化合物(或其盐)具有结构式(IIA)：
在某些实施方案中，对于式(II)或(IIA)的化合物或盐，Ry是C1-C6(例如，C1-C4)烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，L1选自-C(O)-、-C(O)-亚烷基-O-和-S(O)2-。在一些实施方案中，R1选自烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、-O-芳基和-O-烷基芳基。
在一些实施方案中，具有结构式(II)的化合物选自表5中所示的那些，及其盐。
表5.组V的示例性化合物
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在某些方面，本文公开的是由式(III)表示的化合物或其盐：
其中：
A是芳基或杂芳基；
p是0、1或2；
Ry各自独立地是烷基或卤代烷基；
q是0、1或2；
Rz各自独立地是烷基或卤代烷基；并且
R1和R2各自独立地选自H、任选取代的芳基、-NH-C(O)-NH-环烷基(例如，金刚烷基)、-C(O)-NH-环烷基和-NH-C(O)-环烷基；或者，
可替代地，R1和R2与它们所附接的氮原子连接在一起以形成N-杂环基(例如，哌嗪基)或-N＝Rc，其中Rc是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在某些实施方案中，对于式(III)的化合物或盐，R1和R2与它们所附接的氮原子连接在一起以形成其中Rx选自烷基、卤代烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-芳基和-亚烷基-亚芳基-烷基。在一些实施方案中，R1和R2与它们所附接的氮原子连接在一起以形成/> 在一些实施方案中，R1和R2与它们所附接的氮原子连接在一起以形成任选取代的哌嗪基。在一些实施方案中，A是吡啶基/>
在一些实施方案中，具有结构式(III)的化合物选自表6中所示的那些，及其盐。
表6.组VI的示例性化合物
/>
在某些方面，本文公开的是由式(IV)表示的化合物或其盐：
其中：
A是杂芳基；
q是0、1、2或3；并且
Rx选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-SH、烷硫基、芳基和烷氧基芳基。
在一些实施方案中，具有结构式(IV)的化合物选自表7中所示的那些，及其盐。
表7.组VII的示例性化合物
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在某些方面，本文公开的是由式(V)表示的化合物或其盐：
/>
其中：
R1是H或任选取代的芳基；
Rm和Rn与它们所附接的氮原子连接在一起以形成N-杂环基，其中所述N-杂环基任选地被选自烷基、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)-烷基和-S(O)2-烷基的一个或多个取代基取代；
Q1是NRa1、CRb1Rb2或S；
Q3是N或CRb3；并且
Q2为NRa2或CRb4Rb5；其中：
Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5各自独立地选自H、任选取代的芳基、任选取代的烷基芳基和任选取代的芳基烷基。
在某些实施方案中，对于式(V)的化合物或盐，Q1是CRb1Rb2或S。在一些实施方案中，Q3是CRb3。
在一些实施方案中，具有结构式(V)的化合物选自表8中所示的那些，及其盐。
表8.组VIII的示例性化合物
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在某些方面，本文公开的是由式(VI)表示的化合物或其盐：
其中：
L0选自-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-和其中L1选自-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-；
p、q和m各自独立地是0、1或2；
Rx、Ry和Rz各自独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-OH、-C(O)OH或-亚烷基-C(O)OH；
A是芳基或杂芳基；
L2是亚烷基、-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-、-亚烷基-N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-亚烷基-、-NH-、-N＝和-CH＝N-N＝；并且
B是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在某些实施方案中，对于式(VI)的化合物或盐，L0是在一些实施方案中，A是苯基或哌嗪基。在一些实施方案中，B选自在一些实施方案中，L2选自亚烷基、-S(O)2N(H)-亚烷基-和-CH＝N-N＝。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，q是0。在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，Rx各自独立地是氰基、烷基、烷氧基和硝基。在一些实施方案中，Rz各自独立地是-OH、-C(O)OH或-亚烷基-C(O)OH。
在一些实施方案中，具有结构式(VI)的化合物选自表9中所示的那些，及其盐。
表9.组IX的示例性化合物
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其他化合物及其盐
在一些实施方案中，本文公开的化合物选自表10中所示的那些，及其盐。
表10.组X的示例性化合物
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在一些实施方案中，本文公开的化合物选自表1至10中的任一个或组合中所示的那些(或其任何子集)，及其盐。
对于本文公开的化合物的合成方法，参见例如，WO2009031709A1；Journal fuerPraktische Chemie(Leipzig),323(2),3030310,1981；European Journal of MedicinalChemistry,47,138-142,2012；Pharmaceutical Chemistry Journal,41,70–473,2007；A.M.A.J.Diseases Children,97,66-71,1959；WO2003072099 A1；Chemiker-Zeitung,111,159-166,1987；Journal of Heterocyclic Chemistry,25(3),959-968,1988；和RussianChemical Bulletin,52(6),1386-1398,2003，其各自通过引用并入本文。
本发明的化合物还包括那些化合物的结晶和无定形形式、具有相同活性类型的这些化合物的药学上可接受的盐和活性代谢物，包括例如，化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及其混合物。
在本公开中包括的是本文所述化合物的盐，特别是药学上可接受的盐。具有足够酸性、足够碱性或两种官能团的本公开的化合物可以与许多无机碱以及无机和有机酸中的任何一种反应以形成盐。可替代地，固有带电荷的化合物，如具有季氮的那些，可以与适当的抗衡离子形成盐，例如，卤盐例如溴盐、氯盐或氟盐，特别是溴盐。
本文所述的化合物在一些情况下可以作为非对映异构体、对映异构体或其他立体异构形式存在。本文提出的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及其适当的混合物。立体异构体的分离可以通过色谱法或通过形成非对映异构体并通过重结晶或色谱法或其任何组合分离来进行(Jean Jacques,Andre Collet,SamuelH.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley and Sons,Inc.,1981，通过引用并入本文用于本公开)。立体异构体也可以通过立体选择性合成获得。
本文所述的方法和组合物包括使用无定形形式以及结晶形式(也称为多晶型物)。本文所述的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。同样，在一些实施方案中，具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物包括在本公开的范围内。此外，本文所述的化合物可以非溶剂化以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为是本文公开的。
用于合成本文所述化合物的合成化学转化和方法是本领域已知的，并且包括例如，在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(1989)；T.W.Greene andP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.(1991)；L.Fieser andM.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis(1994)；和L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)中描述的那些。
组合物
本公开提供了本文公开的化合物及其盐的组合物。组合物可以进一步包含至少一种选自载体、赋形剂、佐剂和稀释剂的添加剂。组合物被配制为爽肤水、乳液、面霜、凝胶、洗发剂、肥皂、精华液、喷雾或油。
在一些实施方案中，组合物是药物组合物。药物组合物可以进一步包含至少一种选自药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和稀释剂的添加剂。
在一些实施方案中，组合物是化妆品组合物。化妆品组合物可以进一步包含至少一种选自化妆品可接受的载体、赋形剂、佐剂和稀释剂的添加剂。化妆品组合物可以被配制成爽肤水、乳液、面霜、凝胶、洗发剂、肥皂、精华液、喷雾或油。
方法
本文还提供了包括用本文公开的化合物或盐用于毛发治疗的方法。
在某些方面，本文公开的是一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏的方法，该方法包括向有需要的对象施用包含本文所述的化合物或盐的组合物，或本文所述的组合物。化合物或其盐可以具有(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIIA)、(VIIB)或(VIII)的结构式。化合物或其盐可以选自表1-10中任一个所示的那些，或其任何子集，或其任何组合。可以已经做出或可以尚未做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断。在一些本文所述的任何方法的实施方案中，对象可以已被诊断有毛发脱落或毛发稀疏。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，对象可以未被诊断患有毛发脱落或毛发稀疏。在一些实施方案中，方法促进所述对象的毛发生长、毛发修复或毛发增厚。在一些实施方案中，方法增加所述对象的毛发密度或毛发生长速率。在一些实施方案中，毛发脱落选自雄激素性脱发、斑秃、雄激素源性脱发、妇科脱发、产后脱发、脂溢性脱发、非刚性脱发、老年性脱发、化疗引起的脱发、辐射引起的脱发、男性型脱发、女性型脱发、瘢痕性脱发、斑秃休止期脱发、牵引性脱发和生长期脱发。在一些实施方案中，毛发是头皮毛发、睫毛毛发、眉毛毛发或面部毛发。
实施例
现在对本发明进行一般性描述，通过参考以下实施例将更容易理解本发明，这些实施例仅被包含用于说明本发明的某些方面和实施方案，并不旨在以任何方式限制本发明。
实施例1：人毛囊真皮乳头细胞(hFDPC)增殖的测定
使用细胞活力测定，如Promega发光细胞活力测定、MTT细胞增殖测定(/>30-1010K)或细胞计数法，测试本公开的化合物或盐增加人毛囊真皮乳头细胞(hFDPC)增殖的能力。表11显示了结果。在表8中，A表示小于20％的hFDPC增殖增加，B表示20-40％的hFDPC增殖增加，而C表示大于40％的hFDPC增殖增加。对于该测定，将hFDPC在经组织培养物处理的塑料上培养，并补充有6-溴靛玉红-39-肟(6-bromoindirubin-39-oxime，BIO)、重组骨形态发生蛋白-2(BMP-2)和碱性成纤维细胞生长因子(FGFβ)，其组合被先前发现能保存原位真皮乳头基因特征。使用化合物VII-3的示例性结果显示于图1中。
表11.基于hFDPC增殖的小分子评估
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A表示小于20％的hFDPC增殖增加，B表示20-40％的hFDPC增殖增加，而C表示大于40％的hFDPC增殖增加。
实施例2：对角质形成细胞的测定
在聚-L-赖氨酸处理的板上培养人成年表皮角质形成细胞，并且使用细胞活力测定，如Promega 发光细胞活力测定、MTT细胞增殖测定(/>30-1010K)或细胞计数法，在48小时后测量本公开的化合物或盐影响增殖的能力。以跨越至少2-log范围的不同浓度添加化合物或盐。
实施例3：对成纤维细胞的测定
使用细胞活力测定，如Promega发光细胞活力测定、MTT细胞增殖测定(/>30-1010K)或细胞计数法，在48小时后测试本公开的化合物或盐影响人成年真皮成纤维细胞增殖的能力。以跨越至少2-log范围的不同浓度添加化合物或盐。
实施例4：对内皮细胞的测定
使用细胞活力测定，如Promega发光细胞活力测定、MTT细胞增殖测定(/>30-1010K)或细胞计数法，在48小时后测试本公开的化合物或盐影响人成年皮肤微血管内皮细胞增殖的能力。以跨越至少2-log范围的不同浓度添加化合物或盐。
实施例5：计算机上的安全性/毒理学研究
通过针对一系列计算模型筛选化学结构来确定化合物的计算机上的安全性/毒理学特征。这些包括来自QSAR工具箱的Pred-hERG 4.2心脏毒性模型和NeuroDeRisk ILProfiler神经毒性模型，以及生殖和发育毒性、致癌性(遗传毒性的和非遗传毒性的)、皮肤致敏、DNA突变和染色体畸变模型。
实施例6：安全性/毒理学研究
通过用于确定细菌遗传毒性的一系列体外遗传毒性测定(包括SOS-显色试验)和用于确定染色体损伤和正向突变的TK.6微核测定，评估本公开的化合物或盐的安全性/毒理学特征。进行标准活性氧物种(ROS)和胱天蛋白酶3/7测定以确定一般细胞毒性。此外，进行了一系列致敏试验以预测任何潜在的皮肤敏感性。这些包括用于评估半抗原化的直接肽反应性测定、通过激活细胞保护途径用于确定潜在敏感性的KeratinoSens报告基因测定，以及使用人未成熟单核细胞衍生的树突细胞用于评估任何潜在免疫原性的免疫学测定。
进一步的研究将包括面向机制的研究，包括集中于本公开的化合物或盐引起或抑制细胞色素P450的能力、使用Caco-2细胞系的被动/主动转运和使用MDR-MDCK细胞系的化合物流出的代谢和转运研究，它们都是公认的测定。另外的安全性和毒性研究分别包括人iPSC衍生的心肌细胞和神经元中的功能性心脏毒性和神经毒性。最后，将使用本公开的化合物或盐对200名人对象进行重复损伤斑贴试验(repeated insult patch test)，以预测引起的过敏性接触性皮炎和相关反应。
实施例7：功效研究
本公开的化合物或盐的功能特征继续在许多3D细胞和离体模型中研究，并最终进行临床试验。另外，转录组学和蛋白质组学分析将在暴露于本公开的化合物或盐的细胞上对具有公认的功能作用的相关基因和蛋白质进行，如VEGF或β-连环蛋白。将继续使用“两细胞组装”(TCA)3D共培养模型，其涉及在人毛囊乳头细胞的致密球状体的顶部上包被人外根鞘细胞(hORS)。hFDPC支持hORS的极性长出，类似于毛发状的盘中灯泡(bulb-in-a-dish)。另外，本公开的化合物或盐将在来自美容手术的切除的活人皮肤(含有毛发)移植物上处理，并在组织学研究中评估毛囊乳头细胞的靶向活化。最后，将对具有毛发脱落或毛发稀疏的30名人对象进行临床功效试验，以确定本公开的化合物或盐促进毛发生长的有效性。随后可以进行具有更多对象并且跨越更广泛的年龄组和人口特征的额外试验。
实施例8：机制分析
使用转录组学数据，进行一系列机制计算分析以鉴定可能的作用机制。这些可以包括DE分析，然后是GO项目和途径富集，以表征示例性化学物质的生物印记。此外，将进行假时间和细胞周期分析以探测这些化学物质对靶细胞的发育影响。将验证在进一步研究和模型中提取的见解。
实施例9：示例性化合物不破坏Caco-2单层系统中的肠细胞屏障完整性
本实施例显示了化合物跨过极化Caco-2细胞单层的通量速率的测量，并且所产生的数据可用于预测化合物的体内吸收。图2A是模型系统的示意图。将Caco-2细胞在transwell上培养并培养直至形成单层，模拟肠细胞屏障。将培养物用示例性化合物(VII-3)或媒介物对照(0.1％v/v DMSO)在顶侧上处理24小时，并在含有荧光染料(萤光黄，标记为“F”)的培养基中培养。图2B显示了用DMSO和代表性化合物给药的Caco-2单层的表观渗透性。在表观渗透性方面没有观察到差异。数据代表平均值±s.d.并代表至少2次实验重复。
实施例10：示例性化合物没有表现出遗传毒性转化潜力
TK.6淋巴母细胞是一种充分研究的细胞系，通常用于基因突变分析。它们对于胸苷激酶基因(TK)是杂合的，并且能够检测正向突变和染色体损伤，其表现为微核并且通过流式细胞术是可检测的。
TK.6细胞用示例性化合物或媒介物对照(0.1％v/v DMSO)给药，并在有或没有S9代谢活化下培养24小时。图3A显示了在有或没有S9代谢活化的示例性化合物(VII-3)处理的TK.6细胞的代表性图。一种已知的遗传毒性烷化剂——用作用于微核检测的阳性对照。通过这些图的比较，代表性化合物没有表现出遗传毒性作用。
还进行微核测定，以通过评估微核的存在来确定化合物是否具有遗传毒性。图3B显示了在没有S9代谢活化的一定浓度范围内用各种示例性化合物处理后TK.6微核测定的定量。图3C显示了在具有S9代谢活化的一定浓度范围内用各种示例性化合物处理后TK.6微核测定的定量。组合地，图3B和3C显示了示例性化合物VII-3、VII-1、VII-14和II-4不促进任何微核形成，因此证明在不存在或存在S9代谢活化下没有遗传毒性转化潜力。I-17在>3.125ug/mL时引发遗传毒性。
图3D显示了使用已知的基因毒素(4-NQ；4-硝基喹啉-1-氧化物)和不同浓度的代表性化合物的SOS显色试验的归一化β-半乳糖苷酶活性(通过吸光度定量)。SOS显色试验是一种针对遗传毒性的公认的基于细菌的试验。与微核测定的结果类似，化合物VII-3、VII-1和II-4没有表现出任何遗传毒性作用。
在24小时后，相对于媒介物对照(0.1％v/v DMSO)，用5μg/mL示例性化合物处理后，分析毛囊真皮乳头细胞中的归一化活性氧物种(ROS)活性。ROS水平的增加对细胞稳态、结构和功能有害，并导致氧化应激。如图3E所示，I-18的ROS水平高于其他化合物。
HepG2细胞是常用于研究由小分子引起的凋亡的永生化肝细胞系。如图3F所示测量HepG2中的归一化胱天蛋白酶3/7活性。用示例性化合物或含有跨越>2-log浓度范围的DMSO的相应％v/v-匹配量的媒介物对照处理细胞。数据代表平均值±s.d.并代表至少2次实验重复。除了在最高浓度下导致显著的胱天蛋白酶-3/7活化的化合物I-17之外，化合物VII-3、VII-1、VII-14和II-4在2-log浓度范围内没有表现出任何胱天蛋白酶活化。
实施例11：示例性化合物未表现出任何皮肤致敏潜力或免疫原性
Nrf2-ARE途径是对氧化应激的细胞保护反应的主要调节因子，并且是皮肤致敏的早期指标。Nrf2(核因子红细胞2-相关因子)是与抗氧化响应元件(ARE)结合的转录因子。通过将ARE与产生光的萤光素酶基因融合，进行KeratinoSens Nrf2-ARE报告基因测定，由此萤光素酶信号与Nrf2-ARE途径激活直接相关。
使用已知的敏化化合物(肉桂醛)和示例性化合物测量归一化ARE-萤光素酶活性。化合物VII-1表现出敏化潜力(图4A)。
为了评估皮肤致敏潜力或免疫原性，还进行了体外树突细胞致敏试验。树突细胞活化与下游免疫原性广泛相关。采集来自人供体外周单核细胞的CD14+细胞，并使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和白细胞介素-4(IL-4)将它们分化为未成熟的单核细胞衍生的DC，然后用示例性化合物处理。将杀死的大肠杆菌和TNF-α用作阳性对照。图4B显示了显示HLA-DR表达变化的代表性图。图4C、图4D和图4E分别显示了CD80、PDL-1和CD141的表达，如用各种示例性化合物给药后通过平均荧光强度(MFI)定量的。数据代表平均值±s.d.并代表至少2次实验重复。示例性化合物没有表现出任何皮肤致敏潜力或免疫原性。
实施例12：示例性化合物在离体皮肤组织中没有引发胱天蛋白酶-3活化
对来自美容手术剩余的含毛发的皮肤组织进行活检穿刺并制备为即用型皮肤模型(Genoskin)。保存样品并用媒介物对照(蒸馏水)或示例性化合物培养24小时用于离体试验，然后处理用于双光子显微镜。
图5A是处理后24小时毛囊周围的表皮组织的离体上皮样品的代表性图像。样品用胱天蛋白酶-3和DAPI染色。插图显示了离体皮肤模型的代表性图像。
针对用各种代表性化合物处理的样品，测量对胱天蛋白酶-3染色的细胞的平均校正荧光。图像和数据代表源自n＝2个供体的组织。如图5B所示，示例性化合物在离体皮肤组织中不引发胱天蛋白酶-3活化。
实施例13：临床重复损伤斑贴试验
临床试验由Eurofins|CRL,Inc.进行。该试验遵循为确保临床研究对象的健康和可靠研究数据的产生而设计的用于临床试验的建立的标准化程序。选择总共239名年龄在18至70岁范围内的男性和女性对象参与研究。该研究的目的是确定含有0.02％v/v示例性化合物的试验材料在重复斑贴施加后引发皮肤刺激和/或引起致敏的潜力。
表12.临床重复损伤斑贴试验
实施例14：临床消费者感知研究
临床试验由Eurofins|CRL,Inc.进行。该试验遵循为确保临床研究对象的健康和可靠研究数据的产生而设计的用于临床试验的建立的标准化程序。对象是女性，并且年龄范围为27-65岁。对象在早晨或晚上每2天在干燥或用毛巾擦干的毛发上使用含有示例性化合物VII-3(0.02％v/v)的简单的水基配方。将约2mL直接施用于发际线。研究不需要随机化，并且对象对试验材料的名称不知情。
表13.使用化合物VII-3的临床消费者感知研究
实施例15：在临床消费者感知研究中的对象毛发
在用代表性化合物处理后6周拍摄对象的头发的照片(图6)。对象是女性，并且年龄范围为27-65岁。对象在早晨或晚上每2天在干燥或用毛巾擦干的头发上使用含有示例性化合物VII-3(0.02％v/v)的简单的水基配方。将约2mL直接施加于发际线。研究不需要随机化，并且对象对试验材料的名称不知情。图6突出显示了所包括的参与者头皮的特定区域，将研究前后拍摄的照片并置。基于临床调查，97％的女性报告她们的头发外观有所改善，而82％的女性报告头发生长和厚度有所增加。
实施例16：示例性化合物在生理学相关的pH和温度范围内是功能稳定的示例性化合物(VII-3)在各种溶剂(DMSO；二甲基亚砜，DMI；二甲基异山梨醇，或二甲基异山梨醇和乙醇的1:1混合物)中制备，在pH-调节的水中稀释，并在不同温度下放置7天。人毛囊乳头细胞用示例性化合物以5ug/mL给药，并进一步补充有6-溴靛玉红-39-肟(BIO)、重组骨形态发生蛋白-2(BMP-2)和碱性成纤维细胞生长因子(FGFβ)，其组合被先前发现能保存体内真皮乳头基因特征。在用在一定范围的pH条件(图7A)和温度条件(图7B)中预处理的示例性化合物处理后48小时后分析归一化增殖毛囊乳头细胞增殖。数据代表平均值±s.d.并代表n＝2个供体。所得数据显示了示例性化合物在生理学相关的pH和温度范围内是功能稳定的。
实施例17：化合物VII-3的示例性合成方法
示例性化合物VII-3的合成按照下面给出的方案1进行；
方案1
合成可以以两种不同的方式进行。作为第一种方法，在室温下在20分钟内向EtOH的水溶液(100ml水和100ml EtOH)中添加NaOH。在室温下在搅拌下分批添加3-(呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(20g，0.1mol)。将混合物在室温下搅拌1h。在室温下滴加MeI 25分钟，并将混合物搅拌12h。将溶液在减压(50℃，20mm)下蒸发至一半体积，滤出沉淀物，用水(3x100 ml)洗涤并干燥。目标化合物的最终产率是68％。
该化合物也通过第二种方法如下合成。将3-(呋喃-2-基)-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑(18g)与无水THF(125ml)混合，并在5℃下滴加NEt3。在室温下在20分钟内向EtOH的水溶液(100ml水和100ml EtOH)中添加NaOH。将混合物冷却至5℃并滴加MeSO2Cl，在10℃下搅拌1h并在室温下搅拌12h。添加500ml水并搅拌1h。将沉淀物过滤，用水(3x80 ml)洗涤，并干燥。通过柱色谱法(洗脱剂MTBE/CH2Cl2 50/50)纯化产物。蒸发溶剂。目标化合物的最终产率是72％。
虽然本文已经显示和描述了本发明的优选的实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以实例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将构思到许多变化、改变和替换。应当理解，本文所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实践本发明。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此覆盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (75)

1.一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(VIIB)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
B是芳基或杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、吡喃、噻吩、异噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑和咪唑并吡啶；
R1选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基、-S-烷基、-S-卤代烷基、-S(O)(O)Ra，其中Ra选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2选自-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-SRb、-NH2、烷基氨基和亚氨基，其中R2选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和并且
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中B是杂芳基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述杂芳基是呋喃。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R1是氢或S(O)(O)Ra。
5.根据权利要求4所述的方法，其中Ra是甲基或乙基。
6.根据权利要求1所述的方法，其中R2是亚氨基或–SRb。
7.根据权利要求6所述的方法，其中Rb是甲基或
8.根据权利要求1所述的方法，其中R3是氢或乙基。
9.根据权利要求1所述的方法，其中R4是氢。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(VIIB)的化合物或其盐选自：
11.一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(VIIA)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
A是芳基或杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、吡喃、噻吩、异噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑和咪唑并吡啶；
R1是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；并且
R2是-C(O)OH、-C(O)O-烷基或-C(O)O-卤代烷基。
12.根据权利要求11所述的方法，其中A是芳基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述芳基是苯基。
14.根据权利要求11所述的方法，其中R1是C1-6烷基。
15.根据权利要求12所述的方法，其中R2是-C(O)O-烷基。
16.根据权利要求8所述的方法，其中所述式(VIIA)的化合物是或其盐。
17.一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(VIII)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
m是0、1或2；并且
Rx各自独立地是C1-6烷基、C5-8芳基、C1-6卤代烷基、烷基芳基或卤代烷基芳基。
18.根据权利要求17所述的方法，其中m是2。
19.根据权利要求17所述的方法，其中Rx各自独立地是甲基或苯基。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述式(VIII)的化合物是或其盐。
21.一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(I)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
Y1是O或S；
Y2是O或S；
Y3是O或S；
R1选自H、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、芳基(例如，苯基)和芳烷基(例如，苄基)，其中所述芳基或芳烷基任选地被独立地选自卤素、烷基、烷氧基和卤代烷氧基的一个或多个取代基取代；
R2选自H、烷基、烯基、卤代烷基和卤代烯基；
A是芳基(例如，苯基)或杂芳基(例如，嘧啶基)；
p是0、1、2或3；并且
Rx各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-O-亚烷基-C(O)OH、硝基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基和卤代烷基氨基；或者，
可替代地，两个Rx与它们所附接的原子一起以形成(例如，C4-C6)环烷基或(例如，5-或6-元)杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被独立地选自卤素、烷基和卤代烷基的一个或多个取代基取代。
22.根据权利要求21所述的方法，其中R2选自(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中Y1是S。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中Y3是S。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中A是其中Q1和Q2各自独立地是CH或N。
26.根据权利要求25所述的方法，其中A是
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有式(IA1)或(IA2)的结构：
其中：
Rx1、Rx2、Rx3、Rx1、Rx2和Rx3各自独立地选自卤素、(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基、-OH、(例如，C1-6，如C1-4)烷氧基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷氧基、-O-亚烷基-C(O)OH、硝基、-NH2、(例如，C1-6，如C1-4)烷基氨基、(例如，C1-6，如C1-4)二烷基氨基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基氨基。
28.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有式(IB1)的结构：
其中：
Rx4和Rx5各自独立地选自卤素、(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基、-OH、(例如，C1-6，如C1-4)烷氧基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷氧基、-O-亚烷基-C(O)OH、硝基、-NH2、(例如，C1-6，如C1-4)烷基氨基、(例如，C1-6，如C1-4)二烷基氨基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基氨基。
29.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有式(IB2)的结构：
其中：
Rx6和Rx7各自独立地选自卤素、(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基、-OH、(例如，C1-6，如C1-4)烷氧基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷氧基、-O-亚烷基-C(O)OH、硝基、-NH2、(例如，C1-6，如C1-4)烷基氨基、(例如，C1-6，如C1-4)二烷基氨基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基氨基；或者，
可替代地，Rx6和Rx7与它们所附接的原子一起以形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被独立地选自卤素、(例如，C1-6，如C1-4)烷基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基的一个或多个取代基取代。
30.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有式(IC1)或(IC2)的结构：
其中：
Rx8和Rx9各自独立地选自卤素、(例如，C1-6，如C1-4)烷基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基、(例如，C1-6，如C1-4)烯基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烯基、-OH、(例如，C1-6，如C1-4)烷氧基、(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷氧基、-O-亚烷基-C(O)OH、硝基、-NH2、(例如，C1-6，如C1-4)烷基氨基、(例如，C1-6，如C1-4)二烷基氨基和(例如，C1-6，如C1-4)卤代烷基氨基。
31.根据权利要求21所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其盐选自： 以及它们中的任一种的盐。
32.一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(II)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
Ry各自独立地是烷基或卤代烷基；
m是0、1或2；
L1选自键、-O-、-S-、-N(Ra1)-、-C(O)-、-C(O)-亚烷基-、-C(O)-亚烷基-O-、-亚烷基-C(O)-、-亚烷基-C(O)-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(Ra2)-、-N(Ra3)C(O)-、-N(Ra4)C(O)N(Ra5)-、-N(Ra6)C(O)O-、-OC(O)N(Ra7)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(Ra8)S(O)2-、-S(O)2N(Ra9)-、-N(Ra10)S(O)-、-S(O)N(Ra11)-、-N(Ra12)S(O)2N(Ra13)-和-N(Ra14)S(O)N(Ra15)-；并且
R1选自H、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、卤代烯基、环烷基、烷基环烷基、卤代环烷基、芳基(例如，苯基)、烷基芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-烷基芳基和-O-杂芳基。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述式(II)的化合物具有式(IIA)的结构式：
34.根据权利要求32或33所述的方法，其中Ry是C1-C6(例如，C1-C4)烷基(例如，甲基)。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中m是1。
36.根据权利要求32至35中任一项所述的方法，其中L1选自-C(O)-、-C(O)-亚烷基-O-和-S(O)2-。
37.根据权利要求32至36中任一项所述的方法，其中R1选自烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、-O-芳基和-O-烷基芳基。
38.根据权利要求32所述的方法，其中所述式(II)的化合物或其盐选自： 以及它们中的任一种的盐。
39.一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(III)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
A是芳基或杂芳基；
p是0、1或2；
Ry各自独立地是烷基或卤代烷基；
q是0、1或2；
Rz各自独立地是烷基或卤代烷基；并且
R1和R2各自独立地选自H、任选取代的芳基、-NH-C(O)-NH-环烷基(例如，金刚烷基)、-C(O)-NH-环烷基和-NH-C(O)-环烷基；或者，
可替代地，R1和R2与它们所附接的氮原子连接在一起以形成N-杂环基(例如，哌嗪基)或-N＝Rc，其中Rc是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
40.根据权利要求39所述的方法，其中R1和R2与它们所附接的氮原子连接在一起以形成其中Rx选自烷基、卤代烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-芳基和-亚烷基-亚芳基-烷基。
41.根据权利要求40所述的方法，其中R1和R2与它们所附接的氮原子连接在一起以形成
42.根据权利要求39所述的方法，其中R1和R2与它们所附接的氮原子连接在一起以形成任选取代的哌嗪基。
43.根据权利要求39至42中任一项所述的方法，A是吡啶基
44.根据权利要求39所述的方法，其中所述式(III)的化合物或其盐选自： 以及它们中的任一种的盐。
45.一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(IV)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
A是杂芳基；
q是0、1、2或3；并且
Rx选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-SH、烷硫基、芳基和烷氧基芳基。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述式(IV)的化合物或其盐选自： 以及它们中的任一种的盐。
47.一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(V)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
R1是H或任选取代的芳基；
Rm和Rn与它们所附接的氮原子连接在一起以形成N-杂环基，其中所述N-杂环基任选地被选自烷基、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)-烷基和-S(O)2-烷基的一个或多个取代基取代；
Q1是NRa1、CRb1Rb2或S；
Q3是N或CRb3；并且
Q2为NRa2或CRb4Rb5；其中：
Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5各自独立地选自H、任选取代的芳基、任选取代的烷基芳基和任选取代的芳基烷基。
48.根据权利要求47所述的方法，其中Q1是CRb1Rb2或S。
49.根据权利要求47或48所述的方法，其中Q3是CRb3。
50.根据权利要求47所述的方法，其中所述式(V)的化合物或其盐选自：以及它们中的任一种的盐。
51.一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含具有式(VI)的结构的化合物或其盐的组合物：
其中：
L0选自-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-和其中L1选自-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-；
p、q和m各自独立地是0、1或2；
Rx、Ry和Rz各自独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-OH、-C(O)OH或-亚烷基-C(O)OH；
A是芳基或杂芳基；
L2是亚烷基、-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-、-亚烷基-N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-亚烷基-、-NH-、-N＝和-CH＝N-N＝；并且
B是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
52.根据权利要求51所述的方法，其中L0是
53.根据权利要求51或52所述的方法，其中A是苯基或哌嗪基。
54.根据权利要求51至53中任一项所述的方法，其中B选自
55.根据权利要求51至54中任一项所述的方法，其中L2选自亚烷基、-S(O)2N(H)-亚烷基-和-CH＝N-N＝。
56.根据权利要求51至55中任一项所述的方法，其中p是0。
57.根据权利要求51至55中任一项所述的方法，其中p是1。
58.根据权利要求51至55中任一项所述的方法，其中p是2。
59.根据权利要求51至58中任一项所述的方法，其中q是0。
60.根据权利要求51至59中任一项所述的方法，其中m是0。
61.根据权利要求51至59中任一项所述的方法，其中m是2。
62.根据权利要求51至61中任一项所述的方法，其中Rx各自独立地是氰基、烷基、烷氧基和硝基。
63.根据权利要求51至62中任一项所述的方法，其中Rz各自独立地是-OH、-C(O)OH或-亚烷基-C(O)OH。
64.根据权利要求51所述的方法，其中所述式(VI)的化合物或其盐选自： />以及它们中的任一种的盐。
65.一种用于预防或治疗毛发脱落或毛发稀疏(无论是否已经做出毛发脱落或毛发稀疏的诊断)的方法，所述方法包括向有需要的对象施用包含化合物的组合物，所述化合物选自：
/>
以及它们中的任一种的盐。
66.根据权利要求1至65中任一项所述的方法，其中所述组合物是药物组合物。
67.根据权利要求66所述的方法，进一步包括至少一种选自药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂和稀释剂的添加剂。
68.根据权利要求1至65中任一项所述的方法，其中所述组合物是化妆品组合物。
69.根据权利要求68所述的方法，进一步包括至少一种选自化妆品可接受的载体、赋形剂、佐剂和稀释剂的添加剂。
70.根据权利要求1至69中任一项所述的方法，其中所述化妆品组合物被配制为爽肤水、乳液、面霜、凝胶、洗发剂、肥皂、精华液、喷雾或油。
71.根据权利要求1至70中任一项所述的方法，其中所述毛发脱落选自雄激素性脱发、斑秃、雄激素源性脱发、妇科脱发、产后脱发、脂溢性脱发、非刚性脱发、老年性脱发、化疗引起的脱发、辐射引起的脱发、男性型秃头、女性型秃头、瘢痕性脱发、斑秃休止期脱发、牵引性脱发和生长期脱发。
72.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法促进所述对象的毛发强度、毛发生长、毛发修复或毛发增厚。
73.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象未被诊断。
74.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述对象的毛发密度或毛发生长速率。
75.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述毛发是头皮毛发、睫毛毛发、眉毛毛发或面部毛发。
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