DE60214080T2

DE60214080T2 - Medizinische Verwendung thyromimetischer Verbindungen gegen Haarausfall und Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60214080T2
Application number: DE60214080T
Authority: DE
Inventors: Yuan-Ching Phoebe c/o Pfizer Global Groton Chian; Peter c/o Pfizer Global R & D Groton Cornelius; Niall Stephen c/o Pfizer Global R & Groton Doherty; Robert Lee c/o Pfizer Global R & D Groton Dow
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2001-05-31
Filing date: 2002-05-22
Publication date: 2007-01-04
Anticipated expiration: 2022-05-23
Also published as: AU4446202A; EP1262177A2; KR100523503B1; US20080125433A1; US20030007941A1; PT1262177E; CN1314393C; HUP0201834A2; DK1262177T3; KR20020092247A; CA2387198A1; TWI278313B; EP1262177A3; IL149843A0; CY1105221T1; IL149843A; HU0201834D0; HK1049285A1; HUP0201834A3; DE60214080D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Haarausfall, was das Stoppen und/oder Aufheben von Haarausfall und die Förderung des Haarwachstums umfasst, bei Säugern, beispielsweise Menschen, Begleitertieren und Nutztieren, unter Verwendung bestimmter thyromimetischer Verbindungen, die im folgenden beschrieben sind, bereit.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Haarausfall ist ein häufiges Problem, das beispielsweise durch natürliche Prozesse auftritt oder häufig chemisch durch die Verwendung bestimmter Therapeutika, die zur Linderung von Zuständen, wie Krebs, gestaltet sind, gefördert wird. Oft ist ein derartiger Haarausfall von fehlendem Haarneuwachstum begleitet, was partielle oder vollständige Kahlheit verursacht.
Wie einschlägig bekannt ist, erfolgt Haarwachstum durch einen Aktivitätszyklus, der abwechselnde Perioden von Wachstum und Ruhe umfasst. Der Zyklus wird häufig in drei Hauptstadien unterteilt, die als Anagenphase, Katagenphase und Telogenphase bekannt sind. Die Anagenphase ist die Wachstumsphase des Zyklus und sie kann durch Eindringen des Haarfollikels tief in die Dermis mit rascher Proliferation von Zellen, die unter Bildung von Haar differenzieren, charakterisiert werden. Die nächste Phase ist die Katagenphase, wobei diese ein Übergangsstadium ist, das durch das Aufhören der Zellteilung gekennzeichnet ist, und während der sich der Haarfollikel durch die Dermis zurückentwickelt und das Haarwachstum aufhört. Die nächste Phase, die Telogenphase, wird häufig als das Ruhestadium charakterisiert, während der der zurückentwickelte Follikel einen Keim mit festgepackter Hautpapillenzellen enthält. In der Telogenphase wird das Auslösen einer neuen Anagenphase durch rasche Zellproliferation im Keim, Ausdehnung der Hautpapillen und die Entwicklung von Basalmembrankomponenten bewirkt.
In der Literatur gibt es viele Versuche zur Verhinderung von Haarausfall oder zum Hervorrufen von Haarneuwachstum durch beispielsweise Förderung oder Verlängerung der Anagenphase. Derzeit sind zwei Arzneimittel durch die United States Food and Drug Administration zur Behandlung von Alopecia androgenetica zugelassen: topisches Minoxidil (vertrieben als ROGAINE^® durch Pharmacia) und orales Finasterid (vertrieben als PROPECIA^® von Merck & Co., Inc.). Jedoch geht aus mehreren Gründen, die Sicherheitsbelange und/oder begrenze Wirksamkeit umfassen, die Suche nach wirksamen Haarwachstumsinduktionsmitteln weiter.
Zwei natürlich vorkommende Schilddrüsenhormone, d.h. Thyroxin oder 3,5,3',5'-Tetraiod-L-thyronin (üblicherweise als "T₄" bezeichnet) und Thyroxin oder 3,5,3'-Triiod-Lthyronin (üblicherweise als "T₃" bezeichnet), sind im folgenden angegeben:
T₃ ist das stärker biologisch aktive der beiden und es unterscheidet sich, wie aus den oben angegebenen Strukturformeln ersichtlich ist, von T₄ durch das Fehlen des 5'-Iods. T₃ kann direkt von der Schilddrüse oder im peripheren Geweben durch Entfernen des 5'-Iods durch Deiodinaseenzyme produziert werden. Thyromimetikumanaloga sind häufig so gestaltet, dass sie T₃ strukturmäßig ähnlich sind. Ferner sind natürlich vorkommende Metabolite von T₃ bekannt.
Interessanterweise ist bekannt, dass das Schilddrüsenhormon Thyroxin ("T₄") sich in humaner Haut durch Deiodinase I, ein Selenoprotein, in Triiodthyronin ("T₃") umwandelt. Selenmangel verursacht eine Verringerung der T₃-Spie gel aufgrund einer Verringerung der Deiodinase-I-Aktivität; diese Verringerung der T₃-Spiegel steht in starkem Zusammenhang mit Haarausfall. Konsistent mit dieser Beobachtung ist Haarwachstum eine berichtete Nebenwirkung einer Verabreichung von T₄. Siehe beispielsweise Berman, "Periperal Effects of L-Thyroxine on Hair Growth and Coloration in Cattle", Journal of Endocrinology, Band 20, S. 282-292 (1960), und Gunaratnam, "The Effects of Thyroxine on Hair Growth in the Dog", J. Small Anim. Pract., Band 27, S. 17-29 (1986). Ferner waren T₃ und T₄ Gegenstand mehrerer Patentveröffentlichungen, die die Behandlung von Haarausfall betreffen. Siehe beispielsweise das deutsche Patent 1 617 477, britische Patent 2 138 286 und WO 96/25943.
Daher ist bekannt, dass Schilddrüsenhormon positive Wirkungen auf das Haarwachstum ausüben kann, jedoch ist eine Verabreichung von T₃ und/oder T₄ zur Behandlung von Haarausfall nicht praktikabel, da bekannt ist, dass diese Schilddrüsenhormone nachteilige Nebenwirkungen verursachen, beispielsweise eine signifikante Kardiotoxizität induzieren oder in nachteiliger Weise die Knochenmineraldichte und magere Körpermasse beeinflussen. Siehe beispielsweise US-Patent Nr. 5 284 971 und US-Patent Nr. 5 061 798.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde ermittelt, dass die Verabreichung bestimmter thyromimetischer Verbindungen, die im folgenden beschrieben sind, die Schilddrüsenhormonrezeptoren in bestimmten Geweben einschließlich denjenigen im Haarfollikel, die Wachstum und Haarproduktion steuern, aktivieren, jedoch andere Gewebe, wie das Herz, aussparen, zur Erhöhung des Haarwachstums bei Patienten, die an Haarausfall leiden, verwendet werden kann oder zur Verhinderung oder Verzögerung von Haarausfall bei Patienten, bei denen ein Haarausfall gerade beginnt, verwendet werden kann.
Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72810 offenbart Verfahren zur Behandlung von Haarausfall unter Verwendung bestimmter thyromimetischer Sulfonylverbindungen. Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72811 offenbart Verfahren zur Behandlung von Haarausfall unter Verwendung bestimmter Verbindungen, wie substituierte Phenoxybenzoesäureverbindungen, die hier beschrieben sind. Die veröffentlichte internationale Patent anmeldung WO 00/72812 offenbart Verfahren zur Behandlung von Haarausfall unter Verwendung bestimmter Diphenyletherderivate. Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72813 offenbart Verfahren zur Behandlung von Haarausfall unter Verwendung bestimmter Diphenylmethanderivate. Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72920 offenbart bestimmte substituierte Biaryletherverbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung von Haarausfall. Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/73292 offenbart bestimmte Biarylverbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung von Haarausfall.
Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/51971 des gleichen Inhabers und die veröffentlichte europäische Patentanmeldung EP 1 033 364 des gleichen Inhabers offenbaren bestimmte Oxamsäuren und Derivate derselben als Schilddrüsenrezeptorliganden. Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung EP 1 088 819 des gleichen Inhabers offenbart bestimmte 6-Azauracilderivate als Schilddrüsenrezeptorliganden. Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung EP 1 127 882 des gleichen Inhabers offenbart bestimmte Tetrazolverbindungen als Schilddrüsenrezeptorliganden. Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung EP 1 148 054 des gleichen Inhabers offenbart bestimmte Thiazolidindion-, Oxadiazolidindion- und Triazolonverbindungen, die Schilddrüsenrezeptorliganden sind.
Die folgenden sind jüngere Artikel über Schilddrüsenhormonrezeptoren (TRs): M.K. Ahsan et al., J. Med. Invest. 44: 179-184, 1998, untersuchten die immunhistochemische Lokalisierung von Schilddrüsenhormonrezeptoren (TRs) in humaner Kopfhaut und folgerten, dass die Ergebnisse das Vorhandensein von nukleären Schilddrüsenhormonrezeptoren in humanen Haarfollikeln belegten. N. Billoni et al., British Journal of Dermatology 2000: 142: 645-652, zeigten, dass TRβl die vorherrschende Form von in humanen Haarfollikeln exprimiertem TR war. C.C. Thompson und M.C. Bottcher, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Band 94, S. 8527-8532, August 1997, ermittelten, dass das Produkt eines auf Schilddrüsenhormon reagierenden Gens, dessen Fehlen einen haarlosen Phänotyp verleiht, mit Schilddrüsenhormonrezeptoren interagiert. A.G. Messenger, British Journal of Dermatology, 142, 631- 635, 2000, diskutierten die Beziehung zwischen Schilddrüsenhormon und Haarwachstum.
J.D. Safer, L.M. Fraser, M. Hoa und M.F. Holick, "Intraperitoneal and Topical Triiodothyronine Have Opposing Effects on Mouse Skin", Abstract P1-530 für The Endocrine Society 83^rd Annual Meeting, das am 20.-23. Juni 2001 in Denver, Colo. stattfinden soll, diskutiert die unterschiedlichen Wirkungen von Triiodthyronin auf die Haut von Mäusen in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg.
J. D. Safer et al., Thyroid 11 (8): 717-24 (August 2001) ermittelten, dass topisches Triiodthyronin Epidermisproliferation, Hautverdickung und Haarwachstum bei Mäusen und Ratten stimuliert.
V.L. Malloy et al., Abstract mit dem Titel "Effect of Topically Applied Thyroid Hormone on Androgen Dependent Models of the Pilo-Sebaceous Apparatus", Clinical Research, Band 36, Nr. 5, Seite 814A (1998) beobachteten eine Hemmwirkung auf Testosteron-induzierte Alopezie nach Behandlung mit topischem T₃ in der AGA-Maus, einem Modell für androgenabhängigen Haarausfall.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung von Haarausfall bei Säugern, die die Verabreichung bestimmter Verbindungen, die im folgenden beschrieben sind, umfassen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung bestimmter Verbindungen, die im folgenden beschrieben sind, zur Herstellung oder Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung von Haarausfall bei Säugern.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verfahren bereit, bei denen die Verbindungen herzschonend sind.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verfahren bereit, bei denen die Behandlung das Stoppen oder Aufheben von Haarausfall ist.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verfahren bereit, bei denen die Behandlung die Förderung des Haarwachstums ist.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verfahren bereit, bei denen die Behandlung die Beschleunigung von Haarneuwachstum nach Chemotherapei-induziertem Haarausfall ist.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verfahren bereit, bei denen der Säuger ein Mensch ist. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verfahren bereit, bei denen die Verbindungen topisch verabreicht werden.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verfahren bereit, die ferner die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Mittels zur Behandlung von Haarausfall, beispielsweise Finasterid, Minoxidil oder Cyproteronacetat, umfassen.
Ferner stellt die vorliegende Erfindung topische Zusammensetzungen zur Förderung des Haarwachstums bereit, die eine wirksame Menge bestimmter Verbindungen, die im folgenden beschrieben sind, und pharmazeutisch akzeptable Träger umfassen.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Zusammensetzungen bereit, bei denen die topische Zusammensetzung in der Form einer Lotion, Creme, Salbe, eines Schampoos, einer Paste, eines Gels, eines Sprays, eines Aerosols oder Kits ist. Die vorliegende Erfindung stellt ferner derartige Zusammensetzungen bereit, die ferner eine wirksame Menge eines Mittels zur Behandlung von Haarausfall, beispielsweise Finasterid, Minoxidil oder Cyproteronacetat, umfassen.
Ferner stellt die vorliegende Erfindung Kits zur Behandlung von Haarausfall in einem Säuger bereit, wobei das Kit umfasst:

a) eine erste pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung umfasst, die im folgenden beschrieben ist,
b) eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung, die eine weitere Verbindung, die zur Behandlung von Haarausfall verwendbar ist, umfasst, und
c) einen Behälter.

Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung Kits bereit, worin die zusätzliche Verbindung Finasterid, Minoxidil oder Cyproteronacetat ist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung von Haarausfall bei Säugern, die das Stoppen und/Ober Aufheben von Haarausfall und die Förderung von Haarwachstum umfassen, die die Verabreichung bestimmter thyromimetischer Verbindungen, die im folgenden beschrieben sind, umfassen.
Bevorzugte Säuger umfassen Menschen, Begleitertiere, wie Hunde, Katzen und Pferde, und Nutztiere, wie Rinder, Schweine und Schafe. Besonders bevorzugte Säuger umfassen Menschen.
Vorzugsweise werden bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung die Verbindungen topisch verabreicht.
Die bevorzugten Verbindungen, die bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind herzschonend. Der hier verwendete Ausdruck "herzschonend" bedeutet, dass die bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbaren Verbindungen in den für Haarwachstum erforderlichen Dosierungen bei dem zu behandelnden Säuger keine beobachtbare Kardiotoxizität hervorrufen.
Alle hier verwendeten Prozentangaben, Verhältnisse und Proportionen beziehen sich, falls nicht anders angegeben, auf das Gewicht.
Der hier verwendete Ausdruck "wirksame Menge einer Verbindung" bedeutet eine Menge, die zum Zeigen biologischer Aktivität, wobei die biologische Aktivität vorzugsweise das Stoppen und/oder Aufheben von Haarausfall oder die Förderung von Haarwachstum ist, am Aktivitätsort bzw. an den Aktivitätsorten in einem Säugersubjekt ohne ungünstige nachteilige Nebenwirkungen (wie ungünstige Toxizität, Irritation oder allergische Reaktion) wirksam ist, und mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis behaftet ist, wenn sie in der Weise der vorliegenden Erfindung verwendet wird.
Die Phrase "Verbindung(en), die bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung wirksam sind," soll in allen Fällen so verstanden werden, dass sie alle aktiven Formen derartiger Verbindungen, die beispielsweise die freie Form derselben, beispielsweise die Form der freien Säure oder Base, und auch Polymorphe, Hydrate, Solvate, Tautomere, Stereoisomere, beispielsweise Diastereomere und Enantiomere, und alle pharmazeutisch akzeptablen Salze, die oben beschrieben sind, umfassen, falls nicht speziell anders angegeben, umfasst. Es ist auch klar, dass geeignete aktive Metaboliten derartiger Verbindungen in jeder geeigneten Form ebenfalls hier umfasst werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der thyromimetischen Verbindungen der im folgenden angegebenen Formel, die auch in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung EP 1 088 819 des gleichen Inhabers beschrieben sind:
eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers, worin
W für (a) -O-, (b) -S(O)_m-, (c) -NR³⁰-, (d) -C(O)-, (e) -HC=CH-, (f) -CH₂-, (g) -CHF-, (h) -CF₂- oder (i) -CH(OH)- steht;
R¹ und R² unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) -(C₁-C₆)Alkyl, (d) -CN, (e) -OR¹² oder (f) -Trifluormethyl stehen;
R³ für (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) -(C₁-C₆)Alkyl, das optional mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, -OCF₃ und -CF₃ ausgewählt sind, (d) -CN, (e) -OR¹², (f) -Trifluormethyl, (g) -NO₂, (h) -SO₂-R¹³, (i) -C(O)₂R⁹, (j) -C (O) NR¹⁹R²⁰, (k) -C (O) R¹⁶, (l) -NR²¹C(O) -NR²¹R²², (m) -NR¹⁹-C(O) R²⁰ oder (n) -NR¹⁷R¹⁸ steht;
R⁴ für (a) -C (R¹⁴)(R¹⁵)(R¹⁶), (b) – C₀-C₃)Alkyl-NR¹⁷R¹⁸, (c) -C(O) NR¹⁹R²⁰, (d) -NR¹⁹-C(O) -R²⁰, (e) –(C₀-C₃) Alkyl-NR²¹-C(O) -NR²¹R²², (f) -S(O)_m-R²²,(g) -S (O)₂-NR²¹R²², (h) -NR²¹- S(O)₂-R²², (i) -Aryl, (j) -Het, (k) -OR³³ oder (l) Halogen steht; mit der Maßgabe, dass in den Substituenten (f) und (h) R²² von -OR³⁴ verschieden ist, und mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent (b) – (C₀) Alkyl-NR¹⁷R¹⁸ ist, R¹⁸ von -C(O) -R²⁸ oder -S(O)₂-R²⁹ verschieden ist;
oder R³ und R⁴ zusammengenommen einen carbocyclischen Ring der Formel -(CH₂)_b- oder einen heterocyclischen Ring, der aus der Gruppe von -Q- (CH₂)_c- und – (CH₂)_j-Q-(CH₂)_k-, worin Q 0, S oder NR²⁵ ist, ausgewählt ist, bilden können, wobei der carbocyclische Ring optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, und wobei der heterocyclische Ring optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Z ausgewählt sind;
R⁵ für -OR²³ steht;
oder R⁴ und R⁵ zusammengenommen einen heterocyclischen Ring bilden können, der aus der Gruppe von -CR³¹=CR³²-NH-, -N=CH³¹-NH-, -CR³¹=CR³²-O- und -CR³¹=CR³²-S- ausgewählt ist;
R⁶ für (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) -(C₁-C₆)Alkyl, das optional mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, -OCF₃ und -CF₃ ausgewählt sind, (d) -CN, (e) -OR¹², (f) -Trifluormethyl, (g) -NO₂, (h) -SO₂-R¹³, (i) -C(O)₂R⁹, (j) -C(O) NR¹⁹R²⁰, (k) -C(O) R¹⁶, (l) -NR²¹C(O) -NR²¹R²², (m) -NR¹⁹-C(O)R²⁰ oder (n) -NR¹⁷R¹⁸ steht;
R⁷ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₄)Alkyl, worin jedes Kohlenstoffatom optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, oder (c) – (CH₂)_nCOOR⁹ steht;
R⁸ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₆) Alkyl, (c) -C(O) -OR⁹, (d) -C(O)NR¹⁰R¹¹ oder (e) -CN steht, mit der Maßgabe, dass in dem Substituenten (c) R⁹ von Methyl oder Ethyl verschieden ist, und mit der Maßgabe, dass in dem Substituenten (d) R¹⁰ und R¹¹ nicht beide Wasserstoff sind;
R⁹ für (a) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (b) -(C₂-C₁₂)-Alkenyl, das optional mit Phenyl substituiert ist, (c) -(C₂-C₁₂) Dialkenyl, (d) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl, (e) -Aryl oder (f) -Het steht;
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂) Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Grupe V ausgewählt sind, (c) -(C₃-C¹⁰) Cycloalkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (d) -(C₂-C₁₂)Alkenyl oder (e) -Het stehen; oder R¹⁰ und R¹¹ bei jedem Vorkommen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Het bilden können;
R¹² für (a) Wasserstoff oder (b) -(C_1-6)Alkyl, worin jedes Kohlenstoffatom optional mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, steht;
R¹³ für (a) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (b) -(C₂-C₁₂ )-Alkenyl, (c) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl, (d) -NR¹⁷R¹⁸, (e) -Aryl oder (f) -Het steht;
R¹⁴ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₆)Alkyl oder (c) -O-R³⁴ steht;
R¹⁵ für (a) Wasserstoff oder (b) -(C₁-C₆)Alkyl steht;
oder R¹⁴ und R¹⁵ zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden;
R¹⁶ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₆)Alkyl, worin jedes Kohlenstoffatom optional mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, (c) -(C₀-C₆) Alkyl- (C₃-C₁₀)cycloalkyl, (d) -(C₀-C₆) Alkylaryl oder (e) -(C₀-C₆)Alkyl-het steht;
R¹⁷ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -Aryl, (d) -Het, (e) -OR³⁴ oder (f) -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl steht;
R¹⁸ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -Aryl, (d) -Het, (e) -C(O) -R²⁸, (f ) -S(O) ₂-R²⁹, (g) -OR³⁴ oder (h) –(C₃-C₁₀) Cycloalkyl steht;
oder R¹⁷ und R¹⁸ bei jedem Vorkommen zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Het bilden;
R¹⁹ und R²⁰ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -(C₀-C₆)Alkyl-aryl, (d) -(C₀-C₆)Alkyl-het, (e) -C(O) -NR²⁶R²⁷, (f) -C(O) -R²⁸, (g) -S(O)₂-R²⁹, (h) -OR³⁴ oder (i) –(C₃-C₁₀) Cycloalkyl stehen;
oder R¹⁹ und R²⁰ bei jedem Vorkommen zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Het bilden;
R²¹ und R²² bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -Aryl, (d) -Het, (e) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl oder (f) -OR³⁴ stehen;
oder R²¹ und R²² zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Het bilden;
R²³ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₄)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, oder (c) -C(O) -R²⁴ steht;
R²⁴ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -(C₂-C₁₂) Alkenyl, (d) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl, (e) -Aryl oder (f) -Het steht;
R²⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₆)Alkyl, (c) -COR²⁹ oder (d) -SO₂R²⁹ steht;
R²⁶ und R²⁷ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₆)Alkyl, (c) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl, (d) -(C₀-C₆)Alkyl-aryl oder (e) -(C₀-C₆)Alkyl-het stehen;
R²⁸ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -(C₂-C₁₂)Alkenyl, (d) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl, (e) -Aryl oder (f) -Het steht;
R²⁹ für (a) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe v ausgewählt sind, (b) -(C₂-C₁₂) Alkenyl, (c) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl, (d) -Aryl oder (e) -Het steht;
R³⁰ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -(C₁-C₁₂) Alkenyl, (d) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl, (e) -C(O)-R³¹ Oder (f) -S (O)_m-R³² steht;
R³¹ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -(C₂-C₁₂)Alkenyl, (d) -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl, (e) -Aryl, (f) -Het oder (g) -OR³⁴ steht;
R³² für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -(C₂-C₁₂) Alkenyl, (d) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl, (e) -Aryl oder (f) -Het steht;
R³³ für (a) -(C₀-C₆)Alkyl-aryl, (b) -(C₀-C₆)Alkyl-het, (c) -(C₇-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (d) -(C₁-C₆)Alkyl, wobei mindestens ein Kohlenstoffatom mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, (e) -(C₂-C₁₂) Alkenyl oder (f) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl steht;
R³⁴ für (a) -Aryl, (b) -Het, (c) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (d) -(C₂-C₁₂) Alkenyl oder (e) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl steht;
-(C₃-C₁₀)Cycloalkyl bei jedem Vorkommen ein vollständig oder partiell gesättigter mono-, bi- oder tricyclischer Ring ist, der 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wobei in dem bicyclischen Ring ein monocyclischer Cycloalkylring in Spiroform an einen anderen Cycloalkylring kondensiert ist oder über zwei Kohlenstoffatome an einen Benzolring oder anderen Cycloalkylring kondensiert ist, und wobei in dem tricyclischen Ring ein bicyclischer Ring in Spiroform an einen Cycloalkylring kondensiert ist oder über zwei Atome an einen Benzolring oder einen anderen Cycloalkylring kondensiert ist;
das -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl optional ein bis drei verbrückende Atome enthält, die unabhängig voneinander aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei die verbrückenden Atome an zwei Kohlenstoffatome in dem Ring gebunden sind und die verbrückenden Atome optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus -(C₁-C₆)Alkyl und Hydroxy ausgewählt sind; der Cycloalkylring an einem Ring, wenn die Einheit monocyclisch ist, an einem oder beiden Ringen, wenn die Einheit bicyclisch ist, oder an einem, zwei oder drei Ringen, wenn die Einheit tricyclisch ist, optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind;
die Gruppe V für (a) -(C₁-C₆)Alkyl, das optional mit einer oder zwei Hydroxygruppen substituiert ist, (b) -(C₂-C₅)-Alkinyl, (c) -Halogen, (d) -NR³⁵R³⁶, (e) -NO₂, (f) -OCF₃, (g) -OR³⁷, (h) -SR³⁷, (i) -Oxo, (j) -Trifluormethyl, (k) -CN, (l) -C(O)NR³⁵-OH, (m) -COOR³⁵, (n) -OC(O)-(C₁-C₆)-Alkyl, (o) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl, das optional mit CN substituiert ist, (p) -(C₀-C₆)Alkyl-aryl, (q) -(C₀-C₆)Alkyl-het, (r) -C(O) -(C₁-C₆)Alkyl oder (s) -C(O)-Aryl steht;
R³⁵ Und R³⁶ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₆)Alkyl oder (c) -(C₀-C₆)Alkylaryl stehen;
R³⁷ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₆)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Resten von Halogen, Hydroxy oder Methoxy substituiert ist, (c) -(C₀-C₆)Alkyl-aryl oder (d) -(C₀-C₆)Alkyl-het steht;
Aryl für (a) Phenyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Z ausgewählt sind, (b) Naphthyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Z ausgewählt sind, oder (c) Biphenyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Z ausgewählt sind, steht;
Het bei jedem Vorkommen für einen 4-, 5-, 6-, 7- und 8-gliedrigen vollständig gesättigten, partiell gesättigten oder vollständig ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen heterocyclischen Ring steht, der ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind; wobei in dem bicyclischen Ring ein monocyclischer heterocyclischer Ring in Spiroform an einen -(C₃-C₆)Cycloalkylring oder einen anderen heterocyclischen Ring, der vollständig oder partiell gesättigt ist, kondensiert ist oder über zwei Atome an einen Benzolring, einen -(C₃-C₈)Cycloalkylring oder einen anderen heterocyclischen Ring kondensiert ist; und wobei in dem tricyclischen Ring ein bicyclischer Ring in Spiroform an einen -(C₃-C₈)Cycloalkylring oder einen anderen heterocyclischen Ring, der vollständig oder partiell gesättigt ist, kondensiert ist oder über zwei Atome an einen Benzolring, einen -(C₃-C₈)Cycloalkylring oder einen anderen heterocyclischen Ring kondensiert ist; wobei Het optional ein bis drei verbrückende Atome enthält, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind; wobei die verbrückenden Atome an zwei andere Atome in dem Ring gebunden sind und die verbrückenden Atome optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus -(C₁-C₆)-Alkyl und Hydroxy ausgewählt sind;
das Het optional eine oder zwei, am Kohlenstoff substituierte Gruppen oder eine oder zwei, am Schwefel substituierte Gruppen aufweist;
das Het an einem Ring, wenn die Einheit monocyclisch ist, an einem oder beiden Ringen, wenn die Einheit bicyclisch ist, oder an einem, zwei oder drei Ringen, wenn die Einheit tricyclisch ist, am Kohlenstoff oder Stickstoff mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Z ausgewählt sind, optional substituiert ist;
die Gruppe Z bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) Trifluormethyl, (d) Hydroxy, (e) -OCF₃, (f) -CN, (g) -NO₂, (h) -(C₁-C₆)-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Hydroxy, Halogen, -OCF₃ und -CF₃ ausgewählt sind, (i) -(C₂-C₆)Alkenyl, das optional mit Phenyl substituiert ist, (j) -(C₂-C₅)Alkinyl, (k) -(C₁-C₆)Alkoxy, (l) -(C₀-C₆)-Alkyl-phenyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, -OCF₃, -CF₃, -(C₁-C₄) Alkyl, -(C₁-C₄)-Alkoxy und -C(O)CH₃ ausgewählt sind, (m) -(C₀-C₆)Alkyl naphthyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, -OCF₃, -CF₃, -(C₁-C₄)Alkyl, -(C₁-C₄)Alkoxy und -C(O)CH₃ ausgewählt sind, (n) -C(O)₂R³⁵, (o) -(C₀-C₆)Alkyl-C(O)NR³⁵R³⁶, (p) -(C₀-C₆)Alkyl-C(O) R³⁸, (q) -NR³⁵R³⁶, (r) -NR³⁵-C(O)NR³⁵R³⁶, (s) -NR³⁵-C(O)R³⁶, (t) -OR³⁷, (u) -SR³⁷, (v) -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl, (w) -(C₀-C₆)-Alkyl-pyridinyl, das optional mit einem oder mehreren -(C₁-C₆)Alkyl substituiert ist, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Hydroxy und Halogen ausgewählt sind, (x) -(C₀-C₆)Alkyl-piperidinyl, das optional mit einem oder mehreren -(C₁-C₆)Alkyl substituiert ist, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Hydroxy und Halogen ausgewählt sind, (y) -SO₂-R³⁷, (z) -SO₂-NR³⁵R³⁶ oder (al) -S-Phenyl-CH₂OH steht;
R³⁸ für (a) -(C₁-C₆)Alkyl, (b) -(C₀-C₆)Alkyl-phenyl, (c) -(C₀-C₆)Alkyl-phenanthrenyl, das optional mit einem bis drei CF₃ substituiert ist, (d) -(C₀-C₆)Alkyl-pyrrolidinyl oder (e) -(C₀-C₆)Alkyl-morpholinyl steht;
oder beliebige zwei Z-Gruppen bei jedem Vorkommen in der gleichen Variablen zusammengenommen werden können, wobei (a) ein carbocyclischer Ring der Formel -(CH₂)_e- oder (b) ein heterocyclischer Ring, der aus der Gruppe von -O(CH₂)_fO-, -(CH₂)_gNH- und -CH=CHNH-ausgewählt ist, gebildet wird;
m für 0, 1 oder 2 steht;
n für 0, 1, 2 oder 3 steht;
b für 3, 4, 5, 6 oder 7 steht;
c, f, g, j und k jeweils unabhängig voneinander für 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen; und
e für 3, 4, 5, 6 oder 7 steht;
mit der Maßgabe, dass in einer Verbindung der obigen Formel
1) der Substituent -C(R¹⁴)(R¹⁵)(R¹⁶) in R⁴ von (C₁-C₄)Alkyl verschieden ist, und
2) R⁴ nur Halogen ist, wenn R⁸ für -C(O)-OR⁹ oder -C(O)NR¹⁰R¹¹ steht.
Insbesondere sind die im folgenden angegebenen Verbindungen bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbar:
8-[[5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)phenoxy]-2-hydroxyphenyl]sulfonyl]-spiro[8-azabicyclo[3.2.1]octan-3,2'-(3'H)-dihydro-furan];
2-{3,5-Dichlor-4-[3-(3,3-dimethyl-piperidin-1-sulfonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion;
2-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(3-methyl-3-phenyl-piperidin-1-sulfonyl)-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion;
N-Cyclohexyl-5-[2,6-dichlor-4-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-phenoxy]-2-hydroxy-benzolsulfonamid;
N-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5-[2,6-dichlor-4-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-phenoxy)-2-hydroxy-benzamid;
2-{3,5-Dichlor-4-[3-(3,3-dimethyl-piperidin-1-carbonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion;
N-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5-[2,6-dichlor-4-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-phenoxy]-2-hydroxy-benzamid;
2-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(3-methyl-3-phenyl-piperidin-1-carbonyl)-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion;
5-[2,6-Dichlor-4-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-phenoxy]-N-(6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-2-hydroxy-benzamid;
2-{3,5-Dichlor-4-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-carbonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion;
2-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(piaeridin-1-carbonyl)-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion;
N-Cyclohexyl-5-[2,6-dichlor-4-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-phenoxy]-2-hydroxy-benzamid;
2-{3,5-Dichlor-4-[3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion;
2-{4-[3-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion und
2-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-fluor-benzoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion.
Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen thyromimetischen Verbindungen sind in den oben angeführten Patentanmeldungen offenbart.
Die Fähigkeit einer thyromimetischen Verbindung zur Bindung an Schilddrüsenhormonrezeptoren kann in einschlägig bekannten Standardassays, beispielsweise dem Schilddrüsenhormonrezeptorbindungsassay, der auf Seite 53 der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung E 1 088 819 beschrieben ist, demonstriert werden. Vorzugsweise sind die bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbaren thyromimetischen Verbindungen in dem Bindungsassay TRβ1-selektiv und daher stärker selektiv für die vorherrschende Form des in humanen Haarfollikeln vorhandenen Rezeptors, wie vor kurzem einschlägig festgestellt wurde. Im Hinblick darauf wird von diesen Verbindungen erwartet, dass sie eine bevorzugte Wirkung auf Haarwachstum in Bezug auf Herzendpunkte und andere unerwünschte Endpunkte aufweisen.
Ferner sind, wie oben angegeben, die in der vorliegenden Erfindung verwendbaren Verbindungen herzschonend. Verbindungen können auf ihre herzschonenden Eigenschaften unter Verwendung des im folgenden angegebenen Assays getestet werden:
Kardiotoxizitätsassay
Wie dem Fachmann bekannt ist, beeinflussen Schilddrüsenhormone die Herzfunktion beispielsweise durch Bewirken einer Zunahme der Herzfrequenz sowie einer Zunahme der Gewebemasse oder von Hypertrophie. Die Fähigkeit der in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbaren Verbindungen zum Bewirken schilddrüsenhormonähnlicher kardiotoxischer Wirkungen kann gemäß dem folgenden Protokoll demonstriert werden:
A. Versuchszusammenfassung
Dieses In-vivo-Screening soll die Herzwirkungen von Verbindungen, die thyromimetisch sind, beurteilen. Die Herzendpunkte die gemessen werden, sind das Herzgewicht und die Aktivität von mitochondrialer Alpha-glycerophosphatdehydrogenase ("mGPDH") des Herzens. Das Protokoll umfasst:

(a) die Dosierung von Nagetieren während etwa 6 Tagen,
(b) das Ernter von Gewebe und Wiegen desselben,
(c) die Herstellung einer subzellulären Fraktion des Gewebes, die an Mitochondrien angereichert ist, und
(d) den anschließenden Test der Enzymaktivität dadurch.

B. Vorbereitung von Tieren
Eine in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbare Verbindung und ein Vehikel oder T₃-Natriumsalz werden topisch oder oral als Tageseinzeldosis zwischen etwa 15 Uhr und etwa 18 Uhr während etwa 6 Tagen verabreicht.
Die Tiere werden durch Dekapitation getötet, Gewebe werden herausseziert und gewogen (beispielsweise Herz), dann in 10 ml kalten Homogenisierungspuffer (0,25 M Saccharose, 25 mM HEPEs, pH-Wert 7,4, 0,5 mM EDTA, 0,5 mM AEBSF, 1 μg/ml Leupeptin) gegeben unf auf Eis gelagert. Gewebehomogenate werden unter Verwendung eines Polytron^®-Homogenizer (Kinematica AG, Schweiz) hergestellt und dann mit 15000 × g (11000 rpm, 10 min bei 4°C unter Verwendung eines Sorvall^® SM-24 Rotor (Dupont)) zentrifugiert, wonach der Überstand verworfen wird. Das Pellet wird in Homogenisierungspuffer, der 0,1 % Triton-x 100 (6 ml) enthält, resuspendiert und anschließend 30 s ultraschallbehandelt (Branson Sonifier (Branson, Eagle Rd., Danbury, CT 06810), Einstellung 2). Aliquots (1 ml in zweifacher Ausführung) werden bei –80°C aufbewahrt und 20 μl werden in ein getrenntes Röhrchen zur Bestimmung der Gesamtproteinkonzentration in dem Homogenat unter Verwendung des BCA Protein Assay Kit (Pierce, 3747 No. Meridian Rd., Rockford, Ill 61105) gegeben.
Der mGPDH-Enzymtest wird durch Inkubation einer Probe des Gewebehomogenats (die einen Bereich von Proteinmengen von 10–100 μg enthält), das wie oben beschrieben hergestellt wurde, in einen Puffer der folgenden Zusammensetzung: 225 mM Mannit, 75 mM Saccharose, 20 mM HEPES; pH-Wert 7, 4, 50 mM KH₂PO₄, 1 mM KCN, 0, 0025 mM Rotenon, 0, 025 mM Menadion, 0,06 mM 2,6-Dichlorindophenol, durchgeführt. Der Test wird bei 37°C in einem Molecular Devices SpectraMax 96-Well Plate Spectrophotometer (1311 Orleans Drive, Sunnyvale, CA 94089) durch Zugabe eines Substrats (α- Glycerophosphat) bis zu einer Endkonzentratin von 50 mM durchgeführt. Die Abnahme der Extinktion bei einer Wellenlänge von 600 nm wird über die nächsten 30–60 min häufig gemessen. Die Enzymaktivität wird aus der Änderung der Extinktion bei 600 nm gegen die Zeit berechnet. Schließlich wird die Änderung der Extinktion bei 600 nm pro Zeiteinheit durch die in dem Test verwendete Proteinmenge dividiert. Durch Vergleich der mGPDH-Enzymaktivität in Herzgewebe von Kontrolltieren, die eine Vehikellösung als Dosisgabe erhielten, mit der mGPDH-Enzymaktivität in Herzgewebe von Tieren, die mit einer thyromimetischen Verbindung behandelt wurden, kann die Herzwirkung der thyromimetischen Verbindung festgestellt werden. Eine weitere Wirkung einer thyromimetischen Verbindung auf das Herz ist Hypertrophie. Herzhypertrophie als Reaktion auf eine thyromimetische Verbindung kann durch Vergleich des Herzgewichts bei Kontrolltieren, die als Dosisgabe eine Vehikellösung erhielten, mit dem Herzgewicht bei Tieren, die eine thyromimetische Verbindung als Dosisgabe erhielten, festgestellt werden.
Telogenphasenumwandlungsassay
Der Telogenphasenumwandlungsassay ermittelt das Potential einer Verbindung (im folgenden als "Testverbindung" bezeichnet) zur Umwandlung von Mäusen im Ruhestadium des Haarwachstumszyklus ("Telogenphase") in das Wachstumsstadium des Haarwachstumszyklus ("Anagenphase"). Ohne durch eine Theorie beschränkt sein zu wollen, gibt es drei Hauptphasen des Haarwachstumszyklus: Anagenphasae, Katagenphase und Telogenphase. Die Telogenperiode in C3H/HeN-Mäusen dauert von etwa einem Alter von 40 Tagen bis zu einem Alter von etwa 75 Tagen, wenn das Haarwachstum synchronisiert ist. Es wird angenommen, dass nach einem Alter von 75 Tagen das Haarwachstum nicht länger synchronisiert ist. Beispielsweise können etwa 40 Tage alte Mäuse mit dunklem Fell (braun oder schwarz) bei Haarwachstumsexperimenten verwendet werden; die Melanogenese erfolgt bei diesen Tieren zusammen mit Haar(fell)wachstum und die topische Applikation von Haarwachstumsinduktionsmitteln kann bei diesen Tieren beurteilt werden.
Der im folgenden beschriebene Telogenphasenumwandungsassay wird zum Screening von Testverbindungen auf potentielles Haarwachstum durch Messung der Melanogenese verwendet:
Ziele: Beurteilung und Vergleich der Wirkung von Testverbindungen, die topisch an C3H/HeN-Mäusen appliziert wurden, auf Haarwachstum.
Tiere: Weibliche C3H/HeN-Mäuse eines Alters von sechseinhalb Wochen.
Experimentelle Verfahren:
Behandlungsweg und -dauer: Die topische Dosierung mit Testverbindungen an Mäusen folgt einem Programm von einmal oder zweimal täglich während fünf (5) aufeinanderfolgenden Tagen während einer Woche bis zu vier Wochen. Die topische Dosierung beginnt am Tag 0 durch Applikation einer Testverbindung oder eines Vehikels in Volumina von 20 μl, die die solubilisierte Testverbindung halten, auf einen vorgeschriebenen Bereich von etwa einen (1) Quadratzentimeter (1 cm²) in der Mitte des geschorenen unteren Rückens jeder Maus.
Untersuchungsplan: Nur Mäuse mit rosafarbener Haut oder in der Telogenphase des Haarwachstumszyklus werden zur Aufnahme in die Untersuchung ausgewählt. Am Freitag, bevor das Experiment beginnt, werden die Mäuse gewogen und dann mit Isofluran in einer Mäusekammer anästhesiert. Das Haar über dem unteren dosalen Bereich wird mit einer Wahl-Haarschneidemaschine unter Verwendung einer Klinge Nr. 40 abgeschnitten. Es wird darauf geachtet, eine Abtragung der Hautoberfläche zu vermeiden. Am Montag (Tag 0) nach dem Haarscheren werden die Mäuse erneut mit Isofluran anästhesiert und mit einer Digitalkamera photographiert. Nach der Aufnahme von Digitalphotographien erhalten die Mäuse 20 μl der jeweiligen Testverbindungen mit einer automatischen Pipette auf den geschorenen Bereich zwischen den Hinterpfoten appliziert. Die Testverbindung für jede Behandlungsgruppe wird mit der Pipettenspitze auf einen Bereich von etwa 1 Quadratzentimeter (1 cm²) gleichmäßig verteilt und an den folgenden Dosierungstagen am gleichen Ort appliziert. Alle topischen Behandlungen werden wie in dem Abschnitt "Behandlungsweg und dauer" beschrieben verabreicht.
Beobachtungen der Testorte erfolgen dreimal in der Woche am Montag, Mittwoch und Freitag, wobei die Beobachtungen unmittelbar nach der ersten Behandlungswoche beginnen und nach Veränderungen der Haarpigmentierung, des Haarwachstums und Zeichen einer Reizung, wie Schuppen, Ablösen, Schorfbildung und Erythem, gesucht wird. Digitalphotographien werden an den Tagen 0, 10, 15, 31 und 35 (Ende der Untersuchung) für die Dosierungsgruppen gemacht. Körpergewichte der Mäuse werden am ersten und letzten Beobachtungstag für jede Testgruppe festgestellt.
Das Punktbewertungssystem für Haarwachstum wird im folgenden beschrieben:

0: = kein Haarwachstum/keine Pigmentierungsänderung (rosafarbene Haut)
1: = graue/dunkle Hautfarbe (kein sichtbares Haarwachstum)
2: = spärliches/diffuses Endhaarwachstum,
3: = dichtes, normales Haarwachstum.
ph 2: = peripheres Haarwachstum mit der Punktbewertung 2
ph 3: = peripheres Haarwachstum mit der Punktbewertung 3
ldsh: = langes, diffuses/verstreutes Haarwachstum am Dosierungsort.

Schuppen, Ablösung, Schorfbildung oder Erythem werden als vorhanden (+) und nichtvorhanden (–) bewertet. Alle anderen lokalen (beispielsweise Testverbindungsausfällung) oder systemischen Anomalitäten und aberrantes Haarwachstum werden auf einem Rohdatenbewertungsblatt beschrieben.
Tabelle 1 ist eine zusammenfassende Tabelle der Ergebnisse der Beurteilung von fünf verschiedenen Testverbindungen in dem oben beschriebenen Telogenphasenumwandlungsassay. Tiere wurden in Bezug auf Haarwachstum unter Verwendung des oben beschriebenen Punktbewertungssystem für Haarwachstum beobachtet und punktmäßig bewertet. TABELLE 1

¹LDO ist der letzte Beobachtungstag.
²Prozentsatz (%) der Untersuchungstiere, die eine Haarwachstumspunktezahl von 1 oder größer am letzten Beobachtungstag (LDO) aufwiesen.
³n ist die Gesamtzahl der Tiere in einer Gruppe.
⁴Beobachtungstag, an dem 50 % oder mehr der Untersuchungstiere eine Haarwachstumspunktezahl von 1 oder größer aufwiesen.

Die folgenden sind die Testverbindungen (Verb.), für die Ergebnisse in der obigen Tabelle 1 zusammengefasst sind:
Verbindung 1: N-Cyclohexyl-5-[2,6-dichlor-4-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-phenoxy]-2-hydroxybenzamid,
Verbindung 2: 2-{3,5-Dichlor-4-[3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion,
Verbindung 4: 2-{4-[3-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion,
Verbindung 5: 2-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-fluor-benzoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion.
Andere In-vitro- und In-vivo-Assaymodelle zum Verständnis der Biologie von Haarwachstum und zur Identifizierung der Mechanismen, die Haarwachstum und den Haarwachstumszyklus steuern, sind einschlägig bekannt. Diese Modelle sind zur Bestimmung der Wirkung einer Verbindung, die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbar ist, auf das Haarwachstum verwendbar.
Beispielsweise beschreibt M.P. Philpott, D.A. Sanders und T. Kealey, Dermatologic Clinics, 14(4):595-607, Oktober 1996 eine In-vitro-Kultur von ganzen Haarfollikeln zur Untersuchung der Biologie von deren Haarwachstum. M.P. Philpott und T. Kealey, Journal of Investigative Dermatology, 115(6):1152-5, Dezember 2000, beschreibt den Rattennasenhaarfollikel, der ein In-vitro-Modellsystem zur Untersuchung der Steuerung des Haarwachstumszyklus ist. M. Philpott, Experimental Dermatology, 8(4):317-9, August 1999, beschreibt den derzeitigen Status und die Weiterentwicklung von In-vitro-Modellen zur Beibehaltung isolierter Haarfollikel, die zur Untersuchung der Biologie des Haarwachstums verwendbar sind, und gibt Literaturstellen an. D. Van Neste in H.I. Maibach (Hrsg.), "Dermatologic Research Techniques", S. 37-49, CRC-Press, Boca Raton (1996), gibt eine Übersicht über die Techniken zur Verwendung von Kopfhauttransplantaten auf nackte Mäuse als Modell für humanes Haarwachstum an. H. Uni, B. Schroder, T. Fors und O. Mori, Journal of Cutaneous Aging & Cosmetic Dermatology, Band 1, Nr. 3, 1990, S. 193-204 beschreibt stummel schwänzige Makaken, Sprague-Dawley-Ratten und C3H-Mäuse als Modelle zur Untersuchung des Haarwachstums in vivo und gibt Literaturstellen an.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung werden durch Verabreichen einer Verbindung, die hier beschrieben ist, und vorzugsweise eines pharmazeutisch akzeptablen oder kosmetisch akzeptablen Trägers an einen Säuger (vorzugsweise einen Menschen) durchgeführt.
Die hier beschriebenen Verbindungen können zur Behandlung von Zuständen, wie die Behandlung von Haarausfall bei Säugern, die das Stoppen und/oder Aufheben von Haarausfall und die Förderung von Haarwachstum umfasst, verwendet werden. Derartige Zustände können sich bei beispielsweise Alopecia areata, die Alopecia androgenetica und den weiblichen Typ der Alopecia androgenetica umfasst, manifestieren. Die hier beschriebenen Verbindungen können auch zur Beschleunigung des Neuwachstums von Haar nach Chemotherapieinduziertem Haarausfall verwendet werden.
Vorzugsweise werden bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung die Verbindungen zu pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen, wie den im Vorhergehenden genannten formuliert. Pharmazeutische Standardformulierungstechniken werden verwendet, beispielsweise die gemäß der Offenbarung in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. (1990).
Typischerweise werden etwa 0,01 mg bis etwa 3000 mg, noch günstiger etwa 0,05 mg bis etwa 1000 mg, noch besser etwa 0,10 mg bis etwa 100 mg einer Verbindung, die hier beschrieben ist, pro Tag zur systemischen Verabreichung verabreicht. Zur topischen Verabreichung werden typischerweise etwa 0,0001 % bis etwa 10 % (Gew/V), noch günstiger etwa 0,0001 % bis etwa 1 % (Gew/V), noch besser etwa 0,0001 bis etwa 0,1 % (Gew/V) einer Verbindung, die hier beschrieben ist, pro Tag verabreicht.
Jedoch ist verständlich, dass die tägliche Verabreichung einer Verbindung, die hier beschrieben ist, in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren eingestellt werden kann. Die spezielle Dosierung der zu verabreichenden Verbindung sowie die Dauer der Behandlung und ob eine Behandlung to pisch oder systemisch ist, hängen voneinander ab. Das Dosierungs- und Behandlungsprotokoll hängt auch von Faktoren wie der speziell verwendeten Verbindung, der Behandlungsindikation, der Wirksamkeit der Verbindung, den persönlichen Eigenschaften des Subjekts (beispielsweise Gewicht, Alter, Geschlecht und medizinischer Zustand des Subjekts), der Compliance mit dem Behandlungsprotokoll und dem Vorhandensein und der Schwere von Nebenwirkungen der Behandlung ab.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen, die hier beschrieben sind, mit einem pharmazeutisch akzeptablen oder kosmetisch akzeptablen Träger (hierbei kollektiv als "Träger" bezeichnet) koverabreicht. Der hier verwendete Ausdruck "Träger" bedeutet ein oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoffverdünnungsmittel, Vehikel oder Verkapselungssubstanzen, die zur Verabreichung an einen Säuger geeignet sind. Der hier verwendete Ausdruck "kompatibel" bedeutet, dass die Komponenten der Zusammensetzung zum Vermischen mit einer Verbindung, die hier beschrieben ist, und miteinander auf eine Weise, dass keine Interaktion erfolgt, die die Wirksamkeit der Zusammensetzung unter üblichen Verwendungsbedingungen wesentlich beeinflusst, fähig sind. Träger müssen natürlich von ausreichend hoher Reinheit und ausreichend geringer Toxizität sein, um sie zur Verabreichung für den zu behandelnden Säuger (vorzugsweise den Menschen) geeignet zu machen. Der Träger kann selbst inert sein oder er kann von sich aus pharmazeutische und/oder kosmetische Vorteile besitzen.
Die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbaren Verbindungen können in einer Vielzahl von Formen, die beispielsweise zur oralen, topischen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind, formuliert werden. Von diesen ist eine topische Verabreichung bevorzugt.
In Abhängigkeit von dem speziellen gewünschten Verabreichungsweg kann eine Vielzahl von einschlägig bekannten Trägern verwendet werden. Diese umfassen feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel, hydrotrope, oberflächenaktive Mittel und Verkapselungssubstanzen. Optionale pharmazeutisch aktive oder kosmetisch aktive Materialien können eingearbeitet werden, die die Aktivität der in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen nicht wesentlich stören. Die Menge eines Trägers, der in Verbindung mit den in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen verwendet wird, ist so ausreichend, dass eine praktikable Menge Material zur Verabreichung pro Dosiseinheit der Verbindungen bereitgestellt wird. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Dosierungsformen, die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind in den im folgenden angegebenen Literaturstellen beschrieben: Modern Pharmaceutics, Kapitel 9 und 10, Banker & Rhodes, Hrsg. (1979), Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981) und Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Formss, 2. Auflage, (1976).
Einige Beispiele für Substanzen, die als Träger oder Komponenten derselben dienen können, sind Zucker, Lactose, Glucose und Saccharose; Stärkearten, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und deren Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose; pulverförmiger Tragant; Mais; Gelatine; Talkum; feste Gleitmittel, wie Stearinsäure und Magnesiumstearat; Calciumsulfat; pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Baumwollöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Theobromaöl; Polyole, wie Propylenglykol, Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglykol; Alginsäure; Emulgatoren, wie die Tweens, beispielsweise Tween-20; Befeuchtungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat; Farbmittel; Aromatisierungsmittel; Tablettierungsmittel; Stabilisatoren; Antioxidationsmittel; Konservierungsmittel, apyrogenes Wasser; isotonische Kochsalzlösung und Phosphatpufferlösungen. Die Wahl eines in Verbindung mit den Verbindungen, die in den Verfahren der Erfindung verwendbar sind, zu verwendenden Trägers bestimmt sich typischerweise durch den Weg, auf dem die Verbindung verabreicht wird.
Vorzugsweise werden die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbaren Verbindungen topisch verabreicht. Der Träger einer topischen Zusammensetzung unterstützt vorzugsweise das Eindringen der Verbindungen, die hier beschrieben sind, in die Haut zum Erreichen der Umgebung des Haarfollikels. Derartige topische Zusammensetzungen können in beliebiger Form sein, die beispielsweise Lösungen, Öle, Cremes, Salben, Gele, Lotionen, Pasten, Sham poos, nicht-auszuspülende und auszuspülende Hairconditioner, Milcharten, Reiniger, Feuchtigkeitsmittel, Sprays, Aerosole und Hautpflaster umfasst.
In topischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung, die hier beschrieben ist, in einer Form sein, die leichter in die Haut eindringt und dann bei Erreichen der gewünschten Hautschicht in die aktive Form umgewandelt wird. Ferner können die topischen Zusammensetzungen, die eine Verbindung, die hier beschrieben ist, enthalten, mit einer Vielzahl einschlägig bekannter Trägermaterialien, beispielsweise Wasser, Alkoholen, Aloe-Vera-Gel, Allantoin, Glycerin, Vitamin-A- und -E-Ölen, Mineralöl, Propylenglykol und PPG-2-Myristylpropionat, gemischt werden.
Andere Materialien, die zur Verwendung in topischen Trägern geeignet sind, umfassen beispielsweise Emollientia, Lösemittel, Feuchthaltemittel, Dickungsmittel und Pulver. Beispiele für die einzelnen Materialarten, die einzeln oder als Gemisch von einem oder mehreren Materialien verwendet werden können, sind die folgenden:
Emollientia umfassen beispielsweise Stearylalkohol, Glycerylmonoricinoleat, Glycerylmonostearat, Propan-1,2-diol, Butan-1,3-diol, Nerzöl, Cetylalkohol, Isopropylisostearat, Stearinsäure, Isobutylpalmitat, Isocetylstearat, Oleylalkohol, Isopropyllaurat, Hexyllaurat, Decyloleat, Octadecan-2-ol, Isocetylalkohol, Cetylpalmitat, Dimethylpolysiloxan, Di-n-butylsebacat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Butylstearat, Polyethylenglykol, Triethylenglykol, Lanolin, Sesamöl, Kokosöl, Erdnussöl, Rizinusöl, acetylierte Lanolinalkohole, Erdöl, Mineralöl, Butylmyristat, Isostearinsäure, Palmitinsäure, Isopropyllinoleat, Lauryllactat, Myristyllactat, Decyloleat und Myristylmyristat. Treibmittel umfassen beispielsweise Propan, Butan, Isobutan, Dimethylether, Kohlendioxid und Stickoxid. Lösemittel umfassen beispielsweise Ethylalkohol, Methylenchlorid, Isopropanol, Rizinusöl, Ethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonobutylether, Diethylenglykolmonoethylether, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran. Feuchthaltemittel umfassen beispielsweise Glycerin, Sorbit, Natrium-2-pyrrolidon-5-carboxylat, lösli ches Kollagen, Dibutylphthalat und Gelatine. Pulver umfassen bispielsweise Kalk, Talkum, Walkerde, Kaolin, Stärke, Gummiarten, kolloides Siliciumdioxid, Natriumpolyacrylat, Tetralkylammoniumsmectite, Trialkylarylammoniumsmectite, chemisch modifiziertes Magnesiumaluminiumsilicat, organisch modifizierter Montmorillonitton, Aluminiumsilicathydrat, Quarzstaub, Carboxyvinylpolymer, Natriumcarboxymethylcellulose und Ethylenglykolmonostearat.
Die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können auch topisch in der Form eines Liposomabgabesystems, beispielsweise kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, beispielsweise Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden. Eine bevorzugte Formulierung zur topischen Zufuhr der in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen verwendet Liposome, beispielsweise gemäß der Beschriebung in Dowton et al., "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences, Band 3, S. 404-407 (1993); Wallach und Philippot, "New Tye of Lipid Vesicle: Novasome^®", Liposome Technology, Band 1, S. 141-156 (1993); US-Patent 4 911 928 und US-Patent 4 834 014.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch Iontophorese topisch verabreicht werden. Siehe beispielsweise www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmuslerasml4.html; Banga et al., "Hydrogel-based Ionotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of Peptide/Protein Drugs", Pharm. Res., Band 10(5), S. 697-702 (1993); Ferry, "Theoretical Model of Iontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery", Pharmaceutical Acta Helvetiae, Band 70, S. 279-287 (1995); Gangarosa et al., "Modern Iontophoresis for Local Drug Delivery", Int. J. Pharm., Band 123, S. 159-171 (1995); Green et al., "Iontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro", Pharm. Res., Band 8, S. 1121-1127 (1991); Jadoul et al., "Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Dilvered by Iontophoresis in the Skin", Int. J. Pharm., Band 120, S. 221-8 (1995); O'Brien et al., "An Updated Review of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy", Drugs, Band 37, S. 233-309 (1989); Parry et al., "Acyclovir Biovailability in Human Skin", J. Invest. Dermatol., Band 98(6), S. 856-63 (1992); Santi et al., "Drug Reservoir Composition and Transport of Salmon Calcitonin in Transdermal Ionophoresis", Pharm. Res., Band 14(1), S. 63-66 (1997); Santi et al., "Reverse Iontophoresis – Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. pH and Ionic Strength", J. Control. Release, Band 38, S. 159-165 (1996); Santi et al., "Reverse Iontophoresis – Parameters Determining Electroosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation", J. Control. Release, Band 42, S. 29-36 (1996); Rao et al., "Reverse Iontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans", Pharm. Res., Band 12(12), S. 1869-1873 (1965); Thvsman et al., "Human Calcitonin Delivery in Rats by Iontophoresis", J. Pharm. Pharmacol., Band 46, S. 725-730 (1994); und Volpato et al., "Iontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis", Pharm. Res., Band 12(11), S. 1623-1627 (1995).
Träger zur systemischen Verabreichung umfassen beispielsweise Zucker, Stärkearten, Cellulose und deren Derivate, Malz, Gelatine, Talkum, Calciumsulfat, pflanzliche Öle, synthetische Öle, Polyole, Alginsäure, Phosphatpufferlösungen, Emulgatoren, isotonische Kochsalzlösung und apyrogenes Wasser. Bevorzugte Träger zur parenteralen Verabreichung umfassen beispielsweise Propylenglykol, Ethyloleat, Pyrrolidon, Ethanol und Sesamöl. Vorzugsweise umfasst der Träger in Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung mindestens etwa 90 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung.
Verschiedene orale Dosierungsformen können verwendet werden, wobei diese feste Formen, wie Tabletten, Kapseln, Granulate und Massepulver umfassen. Diese oralen Formen umfassen eine wirksame Menge, üblicherweise mindestens etwa 5 % und vorzugsweise etwa 25 % bis etwa 50 % an einer Verbindung, die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Tabletten können komprimiert, Tablettenverreibungsmaterialien, enterisch überzogen, mit Zucker überzogen, filmüberzogen oder mehrfach komprimiert sein, die geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Disintegrationsmittel, Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Fließen induzierende Mittel und Schmelzmittel enthalten. Flüssige orale Dosierungsformen umfassen wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, die aus nicht-aufschäumenden Granulatkörnchen rekonstituiert werden, und Brausezubereitungen, die aus aufschäumenden Granulatkörnchen rekonstituiert werden, die geeignete Lösemittel, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Suspendiermittel, Verdünnungsmittel, Süßungsmittel, Schmelzmittel, Farbmittel und Aromatisierungsmittel enthalten.
Die zur Herstellung von Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung geeigneten Träger sind einschlägig bekannt. Tabletten umfassen typischerweise herkömmliche pharmazeutisch kompatible Adjuvanzien als inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Mannit, Lactose oder Cellulose; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine oder Saccharose; Disintegrationsmittel, wie Stärke, Alginsäure oder Croscarmelose; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Gleitmittel, wie Siliciumdioxid, können zur Verbesserung der Fließeigenschaften des Pulvergemischs verwendet werden. Farbmittel, wie die FD&C-Farbstoffe, können für das Aussehen zugesetzt werden. Süßungsmittel und Aromatisierungsmittel, wie Aspartame, Saccharin, Menthol, Pfefferminz- oder Fruchtaromata, sind verwendbare Adjuvanzien für Kautabletten. Kapseln (die Formulierungen mit Freisetzung zu einer bestimmten Zeit und nachhaltiger Freisetzung umfassen) umfassen typischerweise ein oder mehrere feste Verdünnungsmittel, die oben offenbart sind. Die Wahl von Trägerkomponenten hängt von sekundären Überlegungen wie Geschmack, Kosten und Lagerungsstabilität ab, die für die Verfahren der vorliegenden Erfindung als solche nicht kritisch sind und durch einen Fachmann ohne weiteres gemacht werden können.
Oral verabreichte Zusammensetzungen umfassen ferner flüssige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Granulate, Elixiere, Tinkturen und Sirupe. Die zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen geeigneten Träger sind einschlägig bekannt. Typische Komponenten von Trägern für Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen umfassen Ethanol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol, flüssige Saccharose, Sorbit und Wasser. Für eine Suspension umfassen typische Suspendiermittel Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Avicel RC-591, Tragant und Natriumalginat; typische Befeuchtungsmittel Lecithin und Polysorbate 80 und typische Konservierungsmittel Methylparaben und Natriumbenzoat. Perorale flüssige Zusammensetzungen können auch eine oder mehrere Komponenten, wie Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel oder Farbmittel, die oben beschrieben sind, enthalten.
Derartige Zusammensetzungen können auch durch herkömmliche Verfahren, typischerweise mit pH- oder zeitabhängigen Beschichtungen derart beschichtet werden, dass die Verbindung, die hier beschrieben ist, im Gastrointestinaltrakt in der gewünschten Umgebung freigesetzt wird oder zu verschiedenen Zeitpunkten zur Verlängerung der gewünschten Wirkung freigesetzt wird. Derartige Dosierungsformen umfassen typischerweise, ohne hierauf beschränkt zu sein, einen oder mehrere Bestandteile von Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Ethylcellulose, Eudragit-Überzügen, Wachsen und Schellack.
Andere Zusammensetzungen, die zum Erreichen einer systemischen Zufuhr der in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbaren Verbindungen verwendbar sind, umfassen sublinguale, bukkale und nasale Dosierungsformen. Derartige Zusammensetzungen umfassen typischerweise eine oder mehrere lösliche Füllstoffsubstanzen, wie Saccharose, Sorbit und Mannit; und Bindemittel, wie Akaziengummi, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Gleitmittel, Lubrikantien, Süßungsmittel, Farbmittel, Antioxidationsmittel und Aromatisierungsmittel, die oben beschrieben sind, können ebenfalls eingearbeitet werden.
Die oben beschriebenen Zusammensetzungen, die eine Verbindung, die hier beschrieben ist, enthalten, können auch optional einen Aktivitätsverstärker umfassen. Der Aktivitätsverstärker kann aus einer breiten Vielzahl von Mo lekülen gewählt werden, die auf unterschiedliche Weise unter Verstärkung von Haarwachstumswirkungen einer Verbindung, die bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wirken können (siehe beispielsweise www.regrowth.com. für eine Auflistung von Haarwachstumsbehandlungen). Spezielle Klassen von Aktivitätsverstärkern umfassen Haarwachstumsstimulantien und Penetrationsverstärker.
Nichtbeschränkende Beispiele für Mittel, die Haarwachstum stimulieren und/oder Haarausfall stoppen, die in den hier beschriebenen Zusammensetzungen zusätzlich verwendet werden können, umfassen sowohl systemische als auch topische Zusammensetzungen, die beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Phenol, Estradiol, Diphenhydraminhydrochlorid, Chlorpheniraminmaleat, Chlorophyllinderivate, Cholesterin, Salicylsäure, Cystein, Methionin, Capsicumtinktur, Benzylnicotinat, D,L-Menthol, Pfefferminzöl, Calciumpantothenat, Panthenol, Rizinusöl, Hinokitiol, Prenisolon, Resorcinol, Monosaccharide und veresterte Monosaccharide, chemische Aktivatoren von Proteinkinase-C-Enzymen, Inhibitoren der zellulären Aufnahme der Glykosaminglykankette, Inhibitoren von Glucoseaktivität, Glucosaminoglykanaseinhibitoren, Pyroglutaminsäureester, Hexosaccharinsäuren oder acylierte Hexosaccharinsäuren, arylsubstituierte Ethylene, N-acylierte Aminosäuren, Cyclosporine, wie Cyclosporin A, Kaliumkanalblocker, wie Minoxidil, 5-α-Reduktaseinhibitoren, wie Finasterid, und Androgenrezeptorantagonisten, wie Cyproteronacetat.
Den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zuzusetzende bevorzugte Haarwachstumsstimulatoren sind beispielsweise Minoxidil und Finasterid, wobei Minoxidil am stärksten bevorzugt ist.
Nichtbeschränkende Beispiele für Penetrationsverstärker, die zusätzlich in den hier beschriebenen Zusammensetzungen verwendet werden können, umfassen beispielsweise 2-Methyl-propan-2-ol, Propan-2-ol, Ethyl-2-hydroxypropanoat, Hexan-2,5-diol, POE(2)-Ethylether, Di(2-hydroxypropyl)ether, Pentan-2,4-diol, Aceton, POE(2)-Methylether, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Hydroxyoctansäure, Propan-1-ol, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Butan-1,4-diol, Propylengly koldipelargonat, Polyoxypropylen-15-stearylether, Octylalkohol, POE-Ester von Oleylalkohol, Oleylalkohol, Laurylalkohol, Dioctyladipat, Dicapryladipat, Diisopropyladipat, Diisopropylsebacat, Dibutylsebacat, Diethylsebacat, Dimethylsebacat, Dioctylsebacat, Dibutylsuberat, Dioctylazelat, Dibenzylsebacat, Dibutylphthalat, Dibutylazelat, Ethylmyristat, Dimethylazelat, Butylmyristat, Dibutylsuccinat, Didecylphthalat, Decyloleat, Ethylcaproat, Ethylsalicylat, Isopropylpalmitat, Ethyllaurat, 2-Ethyl-hexylpelargonat, Isopropylisostearat, Butyllaurat, Benzylbenzoat, Butylbenzoat, Hexyllaurat, Ethylcaprat, Ethylcaprylat, Butylstearat, Benzylsalicylat, 2-Hydroxypropansäure, 2-Hydroxyoctansäure, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, 2-Pyrrolidon, 1-Methyl-2-pyrrolidon, 5-Methyl-2-pyrrolidon, 1,5-Dimethyl-2-pyrrolidon, 1-Ethyl-2-pyrrolidon, Phosphinoxide, Zuckerester, Tetrahydrofurfuralalkohol, Harnstoff, Diethyl-m-toluamid und 1-Dodecylazacycloheptan-2-on.
Bei allen Vorhergehenden können die Verbindungen, die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, allein oder als Gemische verabreicht werden und die Zusammensetzungen können ferner zusätzliche Arzneimittel oder Streckmittel, die für die Indikation geeignet sind, wie oben beschrieben, umfassen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kits, die eine Verbindung und/oder eine Zusammensetzung gemäß der hier gegebenen Beschreibung und/oder Anleitungen durch Worte, Bilder umfassen, wobei die Verwendung des Kits eine Behandlung für Haarausfall bei Säugern (insbesondere Menschen) ergibt, die beispielsweise das Stoppen und/oder Aufheben von Haarausfall und/oder die Förderung von Haarwachstum umfasst. Zusätzlich oder alternativ kann das Kit eine Verbindung und/oder eine Zusammensetzung, die hier beschrieben sind, und Information und/oder Anleitungen im Hinblick auf Verfahren zur Applikation der Verbindung und/oder der Zusammensetzung, vorzugsweise mit dem Vorteil einer Behandlung von Haarausfall bei Säugern umfassen.
BEISPIELE
In den folgenden Beispielen bedeutet "Wirkstoff" eine in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbare Verbindung, die oben beschrieben ist.
Beispiel A
Eine Zusammensetzung zur topischen Verabreichung wird hergestellt, die umfasst:
Beispiel B
Eine Zusammensetzung zur topischen Verabreichung wird gemäß dem Verfahren von Dowton et al., "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences, Band 3, S. 404-407 (1993), unter Verwendung eines Wirkstoffs anstelle von Cyclosporin A und unter Verwendung von Novasome 1 für die nichtionische Liposomenformulierung hergestellt.
Ein humanes männliches Subjekt, das an Alopecia androgenetica leidet, wird jeden Tag mit der obigen Zusammensetzung behandelt. Genauer gesagt, wird die obige Zusammensetzung 6 Wochen topisch dem Subjekt verabreicht.
Beispiel C
Es werden Shampoos hergestellt, die umfassen:
Ein Mensch, der an Alopecia androgenetica leidet, wird nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt. Genauer gesagt, wird ein obiges Shampoo 12 Wochen täglich von dem Subjekt verwendet.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel
eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers, worin W für (a) -O-, (b) -S(O)_m-, (c) -NR³⁰-, (d) -C(O)-, (e) -HC=CH-, (f) -CH₂-, (g) -CHF-, (h) -CF₂- oder (i) -CH(OH)- steht; R¹ und R² unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) -(C₁-C₆)Alkyl, (d) -CN, (e) -OR¹² oder (f) -Trifluormethyl stehen; R³ für (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) -(C₁-C₆)Alkyl, das optional mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, -OCF₃ und -CF₃ ausgewählt sind, (d) -CN, (e) -OR¹², (f) -Trifluormethyl, (g) -NO₂, (h) -SO₂-R¹³, (i) -C(O)₂R⁹, (j) -C(O)NR¹⁹R²⁰, (k) -C(O)R¹⁶, (1) -NR²¹C(O) -NR²¹R²², (m) -NR¹⁹-C(O)R²⁰ oder (n) -NR¹⁷R¹⁸ steht; R⁴ für (a) -C(R¹⁴)(R¹⁵)(R¹⁶), (b) -(C₀-C₃)Alkyl-NR¹⁷R¹⁸, (c) -C(O)NR¹⁹R²⁰, (d) -NR¹⁹-C(O)-R²⁰, (e) -(C₀-C₃)Alkyl-NR²¹- C(O)-NR²¹R²², (f) -S(O)_m-R²², (g) -S(O)₂-NR²¹R²², (h) -NR²¹-S(O)₂-R²², (i) -Aryl, (j) -Het, (k) -OR³³ oder (1) Halogen steht; mit der Maßgabe, dass in den Substituenten (f) und (h) R²² von -OR³⁴ verschieden ist, und mit der Maßgabe, dass, wenn der Substituent (b) -(C₀)Alkyl-NR¹⁷R¹⁸ ist, R¹⁸ von -C(O)-R²⁸ oder -S(O)₂-R²⁹ verschieden ist; oder R³ und R⁴ zusammengenommen einen carbocyclischen Ring der Formel -(CH₂)_b- oder einen heterocyclischen Ring, der aus der Gruppe von -Q-(CH₂)_c- und -(CH₂)_j-Q-(CH₂)_k-, worin Q O, S oder NR²⁵ ist, ausgewählt ist, bilden können, wobei der carbocyclische Ring optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, und wobei der heterocyclische Ring optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Z ausgewählt sind; R⁵ für -OR²³ steht; oder R⁴ und R⁵ zusammengenommen einen heterocyclischen Ring bilden können, der aus der Gruppe von -CR³¹=CR³²-NH-, -N=CH³¹-NH-, -CR³¹=CR³²-O- und -CR³¹=CR³²-S- ausgewählt ist; R⁶ für (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) -(C₁-C₆)Alkyl, das optional mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, -OCF₃ und -CF₃ ausgewählt sind, (d) -CN, (e) -OR¹², (f) -Trifluormethyl, (g) -NO₂, (h) -SO₂-R¹³, (i) -C(O)₂R⁹, (j) -C(O)NR¹⁹R²⁰, (k) -C(O)R¹⁶, (l) -NR²¹C(O)-NR²¹R²², (m) -NR¹⁹-C(O)R²⁰ oder (n) -NR¹⁷R¹⁸ steht; R⁷ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₄)Alkyl, worin jedes Kohlenstoffatom optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, oder (c) -(CH₂)_nCOOR⁹ steht; R⁸ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₆)Alkyl, (c) -C(O)-OR⁹, (d) -C(O)NR¹⁰R¹¹ oder (e) -CN steht, mit der Maßgabe, dass in dem Substituenten (c) R⁹ von Methyl oder Ethyl verschieden ist, und mit der Maßgabe, dass in dem Substituenten (d) R¹⁰ und R¹¹ nicht beide Wasserstoff sind; R⁹ für (a) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (b) -(C₂-C₁₂)-Alkenyl, das optional mit Phenyl substituiert ist, (c) -(C₂-C₁₂) Dialkenyl, (d) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl, (e) -Aryl oder (f) -Het steht; R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (d) -(C₂-C₁₂)Alkenyl oder (e) -Het stehen; oder R¹⁰ und R¹¹ bei jedem Vorkommen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Het bilden können; R¹² für (a) Wasserstoff oder (b) -(C_1-6) Alkyl, worin jedes Kohlenstoffatom optional mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, steht; R¹³ für (a) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (b) -(C₂-C₁₂)-Alkenyl, (c) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl, (d) -NR¹⁷R¹⁸, (e) -Aryl oder (f) -Het steht; R¹⁴ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₆)Alkyl oder (c) -O-R³⁴ steht; R¹⁵ für (a) Wasserstoff oder (b) -(C₁-C₆) Alkyl steht; oder R¹⁴ und R¹⁵ zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden; R¹⁶ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₆)Alkyl, worin jedes Kohlenstoffatom optional mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, (c) -(C₀-C₆)Alkyl- (C₃-C₁₀)cycloalkyl, (d) -(C₀-C₆)Alkylaryl oder (e) -(C₀-C₆)Alkyl-het steht; R¹⁷ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -Aryl, (d) -Het, (e) -OR³⁴ oder (f) -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl steht; R¹⁸ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -Aryl, (d) -Het, (e) -C(O)-R²⁸, (f) -S(O)₂-R²⁹, (g) -OR³⁴ oder (h) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl steht; oder R¹⁷ und R¹⁸ bei jedem Vorkommen zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Het bilden; R¹⁹ und R²⁰ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -(C₀-C₆)Alkyl-aryl, (d) -(C₀-C₆)Alkyl-het, (e) -C(O)-NR²⁶R²⁷, (f) -C(O)-R²⁸, (g) -S(O)₂-R²⁹, (h) -OR³⁹ oder (i) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl stehen; oder R¹⁹ und R²⁰ bei jedem Vorkommen zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Het bilden; R²¹ und R²² bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -Aryl, (d) -Het, (e) -(C₃-C₁₀) Cycloalkyl oder (f) -OR³⁴ stehen; oder R²¹ und R²² zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Het bilden; R²³ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₄) Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, oder (c) -C(O)-R²⁴ steht; R²⁴ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -(C₂-C₁₂)Alkenyl, (d) -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl, (e) -Aryl oder (f) -Het steht; R²⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₆)Alkyl, (c) -COR²⁹ oder (d) -SO₂R²⁹ steht; R²⁶ und R²⁷ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₆)Alkyl, (c) -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl, (d) -(C₀-C₆)Alkyl-aryl oder (e) -(C₀-C₆)Alkyl-het stehen; R²⁸ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -(C₂-C₁₂)Alkenyl, (d) -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl, (e) -Aryl oder (f) -Het steht; R²⁹ für (a) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (b) -(C₂-C₁₂)Alkenyl, (c) -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl, (d) -Aryl oder (e) -Het steht; R³⁰ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -(C₁-C₁₂)Alkenyl, (d) -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl, (e) -C(O)-R³¹ oder (f) -S(O)_m-R³² steht; R³¹ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -(C₂-C₁₂)Alkenyl, (d) -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl, (e) -Aryl, (f) -Het oder (g) -OR³⁴ steht; R³² für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (c) -(C₂-C₁₂)Alkenyl, (d) -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl, (e) -Aryl oder (f) -Het steht; R³³ für (a) -(C₀-C₆)Alkyl-aryl, (b) -(C₀-C₆)Alkyl-het, (c) -(C₇-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (d) -(C₁-C₆)Alkyl, wobei mindestens ein Kohlenstoffatom mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, (e) -(C₂-C₁₂)Alkenyl oder (f) -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl steht; R³⁴ für (a) -Aryl, (b) -Het, (c) -(C₁-C₁₂)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind, (d) -(C₂-C₁₂)Alkenyl oder (e) -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl steht; -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl bei jedem Vorkommen ein vollständig oder partiell gesättigter mono-, bi- oder tricyclischer Ring ist, der 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wobei in dem bicyclischen Ring ein monocyclischer Cycloalkylring in Spiroform an einen anderen Cycloalkylring kondensiert ist oder über zwei Kohlenstoffatome an einen Benzolring oder anderen Cycloalkylring kondensiert ist, und wobei in dem tricyclischen Ring ein bicyclischer Ring in Spiroform an einen Cycloalkylring kondensiert ist oder über zwei Atome an einen Benzolring oder einen anderen Cycloalkylring kondensiert ist; das -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl optional ein bis drei verbrückende Atome enthält, die unabhängig voneinander aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei die verbrückenden Atome an zwei Kohlenstoffatome in dem Ring gebunden sind und die verbrückenden Atome optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus -(C₁-C₆)Alkyl und Hydroxy ausgewählt sind; der Cycloalkylring an einem Ring, wenn die Einheit monocyclisch ist, an einem oder beiden Ringen, wenn die Einheit bicyclisch ist, oder an einem, zwei oder drei Ringen, wenn die Einheit tricyclisch ist, optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe V ausgewählt sind; die Gruppe V für (a) -(C₁-C₆)Alkyl, das optional mit einer oder zwei Hydroxygruppen substituiert ist, (b) -(C₂-C₅)-Alkinyl, (c) -Halogen, (d) -NR³⁵R³⁶, (e) -NO₂, (f) -OCF₃, (g) -OR³⁷, (h) -SR³⁷, (i) -Oxo, (j) -Trifluormethyl, (k) -CN, (l) -C(O) NR³⁵-OH, (m) -COOR³⁵, (n) -OC(O) –(C₁-C₆)-Alkyl, (o) -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl, das optional mit CN substituiert ist, (p) -(C₀-C₆) Alkyl-aryl, (q) -(C₀-C₆)Alkyl-het, (r) -C(O)-(C₁-C₆)Alkyl oder (s) -C(O)-Aryl steht; R³⁵ und R³⁶ bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₆)Alkyl oder (c) -(C₀-C₆)Alkylaryl stehen; R³⁷ für (a) Wasserstoff, (b) -(C₁-C₆)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Resten von Halogen, Hydroxy oder Methoxy substituiert ist, (c) -(C₀-C₆)Alkyl-aryl oder (d) -(C₀-C₆)Alkyl-het steht; Aryl für (a) Phenyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Z ausgewählt sind, (b) Naphthyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Z ausgewählt sind, oder (c) Biphenyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Z ausgewählt sind, steht; Het bei jedem Vorkommen für einen 4-, 5-, 6-, 7- und 8-gliedrigen vollständig gesättigten, partiell gesättigten oder vollständig ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen heterocyclischen Ring steht, der ein bis vier Hetero atome enthält, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind; wobei in dem bicyclischen Ring ein monocyclischer heterocyclischer Ring in Spiroform an einen -(C₃-C₈)Cycloalkylring oder einen anderen heterocyclischen Ring, der vollständig oder partiell gesättigt ist, kondensiert ist oder über zwei Atome an einen Benzolring, einen -(C₃-C₈)Cycloalkylring oder einen anderen heterocyclischen Ring kondensiert ist; und wobei in dem tricyclischen Ring ein bicyclischer Ring in Spiroform an einen -(C₃-C₈)Cycloalkylring oder einen anderen heterocyclischen Ring, der vollständig oder partiell gesättigt ist, kondensiert ist oder über zwei Atome an einen Benzolring, einen -(C₃-C₈)Cycloalkylring oder einen anderen heterocyclischen Ring kondensiert ist; wobei Het optional ein bis drei verbrückende Atome enthält, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind; wobei die verbrückenden Atome an zwei andere Atome in dem Ring gebunden sind und die verbrückenden Atome optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus -(C₁-C₆)-Alkyl und Hydroxy ausgewählt sind; das Het optional eine oder zwei, am Kohlenstoff substituierte Gruppen oder eine oder zwei, am Schwefel substituierte Gruppen aufweist; das Het an einem Ring, wenn die Einheit monocyclisch ist, an einem oder beiden Ringen, wenn die Einheit bicyclisch ist, oder an einem, zwei oder drei Ringen, wenn die Einheit tricyclisch ist, am Kohlenstoff oder Stickstoff mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Z ausgewählt sind, optional substituiert ist; die Gruppe Z bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) Trifluormethyl, (d) Hydroxy, (e) -OCF₃, (f) -CN, (g) -NO₂, (h) -(C₁-C₆)-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Hydroxy, Halogen, -OCF₃ und -CF₃ ausgewählt sind, (i) -(C₂-C₆)Alkenyl, das optional mit Phenyl substituiert ist, (j) -(C₂-C₅)Alkinyl, (k) -(C₁-C₆)Alkoxy, (1) -(C₀-C₆)-Alkyl-phenyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, -OCF₃, -CF₃, -(C₁-C₄)Alkyl, -(C₁-C₄)-Alkoxy und -C(O) CH₃ ausgewählt sind, (m) -(C₀-C₆) Alkyl-naphthyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, -OCF₃, -CF₃, -(C₁-C₄)Alkyl, -(C₁-C₄)Alkoxy und -C(O) CH₃ ausgewählt sind, (n) -C(O)₂R³⁵, (o) -(C₀-C₆)Alkyl-C(O) NR³⁵R³⁶, (p) -(C₀-C₆)Alkyl-C(O)R³⁸, (q) -NR³⁵R³⁶, (r) -NR³⁵-C(O)NR³⁵R³⁶, (s) -NR³⁵-C(O)R³⁶, (t) -OR³⁷, (u) -SR³⁷, (v) -(C₃-C₁₀)Cycloalkyl, (w) -(C₀-C₆)-Alkyl-pyridinyl, das optional mit einem oder mehreren -(C₁-C₆)Alkyl substituiert ist, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Hydroxy und Halogen ausgewählt sind, (x) -(C₀-C₆)Alkyl-piperidinyl, das optional mit einem oder mehreren -(C₁-C₆)Alkyl substituiert ist, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Hydroxy und Halogen ausgewählt sind, (y) -SO₂-R³⁷, (z) -SO₂-NR³⁵R³⁶ oder (al) -S-Phenyl-CH₂OH steht; R³⁸ für (a) -(C₁-C₆)Alkyl, (b) -(C₀-C₆)Alkyl-phenyl, (c) -(C₀-C₆)Alkyl-phenanthrenyl, das optional mit einem bis drei CF₃ substituiert ist, (d) -(C₀-C₆)Alkyl-pyrrolidinyl oder (e) -(C₀-C₆)Alkyl-morpholinyl steht; oder beliebige zwei Z-Gruppen bei jedem Vorkommen in der gleichen Variablen zusammengenommen werden können, wobei (a) ein carbocyclischer Ring der Formel -(CH₂)_e- oder (b) ein heterocyclischer Ring, der aus der Gruppe von -O(CH₂)_fO-, – (CH₂)_gNH- und -CH=CHNH-ausgewählt ist, gebildet wird; m für 0, 1 oder 2 steht; n für 0, 1, 2 oder 3 steht; b für 3, 4, 5, 6 oder 7 steht; c, f, g, j und k jeweils unabhängig voneinander für 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen; und e für 3, 4, 5, 6 oder 7 steht; mit der Maßgabe, dass in einer Verbindung der obigen Formel 1) der Substituent -C(R¹⁴)(R¹⁵)(R¹⁶) in R⁴ von (C₁-C₄)Alkyl verschieden ist, und 2) R⁴ nur Halogen ist, wenn R⁸ für -C(O)-OR⁹ oder -C(O)NR¹⁰R¹¹ steht; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Haarausfall bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von: 8-[[5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)phenoxy]-2-hydroxyphenyl]sulfonyl]-spiro[8-azabicyclo[3.2.1]octan-3,2'-(3'H)-dihydro-furan]; 2-{3,5-Dichlor-4-[3-(3,3-dimethyl-piperidin-1-sulfonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion; 2-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(3-methyl-3-phenyl-piperidin-1-sulfonyl)-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion; N-Cyclohexyl-5-[2,6-dichlor-4-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-phenoxy]-2-hydroxy-benzolsulfonamid; N-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5-[2,6-dichlor-4-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-phenoxy]-2-hydroxybenzamid; 2-{3,5-Dichlor-4-[3-(3,3-dimethyl-piperidin-1-carbonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion; N-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5-[2,6-dichlor-4-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-phenoxy]-2-hydroxybenzamid; 2-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(3-methyl-3-phenyl-piperidin-1-carbonyl)-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion; 5-[2,6-Dichlor-4-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-phenoxy]-N-(6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-yl)-2-hydroxy-benzamid; 2-{3,5-Dichlor-4-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-carbonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion; 2-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(piperidin-1-carbonyl)-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion; N-Cyclohexyl-5-[2,6-dichlor-4-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]triazin-2-yl)-phenoxy]-2-hydroxy-benzamid; 2-{3,5-Dichlor-4-[3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion; 2-{4-[3-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion und 2-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-fluor-benzoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-phenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung 2-{4-[3-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}-2H-[1,2,4]triazin-3,5-dion ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Haarausfall aus Alopecia androgenetica und dem weiblichen Typ der Alopecia androgenetica ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Verbindung herzschonend ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Säuger ein Mensch ist und das Medikament zur topischen Verabreichung dient.
Topische pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 3 umfasst und ferner eine Verbindung umfasst, die aus Finasterid, Minoxidil und Cyproteronacetat ausgewählt ist.