PT1262177E - Utilização medicinal de compostos tiromimético para tratamento da queda de cabelo e composições - Google Patents

Utilização medicinal de compostos tiromimético para tratamento da queda de cabelo e composições Download PDF

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Robert Lee Dow
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Description

ΡΕ1262177 ι
DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO MEDICINAL DE COMPOSTOS TIROMIMETICO PARA TRATAMENTO DA QUEDA DE CABELO E COMPOSIÇÕES"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção providencia métodos e composições para tratamento de queda de cabelo, incluindo paragem e/ou reversão da queda de cabelo e promoção do crescimento de cabelo, em mamíferos, como sejam humanos, animais de estimação e gado, utilizando certos compostos tiromiméticos, como descritos em seguida.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO A queda de cabelo é um problema comum, o qual ocorre, por exemplo, através de processos naturais ou é muitas vezes promovido quimicamente através da utilização de certos fármacos terapêuticos designados para aliviar condições, como seja o cancro. Frequentemente tal queda de cabelo é acompanhada por falta de recrescimento de cabelo, a qual causa calvície parcial ou total.
Como é bem conhecido na técnica, o crescimento de cabelo ocorre por um ciclo de actividade, o qual envolve períodos alternados de crescimento e descanso. Este ciclo 2 ΡΕ1262177 está frequentemente dividido em três estados principais, os quais são conhecidos por anagenese, catagenese e telo-genese. A anagenese é a fase de crescimento do ciclo e pode ser caracterizada pela penetração profunda do foliculo capilar na derme com proliferação rápida de células, as quais são diferenciadas para formar o cabelo. A fase seguinte é a catagenese, a qual é o estado de transição marcado pela cessação da divisão celular e durante a qual o foliculo capilar regressa através da derme e cessa o crescimento do cabelo. A fase seguinte, telogenese, é frequentemente caracterizada como o estado de repouso durante o qual o foliculo regressado contém um germe com células papila dérmica estreitamente empacotadas. Na telogenese, a iniciação de uma nova fase anagenese é causada pela rápida proliferação de células no germe, expansão da papila dérmica e elaboração de componentes da membrana de base.
Tem havido inúmeras tentativas na literatura para prevenir a queda de cabelo ou para invocar o recrescimento de cabelo por, por exemplo, promoção ou prolongamento da anagenese. Correntemente, existem dois fármacos aprovados pela United States Food and Drug Administration para o tratamento de calvice de padrão masculino: minoxidil tópico (com marca ROGAINE® da Pharmacia) e finasteride oral (com marca PROPECIA® da Merck & Co., Inc.). No entanto, por diversas razões, incluindo preocupações de segurança e/ou eficácia limitada, a busca de indutores de crescimento capilar eficazes continua a realizar-se. 3 ΡΕ1262177
Apresentam-se em seguida duas hormonas da tiróide de ocorrência natural, nomeadamente, tiroxina ou 3,5,3',5'-tetraiodo-L-tironina (vulgarmente referida como "T4") e tironina ou 3,5,3'-triiodo-L-tironina (vulgarmente referida como "T3") : H0~\ .
C““COOH
Li T* T3 A biologicamente mais activa das duas é a T3 e, como será apreciado a partir das fórmulas estruturais anteriormente providenciadas, difere da T4 pela ausência do iodo 5'. T3 pode ser produzida directamente a partir da glândula tiróide, em tecidos periféricos, pela remoção do iodo 5' pelas enzimas desiodases. Os análogos tiromiméticos são frequentemente designados como sendo estruturalmente semelhantes a T3. Adicionalmente, são conhecidos metabo-litos de T3 de ocorrência natural.
Curiosamente, é conhecido que a hormona da tiróide, tiroxina ("T4"), converte-se para triiodo-tironina ("T3") na pele humana pela desiodase I, uma selenoproteina. A deficiência em selénio causa um decréscimo nos níveis de T3 devido a um decréscimo na actividade de desiodase I; esta redução nos níveis de T3 está fortemente associada com a queda de cabelo. Consistente com esta informação, o 4 ΡΕ1262177 crescimento de cabelo é um referido efeito secundário da administração de T4. Ver, por exemplo, Berman, "Periperal Effects of L-Thyroxine on Hair Growth and Coloration in Cattle", Journal of Endocrinology, Vol. 20, pp. 282-292 (1960); e Gunaratnam, "The effects of Thyroxine on Hair Growth in the Dog", J. Small Anim. Pract., Vol. 27, pp. 17-29 (1986). Além disso, T3 e T4 têm sido o sujeito de várias publicações de patentes relatando o tratamento da queda de cabelo. Ver, p.ex., patente Alemã 1.617.477; patente Britânica 2.138.286 e WO 96/25943.
Assim, é conhecido que a hormona da tiróide pode exercer efeitos positivos no crescimento de cabelo; no entanto, a administração de T3 e/ou T4 para tratamento da queda de cabelo não é praticável pois é conhecido que estas hormonas da tiróide causam efeitos secundários adversos, como sejam induzir cardiotoxicidade significativa ou afectar de forma adversa a densidade mineral óssea e fraca massa corporal. Ver, p. ex., U.S. Patent N°. 5.284.971 e U.S. Patent N° 5.061.798.
De acordo com a presente invenção, verificou-se que a administração de certos compostos tiromiméticos, como se descreve em seguida, os quais activam os receptores da hormona da tiróide em certos tecidos, incluindo aqueles no folículo capilar os quais controlam o crescimento e produção de cabelo, mas poupam outros tecidos, como seja o cardíaco, podiam ser utilizados para aumentar o crescimento de cabelo em doentes sofrendo de queda de cabelo, ou podem 5 ΡΕ1262177 ser utilizados para prevenir ou retardar a perca de cabelo em doentes que começaram a perder o seu cabelo. 0 pedido de patente internacional publicado WO 00/72810 apresenta métodos de tratamento de queda de cabelo utilizando certos compostos sulfonil tiromiméticos. O pedido de patente internacional publicado WO 00/72811 apresenta métodos de tratamento de queda de cabelo utilizando certos compostos, como sejam compostos ácidos fenoxi-benzóicos substituídos, descritos aqui neste documento. O pedido de patente internacional publicado WO 00/72812 apresenta métodos de tratamento de queda de cabelo utilizando certos derivados difenileter. O pedido de patente internacional publicado WO 00/72813 apresenta métodos de tratamento de queda de cabelo utilizando certos derivados difenilmetano. O pedido de patente internacional publicado WO 00/72920 apresenta certos compostos éteres biarilico substituídos e composições para tratamento de queda de cabelo. O pedido de patente internacional publicado WO 00/73292 apresenta certos compostos biarilo e composições para tratamento de queda de cabelo. O pedido de patente internacional publicado WO 00/51971, cedido em conjunto com o presente pedido, e o Pedido de Patente Europeia publicado EP 1 088 819, cedido em conjunto com o presente pedido, apresentam certos derivados do β-azauracil como liqandos do receptor da tiróide. O pedido de Patente Europeia publicado EP 1.127.882, cedido em conjunto com o presente pedido, 6 ΡΕ1262177 apresenta certos compostos tetrazole como ligandos do receptor da tiróide. 0 pedido de Patente Europeia publicado EP 1.148.054, cedido em conjunto com o presente pedido, divulga certos compostos tiazolidinodiona, oxadiazolidi-nodiona e triazolona, os quais são ligandos do receptor da tiróide.
Os seguintes são artigos recentes de receptores da hormona da tiróide (TRs) : M.K. Ahsan et al., J. Med. Invest. 44: 179-184, 1998, estudou a localização imuno-histoquímica dos receptores da hormona da tiróide (TRs) em pele de escalpe de humano e concluiu que os resultados demonstraram a presença de receptores nucleares de hormona da tiróide em foliculos de cabelo de humano. N. Billoni et al. , British Journal of Dermatology 2000: 142: 645-652, estabeleceu que TRpi era a forma predominante de TR expressado no folículo de cabelo de humano. C.C. Thompson e M.C. Bottcher, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Vol. 94, pp. 8527-8532, Agosto 1997, verificou que o produto de um gene de resposta da hormona da tiróide, cuja falta confere um fenótipo sem cabelo, interage com os receptores da hormona da tiróide. A. G. Messenger, British Journal of Dermatology, 142, 631-635, 2000, discutiu a relação entre a hormona da tiróide e o crescimento de cabelo. J. D. Safer, L. M. Frase, M. Hoa e M. F. Holick, "Intraperitoneal and Topical Triiodothyronine Have Opposite Effects on Mouse Skin", Abstract Pl-530 para o The Endocrine Society 83th Annual Meeting, o qual está agendado 7 ΡΕ1262177 para ter lugar em Junho 20-23, 2001, em Denver, Colo., discute os efeitos diferenciais da triiodotironina na pele de ratinho, dependendo da via de administração. J. D. Safer et al., Thyroid 11 (8): 717-24 (Aug. 2001), verificou que a triiodotironina tópica estimula a proliferação epidérmica, o espessamento dérmico e crescimento de cabelo em ratinhos e ratos. V. L. Malloy et al., Abstract com o titulo "Effect of Topically Applied Thyroid Hormone on Androgen Dependent Models of the Pilo-Sebaceous Apparatus", Clinicai Research, Vol. 36, N° 5, página 814A (1998), observou um efeito inibitório na alopécia induzida pela testosterone depois de tratamento tópico com T3 no ratinho AGA, um modelo para queda de cabelo dependente de androgénios.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a métodos para tratamento de queda de cabelo em mamíferos incluindo a administração de certos compostos, como se descreve em seguida. A presente invenção refere-se também à utilização de certos compostos, como se descreve em seguida, para a produção ou preparação de um medicamento para o tratamento de queda de cabelo em mamíferos. ΡΕ1262177
Mais particularmente, a presente invenção providencia tais métodos nos quais os compostos poupam o coração .
Mais particularmente, a presente invenção providencia tais métodos nos quais o tratamento é a paragem ou reversão da queda de cabelo.
Mais particularmente, a presente invenção providencia tais métodos nos quais o tratamento é a promoção do crescimento do cabelo.
Mais particularmente, a presente invenção providencia tais métodos nos quais o tratamento é a aceleração do recrescimento do cabelo a seguir à perca de cabelo induzido pela quimioterapia.
Mais particularmente, a presente invenção providencia tais métodos nos quais o mamifero é o ser humano.
Mais particularmente, a presente invenção providencia tais métodos nos quais os compostos são administrados de forma tópica.
Mais particularmente, a presente invenção providencia tais métodos nos quais incluem ainda a administração de uma quantidade eficaz de um agente para tratamento da queda de cabelo, p. ex., finasteride, minoxidil ou acetato de ciproterona. 9 ΡΕ1262177
Adicionalmente, a presente invenção providencia composições tópicas para promover o crescimento de cabelo as quais incluem uma quantidade eficaz de certos compostos, como descritos em seguida e excipientes farmacologicamente aceitáveis.
Mais particularmente, a presente invenção providencia tais composições nas quais a composição tópica está na forma de uma loção, creme, unguento, champô, pasta, gel, spray, aerossol ou conjunto. A presente invenção providencia também tais composições as quais incluem ainda uma quantidade eficaz de um agente para tratamento da queda de cabelo, p. ex., finasteride, minoxidil ou acetato de ciproterona.
Adicionalmente, a presente invenção providencia conjuntos para tratamento da queda de cabelo num mamífero, incluindo o conjunto: a) uma primeira composição farmacológica incluindo um composto como descrito em seguida; b) uma segunda composição farmacológica incluindo um composto adicional para tratamento da queda de cabelo; e c) um recipiente.
Mais particularmente, a presente invenção 10 ΡΕ1262177 providencia tais conjuntos nos quais o composto adicional é finasteride, minoxidil ou acetato de ciproterona.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a métodos para tratamento de queda de cabelo em mamíferos, incluindo a paragem e/ou reversão da queda de cabelo e promoção do crescimento de cabelo, incluindo a administração de certos compostos tiromiméticos, como descritos em seguida.
Mamíferos preferidos incluem humanos, animais de estimação como sejam cães, gatos e cavalos e gado como sejam vacas, porcos e ovelhas. Mamíferos particularmente preferidos incluem humanos.
Preferivelmente, nos métodos da presente invenção, os compostos são administrados de forma tópica.
Os compostos preferidos úteis nos métodos da presente invenção poupam o coração. 0 termo "poupam o coração" como é aqui neste documento utilizado, significa que, nos doseamentos necessários para o crescimento do cabelo, os compostos úteis nos métodos da presente invenção não produzem qualquer cardiotoxicidade observável no mamífero a ser tratado.
Todas as percentagens, razões e proporções utilizadas aqui neste documento são por peso, a não ser que seja especificada de outro modo. 11 ΡΕ1262177
Como utilizado neste documento, "quantidade eficaz de um composto" significa uma quantidade que é eficaz a exibir actividade biológica, preferivelmente na qual a actividade biológica é a paragem e/ou reversão da queda de cabelo ou promoção do crescimento de cabelo, no(s) local (ais) de actividade num sujeito mamífero, sem efeitos secundários adversos inaceitáveis (como sejam toxicidade inaceitável, irritação ou resposta alérgica), comensurável com uma razão razoável de benefício/risco quando utilizada no modo da presente invenção. A frase "composto(s) útil(eis) nos métodos da presente invenção", será sempre subentendida par incluir todas as formas activas de tais compostos, incluindo, por exemplo, a sua forma livre, p. ex., a forma livre ácida ou básica e também, polimorfos, solvatos, tautómeros, estere-oisómeros, p. ex., distereómeros e enantiómeros e todos os sais farmacologicamente aceitáveis como descritos anteriormente, a não ser que seja de outra forma especi-ficamente referido. Será também apreciado que metabolitos activos adequados de tais compostos, em qualquer forma adequada, estão também incluídos aqui neste documento. A presente invenção inclui a utilização dos compostos tiromiméticos da seguinte fórmula, também descritos no pedido de patente Europeia publicado EP 1 088 819, cedido em conjunto com o presente pedido: 12 ΡΕ1262177
um seu isómero, ou um seu sal farmacologicamente aceitável do referido composto ou isómero; em que W é (a) -0-, (b) -S(0)m-, (c) -NR30-, (d) -C(0)-, (e) -HC=CH-, (f) -CH2-, (g) -CHF-, (h) -CF2- ou (i) -CH(OH)-; R1 e R2 são independentemente (a) hidrogénio, (b) halogénio, (c) -alquilo (Ci-Ce) , (d) -CN, (e) -0R12 ou (f) -trifluorometilo; R3 é (a) hidrogénio, (b) halogénio, (c) -alquilo (Ci-Cõ) opcionalmente substituído com um a três substi-tuintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo em halogénio, -0CF3 e -CF3, (d) -CN, (e) -0R12, (f) -trif luorometilo, (g) -N02, (h) -S02-R13, (i) -C(0)2R9, (j) -C(0)NR19R2°, (k) -C(0)R16, (1) -NR21C(0)NR21R22, (m) -NR19C(0)NR2° ou (n) -NR17R18; R4 é (a) -C (R14) (R15) (R16) , (b) -alquilo (C0-C3) - nr17r18, (c) -c(o; )NR19R20, (d) -NR19C- (0) - -NR20, (e) -alqui- 1o(C0-C3)-NR21-C(O) NR21R22, (f) -S(0)mR22, (g) -s (0) 2nr21r22, (h) -NR21-S (0) 2R22, (i) arilo, (j) -het, (k) -OR33 ou (1) halogénio; desde que nos substituintes (f) e (h) R22 é 13 ΡΕ1262177 diferente de -OR34 e desde que quando o substituinte (b) é -alquilo (C0-C3) -NR17R18, R18 é diferente de -C(0)R28 ou -S (0) 2r29; ou R3 e R4 podem ser tomados juntos para formar um anel carbociclico de fórmula -(CH2)b- ou um anel heterocíclico seleccionado a partir do grupo consistindo em —Q— (CH2) c— e (CH2) j-Q-(CH2) k- em que Q é 0, S ou NR25; em que o referido anel carbociclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de forma independente a partir do Grupo Z; R5 é -OR23; ou R4 e R5 podem ser tomados juntos para formar um anel heterocíclico seleccionado a partir do grupo consistindo em -CR31=CR32-NH, -N=CR31-NH-, -CR31=CR32-0- e -CR31=CR32-S; R6 é (a) hidrogénio, (b) halogénio, (c) alquilo (C1-C6) opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo em halogénio, -OCF3 e -CF3, (d) -CN, (e) -OR12, (f) -trif luorometilo, (g) -N02, (h) -S02-R13, (i) -C(0)2R9, (j) -C(0)NR19R2°, (k) -C (0) R16, (1) -NR21C(0)NR21R22, (m) -NR19C(0)NR2° ou (n) -NR17R18; R7 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C4) em que cada átomo de carbono é opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos halo ou (c) - (CH2) nC00R9; 14 ΡΕ1262177 R8 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (Ci-Cõ) , (c) -C (0) -0R9; (d) -C(O)NR10Rn ou (e) -CN; desde que no substituinte (c) R9 seja diferente de metilo ou etilo e desde que no substituinte (d) R10 e R11 não sejam ambos hidrogénio; R9 é (a) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados inde pendentemente a partir do Grupo V, (b) -alquenilo (C2-C12) opcionalmente substituído com fenilo, (c) -di-alquenilo(C2-C12), (d) -cicloalquilo (C3-C10) , (e) arilo ou (f) het; R10 e R11 são independentemente (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (c) -cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (d) -alquenilo (C2-Ci2) ou (e) het; ou R10 e R11 para qualquer ocorrência podem ser tomados juntos com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados para formar het; R12 é (a) hidrogénio ou (b) -alquilo (Ci-C6) em que cada átomo de carbono está opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de fluoro; 15 ΡΕ1262177 R13 é (a) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (b) -alquenilo (C2-C12) , (c) -cicloalquilo (C3-C10) , (d) -NR17R18, (e) -arilo ou (f) -het; R14 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (Cg-Ce) ou (c) - O-R34; R15 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C6) ou R14 e R15 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar um grupo carbonilo; R16 é (a) hidrogénio ou (b) -alquilo (C1-C6) em que cada átomo de carbono está opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de fluoro, (c) -alquil(Co-Cõ)-cicloalquilo(C3-C10), (d) -alquil (C0-C6)-arilo ou (e) -alquil (C0-C6) -het, R17 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C12) opcio nalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (c) -arilo, (d) -het, (e) -OR34 ou (f) -cicloalquilo (C3-C10) ; R e (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C12) opcio nalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (c) - arilo, (d) -het, (e) -C(0)-R28, (f) -S(0)2-R29, (g) -OR34 ou (h) -cicloalquilo (C3-C10) ; 16 ΡΕ1262177 ou R17 e R18 para qualquer ocorrência podem ser tomados juntos com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados para formar het; R19 e R20 para cada ocorrência são independentemente (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (c) -alquilo (Co-Cg) -arilo, (d) -alquilo (Co-Cg) -het, (e) -C (0)-NR26R27, (f) -C(0)- R28, (g) -S(0)2-R29, (h) -OR34 ou (i) -cicloalquilo (C3-C10) ; ou R19 e R20 para qualquer ocorrência podem ser tomados juntos com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados para formar het; R21 e R22 para cada ocorrência são independentemente (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um até três substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (c) -arilo, (d) -het, (e) -cicloalquilo (C3-C10) ou (f) -OR34; ou R21 e R22 são tomados juntos com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados para formar het; R23 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C4) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V ou (c) -C (0) R24; 17 ΡΕ1262177 ? 4 ι R e (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selec-cionados independentemente a partir do Grupo V, (c) -alquenilo (C2-C12) , (d) -cicloalquilo (C3-C10) , (e) -arilo ou (f) -het; R25 é para cada ocorrência independentemente (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C6), (c) -COR29 ou (d) -SO2R29; R26 e R27 para cada ocorrência são independentemente (a) hidrogénio, (b) -alquilo (Ci-Cô) , (c) -cicloalquilo (C3-C10) , (d) -alquil (C0-C6) -arilo ou (e) -alquil (C0-C6) -het; R e (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (c) -alquenilo (C2-C12) , (d) -cicloalquilo (C3-C10) , (e) -arilo ou (f) -het; p q , R e (a) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (b) -alquenilo (C2-Ci2) , (c) -cicloalquilo(C3-C10), (d) -arilo ou (e) -het; Ο Λ , R e (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (c) 18 ΡΕ1262177 -alquenilo (C1-C12) , (d) -cicloalquilo (C3-C10) , (e) -C(0)-R31 ou (f) -S (0) mR32; R31 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selec-cionados independentemente a partir do Grupo V, (c) -alquenilo (C2-C12) , (d) -cicloalquilo (C3-C10) , (e) -arilo, (f) -het ou (g) -OR34; R32 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selec-cionados independentemente a partir do Grupo V, (c) -alquenilo (C2-C12) , (d) -cicloalquilo (C3-C10) , (e) -arilo, ou (f) -het; R33 é (a) -alquilo (C0-C6)-arilo, (b) -alquilo (Co-Cg)-het, (c) -alquilo (C7-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (d) -alquilo(Ci-C6) em que pelo menos um átomo de carbono está substituído com 1 a 3 átomos de fluoro, (e) -alquenilo (C2-C12) ou (f) -cicloalquilo (C3-C10) ; R34 é (a) -arilo, (b) -het, (c) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (d) -alquenilo (C2-C12) ou (e) -cicloalquilo (C3-C10) ;
Para cada ocorrência -cicloalquilo (C3-C10) é um anel mono- bi- ou tricíclico totalmente ou parcialmente 19 ΡΕ1262177 saturado contendo de três até dez átomos de carbono; em que no anel bicíclico um anel cicloalquilo monocíclico é espiro fundido com outro anel cicloalquilo ou está fundido via dois átomos de carbono a um anel benzeno ou a outro anel cicloalquilo e em que no anel triciclico, um anel bicíclico é espiro fundido com um anel cicloalquilo ou está fundido via dois átomos com um anel benzeno ou a outro anel cicloalquilo; o referido -cicloalquilo(C3-C10) contém opcionalmente um até três átomos de ponte seleccionados independentemente entre carbono, oxigénio, enxofre e azoto; os referidos átomos de ponte estão ligados a dois átomos de carbono no anel e os referidos átomos de ponte estão opcionalmente substituídos com um até três grupos seleccionados independentemente seleccionados a partir de -alquilo (Ci-Cõ) e hidroxilo; o referido anel cicloalquilo está opcionalmente substituído num anel se o grupo é monocíclico, num ou em ambos aneis se o grupo é bicíclico, em um, dois ou três aneis se o grupo é triciclico, com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V; 0 Grupo V é (a) -alquilo (Ci-Cô) opcionalmente substituído com um ou dois hidroxilos, (b) -alquinilo(C2-C5) , (c) -halogénio, (d) NR35R36, (e) -NO2, (f) -OCF3, (g) - OR37, (g) -SR37, (i) -oxo, (j) -trif luorometilo, (k) -CN, (1) -C(0)NR35-0H, (m) -COOR35, (n) -0-C (0)-alquilo (Ci-C6) , 20 ΡΕ1262177 (o) -cicloalquilo(C3-C10) opcionalmente substituído com CN, (p) -alquil (Οο-Οε)-arilo, (q) -alquil (Co~Ce)-het, (r) -C(O)- alquilo (Οο-Οδ) ou (s) -C(0)-arilo; R35 e R36 para cada ocorrência são independentemente (a) hidrogénio, (b) -alquilo(Ci-C6) ou (c) -alquil-(C0-C6) -arilo; R37 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (Ci-C6) opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxilo ou metoxi, (c) -alquil (Co-Cô)-arilo, ou (d) -alquil (C0-C6) -het; arilo é (a) fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo Z; (b) naftilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo Z ou (c) bifenilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo Z; het para cada ocorrência é um anel heterocíclico de 4-, 5-, 6-, 7- e 8- membros, mono- bi- ou tricíclico totalmente saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo desde um até quatro heteroátomos seleccionados independentemente entre o grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto; em que no anel bicíclico um anel heterocíclico monocíclico é espiro fundido com um anel cicloalquilo (C3-C8) - ou com outro anel heterocíclico o qual está totalmente ou parcialmente saturado; ou está fundido via 21 ΡΕ1262177 dois átomos com um anel benzeno ou com um anel cicloalquilo (C3-C8 ) - ou com outro anel heterocíclico; e em que no anel tricíclico, um anel bicíclico é espiro fundido com um anel cicloalquilo (C3-C8) - ou com outro anel heterocíclico o qual está totalmente ou parcialmente saturado; ou está fundido via dois átomos com um anel benzeno, com um anel cicloalquilo (C3-C8) - ou com outro anel heterocíclico; o referido het contém opcionalmente um até três átomos de ponte seleccionados independentemente entre oxigénio, enxofre e azoto; os referidos átomos de ponte estão ligados a dois outros átomos no anel e os referidos átomos de ponte estão opcionalmente substituídos com um até três grupos seleccionados independentemente seleccionados a partir de -alquilo (Οχ-Οε) e hidroxilo; o referido het tem opcionalmente um ou dois grupos oxo substituídos no carbono ou um ou dois grupos oxo substituídos no enxofre; o referido het está opcionalmente substituído no carbono ou azoto, num anel se o grupo é monocíclico, num ou em ambos aneis se o grupo é bicíclico, em um, dois ou três aneis se o grupo é tricíclico, com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo Z; para cada ocorrência o Grupo Z é independentemente (a) hidrogénio, (b) halogénio, (c) trifluorome- 22 ΡΕ1262177 tilo, (d) hidroxilo, (e) -OCF3, (f) -CN, (g) -N02, (h) -alquilo (Ci-Cõ) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo em halogénio, -OCF3 e -CF3, (i) -alque- nilo(C2-C6) opcionalmente substituído com fenilo, (j) -alquinilo (C2-C5) , (k) -alcoxi (Ci-C6) , (1) -alquil (C0-C6)- fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo em halogénio, -OCF3, -CF3, -alquilo (C1-C4) , -alcoxi (C1-C4) e -C(0)CH3, (m) -alquil (C0-C6)-naftilo opcio nalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo em halogénio, -OCF3, -CF3, -alquilo (C1-C4) , -alco-xi (C1-C4) e -C(0)CH3, (n) -C(0)2R35, (o) -alquil (C0-C6)- C(0)NR35R36, (p) -alquilo (C0-C6)-C (0) R38, (q) -NR35R36, (r) -NR35-C(0)NR35R36, (s) -NR3s-C(0)NR36, (t) -OR37, (u) -SR37, (v) cicloalquilo (C3-Cg)-, (w) alquil (Co-Ce) -piridinilo opcional mente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo em hidroxilo e halo, (x) alquil(C0-C6)-piperidinilo opcionalmente substituído com um ou mais -alquilo (Ci-Ce) o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir de hidroxilo e halo, (y) -S02_R37, (z) -S02-NR35R36 ou (al) -S-f enil-CH20H; R38 é (a) -alquilo (Ci-C6) , (b) -alquil (C0-C6)-fe nilo, (c) -alquil(Co-C6)-fenantrenilo opcionalmente substituído com um até três -CF3, (d) -alquil (Co-C6)-pirrolidinilo ou (e) -alquil(Cq-C6)-morfolinilo; 23 ΡΕ1262177 ou quaisquer dois Grupos Z para cada ocorrência na mesma variável pode ser tomada juntamente para formar (a) um anel carbociclico de fórmula -(CH2)e_ ou (b) um anel heterocíclico seleccionado a partir do grupo consistindo em -0 (CH2) f0—, - (CH2) gNH- e -CH=CHNH-; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1, 2 ou 3; b é 3, 4, 5, 6 ou 7; c, f, g, j e k são cada um independentemente 2, 3, 4, 5 ou 6; e e é 3, 4, 5, 6 ou 7; desde que num composto da fórmula anterior: 1) o substituinte -C(R14) (R15) (R16) em R4 seja diferente de -alquilo (C1-C4) e 2) R4 seja halo só quando R8 é C(0)-0R9 ou -C(O)NR10Ri:l.
Mais particularmente, os seguintes compostos sao úteis nos métodos da presente invenção: 8-[[5-[2,6-dicloro-4-(4,5-di-hidro-3,5-dioxo-l, 2,4-triazina-2(3H)-il)fenoxi]-2-hidroxifenil]sulfonil]-espiro [8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,2'-(3'H)-di-hidro-furano; ΡΕ1262177 24 2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,3-dimetil-piperidino-l-sulfo-nil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[l,2,4]triazino-3,5-diona 2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil-piperi dino-l-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazino-3,5-diona; N-ciclo-hexil-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazina-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-benzeno-sulfonamida; N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo 4.5- di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-benzamida; 2 —{3,5-dicloro-4-[3 —(3,3-dimetil-piperidino-l-carbo-nil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[l,2,4]triazino-3,5-diona N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo 4.5- di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-benzamida; 2-[3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil-piperidino-l-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazino- 3.5- diona; 5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4] triazin-2-il)-fenoxi]-N-(6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-il)-2-hidroxi-benzamida; 25 ΡΕ1262177 2 —{3,5-dicloro-4-[3-(3,5-dimetil-piperidino-l-carbo-nil) -4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[l,2,4]triazino-3,5-diona; 2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidino-l-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[l,2,4]triazino-3,5-diona; N-ciclo-hexil-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2, 4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-benzamida; 2-{3,5-dicloro-4-[3-(3-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolino-2-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazino-2,5-diona; 2—{4—[3—(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazino-3,5-diona; e 2 —{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-fenoxi] -fenil}-2H-[1,2,4]triazino-3,5-diona. A capacidade de um composto tiromimético para se ligar aos receptores da hormona da tiróide pode ser demonstrada em ensaios normalizados conhecidos na técnica, como seja o "Thyroid Hormone Receptor Binding Assay" (Ensaio de Ligação ao Receptor da Hormona da Tiróide", descrito na página 53 do pedido de Europeia publicado EP 1 088 819. Preferivelmente, os compostos tiromiméticos úteis nos métodos da presente invenção são selectivos a TRpi no Ensaio de Ligação e, portanto, são mais selectivos para a 26 ΡΕ1262177 forma predominante do receptor presente nos folículos de cabelo de humano, como recentemente se descreveu na técnica. Como tal, espera-se que estes compostos tenham um efeito preferencial no crescimento do cabelo relativamente a efeitos cardíacos e outros efeitos não desejáveis.
Além disso, como se referiu anteriormente, preferivelmente, os compostos úteis na presente invenção poupam o coração. Os compostos podem ser testados pelas suas propriedades "de poupança cardíaca" utilizando o seguinte ensaio:
Ensaio de cardiotoxicidade
Como é bem conhecido pelos especialistas na técnica, as hormonas da tiróide afectam a funcionalidade cardíaca, por exemplo, causando um aumento na velocidade cardíaca bem como um aumento na massa de tecido, ou hipertrofia. A capacidade dos compostos úteis nos métodos da presente invenção para causar os efeitos cardiotóxicos do tipo da hormona da tiróide, pode ser demonstrada de acordo com o seguinte protocolo: A. Sumário Experimental
Esta avaliação in vivo é designada para avaliar os efeitos cardíacos dos compostos que são tiromiméticos. Os efeitos cardíacos que são avaliados são o peso de coração e a actividade da alfa-glicerofosfato desidrogenase 27 ΡΕ1262177 mitocondrial do coração ("mGPDH"). 0 protocolo envolve: (a) dosear roedores durante cerca de 6 dias, (b) colher o tecido e pesá-lo, (c) preparar uma fracção sub-celular do tecido, enriquecido em mitocôndria e (d) análise subsequente da sua actividade enzimática. B. Preparação dos Animais É administrada de forma tópica ou oral um composto útil nos métodos da presente invenção e um veiculo, ou sal sódico T3, numa única dose diária dada entre cerca das 3 p.m. até cerca das 6 p.m. durante cerca de 6 dias.
Os animais são sacrificados por decapitação, os tecidos são dissecados e pesados (por exemplo, coração), em seguida são colocados em 10 mL de tampão de homogenização frio (sacarose 0,25M, HEPS 25 mM, pH 7,4, EDTA 0,5 mM, AEBSF 0,5 mM, leupeptina 1 μg/mL) , armazenado em gelo. Prepararam-se os homogenatos de tecido utilizando um homogenizador Polytron® (Kinematica AG, Switzerland) e em seguida centrifugaram-se a 15.000 x g (11000 rpm, 10 minutos, à temperatura de 4°C, utilizando um rotor Sorvall® SM-24 (Dupont)), depois da qual se desprezou o sobrenadante. Voltou-se a suspender o sedimento em tampão de homogenização contendo Triton-x 100 0,1% (6 mL), seguido de sonicação durante 30 segundos (Branson Sonifier (Branson, Eagle Rd., Danbury, CT 06810), regulação #2). Armazenaram-se alíquotas (1 mL em duplicado) à temperatura 28 ΡΕ1262177 de -80°C e colocou-se 20 μΐϋ num tubo separado para determinação da concentração de proteína total no homogenato, utilizando o Protein Assay Kit BCA (Pierce, 3747 N° Meridian Rd., Rockford, III 61105).
Realizou-se o ensaio enzimático de mGPDH incubando uma amostra do homogenato de tecido (contendo quantidades variadas de proteína, desde 10 - 100 μρ) preparadas como se descreveu anteriormente, num tampão da seguinte composição: manitol 225 mM, sacarose 75 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4, KH2P04 50 mM, KCN 1 mM, rotenona 0,0025 mM, menadiona 0,025 mM, 2,6 diclororindofenol 0,06 mM. O ensaio é realizado à temperatura de 37°C num espectrofotómetro de prato de 96 poços Molecular Devices SpectraMax (1311 Orleans Drive, Sunnyvale, CA 94089) pela adição do substracto (α-glicerofosfato) para uma concentração final de 50 mM. Mediu-se o declínio na absorvância ao comprimento de onda de 600 nm frequentemente ao longo do 30-60 minutos seguintes. Calculou-se a actividade do enzima a partir da mudança na absorvância ao comprimento de onda de 600 nm versus o tempo. Finalmente, a mudança na absorvância ao comprimento de onda de 600 nm por unidade de tempo é dividida pela quantidade de proteína utilizada no ensaio. O efeito cardíaco do composto tiromimético pode ser avaliado por comparação da actividade enzimática de mGPDH em tecido cardíaco de animais de controlo doseados com uma solução veículo com a actividade enzimática de mGPDH em tecido cardíaco de animais tratados com um composto tiromimético. Outro efeito de um composto tiromimético no coração é a 29 ΡΕ1262177 hipertrofia. A hipertrofia cardíaca em resposta a um composto tiromimético pode ser avaliada pela comparação do peso do coração de animais de controlo doseados com uma solução veículo com o peso do coração de animais doseados com um composto tiromimético.
Ensaio de Conversão da Telogenese 0 Ensaio de Conversão da Telogenese mede o potencial de um composto (de aqui em diante referido como o "composto teste") de converter ratinhos no estado de descanso do ciclo de crescimento de cabelo ("telogenese") para o estado de crescimento do ciclo de crescimento de cabelo ("anagenese"). Sem pretender estar limitado pela teoria, existem três fases principais do ciclo de crescimento de cabelo: anagenese, catagenese e telogenese. 0 período telogenese em ratinhos C3H/HeN dura desde aproximadamente 40 dias de idade até cerca de 75 dias de idade quando o crescimento do cabelo está sincronizado. Acredita-se que depois de 75 dias de idade, o crescimento do cabelo já não está sincronizado. Por exemplo, podem ser utilizados em experiências de crescimento de pelo em ratinhos com cerca de 40 dias de idade com pelo escuro (castanho ou preto); nestes animais ocorre melanogenese simultaneamente com crescimento de cabelo (pelo) e podem ser avaliados nestes animais aplicações tópicas de indutores de crescimento de cabelo. O Ensaio de Conversão da Telogenese descrito em 30 ΡΕ1262177 seguida é utilizado para avaliar compostos teste para potencial crescimento de cabelo pela medição de melanogenese:
Objectivos: avaliar e comparar o efeito dos compostos teste aplicados de forma tópica em ratinhos C3H/HeN no crescimento de cabelo.
Animais: ratinhos C3H/HeN fêmeas, idade seis semanas e meia.
Procedimentos Experimentais:
Via e Duração de Tratamento: Agendou-se o doseamento tópico com compostos teste em ratinhos uma ou duas vezes ao dia durante cinco (5) dias consecutivos durante uma semana até quatro semanas. O doseamento tópico iniciou-se no Dia 0 por aplicação do composto teste ou veículo em volumes de 2 0 μΐϋ o que mantém o composto teste solubilizado numa área prescrita de aproximadamente um (1) centímetro quadrado (1 cm2) no centro do lombo rapado de cada ratinho.
Protocolo de Estudo: só se seleccionaram para inclusão no estudo, ratinhos com pele cor de rosa ou na fase telogenese do ciclo de crescimento do cabelo. Na sexta-feira, anterior ao inicio da experiência, pesaram-se os ratinhos e em seguida anestesiaram-se com isoflurano numa câmara de ratinho. Rapou-se o pelo ao longo da área dorsal inferior com um rapador Wahl utilizando uma lâmina 31 ΡΕ1262177 #40. Deve-se ter cuidado para evitar o abrasamento da superfície da pele. Na Segunda-feira (Dia 0) a seguir ao corte de pelo, anestesiaram-se novamente os ratinhos com isoflurano e fotografaram-se com uma câmara digital. Depois de se terem tirados as fotografias digitais, os ratinhos receberam 20 μ!, dos respectivos compostos teste aplicados com uma pipeta automática na área rapada entre as patas traseiras. O composto teste, para cada grupo de tratamento é espalhado uniformemente com a ponta da pipeta numa área de aproximadamente 1 centímetro quadrado (1 cm2) e aplicado no mesmo local nos dias subsequentes de doseamento. Administraram-se todos os tratamentos tópicos como se descreveu na Secção Via e Duração de Tratamento.
Fizeram-se observações dos locais de teste três (3) vezes por semana à segunda-feira, quarta-feira e sexta-feira, iniciando-se as observações imediatamente depois da primeira semana de tratamento e procurando-se alterações na pigmentação da pele, crescimento de pelo e sinais de irritação como sejam escamar, pelar, formar crostas e eritema. Tiraram-se aos grupos de doseamento as fotografias digitais nos Dias 0, 10, 15, 31 e 35 (final do estudo) .
Tiraram-se os pesos dos corpos dos ratinhos no primeiro e último dia de observação para cada grupo teste. O sistema de pontuação para o crescimento do cabelo é descrito em seguida: 0 = não houve crescimento de pelo/alteração de pigmentação (pele cor de rosa); 32 ΡΕ1262177 1 = cor da pele cinzenta/escura (sem crescimento visível de pelo); 2 = crescimento de pelo terminal raro/difuso; 3 = crescimento normal denso; ph 2 = crescimento de pelo periférico com uma pontuação de 2; ph 3 = crescimento de pelo periférico com uma pontuação de 3; ldsh = crescimento de pelo longo, difuso/espalhado no local de doseamento
Escamar, pelar, formar crostas ou eritema são pontuados como presente (+) e ausente (-). Qualquer outra anomalia local (p. ex. precipitação de composto teste) ou sistémica e crescimento aberrante de pelo sao descritas em folhas de pontuação de dados sem tratamento. avaliação A Tabela 1 é uma tabela sumário dos resultados da dos cinco diferentes compostos teste no Ensaio de Conversão da Telogenese descrito anteriormente. Observaram- se e pontuaram-se os animais pelo crescimento de cabelo utilizando o sistema de pontuação para o crescimento descrito anteriormente. ΡΕ1262177 33
Tabela 1
Grupo de tratamento Número da experiência LDO1 Crescimento de Cabelo na LDO (% de Animais)2 n3 Crescimento de Cabelo em 50% de Animais (Dia)4 PG:EtOH (30:70) 1 sem 1 30 22 9 >30 Comp #1 (0,001%) 1 sem 1 30 22 9 >30 Comp #1 (0,01%) 1 sem 1 30 75 8 14 Comp #1 (0,1%) 1 sem 1 30 100 9 7 Comp #1 (0,3%) 1 sem 1 30 100 9 9 PG:EtOH (30:70) 2 sem 2 63 0 9 56 Comp #1 (0,001%) 1 sem 2 35 50 10 18 Comp #1 (0,01%) 1 sem 2 35 100 10 14 Comp #1 (0,1%) 1 sem 2 35 100 10 7 Comp #1 (0,3%) 1 sem 2 35 100 10 9 PG:EtOH (30 : 70) 2 sem 3 35 30 10 >35 Comp #2 (0,1%) 2 sem 3 35 100 10 11 Comp #4 (0,1%) 2 sem 3 35 100 10 9 Comp #5 (0,1%) 2 sem 3 35 100 10 9 Comp #1 (0,1%) 2 sem 3 35 100 10 7 Comp #1 (0,1%) 1 sem 3 35 100 10 7 PG:EtOH (30 : 70) 1 sem 3 35 20 10 >35 LDO1 é o último dia de observação. 2Percentagem (%) de animais em estudo que tiveram uma pontuação de crescimento de pelo de 1 ou superior no último dia de observação (LDO). 3n número total de animais num grupo. 4Dia de observação quando 50% ou mais dos animais em estudo tinham uma pontuação de crescimento de cabelo de 1 ou superior. 34 ΡΕ1262177
Os seguintes compostos são os compostos teste (Comp#) para os quais se apresentam resumidos os resultados na Tabela 1:
Composto #1: N-Ciclo-hexil-5-[2,6-dicloro-4-(3,5- dioxo-4, 5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-benzamida;
Composto #2: 2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolino-2-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]fenil}-[l,2,4]triazino-3,5-diona;
Composto #4: 2-{4-[3-[3-(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi- fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[l,2,4]triazino-3,5-diona;
Composto #5: 2-{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[l,2,4]triazino-3,5-diona. São conhecidos na técnica outros modelos de ensaio in vitro e in vivo para entender a biologia do crescimento do cabelo e para identificar os mecanismos que controlam o crescimento do cabelo e o ciclo de crescimento do cabelo. Estes modelos são indicados para determinar o efeito no crescimento do cabelo de um composto útil nos métodos da presente invenção.
Por exemplo, M.P. Philpott, D.A. Sanders e T. Kealey, Dermatologic Clinics, 14(4):595-607, Outubro 1996, 35 ΡΕ1262177 descreve uma cultura in vitro de folículos de cabelo completos para estudar a biologia do crescimento do cabelo. M.P. Philpott e T. Kealey, Journal of Investigative Dermatology, 115(6): 1152-5, Dezembro 2000, descrevem o foliculo de bigode de rato, o qual é um sistema de modelo in vitro para investigar o controlo do ciclo do crescimento do cabelo. M. Philpott, Experimental Dermatology, 8(4):317-9, Agosto 1999, descreve e referência o estado corrente e desenvolvimento futuro dos modelos in vitro para a manutenção de foliculos de cabelo isolados, os quais são úteis para investigar a biologia do crescimento do cabelo. D. Van Nestle, em Η. I. Maibach (Ed.), "Dermatologic Research Techniques", pp. 37-49, CRC Press, Boca Raton (1996), faz uma revisão das técnicas para a utilização de enxertos de escalpe em ratinhos pelados como um modelo para crescimento de cabelo de humano. H. Uno, B. Schroder, T. Fors e O. Mori, Journal of Cutaneous Aging & Cosmetic Dermatology, Vol. 1, N° 3, 1990, pp 193-204 descreve e referência o macaco de cauda cortada, rato Sprague-Dawley e ratinhos C3H como modelos para o estudo de crescimento de cabelo in vivo.
Os métodos da presente invenção são realizados pela administração a um mamífero (preferivelmente um humano) de um composto, como aqui neste documento descrito e preferivelmente um excipiente farmacologicamente aceitável ou cosmeticamente aceitável. 36 ΡΕ1262177
Os compostos aqui neste documento descritos podem ser utilizados para o tratamento de tais condições como seja tratamento de perca de cabelo em mamíferos, incluindo parar e/ou reverter a queda de cabelo e promover o crescimento de cabelo. Tais condições podem-se manifestar em, por exemplo, peladas, incluindo calvície de padrão masculino e calvície de padrão feminino. Os compostos aqui neste documento descritos podem ser utilizados para acelerar o recrescimento do cabelo a seguir à queda de cabelo induzida pela quimioterapia.
Preferivelmente, nos métodos da presente invenção, os compostos são formulados em composições farmacológicas ou cosméticas para utilização em tratamento ou profilaxia de condições, como sejam as anteriores. São utilizadas técnicas de formulação farmacológicas normalizadas, como sejam as descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. (1990).
Tipicamente, é administrado por dia para administração sistémica desde cerca de 0,01 mg até cerca de 3000 mg, mais preferivelmente desde cerca de 0,05 mg até cerca de 1000 mg, mais preferivelmente desde cerca de 0,10 mg até cerca de 100 mg de um composto como descrito aqui neste documento.
No entanto, está subentendido que a administraçao diária de um composto como descrito aqui neste documento 37 ΡΕ1262177 pode ser ajustada dependendo de vários factores. 0 doseamento específico do composto a ser administrado, bem como a duração do tratamento e se o tratamento é tópico ou sistémico estão interdependentes. 0 regime de doseamento e tratamento irão depender também de tais factores como sejam o composto específico a ser utilizado, a indicação de tratamento, a eficácia do composto, os atributos pessoais do sujeito (como sejam, por exemplo, peso, idade, sexo e condição clínica do sujeito), recuperação com o regime de tratamento e a presença e gravidade de quaisquer efeitos secundários do tratamento.
De acordo com a presente invenção, os compostos como descritos aqui neste documento, são co-administrados com um excipiente farmacologicamente aceitável ou cosme-ticamente aceitável (aqui neste documento descritos colec-tivamente como um "excipiente"). 0 termo "excipiente", como utilizado aqui neste documento, significa um ou mais diluentes de enchimento, veículos ou substâncias de en-capsulação, líquidos ou sólidos compatíveis, os quais são adequados para administração a um mamífero. 0 termo "compatível", como utilizado aqui neste documento, significa que os componentes da composição são capazes de se misturar com um composto como descrito aqui neste documento e uns com os outros, numa forma tal que não existe interacção que reduziria substancialmente a eficácia da composição sob as condições vulgares de utilização. Os excipientes devem, obviamente, ser de pureza suficientemente alta e toxicidade 38 ΡΕ1262177 suficientemente baixa para torná-los adequados para administração ao mamífero (preferivelmente ao ser humano a ser tratado. 0 excipiente pode ser ele próprio inerte ou pode possuir benefícios próprios farmacológicos e/ou cosméticos.
Os compostos úteis nos métodos da presente invenção podem ser formulados em qualquer uma de variadas formas adequadas, por exemplo, para administração oral, tópica ou parentérica. Destas a preferida é a tópica.
Dependendo da via de administração particular desejada, podem ser utilizados variados excipientes bem conhecidos na técnica. Estes incluem enchimentos, diluen-tes, hidrótropos, agentes de activação de superfície e substâncias de encapsulamento líquidos ou sólidos.
Podem ser incluídos opcionalmente materiais far-macologicamente activos ou cosmeticamente activos, os quais não interferem substancialmente com a actividade dos compostos utilizados nos métodos da presente invenção. A quantidade de excipiente utilizada em conjunto com os compostos utilizados nos métodos da presente invenção é suficiente para providenciar uma quantidade prática de material para administração por dose unitária dos compostos. As técnicas e composições para preparar formas de doseamento úteis nos métodos da presente invenção estão descritas nas seguintes referências: Modern Pharmaceutics, 39 ΡΕ1262177
Chapters 9 e 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); e Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., (1976).
Alguns exemplos de substâncias que servem como excipientes, ou seus componentes, são açúcares, como seja a lactose, glucose e sacarose; amidos, como sejam amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, como seja carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e metilcelulose; tragacante em pó; malte; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, como sejam o ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, como seja óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de teobroma; polióis como sejam propilenoglicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; ácido algínico; emulsionantes, como sejam os "Tweens", p. ex., Tween-20; agentes humidifi-cantes, como seja laurilsulfato de sódio; agentes corantes; agentes aromatizantes; agentes de compressão; estabili-zantes; antioxidantes; conservantes; água livre de piró-genos; soro fisiológico isotónico e soluções de tampão fosfato. A escolha de um excipiente a ser utilizado em conjunto com os compostos úteis nos métodos da presente invenção é tipicamente determinada pela via de administração do composto.
Preferivelmente, os compostos úteis nos métodos 40 ΡΕ1262177 da presente invenção são administrados topicamente. O excipiente da composição tópica ajuda preferivelmente a penetração dos compostos, como aqui descritos neste documento, na pele para alcançar o ambiente do foliculo do cabelo. Tais composições tópicas podem estar em qualquer forma incluindo, por exemplo, soluções, óleos, cremes, unquentos, geles, loções, pastas, champôs, condicionadores para ficar no cabelo e para serem enxaguados, leites, purificadores, humidificantes, sprays, aerossóis e adesivos de pele.
Em composições tópicas da presente invenção, o composto, como descrito aqui neste documento, pode estar numa forma que penetraria mais facilmente na pele e em seguida seja convertida na forma activa quando alcançada a camada de pele desejada. Também, as composições tópicas contendo um composto, como descrito aqui neste documento, pode ser misturado com variados materiais excipientes bem conhecidos na técnica, como sejam, por exemplo, água, álcoois, gel de aloé vera, alantoina, glicerina, óleos de vitamina A e E, óelo mineral, propilenoglicol e propionato de miristilo PPG-2.
Outros materiais adequados para a utilização em excipientes tópicos incluem, por exemplo, emolientes, solventes, diluentes, espessantes e pós. Em seguida apresentam-se exemplos de cada um destes tipos de materiais, os quais podem ser utilizados sozinhos ou como misturas de um ou mais materiais: 41 ΡΕ1262177
Emolientes incluem, por exemplo, álcool estearilico, mono-ricinoleato de glicerilo, monoestereato de glicerilo, propano-1,2-diol, butano-1,3-diol, óleo de marta, álcool cetilico, isoestereato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estereato de isocetilo, álcool oleilico, laureato de isopropilo, laureato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, álcool isoce-tilico, palmitato de cetilo, dimetilpolisiloxano, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estereato de isopropilo, estereato de butilo, polietilenoglicol, trietilenoglicol, lanolina, óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de rícino, álcoois de lanolina acetilados, petróleo, óelo mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, e miristato de miristilo. Propulsores incluem, por exemplo, propano, butano, isobu-tano, éter dimetílico, dióxido de carbono e ácido nitroso. Solventes incluem, por exemplo, álcool etílico, diclorome-tano, isopropanol, óleo de rícino, éter monoetílico de eti-lenoglicol, éter monobutílico de dietilenoglicol, éter monoetílico de dietilenoglicol, dimetilsulfóxido, dimetil-formamida e tetra-hidrofurano. Diluentes incluem, por exemplo, glicerina, sorbitol, 2-pirrolidono-5-carboxilato de sódio, colagénio solúvel, ftalato de dibutilo e gelatina. Pós incluem, por exemplo, giz, talco, terras de pisão, caulino, amido, gomas, dióxido de silício coloidal, poli- 42 ΡΕ1262177 acrilato de sódio, esmectites de tetraalquil-amónio, esmectites trialquilaril-amónio, alumino-silicato de magnésio quimicamente modificado, argila montemorilonite organicamente modificada, silicato de alumínio hidratado, sílica pirogenada, polímero de carboxivinilo, carboximetil-celulose de sódio e monoestereato de etilenoglicol.
Os compostos utilizados nos métodos da presente invenção podem também ser administrados topicamente na forma de sistemas de administração em lipossomas, como sejam vesículas unilamelares pequenas, vesículas uni-lamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de variados fosfolípidos, como seja o colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. Uma formulação preferida para administração tópica dos compostos utilizados nos métodos da presente invenção utiliza lipossomas como descritos em Dowton e tal., "Influence of Lipossomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, pp. 404-407 (1993); Wallach and Philippot, "New Type of Lipid Vesicle: Novasome®", Lipossome Technology, Vol. 1, pp. 141-156 (1993); Patente U.S. N° 4.911.928 e Patente U.S. N° 5.834.014.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados topicamente por iontoforese. Ver, p. ex., www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmuslerasml4.html; Banga e 43 ΡΕ1262177 tal., "Hydrogel-based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of Peptide/protein Drugs", Pharm. Res., Vol. 10(5), pp. 697-702 (1993); Ferry, "Theoretical Model of Iontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery", Pharmaceutical Acta Helvetiae, Vol. 70, pp. 279-287 (1995); Gangarosa et al., "Modern Iontophoresis for Local Drug Delivery", Int. J. Pharm, Vol. 123, pp. 159-171 (1995); Green et al., "Iontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro”, Pharm. Res., Vol. 8, pp. 1121-1127 (1991); Jadoul et al., "Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Delivered by Iontophoresis in the Skin", Int. J. Pharm, Vol. 120 pp. 22-8 (1995); 0'Brien et al., "An UpdatedReview of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy", Drugs, Vol. 37, pp. 233-309 (1989); Parry et al., "Acyclovir Bioavailability in Human Skin", J. Invest. Dermatol., Vol. 98(6), pp. 856-63 (1992); Santi et al., "Drug Reservoir Composition and Transport of Salmon Calcitonin in Transdermal Iontophoresis", Pharm. Res., Vol. 14(1), pp. 63-66 (1997); Santi et al., "Reverse Iontophoresis-Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. pH and Ionic Strength", J. Control. Release, Vol. 38, pp. 159-165 (1996); Santi et al., "Reverse Iontophoresis-Parameters Determining Electroosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation", J. Control. Release, Vol. 42, pp. 29-36 (1996); Rao et al., "Reverse Iontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans", Pharm. Res., Vol. 12(12), pp. 1869-1873 (1995); Thvsman et al., "Human Calcitonin Delivery in Rats by Iontophoresis", J. Pharm. 44 ΡΕ1262177
Pharmacol., Vol. 46, pp. 725-730 (1994); e Volpato et al., "Iontophoresis Enhances the transport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis", Pharm. Res., Vol. 12(11), pp. 1623-1627 (1995).
Excipientes para administração sistémica incluem, por exemplo, açúcares, amidos, celulose e seus derivados, malte, gelatina, talco, sulfato de cálcio, óleos vegetais, óleos sintéticos, polióis, ácido alginico, soluções de tampão fosfato, emulsionantes, soro fisiológico isotónico e água livre de pirógenos. Excipientes preferidos para administração parentérica incluem, por exemplo, propileno-glicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol e óleo de sésamo. Preferivelmente, o excipiente nas composições para administração parentérica inclui pelo menos cerca de 90% por peso da composição total.
Podem ser utilizadas várias formas de doseamento oral, incluindo formas sólidas como sejam, comprimidos, cápsulas, grânulos e pós avulso. Estas formas orais incluem uma quantidade efectiva, geralmente pelo menos cerca de 5% e preferivelmente desde cerca de 25% até cerca de 50% de um composto utilizado nos métodos da presente invenção. Os comprimidos podem ser comprimidos, triturados comprimidos, com revestimento entérico, revestidos com açúcar, revestidos com filme ou de compressão múltipla, contendo adequados ligantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, 45 ΡΕ1262177 agentes indutores de fluxo e agentes de fusão. Formas líquidas de doseamento oral incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervescentes contendo solventes adequados, conservantes, agentes emul-sionantes, agentes de suspensão, diluentes, adoçantes, agentes de fusão, agentes corantes e agentes aromatizantes.
Os excipientes adequados para a preparação das formas de doseamento unitário para administração oral são bem conhecidos na técnica. Comprimidos incluem tipicamente adjuvantes convencionais farmacologicamente compatíveis como diluentes inertes, como sejam carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose ou celulose; aglutinantes como sejam amido, gelatina ou sacarose: desinte-grantes como sejam amido, ácido algínico ou croscarmelose; lubrificantes como sejam estereato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Podem ser utilizados deslizantes como seja o dióxido de silício para melhorar as características de fluxo da mistura em pó. Podem ser adicionados agentes corantes, como sejam os corantes FD&C para o aspecto. Os adoçantes e agentes aromatizantes, como seja o aspartame, sacarina, mentol, hortelã-pimenta ou sabores de frutas são adjuvantes úteis para comprimidos mastigáveis. As cápsulas (incluindo formulações de libertação em tempo e libertação sustentada) incluem tipicamente um ou mais diluentes sólidos como apresentado anteriormente. A selecção de compo- 46 ΡΕ1262177 nentes excipientes depende de considerações secundárias como seja o sabor, custo e estabilidade em prateleira, as quais não são criticas para os métodos per se da presente invenção e podem ser facilmente feitas por uma pessoa especialista na técnica.
Composições administradas oralmente incluem também soluções liquidas, emulsões, suspensões, pós, grânulos, elixires, tinturas e xaropes. Os excipientes adequados para preparação de tais composições são bem conhecidos na técnica. Os componentes típicos de excipientes para xaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem etanol, glicerol, propilenoglicol, sacarose líquida, sorbitol e água. Para uma suspensão, agentes de suspensão típicos incluem celulose de metilo, carboximetilcelulose de sódio, Avicel RC-591, tragacante e alginato de sódio; agentes humidificantes típicos incluem lecitina e polisorbato 80 e conservantes típicos incluem parabeno de metilo e benzoato de sódio. Composições líquidas perorai podem também incluir um ou mais componentes como sejam adoçantes, agentes aromatizantes ou corantes, como descrito anteriormente.
Tais composições podem também ser revestidas por métodos convencionais, tipicamente com revestimentos dependentes de pH ou tempo, de tal forma que o composto como descrito aqui neste documento é libertado no tracto gastrointestinal nas vizinhanças desejadas ou é libertado em tempos variados para alargar a acção desejada. Tais 47 ΡΕ1262177 formas de doseamento incluem tipicamente, mas não estão limitadas a, um ou mais de ftalato acetato de celulose, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetil-celulose, etilcelulose, revestimentos Eudragit, ceras e goma-laca.
Outras composições úteis para alcançar administração sistémica dos compostos úteis nos métodos da presente invenção incluem formas de doseamento sub-lingual, bucal e nasal. Tais composições incluem tipicamente uma ou mais substâncias solúveis de enchimento como sejam sacarose, sorbitol e manitol e aglutinantes como sejam acácia, celulose microcristalina, carboximetilcelulose e hidroxipropilmet ilcelulose . Também podem ser incluídos agentes deslizantes, lubrificantes, adoçantes, corantes, anti-oxi-dantes e aromatizantes descritos anteriormente.
As composições descritas anteriormente contendo um composto como descrito aqui neste documento podem também conter opcionalmente um melhorador de actividade. 0 melhorador de actividade pode ser escolhido a partir de uma largar variedade de moléculas que podem funcionar de diferentes maneiras para melhorar os efeitos do crescimento de cabelo de um composto utilizado nos métodos da presente invenção (ver por exemplo, www.regrowth.com para uma lista de tratamentos de crescimento de cabelo). Classes particulares de melhoradores de actividade incluem estimuladores de crescimento de cabelo e melhoradores de penetração. 48 ΡΕ1262177
Exemplos não limitantes de agentes que estimulam o crescimento de cabelo e/ou param a queda de cabelo que podem adicionalmente ser utilizados nas composições descritas aqui neste documento, incluindo tanto composições sistémicas como tópicas, incluem, por exemplo, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, fenol, estradiol, cloridrato de difenhidramina, maleato de clorofeniramina, derivados de clorofilina, colesterol, ácido salicílico, cisteina, metionina, tintura de pimenta vermelha, nicoti-nato de benzilo, D,L-mentol, óleo de hortelã-pimenta, pantotenato de cálcio, pantenol, óleo de rícino, hinoci-tiol, prednisolona, resorcinol, monossacáridos e monossacá-ridos esterifiçados, activadores químicos das enzimas proteína cinase C, inibidores da absorção celular de cadeias de glicosaminoglicano, inibidores da actividade de glicosidase, inibidores de glicosaminoglicanase, ésteres do ácido piroglutâmico, ácidos hexo-sacáricos ou ácidos hexo-sacáricos acilados, etilenos aril-substituídos, aminoácidos N-acilados, ciclosporinas, como seja a ciclosporina A, bloqueadores do canal de potássio, como seja o minoxidil, inibidores da 5-a-reductase, como seja a finasterida e antagonistas do receptor androgéneo, como seja o acetato de ciproterona.
Estimulantes do crescimento de cabelo preferidos para serem adicionados às composições da presente invenção são, por exemplo, minoxidil e finasterida, sendo minoxidil o mais preferido. 49 ΡΕ1262177
Exemplos não limitantes de melhoradores de penetração que podem ser utilizados adicionalmente nas composições descritas aqui neste documento incluem, por exemplo, 2-metil-propan-2-ol, propan-2-ol, 2-hidroxipro-panoato de etilo, hexan-2,5-diol, éter etílico de P0E(2), éter di(2-hidroxipropílico), pentan-2,4-diol, acetona, éter metílico de P0E(2), ácido 2-hidroxipropiónico, ácido 2-hidroxioctanóico, propan-l-ol, 1,4-dioxano, tetra-hidrofu-rano, butan-1,4-diol, dipelargonato de propilenoglicol, éter estearílico de polioxipropileno 15, álcool octílico, éster POE do álcool oleílico, álcool oleílico, álcool lau-rílico, adipato de dioctilo, adipato de dicaprilo, adipato de di-isopropilo, sebacato de di-isopropilo, sebacato de dibutilo, sebacato de dietilo, sebacato de dimetilo, sebacato de dioctilo, suberato de dibutilo, azelato de dioctilo, sebacato de dibenzilo, ftalato de dibutilo, azelato de dibutilo, miristato de etilo, azelato de dimetilo, miristato de butilo, succinato de dibutilo, ftalato de didecilo, oleato de decilo, caproato de etilo, salicilato de etilo, palmitato de isopropilo, laurato de etilo, pelargonato de 2-etil-hexilo, isoestearato de isopropilo, laureato de butilo, benzoato de benzilo, benzoato de butilo, laureato de hexilo, caprato de etilo, caprilaro de etilo, estereato de butilo, salicilato de benzilo, ácido 2-hidroxipropanóico, ácido 2-hidroxiocta-nóico, dimetilsulfóxido, Ν,Ν-dimetil acetamida, N,N-dimetil formamida, 2-pirrolidona, l-metil-2-pirrolidona, 5-metil-2-pirrolidona, 1,5-dimetil-2-pirrolidona, l-etil-2-pirroli- 50 ΡΕ1262177 dona, óxidos de fosfina, ésteres de açúcar, álcool tetra-hidrofurfural, ureia, dietil-m-toluamida e 1-dodecilaza-ciclo-heptan-2-ona.
Os compostos utilizados nos métodos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em misturas em todos os anteriores melhoradores de penetração; e as composições podem ainda incluir fármacos ou excipientes adicionais como apropriado para a indicação, tal como descrito anteriormente. A presente invenção refere-se ainda a conjuntos incluindo um composto e/ou composição como descritos aqui neste documento, e informação e/ou instruções por palavras, imagens. Tal utilização do conjunto providenciará tratamento para a queda de cabelo em mamíferos (particularmente humanos) incluindo, por exemplo, parar e/ou reverter a queda de cabelo e/ou promover o crescimento de cabelo. Adicionalmente ou em alternativa, o conjunto pode ainda incluir um composto e/ou composição como descrito aqui neste documento e informação e/ou instruções respeitantes a métodos e aplicação do composto e/ou composição, preferivelmente com o benefício de tratar o cabelo em mamíferos.
EXEMPLOS
Nos exemplos em seguida, "substância activa" significa um composto útil nos métodos da presente invenção, como descrito anteriormente. 51 ΡΕ1262177
Exemplo A
Uma composição para administração tópica é preparada, incluindo: COMPONENTE QUANTIDADE Substância activa 1% Etanol 61% Propilenoglicol 19% Dimetil-Isosorbida 19%
Exemplo B
Preparou-se uma composição para administração tópica de acordo com o método de Dowton e tal., "Influence of Lipossomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P, Pharma Sciences, Vol. 3, pp. 404-407 (1993), utilizando uma substância activa em vez de ciclosporina A e utilizando a Novasome 1 para a formulação lipossomal não iónica.
Um humano do sexo masculino sofrendo de calvície de padrão masculino é tratado todos os dias com a composição anterior. Especificamente, durante 6 semanas, é administrada topicamente ao sujeito a composição anterior. ΡΕ1262177 52
Exemplo C
Champôs sao preparados, incluindo: COMPONENTE EG. C-1 EG. C-2 EG. C-3 EG. C-4 Lauril-Sulfato de Amónilo 11,5% 11,5% 9,5% 7,5% Lauret-Sulfato de Amónio 4% 3% 2% 2% Cocamida MEA 2% 2% 2% 2% Diestearato de Etilenoglicol 2% 2% 2% 2% Álcool Cetílico 2% 2% 2% 2% Álcool Estearílico 1,2% 1,2% 1,2% 1,2% Glicerina 1% 1% 1% 1% Poliquatérnio 10 0,5% 0,25% — — Poliquatérnio 24 _ — 0,5% 0,25% Cloreto de Sódio 0, 1% 0, 1% 0, 1% 0, 1% Poliésteres de Sacarose de Acido Gordo de Cotonato 3% 3% - - Poliésteres de Sacarose de Ácido Gordo de Benato 2% 3% - - Siloxanato de Polidimetilo — — 3% 2% Cocaminapropil-Betaina — 1% 3% 3% Óxido de Lauril-Dimetil-Amina 1,5% 1,5% 1,5% 1,5% Decil-Poliglucose — — 1% 1% DMDM Hidantoina 0, 15% 0, 15% 0, 15% 0, 15% Substância activa 0,2% 0, 1% 0,3% 0, 7% Fenoxietanol 0,5% 0,5% 0,5% 0,5% Fragrância 0,5% 0,5% 0,5% 0,5% Água q. s . q. s . q. s . q. s . 53 ΡΕ1262177
Um humano do sexo masculino sofrendo de calvície de padrão masculino é tratado pelos métodos da presente invenção. Especificamente, durante 12 semanas, é utilizado diariamente pelo sujeito um champô anterior.
Lisboa, 12 de Outubro de 2006

Claims (7)

  1. ΡΕ1262177 1 REIVINDICAÇÕES 1. A utilização de um composto de fórmula
    um seu isómero, ou um seu sal farmacologicamente aceitável do referido composto ou isómero; em que W é (a) -0-, (b) -S(0)m-, (c) -NR30-, (d) -C(0)-, (e) -HC=CH-, (f) —CH2-, (g) -CHF-, (h) -CF2- OU (i) -CH(OH)-; R1 e R2 são independentemente (a) hidrogénio, (b) halogénio, (c) -alquilo (Ci-C6) , (d) -CN, (e) -0R12 ou (f) -trifluorometilo; R3 é (a) hidrogénio, (b) halogénio, (c) -alquilo (Ci-Ce) opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo em halogénio, -0CF3 e -CF3, (d) -CN, (e) -0R12, (f) -trif luorometilo, (g) -N02, (h) -S02-R13, (i) -C(0)2R9, (j) -C(0)NR19R2°, (k) -C (0) R16, (1) -NR21C(0)NR21R22, (m) -NR19C(0)NR2° OU (n) -NR17R18; 2 ΡΕ1262177 R4 é (a) -C(R14 ) (R15 ) (R16) , (b) -alquilo (C0-C3) - NR17R18, (c) -C(0)NR19R20, (d) -NR19C- (0) -NR20, (e) -alqui- lo (C0-C3) -NR21-C (0) nr21r22, (f) -S(0)mR22, (g) -S (0) 2NR21R22, (h) -NR21-S (0) 2R22, (i) arilo, (j) -het, (k) -OR33 ou (1) halogénio; desde que nos substituintes (f) e (h) R22 é diferente de -OR34 e desde que quando 0 substituinte (b) é -alquilo (C0-C3)-NR17R18, R18 é diferente de -C(0)R28 ou -S (0) 2R29; Ou R3 e R4 podem ser tomados juntos para formar um anel carbocíclico de fórmula -(CH2)b- ou um anel heterocíclico seleccionado a partir do grupo consistindo em -Q-(CH2)c- e (CH2) j-Q-(CH2) k- em que Q é 0, S ou NR25; em que o referido anel carbocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de forma independente a partir do Grupo Z; R5 é -OR23; Ou R4 e R5 podem ser tomados juntos para formar um anel heterocíclico seleccionado a partir do grupo consistindo em -CR31=CR32-NH, -N=CR31-NH-, -CR31=CR32-0- e -CR31=CR32-S; R6 é (a) hidrogénio, (b) halogénio, (c) -alquilo (Ci-C6) opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo em halogénio, -0CF3 e -CF3, (d) -CN, (e) -OR12, (f) -trif luorometilo, (g) -N02, (h) -S02-R13, (i) -C(0)2R9, 3 ΡΕ1262177 (j) -C(0)NR19R2°, (k) -C (0) R16, (1) -NR21C(0)NR21R22, (m) -NR19C (0) NR20 ou (n) -NR17R18; R7 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C4) em que cada átomo de carbono é opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos halo ou (c) - (CH2) nC00R9; R8 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo(Ci-C6) , (c) -C (0) -0R9; (d) -C(O)NR10R11 ou (e) -CN; desde que no subs- tituinte (c) R9 seja diferente de metilo ou etilo e desde que no substituinte (d) R10 e R11 não sejam ambos hidro génio; R9 é (a) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (b) -alquenilo (C2-C12) opcionalmente substituído com fenilo, (c) -di-alquenilo(C2-C12), (d) -cicloalquilo (C3-C10) , (e) arilo ou (f) het; R10 e R11 são independentemente (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (c) -cicloalquilo(C3-C10) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (d) -alquenilo (C2-Ci2) ou (e) het; Ou R10 e R11 para qualquer ocorrência podem ser 4 ΡΕ1262177 tomados juntos com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados para formar het; R12 é (a) hidrogénio ou (b) -alquilo (Ci-Cô) em que cada átomo de carbono está opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de fluoro; R13 é (a) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (b) -alquenilo (C2-C12) , (c) -cicloalquilo (C3-C10) , (d) -NR17R18, (e) -arilo ou (f) -het; R14 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C6) ou (c) -O-R34; R15 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (Ci-Cõ) ou R14 e R15 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar um grupo carbonilo; R16 é (a) hidrogénio ou (b) -alquilo (Ci-C6) em que cada átomo de carbono está opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de fluoro, (c) -alquil(Cq-C6)-cicloalquilo(C3-C10), (d) -alquil (C0-C6)-arilo ou (e) -alquil (C0-C6)-het, R17 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selec- 5 ΡΕ1262177 cionados independentemente a partir do Grupo V, (c) - ari-lo, (d) -het, (e) -OR34 ou (f) -cicloalquilo (C3-C10) ; R18 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selec-cionados independentemente a partir do Grupo V, (c) - ari- lo, (d) -het, (e) -C(0)-R28, (f) -S(0)2-R29, (g) -OR34 ou (h) -cicloalquilo (C3-C10) ; 17 18 Ou R e R para qualquer ocorrência podem ser tomados juntos com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados para formar het; R19 e R20 para cada ocorrência são independentemente (a) hidrogénio, (b) -alquilo(C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (c) - -alquil(Co- C6) -arilo, (d) -alquil (C0-C6)-het, (e) -C (0) -NR26R27, (f) -C (0) -R28, (g) -S(0)2-R29, (h) -OR34 ou (i) -cicloalquilo (C3- C10) ; Ou R19 e R20 para qualquer ocorrência podem ser tomados juntos com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados para formar het; R21 e R22 para cada ocorrência são independentemente (a) hidrogénio, (b) -alquilo(Ci-Ci2) opcionalmente substituído com um até três substituintes seleccionados 6 ΡΕ1262177 independentemente a partir do Grupo V, (c) -arilo, (d) -het, (e) -cicloalquilo (C3-C10) ou (f) -OR34; Ou R e R são tomados juntos com o atomo de azoto ao qual eles estão ligados para formar het; R23 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C4) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selec-cionados independentemente a partir do Grupo V ou (c) -C (0) R24; R24 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selec-cionados independentemente a partir do Grupo V, (c) -alquenilo (C2-C12) , (d) -cicloalquilo (C3-C10) , (e) -arilo ou (f) -het; R25 é para cada ocorrência independentemente (a) hidrogénio, (b) -alquilo (Ci-Cõ) , (c) -COR29 ou (d) -S02R29; R26 e R27 para cada ocorrência são independentemente (a) hidrogénio, (b) -alquilo (Ci-Cõ) , (c) -cicloalquilo (C3-C10) , (d) -alquil (C0-C6)-arilo ou (e) -alquil(C0- C6) -het; 00 R e (a) hidrogénio, (b) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selec-cionados independentemente a partir do Grupo V, (c) 7 ΡΕ1262177 -alquenilo (C2-Ci2) , (d) -cicloalquilo (C3-Ci0) , (e) -arilo ou (f) -het; R é (a) alquilo (Ci-Ci2) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (b) -alquenilo (C2-Ci2) , (c) -cicloalquilo(C3-C10), (d) -arilo ou (e) -het; R e (a) hidrogénio, (b) -alquilo (Ci-Ci2) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (c) -alquenilo (Ci-Ci2) , (d) -cicloalquilo (C3-C10) , (e) -C(0)-R31 ou (f) -S(0)mR32; R31 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (Ci-Ci2) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (c) -alquenilo (C2-Ci2) , (d) -cicloalquilo (C3-C10) , (e) -arilo, (f) -het ou (g) -OR34; R32 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (Ci-Ci2) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (c) -alquenilo (C2-Ci2) , (d) -cicloalquilo (C3-C10) , (e) -arilo, ou (f) -het; R33 é (a) -alquil (C0-C6)-arilo, (b) -alquil (C0-C6) -het, (c) -alquilo (C7-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a 8 ΡΕ1262177 partir do Grupo V, (d) -alquilo(C1-C6) em que pelo menos um átomo de carbono está substituído com 1 a 3 átomos de fluoro, (e) -alquenilo (C2-C12) ou (f) -cicloalquilo (C3-C10) ; R34 é (a) -arilo, (b) -het, (c) -alquilo (C1-C12) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V, (d) -alquenilo (C2-C12) ou (e) -cicloalquilo (C3-C10) ; Para cada ocorrência -cicloalquilo (C3-C10) é um anel mono- bi- ou tricíclico totalmente ou parcialmente saturado contendo de três até dez átomos de carbono; em que no anel bicíclico um anel cicloalquilo monocíclico é espiro fundido com outro anel cicloalquilo ou está fundido via dois átomos de carbono a um anel benzeno ou a outro anel cicloalquilo e em que no anel tricíclico, um anel bicíclico é espiro fundido com um anel cicloalquilo ou está fundido via dois átomos com um anel benzeno ou a outro anel cicloalquilo; o referido -cicloalquilo(C3-C10) contém opcionalmente um até três átomos de ponte seleccionados independentemente entre carbono, oxigénio, enxofre e azoto; os referidos átomos de ponte estão ligados a dois átomos de carbono no anel e os referidos átomos de ponte estão opcionalmente substituídos com um até três grupos seleccionados independentemente seleccionados a partir de -alquilo (Οχ-Οε) e hidroxilo; 9 ΡΕ1262177 o referido anel cicloalquilo está opcionalmente substituído num anel se o grupo é monocíclico, num ou em ambos aneis se o grupo é bicíclico, em um, dois ou três aneis se o grupo é tricíclico, com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo V; 0 Grupo V é (a) -alquilo (Ci-C6) opcionalmente substituído com um ou dois hidroxilos, (b) -alquinilo(C2-C5) , (c) -halogénio, (d) NR35R36, (e) -N02, (f) -OCF3, (g) -OR37, (g) -SR37, (i) -oxo, (j) -trif luorometilo, (k) -CN, (1) -C(0)NR35-0H, (m) -COOR35, (n) -0-C(0)-alquilo (Ci-C6) , (o) -cicloalquilo(C3-C10) opcionalmente substituído com CN, (p) -alquil (C0-C6)-arilo, (q) -alquil (C0-C6) -het, (r) -C(0)- alquilo (Co-Cg) ou (s) -C(0)-arilo; R35 e R36 para cada ocorrência são independentemente (a) hidrogénio, (b) -alquilo(Ci-C6) ou (c) -alquil-(C0-C6) -arilo; R37 é (a) hidrogénio, (b) -alquilo (Ci-C6) opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxilo ou metoxi, (c) -alquil (C0-C6)-arilo, ou (d) -alquil (Co-C6)-het; arilo é (a) fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo Z; (b) naftilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo Z ou (c) bifenilo, opcionalmente 10 ΡΕ1262177 substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo Z; het para cada ocorrência é um anel heterocíclico de 4-, 5-, 6-, 7- e 8- membros, mono- bi- ou tricíclico totalmente saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo desde um até quatro heteroátomos seleccionados independentemente entre o grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto; em que no anel bicíclico um anel heterocíclico monocíclico é espiro fundido com um anel cicloal-quilo (C3-C8) - ou com outro anel heterocíclico o qual está totalmente ou parcialmente saturado; ou está fundido via dois átomos com um anel benzeno ou com um anel cicloal-quilo (C3-C8) - ou com outro anel heterocíclico; e em que no anel tricíclico, um anel bicíclico é espiro fundido com um anel cicloalquilo(C3-C8)- ou com outro anel heterocíclico o qual está totalmente ou parcialmente saturado; ou está fundido via dois átomos com um anel benzeno, com um anel cicloalquilo(C3-C8)- ou com outro anel heterocíclico; o referido het contém opcionalmente um até três átomos de ponte seleccionados independentemente entre oxigénio, enxofre e azoto; os referidos átomos de ponte estão ligados a dois outros átomos no anel e os referidos átomos de ponte estão opcionalmente substituídos com um até três grupos seleccionados independentemente seleccionados a partir de -alquilo(Ci-Cõ) e hidroxilo; o referido het tem opcionalmente um ou dois 11 ΡΕ1262177 grupos oxo substituídos no carbono ou um ou dois grupos oxo substituídos no enxofre; o referido het está opcionalmente substituído no carbono ou azoto, num anel se o grupo é monocíclico, num ou em ambos aneis se o grupo é bicíclico, em um, dois ou três aneis se o grupo é tricíclico, com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do Grupo Z; para cada ocorrência o Grupo Z é independentemente (a) hidrogénio, (b) halogénio, (c) trifluorometilo, (d) hidroxilo, (e) -OCF3, (f) -CN, (g) -N02, (h) -alqui lo (C1-C6) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo em halogénio, -OCF3 e -CF3, (i) -alque- nilo(C2-Ce) opcionalmente substituído com fenilo, (j) -alquinilo (C2-C5) , (k) -alcoxi (Ci-C6) , (1) -alquil (C0-C6) - fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo em halogénio, -OCF3, -CF3, -alquilo(C1-C4), -alcoxi (C1-C4) e -C(0)CH3, (m) -alquil (C0-C6) -naftilo opcio nalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo em halogénio, -OCF3, -CF3, -alquilo (C1-C4) , -alcoxi (C1-C4) e -C(0)CH3, (n) -C(0)2R35, (O) -alquilo (C0-C6) -C (0) NR35R36, (p) -alquilo (C0-C6)-C(O)R38, (q) -NR35R36, (r) -NR35-C (0) NR35R36, (s) -NR35-C (0) NR36, (t) -OR37, (u) -SR37, (v) cicloalquilo (C3- Cs)~, (w) alquil(C0-C6)-piridinilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independente- 12 ΡΕ1262177 mente a partir do grupo consistindo em hidroxilo e halo, (x) alquil(Οο-Οβ)-piperidinilo opcionalmente substituído com um ou mais -alquilo (Ci-Cê) o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir de hidroxilo e halo, (y) -SO2- R37, (z) -SC>2-NR35R36 ou (al) -S-fenil-CH2OH; R38 é (a) -alquilo (Ci-Ce) , (b) -alquilo (Co-C6)- fenilo, (c) -alquil(Οο-Οδ)-fenantrenilo opcionalmente substituído com um até três -CF3, (d) -alquil (Οο-Οε) -pirro- lidinilo ou (e) -alquil(C0-C6)-morfolinilo; ou quaisquer dois Grupos Z para cada ocorrência na mesma variável pode ser tomada juntamente para formar (a) um anel carbocíclico de fórmula -(CH2)e_ ou (b) um anel heterocíclico seleccionado a partir do grupo consistindo em -0 (CH2) f0-, - (CH2) gNH- e -CH=CHNH-; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1, 2 ou 3; b é 3, 4, 5, 6 ou 7; c, f, g, j e k são cada um independentemente 2, 3, 4, 5 ou 6; e eé3, 4, 5, 6 ou 7; 13 ΡΕ1262177 desde que num composto da fórmula anterior: 1) o substituinte -C(R14) (R15) (R16) em R4 seja diferente de -alquilo (C1-C4) e 2) R4 seja halo só quando R8 é C(0)-0R9 ou -C (0) NR10R41; para a preparação de um medicamento para o tratamento da perca de cabelo num mamífero.
  2. 2. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é seleccionado a partir do grupo consistindo em: 8-[[5-[2,6-dicloro-4-(4,5-di-hidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazina-2(3H)-il)fenoxi]-2-hidroxifenil]sulfonil]-espiro-[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,2'-(3'H)-di-hidro-furano; 2 —{3,5-dicloro-4-[3-(3,3-dimetil-piperidino-1-sulfonil) -4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazino-3,5-diona; 2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil-piperi-dino-l-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazino-3,5-diona; N-ciclo-hexil-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazina-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-benzeno-sulfonamida; ΡΕ1262177 14 N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo 4.5- di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-benzamida; 2 —{3,5-dicloro-4-[3-(3,3-dimetil-piperidino-l-carbo-nil) -4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazino-3,5-diona N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo 4.5- di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-benzamida; 2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil- pipe ridino-l-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[l,2,4]triazino-3,5-diona; 5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il)-fenoxi]-N-(6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-il)-2-hidroxi-benzamida; 2 —{3,5-dicloro-4-[3-(3,5-dimetil-piperidino-l-carbo-nil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[l,2,4]triazino-3,5-diona 2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidino-l-carbonil) fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazino-3,5-diona; N-ciclo-hexil-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-benzamida; 15 ΡΕ1262177 2 —{3,5-dicloro-4-[3-(3-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolino-2-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2, 4]triazino-2,5-diona; 2-{4-[3-(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazino-3,5-diona; e 2 —{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazino-3,5-diona.
  3. 3. A utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o composto é: 2—{4— [3—(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazino-3,5-diona.
  4. 4. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a queda de cabelo é selec-cionada a partir de calvície de padrão masculino e padrão feminino.
  5. 5. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o composto poupa o coração.
  6. 6. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o mamífero é um ser humano e o medicamento é para aplicação tópica. 16 ΡΕ1262177
  7. 7. Uma composição farmacológica tópica incluindo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e incluindo ainda um composto seleccionado entre finasterida, minoxidil e acetato de ciproterona. Lisboa, 12 de Outubro de 2006
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