KR20020092247A - 티로미메틱 화합물을 사용하여 탈모를 치료하는 방법 - Google Patents

티로미메틱 화합물을 사용하여 탈모를 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특정 티로미메틱(thyromimetic) 화합물을 사용하여, 인간, 애완동물 및 가축과 같은 포유동물에게서 탈모(모발 손실; hair loss)를 정지시키고(시키거나) 되돌리고(되돌리거나) 육모(hair growth)를 촉진시키는 것을 포함하는, 탈모를 치료하는 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

티로미메틱 화합물을 사용하여 탈모를 치료하는 방법{Method of Treating Hair Loss Using Thyromimetic Compounds}
본 발명은 하기한 바와 같은 특정 티로미메틱 화합물을 사용하여, 인간, 애완동물 및 가축과 같은 포유동물에게서, 탈모를 정지시키고(시키거나) 되돌리고(되돌리거나) 육모를 촉진시키는 것을 포함하는, 탈모를 치료하는 방법 및 조성물을 제공한다.
탈모는 예를 들어, 자연적 과정들을 통해 발생하거나, 종종 암과 같은 증상들을 경감시키기위해 고안된 특정 치료 약물의 사용을 통하여 화학적으로 촉진되는 통상적인 문제이다.
당업계에서 잘 알려진 바와 같이, 육모는 성장기 및 휴지기가 교차하는 것을 포함하는 활동 주기에 의해 일어난다. 이 주기는 종종 아나겐, 카타겐 및 텔로겐으로 알려져 있는 3개의 주요 단계들로 나뉜다. 아나겐은 상기 주기의 성장기이며, 세포의 빠른 증식과 함께 피부 안으로의 깊은 모낭의 침투로 특징지울 수 있는데, 이것은 모발 형성과는 구분되고 있다. 다음 현상은 카타겐인데, 이것은 세포 분할의 중단이 두드러지는 과도기이며, 이 과정에서 모낭은 피부를 통해 퇴행하며육모가 중단된다.
다음 현상인 텔로겐은 종종 휴지 단계로서 특징지워지는데, 이 과정에서 퇴행 모낭은 조밀하게 찬 모유두(dermal papilla) 세포를 갖는 배(germ)를 포함한다.
텔로겐에서, 새로운 아나겐 현상의 개시는 상기 배에서의 빠른 세포 증식, 모유두의 팽창 및 기저막 요소의 합성에 의해 유도된다.
예를 들어, 아나겐의 촉진 또는 연장에 의해 모발의 손실을 방지하거나 모발의 재성장을 유발하기 위한 시도가 많은 논문으로 발표된 바 있다. 현재, 미국 식품의약청에 의해 허가를 받은 남성형 대머리의 치료를 위한 두 개의 약물이 있다: 국소적 미녹시딜(minoxidil)(Pharmacia에 의해 ROGAINE(등록상표)로서 시판) 및 경구용 피나스테리드(finasteride)(Merck & Co., Inc.에 의해 PROPECIA(등록상표)로서 시판). 그러나, 안전성에 대한 우려 및(또는) 제한된 효율 등의 몇 가지 이유로, 효과적인 육모 유도물질에 대한 연구가 계속되고 있다.
두 종의 천연으로 발생하는 갑상선 호르몬, 즉, 티록신 또는 3,5,3',5'-테트라요오도-L-티로닌(통상적으로 "T4"라 함) 및 티로닌 또는 3,5,3'-트리요오도-L-티로닌(통상적으로 "T3"라 함)은 하기와 같은 구조식으로 나타내어진다:
T3는 둘 중 생물학적으로 더 활성이며, 상기 화학식으로부터 알 수 있듯이,5'요오드가 없다는 점에서 T4와 다르다. T3는 갑상선으로부터 직접적으로 생성될 수 있거나, 주변 조직에서, 탈요오드효소에 의해 5'요오드를 제거하여 생성시킬 수 있다. 티로미메틱 유사체들은 종종 구조적으로 T3와 유사하도록 고안된다. 또한, T3의 자연적으로 발생하는 대사산물들이 공지되어 있다.
흥미롭게도, 갑상선 호르몬인 티록신("T4")은 인체 피부내에서 탈요오드효소 I(일종의 셀레노단백질)에 의해 트리요오도-티로닌("T3")으로 전환한다는 것이 알려졌다. 셀로늄 결핍은 탈요오드효소 I 활성 감소로 인한T3수준의 감소를 유발한다; 이러한 T3수준 감소는 탈모와 강하게 관련되어 있다. 이러한 관찰에 대하여 일관적으로, 육모는 T4투여의 부작용으로 보고된다. 예를 들어, 문헌["Periperal Effects of L-Thyroxine on Hair Growth and Coloration in Cattle," Journal of Endocrinology, Vol. 20, pp. 282-292 (1960)](Berman) 및 ["The effects of Thyroxine on Hair Growth in the Dog," J. Small Anim. Pract., Vol. 27, pp. 17-29 (1986)](Gunaratnam)을 참조하라. 또한, T3및 T4는 탈모 치료에 관한 몇몇 특허 공보의 대상이었다. 예를 들어, 독일특허 제1,617,477호, 영국특허 제2,138,286호 및 WO 96/25943을 참조하라.
따라서, 갑상선 호르몬이 육모에 대하여 긍정적인 효과를 발휘할 수 있다는 것은 알려져 있다; 그러나, T3및(또는) T4의 탈모 치료를 위한 투여는 이러한 갑상선 호르몬이 골 미네랄 밀도 및 야윈 체질량에 불리한 영향을 주거나 상당한 심독성을 유발하는 것과 같은 불리한 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에, 실용적이지 않다. 예를 들어, 미국특허 제5,284,971호 및 미국특허 제5,061,798호를 참조하라.
공개된 국제특허출원 WO 00/72810은 특정 술포닐 티로미메틱 화합물을 사용하여 탈모를 치료하는 방법을 개시한다. 공개된 국제특허출원 WO 00/72811은 본 명세서에 기술된 치환 페녹시-벤조산 화합물과 같은 특정 화합물들을 사용하여 탈모를 치료하는 방법을 개시한다. 공개된 국제특허출원 WO 00/72812는 특정 디페닐에테르 유도체를 사용하여 탈모를 치료하는 방법을 개시한다. 공개된 국제특허출원 WO 00/72813은 특정 디페닐메탄 유도체를 사용하여 탈모를 치료하는 방법을 개시한다. 공개된 국제특허출원 WO 00/72920은 탈모를 치료하기 위한 특정 치환 비아릴 에테르 화합물 및 조성물을 개시한다. 공개된 국제특허출원 WO 00/73292는 탈모를 치료하기 위한 특정 비아릴 화합물 및 조성물을 개시한다.
통상적으로 양도되고 공개된 국제특허출원 WO 00/51971 및 통상적으로 양도되고 공개된 유럽특허출원 EP 1 033 364는 갑상선 수용체 리간드로서 특정 옥삼산 및 그의 유도체를 개시한다. 통상적으로 양도되고 공개된 유럽특허출원 EP 1 088 819는 갑상선 수용체 리간드로서 특정 6-아자우라실 유도체를 개시한다. 통상적으로 양도되고 공개된 유럽특허출원 EP 1 127 882는 갑상선 수용체 리간드로서 특정 테트라졸 화합물을 개시한다. 통상적으로 양도되고 공개된 유럽특허출원 EP 1 148 054는 갑상선 수용체 리간드인, 특정 티아졸리딘디온, 옥사디아졸리딘디온 및 트리아졸론 화합물을 개시한다.
다음은 갑상선 호르몬 수용체(TRs)에 대한 최근의 문헌들이다: [J. Med. Invest. 44: 179-184, 1998](M.K. Ahsan 등)은 인간의 두피에서 갑상선 호르몬 수용체(TRs)의 면역조직화학적 위치결정(localization)을 연구하고 그 결과가 인간의 모낭에서 갑상선 호르몬 핵 수용체의 존재를 증명한다고 결론지었다. [British Journal of Dermatology 2000: 142: 645-652](N. Billoni 등)은 TRβ1이 인간 모낭에서 발현된 TR의 지배적 형태라는 것을 확정하였다. [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 94, pp. 8527-8532, August 1997](C.C. Thomson 및 M.C. Bottcher)은 갑상선 호르몬-반응성 유전자의 생성(이것이 부족하면 대머리 표현형(hairless phenotype)이 생김)이 갑상선 호르몬 수용체와 상호작용을 한다는 것을 발견하였다. [British Journal of Dermatology, 142, 631-635, 2000](A.G. Messenger)은 갑상선 호르몬와 육모 사이의 관계를 논의하였다.
["Interperitoneal and Topical Triiodothyronine Have Opposing Effects on Mouse Skin," Abstract P1-530 for the Endocrine Society 83rdAnnual Meeting(미국 콜로라도주 덴버에서 2001년 6월 20일-23일 개최 예정)](J.D. Safer, L.M. Fraser, M. Hoa 및 M.F. Holick)은 투여 경로에 따라, 생쥐의 피부에 대한 트리요오도티로닌의 차별적인 효과를 논의한다.
[Thyroid 11 (8): 717-24 (Aug. 2001)](J.D. Safer 등)은 국소적 트리요오도티로닌이 생쥐(mouse) 및 쥐(rat)에게서 상피 분열, 피부 비후(thickening) 및 육모를 자극하는 것을 알아내었다.
[Abstract 표제 "Effect of Topically Applied Thyroid Hormone on Androgen Dependent Models of the Pilo-Sebaceous Appartaus," Clinical Research, Vol. 36, No. 5, page 814A (1998)](V.L. Malloy 등)은 안드로겐 의존성 탈모에 대한 모델인 AGA 생쥐에게서 국소적 T3로 치료 후, 테스토스테론 유도 알로페시아(alopecia)에 대한 억제 효과를 관찰하였다.
본 발명은 특정 조직에서 갑상선 호르몬 수용체를 활성화하지만, 심장과 같은 기타 조직에는 영향을 주지 않으면서, 탈모로 고생하는 환자에게서 육모를 증가시킬 수 있거나, 이제 막 모발이 손실되기 시작한 환자에게서 탈모를 예방 또는 지연시킬 수 있는 특정 티로미메틱 화합물을 이용한 제약 조성물 및 치료 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기한 바와 같은 특정 화합물들을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에게서 탈모를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에게서 탈모의 치료를 위한 의약의 제조 또는 제제화하기 위한, 하기한 바와 같은 특정 화합물들의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 상기 화합물들이 심장보존성(cardiac-sparing)인 그러한 방법을 제공하는 것이다.
특히, 본 발명은 상기 치료가 탈모를 정지시키거나 역전시키는 그러한 방법을 제공한다.
특히, 본 발명은 상기 치료가 육모를 촉진시키는 것인 그러한 방법을 제공한다.
특히, 본 발명은 상기 치료가 화학요법-유도 탈모 뒤에 발모(hair regrowth)를 촉진시키는 것인 그러한 방법을 제공한다.
특히, 본 발명은 포유동물이 인간인 그러한 방법을 제공한다.
특히, 본 발명은 상기 화합물들이 국소로 투여되는 것인 그러한 방법을 제공한다.
특히, 본 발명은 유효량의 탈모 치료제(예; 피나스테리드, 미녹시딜 또는 시프로테론(cyproterone) 아세테이트)의 투여를 추가로 포함하는 그러한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 국소용 조성물이 유효량의 하기 특정 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 육모 촉진을 위한 국소용 조성물을 제공한다.
특히, 본 발명은 상기 국소용 조성물이 로션, 크림, 연고, 샴푸, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 키트(kit) 형태인 그러한 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 유효량의 탈모 치료제(예; 피나스테리드, 미녹시딜 또는 시프로테론 아세테이트)를 추가로 포함하는 그러한 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 포유동물에게서 탈모를 치료하기 위한 키트를 제공하며, 상기 키트는
a) 하기한 바와 같은 화합물 1종을 포함하는 제1 제약 조성물;
b) 탈모 치료에 유용한 추가의 화합물 1종을 포함하는 제2 제약 조성물; 및
c) 용기를 포함한다.
특히, 본 발명은 추가적 화합물이 피나스테리드, 미녹시딜 또는 시프로테론 아세테이트인 그러한 키트를 제공한다.
본 발명은 하기한 바와 같은 특정 티로미메틱 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에게서 탈모를 정지시키고(시키거나) 역전시키고 육모를 촉진시키는 것을 포함하는 탈모 치료 방법에 관한 것이다.
바람직한 포유동물은 인간, 개, 고양이 및 말과 같은 애완동물 및 소, 돼지 및 양과 같은 가축을 포함한다. 특히 바람직한 포유동물은 인간을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에서는, 화합물을 국소적으로 투여한다.
본 발명의 방법에서 유용한 바람직한 화합물은 심장보존성이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "심장보존성(cardiac-sparing)"은 육모에 필요한 투여량에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물이 치료할 포유동물에게서 어떠한 관측가능한 심독성도 일으키지 않는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 모든 백분율, 비율 및 비는 달리 특정하지 않는다면 중량을 기준으로 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "화합물의 유효량"은 생물학적 활성을 나타내는 양을 의미하며, 바람직하게는 여기서 상기 생물학적 활성은 본 발명의 방법에서 사용할 경우 합당한 이점/위험 비로 균형을 유지하면서, 부적절하고 불리한부작용(예; 심한 독성, 자극 또는 알러지 반응)이 없이 포유동물 피험체의 활성 부위(들)에서 탈모를 저지하는 것 및(또는) 역전시키는 것 또는 육모를 촉진시키는 양을 말한다.
문구 "본 발명의 방법에서 유용한 화합물(들)" 및 이와 유사한 문구들은 예를 들어, 그 유리형태(예; 유리 산 또는 염기 형태) 및 모든 프로드러그, 다형체(polymorph), 수화물, 용매화물, 토오토머, 입체이성질체(예; 디아스테레오머 및 에난티오머) 등 및 달리 특정하지 않는다면, 상기한 바와 같은 모든 약학적으로 허용가능한 염들을 포함하는 상기 화합물의 모든 활성 형태를 포함하는 것으로 항상 이해되어야 할 것이다. 또한, 상기 화합물들의 적합한 활성 대사산물(임의의 적합한 형태)도 여기에 포함된다는 것을 이해할 것이다.
본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 티로미메틱 화합물들의 특정 예들을 하기 나열한다. 하기 이용된 일반식에서, 사용된 기호들(예; "A", "B", "R1", "R2" 등)은 이들을 볼 수 있는 특정 로마숫자로 표시된 단원 내에서만 그 정의된 의미를 갖는다. 따라서, 기술된 의미, 예를 들어, 단원 I에서의 구조에 대하여 "R1"에 부여된 의미는 다른 단원에서의 의미와는 다르다.
I. 예를 들어, 본 발명의 방법에 유용한 티로미메틱 화합물, 그의 프로드러그, 그의 기하학적 또는 광학적 이성질체, 또는 상기 화합물, 프러드러그 또는 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식(또한 통상적으로 양도되고 공개된 국제특허출원 WO00/51971에서 기술)을 갖는다:
식 중, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, -CN, -OCF3또는 -OC1-6알킬이고;
R4는 수소, 하기 Z 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의치환된 C1-12알킬, C2-12알케닐, 할로겐, -CN, 아릴, 헤테로아릴, C3-10시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -S(O)2NR9R10, -C(O)NR9R10, -(C1-6알킬)-NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -(C1-6알킬)-OR11, -OR11또는 -S(O)aR12이며, 단, R5가 플루오로가 아닐 경우, R4는 -S(O)2NR9R10, -C(O)NR9R10, -(C1-6알킬)-NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -(C1-6알킬)-OR11, -OR11또는 -S(O)aR12이거나;
R3및 R4가 함께 화학식 -(CH2)b-의 카르보시클릭 고리 A를 형성하거나 -Q-(CH2)c- 및 -(CH2)j-Q-(CH2)k-(여기서, Q는 O, S 또는 NR17임)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리 A를 형성할 수 있고(여기서, 상기 카르보시클릭 고리 A 및 상기 헤테로시클릭 고리 A는 각각 독립적으로 C1-4알킬, 할라이드 또는 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환됨);
R5는 플루오로, 히드록시, C1-4알콕시 또는 OC(O)R9이거나;
R4및 R5가 함께 -CR9=CR10-NH-, -N=CR9-NH-, -CR9=CH-O- 및 -CR9=CH-S-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리 B를 형성할 수 있고;
R6은 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R8은 -OR9또는 -NR19R20이고;
각 경우의 R9및 R10은 독립적으로 (A) 수소, (B) 하기 V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 C1-12알킬, (C) C2-12알케닐, (D) C1-6알킬, C2-5알키닐, C3-10시클로알킬, -CN, -NR13R14, 옥소, -OR18, -COOR18또는 X 및 Y로 임의치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 C3-10시클로알킬, (E) X 및 Y로 임의치환된 아릴, 또는 (F) X 및 Y로 임의치환된헤트(het)이거나;
임의의 경우의 R9및 R10은 함께, -O-, -NR13- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 헤테로기를 임의로 더 함유하며, C1-5알킬, 옥소, -NR13R14, -OR18, -C(O)2R18, -CN, -C(O) R9a, X 및 Y로 임의치환된 아릴, X 및 Y로 임의치환된 헤트, C5-6스피로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 추가로 임의치환된 헤테로시클릭 고리 C, 및 5-, 6-, 7- 및 8-원 부분 및 완전포화, 및 불포화 카르보시클릭고리로 이루어진 군으로부터 선택된 카르보시클릭 고리 B[임의의 비시클릭 기를 포함함(이 때, 상기 카르보시클릭 고리 B는 5-, 6-, 7- 및 8-원 부분/완전포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 카르보시클릭 고리 F에 융합됨)]를 형성할 수 있고;
R9a는 (A) 수소, (B) 하기 V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 C1-12알킬, (C) C2-12알케닐, (D) C1-6알킬, C2-5알키닐, C3-10시클로알킬, -CN, -NR13R14, 옥소, -OR18, -COOR18또는 X 및 Y로 임의치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 C3-10시클로알킬, (E) X 및 Y로 임의치환된 아릴, 또는 (F) X 및 Y로 임의치환된 헤트(het)이고;
R11은 V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 C1-12알킬, C2-12알케닐, C3-10시클로알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 모노플루오로메틸, X 및 Y로 임의치환된 아릴, X 및 Y로 임의치환된 헤트, -C(O)NR9R10또는 -C(O)R9이고;
R12는 V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 C1-12알킬, C2-12알케닐, C3-10시클로알킬, X 및 Y로 임의치환된 아릴, 또는 X 및 Y로 임의치환된 헤트이고;
각 경우의 R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, -(C1-6알킬)-C1-6알콕시, X 및 Y로 임의치환된 아릴, X 및 Y로 임의치환된 헤트, X 및 Y로 임의치환된 -(C1-4알킬)-아릴, X 및 Y로 임의치환된 -(C1-4알킬)-헤테로사이클, -(C1-4알킬)-히드록시, -(C1-4알킬)-할로, -(C1-4알킬)-폴리-할로, -(C1-4알킬)-CONR15R16또는 C3-10시클로알킬이고;
각 경우의 R15및 R16은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 X 및 Y로 임의치환된 아릴이고;
R17은 수소, C1-6알킬, -COR9또는 -SO2R9이고;
R18은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, -(C1-6알킬)-C1-6알콕시, X 및 Y로 임의치환된 아릴, X 및 Y로 임의치환된 헤트, X 및 Y로 임의치환된 -(C1-4알킬)-아릴, X 및 Y로 임의치환된 -(C1-4알킬)-헤테로사이클, -(C1-4알킬)-히드록시, -(C1-4알킬)-할로, -(C1-4알킬)-폴리-할로, -(C1-4알킬)-CONR15R16, -(C1-4알킬)-(C1-4알콕시) 또는 C3-10시클로알킬이고;
R19는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R20은 수소 또는 C1-6알킬이고;
W는 O, S(O)d, CH2또는 NR9이고;
Z군은 C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, -CF3, -OCF3, 히드록시, 옥소, -CN, 아릴, 헤테로아릴, C3-10시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -S(O)aR12, -S(O)2NR9R10, -C(O)R9R10및 -NR9R10이고;
V군은 할로겐, -NR13R14, -OCF3, -OR9, 옥소, 트리플루오로메틸, -CN, C3-10시클로알킬, X 및 Y로 임의치환된 아릴, 및 X 및 Y로 임의치환된 헤트이고;
각 경우의 헤트는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원의 부분 및 완전포화, 및 불포화 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리 D[임의의 비시클릭 기(이 때, 상기 헤테로시클릭 고리 D는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원의 부분 및 완전포화, 및 불포화 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리 E, 또는 벤젠 고리에 융합됨)를 포함함]이고;
각 경우의 X 및 Y는 독립적으로 (A) 수소, (B) 할로겐, (C) 트리플루오로메틸, (D) -OCF3, (E) -CN, (F) 할로겐, -OCF3, -CF3및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 C1-6알킬, (G) C1-6알콕시, (H) 할로겐, -OCF3, -CF3, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 아릴, (I) -C(O)2R13, (J) -C(O)NR13R14, (K) -C(O)R13, (L) -NR13C(O)NR13R14및 (M) -NR13C(O)R14이거나;
임의의 경우의 X 및 Y 는 함께 (a) 화학식 -(CH2)e-의 카르보시클릭 고리 D 또는 (b) -O(CH2)fO-, (CH2)gNH- 및 -CH=CHNH-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리 F를 형성할 수 있고;
a 및 d는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
b는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
c, f, g, j 및 k는 각각 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
e는 3, 4, 5, 6 또는 7이다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 특정 티로미메틱 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
N-[3-클로로-4-(3-시클로프로필술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산;
N-[4-(3-시클로프로필술파모일-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산;
N-{4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산;
N-{3-클로로-4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산;
N-[4-(7-히드록시-인단-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산;
N-{3,5-디클로로-4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산;
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로펜탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산;
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로프로필메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산;
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산;
N-[4-(3-시클로프로필메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산;
N-[3-클로로-4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산;
N-[4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산;
N-[4-(3-시클로펜틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산;
N-[3-클로로-4-(3-시클로펜틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산;
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로펜틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산;
N-[4-(3-시클로헥실메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산;
N-[3-클로로-4-(3-시클로헥실메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산;
N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로헥실메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산;
N-[3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시]-페닐]-옥삼산;
N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산; 및
N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산.
II. 본 발명은 또한 통상적으로 양도되고 공개된 유럽특허출원 EP 1 033 364에 기술된 하기 화학식의 티로미메틱 화합물, 그의 프로드러그, 그의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 프로드러그 또는 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다:
식 중,
R1및 R2는 독립적으로 할로겐, C1-8알킬, -CN 또는 C1-8퍼플루오로알킬이되, R1및 R2중 적어도 하나는 -CN이고;
R3는 수소 또는 C1-8알킬이고;
R4는 할로겐, C1-8퍼플루오로알킬, C1-8알킬, C1-8알카노일, 히드록시-(C1-8알킬), Y 및 Z로 임의치환된 아릴, 아릴-(C1-8알킬), Y 및 Z로 임의치환된 카르보시클릭 아로일, Y 및 Z로 임의치환된 C3-10시클로알킬, 또는 C3-10시클로알킬-(C1-8알킬)이거나;
R4는 하기 라디칼이고
(여기서, R9는 수소, C1-8알킬, Y 및 Z로 임의치환된 아릴, 아릴-(C1-8알킬), Y 및 Z로 임의치환된 C3-10시클로알킬, 또는 C3-10시클로알킬-(C1-8알킬)이고; R10은 -OR14이고; R11은 수소 또는 C1-8알킬이거나; R10및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 카르보닐기를 형성할 수 있음);
R5는 히드록시, 에스테르화 히드록시 또는 에테르화 히드록시이고;
R6은 수소, 할로겐, C1-8알킬 또는 C1-8퍼플루오로알킬이고;
R7은 수소, C1-8알킬 또는 C1-8퍼플루오로알킬이고;
R8은 -OR12또는 -NR12R13이고;
R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8알킬이고;
R14는 수소, C1-8알킬 또는 C1-8아실이고;
X는 O, S(O)a, C=O 또는 NR15이고;
a는 0, 1 또는 2이고;
R15는 수소 또는 C1-8알킬이고;
각 경우의 Y 및 Z는 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) 트리플루오로메틸, (d) -OCF3, (e) -CN, (f) 할로겐, -OCF3, -CF3및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 C1-6알킬, (g) C1-6알콕시, (h) 할로겐, -OCF3, -CF3, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 아릴, (i) -C(O)2R16, (j) -C(O)NR16R17, (k) -C(O)R16, (l) -NR16C(O)NR16R17또는 (m) -NR16C(O)R17이거나; 임의의 경우의 Y 및 Z는 함께 (a) 화학식 -(CH2)b의 카르보사이클 또는 (b) -O(CH2)cO-, -(CH2)dNH- 및 -CH=CHNH-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
b는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
c 및 d는 각각 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각 경우의 R16및 R17은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, -(C1-6알킬)-C1-6알콕시, X 및 Y로 임의치환된 아릴, X 및 Y로 임의치환된 헤트, X 및 Y로 임의치환된 -(C1-4알킬)-아릴, X 및 Y로 임의치환된 -(C1-4알킬)-헤테로사이클, -(C1-4알킬)-히드록시, -(C1-4알킬)-할로, -(C1-4알킬)-폴리-할로, -(C1-4알킬)-CONR18R19또는 C3-10시클로알킬이고;
각 경우의 헤트는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원의 부분/완전포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리이고[임의의 비시클릭 고리(이 때, 상기 헤테로시클릭 고리는 벤젠고리에 융합되거나, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원의 부분/완전포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리에 융합됨)를 포함함];
각 경우의 R18및 R19는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 Y 및 Z로 임의치환된 아릴이다.
III. 더 바람직하게는, 본 발명은 통상적으로 양도되고 공개된 유럽특허출원 EP 1 088 819에 또한 기술된 하기 화학식의 티로미메틱 화합물, 그의 이성질체, 상기 화합물 또는 이성질체의 프로드러그, 또는 상기 화합물, 이성질체 또는 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다:
식 중, W는 (a) -O-, (b) -S(O)m-, (c) -NR30-, (d) -C(O)-, (e) -HC=CH-, (f) -CH2-, (g) -CHF-, (h) -CF2- 또는 (i) -CH(OH)-이고;
R1및 R2는 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) -(C1-C6)알킬, (d) -CN, (e) -OR12또는 (f) -트리플루오로메틸이고;
R3는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) 할로겐, -OCF3및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의치환된 -(C1-C6)알킬, (d) -CN, (e) -OR12, (f) -트리플루오로메틸, (g) -NO2, (h) -SO2-R13, (i) -C(O)2R9, (j) -C(O)NR19R20, (k) -C(O)R16, (l) -NR21C(O)-NR21R22, (m) -NR19-C(O)R20또는 (n) -NR17R18이고;
R4는 (a) -C(R14)(R15)(R16), (b) -(C0-C3)알킬-NR17R18, (c) -C(O)NR19R20, (d) -NR19-C(O)-R20, (e) -(C0-C3)알킬-NR21-C(O)-NR21R22, (f) -S(O)m-R22, (g) -S(O)2-NR21R22, (h) -NR21-S(O)2-R22, (i) -아릴, (j) -헤트, (k) -OR33또는 (l) 할로겐이되, 치환체 (f) 및 (h)에서, R22는 -OR34가 아니며, 치환체 (b)가 -(C0)알킬-NR17R18일 경우, R18은 -C(O)-R28또는 -S(O)2-R29이 아니거나;
R3및 R4가 함께 화학식 (CH2)b-의 카르보시클릭고리를 형성하거나, -Q-(CH2)c- 및 (CH2)j-Q-(CH2)k-(여기서, Q는 O, S 또는 NR25임)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고(여기서, 상기 카르보시클릭 고리는 V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 Z군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환됨);
R5는 -OR23이거나;
R4및 R5가 함께 -CR31=CR32-NH-, -N=CR31-NH-, -CR31=CR32-O- 및 -CR31=CR32-S-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6은 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) 할로겐, -OCF3- 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의치환된 -(C1-C6)알킬, (d) -CN,(e) -OR12, (f) -트리플루오로메틸, (g) -NO2, (h) -SO2-R13, (i) -C(O)2R9, (j) -C(O)NR19R20, (k) -C(O)R16, (l) -NR21C(O)NR21R22, (m) -NR19-C(O)R20또는 (n) -NR17R18이고;
R7은 (a) 수소, (b) 각 탄소원자가 1 내지 3개의 할로 원자로 임의치환된 -(C1-C4)알킬 또는 (c) -(CH2)nCOOR9이고;
R8은 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -C(O)-OR9, (d) -C(O)NR10R11또는 (e) -CN이되, 단 치환체 (c)에서, R9는 메틸 또는 에틸이 아니고, 치환체 (d)에서, R10및 R11은 둘 다 수소는 아니고;
R9는 (a) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (b) 페닐로 임의치환된 -(C2-C12)알케닐, (c) -(C2-C12)디알케닐, (d) -(C3-C10)시클로알킬, (e) -아릴 또는 (f) -헤트이고;
R10및 R11은 독립적으로 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C3-C10)시클로알킬, (d) -(C2-C12)알케닐 또는 (e) -헤트이거나;
임의의 경우의 R10및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤트를 형성할 수 있고;
R12는 (a) 수소 또는 (b) -(C1-C6)알킬(여기서, 각 탄소원자는 1 내지 3개의 불소원자로 임의치환됨)이고;
R13은 (a) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (b) -(C2-C12)알케닐, (c) -(C3-C10)시클로알킬, (d) -NR17R18, (e) -아릴 또는 (f) -헤트이고;
R14는 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬 또는 (c) -O-R34이고;
R15는 (a) 수소 또는 (b) -(C1-C6)알킬이거나;
R14및 R15는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 카르보닐기를 형성하고;
R16은 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬(여기서, 각 탄소원자는 1 내지 3개의 불소원자로 임의치환됨), (c) -(C0-C6)알킬-(C3-C10)시클로알킬, (d) -(C0-C6)알킬-아릴 또는 (e) -(C0-C6)알킬-헤트이고;
R17은 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -아릴, (d) -헤트, (e) -C(O)-R28, (f) -S(O)2-R29, (g) -OR34또는 (h) -(C3-C10)시클로알킬이거나;
임의의 경우의 R17및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤트를 형성하고;
각 경우의 R19및 R20은 독립적으로 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C0-C6)알킬-아릴, (d) -(C0-C6)알킬-헤트, (e) -C(O)-NR26R27, (f) -C(O)-R28, (g) -S(O)2-R29, (h) -OR34또는 (i) -(C3-C10)시클로알킬이거나;
임의의 경우의 R19및 R20은 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤트를 형성하고;
각 경우의 R21및 R22는 독립적으로 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -아릴, (d) -헤트, (e) -(C3-C10)시클로알킬 또는 (f) -OR34이거나;
R21및 R22가 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤트를 형성하고;
R23은 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C4)알킬 또는 (c) -C(O)-R24이고;
R24는 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C1-C12)알케닐, (d) -(C3-C10)시클로알킬, (e) -아릴 또는 (f) -헤트이고;
각 경우의 R25는 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -COR29또는 (d) -SO2R29이고;
각 경우의 R26및 R27은 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -(C3-C10)시클로알킬, (d) -(C0-C6)알킬-아릴, 또는 (e) -(C0-C6)알킬-헤트이고;
R28은 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C2-C12)알케닐, (d) -(C3-C10)시클로알킬, (e) -아릴 또는 (f) -헤트이고;
R29는 (a) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된-(C1-C12)알킬, (b) -(C2-C12)알케닐, (c) -(C3-C10)시클로알킬, (d) -아릴 또는 (e) -헤트이고;
R30은 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C1-C12)알케닐, (d) -(C3-C10)시클로알킬, (e) -C(O)-R31또는 (f) -S(O)m-R32이고;
R31은 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C2-C12)알케닐, (d) -(C3-C10)시클로알킬, (e) -아릴, (f) -헤트 또는 (g) -OR34이고;
R32는 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C2-C12)알케닐, (d) -(C3-C10)시클로알킬, (e) -아릴 또는 (f) -헤트이고;
R33은 (a) -(C0-C6)알킬-아릴, (b) -(C0-C6)알킬-헤트, (c) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C7-C12)알킬, (d) -(C1-C6)알킬(여기서, 1개 이상의 탄소원자는 1 내지 3개의 불소원자로 치환됨), (e) -(C2-C12)알케닐 또는 (f) -(C3-C10)시클로알킬이고;
R34는 (a) -아릴, (b) -헤트, (c) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (d) -(C2-C12)알케닐 또는 (e) -(C3-C10)시클로알킬이고;
각 경우의 -(C3-C10)시클로알킬은 3 내지 10개의 탄소원자를 함유하는, 완전 또는 부분포화된, 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리이고; 여기서, 상기 비시클릭 고리에서는 하나의 모노시클릭 시클로알킬 고리가 다른 하나의 시클로알킬 고리에 스피로 융합되거나, 벤젠 고리 또는 다른 시클로알킬 고리에 2개의 탄소원자를 통하여 융합되고; 트리시클릭 고리에서는 하나의 비시클릭 고리가 하나의 시클로알킬 고리에 스피로 융합되거나, 벤젠 고리 또는 다른 시클로알킬 고리에 두 개의 원자를 통하여 융합되고;
상기 -(C3-C10)시클로알킬은 탄소, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 가교(bridging) 원자를 임의로 포함하고; 상기 가교 원자들은 상기 고리의 탄소원자 2개에 부착되고; 상기 가교 원자들은 -(C1-C6)알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의치환되고;
상기 시클로알킬 고리는 상기 잔기가 모노시클릭인 경우 하나의 고리 상에, 상기 잔기가 비시클릭인 경우 하나의 고리 상에 또는 두 개의 고리 모두에, 상기 잔기가 트리시클릭인 경우 1, 2 또는 3개의 고리 상에 V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환되고;
상기 V군은 (a) 1 또는 2개의 히드록시로 임의치환된 -(C1-C6)알킬, (b) -(C2-C5)알키닐, (c) -할로겐, (d) -NR35R36, (e) -NO2, (f) -OCF3, (g) -OR37, (h) -SR37, (i) -옥소, (j) -트리플루오로메틸, (k) -CN, (l) -C(O)NR35-OH, (m) -COOR35, (n) -O-C(O)-(C1-C6)알킬, (o) CN으로 임의치환된 -(C3-C10)시클로알킬, (p) -(C0-C6)알킬-아릴, (q) -(C0-C6)알킬-헤트, (r) -C(O)-(C1-C6)알킬 또는 (s) -C(O)-아릴이고;
각 경우의 R35및 R36은 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬 또는 (c) -(C0-C6)알킬-아릴이고;
R37은 (a) 수소, (b) 1개 이상의 할로, 히드록시 또는 메톡시로 임의치환된 -(C1-C6)알킬, (c) -(C0-C6)알킬-아릴 또는 (d) -(C0-C6)알킬-헤트이고;
아릴은 (a) Z군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 페닐, (b) Z군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 나프틸 또는 (c) Z군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 비페닐이고;
각 경우의 헤트는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 이종원자 1 내지 4개를 함유하는, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원의 완전포화, 부분포화 또는 완전 불포화 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리이고; 여기서, 상기 비시클릭 고리에서는 모노시클릭 헤테로시클릭 고리가 완전 또는 부분 포환된 다른 헤테로시클릭 고리 또는 -(C3-C8)시클로알킬 고리에 스피로 융합되거나; 두 개의 원자를 통하여 벤젠 고리, -(C3-C8)시클로알킬 고리 또는 다른 헤테로시클릭 고리에 융합되고; 트리시클릭 고리에서는, 하나의 비시클릭 고리가 -(C3-C8)시클로알킬 고리, 또는 완전 또는 부분 포화된 다른 헤테로시클릭 고리에 스피로 융합되거나; 두 개의 원자를 통하여 벤젠고리, -(C3-C8)시클로알킬 고리 또는 다른 헤테로시클릭 고리에 융합되고;
상기 헤트는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 가교 원자를 임의로 함유하고; 상기 가교 원자는 고리의 다른 두 개의 원자에 부착되고; 상기 가교 원자는 -(C1-C6)알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의치환되고;
상기 헤트는 황원자 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소기 또는 탄소원자 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소기를 지니며;
상기 헤트는, 상기 잔기가 모노시클릭인 경우는 하나의 고리에서, 상기 잔기가 비시클릭인 경우는 1 또는 2개의 고리에서, 상기 잔기가 트리시클릭인 경우는 1, 2 또는 3개의 고리에서, 탄소 또는 질소 상에 Z군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환되고;
각 경우의 Z군은 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) 트리플루오로메틸, (d) 히드록시, (e) -OCF3, (f) -CN, (g) -NO2, (h) 히드록시, 할로겐, -OCF3및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C6)알킬, (i) 페닐로 임의치환된 -(C2-C6)알케닐, (j) -(C2-C5)알키닐, (k) -(C1-C6)알콕시, (l) 할로겐, -OCF3, -CF3, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시 및 -C(O)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C0-C6)알킬-페닐, (m) 할로겐, -OCF3, -CF3, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시 및 -C(O)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C0-C6)알킬-나프틸, (n) -C(O)2R35, (o) -(C0-C6)알킬-C(O)NR35R36, (p) -(C0-C6)알킬-C(O)R38, (q) -NR35R36, (r) -NR35-C(O)NR35R36, (s) -NR35-C(O)R36, (t) -OR37, (u) -SR37, (v) -(C3-C10)시클로알킬, (w) 히드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 1개 이상의 -(C1-C6)알킬로 임의치환된 -(C0-C6)알킬-피리디닐 (x) 히드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 1개 이상의 -(C1-C6)알킬로 임의치환된 -(C0-C6)알킬-피페리디닐, (y) -SO2-R37, (z) -SO2-NR35R36, (a1) -S-페닐-CH2OH이고;
R38은 (a) -(C1-C6)알킬, (b) -(C0-C6)알킬-페닐, (c) 1 내지 3개의 CF3로 임의치환된 -(C0-C6)알킬-페난트레닐, (d) -(C0-C6)알킬-피롤리디닐 또는 (e) -(C0-C6)알킬-모르폴리닐이고; 또는
동일한 치환기 정의 중에서 임의의 경우에 대한 임의의 두 개의 Z군은 함께 (a) 화학식 -(CH2)e-의 카르보시클릭 고리 또는 (b) -O(CH2)fO-, -(CH2)gNH- 및 -CH=CHNH-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
b는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
c, f, g, j 및 k는 각각 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
e는 3, 4, 5, 6 또는 7이며;
단, 상기 화학식의 화합물에서 1) R4에서의 치환체 C(R14)(R15)(R16)은 (C1-C4)알킬이 아니고; 2) R8이 C(O)-OR9또는 -C(O)NR10R11일 경우에만 R4는 할로이다.
특히, 하기 화합물들이 본 발명의 방법에 있어서 유용하다:
8-[[5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)페녹시]-2-히드록시페닐]술포닐]-스피로[8-아지비시클로[3.2.1]옥탄-3,2'-(3'H)-디히드로-푸란];
2-{3,5-디클로로-4-[3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-술포닐)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
2-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(3-메틸-3-페닐-피페리딘-1-술포닐)-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
N-시클로헥실-5-[2,6-디클로로-4-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-페녹시]-2-히드록시-벤젠술폰아미드;
N-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-5-[2,6-디클로로-4-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-페녹시]-2-히드록시-벤즈아미드;
2-{3,5-디클로로-4-[3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
N-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-5-[2,6-디클로로-4-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-페녹시]-2-히드록시-벤즈아미드;
2-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(3-메틸-3-페닐-피페리딘-1-카르보닐)-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
5-[2,6-디클로로-4-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-페녹시]-N-(6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일)-2-히드록시-벤즈아미드;
2-{3,5-디클로로-4-[3-(3,5-디메틸-피페리딘-1-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
2-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(피페리딘-1-카르보닐)-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
N-시클로헥실-5-[2,6-디클로로-4-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-페녹시]-2-히드록시-벤즈아미드;
2-{3,5-디클로로-4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
2-{4-[3-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온; 및
2-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온.
IV. 또한, 본 발명의 방법에 있어서 유용한 티로미메틱 화합물들은 통상적으로 양도되고 공개된 유럽특허출원 EP 1 127 882에 기술된 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그, 또는 상기 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
식 중, W는 O, S, SO, SO2, CH2, CF2, CHF, C(=O), CH(OH), NRa, 또는이고;
X는 O, CH2, CH2CH2, S, SO, SO2, CH2NRa, NRa또는 결합이고;
각 Ra는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 또는 C3-C6시클로알킬 또는 메톡시로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 C1-C6알킬이고;
R1, R2, R3및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8알킬, -CF3, -OCF3, -OC1-C8알킬 또는 -CN이고;
R4는 수소, C1-C12알킬,[V군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-C12알킬], C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 할로겐, -CN, -ORb, -SRc, -S(=O)Rc, -S(=O)2Rc, 아릴, 헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)NRcRd, -C(=O)ORc, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRcRd, -NRaS(=O)2Rd, -NRaRd, -C(=O)Rc이거나, 또는
R3및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 화학식 -(CH2)i-의 치환 또는 비치환 카르보시클릭 고리를 형성하거나, -Q-(CH2)j- 및 -(CH2)k-Q-(CH2)l-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리를 형성하고(여기서, Q는 O, S 또는 NRa이고, i는 3, 4, 5, 6 또는 7이고, j는 2, 3, 4, 5 또는 6이고, k 및 l은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 4개 이하의 임의의 치환체들이 C1-C4알킬, -ORb, 옥소, -CN, 페닐 또는 -NRaRg로부터 선택됨);
Rb는 수소, C1-C12알킬, [V군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-C12알킬], 아릴, 헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -C(=O)NRcRd또는 -C(=O)Rf이고;
Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C12알킬, [VI군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-C12알킬], C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클로알킬이거나, 또는
Rc및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 3 내지 10원의 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리(O, NRe또는 S로부터 선택된 제2 헤테로기를 함유할 수 있으며, 여기서, 4개 이하의 임의의 치환체들이 C1-C4알킬, -ORb, 옥소, -CN, 페닐 또는 -NRaRg로부터 선택됨)를 형성할 수 있고;
R5는 -OH, -OC1-C6알킬, -OC(=O)Rf, -F, -C(=O)ORc이거나,
R4및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH-,-CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRc=N-NH- 또는 -CRa=CRa-CRa=N-으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
V군은 할로겐, -CF3, -OCF3, 히드록시, 옥소, C1-C6알콕시, -CN, 아릴, 헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -SRf, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, -S(=O)2NRaRf(여기서, Ra및 Rf는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, O, NRe또는 S로부터 선택된 제2 헤테로기를 함유할 수 있음), -NRaRg또는 [-C(=O)NRaRf(여기서, Ra및 Rf는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, O, NRe또는 S로부터 선택된 제2 헤테로기를 함유할 수 있음)];
VI군은 할로겐, 히드록시, 옥소, C1-C6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN 또는 OCF3이고;
Re는 수소, -CN, C1-C10알킬, [V군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-C10알킬], C2-C10알케닐, C2-C10알콕시, C3-C10시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NRaRf, -S(=O)2NRaRf, 또는 -S(=O)2Rf이고;
Rf는 수소, C1-C10알킬, [VI군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-C10알킬], C2-C10알케닐, C2-C10알콕시, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Rg는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6알케닐, 아릴, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NRaRf, 또는 -S(=O)2Rf이되, 단, R1및 R2가 둘 다 수소는 아니며, X가 CH2이고, W는 NRa이고, R3는 수소이고, R5는 -OH인 경우에는, R6및 R4는 둘 다 -C(CH3)3는 아니고, X가 CH2또는 CH2CH2이고, W는 O이고, R3및 R6은 수소인 경우에는, R4는 할로겐, -CF3, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이 아니고, R3및 R4가 수소이고, W가 O인 경우에는, R6은 할로겐, -CF3, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이 아니다.
V. 또 다른 실시태양에서는, 본 발명은 통상적으로 양도되고 공개된 유럽특허출원 1 148 054에 기술된 하기 화학식의 티로미메틱 화합물들, 그의 입체이성질체 및 프로드러그, 및 상기 화합물, 입체이성질체 및 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다:
식 중, W는 산소, 황, -SO-, -S(O)2, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NRa, 또는 -C(=CH2)-이고;
R1, R2, R3및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -(C1-C8)알킬, -CF3, -OCF3, -O(C1-C8)알킬 또는 -CN이고;
R4는 수소, V군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, 할로겐, -CN, -ORb, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C10)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -S(O)2NRcRd, -C(O)NRcRd, -C(O)ORc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)NRcRd, -NRaS(O)2Rd또는 -C(O)Rc이거나, 또는
R3및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 화학식 -(CH2)i-의 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 화학식 -(CH2)k-Q-(CH2)l-의 헤테로시클릭 고리를 형성하고(여기서, Q는 산소, 황 또는 -NRe-이고, i는 3, 4, 5 또는 6이고, k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, l은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 상기 카르보시클릭 고리 및 헤테로시클릭 고리는 각각 -(C1-C4)알킬, -ORb, 옥소, -CN, 페닐 또는 -NRaRg로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체들로 치환됨);
R5는 히드록시, -O(C1-C6)알킬, -OC(O)Rf, 불소 또는 -C(O)ORc이거나,
R4및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH-, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRc=N-NH- 및 -CRa=CRa-CRa=N-으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 또는 0 또는 1개의 -(C3-C6)시클로알킬 또는 메톡시로 치환된 -(C1-C6)알킬이고;
각 경우의 Rb는 독립적으로 수소, V군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 -(C1-C12)알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C10)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -C(O)NRcRd또는 -C(O)Rf이고;
각 경우의 Rc및 Rd는 독립적으로 수소, VI군으로부터 독립적으로 선택된 0내지 3개의 치환체로 치환된 -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C10)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며;
단, R4가 잔기 -SRc, -S(O)Rc또는 -S(O)2Rc인 경우에는, Rc가 수소가 아니거나; 또는
Rc및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 3 내지 10원의 헤테로시클릭 고리(산소, -NRe- 또는 황으로부터 선택된 제2 헤테로기를 임의로 함유할 수 있음)를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 -(C1-C4)알킬, -ORb, 옥소, -CN, 페닐 또는 -NRaRg로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체들로 치환되고;
각 경우의 Re는 수소, -CN, V군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알콕시, -(C3-C10)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRaRf, 또는 -S(O)2Rf이고;
각 경우의 Rf는 독립적으로 VI군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
각 경우의 Rg는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, 아릴, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRaRf, -S(O)2Rf또는 -(C3-C8)시클로알킬이며;
V군은 할로겐, -CF3, -OCF3, -OH, 옥소, -(C1-C6)알콕시, -CN, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C10)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaRg또는 -C(O)NRaRf이고;
VI군은 할로겐, 히드록시, 옥소, -(C1-C6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN 또는 -OCF3이고;
단, R4가 V군으로부터 독립적으로 선택된 치환체 0 내지 3개로 치환된 -(C1-C12)알킬이고, 이 때, 상기 V군 치환체는 옥소인 경우, 상기 옥소기는 -(C1-C12)알킬 중의 C1탄소원자 이외의 탄소원자 상에 치환되고;
각 경우에 대한 아릴은 독립적으로, 할로겐, -(C1-C6)알킬, -CN, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -(C3-C6)시클로알킬, -S(O)2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb, -퍼플루오로-(C1-C4)알킬 또는 -COORf로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
단, 아릴 상의 상기 치환체(들)이 -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb또는 COORf인 경우, 상기 치환체 Rb, Rf및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고;
각 경우에 대한 헤테로아릴은 독립적으로, O, N 또는 S로부터 선택된 이종원자 1 내지 3개를 지니는, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-원 모노시클릭 또는 비시클릭 고리이고;
상기 비시클릭 고리에서는, 모노시클릭 헤테로아릴 고리가 벤젠 고리 또는 다른 헤테로아릴 고리에 융합되고, 할로겐, -(C1-C4)알킬, -CF3, -ORb, -NRaRg또는 -COORf로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 지니며;
단, 헤테로아릴에 대한 상기 치환체(들)이 -NRaRg, -ORb또는 COORf인 경우, 상기 치환체 Rb, Rf및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고;
각 경우에 대한 헤테로시클로아릴은 독립적으로, 산소, -NRe또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 지니고, -(C1-C4)알킬, -ORb, 옥소, -CN, 페닐 또는 NRaRg로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체를 지니는, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-원 모노시클릭 또는 비시클릭 시클로알킬 고리이고;
X는
,,,, 또는
이다.
상기 티로미메틱 화합물들을 제조하는 방법은 상기 인용된 특허출원들에 개시되어 있다. 상기 및 하기 인용 참조문헌, 미국특허출원, 공개된 유럽특허출원 및 공개된 PCT 국제특허출원 전부가 그 전문이 본 명세서에서 참고로 인용된다.
갑상선 호르몬 수용체를 결합시키는 티로미메틱 화합물의 능력은 공개된 유럽특허출원 EP 1 088 819의 제53쪽에 기술된 갑상선 호르몬 수용체 결합 분석(Thyroid Hormone Receptor Binding Assay)과 같은 당업계에 공지된 표준 분석법으로 증명될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 방법에 유용한 티로미메틱 화합물들은 상기 결합 분석에서 TRβ1-선택성이므로, 당업계에서 최근에 발표된 바와 같이, 인간 모낭에 존재하는 수용체의 지배적 형태에 대하여 더 선택적이다. 그러므로, 이러한 화합물들은 심장 엔드포인트(cardiac endpoint) 및 기타 바람직하지 못한 엔드포인트에 관련하여 육모에 대한 바람직한 효과를 갖는 것이 기대된다.
또한, 상기한 바와 같이, 본 발명에 유용한 화합물들은 심장보존성이다. 이들의 심장보존 특성에 대하여 하기 분석을 이용하여 화합물들을 시험할 수 있다:
심독성 분석
당업계의 숙련자에의해 공지된 바와 같이, 갑상선 호르몬은 심장 기능, 예컨대, 심박수 증가 및 조직 종괴(tissue mass) 증가, 또는 비대(hypertrophy)를 유발하여 심장 기능에 영향을 준다. 본 발명의 방법에 유용한 화합물들의 갑상선 호르몬류 심독성 효과를 유발하는 능력은 하기 프로토콜에 따라 증명할 수 있다:
A. 실험 요약
이 생체내 스크린은 티로미메틱인 화합물들의 심장에 대한 영향을 평가하기 위하여 고안되었다. 측정되는 심장 엔드포인트는 심장 질량 및 심장 미토콘드리아 알파-글리세로인산 탈수소효소("mGPDH") 활성이다. 상기 프로토콜은 (a) 약 6일 동안 설치류에 투여, (b) 조직 배양 및 칭량, (c) 미토콘드리아 강화된, 조직의 세포하위(subcellular) 분획물 제조, 및 (d) 그에 의한 효소 활성의 후속 분석을 포함한다.
B. 실험 동물 준비
본 발명의 방법에 유용한 화합물, 및 비히클 또는 T3나트륨염을 약 6일 동안, 약 오후 3시 내지 약 오후 6시 사이에 주어진 일회용 일일 투여량으로서 국소 또는 경구 투여한다.
동물들을 단두에 의해 희생시키고, 조직들을 절개하고 칭량한 다음(예; 심장), 냉각 균질화 완충액(수크로스 0.25M, HEPES 25mM, pH 7.4, EDTA 0.5mM, AEBSF0.5mM, 류펩틴 1㎍/ml) 10ml 중에 넣고, 얼음 상에 저장한다. Polytron(등록상표) 균질화기(스위스 Kinematica AG)를 사용하여 조직 균질 현탁액을 제조한 다음 15,000 x g에서{Sorvall(등록상표) SM-24 회전자(rotor)(DuPont)를 사용, 11000rpm, 10분, 4℃} 원심분리한 후, 30초간 초음파 처리{Branson Sonifier(미국 코네티컷주 06810, 덴버리 소재 Branson, Eagle Rd.), 세팅 #2} 한다. 분취량들(1ml로 두 개)을 -80℃에 저장하고, BCA 단백질 분석 키트(미국 일리노이주 61105 록포드 소재 Meridian Rd., Pierce, 3747 No.)를 사용하여 20㎕를 균질 현탁액 중의 총 단백질 농도의 결정을 위한 별도의 튜브에 넣는다.
상기한 바와 같이 제조된 튜브 균질 현탁액의 시료(단백질 양 10 - 100㎍ 함유)를 완충액(조성: 만니톨 225mM, 수크로스 75mM, HEPES 20mM, pH 7.4, KH2PO450mM, KCN 1mM, 로테논 0.0025mM, 메나디온 0.025mM, 2,6-디클로로린도페놀 0.06mM) 중에서 배양하여 mGPDH 효소 분석을 행한다.
상기 분석은 최종 농도 50mM로 기질(α-글리세로인산)을 첨가하여, Molecular Devices SpectraMax 96-웰 평판 분광계(미국 캘리포니아주 94089 서니베일 오를레앙스 드라이브 1311)로 37℃에서 행한다. 다음 30 내지 60분간에 걸쳐 600nm 파장에서의 흡광도 감소를 자주 측정한다. 시간에 대한 600nm에서의 흡광도 변화로부터 효소 활성을 계산한다. 마지막으로, 단위 시간 당 600nm에서의 흡광도 변화를 분석에서 사용된 단백질 양으로 나눈다. 비히클 용액을 투여한 대조 동물로부터의 심장 조직에서의 mGPDH 효소 활성을 티로미메틱 화합물로 처리된 동물로부터의 심장 조직에서의 mGPDH 효소 활성과 비교하여, 티로미메틱 화합물의 심장에 대한 영향을 평가할 수 있다. 심장에 대한 티로미메틱 화합물의 또 다른 영향은 비대증이다. 티로미메틱 화합물에 반응하는 심장 비대를 키로미메틱 화합물을 투여한 동물의 심장 중량과 비히클 용액을 투여한 대조 동물의 심장 중량을 비교하여 평가할 수 있다.
텔로겐 전환 분석
텔로겐 전환 분석은 육모 주기의 휴지 단계("텔로겐")의 생쥐를 육모 주기의 성장 단계("아나겐")로 전환시키는 화합물(이하, "시험화합물"이라 함)의 잠재능력을 측정한다. 이론에 의해 제한되고자 하지 않지만, 육모 주기의 세가지 주요 국면: 아나겐, 카타겐 및 텔로겐이 존재한다. 육모를 동조화(synchronize)할 경우, C3H/HeN 생쥐에서 텔로겐 주기는 대략 40 일령으로부터 75 일령까지 지속된다. 75 일령 후, 육모는 더이상 동조화되지 않는다고 생각된다. 예를 들어, 검은 털을 갖는 약 40 일령의 생쥐를 육모 실험에 사용할 수 있다; 멜라닌생성이 모발(털) 성장과 함께 이들 동물들에게서 일어나며 육모 유발제의 국소 적용을 이 동물들에게서 평가할 수 있다.
하기 텔로겐 전환 분석을 이용하여 멜라닌생성을 측정하여 잠재적 육모에 대한 시험화합물을 스크리닝한다.
목적: 육모에 대한 C3H/HeN 생쥐에 국소적으로 적용된 시험화합물의 효과 평과 및 비교
동물: 암컷 C3H/HeN 생쥐, 6.5 주령
실험 절차:
치료 경로 및 기간: 쥐에 대한 시험화합물의 국소 투여는 1주 내지 4주 동안 연속 5일에 대하여 일일 1회 또는 2회로 계획되어졌다. 0일에 각 생쥐의 면도된 하반부 등부분의 중심에서 약 1 평방센티미터(1cm2)의 처방 영역에 용해화된 시험화합물을 유지하는 20㎕의 부피로 시험화합물 또는 비히클을 적용하여 국소 투여를 개시한다.
연구 디자인: 육모 주기의 텔로겐 상태에 있거나 분홍색 피부를 갖는 생쥐만을 선택하여 연구에 포함시킨다. 금요일에, 실험 시작 전, 생쥐들을 칭량한 다음 생쥐 우리에서 이소플루란으로 생쥐들을 마취시킨다. 하반부 투여 영역에 대한 모발을 #40 날(blade)를 사용하는 바알(Wahl) 이발기구(clipper)로 깎는다. 표피가 벗겨지지 않게 주의한다. 모발 면도 후 월요일(0일)에, 생쥐들을 다시 이소플루란으로 마취시키고 디지털 카메라로 사진을 찍는다. 디지털 사진을 찍은 후, 생쥐들에게 뒷다리 사이의 면도 영역에 자동화 피펫으로 적용된 각각의 시험화합물 20㎕를 제공한다. 각 처리군에 대한 시험화합물은 대략 1 평방센티미터(1cm2)의 면적에 피펫 팁으로 균등하게 도포되고, 이어지는 투여일에 동일한 부위에 적용된다. 모든 국소 처리는 상기 "치료 경료 및 기간" 단락에서 기술한 바와 같이 적용된다.
치료 첫주 직후 관찰을 시작하고 피부 색소, 육모, 및 낙설(scaling), 벗겨짐, 딱지형성 및 홍반과 같은 자극 징후의 변화를 찾으면서, 월요일, 수요일 및 금요일로 일주일에 3회 시험 부위를 관찰한다. 투여군에 대하여 0, 10, 15, 31 및35일(연구 마지막날)에 디지털 사진을 촬영한다. 생쥐들의 체중량을 각 시험군에 대한 관찰의 첫날 및 마지막날에 취한다.
육모에 대한 점수 시스템은 하기와 같다:
0 = 육모/색소 변화 없음(분홍 피부);
1 = 회색/검은 피부색(시각적으로 육모관찰 불가);
2 = 드문드문/산재한 성모(terminal hair) 성장;
3 = 밀한, 통상적 육모.
ph 2 = 2점(score)의 주위(peripheral) 육모
ph 3 = 3점의 주위 육모
ldsh = 도포 부위의 길고, 산재한/흩어진 육모
낙설, 벗져김, 딱지형성 또는 홍반은 존재시 (+)로 부재시 (-)로 점수가 매겨진다. 기타 임의의 국지적(예; 시험화합물 침전) 또는 전신적 이상 및 변형 육모는 미처리 데이터 기록지상에 기재한다.
하기 표1은 상기 텔로겐 전환 분석에서 5개의 상이한 시험화합물들의 평가 결과의 요약표이다. 동물들을 관찰하고 상기한 육모에 대한 점수 시스템을 이용하여 육모에 대한 점수를 매겼다.
처리군 실험번호 LDO1 LDO에서육모(% 동물)2 n3 동물 50%에서의 육모(일수)4
PG:EtOH(30:70) 1주 1 30 22 9 >30
Cpd #1 (0.001%) 1주 1 30 22 9 >30
Cpd #1 (0.01%) 1주 1 30 75 8 14
Cpd #1 (0.1%) 1주 1 30 100 9 7
Cpd #1 (0.3%) 1주 1 30 100 9 9
PG:EtOH(30:70) 2주 2 63 0 9 56
Cpd #1 (0.001%) 1주 2 35 50 10 18
Cpd #1 (0.01%) 1주 2 35 100 10 14
Cpd #1 (0.1%) 1주 2 35 100 10 7
Cpd #1 (0.3%) 1주 2 35 100 10 9
PG:EtOH(30:70) 2주 3 35 30 10 >35
Cpd #2 (0.1%) 2주 3 35 100 10 11
Cpd #3 (0.1%) 2주 3 35 20 10 >35
Cpd #4 (0.1%) 2주 3 35 100 10 9
Cpd #5 (0.1%) 2주 3 35 100 10 9
Cpd #1 (0.1%) 2주 3 35 100 10 7
Cpd #1 (0.1%) 1주 3 35 100 10 7
PG:EtOH(30:70) 1주 3 35 20 10 >35
1LDO는 관찰 마지막날이다.2관찰 마지막날(LDO)에 1 이상의 육모 점수를 갖는 실험 동물의 백분율(%).3n은 한 군에 속하는 동물의 총 수이다.4실험 동물의 50% 이상이 육모 점수가 1 이상인 경우의 관찰일.
상기 표1에 결과가 요약된 시험화합물(Cpd#)들은 다음과 같다:
화합물 #1: N-시클로헥실-5-[2,6-디클로로-4-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-페녹시]-2-히드록시-벤즈아미드;
화합물 #2: 2-{3,5-디클로로-4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐) -4-히드록시-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
화합물 #3: N-[4-(7-히드록시-인단-4일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산;
화합물 #4: 2-{4-[3-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
화합물 #5: 2-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤조일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온.
육모의 생물학을 이해하고 육모 및 육모 주기를 조절하는 메카니즘을 확인하기 위한 기타 생체외 및 생체내 분석이 당업계에 알려져 있다. 이러한 모델들은 육모에 대한 본 발명의 방법에 유용한 화합물의 효과를 결정하기 위해 수정가능하다.
예를 들어, 문헌[Dermatologic Clinics, 14(4):595-607, October 1996](M.P. Philpott, D.A. Sanders 및 T. Kealey)은 육모의 생물학 연구를 위한 전체 모낭의 생체외 배양을 기술한다. 문헌[Journal of Investigative Dermatology, 115(6):1152-5, December 2000](M.P. Philpott 및 T. Kealey)은 육모 주기 조절 연구를 위한 생체외 시스템인 쥐(rat) 비모(vibrissa) 모낭을 기술한다. 문헌[Experimental Dermatology, 8(4):317-9, August 1999](M. Philpott)은 육모의 생물학 연구에 유용한 단리된 모낭의 유지를 위한 생체외 모델의 현 생태 및 미래의 발전을 기술하고 참조한다. 문헌["Dermatologic Research Techniques," pp. 37-49, CRC Press, Boca Raton (1996), D. Van Neste, in H.I. Maibach(Ed.)]은 인간 육모 모델로서 누드 마우스에 대한 두피 이식의 용도에 대한 기술을 관찰한다. 문헌[Journal of Cutaneous Aging & Cosmetic Dermatology, Vol. 1, No. 3, 1990, pp 193-204](H. Uno, B. Schroder, T. Fors 및 O. Mori)은 생체내 육모 연구를 위한 모델로서 짧은꼬리 원숭이(stumpedtailed macaque), 스프라그-다울리 쥐 및 C3H 생쥐를 기술하고 참조한다.
본 발명의 방법은 본 명세서에서 기술한 화합물 및 바람직하게는 약학적으로 허용가능하거나 미용적으로 허용가능한 담체를 포유동물(바람직하게는 인간)에게 투여하여 행한다.
본 명세서에서 기술한 화합물들을 탈모 저지 및(또는) 역전 및 육모 촉진을 포함하는, 포유동물의 탈모 증상의 치료를 위하여 사용할 수 있다. 그러한 증상들은 예를 들어, 남성형 대머리 및 여성형 대머리를 포함하는, 원형 탈모증에서 나타날 수 있다. 본 명세서에서 기술한 화합물들은 또한 화학요법-유발 탈모 후의 발모를 촉진하는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에서는, 상기 화합물들을 전기한 바와 같은, 증상의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제약 또는 미용 조성물로 제형화한다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. (1990)]에서 기술한 것들과 같은 표준 약학 제형 기술을 사용한다.
대체로, 전신투여의 경우 하루에 본 명세서에서 기술한 화합물 약 0.01mg 내지 약 3000mg, 바람직하게는 약 0.05mg 내지 약 1000mg, 더 바람직하게는 약 0.10mg 내지 약 100mg을 투여한다. 국소 투여의 경우, 대체로, 하루에 본 명세서에서 기술한 화합물 약 0.0001% 내지 약 10%(w/v), 더 바람직하게는 약 0.0001% 내지 약 1%(w/v), 더 바람직하게는 약 0.0001% 내지 약 0.1%(w/v)를 투여한다.
그러나, 본 명세서에서 기술한 화합물의 일일 투여를 다양한 요인에 따라 달리 적용할 수 있다는 것을 알 수 있다. 투여할 화합물의 특정 투여량 및 치료 기간, 및 치료를 국소로 할 것인가 또는 전신으로 할 것인가는 상호의존적이다. 투여량 및 치료 처방은 또한 사용된 특정 화합물, 치료 지침, 화합물의 효능, 피험자의 개별적 속성(예; 피험자의 체중, 연령, 성별 및 의학적 증상), 치료 처방에의 순응성 및 치료의 임의의 부작용의 존재 및 증상의 경중과 같은 요인들에 따라 변할 것이다.
본 발명에 따르면, 본 명세서에서 기술한 화합물들은 약학적으로 허용가능하거나 미용적으로 허용가능한 담체(이하 총체적으로 "담체"라 함)와 공동투여된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "담체"는 1종 이상의 병용가능한 고상 또는 액상 충전 희석제, 비히클 또는 봉입 물질(포유동물에게 투여하기에 적합한 것들)을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "병용가능한"은 상기 조성물의 성분들이 통상적 사용 상황하에 상기 조성물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용이 존재하지 않는 방식으로 본 명세서에서 기술한 화합물과 혼합되고, 서로 혼합될 수 있는 것을 의미한다. 담체들은 물론 충분히 고순도이어야 하며, 충분히 낮은 독성을 가져 치료할 포유동물(바람직하게는 인간)에게 투여하기에 적합하게 되어야 한다. 담체 자체가 불활성일 수 있거나 그 스스로 약학적 및(또는) 미용적 이점을 지닐 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 화합물들은 다양한 적합한 형태, 예를 들면, 경구, 국소 또는 비경구 투여에 적합한 형태 어느 것으로도 제형화될 수 있다. 이들 중, 국소 투여가 바람직하다.
원하는 투여의 특정 경로에 따라, 당업계에 공지된 다양한 담체를 사용할 수 있다. 이들은 고상 또는 액상 충전제, 희석제, 굴수성물질(hydrotrope), 계면활성제 및 봉입 물질을 포함한다. 본 발명의 방법에서 사용된 화합물의 활성과 실질적으로 간섭하지 않는 선택적 약학적 활성 또는 미용적 활성 물질을 포함시킬 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용된 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 상기 화합물의 단위 투여량 당 투여를 위한 물질의 실질적 양을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에 유용한 투여형을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 참조문헌에 기술되어 있다: [Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979)], [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)](Lieberman 등), 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., (1976)](Ansel).
담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예, 또는 그 성분들로는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말화 트라가칸쓰; 맥아; 젤라틴; 활석; 스테아르산 및 스테아르산마그네슘과 같은 고상 윤활제; 황산칼슘; 땅콩기름, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수 기름 및 테오브로마(theobroma)의 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; 트윈스(Tweens)(예; Tween-20)와 같은 유화제; 라우릴황산나트륨과 같은 습윤제; 색소; 향료; 정제화제; 안정제; 항산화제; 방부제; 발열성물질 제거 증류수(pyrogen-free water); 생리식염수; 및 인산 완충 용액이 있다. 본 발명의 방법에 유용한 화합물과 함께 사용할 담체의 선택은 대체로 화합물을 투여하고자 하는 방식에 의해 결정된다.
본 발명의 방법에 유용한 화합물들은 국소 투여되는 것이 바람직하다. 국소용 조성물의 담체는 모낭의 환경에 도달하기 위해 본 명세서에서 기술한 화합물들이 피부 안으로의 침투하도록 돕는다. 그러한 국소용 조성물은 예를 들어, 용액, 오일, 크림, 연고, 젤, 로션, 페이스트, 샴푸, 보존용 및 헹굼용(leave-on and rinse-out) 헤어 컨디셔너, 유제품, 클렌져, 보습제, 스프레이, 에어로졸, 피부 패취 등을 포함하는 임의의 형태일 수 있다.
본 발명의 국소용 조성물에서, 본 명세서에서 기술한 화합물은 피부를 더 수월하게 통과한 후 목적하는 피부층에 도달한 때에 활성 형태로 전환되는 형태(예; 프로드러그)일 수 있다. 또한, 본 명세서에서 기술한 화합물을 함유하는 국소용 조성물들은 예를 들어, 물, 알코올, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 광유, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트 등과 같은 당업계에 공지된 다양한 담체 물질과 혼합할 수 있다.
국소용 담체에 사용하기에 적합한 기타 물질들은 예를 들어, 피부연화제, 용제, 습윤제, 증점제 및 분말을 포함한다. 1종 이상의 물질의 혼합물로서, 또는 단독으로 사용될 수 있는, 이러한 형태의 물질 각각의 예는 다음과 같다:
피부연화제의 예로는 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 이소프로필 이소스테아레이트, 스테아르산, 이소부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아레이트, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올리에이트, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 디메틸폴리실록산,디-n-부틸 세바케이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 참기름, 코코넛 기름, 땅콩 기름, 카스토르유, 아세틸화 라놀린 알코올, 석유, 광유, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필 리놀리에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올리에이트 및 미리스틸 미리스테이트가 있다. 추진체의 예로는 프로판, 부탄, 이소부탄, 디메틸 에테르, 이산화탄소 및 산화질소가 있다. 용제의 예로는 에틸 알코올, 염화메틸렌, 이소프로판올, 카스토르유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드 및 테트라히드로푸란이 있다. 습윤제의 예로는 글리세린, 소르비톨, 나트륨 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트 및 젤라틴이 있다. 분말의 예로는 초크, 활석, 훌러스어스(Fullers earth), 카올린, 전분, 검, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 폴리아크릴레이트, 테트라알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적으로 개질된 규산마그네슘알루미늄, 유기적으로 개질된 몬모릴로나이트 점토, 수화된 규산알루미늄, 건식실리카(fumed silica), 카르복시비닐 중합체, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트가 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 또한 소단일박막 소포(small unilamellar vesicle), 대단일박막(large unilamellar) 소포 및 다중박막(multi unilamellar) 소포와 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 국소 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 국소 전달을 위한 바람직한 제형은 문헌["Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, pp. 404-407 (1993)](Dowton 등); [Wallack and Philppot, "New Type of Lipid Vesicle: Novasome(등록상표)", Liposome Technology, Vol. 1, pp. 141-156 (1993)]; 미국특허 제4,911,928호; 및 미국특허 제5,834,014호에 기술된 리포좀을 이용한다.
본 발명의 화합물은 또한 전리요법에 의해 국소 투여될 수 있다. 예를 들어, www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmuslerasml4.html; 문헌["Hydrogel-based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of Peptide/Protein Drugs", Pharm. Res., Vol. 10(5), pp. 697-702 (1993)](Banga 등); ["Theoretical Model of Iontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery", Pharmaceutical Acta Helvetiae, Vol. 70, pp. 279-287 (1995)](Ferry); ["Modem Iontophoresis for Local Drug Delivery", Int. J. Pharm, Vol. 123, pp. 159-171 (1995)](Gangarosa 등); [Iontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro", Pharm. Res., Vol 8, pp. 1121-1127 (1991)](Green 등); ["Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Delivered by Iontophoresis in the Skin", Int. J. Pharm., Vol. 120, pp. 22 I-8 (1995)](Jadoul 등); ["An Updated Review of its Antiviral Activity,Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy", Drugs, Vol. 37, pp. 233-309 (1989)](O'Brian 등); ["Acyclovir Biovailability in Human Skin", J. Invest. Dermatol., Vol. 98 (6), pp. 856-63 (1992)](Parry 등); ["Drug Reservoir Composition and Transport of Salmon Calcitonin in Transdermal Iontophoresis", Pharm. Res., Vol 14(1), pp. 63-66 (1997)](Santi 등) ["Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. pH and Ionic Strength", J. Control. Release, Vol. 38, pp. 159-165 (1996)](Santi 등); ["Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation", J. Control. Release, Vol. 42, pp. 29-36 (1996)](Santi 등); ["Reverse Iontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans", Pharm. Res., Vol. 12 (12), pp. 1869-1873 (1995)](Rao 등); ["Human Calcitonin Delivery in Rats by Iontophoresis", J. Pharm. Pharmacol., Vol. 46, pp. 725-730 (1994)](Thvsman 등); 및 ["Iontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis", Pharm. Res., Vol. 12(11), pp. 1623-1627 (1995)](Volpato 등)를 참고하라.
전신 투여를 위한 담체의 예로는 당, 전분, 셀룰로스 및 그의 유도체, 맥아, 젤라틴, 활석, 황산칼슘, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 인산염 완충용액, 유화제, 생리식염수 및 발열성물질 제거 증류수가 있다. 비경구 투여를 위한 바람직한 담체의 예로는 프로필렌 글리콜 ,에틸 올리에이트, 피롤리돈, 에탄올 및참기름이 있다. 바람직하게는, 비경구 투여를 위한 조성물 중의 담체는 총 조성물의 중량을 기준으로 약 90%를 차지한다.
정제, 캡슐, 그래뉼 및 벌크 분말과 같은 고상형태를 포함하여, 다양한 경구 투여형을 이용할 수 있다. 이러한 경구 형태는 본 발명의 방법에 사용되는 화합물을 일반적으로 약 5% 이상, 바람직하게는 약 25% 내지 약 50%의 유효량으로 포함할 수 있다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향료, 유동유발제(flow-inducing agent) 및 용융제(melting agent)를 함유하면서, 압착, 정제 분말, 장용피, 당의정, 필름코팅 또는 다중 압착(multiple-compressed)될 수 있다. 액상 경구 투여형은 적합한 용제, 방부제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미료, 용융제, 착색제 및 향료를 함유하는, 수용액, 에멀젼, 현탁액, 비등성이 아닌 그래뉼로부터 재형성되는 용액 및(또는) 현탁액, 및 비등성 그래뉼로부터 재형성되는 비등성 제제를 포함한다.
경구 투여를 위한 단위 투여형의 제조에 적합한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 정제는 대체로 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 또는 셀룰로스와 같은 불활성 희석제; 전분, 젤라틴 또는 수크로스와 같은 결합제; 전분, 알긴산 또는 크로스카르멜로스와 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제로서 약학적으로 병용가능한 통상적인 보강제(adjuvant)를 포함한다. 이산화규소와 같은 글리단트(glidant)를 사용하여 분말 혼합물의 유동 특성을 개선시킬 수 있다. 외양을 위하여 FD&C 염료와 같은 착색제를 첨가할 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 또는 과일향과 같은 감미료 및 향료는저작정(chewable tablet)에 유용한 보강제이다. 캡슐(시간 방출성 및 서방성 제형 포함)은 대체로 상기한 고상 희석제 1종 이상을 포함한다. 담체 성분의 선택은 맛, 비용 및 보존 안정성과 같은 이차적 고려사항에 따라 변하는데, 이것들은 본 발명의 방법 자체에는 중요하지 않으며, 당업계의 숙련자라면 용이하게 행할 수 있다.
경구 투여 조성물은 또한 액상 용액, 에멀젼, 현탁액, 분말, 그래뉼, 일릭서제, 팅크제, 시럽 등을 포함한다. 상기 조성물의 제조에 적합한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 시럽, 일릭서제, 에멀젼 및 현탁액의 전형적 성분들로는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 액상 수크로스, 소르비톨 및 물이 있다. 현탁액의 경우, 전형적 현탁화제로는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 아비셀(Avicel) RC-591, 트라가칸쓰 및 알긴산나트륨이 있고, 전형적 습윤제로는 레시틴 및 폴리소르베이트 80이 있으며, 전형적 방부제로는 메틸 파라벤 및 나트륨 벤조에이트가 있다. 경구용 액상 조성물은 또한 상기 감미료, 향료 또는 착색제와 같은 성분 1종 이상을 함유할 수 있다.
상기 조성물은 또한 통상적 방법으로, 대체로 본 명세서에서 기술한 화합물이 목적하는 부위 근처의 위장관계에서 방출되거나 다양한 시점에서 방출되어 목적하는 작용을 발휘하도록 하기 위해, pH 또는 시간-의존성 코팅으로 코팅할 수 있다. 그러한 투여형은 대체로 1종 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, Eudragit 코팅, 왁스 및 셀락(shellac)을 포함하지만, 이에 한하지 않는다.
본 발명의 방법에 유용한 화합물의 전신 전달을 이루기 위해 유용한 기타 조성물들은 설하, 협측 및 비측 투여형을 포함한다. 상기 조성물들은 대체로 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 가용성 충전물질, 및 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 결합제 1종 이상을 포함한다. 상기 글리단트, 윤활제, 감미료, 착색제, 항산화제 및 향료도 포함될 수 있다.
본 명세서에서 기술한 화합물을 함유하는 상기 조성물들도 경우에 따라 활성 개선제(activity enhancer)를 포함할 수 있다. 상기 활성 개선제는 본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 육모 효과를 개선시키기 위해 다른 방식들로 기능할 수 있는 매우 다양한 분자들로부터 선택할 수 있다(예를 들어, 육모 치료 목록을 위하 www.regrowth.com. 참조). 특정 군의 활성 개선제들은 육모 자극제 및 침투 개선제(penetration enhancers)를 포함한다.
전신 및 국소용 조성물 둘 다를 포함하여, 본 명세서에서 기술한 조성물에 추가적으로 사용될 수 있는, 육모를 자극하고(하거나) 탈모를 저지하는 제제의 비제한적 예들로는 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 페놀, 에스트라디올, 디펜히드라민 염산염, 클로르페니라민 말리에이트, 클로로필린 유도체, 콜레스테롤, 살리실산, 시스테인, 메티오닌, 레드 페퍼 팅크제, 벤질 니코티네이트, D,L-멘톨, 페퍼민트 오일, 칼슘 판토테네이트, 판테놀, 카스토르유, 히노키티올, 프레드니솔론, 레조르시놀, 단당류 및 에스테르화 단당류, 단백질 키나아제 C 효소의 화학적 활성제, 글리코사미노글리칸 사슬 세포흡수 억제제(glycosaminoglycan chain cellularuptake inhibitor), 글리코시다제 활성 억제제, 글리소카미노글리카나제 억제제, 피로글루탐산의 에스테르, 헥소사카린산 또는 아실화 헥소사카린산, 아릴-치환 에틸렌, N-아실화 아미노산, 시클로스포린 A와 같은 시클로스포린, 미녹시딜과 같은 칼륨 채널 차단제, 피나스테리드와 같은 5-α-환원효소 억제제 및 시프로테론 아세테이트와 같은 안드로겐 수용체 길항제를 들 수 있다.
본 발명의 조성물에 가해지는 바람직한 육모 자극제는 예를 들어, 미녹시딜 및 피나스테리드이며, 미녹시딜이 더 바람직하다.
본 명세서에서 기술한 조성물에 추가적으로 사용될 수 있는 침투 개선제의 비제한적 예들로는 2-메틸 프로판-2-올, 프로판-2-올, 에틸-2-히드록시프로파노에이트, 헥산-2,5-디올, POE(2) 에틸 에테르, 디(2-히드록시프로필) 에테르, 펜탄-2,4-디올, 아세톤, POE(2) 메틸 에테르, 2-히드록시프로피온산, 2-히드록시옥탄산, 프로판-1-올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 부탄-1,4-디올, 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 옥틸 알코올, 올레일 알코올 POE 에스테르, 올레일 알코올, 라우릴 알코올, 디옥틸 아디페이트, 디카프릴 아디페이트, 디-이소프로필 아디페이트, 디-이소프로필 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 디메틸 세바케이트, 디옥틸 세바케이트, 디부틸 수베레이트, 디옥틸 아젤레이트, 디벤질 세바케이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 아젤레이트, 에틸 미리스테이트, 디메틸 아젤레이트, 부틸 미리스테이트, 디부틸 숙시네이트, 디데실 프탈레이트, 데실 올리에이트, 에틸 카프로에이트, 에틸 살리실레이트, 이소-프로필 팔미테이트, 에틸 라우레이트, 2-에틸-헥실펠라르고네이트, 이소-프로필 이소스테아레이트, 부틸 라우레이트, 벤질 벤조에이트, 부틸 벤조에이트, 헥실 라우레이트, 에틸 카프레이트, 에틸 카프릴레이트, 부틸 스테아레이트, 벤질 살리실레이트, 2-히드록시프로판산, 2-히드록시옥탄산, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸 아세트아미드, N,N-디메틸 포름아미드, 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, 5-메틸-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-에틸-2-피롤리돈, 산화포스핀, 당에스테르, 테트라히드로푸르푸랄 알코올, 우레아, 디에틸-m-톨루아미드 및 1-도데실아자실로헵탄-2-온을 들 수 있다.
전기 모든 것들에 있어서, 본 발명의 방법에 사용되는 화합물들을 단독으로 투여하거나 혼합물로서 투여할 수 있고; 조성물들은 상기한 바와 같이, 필요한 경우 적합한 추가적 약물 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에서 기술한 화합물 및(또는) 조성물 및(또는) 정보 및(또는) 글, 그림 등에 의한 지시를 포함하는 키트에 관한 것이며, 상기 키트를 사용하여, 예컨대 탈모를 저지 및(또는) 역전시키고(시키거나) 육모를 촉진하는 것을 포함하는, 포유동물의 탈모 치료를 제공하게 될 것이다. 추가로 또는 별법으로, 상기 키트는 바람직하게는 포유동물의 탈모 치료의 이점과 함께, 본 명세서에서 기술한 화합물 및(또는) 조성물, 및 상기 화합물 및(또는) 조성물의 적용 방법에 관한 정보 및(또는) 지시를 포함할 수 있다.
<실시예>
다음 실시예들에서, "활성 성분"은 상기한 바와 같은 본 발명의 방법에 유용한 화합물을 의미한다.
실시예 1
국소 투여용 조성물은 하기 성분들을 포함시켜 제조한다:
구성성분 양
활성성분 1%
에탄올 61%
프로필렌 글리콜 19%
디메틸 이소소르비드 19%
실시예 2
국소 투여용 조성물은 문헌["Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, pp. 404 - 407 (1993)](Dowton 등)의 방법에 따라, 시클로스포린 A 대신에 활성성분을 사용하고, 비이온성 리포좀 제형을 위한 노바솜(Novasome) 1을 사용하여 제조한다.
남성형 대머리를 겪고 있는 인간 남성 피험자를 상기 조성물로 매일 치료한다. 자세히 말하면, 6주간, 상기 조성물을 피험자에게 국소 투여한다.
실시예 3
샴푸는 하기 성분들을 포함시켜 제조한다:
구성성분 EG. C-1 EG. C-2 EG. C-3 EG. C-4
암모늄 라우릴 술페이트 11.5% 11.5% 9.5% 7.5%
암모늄 라우레스 술페이트 4% 3% 2% 2%
코카미드 MEA 2% 2% 2% 2%
에틸렌 글리콜 디스테아레이트 2% 2% 2% 2%
세틸 알코올 2% 2% 2% 2%
스테아릴 알코올 1.2% 1.2% 1.2% 1.2%
글리세린 1% 1% 1% 1%
폴리쿼터늄 10 0.5% 0.25% - -
폴리쿼터늄 24 - - 0.5% 0.25%
염화나트륨 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
코토네이트 지방산의 수크로스폴리에스테르 3% 3% - -
베헤네이트 지방산의 수크로스폴리에스테르 2% 3% - -
폴리디메틸 실록산 - - 3% 2%
코카미나프로필 베타인 - 1% 3% 3%
라우릴 디메틸 아민 옥사이드 1.5% 1.5% 1.5% 1.5%
데실 폴리글루코스 - - 1% 1%
DMDM 히단토인 0.15% 0.15% 0.15% 0.15%
활성성분 0.2% 0.1% 0.3% 0.7%
페녹시에탄올 0.5% 0.5% 0.5% 0.5%
향료 0.5% 0.5% 0.5% 0.5%
물 충분량 충분량 충분량 충분량
남성형 대머리를 겪고 있는 인간 피험자를 본 발명의 방법으로 치료한다. 자세히 말하면, 12주간, 피험자가 상기 샴푸 하나를 매일 사용한다.
본 발명의 방법에 따른 특정 티로미메틱 화합물을 포함하는 제약 조성물은 종래의 티로미메틱 화합물들이 갖는 부작용이 없이, 상기한 바와 같이 인간, 애완동물 및 가축 등의 포유동물에게서 탈모를 저지 및 역전시키고 육모를 촉진시킨다. 즉, 본 발명의 방법에 따른 조성물은 특정 조직에서 갑상선 호르몬 수용체를 활성화하지만, 심장과 같은 기타 조직에는 영향을 주지 않으면서, 탈모로 고생하는 환자에게서 육모를 증가시킬 수 있거나, 이제 막 모발이 손실되기 시작한 환자에게서 탈모를 예방 또는 지연시킬 수 있다.

Claims (11)

  1. 유효량의 하기 화학식의 화합물, 그의 프로드러그, 그의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 프로드러그 또는 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에게서 탈모(모발 손실)을 치료하기 위한 국소용 제약 조성물.
    식 중, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, -CN, -OCF3또는 -OC1-6알킬이고;
    R4는 수소, 하기 Z 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의치환된 C1-12알킬, C2-12알케닐, 할로겐, -CN, 아릴, 헤테로아릴, C3-10시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -S(O)2NR9R10, -C(O)NR9R10, -(C1-6알킬)-NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -(C1-6알킬)-OR11, -OR11또는 -S(O)aR12이며, 단, R5가 플루오로가 아닐 경우, R4는 -S(O)2NR9R10, -C(O)NR9R10, -(C1-6알킬)-NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -(C1-6알킬)-OR11, -OR11또는 -S(O)aR12이거나;
    R3및 R4가 함께 화학식 -(CH2)b-의 카르보시클릭 고리 A를 형성하거나 -Q-(CH2)c- 및 -(CH2)j-Q-(CH2)k-(여기서, Q는 O, S 또는 NR17임)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리 A를 형성할 수 있고(여기서, 상기 카르보시클릭 고리 A 및 상기 헤테로시클릭 고리 A는 각각 독립적으로 C1-4알킬, 할라이드 또는 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환됨);
    R5는 플루오로, 히드록시, C1-4알콕시 또는 OC(O)R9이거나;
    R4및 R5가 함께 -CR9=CR10-NH-, -N=CR9-NH-, -CR9=CH-O- 및 -CR9=CH-S-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리 B를 형성할 수 있고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
    R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R8은 -OR9또는 -NR19R20이고;
    각 경우의 R9및 R10은 독립적으로 (A) 수소, (B) 하기 V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 C1-12알킬, (C) C2-12알케닐, (D) C1-6알킬, C2-5알키닐, C3-10시클로알킬, -CN, -NR13R14, 옥소, -OR18, -COOR18또는 X 및 Y로 임의치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 C3-10시클로알킬, (E) X 및 Y로 임의치환된 아릴, 또는 (F) X 및 Y로 임의치환된 헤트(het)이거나;
    임의의 경우의 R9및 R10은 함께, -O-, -NR13- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 헤테로기를 임의로 더 함유하며, C1-5알킬, 옥소, -NR13R14, -OR18, -C(O)2R18, -CN, -C(O) R9a, X 및 Y로 임의치환된 아릴, X 및 Y로 임의치환된 헤트, C5-6스피로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 추가로 임의치환된 헤테로시클릭 고리 C, 및 5-, 6-, 7- 및 8-원 부분 및 완전포화, 및 불포화 카르보시클릭고리로 이루어진 군으로부터 선택된 카르보시클릭 고리 B[임의의 비시클릭 기를 포함함(이 때, 상기 카르보시클릭 고리 B는 5-, 6-, 7- 및 8-원 부분/완전포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 카르보시클릭 고리 F에 융합됨)]를 형성할 수 있고;
    R9a는 (A) 수소, (B) 하기 V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 C1-12알킬, (C) C2-12알케닐, (D) C1-6알킬, C2-5알키닐, C3-10시클로알킬, -CN, -NR13R14, 옥소, -OR18, -COOR18또는 X 및 Y로 임의치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 C3-10시클로알킬, (E) X 및 Y로 임의치환된 아릴, 또는 (F) X 및 Y로 임의치환된 헤트(het)이고;
    R11은 V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 C1-12알킬, C2-12알케닐, C3-10시클로알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 모노플루오로메틸, X 및 Y로 임의치환된 아릴, X 및 Y로 임의치환된 헤트, -C(O)NR9R10또는 -C(O)R9이고;
    R12는 V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 C1-12알킬, C2-12알케닐, C3-10시클로알킬, X 및 Y로 임의치환된 아릴, 또는 X 및 Y로 임의치환된 헤트이고;
    각 경우의 R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, -(C1-6알킬)-C1-6알콕시, X 및 Y로 임의치환된 아릴, X 및 Y로 임의치환된 헤트, X 및 Y로 임의치환된 -(C1-4알킬)-아릴, X 및 Y로 임의치환된 -(C1-4알킬)-헤테로사이클, -(C1-4알킬)-히드록시, -(C1-4알킬)-할로, -(C1-4알킬)-폴리-할로, -(C1-4알킬)-CONR15R16또는 C3-10시클로알킬이고;
    각 경우의 R15및 R16은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 X 및 Y로 임의치환된 아릴이고;
    R17은 수소, C1-6알킬, -COR9또는 -SO2R9이고;
    R18은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, -(C1-6알킬)-C1-6알콕시, X 및 Y로 임의치환된 아릴, X 및 Y로 임의치환된 헤트, X 및 Y로 임의치환된 -(C1-4알킬)-아릴, X 및 Y로 임의치환된 -(C1-4알킬)-헤테로사이클, -(C1-4알킬)-히드록시, -(C1-4알킬)-할로, -(C1-4알킬)-폴리-할로, -(C1-4알킬)-CONR15R16, -(C1-4알킬)-(C1-4알콕시) 또는 C3-10시클로알킬이고;
    R19는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R20은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    W는 O, S(O)d, CH2또는 NR9이고;
    Z군은 C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로겐, -CF3, -OCF3, 히드록시, 옥소, -CN,아릴, 헤테로아릴, C3-10시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -S(O)aR12, -S(O)2NR9R10, -C(O)R9R10및 -NR9R10이고;
    V군은 할로겐, -NR13R14, -OCF3, -OR9, 옥소, 트리플루오로메틸, -CN, C3-10시클로알킬, X 및 Y로 임의치환된 아릴, 및 X 및 Y로 임의치환된 헤트이고;
    각 경우의 헤트는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원의 부분 및 완전포화, 및 불포화 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리 D[임의의 비시클릭 기(이 때, 상기 헤테로시클릭 고리 D는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원의 부분 및 완전포화, 및 불포화 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리 E, 또는 벤젠 고리에 융합됨)를 포함함]이고;
    각 경우의 X 및 Y는 독립적으로 (A) 수소, (B) 할로겐, (C) 트리플루오로메틸, (D) -OCF3, (E) -CN, (F) 할로겐, -OCF3, -CF3및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 C1-6알킬, (G) C1-6알콕시, (H) 할로겐, -OCF3, -CF3, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 아릴, (I) -C(O)2R13, (J) -C(O)NR13R14, (K)-C(O)R13, (L) -NR13C(O)NR13R14및 (M) -NR13C(O)R14이거나;
    임의의 경우의 X 및 Y 는 함께 (a) 화학식 -(CH2)e-의 카르보시클릭 고리 D 또는 (b) -O(CH2)fO-, (CH2)gNH- 및 -CH=CHNH-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리 F를 형성할 수 있고;
    a 및 d는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    b는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    c, f, g, j 및 k는 각각 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    e는 3, 4, 5, 6 또는 7이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    N-[3-클로로-4-(3-시클로프로필술파모일-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산;
    N-[4-(3-시클로프로필술파모일-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산;
    N-{4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산;
    N-{3-클로로-4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산;
    N-[4-(7-히드록시-인단-4-일옥시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산;
    N-{3,5-디클로로-4-[3-(시클로부틸-메틸-카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-옥삼산;
    N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로펜탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산;
    N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로프로필메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산;
    N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산;
    N-[4-(3-시클로프로필메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산;
    N-[3-클로로-4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산;
    N-[4-(3-시클로부틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산;
    N-[4-(3-시클로펜틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산;
    N-[3-클로로-4-(3-시클로펜틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산;
    N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로펜틸메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산;
    N-[4-(3-시클로헥실메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-3,5-디메틸-페닐]-옥삼산;
    N-[3-클로로-4-(3-시클로헥실메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-5-메틸-페닐]-옥삼산;
    N-[3,5-디클로로-4-(3-시클로헥실메탄술포닐-4-히드록시-페녹시)-페닐]-옥삼산;
    N-[3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시]-페닐]-옥삼산;
    N-{4-[3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-옥삼산; 및
    N-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-4-히드록시-페녹시]-5-메틸-페닐}-옥삼산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  3. 유효량의 하기 화학식의 화합물, 그의 프로드러그, 그의 기하 또는 광학 이성질체, 또는 상기 화합물, 프로드러그 또는 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에게서 탈모(모발 손실)을 치료하기 위한 국소용 제약 조성물.
    식 중,
    R1및 R2는 독립적으로 할로겐, C1-8알킬, -CN 또는 C1-8퍼플루오로알킬이되, R1및 R2중 적어도 하나는 -CN이고;
    R3는 수소 또는 C1-8알킬이고;
    R4는 할로겐, C1-8퍼플루오로알킬, C1-8알킬, C1-8알카노일, 히드록시-(C1-8알킬), Y 및 Z로 임의치환된 아릴, 아릴-(C1-8알킬), Y 및 Z로 임의치환된 카르보시클릭 아로일, Y 및 Z로 임의치환된 C3-10시클로알킬, 또는 C3-10시클로알킬-(C1-8알킬)이거나;
    R4는 하기 라디칼이고
    (여기서, R9는 수소, C1-8알킬, Y 및 Z로 임의치환된 아릴, 아릴-(C1-8알킬), Y 및 Z로 임의치환된 C3-10시클로알킬, 또는 C3-10시클로알킬-(C1-8알킬)이고; R10은 -OR14이고; R11은 수소 또는 C1-8알킬이거나; R10및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 카르보닐기를 형성할 수 있음);
    R5는 히드록시, 에스테르화 히드록시 또는 에테르화 히드록시이고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-8알킬 또는 C1-8퍼플루오로알킬이고;
    R7은 수소, C1-8알킬 또는 C1-8퍼플루오로알킬이고;
    R8은 -OR12또는 -NR12R13이고;
    R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8알킬이고;
    R14는 수소, C1-8알킬 또는 C1-8아실이고;
    X는 O, S(O)a, C=O 또는 NR15이고;
    a는 0, 1 또는 2이고;
    R15는 수소 또는 C1-8알킬이고;
    각 경우의 Y 및 Z는 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) 트리플루오로메틸, (d) -OCF3, (e) -CN, (f) 할로겐, -OCF3, -CF3및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 C1-6알킬, (g) C1-6알콕시, (h) 할로겐, -OCF3, -CF3, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 아릴, (i) -C(O)2R16, (j) -C(O)NR16R17, (k)-C(O)R16, (l) -NR16C(O)NR16R17또는 (m) -NR16C(O)R17이거나; 임의의 경우의 Y 및 Z는 함께 (a) 화학식 -(CH2)b의 카르보사이클 또는 (b) -O(CH2)cO-, -(CH2)dNH- 및 -CH=CHNH-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    b는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    c 및 d는 각각 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각 경우의 R16및 R17은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, -(C1-6알킬)-C1-6알콕시, X 및 Y로 임의치환된 아릴, X 및 Y로 임의치환된 헤트, X 및 Y로 임의치환된 -(C1-4알킬)-아릴, X 및 Y로 임의치환된 -(C1-4알킬)-헤테로사이클, -(C1-4알킬)-히드록시, -(C1-4알킬)-할로, -(C1-4알킬)-폴리-할로, -(C1-4알킬)-CONR18R19또는 C3-10시클로알킬이고;
    각 경우의 헤트는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원의 부분/완전포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리이고[임의의 비시클릭 고리(이 때, 상기 헤테로시클릭 고리는 벤젠고리에 융합되거나, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원의 부분/완전포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리에 융합됨)를 포함함];
    각 경우의 R18및 R19는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 또는 Y 및 Z로 임의치환된 아릴이다.
  4. 유효량의 하기 화학식의 화합물, 그의 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이성질체의 프로드러그, 또는 상기 화합물, 이성질체 또는 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에게서 탈모(모발 손실)을 치료하기 위한 국소용 제약 조성물.
    식 중, W는 (a) -O-, (b) -S(O)m-, (c) -NR30-, (d) -C(O)-, (e) -HC=CH-, (f) -CH2-, (g) -CHF-, (h) -CF2- 또는 (i) -CH(OH)-이고;
    R1및 R2는 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) -(C1-C6)알킬, (d) -CN, (e) -OR12또는 (f) -트리플루오로메틸이고;
    R3는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) 할로겐, -OCF3및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의치환된 -(C1-C6)알킬, (d) -CN, (e) -OR12, (f) -트리플루오로메틸, (g) -NO2, (h) -SO2-R13, (i) -C(O)2R9, (j) -C(O)NR19R20, (k) -C(O)R16, (l) -NR21C(O)-NR21R22, (m) -NR19-C(O)R20또는 (n) -NR17R18이고;
    R4는 (a) -C(R14)(R15)(R16), (b) -(C0-C3)알킬-NR17R18, (c) -C(O)NR19R20, (d) -NR19-C(O)-R20, (e) -(C0-C3)알킬-NR21-C(O)-NR21R22, (f) -S(O)m-R22, (g) -S(O)2-NR21R22, (h) -NR21-S(O)2-R22, (i) -아릴, (j) -헤트, (k) -OR33또는 (l) 할로겐이되, 치환체 (f) 및 (h)에서, R22는 -OR34가 아니며, 치환체 (b)가 -(C0)알킬-NR17R18일 경우, R18은 -C(O)-R28또는 -S(O)2-R29이 아니거나;
    R3및 R4가 함께 화학식 (CH2)b-의 카르보시클릭고리를 형성하거나, -Q-(CH2)c- 및 (CH2)j-Q-(CH2)k-(여기서, Q는 O, S 또는 NR25임)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고(여기서, 상기 카르보시클릭 고리는 V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 Z군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환됨);
    R5는 -OR23이거나;
    R4및 R5가 함께 -CR31=CR32-NH-, -N=CR31-NH-, -CR31=CR32-O- 및 -CR31=CR32-S-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) 할로겐, -OCF3- 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의치환된 -(C1-C6)알킬, (d) -CN, (e) -OR12, (f) -트리플루오로메틸, (g) -NO2, (h) -SO2-R13, (i) -C(O)2R9, (j) -C(O)NR19R20, (k) -C(O)R16, (l) -NR21C(O)NR21R22, (m) -NR19-C(O)R20또는 (n) -NR17R18이고;
    R7은 (a) 수소, (b) 각 탄소원자가 1 내지 3개의 할로 원자로 임의치환된 -(C1-C4)알킬 또는 (c) -(CH2)nCOOR9이고;
    R8은 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -C(O)-OR9, (d) -C(O)NR10R11또는 (e) -CN이되, 단 치환체 (c)에서, R9는 메틸 또는 에틸이 아니고, 치환체 (d)에서, R10및 R11은 둘 다 수소는 아니고;
    R9는 (a) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (b) 페닐로 임의치환된 -(C2-C12)알케닐, (c) -(C2-C12)디알케닐, (d) -(C3-C10)시클로알킬, (e) -아릴 또는 (f) -헤트이고;
    R10및 R11은 독립적으로 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C3-C10)시클로알킬, (d) -(C2-C12)알케닐 또는 (e) -헤트이거나;
    임의의 경우의 R10및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤트를 형성할 수 있고;
    R12는 (a) 수소 또는 (b) -(C1-C6)알킬(여기서, 각 탄소원자는 1 내지 3개의 불소원자로 임의치환됨)이고;
    R13은 (a) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (b) -(C2-C12)알케닐, (c) -(C3-C10)시클로알킬, (d) -NR17R18, (e) -아릴 또는 (f) -헤트이고;
    R14는 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬 또는 (c) -O-R34이고;
    R15는 (a) 수소 또는 (b) -(C1-C6)알킬이거나;
    R14및 R15는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 카르보닐기를 형성하고;
    R16은 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬(여기서, 각 탄소원자는 1 내지 3개의 불소원자로 임의치환됨), (c) -(C0-C6)알킬-(C3-C10)시클로알킬, (d) -(C0-C6)알킬-아릴 또는 (e) -(C0-C6)알킬-헤트이고;
    R17은 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -아릴, (d) -헤트, (e) -C(O)-R28, (f) -S(O)2-R29, (g) -OR34또는 (h) -(C3-C10)시클로알킬이거나;
    임의의 경우의 R17및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤트를 형성하고;
    각 경우의 R19및 R20은 독립적으로 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C0-C6)알킬-아릴, (d) -(C0-C6)알킬-헤트, (e) -C(O)-NR26R27, (f) -C(O)-R28, (g) -S(O)2-R29, (h) -OR34또는 (i) -(C3-C10)시클로알킬이거나;
    임의의 경우의 R19및 R20은 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤트를형성하고;
    각 경우의 R21및 R22는 독립적으로 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -아릴, (d) -헤트, (e) -(C3-C10)시클로알킬 또는 (f) -OR34이거나;
    R21및 R22가 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤트를 형성하고;
    R23은 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C4)알킬 또는 (c) -C(O)-R24이고;
    R24는 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C1-C12)알케닐, (d) -(C3-C10)시클로알킬, (e) -아릴 또는 (f) -헤트이고;
    각 경우의 R25는 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -COR29또는 (d) -SO2R29이고;
    각 경우의 R26및 R27은 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬, (c) -(C3-C10)시클로알킬, (d) -(C0-C6)알킬-아릴, 또는 (e) -(C0-C6)알킬-헤트이고;
    R28은 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C2-C12)알케닐, (d) -(C3-C10)시클로알킬, (e) -아릴 또는 (f) -헤트이고;
    R29는 (a) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (b) -(C2-C12)알케닐, (c) -(C3-C10)시클로알킬, (d) -아릴 또는 (e) -헤트이고;
    R30은 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C1-C12)알케닐, (d) -(C3-C10)시클로알킬, (e) -C(O)-R31또는 (f) -S(O)m-R32이고;
    R31은 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C2-C12)알케닐, (d) -(C3-C10)시클로알킬, (e) -아릴, (f) -헤트 또는 (g) -OR34이고;
    R32는 (a) 수소, (b) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (c) -(C2-C12)알케닐, (d) -(C3-C10)시클로알킬, (e) -아릴 또는 (f) -헤트이고;
    R33은 (a) -(C0-C6)알킬-아릴, (b) -(C0-C6)알킬-헤트, (c) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C7-C12)알킬, (d) -(C1-C6)알킬(여기서, 1개 이상의 탄소원자는 1 내지 3개의 불소원자로 치환됨), (e) -(C2-C12)알케닐 또는 (f) -(C3-C10)시클로알킬이고;
    R34는 (a) -아릴, (b) -헤트, (c) V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C12)알킬, (d) -(C2-C12)알케닐 또는 (e) -(C3-C10)시클로알킬이고;
    각 경우의 -(C3-C10)시클로알킬은 3 내지 10개의 탄소원자를 함유하는, 완전 또는 부분포화된, 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리이고; 여기서, 상기 비시클릭 고리에서는 하나의 모노시클릭 시클로알킬 고리가 다른 하나의 시클로알킬 고리에 스피로 융합되거나, 벤젠 고리 또는 다른 시클로알킬 고리에 2개의 탄소원자를 통하여 융합되고; 트리시클릭 고리에서는 하나의 비시클릭 고리가 하나의 시클로알킬 고리에 스피로 융합되거나, 벤젠 고리 또는 다른 시클로알킬 고리에 두 개의 원자를 통하여 융합되고;
    상기 -(C3-C10)시클로알킬은 탄소, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 가교(bridging) 원자를 임의로 포함하고; 상기 가교 원자들은 상기 고리의 탄소원자 2개에 부착되고; 상기 가교 원자들은 -(C1-C6)알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의치환되고;
    상기 시클로알킬 고리는 상기 잔기가 모노시클릭인 경우 하나의 고리 상에, 상기 잔기가 비시클릭인 경우 하나의 고리 상에 또는 두 개의 고리 모두에, 상기 잔기가 트리시클릭인 경우 1, 2 또는 3개의 고리 상에 V군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환되고;
    상기 V군은 (a) 1 또는 2개의 히드록시로 임의치환된 -(C1-C6)알킬, (b) -(C2-C5)알키닐, (c) -할로겐, (d) -NR35R36, (e) -NO2, (f) -OCF3, (g) -OR37, (h) -SR37, (i) -옥소, (j) -트리플루오로메틸, (k) -CN, (l) -C(O)NR35-OH, (m) -COOR35, (n) -O-C(O)-(C1-C6)알킬, (o) CN으로 임의치환된 -(C3-C10)시클로알킬, (p) -(C0-C6)알킬-아릴, (q) -(C0-C6)알킬-헤트, (r) -C(O)-(C1-C6)알킬 또는 (s) -C(O)-아릴이고;
    각 경우의 R35및 R36은 독립적으로 (a) 수소, (b) -(C1-C6)알킬 또는 (c) -(C0-C6)알킬-아릴이고;
    R37은 (a) 수소, (b) 1개 이상의 할로, 히드록시 또는 메톡시로 임의치환된 -(C1-C6)알킬, (c) -(C0-C6)알킬-아릴 또는 (d) -(C0-C6)알킬-헤트이고;
    아릴은 (a) Z군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된페닐, (b) Z군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 나프틸 또는 (c) Z군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 비페닐이고;
    각 경우의 헤트는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 이종원자 1 내지 4개를 함유하는, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원의 완전포화, 부분포화 또는 완전 불포화 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리이고; 여기서, 상기 비시클릭 고리에서는 모노시클릭 헤테로시클릭 고리가 완전 또는 부분 포환된 다른 헤테로시클릭 고리 또는 -(C3-C8)시클로알킬 고리에 스피로 융합되거나; 두 개의 원자를 통하여 벤젠 고리, -(C3-C8)시클로알킬 고리 또는 다른 헤테로시클릭 고리에 융합되고; 트리시클릭 고리에서는, 하나의 비시클릭 고리가 -(C3-C8)시클로알킬 고리, 또는 완전 또는 부분 포화된 다른 헤테로시클릭 고리에 스피로 융합되거나; 두 개의 원자를 통하여 벤젠고리, -(C3-C8)시클로알킬 고리 또는 다른 헤테로시클릭 고리에 융합되고;
    상기 헤트는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 가교 원자를 임의로 함유하고; 상기 가교 원자는 고리의 다른 두 개의 원자에 부착되고; 상기 가교 원자는 -(C1-C6)알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의치환되고;
    상기 헤트는 황원자 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소기 또는 탄소원자 상에치환된 1 또는 2개의 옥소기를 지니며;
    상기 헤트는, 상기 잔기가 모노시클릭인 경우는 하나의 고리에서, 상기 잔기가 비시클릭인 경우는 1 또는 2개의 고리에서, 상기 잔기가 트리시클릭인 경우는 1, 2 또는 3개의 고리에서, 탄소 또는 질소 상에 Z군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환되고;
    각 경우의 Z군은 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) 트리플루오로메틸, (d) 히드록시, (e) -OCF3, (f) -CN, (g) -NO2, (h) 히드록시, 할로겐, -OCF3및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C1-C6)알킬, (i) 페닐로 임의치환된 -(C2-C6)알케닐, (j) -(C2-C5)알키닐, (k) -(C1-C6)알콕시, (l) 할로겐, -OCF3, -CF3, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시 및 -C(O)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C0-C6)알킬-페닐, (m) 할로겐, -OCF3, -CF3, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시 및 -C(O)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 -(C0-C6)알킬-나프틸, (n) -C(O)2R35, (o) -(C0-C6)알킬-C(O)NR35R36, (p) -(C0-C6)알킬-C(O)R38, (q) -NR35R36, (r) -NR35-C(O)NR35R36, (s) -NR35-C(O)R36, (t) -OR37, (u) -SR37, (v) -(C3-C10)시클로알킬, (w) 히드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 1개 이상의 -(C1-C6)알킬로 임의치환된 -(C0-C6)알킬-피리디닐 (x) 히드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의치환된 1개 이상의 -(C1-C6)알킬로 임의치환된 -(C0-C6)알킬-피페리디닐, (y) -SO2-R37, (z) -SO2-NR35R36, (a1) -S-페닐-CH2OH이고;
    R38은 (a) -(C1-C6)알킬, (b) -(C0-C6)알킬-페닐, (c) 1 내지 3개의 CF3로 임의치환된 -(C0-C6)알킬-페난트레닐, (d) -(C0-C6)알킬-피롤리디닐 또는 (e) -(C0-C6)알킬-모르폴리닐이고; 또는
    동일한 치환기 정의 중에서 임의의 경우에 대한 임의의 두 개의 Z군은 함께 (a) 화학식 -(CH2)e-의 카르보시클릭 고리 또는 (b) -O(CH2)fO-, -(CH2)gNH- 및 -CH=CHNH-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    b는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    c, f, g, j 및 k는 각각 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    e는 3, 4, 5, 6 또는 7이며;
    단, 상기 화학식의 화합물에서 1) R4에서의 치환체 C(R14)(R15)(R16)은 (C1-C4)알킬이 아니고; 2) R8이 C(O)-OR9또는 -C(O)NR10R11일 경우에만 R4는 할로이다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물이
    8-[[5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디히드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)페녹시]-2-히드록시페닐]술포닐]-스피로[8-아지비시클로[3.2.1]옥탄-3,2'-(3'H)-디히드로-푸란];
    2-{3,5-디클로로-4-[3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-술포닐)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
    2-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(3-메틸-3-페닐-피페리딘-1-술포닐)-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
    N-시클로헥실-5-[2,6-디클로로-4-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-페녹시]-2-히드록시-벤젠술폰아미드;
    N-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-5-[2,6-디클로로-4-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-페녹시]-2-히드록시-벤즈아미드;
    2-{3,5-디클로로-4-[3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
    N-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-5-[2,6-디클로로-4-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-페녹시]-2-히드록시-벤즈아미드;
    2-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(3-메틸-3-페닐-피페리딘-1-카르보닐)-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
    5-[2,6-디클로로-4-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-페녹시]-N-(6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일)-2-히드록시-벤즈아미드;
    2-{3,5-디클로로-4-[3-(3,5-디메틸-피페리딘-1-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
    2-{3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(피페리딘-1-카르보닐)-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
    N-시클로헥실-5-[2,6-디클로로-4-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-페녹시]-2-히드록시-벤즈아미드;
    2-{3,5-디클로로-4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
    2-{4-[3-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-페녹시]-3,5-디메틸-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온; 및
    2-{3,5-디클로로-4-[3-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-페녹시]-페닐}-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  6. 유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그, 또는 상기 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에게서 탈모(모발 손실)을 치료하기 위한 국소용 제약 조성물.
    식 중, W는 O, S, SO, SO2, CH2, CF2, CHF, C(=O), CH(OH), NRa, 또는이고;
    X는 O, CH2, CH2CH2, S, SO, SO2, CH2NRa, NRa또는 결합이고;
    각 Ra는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 또는 C3-C6시클로알킬 또는 메톡시로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R1, R2, R3및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8알킬, -CF3, -OCF3, -OC1-C8알킬 또는 -CN이고;
    R4는 수소, C1-C12알킬,[V군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-C12알킬], C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 할로겐, -CN, -ORb, -SRc, -S(=O)Rc, -S(=O)2Rc, 아릴, 헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)NRcRd, -C(=O)ORc, -NRaC(=O)Rd, -NRaC(=O)NRcRd, -NRaS(=O)2Rd, -NRaRd, -C(=O)Rc이거나, 또는
    R3및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 화학식 -(CH2)i-의 치환 또는 비치환 카르보시클릭 고리를 형성하거나, -Q-(CH2)j- 및 -(CH2)k-Q-(CH2)l-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리를 형성하고(여기서, Q는 O, S 또는 NRa이고, i는 3, 4, 5, 6 또는 7이고, j는 2, 3, 4, 5 또는 6이고, k 및 l은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 4개 이하의 임의의 치환체들이 C1-C4알킬, -ORb, 옥소, -CN, 페닐 또는 -NRaRg로부터 선택됨);
    Rb는 수소, C1-C12알킬, [V군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-C12알킬], 아릴, 헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -C(=O)NRcRd또는 -C(=O)Rf이고;
    Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C12알킬, [VI군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-C12알킬], C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 아릴,헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클로알킬이거나, 또는
    Rc및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 3 내지 10원의 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리(O, NRe또는 S로부터 선택된 제2 헤테로기를 함유할 수 있으며, 여기서, 4개 이하의 임의의 치환체들이 C1-C4알킬, -ORb, 옥소, -CN, 페닐 또는 -NRaRg로부터 선택됨)를 형성할 수 있고;
    R5는 -OH, -OC1-C6알킬, -OC(=O)Rf, -F, -C(=O)ORc이거나,
    R4및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH-, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRc=N-NH- 또는 -CRa=CRa-CRa=N-으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    V군은 할로겐, -CF3, -OCF3, 히드록시, 옥소, C1-C6알콕시, -CN, 아릴, 헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -SRf, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, -S(=O)2NRaRf(여기서, Ra및 Rf는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, O, NRe또는 S로부터 선택된 제2 헤테로기를 함유할 수 있음), -NRaRg또는 [-C(=O)NRaRf(여기서, Ra및 Rf는 이들이 부착되어있는 원자(들)과 함께 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, O, NRe또는 S로부터 선택된 제2 헤테로기를 함유할 수 있음)];
    VI군은 할로겐, 히드록시, 옥소, C1-C6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN 또는 OCF3이고;
    Re는 수소, -CN, C1-C10알킬, [V군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-C10알킬], C2-C10알케닐, C2-C10알콕시, C3-C10시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NRaRf, -S(=O)2NRaRf, 또는 -S(=O)2Rf이고;
    Rf는 수소, C1-C10알킬, [VI군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-C10알킬], C2-C10알케닐, C2-C10알콕시, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Rg는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6알케닐, 아릴, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NRaRf, 또는 -S(=O)2Rf이되, 단, R1및 R2가 둘 다 수소는 아니며, X가 CH2이고, W는 NRa이고, R3는 수소이고, R5는 -OH인 경우에는, R6및 R4는 둘 다 -C(CH3)3는 아니고, X가 CH2또는 CH2CH2이고, W는 O이고, R3및 R6은 수소인 경우에는, R4는 할로겐, -CF3, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이 아니고, R3및 R4가 수소이고, W가 O인 경우에는, R6은 할로겐, -CF3, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이 아니다.
  7. 유효량의 하기 화학식의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 프로드러그, 또는 상기 화합물, 입체이성질체 또는 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에게서 탈모(모발 손실)을 치료하기 위한 국소용 제약 조성물.
    식 중, W는 산소, 황, -SO-, -S(O)2, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NRa, 또는 -C(=CH2)-이고;
    R1, R2, R3및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -(C1-C8)알킬, -CF3, -OCF3, -O(C1-C8)알킬 또는 -CN이고;
    R4는 수소, V군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, 할로겐, -CN, -ORb, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C10)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -S(O)2NRcRd, -C(O)NRcRd, -C(O)ORc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)NRcRd, -NRaS(O)2Rd또는 -C(O)Rc이거나, 또는
    R3및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 화학식 -(CH2)i-의 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 화학식 -(CH2)k-Q-(CH2)l-의 헤테로시클릭 고리를 형성하고(여기서, Q는 산소, 황 또는 -NRe-이고, i는 3, 4, 5 또는 6이고, k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, l은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 상기 카르보시클릭 고리 및 헤테로시클릭 고리는 각각 -(C1-C4)알킬, -ORb, 옥소, -CN, 페닐 또는 -NRaRg로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체들로 치환됨);
    R5는 히드록시, -O(C1-C6)알킬, -OC(O)Rf, 불소 또는 -C(O)ORc이거나,
    R4및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH-, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRc=N-NH- 및 -CRa=CRa-CRa=N-으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 또는 0 또는 1개의 -(C3-C6)시클로알킬 또는 메톡시로 치환된 -(C1-C6)알킬이고;
    각 경우의 Rb는 독립적으로 수소, V군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 -(C1-C12)알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C10)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -C(O)NRcRd또는 -C(O)Rf이고;
    각 경우의 Rc및 Rd는 독립적으로 수소, VI군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 -(C1-C12)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C10)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며;
    단, R4가 잔기 -SRc, -S(O)Rc또는 -S(O)2Rc인 경우에는, Rc가 수소가 아니거나; 또는
    Rc및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 3 내지 10원의 헤테로시클릭 고리(산소, -NRe- 또는 황으로부터 선택된 제2 헤테로기를 임의로 함유할 수 있음)를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 -(C1-C4)알킬, -ORb, 옥소, -CN, 페닐 또는 -NRaRg로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체들로 치환되고;
    각 경우의 Re는 수소, -CN, V군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알콕시, -(C3-C10)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRaRf, 또는 -S(O)2Rf이고;
    각 경우의 Rf는 독립적으로 VI군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
    각 경우의 Rg는 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, 아릴, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRaRf, -S(O)2Rf또는 -(C3-C8)시클로알킬이며;
    V군은 할로겐, -CF3, -OCF3, -OH, 옥소, -(C1-C6)알콕시, -CN, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C10)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaRg또는 -C(O)NRaRf이고;
    VI군은 할로겐, 히드록시, 옥소, -(C1-C6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -(C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN 또는 -OCF3이고;
    단, R4가 V군으로부터 독립적으로 선택된 치환체 0 내지 3개로 치환된 -(C1-C12)알킬이고, 이 때, 상기 V군 치환체는 옥소인 경우, 상기 옥소기는 -(C1-C12)알킬 중의 C1탄소원자 이외의 탄소원자 상에 치환되고;
    각 경우에 대한 아릴은 독립적으로, 할로겐, -(C1-C6)알킬, -CN, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -(C3-C6)시클로알킬, -S(O)2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb, -퍼플루오로-(C1-C4)알킬 또는 -COORf로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    단, 아릴 상의 상기 치환체(들)이 -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb또는 COORf인 경우, 상기 치환체 Rb, Rf및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고;
    각 경우에 대한 헤테로아릴은 독립적으로, O, N 또는 S로부터 선택된 이종원자 1 내지 3개를 지니는, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-원 모노시클릭 또는 비시클릭 고리이고;
    상기 비시클릭 고리에서는, 모노시클릭 헤테로아릴 고리가 벤젠 고리 또는 다른 헤테로아릴 고리에 융합되고, 할로겐, -(C1-C4)알킬, -CF3, -ORb, -NRaRg또는 -COORf로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 지니며;
    단, 헤테로아릴에 대한 상기 치환체(들)이 -NRaRg, -ORb또는 COORf인 경우, 상기 치환체 Rb, Rf및 Rg는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고;
    각 경우에 대한 헤테로시클로아릴은 독립적으로, 산소, -NRe또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 이종원자를 지니고, -(C1-C4)알킬, -ORb, 옥소, -CN, 페닐 또는 NRaRg로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체를 지니는, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-원 모노시클릭 또는 비시클릭 시클로알킬 고리이고;
    X는
    ,,,, 또는
    이다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 심장보존성(cardiac-sparing)인 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 제약 조성물.
  10. 제1, 2, 4 또는 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소용 조성물이 로션, 크림, 연고, 샴푸, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 키트의 형태이고, 상기 화합물의 유효량은 1일 상기 화합물의 약 0.0001% 내지 약 10%(w/v)인 제약 조성물.
  11. 제1, 2, 4 또는 5항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 피나스테리드, 미녹시딜 또는 시프로테론 아세테이트를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
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