CN116327765A - 莲心碱类化合物作为β2-肾上腺素受体阻断剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了莲心碱类化合物作为β2‑肾上腺素受体阻断剂的应用。本发明莲心碱类化合物可阻断交感神经传递、抑制神经节兴奋，并可以抑制细胞外钙离子内流，保持Ecadherin依赖的细胞粘附稳定性，从而防止毛发脱落。同时压力状态下，施用该药物可以抑制交感神经分泌去甲肾上腺素，在源头上预防去甲肾上腺素对黑色素干细胞的刺激，从而预防白发生成。本莲心碱类化合物适用于具有心理焦虑、工作压力大、作息不规律和/或焦虑引起的头发脱毛明显增加的症状人群。
Description
技术领域
本发明涉及莲心碱类化合物的新用途领域，特别是涉及莲心碱类化合物作为β2-肾上腺素受体阻断剂的应用。
背景技术
莲子心为成熟莲子种仁内的绿色胚芽，其中主要成分是莲心碱、异莲心碱、莲心季铵碱等。具有抗心律失常、降压、改善心、脑血管功能等生物活性。
肾上腺素受体可分为α和β两类，其中α受体主要分布在皮肤、肾脏、胃肠道等的血管平滑肌上，与相应递质结合会导致血管收缩和瞳孔放大；β受体主要分布在骨骼肌、肝脏、心脏的血管平滑肌上，与相应递质结合导致心脏兴奋、血管和支气管扩张、代谢变化。其中β受体又可分为β1、β2、β3，β1受体主要分布于心脏，可增加心肌收缩性，自律性和传导功能。β2受体主要分布于支气管平滑肌，血管平滑肌和心肌等，介导支气管平滑肌松弛，血管扩张等作用；β3受体主要分布于白色及棕色脂肪组织，调节能量代谢，也介导心脏负性肌力及血管平滑肌舒张作用。
当β受体与G蛋白结合，激活腺苷酸环化酶(AC)使三磷酸腺苷(ATP)转化为环磷酸腺苷(CAMP)，导致细胞内CAMP水平增高，CAMP激活PKA，PKA，磷酸化多种蛋白质，包括L型Ca2+通道，促进Ca2+内流，使细胞内Ca2+浓度升高，导致肌肉收缩力增强，磷酸化的受磷蛋白则增加肌浆网Ca2+的摄取，增强肌肉的舒张功能。
去甲肾上腺素(norepinephrine，NA)主要由肾上腺和交感神经释放，可作用于α受体和β受体。毛囊中的多种细胞表面主要存在表达的肾上腺素受体为β2受体。
毛囊膨突部位中存在着黑色素干细胞，在毛发生长期时有所保留分化成黑色素细胞后分泌黑色素，为毛发进行染色。剩余的黑色素干细胞会后续进行自我复制，使得其数量保持稳定，从而让毛发保持长时间黑色。交感神经直接连接毛囊的膨突部位，在压力状态下，小鼠体内会分泌皮质酮和去甲肾上腺素，其中交感神经释放的去甲肾上腺素可直接作用于膨突中的黑色素干细胞，引起黑色素干细胞无保留地快速增殖分化，造成黑色素干细胞的枯竭，从而引起不可逆转的白发。
毛囊中的毛干能够稳定存在于毛囊结构中，是因为毛干与内根鞘之前细胞的互相粘附作用。细胞间粘附是通过细胞粘附因子之间的相互作用实现的，上皮细胞中存在的主要细胞粘附因子是E-Cadherin，这是一种钙离子(Ca2+)依赖性细胞粘附分子家族，需要细胞外Ca2+进行粘合功能，当E-Cadherin与Ca2+进行接触结合后，它会从非活性柔性细胞到更刚性的构象，并且与周围的E-Cadherin结合，形成完整坚固的粘附网，将细胞粘附在一起。而当细胞间Ca2+缺失后，E-Cadherin活性消失，导致细胞粘性下降，组织分解。毛囊是皮肤的粘附器官，是由上皮细胞发育而来，因此也会受到E-Cadherin的影响。毛囊细胞主要表达β2-肾上腺素受体，NA作用于毛囊上的β2-肾上腺素受体，直接导致毛囊细胞间的Ca2+内流，引起毛干从毛囊中脱落。
因此可以看出，去甲肾上腺素NA作用于毛囊细胞的β2-肾上腺素受体会对毛囊正常生理功能产生严重影响，但目前能够阻断β2-肾上腺素受体的药物数量有限，且不方便被开发，有此功能天然来源药物也尚无报道。
发明内容
基于此，本发明的目的在于，提供莲心碱类化合物作为β2-肾上腺素受体阻断剂的应用，以阻断NA作用于β2-肾上腺素受体。
本发明提供莲心碱类化合物在制备β2-肾上腺素受体阻断剂中的应用的应用。
进一步优选地，所述莲心碱类化合物在制备防治脱发或白发的药物中的应用。
进一步优选地，所述莲心碱类化合物在防治脱发或白发的药物中的质量浓度为0.001～0.1mg/L。
进一步优选地，所述莲心碱类化合物包括莲心碱、异莲心碱中的一种以上。
进一步优选地，所述防治脱发或白发的药物还包括透皮吸收促进剂，透皮吸收促进剂的体积分数为5％～10％。
进一步优选地，所述透皮吸收剂包括：乙醇、异丙醇、丙二醇、甲醇、薄荷脑、薄荷酮、红没药醇、正壬烷、氮酮、萜烯或柠檬烯中的一种以上。
进一步优选地，所述防治脱发或白发的药物制备成片剂、胶囊剂、注射剂、乳霜、凝胶、贴片、喷雾剂、软膏剂、硬膏剂、洗剂、搽剂、糊剂及泥敷剂中的一种以上。
相对于现有技术，本发明莲心碱类化合物可阻断交感神经传递、抑制神经节兴奋，并可以抑制细胞外钙离子内流，保持Ecadherin依赖的细胞粘附稳定性，从而防止毛发脱落。同时压力状态下，施用该药物可以抑制交感神经分泌去甲肾上腺素，在源头上预防去甲肾上腺素对黑色素干细胞的刺激，从而预防白发生成。本发明莲心碱类化合物适用于具有心理焦虑、工作压力大、作息不规律和/或焦虑引起的头发脱毛明显增加的症状人群。
为了更好地理解和实施，下面结合附图详细说明本发明。
附图说明
图1为使用分子对接软件Molecular Operation Environment(MOE)将β2-肾上腺素受体与普萘洛尔进行对接的示意图。
图2为使用分子对接软件Molecular Operation Environment(MOE)将β2-肾上腺素受体与异莲心碱进行对接的示意图。
图3为普萘洛尔和异莲心碱抑制细胞间钙离子内流的示意图。
图4为普萘洛尔和异莲心碱抑制细胞间钙离子内流的荧光强度变化曲线图。
图5为辣椒素同源物树胶脂毒素(Resiniferatoxin，RTX)、空白对照以及异莲心碱药物压力模型诱导的毛发脱落结果图。
图6为辣椒素同源物树胶脂毒素(Resiniferatoxin，RTX)、空白对照以及异莲心碱药物压力模型诱导的毛发脱落结果统计图。
图7为辣椒素同源物树胶脂毒素(Resiniferatoxin，RTX)和异莲心碱缓解压力模型诱导的毛发变白结果图。
图8为辣椒素同源物树胶脂毒素(Resiniferatoxin，RTX)和异莲心碱缓解压力模型诱导的毛发变白结果统计图。
具体实施方式
在本说明书中提到或者可能提到的上、下、左、右、前、后、正面、背面、顶部、底部等方位用语是相对于其构造进行定义的，它们是相对的概念。因此，有可能会根据其所处不同位置、不同使用状态而进行相应地变化。所以，也不应当将这些或者其他的方位用语解释为限制性用语。
以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本公开相一致的所有实施方式。相反，它们仅是与本公开的一些方面相一致的实施方式的例子。
在本公开使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本公开。在本公开中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
下述实验例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。下述实施例中的实验动物均为C57小鼠，购自于广东省医学实验动物中心。去甲肾上腺素(Norepinephrine，NA)购买自美国Sigma-Aldrich公司(货号：489350)；fluo4-AM荧光探针购买自碧云天公司(货号：S1060)；辣椒素同源物树胶脂毒素(Resiniferatoxin，RTX)购买自美国AdipoGen LifeSciences公司(货号：AG CN2 0534MC05)；异莲心碱(Isoliensinine)购买自CSNpharm公司(货号：CSN25439)；1，2-丙二醇购买自麦克林试剂(货号：P815581)；无水乙醇购买自麦克林试剂(货号：E809061)；薄荷酮购买自Alfa Aesar(货号：A17665)。
通过运用计算机辅助药物技术，使用Molecular Operating Environment，将ZINC数据库中的大量天然化合物与β2-肾上腺素受体的3D结构进行对接，筛选得到综合参数较好的化合物，异莲心碱与β2-肾上腺素受体的对接良好，证明其可以与β2-肾上腺素受体进行结合，后续在细胞模型和动物模型上进行验证。
Hacat细胞是人皮肤角质形成细胞，该细胞和毛囊细胞相似，表面主要表达β2-肾上腺素受体，因此我们选择该细胞构建体外细胞模型。使用NA诱导该细胞，会出现Ca2+内流的现象，而使用NA诱导的过程中添加普萘洛尔(传统β2-肾上腺素受体阻断剂)或异莲心碱，则不会出现Ca2+内流的现象。在动物模型上，本发明给小鼠注射树脂毒素(RTX)，RTX会导致小鼠体内NA含量剧增，从而出现白发和脱发的现象，在注射RTX的过程中使用异莲心碱，则会减少白发或脱发现象的产生。
结合细胞模型与动物模型，可证明异莲心碱类药物可以阻断NA作用于β2-肾上腺素受体。
实施例1
(1)β2-肾上腺素受体的三维结构从rcsbpdb(rcsb.org，编号6PS5)下载，普萘洛尔和异莲心碱的三维结构从ChemicalBook(www.chemicalbook.com)下载。
(2)通过运用计算机辅助药物技术，使用Molecular Operating Environment，将普萘洛尔和异莲心碱分别与β2-肾上腺素受体的3D结构进行对接。
表1β2-肾上腺素受体与普萘洛尔的对接参数
表1中的“S”为对接后评分，负值越大表明对接越紧密；“rmsd_refine”为对接后分子变化方差，值越小越好；E_conf为对接后释放能量，值越大越好。
图1为使用分子对接软件Molecular Operation Environment(MOE)将β2-肾上腺素受体与普萘洛尔进行对接的示意图，由图1和表1可知，普萘洛尔与β2-肾上腺素受体连接紧密，参数合适，普萘洛尔可以阻断β2-肾上腺素受体。
表2β2-肾上腺素受体与异莲心碱的对接参数
表2中的“S”为对接后评分，负值越大表明对接越紧密；“rmsd_refine”为对接后分子变化方差，值越小越好；E_conf为对接后释放能量，值越大越好。
图2为使用分子对接软件Molecular Operation Environment(MOE)将β2-肾上腺素受体与异莲心碱进行对接的示意图。由图2和表2可知，异莲心碱与β2-肾上腺素受体连接紧密，对接参数合适且比普萘洛尔(传统β2-肾上腺素受体阻断剂)更好，表明异莲心碱可以阻断β2-肾上腺素受体。
实施例2
钙离子内流体外细胞模型建立：HaCaT细胞种到共聚焦皿里，细胞贴壁后加入fluo4-AM荧光探针(碧云天)，37℃敷育30分钟，PBS洗3次，换成有钙镁的Hanks液，继续敷育30分钟，添加去甲肾上腺素(100μmol/L)后，共聚焦显微镜在time series模式下拍摄，激光488nm，时间间隔10s连续拍摄，共拍摄300s。
普萘洛尔和异莲心碱抑制钙离子内流体外细胞模型：HaCaT细胞种到共聚焦皿里，细胞贴壁后加入fluo4-AM荧光探针(碧云天)，37℃敷育30分钟，PBS洗3次，换成有钙镁的Hanks液，添加普萘洛尔(50μmol/L)/异莲心碱(20μmol/L)后敷育30分钟，添加去甲肾上腺素(100μmol/L)后，共聚焦显微镜在time series模式下拍摄，激光488nm，时间间隔10s连续拍摄，共拍摄300s。
图3为普萘洛尔和异莲心碱抑制细胞间钙离子内流的示意图。图4为普萘洛尔和异莲心碱抑制细胞间钙离子内流的荧光强度变化曲线图。由图3和图4可知，去甲肾上腺素(NA)可以引起细胞内部荧光信号强度增加(亮度变强)，普萘洛尔和异莲心碱可以抑制该信号的上升，且异莲心碱抑制该信号上升的效果更好。
实施例3
辣椒素(RTX)压力模型的建立：辣椒素同源物树胶脂毒素使用含DMSO(体积分数为2％)和Tween 80(体积分数为0.15％)的PBS溶解，以每只30ug/kg的用量，侧面皮下注射到8周龄的C57小鼠中，每日1次。该模型为短期强压力模型，连续注射5天。
空白透皮制剂(空白对照)：按以下体积比例配制1，2-丙二醇：无水乙醇：ddH2O：薄荷酮＝50：32：13：5。
取40mg异莲心碱，使用40mL上述透皮制剂溶解，配置成异莲心碱工作液备用。
取20只8周龄C57小鼠，进行RTX压力造模。10只压力模型小鼠使用异莲心碱工作液，每日透皮给药两次，每次400μL，于第一次注射RTX前一天开始给药，连续给药五天。空白对照组10只小鼠相同方法使用空白透皮制剂，连续五天。
粘毛法检测小鼠毛发脱落：准备一个15cm*12cm的自封袋，装入细沙使总重量达500g，袋子封好口。将小鼠置于小动物麻醉机中，使用异氟烷麻醉后，将裁剪好为4.5cm*9.0cm见方的透明胶带轻轻、均匀覆盖住老鼠背部；再将沙袋轻轻放置在老鼠背上5秒后拿起，保持力度均匀，小心撕开透明胶带；再重复贴胶带、压沙袋、撕胶带两次(总共3次)；将粘有毛发的胶带贴于白色A4纸上，扫描后利用imageJ进行灰度分析，后用prism作图统计。
检测小鼠白发面积：小鼠麻醉后拍照，利用imageJ分析背部白色区域面积，并进行统计，利用prism作图分析。
图5为辣椒素同源物树胶脂毒素(Resiniferatoxin，RTX)、空白对照以及异莲心碱药物压力模型诱导的毛发脱落结果图。图6为辣椒素同源物树胶脂毒素(Resiniferatoxin，RTX)、空白对照以及异莲心碱药物压力模型诱导的毛发脱落结果统计图。由图5和图6可知，异莲心碱可以减少RTX诱导的毛发脱落。
图7为辣椒素同源物树胶脂毒素(Resiniferatoxin，RTX)和异莲心碱缓解压力模型诱导的毛发变白结果图。图8为辣椒素同源物树胶脂毒素(Resiniferatoxin，RTX)和异莲心碱缓解压力模型诱导的毛发变白结果统计图。由图7和图8可知，异莲心碱可以减少RTX诱导的毛发变白。
本发明的莲心碱、异莲心碱可阻断交感神经传递、抑制神经节兴奋，并可以抑制细胞外钙离子内流，保持Ecadherin依赖的细胞粘附稳定性，从而防止毛发脱落。同时压力状态下，施用该药物可以抑制交感神经分泌去甲肾上腺素，在源头上预防去甲肾上腺素对黑色素干细胞的刺激，从而预防白发生成。本药物适用于具有心理焦虑、工作压力大、作息不规律和/或焦虑引起的头发脱毛明显增加的症状人群。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.莲心碱类化合物作为β2-肾上腺素受体阻断剂的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述莲心碱类化合物在制备防治脱发或白发的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的的应用，其特征在于，所述莲心碱类化合物在防治脱发或白发的药物中的质量浓度为0.001～0.1mg/L。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述莲心碱类化合物包括莲心碱、异莲心碱中的一种以上。
5.根据权利要求1-4任一项所述的的应用，其特征在于，所述防治脱发或白发的药物还包括透皮吸收促进剂，透皮吸收促进剂体积分数为5％～10％。
6.根据权利要求5所述的的应用，其特征在于，所述透皮吸收剂包括：乙醇、异丙醇、丙二醇、甲醇、薄荷脑、薄荷酮、红没药醇、正壬烷、氮酮、萜烯或柠檬烯中的一种以上。
7.根据权利要求1-4任一项所述的的应用，其特征在于，所述防治脱发或白发的药物制备成片剂、胶囊剂、注射剂、乳霜、凝胶、贴片、喷雾剂、软膏剂、硬膏剂、洗剂、搽剂、糊剂及泥敷剂中的一种以上。
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