CN1389203A - 用thyromimetic化合物治疗掉发的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用一些thyromimetic化合物治疗哺乳动物如人、陪伴动物和家畜掉发(包括阻止和/或逆转掉发并促进头发生长)的方法和组合物。

Description

用thyromimetic化合物治疗掉发的方法
发明领域
本发明提供一种用下面描述的一些thyromimetic化合物治疗哺乳动物如人、陪伴动物和家畜掉发(包括阻止和/或逆转掉发并促进头发生长)的方法和组合物。
发明背景
掉发是普遍问题，它经自然过程出现或常常因使用某些旨在减轻病情如癌症的治疗药物而化学促进。这种掉发通常伴随头发不再再生，如此造成部分或全秃。
正如本领域公知的，头发生长以活性周期的方式出现，包括生长和休息的交替阶段。通常将该周期分为三个主要阶段，称为再生期、退化期和静止期。再生期是周期的生长阶段，其特征在于发囊通过细胞快速增生渗入真皮深处，这些细胞分化形成头发。下一阶段为退化期，它是表现为细胞分裂停止的过度阶段，在此阶段期间，发囊经真皮退化和头发生长停止。在静止期阶段，通过细胞在芽胞中快速增生、真皮凸起膨胀和基膜部分精细化引发新的再生期阶段开始。
为试图通过例如促进或延长再生期防止掉发或引起头发再生，文献中已提出很多尝试。目前，美国食品和药物管理委员会批准了用于治疗男性斑秃的两种药物：局部米诺地尔(由Pharmacia以ROGAINE出售)和口服finasteride(由Merck & Co.，Inc以PROPECIA出售)。然而，由于很多原因(包括安全考虑和/或有限的功效)，寻求有效的头发生长诱导物仍在继续。
下面给出两种自然出现的甲状腺激素，即甲状腺素或3，5，3′ 5 ′-四碘-L-甲状腺氨酸(通常称为“T4”)和甲状腺氨酸或3，5，3′-三碘-L-甲状腺氨酸(通常称为“T3”)：
Figure A0212165300301
T3是这两种中更具有生物活性的，并且正如可从上面提供的结构式中看到的，它与T4的不同之处是无5′碘。T3可由甲状腺直接产生或在外周组织中通过脱碘酶除去5′碘产生。Thyromimetic类似物通常设计为结构与T3类似。此外，T3自然出现的代谢物是已知。
令人感兴趣的是，已知甲状腺激素，甲状腺素(T4)通过脱碘酶(一种硒蛋白)在人皮肤中转化为三碘代甲状腺氨酸(“T3”)。硒缺乏导致T3含量降低，原因在于脱碘酶I活性降低；这种T3含量降低与脱发非常相关。与此观察一致，头发生长是报道的T4给药的副作用。例如参见Berman，“PeriperalEffects of L-Thyroxine on Hair Growth and Coloration in Cattle，”Journal ofEndocrinology，Vol.20，pp.282-292(1960)；和Gunaratnam，“The effects ofThyroxine on Hair Growth in the Dog，”J.Small anim.Pract.，Vol.27，pp.1`7-29(1986)。此外，T3和T4已经是涉及治疗掉发的数篇专利公开文献的主题，例如参见德国专利1,617,477、英国专利2,138,286和WO96/35943。
因此，已知甲状腺激素可对头发生长起到积极作用；然而，T3和/或T4给药治疗头发不实际，因为已知这些甲状腺激素造成不利的副作用，例如诱导明显的心脏中毒或不利影响骨骼矿物密度和lean body mass。例如参见US5,284,971和US5,061,798。
根据本发明，已发现下面描述的活化某些组织(包括控制生长和头发生成的发囊中的那些)中的甲状腺激素受体、但不损害其它组织如心脏的某些thyromimetic化合物给药，可用于提高遭遇掉发的病人的头发生长，或可用于在刚开始掉发时防止或延缓病人掉发。
已公开的国际专利申请WO00/72810公开了用某些磺基thyromimetic化合物治疗掉发的方法。已公开的国际专利申请WO00/72811公开了用某些化合物，如其中公开的取代苯氧基苯甲酸化合物治疗掉发的方法。已公开的国际专利申请WO00/72812公开了用二苯醚衍生物治疗掉发的方法。已公开的国际专利申请WO00/72813公开了用二苯基甲烷衍生物治疗掉发的方法。已公开的国际专利申请WO00/72920公开了用于治疗掉发的某些取代双芳基醚化合物和组合物。已公开的国际专利申请WO00/73292公开了用于治疗掉发的某些取代双芳基醚化合物和组合物。
普通转让的已公开国际专利申请WO00/51971和普通转让的已公开国际专利申请EP1033364公开了某些草氨酸和其衍生物作为甲状腺受体配体。普通转让的已公开欧洲专利申请EP1088819公开了6-氮杂尿嘧啶衍生物作为甲状腺受体配体。普通转让的已公开欧洲专利申请EP1148054公开了噻唑烷二酮、噁二唑烷二酮和三唑酮化合物，它们是甲状腺受体配体。
下面为关于甲状腺激素受体(TR)的近期文章：M.K.Ahsan等人，J.Med.Invest.44：179-184，1998，研究甲状腺激素受体(TR)在人头皮中的免疫组织化学定位并得出结论：结果证明在人发囊中存在甲状腺激素核受体。N.Billoni等人，British Journal of Dermatology 2000：142：645-652，确立了TRβ1为表达于人发囊中的TR的主要形式。C.C.Thompson和M.C.Bottcher，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.94，pp.8527-8532，August 1997，发现甲状腺激素-响应基因(缺少它转化为无发显型)产品与甲状腺激素受体相互作用。A.G.Messenger，British Journal of Dermatology 142：631-635，2000，讨论了甲状腺激素与头发生长之间的关系。
J.D.safer，L.M.Fraser，M.Hoa和M.F.Holick，“Intraperitoneal andTopical Triiodothyronine Have Opposing Effects on Mouse Skin，”Abstract P1-530 for The Endocrine Society 83rd Annual Meeting(预定于June 20-23，2001在Denver，Colo举行)，讨论了三碘甲状腺氨酸在小鼠皮肤上的不同效果(取决于给药路径)。
J.D.Safer等人，Thyroid 11(8)：717-24(Aug.2001)，发现局部三碘甲状腺氨酸刺激小鼠和大鼠表皮增生、皮肤变厚和头发生长。
V.L.Malloy等人，摘要名称“Efiect of Topically Applied Thyroid Hormoneon Androgen Dependent Models of the Pilo-Sebaceous Apparatus，”ClinicalResearch，Vol.36，No.5，p814A(1998)，注意到用局部T3治疗AGA小鼠后对睾酮诱导脱发(雄性激素依赖掉发模式)的抑制效果。
发明概述
本发明涉及治疗哺乳动物掉发的方法，包括施用下述某些化合物。
本发明还涉及下述某些化合物在制造或制备治疗哺乳动物掉发的药物中的用途。
更特别地，本发明提供其中化合物为爱惜心脏(cardiac-sparing)的此类方法。
更特别地，本发明提供其中治疗为阻止或逆转掉发的此类方法。
更特别地，本发明提供其中治疗为促进头发生长的此类方法。
更特别地，本发明提供其中治疗为在化学治疗诱导掉发后加速头发再生的此类方法。
更特别地，本发明提供其中哺乳动物为人类的此类方法。
更特别地，本发明提供其中化合物局部给药的此类方法。
更特别地，本发明提供这样一些方法，这些方法进一步包括施用有效量的治疗掉发的试剂如finasteride、米诺地尔和环丙孕酮乙酸盐。
此外，本发明提供用于促进头发生长的局部组合物，包括有效量的如下某些化合物和药物可接受的载体。
更特别地，本发明提供这样一些组合物，其中局部组合物为洗液、乳油、软膏、香波、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或试剂盒(kit)形式。本发明还提供进一步包括有效量的治疗掉发的试剂如finasteride、米诺地尔和环丙孕酮乙酸盐的这样一些组合物。
此外，本发明还提供治疗哺乳动物掉发的试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物组合物，包括下述化合物；
b)第二药物组合物，包括可用于治疗掉发的另一化合物；和
c)容器。
更具体地，本发明提供其中另外的化合物为finasteride、米诺地尔和环丙孕酮乙酸盐的此类试剂盒。
本发明详细描述
本发明涉及治疗哺乳动物掉发的方法，包括阻止和/或逆转掉发并促进头发生长，包括施用下述某些thyromimetic化合物。
优选的哺乳动物包括人、陪伴动物如狗、猫和马，和牲畜如牛、猪和羊。特别优选的动物包括人。
在本发明方法中，化合物优选局部给药。
可用于本发明方法的优选化合物是爱惜心脏的。这里使用的术语“爱惜心脏”是指，在头发生长所需的剂量下，可用于本发明方法的化合物对要治疗的哺乳动物不产生任何可观察的心脏毒性。
这里使用的所有百分比、比率和比例都按重量计，除非另有说明。
这里使用的“化合物的有效量”是指这样的量：当按本发明方式使用时在哺乳动物体的活性位有效显示生物活性(优选其中生物活性为抑制和/或逆转掉发或促进头发生长)而无过度的不利副作用(如过度的毒性、发炎或过敏反应)，具有合理的益处/危险比例。
短语“可用于本发明的化合物”等，在所有时间都应理解为包括这些化合物的所有活性形式，包括其游离形式如游离酸和游离碱，以及所有前药(prodrug)、多晶型物、水合物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体如非对映体和对映体等，和所有上述药物可接受的盐，除非另有说明。还应理解，这里还包括这些化合物的任何合适形式的合适活性代谢物。
下面给出可用于实施本发明的thyromimetic化合物的特定例子。应理解在下面使用的通式中，下面使用的变量如“A”、“B”、“R1”、“R2”等仅在其中找到它们的特定罗马数字一段中具有属于它们的含义。因此，例如属于“R1”的含义对于在I段中的结构与其它段中属于它的含义不同。
I.例如，可用于本发明方法的thyromimetic化合物具有如下通式，并描述于共同转让的已公开国际专利申请WO00/51971中：
Figure A0212165300341
其药前体(prodrug)、其几何或光学异构体，或所述化合物、所述药前体、或所述异构体的药物可接受盐，其中
R1、R2和R3各自独立地表示氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、-CN、-OCF3或-OC1-6烷基；
R4为氢、非必要地被选自Z组的1至3个取代基取代的C1-12烷基、C2- 12链烯基、卤素、-CN、芳基、杂芳基、C3-10环烷基、杂环烷基、-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10、(C1-6烷基)-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10、(C1-6烷基)-OR11、-OR11或S(O)aR12；条件是：在R5不是氟的情形下，R4是-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10、(C1-6烷基)-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10、(C1-6烷基)-OR11、-OR11或S(O)aR12；
或R3和R4可一起形成通式-(CH2)b-的碳杂环或选自-Q-(CH2)c-和-(CH2)j-Q-(CH2)k的杂环A，其中Q为O、S或NR17，其中所述碳环和所述杂环A各自独立地被独立地选自C1-4烷基、卤素或氧的一个或多个取代基非必要地取代；
R5为氟、羟基、C1-4烷氧基或OC(O)R9；
或R4和R5可一起形成选自-CR9＝CR10-NH-、-N＝CR9-NH-、-CR9＝CH-O-和-CR9＝CH-S-的杂环B；
R6为氢、卤素、C1-4烷基或三氟甲基；
R7为氢或C1-6烷基；
R8为-OR9或-NR19R20；
R9和R10对于每一情况各自独立地为(A)氢、(B)非必要地被一个或多个独立地选自V组的C1-12烷基、(C)C2-12链烯基、(D)非必要被独立地选自C1-6烷基、C2-5链炔基、C3-10环烷基、-CN、-NR13R14、氧、-OR18、-COOR18或非必要地被X和Y取代的芳基的一个或多个取代基取代的C3-10环烷基，(E)非必要地被X和Y取代的芳基，或(F)非必要地X和Y取代的杂环基(het)；
或R9和R10对于每一情况可一起形成杂环C，其非必要地进一步含有选自-O-、-NR13-和-S-的第二个杂基团且非必要地进一步被独立地选自C1-5烷基、氧、-NR13R14、-OR18、-C(O)2R18、-CN、-C(O)R9、非必要地被X和Y取代的芳基、非必要地被X和Y取代的杂环基(het)、C5-6螺环烷基、和选自5-、6-、7-和8-元的部分和完全饱和及不饱和碳环的碳环B的一个或多个取代基取代，且包括双环，其中所述碳环B与选自5-、6-、7-和8-元的部分和完全饱和和不饱和碳环稠合；
R11为非必要被独立地选自V组的一个或多个取代基取代的C1-12烷基、C2-12链烯基、C3-10环烷基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、非必要地被X和Y取代的芳基、非必要地被X和Y取代的杂环基(het)、-C(O)NR19R20或-C(O)R9；
R12为非必要被独立地选自V组的一个或多个取代基取代的C1-12烷基、C2-12链烯基、C3-10环烷基、非必要地被X和Y取代的芳基、或非必要地被X和Y取代的杂环基(het)；
R13和R14对于每一情况独立地为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、-(C1-6烷基)-C1-6烷氧基、非必要地被X和Y取代的芳基、或非必要地被X和Y取代的杂环基(het)；非必要地被X和Y取代的-(C1-4烷基)-芳基、非必要地被X和Y取代的-(C1-4烷基)-杂环、-(C1-4烷基)-羟基、-(C1-4烷基)-卤素、-(C1-4烷基)-多卤素、-(C1-4烷基)-CONR15R16或C3-10环烷基；
R15和R16对于每一情况独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基或非必要地被X和Y取代的芳基；
R17为氢、C1-6烷基、-COR9或-SO2R9；
R18为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、-(C1-6烷基)-C1-6烷氧基、非必要地被X和Y取代的芳基、非必要地被X和Y取代的杂环基(het)；非必要地被X和Y取代的-(C1-4烷基)-芳基、非必要地被X和Y取代的-(C1-4烷基)-杂环、-(C1-4烷基)-羟基、-(C1-4烷基)-卤素、-(C1-4烷基)-多卤素、-(C1-4烷基)-CONR15R16、-(C1-4烷基)-(C1-4烷氧基)或C3-10环烷基；
R19是氢或C1-6烷基；
R20是氢或C1-6烷基；
W是O、S(O)d、或NR9；
Z组为C2-6链烯基、C2-6链炔基、卤素、-CF3、-OCF3、羟基、氧、-CN、芳基、杂芳基、C3-10环烷基、杂环烷基、-S(O)aR12、-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10和-NR9R10；
V组为卤素、-NR13R14、-OCF3、-OR9、氧、三氟甲基、-CN、C3-10环烷基、非必要地X和Y取代的芳基、和非必要地被X和Y取代的杂环基(het)；
杂环基(het)对于每一情况为杂环D，其选自4-、5-、6-、7-和8-元的部分和完全饱和和不饱和杂环，这些杂环含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子，并包括任何双环，其中所述杂环与苯环或选自含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4、5-、6-、7-和8-元的部分和完全饱和和不饱和杂环的杂环E稠合；
X和Y对于每一情况独立地为(A)氢，(B)卤素，(C)三氟甲基，(D)-OCF3，(E)-CN，(F)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3、-CF3和苯基的一个或多个取代基取代的C1-6烷基，(G)C1-6烷氧基，(H)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3、-CF3、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代的芳基，(I)-C(O)2R13，(J)-C(O)NR13R14，(K)-C(O)R13，(L)-NR13C(O)NR13R14和(M)-NR13C(O)R14；
或X和Y对于相同变量中的任一情况可一起形成(a)通式-(CH2)e-的碳环D或(b)选自-O(CH2)fO-、-(CH2)gNH和-CH＝CHNH-的杂环F，
a和d各自独立地为0、1或2；
b为3、4、5、6或7；
c、f、g、j和k各自独立地为2、3、4、5或6；和
e为3、4、5、6或7。
可用于本发明方法的具体thyromimetic化合物包括：
N-[3-氯-4-(3-环丙基磺氨酰基(sulfamoyl)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基]-草氨酸；
N-[4-(3-环丙基磺氨酰基-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-{3-氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基]-草氨酸；
N-[4-(7-羟基-茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-{3，5-二氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基]-草氨酸：
N-[3，5-二氯-4-(3-(环戊烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-(3-(环丙基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-(3-(环丁基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-[4-(3-(环丙基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-[3-氯-4-(3-环丁基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸；
N-[4-(3-环丁基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-[4-(3-环戊基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-[3-氯-4-(3-环戊基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-(3-(环戊基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-[4-(3-环己基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-[3-氯-4-(3-环己基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-(3-(环己基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基]-草氨酸。
II.本发明还包括使用如下通式的并描述于共同转让的已公欧洲专利申请EP1033364中的thyromimetic化合物：
其药前体(prodrug)、其几何或光学异构体，或所述化合物、所述药前体、或所述异构体的药物可接受盐，其中
R1和R2独立地为卤素、C1-8烷基、-CN或C1-8全氟烷基；条件是R1和R2中的至少一个为-CN；
R3为氢或C1-8烷基；
R4为卤素，C1-8全氟烷基，C1-8烷基，C1-8烷酰基，羟基-(C1-8烷基)，非必要地被Y和Z取代的芳基，芳基-(C1-8烷基)，非必要地被Y和Z取代的碳环芳酰基，非必要地被Y和Z取代的C3-10环烷基，或C3-10环烷基-(C1-8烷基)；
或R4为基团：
Figure A0212165300382
其中：R9为氢，C1-8烷基，非必要地被Y和Z取代的芳基，芳基-(C1-8烷基)，非必要地被Y和Z取代的C3-10环烷基，或C3-10环烷基-(C1-8烷基)；R10为-OR14；R11为氢或C1-8烷基，或R10和R11可与连接它们的碳原子一起形成羰基；
R5为羟基、酯化羟基或醚化羟基；
R6为氢、卤素、C1-8烷基或C1-8全氟烷基；
R7为氢、C1-8烷基或C1-8全氟烷基；
R8为-OR12或-NR12R13；
R12和R13各自独立地为氢或C1-8烷基；
R14为氢、C1-8烷基或C1-8酰基；
X为O、S(O)a、C＝O或NR15；
a为0、1或2；
R15为氢或C1-8烷基；
Y和Z对于每一情况独立地为(a)氢，(b)卤素，(c)三氟甲基，(d)-OCF3，(e)-CN，(f)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3、-CF3和苯基的一个或多个取代基取代的C1-6烷基，(g)C1-6烷氧基，(h)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3、-CF3、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代的芳基，(i)-C(O)2R16，(j)-C(O)NR16R17，(k)-C(O)R16，(l)-NR16C(O)NR16R17或(m)-NR16C(O)R17；或Y和Z对于任一情况可一起形成(a)通式-(CH2)b-的碳环或(b)选自-O(CH2)cO-、-(CH2)dNH和-CH＝CHNH-的杂环，
b为3、4、5、6或7；
c和d各自独立地为2、3、4、5或6；
R16和R17对于每一情况各自独立地为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，-(C1-6烷基)-C1-6烷氧基，非必要地被X和Y取代的芳基，非必要地被X和Y取代基的杂环基(het)，非必要地被X和Y取代的-(C1-4烷基)-芳基，非必要地被X和Y取代的-(C1-4烷基)-杂环，-(C1-4烷基)-羟基，-(C1-4烷基)-卤素，-(C1-4烷基)-多卤素，-(C1-4烷基)-CONR18R19或C3-10环烷基；
杂环基(het)对于每一情况为杂环，其选自4-、5-、6-、7-和8-元的部分和完全饱和和不饱和杂环，这些杂环含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子，并包括任何双环，其中所述杂环与苯环或选自含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4、5-、6-、7-和8-元的部分和完全饱和和不饱和杂环的杂环稠合；和
R18和R19对于每一情况各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基或非必要地被Y和Z取代的芳基；
III.本发明更优选包括使用如下通式的并描述于共同转让的已公欧洲专利申请EP1088819中的thyromimetic化合物：
Figure A0212165300401
其异构体，所述化合物或异构体的药前体，或所述化合物、所述异构体或药前体的药物可接受盐，其中W是(a)-O-，(b)-S(O)m-，(c)-NR30，(d)-C(O)-，(e)-HC＝CH-，(f)-CH2-，(g)-CHF-，(h)-CF2-，或(i)-CH(OH)-；
R1和R2独立地为(a)氢、(b)卤素、(c)-(C1-6)烷基、(d)-CN、(e)-OR12或(f)三氟甲基；
R3为(a)氢，(b)卤素，(c)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3和-CF3的一个或多个取代基取代的-(C1-6)烷基，(d)-CN，(e)-OR12，(f)-三氟甲基，(g)-NO2，(h)-SO2-R13，(i)-C(O)2R9，(j)-C(O)NR19R20，(k)-C(O)R16，(l)-NR21C(O)-NR21R22或(m)-NR19C(O)R20或(n)-NR17R18；
R4为(a)-C(R14)(R15)(R16)，(b)-(C0-C3)烷基-NR17R18，(c)-C(O)NR19R20，(d)-NR19-C(O)-R20，(e)-(C0-C3)烷基-NR21-C(O)NR21R22，(f)-S(O)m-R22，(g)-SO2-NR21R22，(h)-NR21-SO2-R22，(i)-芳基，(j)-杂环基(het)，(k)-OR33或(l)卤素；条件是在取代基(f)和(h)中，R22不为-OR34；和条件是当取代基(b)为-(C0)烷基-NR17R18时，R18不为-C(O)-R28或-SO2-R29；
或R3和R4可一起形成通式-(CH2)b-的碳环或选自-Q-(CH2)c-和-(CH2)j-Q-(CH2)k-的杂环，其中Q为O、S或NR25；其中所述碳环非必要地被独立地选自V组的一个或多个取代基取代；和其中所述杂环非必要地被独立地选自Z组的一个或多个取代基取代；
R5为-OR23；
或R4和R5可一起形成选自-CR31＝CR32-NH-、-N＝CR31-NH-、-CR31＝CR32-O-和-CR31＝CR32-S-的杂环；
R6为(a)氢，(b)卤素，(c)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3和-CF3的一至三个取代基取代的-(C1-6)烷基，(d)-CN，(e)-OR12，(f)-三氟甲基，(g)-NO2，(h)-SO2-R13，(i)-C(O)2R9，(j)-C(O)NR19R20，(k)-C(O)R16，(l)-NR21C(O)NR21R22、(m)-NR19C(O)R20或(n)-NR17R18；
R7为(a)氢，(b)其中各碳原子非必要地被1至3个卤原子取代的-(C1-C4)烷基，或(c)-(CH2)nCOOR9；
R8为(a)氢，(b)-(C1-C6)烷基，(c)-C(O)2R9，(d)-C(O)NR10R11，或(e)-CN；条件是在取代基(c)中，R9不为甲基或乙基；和条件是在取代基(d)中，R10和R11不同时氢；
R9为非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(b)非必要地被苯基取代的-(C2-C12)链烯基，(c)-(C2-C12)二链烯基，(d)-(C3-C13)环烷基，(e)-芳基或(f)-杂环基(het)；
R10和R11独立地为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C3-C10)环烷基，(d)-(C2-C12)链烯基，或(e)-杂环基(het)；
或R10和R11对于任何情况可与连接它们的N原子一起形成杂环基(het)；
R12为(a)氢或(b)其中各碳原子非必要地被1至3个氟原子取代的-(C1-6)烷基；
R13为非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(b)-(C2-12)链烯基，(c)-(C3-C10)环烷基，(d)-NR17R18，(e)-芳基或(f)-杂环基(het)；
R14为(a)氢，(b)-(C1-C6)烷基或(c)-O-R34；
R15为(a)氢或(b)-(C1-C6)烷基；
或R14和R15与连接它们的碳原子一起形成羰基；
R16为(a)氢，(b)其中各碳原子非必要地被1至3个氟原子取代的-(C1-C6)烷基，(c)-(C0-C6)烷基-(C3-C10)环烷基，(d)-(C0-C6)烷基-芳基或(e))-(C0-C6)烷基-杂环基(het)；
R17为(a)氢，非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-芳基，(d)-杂环基(het)，(e)-OR34或(f)-(C3-C10)环烷基；
R18为(a)氢，非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-芳基，(d)-杂环基(het)，(e)-C(O)-R28，(f)-S(O)2-R29，(g)-OR34或(h)-(C3-C10)环烷基；
或R17和R18对于任何情况可与连接它们的N原子一起形成杂环基(het)；
R19和R20对于每一情况独立地为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C0-C6)烷基-芳基，(d)-(C0-C6)烷基-杂环基(het)；(e)-C(O)-NR26R27，(f)-C(O)-R28，(g)-S(O)2-R29，(h)-OR34或(i)-(C3-C10)环烷基；
或R19和R20对于任何情况可与连接它们的N原子一起形成杂环基(het)；
R21和R22对于每一情况独立地为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-芳基，(d)-杂环基(het)，(e)-(C3-C10)环烷基，或(f)-OR34；
或R21和R22对于任何情况可与连接它们的N原子一起形成杂环基(het)；
R23为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C4)烷基或(c)-C(O)R24；
R24为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)-芳基，或(f)-杂环基(het)；
R25对于每一情况独立地为(a)氢，(b)-(C1-C6)烷基，(c)-COR29或(d)-S(O)2-R29；
R26和R27对于每一情况独立地为(a)氢，(b)-(C1-C6)烷基，(c)-(C3-C10)环烷基，(d)-(C0-C6)烷基-芳基或(e)-(C0-C6)烷基-杂环基(het)；
R28为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)-芳基，或(f)-杂环基(het)；
R29为(a)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(b)-(C2-C12)链烯基，(c)-(C3-C10)环烷基，(d)-芳基，或(e)-杂环基(het)；
R30为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C1-C12)链烯基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)-C(O)-R31或(f)-S(O)m-R32；
R31为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)-芳基，(f)-杂环基(het)或(g)-OR34；
R32为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)-芳基，或(f)-杂环基(het)；
R33为(a)-(C0-C6)烷基-芳基，(b)-(C0-C6)烷基-杂环基(het)，(c)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C7-C12)烷基，(d)其中至少一个碳原子被1至3个氟原子取代的-(C1-C6)烷基，(e)-(C2-C12)链烯基或(f)-(C3-C10)环烷基；
R34为(a)-芳基，(b)-杂环基(het)，(c)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(d)-(C2-C12)链烯基或(e)-(C3-C10)环烷基；
-(C3-C10)环烷基对于每一情况独立地为含3至10个碳原子的完全或部分饱和的单-、双-或三环；其中在双环中，一个单环环烷基环与另一环烷基环螺稠合或通过两个碳原子与苯环或另一环烷基环稠合；其中在三环中，一个双环与环烷基环螺稠合或通过两个碳原子与苯环或另一环烷基环稠合；
所述-(C3-C10)环烷基非必要地含有独立地选自碳、氧、硫和氮的三个桥连原子；所述桥连原子与环中的两个碳原子连接；和所述桥连原子非必要地被独立地选自-(C1-C6)烷基和羟基1至3个基团取代；
所述环烷基非必要地在一个环上被取代，若该部分为单环，在一个或两个环取代，若该部分为双环，或在一个、两个或三个环上，若该部分为三环，被独立地选自V组的一个或多个取代基取代；
V组为(a)非必要地被一个或两个羟基取代的-(C1-C6)烷基，(b)-(C2-C5)链炔基，(c)-卤素，(d)-NR35R36，(e)-NO2，(f)-OCF3，(g)-OR37，(h)-SR37，(i)-氧，(j)-三氟甲基，(k)-CN，(l)-C(O)NR35-OH，(m)-COOR35，(n)-O-C(O)-(C1-C6)烷基，(o)非必要地被CN取代的-(C3-C10)环烷基，(p)-(C0-C6)烷基-芳基，(b)-(C0-C6)烷基-杂环基(het)，(r)-C(O)-(C1-C6)烷基或(s)-C(O)-芳基；
R35和R36对于每一情况独立地为(a)氢，(b)-(C1-C6)烷基或(c)-(C0-C6)烷基-芳基；
R37为(a)氢，(b)非必要地一个或多个卤素、羟基或甲氧基取代的-(C1-C6)烷基，(c)-(C0-C6)烷基-芳基或(d)-(C0-C6)烷基-杂环基(het)；
芳基为(a)非必要地被独立地选自Z组的一个或多个取代基取代的苯基；(b)非必要地被独立地选自Z组的一个或多个取代基取代的萘基或(c)非必要地被独立地选自Z组的一个或多个取代基取代的联苯基；
杂环基(het)对于每一情况为4-、5-、6-、7-和8-元的完好饱和的、部分饱和的或完好不饱和的单-、双-或三环杂环，其含1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中在双环中，一个单环环烷基环与一个-(C3-C8)环烷基环或另一完全或部分饱和的杂环环螺稠合；或通过两个碳原子与苯环、-(C3-C8)环烷基环或另一杂环环稠合；其中在三环中，一个双环与一个-(C3-C8)环烷基环或另一完全或部分饱和的杂环环螺稠合；或通过两个碳原子与苯环、-(C3-C6)环烷基环或另一杂环环稠合；
所述杂环基(het)非必要地含有1至3个独立地选自氧、硫和氮的桥连原子；所述桥连原子与环中的两个其它原子连接；所述桥连原子非必要地被1至3个独立地选自-(C1-C6)烷基和羟基的取代基取代；
所述杂环基(het)非必要地具有1或2个在碳上取代的氧基团或1或2两个在硫上取代的氧基团。
所述杂环基(het)非必要地在碳或氮上，在一个环上(若该部分为单环)，在一个或两个环上(若该部分为双环)，或在一个、两个或三个环上(若该部分为三环)被1或3个独立地选自Z的取代基取代；
Z组对于每一情况独立地为(a)氢，(b)卤素，(c)三氟甲基，(d)羟基，(e)-OCF3，(f)-CN，(g)-NO2，(h)非必要地被独立地选自羟基、卤素、-OCF3和-CF3的一个或多个取代基取代的-(C1-C6)烷基，(i)非必要地被苯基取代的-(C2-C6)链烯基，(j)-(C2-C5)链炔基，(k)-(C1-C6)烷氧基，(l)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3、-CF3、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基和-C(O)CH3的一个或多个取代基取代的-(C0-C6)烷基-苯基，(m)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3、-CF3、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基和-C(O)CH3的一个或多个取代基取代的  -(C0-C6)烷基-萘基，(n)-C(O)2R35，(o)-(C0-C6)烷基-C(O)NR35R36，(p)-(C0-C6)烷基-C(O)R38，(q)-NR35R36，(r)-NR35-C(O)NR35R36，(s)-NR35-C(O)R36，(t)-OR37，(u)-SR37，(v)-(C3-C10)环烷基，(w)-非必要地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的-(C0-C6)烷基-吡啶基，所述-(C1-C6)烷基非必要地被独立地选自羟基和卤素的一个或多个取代基取代，(x)非必要地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的-(C0-C6)烷基-哌啶基，所述-(C1-C6)烷基非必要地被独立地选自羟基和卤素的一个或多个取代基取代，(y)-SO2-R37，(z)-SO2-NR35R36或(a1)-S-苯基-CH2OH；
R38为-(C1-C6)烷基，(b)-(C0-C6)烷基-苯基，(c)非必要地被1至3个-CF3取代的-(C0-C6)烷基-菲基，(d)-(C0-C6)烷基-吡咯烷基或(e)-(C0-C6)烷基-吗啉基；
或任何两个Z基团对于相同变量中的任一情况可一起形成(a)通式-(CH2)e-的碳环或(b)选自-O(CH2)fO-、-(CH2)gNH和-CH＝CHNH-的杂环，
m为0、1或2
n为0、1、2或3；
b为3、4、5、6或7；
c、f、g、j和k各自独立地为2、3、4、5或6；和
e为3、4、5、6或7；
条件是，在上述通式的化合物中，1)在R4中的取代基C(R14)(R15)(R16)不为(C1-C4)烷基；和2)当R8为C(O)-OR9或-C(O)NR10R11时，R4仅为卤素。
更特别地，如下化合物可用于本发明的方法中：
8-[[5-[2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯氧基]-2-羟苯基]磺酰基]-螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，2′-(3′H)-二氢-呋喃]；
2-{3，5-二氯-4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
2-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
N-环己基-5-[2，6-二氯-4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-2-羟基-苯磺酰胺；
N-双环[2.2.1]庚-2-基-5-[2，6-二氯-4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-2-羟基-苯甲酰胺；
2-{3，5-二氯-4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
N-双环[2.2.1]庚-2-基-5-[2，6-二氯-4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-2-羟基-苯甲酰胺；
2-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
5-[2，6-二氯-4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-N-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-2-羟基-苯甲酰胺；
2-{3，5-二氯-4-[3-(3，5-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
2-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
N-环己基-5-[2，6-二氯-4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-2-羟基-苯甲酰胺；
2-{3，5-二氯-4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
2{4-[3-(4-氟-苄基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；和
2-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
IV.此外，可用于本发明方法的thyromimetic化合物具有如下通式，并描述于共同转让的已公开欧洲专利申请1127882中：
Figure A0212165300461
或其立体异构体、药物可接受盐或药前体，或药前体的药物可接受盐，其中
W为O、S、SO、SO2、CH2、CF2、CHF、C(＝O)、CH(OH)、NRa或
X为O、CH2、CH2CH2、S、SO、SO2、CH2NRa、NRa或键；
各Ra独立地为氢、C1-C6烷基、或被选自C3-C6环烷基或甲氧基的一个取代基取代的C1-C6烷基；
R1、R2、R3和R6独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、-CF3、-O-CF3、-OC1-C8烷基或-CN；
R4为氢、C1-C12烷基、[被独立地选自V组的1至3个取代基取代的C1-C12烷基]、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、卤素、-CN、-ORb、-SRc、-S(＝O)Rc、-S(O)2Rc、芳基、杂芳基、C3-C10环烷基、杂环烷基、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)ORc、-NRa(＝O)Rd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaS(O)2Rd、-NRaRd、-C(＝O)Rc；
或R3和R4可与连接它们的碳原子一起形成通式-(CH2)i-的未取代或取代碳环或选自-Q-(CH2)j-和-(CH2)k-Q-(CH2)l-的取代或未取代杂环，其中Q为O、S或NRa；i为3、4、5、6或7；j为2、3、4、5或6；k和l各自独立地为1、2、3、4或5，和至多4个的任何取代基选自C1-C4烷基、-ORb、氧、-CN、苯基或-NRaRg；
Rb为氢、C1-C12烷基、[被独立地选自V组的1至3个取代基取代的C1-C12烷基]、芳基、杂芳基、C3-C10环烷基、杂环烷基、-C(＝O)NRcRd或-C(＝O)Rf；
或Rc和Rd各自独立地为氢、C1-C12烷基、[被独立地选自VI组的1至3个取代基取代的C1-C12烷基]、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、芳基、杂芳基、C3-C10环烷基、杂环烷基；
或Rc和Rd可与连接它们的原子一起形成3-10元的未取代或取代杂环，该杂环可包含O、NRe或S，其中至多4个的任何取代基选自C1-C4烷基、-ORb、氧、-CN、苯基或-NRaRg；
R5为-OH、-OC1-C6烷基、-OC(＝O)Rf、-F、-C(＝O)ORc；
或R4和R5可与连接它们的原子一起形成选自-CRc＝CRa-NH-、-N＝CRa-NH-、-CRc＝CRa-O-、-CRc＝CRa-S-、-CRc＝N-NH-或、-CRc＝CRa-CRa＝N-的杂环；
V组选自卤素，-CF3，-OCF3，羟基，氧，C1-C6烷氧基，-CN、芳基，杂芳基，C3-C10环烷基、杂环烷基、-SRf、-S(＝O)Rf、-S(＝O)2Rf、[-S(＝O)2NRaRf，其中Ra和Rf可与连接它们的原子一起形成3-8元的未取代或取代杂环，该杂环可包含选自O、NRe或S的第二个杂基]，-NRaRg，或[-C(＝O)-NRaRf，其中Ra和Rf可与连接它们的原子一起形成3-8元杂环，该杂环可包含选自O、NRe或S的第二个杂基]；
VI组选自卤素，羟基、氧、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C10环烷基、杂环烷基、-CN或-OCF3；
Re为氢、-CN、C1-C10烷基、[被独立地选自V组的1至3个取代基取代的C1-C10烷基]、C2-C10链烯基、C2-C10烷氧基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRaRf、-S(＝O)2NRaRf、或-S(＝O)2Rf；
Rf为氢、C1-C10烷基、[被独立地选自VI组的1至3个取代基取代的C1-C10烷基]、C2-C12链烯基、C2-C10烷氧基、C3-C10环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；和
Rg为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、芳基、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRaRf或-S(＝O)2Rf，条件是R1和R2不同时为氢，进一步的条件是当X为CH2、W为NRa、R3为氢和R5为-OH时，则R6和R4不同时为-C(CH3)3，进一步的条件是当X为CH2或CH2 CH2、W为O及R3和R4为氢时，则R4不为卤素、-CF3、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，或进一步的条件是当R3和R4为氢及W为O时，则R6不为卤素、-CF3、C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
V.在另一实施方案中，本发明包括使用如下通式的并描述于共同转让的已公欧洲专利申请EP1148054中的thyromimetic化合物：
Figure A0212165300481
其立体异构体和药前体，或所述化合物、立体异构体或药前体的药物可接受盐，其中：
W为氧、硫、-SO-、S(O)2、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、NRa或-C(＝CH2)-
R1、R2、R3和R6独立地为氢、卤素、-(C1-C8)烷基、-CF3、-OCF3、-O(C1-C8)烷基或-CN；
R4为氢、被独立地选自V组的0至3个取代基取代的-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C2-C12)链炔基、卤素、-CN、-ORb、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、芳基、杂芳基、-(C3-C10)环烷基、杂环烷基、-S(O)2NRcRd、-C(O)NRcRd、-C(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)NRcRd、-NRaS(O)2Rd、或-C(O)Rc；
或R3和R4可与连接它们的碳原子一起形成通式-(CH2)i-的碳环或式-(CH2)k-Q-(CH2)l-的杂环，其中Q为氧、硫或-NRe-；i为3、4、5或6；k为0、1、2、3、4或5；和l为0、1、2、3、4或5；和其中所述碳环和所述杂环各自被选自-(C1-C4)烷基、-ORb、氧、-CN、苯基或-NRaRg的0至4个取代基取代；
R5为羟基、-O(C1-C6)烷基、-OC(O)Rf、氟或-C(O)ORc；或
R4和R5可与连接它们的原子一起形成选自-CRc＝CRa-NH-、-N＝CRa-NH-、-CRc＝CRa-O-、-CRc＝CRa-S-、-CRc＝N-NH-和-CRa＝CRa-CRa＝N-的杂环；
Ra对于每一情况独立地为氢、或被0或1个取代基取代的-(C3-C6)环烷基或甲氧基取代的-(C1-C6)烷基；
Rb对于每一情况独立地为为氢、被独立地选自V组的0至3个取代基取代的-(C1-C12)烷基、芳基、杂芳基、-(C3-C10)环烷基、杂环烷基、-C(O)NRcRd或-C(O)Rf；
Rc和Rd对于每一情况各自独立地为氢、被独立地选自VI组的0至3个取代基取代的-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C2-C12)链炔基、芳基、杂芳基、-(C3-C10)环烷基或杂环烷基；
条件是当R4为部分-SRc、-S(O)Rc或-S(O)2Rc时，Rc不为氢；或
Rc和Rd可与连接它们的原子一起形成3-10元的杂环，该杂环可非必要地包含选自氧、-NRe-或S的第二杂基，和其中所述杂环被0至4个独立地选自-(C1-C4)烷基、-ORb、氧、-CN、苯基或-NRaRg的取代基取代；
Re对于每一情况为氢、-CN、被独立地选自V组的0至3个取代基取代的-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)烷氧基、-(C3-C10)环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)-NRaRf或-S(O)2Rf；
Rf对于每一情况独立地为被独立地选自VI组的0至3个取代基取代的-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C2-C10)链炔基、-(C3-C10)环烷基、芳基杂芳基或杂环烷基；
Rg对于每一情况为氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、芳基、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRaRf、-S(O)2Rf或-(C3-C8)环烷基；
V组为卤素、-CF3、-OCF3、-OH、氧、-(C1-C6)烷氧基、-CN、芳基、杂芳基、-(C3-C10)环烷基、杂环烷基、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRaRf、-NRaRg或-C(O)RaRg；
VI组为卤素、羟基、氧、-(C1-C6)烷氧基、芳基、杂芳基、-(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-CN或-OCF3；
条件是当R4为被独立地选自V组的0至3个取代基取代的-(C1-C12)烷基时，其中所述V组取代基为氧时，所述氧基在(C1-C12)烷基中除C1碳原子外的碳原子上取代；
芳基对于每一情况独立地为被0至4个独立地选自卤素、-(C1-C6)烷基、-CN、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-(C3-C6)环烷基、-S(O)2NRaRf、-NRaRg、-C(O)RaRf、-ORb、-全氟-(C1-C4)烷基或-COORf的取代基取代的苯基或萘基；
条件是当所述芳基上的取代基为-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRaRf、-NRaRg、-C(O)RaRf、-ORb或-COORf时，所述取代基Rb、Rf和Rg不为芳基或杂芳基；
杂芳基对于每一情况独立地为具有1至3个选自O、N或S的5-、6-、7-、8-或9-元单环或双环；
其中在所述双环中，单环杂芳基环与苯环或另一杂芳基环稠合，并具有0至3个独立地选自卤素、-(C1-C4)烷基、-CF3、-ORb、-NRaRg或-COORf的取代基；
条件是当杂芳基上的所述取代基为-NRaRg、-ORb或-COORf时，所述取代基Rb、Rf和Rg不为芳基或杂芳基；
杂环烷基对于每一情况独立地为5-、6-、7-、8-或9-元单环或双环烷基环，其具有1至3个独立地选自氧、NRe或硫的杂原子，并具有0至4个独立地选自-(C1-C4)烷基、-ORb、氧代、-CN、苯基或-NRaRg的取代基；和
X为
Figure A0212165300511
Figure A0212165300512
或
Figure A0212165300513
制备上述thyromimetic化合物的方法公开于上面应用的专利申请中。将上面和下面引用的参考文献：US专利申请、已公开的欧洲专利申请和PCT国际专利申请的全部内容引入本文作为参考。
thyromimetic化合物结合甲状腺激素受体的性能可由本领域的标准鉴定法，如已公开的欧洲专利申请EP1008819的p15中描述的甲状腺激素受体结合测定法证明。可用于本发明方法的thyromimetic化合物在该结合测定中是TRβ1选择性的，因此正如本领域最近指出的对于人发囊中存在的受体的主要形式是更选择性的。因此，预期这些化合物相对于心脏最终结果或其它不合适的最终结果，对于头发生长具有最佳效果。
此外，正如上面指出的，可用于本发明的这些化合物优选为爱惜心脏的。使用下面的测定法可以测试化合物的爱惜心脏性能。
心脏中毒测定
正如本领域公知的，甲状腺激素影响心脏功能，例如造成心搏率升高和组织物质增加，或肥大。可用于本发明方法的化合物导致甲状腺激素类心脏中毒作用的性能可按照下面的方案证明。
A.实验概述
设计这种活体内筛网评估thyromimetic化合物的心脏效果。测量的心脏最终结果是心脏重量和心脏线粒体α-磷酸甘油脱氢酶(“mGPDH”)活性。本方案涉及：(a)对啮齿动物给药6天，(b)收割组织并称量，(c)制备在线粒体中富积的组织的亚细胞部分，和(d)随后测定其酶活性。
B.动物实验
将可用于本发明方法的化合物和赋形剂或T3钠盐按给定的单日剂量在约3p.m至约6p.m之间局部或口服给药约6天。
将动物通过斩首宰杀，将组织解剖并称重(例如，心脏)，然后放入10ml贮存在冰上的冷均化缓冲剂(0.25M蔗糖，25mM HEPES，pH7.4，0.5mMEDTA，0.5mM AEBSF，1μg/ml leupeptin)中，用Polytron均化器(KinematicaAG，Switzerland)制备组织匀浆，接着在15,000xg(11000rpm、10min、在4℃下用SorvallSM-24转子(Dupont)下离心，然后丢弃上层清液。将该珠粒再次悬浮于含0.1％Triton-x 100(6mL)的均化缓冲液中，接着超声处理30秒(Branson Sonifier(branson，Eagle Rd.，Danbury，CT 06810)，设定#2)。将等分试样(1ml，双份)贮存于-80℃下，并将20μl放入另一只管中，以便用BCAProtein Assay Kit(Pierce，3747 No.Meridian Rd.，Rockford，III 61105)测定均浆中的总蛋白质浓度。
通过将上面制备的组织匀浆(含蛋白质量10-100μg)样品在具有如下组成的缓冲剂中培养，进行mGPDH酶测定，所述组成为：225mM甘露糖醇，75mM蔗糖，20mM HEPES，pH7.4，50mM KH2PO4，1mM KCN，0.0025mM鱼藤酮，0.025mM甲萘醌，0.06mM 2，6-二氯靛酚。通过加入基体(α-甘油磷酸酯)至最终浓度50mM，该测定在37℃下在MolecularDevices SpectraMax 96-井板分光光度计(1311 Orleans Drive，Sunnyvale，CA94089)下进行。在随后的30-60min内不断测定在600nm波长处的吸收衰减。由在600nM处的吸收相对于时间的变化计算酶活性。最后，将600nm处的吸收在每单位时间内的变化除以该测定中使用的蛋白质量。通过将来自用赋形剂溶液给药的对比动物的心脏组织中的mGPDH酶活性与来自用thyromimetic化合物治疗的动物的心脏组织的mGPDH酶活性，可评估thyromimetic化合物的心脏效果。thyromimetic化合物对心脏的另一作用是肥大。通过将用赋形剂溶液给药的对比动物的心脏重量与用thyromimetic化合物给药的动物的心脏重量，可评估响应thyromimetic化合物的心脏肥大。
静止期转化测定
静止期转化测定测量化合物(以下称为“测试化合物”)将老鼠由头发生长循环静止阶段(“静止期“)转化为毛发生长循环生长阶段(“再生期”)的潜能。在不希望受到理论限制下，毛发生长循环存在三个阶段：再生期、退化期和静止期。C3H/HeN老鼠的静止期维持约40天生长期至约70天生长期(当毛发生长同步时)。据信约40天生长期后，毛发生长不再同步。例如，在毛发生长实验中可使试剂盒有深色毛皮(棕色或黑色)的约40天生长期的老鼠；在这些动物中黑素生成与毛发(皮毛皮)生长一起出现，在这些动物中可评估毛发生长诱导物的局部涂敷。
使用下面描述的静止期转化测定，通过测量黑素生成筛选潜在头发生长的测试化合物：
目的：为评估和对比对C3H/HeN老鼠局部施用的测试化合物对头发生长的效果
动物：C3H/HeN母老鼠，生长期六周半。
实验步骤：
处理的路径和期间：用测试化合物对老鼠局部给药一至四周，每天一次或两次，每周连续给药5天。局部给药开始于第0天，涂敷20μl体积的测试化合物或赋形剂，将溶解的测试化合物保持在每只老鼠修剪的较低背中心中约1cm2的规定区域。
研究设计：仅选取具有粉色皮肤或处于头发生长循环的静止期的老鼠用于研究。在星期五，开始实验之前，将老鼠称重，然后在老鼠室中用异氟烷麻醉。将较低背侧区域上的毛发用Wahl剪刀(使用#40刀片)修剪。小心避免磨损皮肤表面。在修剪毛发后的星期一(0天)，将老鼠再次用异氟烷麻醉并再次用数码照相机拍照。拍摄数码照片后，老鼠接受20μl用自动移液管施加于后腿之间的修剪区域的相应测试化合物。将各处理组的化合物用移液管尖端均匀涂布于约1cm2的区域，并在随后的给药天涂于相同位置。所有局部处理按处理的路径和期间一段中的描述给药。
对测试点每周星期一、三和五观察三次，其中在处理第一周后立即开始观察并寻找皮肤颜色，毛发生长和刺激信号如剥落、去皮、结痂和红斑。对于给药组在第0、10、15、31和35天(研究结束)拍摄数码照片。在对各测试组观察的第一和最后一天称量老鼠的体重。
毛发生长的计分体系描述如下：
0＝无头发生长/颜色变化(粉红皮肤)；
1＝灰色/深色皮肤颜色(无可见的头发生长)；
2＝稀疏/扩散的末端毛发生长；
3＝致密，正常的头发生长。
ph2＝具有分数2的周边头发生长
ph3＝具有分数3的长扩散/分散头发生长。
剥落、去皮、结痴或红斑计分为存在(+)和不存在(-)。将任何局部(例如测试化合物)或全身异常和异常毛发生长描述于原始数据计分单上。
表1为评估在上述静止期转化测定中5种不同测试化合物的评估结果的总表。用上述毛发生长计分体系观察动物并对头发生长计分。
                           表1
       治疗组  实验数    LDO1   在LDO时的头发生长(％动物)2     n 3     50％动物的头发生长(天)4
  PG∶EtOH(30∶70)1周     1     30     22     9     ＞30
  Cpd#1(0.001％)1周     1     30     22     9     ＞30
  Cpd#1(0.01％)1周     1     30     75     8     14
  Cpd#1(0.1％)1周     1     30     100     9     7
  Cpd#1(0.3％)1周     1     30     100     9     9
  PG∶EtOH(30∶70)2周     2     63     0     9     56
  Cpd#1(0.001％)1周     2     35     50     10     18
  Cpd#1(0.01％)1周     2     35     100     10     14
  Cpd#1(0.1％)1周     2     35     100     10     7
  Cpd#1(0.3％)1周     2     35     100     10     9
  PG∶EtOH(30∶70)2周     3     35     30     10     ＞35
  Cpd#2(0.1％)2周     3     35     100     10     11
  Cpd#3(0.1％)2周     3     35     100     10     ＞35
  Cpd#4(0.1％)2周     3     35     100     10     9
  Cpd#5(0.1％)2周     3     35     100     10     9
  Cpd#1(0.1％)2周     3     35     100     10     7
  Cpd#1(0.1％)1周     3     35     100     10     7
  PG∶EtOH(30∶70)1周     3     35     20     10     ＞35
1LDO为观察的最后一天。
2在观察的最后一天(LDO)具有毛发生长分数1或更大的研究动物的百分比(％)。
3n为一组中动物总数。
4当50％或更多的研究动物具有毛发生长分数1或更大时，观察的天数。
下面为测试化合物(Cpd#)，其结果概列于上表1中：
化合物#1：N-环己基-5-[2，6-二氯-4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-2-羟基-苯甲酰胺；
化合物#2：2-{3，5-二氯4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
化合物#3：N-[4-(7-羟基-茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
化合物#4：2-{4-[3-(4-氟-苄基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；和
化合物#5：2-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
现有技术中已知用于理解头发生长生物学和确定控制毛发生长和毛发生长周期的其它在体外和体内测定模型。这些模型适合确定可用于本发明方法的化合物对毛发生长的影响。
例如，M.P.Philpott，D.A.Sander and T.Kealey，Dermatologic Clinics，14(4)：595-607，October 1966，描述了用于研究毛发生长生物学的整个发囊体外培养。M.P.Philpott and T.Kealey，Journal of Investigative Dermatology，115(6)：1152-5，December 2000，描述了小鼠鼻毛囊，其为用于研究毛发生长周期的体外模型系统。M.P.Philpott，Experimental Dermatology，8(4)：317-9，August1999，描述并引用了维持可用于研究毛发生长生物学的分离发囊的体外模型的目前状态和外来发展。D.Van Neste，in H.I.Maibach(Ed.)，“DermatologicResearch Techniques，”pp.37-49，CRC Press，Boca Raton(1996)，综述了将头皮移植物用于裸鼠上作为人发生长模型的技术。H.Uno，B.Schroder，T.Forsand O.Mori，Journal of Cutaneous Aging & Cosmetic Dermatology，Vol.1，No.3，1990，pp 193-204描述并引用残尾猕猴、Sprague-Dawley小属和C3H老鼠作为研究体内毛发生长模型。
本发明方法优选通过对哺乳动物(优选人类)赋形剂这里描述的化合物，优选药物可接受或化妆品可接受的载体进行。
这里描述的化合物可用于治疗诸如这样一些状态如治疗哺乳动物掉发，包括阻止和/或逆转掉发并促进头发生长。这些状态本身可呈现斑秃(包括男性斑秃和女性斑秃)。这里描述的化合物也可用于在化学治疗诱导掉发后促进头发再生。
在本发明方法中，将化合物配制为用于治疗或预防诸如上述状态的药物或化妆品组合物。使用标准的药物配制工艺，如公开于Remington’Pharaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA.(1990)。
通常，对于全身给药，每天给药约0.01mg至约3000mg，更优选约0.05mg至约1000mg，更优选约0.10mg至约100mg的上述化合物。对于局部给药，每天给药约0.0001％至约10％(w/v)，更优选约0.0001％至约1％(w/v)，更优选约0.0001％至约0.1％(w/v)的上述化合物。
然而，应理解这里描述的化合物的日给药量可根据各种因素调节。要施用的化合物的具体剂量、以及治疗期间和是否局部或全身治疗是相互依赖的。剂量和治疗制度还取决于这样一些因素，如使用的具体化合物、治疗适应征、化合物的效率、受治疗者的个人特性(如、受治疗者的重量、年龄、性别和医疗条件)、对治疗制度的服从、及存在治疗的任何副作用和其严重性。
根据本发明，将这里描述的化合物与药物可接受或化妆品可接受的载体(以下统称为“载体”)一起施用。这里使用的术语“载体”是指一种或多种适合对哺乳动物给药的相容固体或液体填料稀释剂，赋形剂或包胶物质。这里使用的术语“相容”是指组合物的组分能够与这里描述的化合物并相互混合，按此方式不存在在普通使用情况下会明显降低组合物效果的相互作用。当然，载体必须具有高的纯度和足够低的活性，以使其适合对要治疗的哺乳动物(优选人类)给药。该载体本身可以是惰性的或可具有其自身的药物和/或化妆品益处。
可用于本发明方法的化合物可按适合例如口服、局部或肠胃外给药的各种形式之一配制。其中，优选局部给药。
根据所需给药的特殊路径，可使用本领域公知的各种载体。这些载体包括固体或液体载体、稀释剂、水溶助剂、表面活性剂和包胶物质。可包括基本上不干扰用于本发明方法的化合物的活性的非必要的药物活性或化妆品活性物质。与用于本发明方法中的化合物一起使用的载体量足以提供用于给药的实际物质量(按每单位剂量化合物计)。制备可用于本发明方法的剂形的技术和组合物描述于下面的文献中： Modern Pharmaceutics，Chapters 9and 10，Banker & Rhodes，编著(1979)；Lieberman等人， Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(1981)；和Ansel， Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第二版，(1976)。
可用作载体的物质或其组分的一些例子是糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油如花生油、棉花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；润滑剂如Tweens，例如Tween-20；润湿剂如月桂基硫酸钠；着色剂；香味剂；压片剂；稳定剂；抗氧剂；防腐剂；无热原水；等渗眼盐水；和磷酸盐缓冲溶液。与可用于本发明方法的化合物一起使用的载体的选取通常由要施用的化合物确定。
可用于本发明方法的化合物优选局部给药。局部组合物的载体优选有助于使这里描述的化合物渗透入皮肤中以到达发囊周围。这些局部化合物可为任何形式，包括，例如溶液、油、乳膏、软膏、凝胶、洗液、糊料、香波、保留下和冲洗掉的头发调理剂、奶液、清洁剂、增湿剂、喷雾剂、气雾剂、皮肤贴(skin patches)等。
在本发明的局部组合物中，这里描述的化合物可为更容易渗透入皮肤中并在到达适宜皮肤层时转化为活性形式这样的形式(例如药物前体)此外，可将含这里描述的化合物的局部组合物与本领域公知的各种载体物质如水、醇、库拉索芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2肉豆蔻基丙酸酯等混合。
适用于载体的其它物质包括，例如，润肤剂、溶剂、湿润剂、增稠剂和粉末。可单独或以一种或多种物质的混合物使用的这些物质类型中每种的例子如下：
软化剂包括，例如硬脂醇、甘油单蓖麻油酸酯、甘油单硬脂酸、丙烷-1，2-二醇、丁烷-1，3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异十六烷基酯、油醇、月桂酸异丙醇酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、棕榈酸鲸蜡醇酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁基酯、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、硬脂酸异丙基酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙基酯、乳酸月桂基酯、乳酸肉豆蔻基酯、油酸癸基酯和肉豆蔻酸肉豆蔻基酯。推进剂包括，例如丙烷、丁烷、异丁烷、二甲基醚、二氧化碳和一氧化氮。溶剂包括，例如乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙基醚、二甘醇单丁基醚、二甘醇单乙基醚、二甲亚砜、二甲基甲酰胺和四氢呋喃。湿润剂包括，例如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶胶原、邻苯二甲酸二丁酯和明胶。粉末包括，例如白垩、滑石、漂白土、高龄土、淀粉、树胶、胶态二氧化硅、三烷基芳基铵绿土、化学改性硅铝酸镁、有机改性蒙脱石粘土、水合硅酸铝、煅制二氧化硅、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠和单硬脂酸乙二醇酯。
用于本发明方法的化合物还可以微脂粒输送体系(如小单层囊、大单层囊和多层囊)形式局部给药。微脂粒可由各种磷脂如胆甾醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆硷形成。用于局部输送本发明方法使用的化合物的优选配方使用微脂粒，如描述于Dowton等人“Influence of Liposomal Composition on TopicalDelivery of Encapsulated Cyclosporin A：I.An in vitro Study Using HairlessMouse Skin”，S.T.P.Pharma Sciences，Vol. 3，Pp.404-507(1993)；Wallach andPhilippot，“New Type of Lipid Vesicle：Novasome“，Liposome Technology，Vol.1，pp.141-156(1993)；US4,911,928；和US5,834,014中的。
本发明化合物还可通过离子电渗疗法局部给药。例如，参见：
                        www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmuslerasml4.html；Banga et al.，“Hydrogel-based Iontotherapeutic Delivery Devices for TransdermalDelivery of Peptide/Protein Drugs”，Pharm.Res.，Vol.10(5)，pp.697-702(1993)；Ferry，“Theoretical Model of Iontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery”，Pharmaceutical Acta Helvetiae，Vol.70，pp.279-287(1995)；Gangarosa et al.，“Modem Iontophoresis for Local Drug Delivery”，Int.J.Pharm，Vol.123，pp.159-171(1995)；Green et al.，“Iontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across theSkin in vitro”，Pharm.Res.，Vol 8，pp.1121-1127(1991)；Jadoul et al.，“Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Delivered by Iontophoresis inthe Skin”，Int.J.Pharm.，Vol.120，pp.221-8(1995)；O’Brien et al.，“An UpdatedReview of its Antiviral Activity，Pharmacokinetic Properties and TherapeuticEfficacy”，Drugs，Vol.37，pp.233-309(1989)；Parry et al.，“Acyclovir Biovailability inHuman Skin”，J.Invest.Dermatol.，Vol.98(6)，pp.856-63(1992)；Santi et al.，“DrugReservoir Composition and Transport of Salmon Calcitonin in TransdermalIontophoresis”，Pharm.Res.，Vol 14(1)，pp.63-66(1997)；Santi et al.，“ReverseIontophoresis-Parameters Determining Electroosmotic Flow：I.pH and IonicStrength”，J.Control.Release，Vol.38，pp.159-165(1996)；Santi et al.，“ReverseIontophoresis-Parameters Determining Electroosmotic Flow：II.ElectrodeChamber Formulation”，J.Control.Release，Vol.42，pp.29-36(1996)；Rao et al.，“Reverse Iontophoresis：Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans”，Pharm.Res.，Vol.12(12)，pp.1869-1873(1995)；Thvsman et al.，“HumanCalcitonin Delivery in Rats by Iontophoresis”，J.Pharm.Pharmacol.，Vol.46，pp.725-730(1994)；and Volpato et al.，“Iontophoresis Enhances the Transport ofAcyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis”，Pharm.Res.，Vol.12(11)，pp.1623-1627(1995).
用于全身给药的载体包括，例如糖、淀粉、纤维素和其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多醇、藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗眼盐水和无热原水。用于肠胃外给药的优选载体包括，例如丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。用于肠胃外给药的组合物中的载体包括总组合物的至少约90wt％。
可使用各种口服剂型，包括例如固体形式如片剂、胶囊、颗粒和蓬松粉末。这些口服形式包括有效量的，通常至少约5％，优选约25％至约50％的用于本发明方法的化合物。片剂可为压制的、片研制剂、肠溶衣的、糖衣的、薄膜衣的或多次压制的，其包含合适的粘结剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、香味剂、流动引导剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由泡腾剂颗粒重新构成的溶液和/或悬浮液，其含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、食品甜味剂、熔化剂、着色剂和香味剂。
适合制备口服给药的单位剂型的载体是本领域公知的。片剂通常包括常规药物相容助剂如惰性稀释剂，例如碳酸钙、甘露醇、乳糖或纤维素；粘结剂如淀粉、明胶或蔗糖；崩解剂如淀粉、藻酸或croscarmelose；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。Glidant如二氧化硅可用于改进粉末混合物的流动性。可加入着色剂如FD&C染料改进外观。甜味剂和香味剂如天冬甜素、糖精和水果香味剂对于可咀嚼片剂是可用的助剂。胶囊(包括即可释放和缓释配方)通常包括上面公开的一种或多种固体稀释剂。载体组分的选取取决于次要考虑如味道、费用和贮存稳定性，这些对于本发明方法本身并不重要，本领域普通技术人员可容易做到。
口服给药组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、糖浆剂等。适合制备这些组合物的载体是本领域公知的。用于糖浆剂、酏剂、乳液和悬浮液的典型载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、Avicel RC-591，西黄蓍胶和藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨酯80；典型的防腐剂包括仲班酸甲酯(methyl paraben)和苯甲酸钠。口服液体组合物还可含有一种或多种组分如上述甜味剂、香味剂和着色剂。
这些组合物还可通过常规方法，通常用pH或时间依赖包衣涂布，这样使这里公开的化合物释放于所需附近区域中的胃肠道内，或在各个时间点释放以延长所需作用。这些剂型通常包括但不限于如下物质中的一种或多种：乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和虫胶。
适用于达到可用于本发明方法的化合物全身给药的其它组合物包括舌下、口腔和鼻剂型。这些组合物通常包括一种或多种可溶填料物质如蔗糖、山梨醇和甘露醇；和粘结剂如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可包括Glidant、润滑剂、甜味剂、着色剂/抗氧剂和香味剂。
含这里描述的化合物的上述组合物还可非必要地包括活性增强剂。活性增强剂可从可以不同方式增强用于本发明方法的化合物的头发生长效果的各种分子中选取(对于头发生长治疗，参见，例如www.regrowth.com)。活性增强剂的具体类型包括头发生长刺激剂和渗透增强剂。
还可用于这里描述的组合物(包括全身和局部组合物)中的刺激头发生长和/或阻止掉发的非限制性例子，包括，例如氯化苄烷铵，氯化苄甲乙氧铵，苯酚，雌二醇，苯海拉明盐酸盐，马来酸氯苯吡胺，叶绿酸衍生物，胆甾醇，水杨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，红胡椒粉酊，苄基烟酸酯(nicotinate)，D，L-薄荷醇、薄荷油，泛酸钙，泛醇，蓖麻油，扁柏酚、泼尼松龙，间苯二酚，单糖和酯化单糖，蛋白激酶C的化学活化剂，糖胺聚糖链细胞摄取抑制剂，糖甙酶活性抑制剂，糖胺聚糖酶抑制剂，焦谷氨酸、己糖质酸或酰基化的己糖质酸的酯，芳基取代乙烯，N-酰基化的氨基酸，环孢菌素如环孢菌素A，钾道阻滞剂如米诺地尔，5-α-还原酶抑制剂如finasteride，和雄激素受体对抗剂如环丙孕酮乙酸酯。
加入本发明组合物中的优选头发生长刺激剂为，例如米诺地尔和finasteride，最优选米诺地尔。
另外可用于这里描述的组合物中的渗透增强剂的非限制性例子包括，例如2-甲基丙-2-醇，丙-2-醇，乙基-2-羟基丙酸酯，己-2，5-二醇，POE(2)乙基醚，二(2-羟丙基)醚，戊-2，4-二醇，丙酮，POE(2)甲基醚，2-羟基丙酸，2-羟基辛酸，丙-1-醇，1，4-二恶烷，四氢呋喃，丁-1，4-二醇，丙二醇二壬酸酯，聚氧亚丙基15硬质基醚，辛基醇，油醇的POR酯，油醇，月桂醇，己二酸二辛酯，己二酸二辛酯，己二酸二异丙酯，癸二酸二异丙酯，癸二酸二丁酯，癸二酸二乙酯，癸二酸二甲酯，癸二酸二辛酯，辛二酸二丁酯，壬二酸二辛酯，癸二酸二苄基酯，邻苯二甲酸二丁酯，壬二酸二丁酯，肉豆蔻酸乙酯，壬二酸二甲酯，肉豆蔻酸丁酯，丁二酸二丁酯，邻苯二甲酸二癸基酯，油酸癸酯，己酸乙酯，水杨酸乙酯，棕榈酸异丙基酯，月桂酸乙酯，壬酸2-乙基己酯，异硬脂酸异丙基酯，月桂酸丁酯，苯甲酸苄基酯，苯甲酸丁酯，月桂酸己酯，癸酸乙酯，辛酸乙酯，硬脂酸丁酯，水杨酸苄基酯，2-羟基丙酸，2-羟基辛酸，二甲亚砜，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，5-甲基-2-吡咯烷酮，1，5-二甲基-2-吡咯烷酮，1-乙基-2-吡咯烷酮，，氧化膦，糖酯，四氢呋喃醇，脲，二乙基-间甲苯酰胺和1-十二烷基氮杂庚-2-酮。
如上所述，用于本发明方法的化合物可单独或以混合物形式给药；这些组合物进一步包括按如上所述合适预示的另外的药或赋形剂。
本发明进一步涉及包括这里描述的化合物和/或组合物和通过文字、图片和/或类似物给出的信息和/或指令的试剂盒，使用该试剂盒将提供治疗哺乳动物(特别是人)掉发，包括例如阻止和/或逆转掉发和/或促进头发生长。此外，试剂盒可包括这里描述的化合物和/或组合物和涉及化合物和/或组合物使用方法的优选具有治疗哺乳动物掉发的益处的信息和/或指令。
                           实施例
在下面的实施例中，“活性成份”是指上述可用于本发明方法中的化合物。
实施例A
制备用于局部给药的组合物，包括
    组分     量
    活性组分     1％
    乙醇     61％
    丙二醇     19％
    二甲基异山梨醇     19％
实施例B
按照描述于Dowton等人“Influence of Liposomal Composition onTopical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A：I.An in vitro Study UsingHairless Mouse Skin”，S.T.P.Pharma Sciences，Vol.3，Pp.404-507(1993)中的方法，用活性成份代替环孢菌素并且对于非离子微脂粒配方使用Novasomel，制备局部给药组合物。
每天用上述组合物处理遭受斑秃的男性受治疗者。具体地，将上述组合物对受治疗者局部给药6天。
实施例C
制备香波，包括：
           组分    EG.C-1    EG.C-2    EG.C-3    EG.C-4
月桂基硫酸铵     11.5％     11.5％     9.5％     7.5％
laureth硫酸铵     4％     3％     2％     2％
椰子酰胺MEA     2％     2％     2％     2％
乙二醇二硬脂酸酯     2％     2％     2％     2％
鲸蜡醇     2％     2％     2％     2％
硬脂醇     1.2％     1.2％     1.2％     1.2％
甘油     1％     1％     1％     1％
Polyquaternium 10     0.5％     0.25％     -     -
Polyquaternium 24     -     -     0.5％     0.25％
氯化钠     0.1％     0.1％     0.1％     0.1％
棉脂肪酸的蔗糖聚酯     3％     3％     -     -
二十二烷酸脂肪酸的蔗糖聚酯     2％     3％     -     -
聚二甲基硅氧烷     -     -     3％     2％
椰子胺丙基甜菜碱     -     1％     3％     3％
月桂基二甲基胺氧化物     1.5％     1.5％     1.5％     1.5％
癸基聚葡萄糖     -     -     1％     1％
DMDM乙内酰脲     0.15％     0.15％     0.15％     0.15％
活性组分     0.2％     0.1％     0.3％     0.7％
苯氧基乙醇     0.5％     0.5％     0.5％     0.5％
香料     0.5％     0.5％     0.5％     0.5％
水     适量     适量     适量     适量
将患男性斑秃的受治疗人通过本发明方法治疗。具体地，在12周内，对受治疗者每日使用上述香波。

Claims (15)

1、下式化合物，其药前体，其几何或光学异构体，或所述化合物、所述药前体、或所述异构体的药物可接受盐在制备治疗哺乳动物掉发的药物中的用途，
Figure A0212165300021
其中
R1、R2和R3各自独立地表示氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、-CN、-OCF3或-OC1-6烷基；
R4为氢、非必要地被选自Z组的1至3个取代基取代的C1-12烷基、C2-12链烯基、卤素、-CN、芳基、杂芳基、C3-10环烷基、杂环烷基、-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10、(C1-6烷基)-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10、(C1-6烷基)-OR11、-OR11或S(O)aR12；条件是：在R5不是氟的情形下，R4是-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10、(C1-6烷基)-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10、(C1-6烷基)-OR11、-OR11或S(O)aR12；
或R3和R4可一起形成通式-(CH2)b-的碳杂环或选自-Q-(CH2)c-和-(CH2)j-Q-(CH2)k的杂环A，其中Q为O、S或NR17，其中所述碳环和所述杂环A各自独立地被独立地选自C1-4烷基、卤素或氧的一个或多个取代基非必要地取代；
R5为氟、羟基、C1-4烷氧基或OC(O)R9；
或R4和R5可一起形成选自-CR9＝CR10-NH-、-N＝CR9-NH-、-CR9＝CH-O-和-CR9＝CH-S-的杂环B；
R6为氢、卤素、C1-4烷基或三氟甲基；
R7为氢或C1-6烷基；
R8为-OR9或-NR19R20；
R9和R10对于每一情况各自独立地为(A)氢、(B)非必要地被一个或多个独立地选自V组的C1-12烷基、(C)C2-12链烯基、(D)非必要被独立地选自C1-6烷基、C2-5链炔基、C3-10环烷基、-CN、-NR13R14、氧、-OR18、-COOR18或非必要地被X和Y取代的芳基的一个或多个取代基取代的C3-10环烷基，(E)非必要地被X和Y取代的芳基，或(F)非必要地X和Y取代的杂环基(het)；
或R9和R10对于每一情况可一起形成杂环C，其非必要地进一步含有选自-O-、-NR13-和-S-的第二个杂基团且非必要地进一步被独立地选自C1-5烷基、氧、-NR13R14、-OR18、-C(O)2R18、-CN、-C(O)R9、非必要地被X和Y取代的芳基、非必要地被X和Y取代的杂环基(het)、C5-6螺环烷基、和选自5-、6-、7-和8-元的部分和完全饱和及不饱和碳环的碳环B的一个或多个取代基取代，且包括双环，其中所述碳环B与选自5-、6-、7-和8-元的部分和完全饱和和不饱和碳环稠合；
R11为非必要被独立地选自V组的一个或多个取代基取代的C1-2烷基、C2-12链烯基、C3-10环烷基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、非必要地被X和Y取代的芳基、非必要地被X和Y取代的杂环基(het)、-C(O)NR19R20或-C(O)R9；
R12为非必要被独立地选自V组的一个或多个取代基取代的C1-12烷基、C2-12链烯基、C3-10环烷基、非必要地被X和Y取代的芳基、或非必要地被X和Y取代的杂环基(het)；
R13和R14对于每一情况独立地为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、-(C1-6烷基)-C1-6烷氧基、非必要地被X和Y取代的芳基、或非必要地被X和Y取代的杂环基(het)；非必要地被X和Y取代的-(C1-4烷基)-芳基、非必要地被X和Y取代的-(C1-4烷基)-杂环、-(C1-4烷基)-羟基、-(C1-4烷基)-卤素、-(C1-4烷基)-多卤素、-(C1-4烷基)-CONR15R16或C3-10环烷基；
R15和R16对于每一情况独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基或非必要地被X和Y取代的芳基；
R17为氢、C1-6烷基、-COR9或-SO2R9；
R18为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、-(C1-6烷基)-C1-6烷氧基、非必要地被X和Y取代的芳基、非必要地被X和Y取代的杂环基(het)；非必要地被X和Y取代的-(C1-4烷基)-芳基、非必要地被X和Y取代的-(C1-4烷基)-杂环、-(C1-4烷基)-羟基、-(C1-4烷基)-卤素、-(C1-4烷基)-多卤素、-(C1-4烷基)-CONR15R16、-(C1-4烷基)-(C1-4烷氧基)或C3-10环烷基；
R19是氢或C1-6烷基；
R20是氢或C1-6烷基；
W是O、S(O)d、或NR9；
Z组为C2-6链烯基、C2-6链炔基、卤素、-CF3、-OCF3、羟基、氧、-CN、芳基、杂芳基、C3-10环烷基、杂环烷基、-S(O)aR12、-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10和-NR9R10；
V组为卤素、-NR13R14、-OCF3、-OR9、氧、三氟甲基、-CN、C3-10环烷基、非必要地X和Y取代的芳基、和非必要地被X和Y取代的杂环基(het)；
杂环基(het)对于每一情况为杂环D，其选自4-、5-、6-、7-和8-元的部分和完全饱和和不饱和杂环，这些杂环含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子，并包括任何双环，其中所述杂环与苯环或选自含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4、5-、6-、7-和8-元的部分和完全饱和和不饱和杂环的杂环E稠合；
X和Y对于每一情况独立地为(A)氢，(B)卤素，(C)三氟甲基，(D)-OCF3，(E)-CN，(F)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3、-CF3和苯基的一个或多个取代基取代的C1-6烷基，(G)C1-6烷氧基，(H)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3、-CF3、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代的芳基，(I)-C(O)2R13，(J)-C(O)NR13R14，(K)-C(O)R13，(L)-NR13C(O)NR13R14和(M)-NR13C(O)R14；
或X和Y对于相同变量中的任一情况可一起形成(a)通式-(CH2)e-的碳环D或(b)选自-O(CH2)fO-、-(CH2)gNH和-CH＝CHNH-的杂环F，
a和d各自独立地为0、1或2；
b为3、4、5、6或7；
c、f、g、j和k各自独立地为2、3、4、5或6；和
e为3、4、5、6或7。
2、权利要求1的用途，其中该化合物选自：
N-[3-氯-4-(3-环丙基磺氨酰基(sulfamoyl)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基]-草氨酸；
N-[4-(3-环丙基磺氨酰基-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-{3-氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基]-草氨酸；
N-[4-(7-羟基-茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-{3，5-二氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-(3-(环戊烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-(3-(环丙基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-(3-(环丁基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-[4-(3-(环丙基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-[3-氯-4-(3-环丁基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸；
N-[4-(3-环丁基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-[4-(3-环戊基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-[3-氯-4-(3-环戊基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-(3-(环戊基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-[4-(3-环己基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-[3-氯-4-(3-环己基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-(3-(环己基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基]-草氨酸。
3、下式化合物，其药前体，其几何或光学异构体，或所述化合物、所述药前体、或所述异构体的药物可接受盐在制备治疗哺乳动物掉发的药物中的用途，
Figure A0212165300051
其中
R1和R2独立地为卤素、C1-8烷基、-CN或C1-8全氟烷基；条件是R1和R2中的至少一个为-CN；
R3为氢或C1-8烷基；
R4为卤素，C1-8全氟烷基，C1-8烷基，C1-8烷酰基，羟基-(C1-8烷基)，非必要地被Y和Z取代的芳基，芳基-(C1-8烷基)，非必要地被Y和Z取代的碳环芳酰基，非必要地被Y和Z取代的C3-10环烷基，或C3-10环烷基-(C1-8烷基)；
或R4为基团：其中：R9为氢，C1-8烷基，非必要地被Y和Z取代的芳基，芳基-(C1-8烷基)，非必要地被Y和Z取代的C3-10环烷基，或C3-10环烷基-(C1-8烷基)；R10为-OR14；R11为氢或C1-8烷基，或R10和R11可与连接它们的碳原子一起形成羰基；
R5为羟基、酯化羟基或醚化羟基；
R6为氢、卤素、C1-8烷基或C1-8全氟烷基；
R7为氢、C1-8烷基或C1-8全氟烷基；
R8为-OR12或-NR12R13；
R12和R13各自独立地为氢或C1-8烷基；
R14为氢、C1-8烷基或C1-8酰基；
X为O、S(O)a、C＝O或NR15；
a为0、1或2；
R15为氢或C1-8烷基；
Y和Z对于每一情况独立地为(a)氢，(b)卤素，(c)三氟甲基，(d)-OCF3，(e)-CN，(f)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3、-CF3和苯基的一个或多个取代基取代的C1-6烷基，(g)C1-6烷氧基，(h)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3、-CF3、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代的芳基，(i)-C(O)2R16，(j)-C(O)NR16R17，(k)-C(O)R16，(l)-NR16C(O)NR16R17或(m)-NR16C(O)R17；或Y和Z对于任一情况可一起形成(a)通式-(CH2)b-的碳环或(b)选自-O(CH2)cO-、-(CH2)dNH和-CH＝CHNH-的杂环，
b为3、4、5、6或7；
c和d各自独立地为2、3、4、5或6；
R16和R17对于每一情况各自独立地为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，-(C1-6烷基)-C1-6烷氧基，非必要地被X和Y取代的芳基，非必要地被X和Y取代基的杂环基(het)，非必要地被X和Y取代的-(C1-4烷基)-芳基，非必要地被X和Y取代的-(C1-4烷基)-杂环，-(C1-4烷基)-羟基，-(C1-4烷基)-卤素，-(C1-4烷基)-多卤素，-(C1-4烷基)-CONR18R19或C3-10环烷基；
杂环基(het)对于每一情况为杂环，其选自4-、5-、6-、7-和8-元的部分和完全饱和和不饱和杂环，这些杂环含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子，并包括任何双环，其中所述杂环与苯环或选自含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4、5-、6-、7-和8-元的部分和完全饱和和不饱和杂环的杂环稠合；和
R18和R19对于每一情况各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基或非必要地被Y和Z取代的芳基。
4、下式化合物，其药前体，其几何或光学异构体，或所述化合物、所述药前体、或所述异构体的药物可接受盐在制备治疗哺乳动物掉发的药物中的用途，
Figure A0212165300071
其中W是(a)-O-，(b)-S(O)m-，(c)-NR30，(d)-C(O)-，(e)-HC＝CH-，(f)-CH2-，(g)-CHF-，(h)-CF2-，或(i)-CH(OH)-；
R1和R2独立地为(a)氢、(b)卤素、(c)-(C1-6)烷基、(d)-CN、(e)-OR12或(f)三氟甲基；
R3为(a)氢，(b)卤素，(c)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3和-CF3的一个或多个取代基取代的-(C1-6)烷基，(d)-CN，(e)-OR12，(f)-三氟甲基，(g)-NO2，(h)-SO2-R13，(i)-C(O)2R9，(j)-C(O)NR19R20，(k)-C(O)R16，(l)-NR21C(O)-NR21R22或(m)-NR19C(O)R20或(n)-NR17R18；
R4为(a)-C(R14)(R15)(R16)，(b)-(C0-C3)烷基-NR17R18，(c)-C(O)NR19R20，(d)-NR19-C(O)-R20，(e)-(C0-C3)烷基-NR21-C(O)NR21R22，(f)-S(O)m-R22，(g)-SO2-NR21R22，(h)-NR21-SO2-R22，(i)-芳基，(j)-杂环基(het)，(k)-OR33或(l)卤素；条件是在取代基(f)和(h)中，R22不为-OR34；和条件是当取代基(b)为-(C0)烷基-NR17R18时，R18不为-C(O)-R28或-SO2-R29；
或R3和R4可一起形成通式-(CH2)b-的碳环或选自-Q-(CH2)c-和-(CH2)j-Q-(CH2)k-的杂环，其中Q为O、S或NR25；其中所述碳环非必要地被独立地选自V组的一个或多个取代基取代；和其中所述杂环非必要地被独立地选自Z组的一个或多个取代基取代；
R5为-OR23；
或R4和R5可一起形成选自-CR31＝CR32-NH-、-N＝CR31-NH-、-CR31＝CR32-O-和-CR31＝CR32-S-的杂环；
R6为(a)氢，(b)卤素，(c)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3和-CF3的一至三个取代基取代的-(C1-6)烷基，(d)-CN，(e)-OR12，(f)-三氟甲基，(g)-NO2，(h)-SO2-R13，(i)-C(O)2R9，(j)-C(O)NR19R20，(k)-C(O)R16，(l)-NR21C(O)NR21R22、(m)-NR19C(O)R20或(n)-NR17R18；
R7为(a)氢，(b)其中各碳原子非必要地被1至3个卤原子取代的-(C1-C4)烷基，或(c)-(CH2)nCOOR9；
R8为(a)氢，(b)-(C1-C6)烷基，(c)-C(O)2R9，(d)-C(O)NR10R11，或(e)-CN；条件是在取代基(c)中，R9不为甲基或乙基；和条件是在取代基(d)中，R10和R11不同时氢；
R9为非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(b)非必要地被苯基取代的-(C2-C12)链烯基，(c)-(C2-C12)二链烯基，(d)-(C3-C13)环烷基，(e)-芳基或(f)-杂环基(het)；
R10和R11独立地为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C3-C10)环烷基，(d)-(C2-C12)链烯基，或(e)-杂环基(het)；
或R10和R11对于任何情况可与连接它们的N原子一起形成杂环基(het)
R12为(a)氢或(b)其中各碳原子非必要地被1至3个氟原子取代的-(C1-6)烷基；
R13为非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(b)-(C2-12)链烯基，(c)-(C3-C10)环烷基，(d)-NR17R18，(e)-芳基或(f)-杂环基(het)；
R14为(a)氢，(b)-(C1-C6)烷基或(c)-O-R34；
R15为(a)氢或(b)-(C1-C6)烷基；
或R14和R15与连接它们的碳原子一起形成羰基；
R16为(a)氢，(b)其中各碳原子非必要地被1至3个氟原子取代的-(C1-C6)烷基，(c)-(C0-C6)烷基-(C3-C10)环烷基，(d)-(C0-C6)烷基-芳基或(e))-(C0-C6)烷基-杂环基(het)；
R17为(a)氢，非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-芳基，(d)-杂环基(het)，(e)-OR34或(f)-(C3-C10)环烷基；
R18为(a)氢，非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-芳基，(d)-杂环基(het)，(e)-C(O)-R28，(f)-S(O)2-R29，(g)-OR34或(h)-(C3-C10)环烷基；
或R17和R18对于任何情况可与连接它们的N原子一起形成杂环基(het)
R19和R20对于每一情况独立地为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C0-C6)烷基-芳基，(d)-(C0-C6)烷基-杂环基(het)；(e)-C(O)-NR26R27，(f)-C(O)-R28，(g)-S(O)2-R29，(h)-OR34或(i)-(C3-C10)环烷基；
或R19和R20对于任何情况可与连接它们的N原子一起形成杂环基(het)
R21和R22对于每一情况独立地为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-芳基，(d)-杂环基(het)，(e)-(C3-C10)环烷基，或(f)-OR34；
或R21和R22对于任何情况可与连接它们的N原子一起形成杂环基(het)
R23为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C4)烷基或(c)-C(O)R24；
R24为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)-芳基，或(f)-杂环基(het)；
R25对于每一情况独立地为(a)氢，(b)-(C1-C6)烷基，(c)-COR29或(d)-S(O)2-R29；
R26和R27对于每一情况独立地为(a)氢，(b)-(C1-C6)烷基，(c)-(C3-C10)环烷基，(d)-(C0-C6)烷基-芳基或(e)-(C0-C6)烷基-杂环基(het)；
R28为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)-芳基，或(f)-杂环基(het)；
R29为(a)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(b)-(C2-C12)链烯基，(c)-(C3-C10)环烷基，(d)-芳基，或(e)-杂环基(het)
R30为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C1-C12)链烯基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)-C(O)-R31或(f)-S(O)m-R32；
R31为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)-芳基，(f)-杂环基(het)或(g)-OR34；
R32为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)-芳基，或(f)-杂环基(het)；
R33为(a)-(C0-C6)烷基-芳基，(b)-(C0-C6)烷基-杂环基(het)，(c)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C7-C12)烷基，(d)其中至少一个碳原子被1至3个氟原子取代的-(C1-C6)烷基，(e)-(C2-C12)链烯基或(f)-(C3-C10)环烷基；
R34为(a)-芳基，(b)-杂环基(het)，(c)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(d)-(C2-C12)链烯基或(e)-(C3-C10)环烷基；
-(C3-C10)环烷基对于每一情况独立地为含3至10个碳原子的完全或部分饱和的单-、双-或三环；其中在双环中，一个单环环烷基环与另一环烷基环螺稠合或通过两个碳原子与苯环或另一环烷基环稠合；其中在三环中，一个双环与环烷基环螺稠合或通过两个碳原子与苯环或另一环烷基环稠合；
所述-(C3-C10)环烷基非必要地含有独立地选自碳、氧、硫和氮的三个桥连原子；所述桥连原子与环中的两个碳原子连接；和所述桥连原子非必要地被独立地选自-(C1-C6)烷基和羟基1至3个基团取代；
所述环烷基非必要地在一个环上被取代，若该部分为单环，在一个或两个环取代，若该部分为双环，或在一个、两个或三个环上，若该部分为三环，被独立地选自V组的一个或多个取代基取代；
V组为(a)非必要地被一个或两个羟基取代的-(C1-C6)烷基，(b)-(C2-C5)链炔基，(c)-卤素，(d)-NR35R36，(e)-NO2，(f)-OCF3，(g)-OR37，(h)-SR37，(i)-氧，(j)-三氟甲基，(k)-CN，(l)-C(O)NR35-OH，(m)-COOR35，(n)-O-C(O)-(C1-C6)烷基，(o)非必要地被CN取代的-(C3-C10)环烷基，(p)-(C0-C6)烷基-芳基，(b)-(C0-C6)烷基-杂环基(het)，(r)-C(O)-(C1-C6)烷基或(s)-C(O)-芳基；
R35和R36对于每一情况独立地为(a)氢，(b)-(C1-C6)烷基或(c)-(C0-C6)烷基-芳基；
R37为(a)氢，(b)非必要地一个或多个卤素、羟基或甲氧基取代的-(C1-C6)烷基，(c)-(C0-C6)烷基-芳基或(d)-(C0-C6)烷基-杂环基(het)；
芳基为(a)非必要地被独立地选自Z组的一个或多个取代基取代的苯基；(b)非必要地被独立地选自Z组的一个或多个取代基取代的萘基或(c)非必要地被独立地选自Z组的一个或多个取代基取代的联苯基；
杂环基(het)对于每一情况为4-、5-、6-、7-和8-元的完好饱和的、部分饱和的或完好不饱和的单-、双-或三环杂环，其含1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中在双环中，一个单环环烷基环与一个-(C3-C8)环烷基环或另一完全或部分饱和的杂环环螺稠合；或通过两个碳原子与苯环、-(C3-C8)环烷基环或另一杂环环稠合；其中在三环中，一个双环与一个-(C3-C8)环烷基环或另一完全或部分饱和的杂环环螺稠合；或通过两个碳原子与苯环、-(C3-C6)环烷基环或另一杂环环稠合；
所述杂环基(het)非必要地含有1至3个独立地选自氧、硫和氮的桥连原子；所述桥连原子与环中的两个其它原子连接；所述桥连原子非必要地被1至3个独立地选自-(C1-C6)烷基和羟基的取代基取代；
所述杂环基(het)非必要地具有1或2个在碳上取代的氧基团或1或2两个在硫上取代的氧基团。
所述杂环基(het)非必要地在碳或氮上，在一个环上(若该部分为单环)，在一个或两个环上(若该部分为双环)，或在一个、两个或三个环上(若该部分为三环)被1或3个独立地选自Z的取代基取代；
Z组对于每一情况独立地为(a)氢，(b)卤素，(c)三氟甲基，(d)羟基，(e)-OCF3，(f)-CN，(g)-NO2，(h)非必要地被独立地选自羟基、卤素、-OCF3和-CF3的一个或多个取代基取代的-(C1-C6)烷基，(i)非必要地被苯基取代的-(C2-C6)链烯基，(j)-(C2-C5)链炔基，(k)-(C1-C6)烷氧基，(l)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3、-CF3、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基和-C(O)CH3的一个或多个取代基取代的-(C0-C6)烷基-苯基，(m)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3、-CF3、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基和-C(O)CH3的一个或多个取代基取代的-(C0-C6)烷基-萘基，(n)-C(O)2R35，(o)-(C0-C6)烷基-C(O)NR35R36，(p)-(C0-C6)烷基-C(O)R38，(q)-NR35R36，(r)-NR35-C(O)NR35R36，(s)-NR35-C(O)R36，(t)-OR37，(u)-SR37，(v)-(C3-C10)环烷基，(w)-非必要地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的-(C0-C6)烷基-吡啶基，所述-(C1-C6)烷基非必要地被独立地选自羟基和卤素的一个或多个取代基取代，(x)非必要地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的-(C0-C6)烷基-哌啶基，所述-(C1-C6)烷基非必要地被独立地选自羟基和卤素的一个或多个取代基取代，(y)-SO2-R37，(z)-SO2-NR35R36或(a1)-S-苯基-CH2OH；
R38为-(C1-C6)烷基，(b)-(C0-C6)烷基-苯基，(c)非必要地被1至3个-CF3取代的-(C0-C6)烷基-菲基，(d)-(C0-C6)烷基-吡咯烷基或(e)-(C0-C6)烷基-吗啉基；
或任何两个Z基团对于相同变量中的任一情况可一起形成(a)通式-(CH2)e-的碳环或(b)选自-O(CH2)fO-、-(CH2)gNH和-CH＝CHNH-的杂环，
m为0、1或2
n为0、1、2或3；
b为3、4、5、6或7；
c、f、g、j和k各自独立地为2、3、4、5或6；和
e为3、4、5、6或7；
条件是，在上述通式的化合物中，1)在R4中的取代基C(R14)(R15)(R16)不为(C1-C4)烷基；和2)当R8为C(O)-OR9或-C(O)NR10R11时，R4仅为卤素。
5、权利要求4的用途，其中该化合物选自：
8-[[5-[2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯氧基]-2-羟苯基]磺酰基]-螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，2′-(3′H)-二氢-呋喃]；
2-{3，5-二氯-4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
2-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
N-环己基-5-[2，6-二氯-4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-2-羟基-苯磺酰胺；
N-双环[2.2.1]庚-2-基-5-[2，6-二氯-4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-2-羟基-苯甲酰胺；
2-{3，5-二氯-4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
N-双环[2.2.1]庚-2-基-5-[2，6-二氯-4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-2-羟基-苯甲酰胺；
2-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
5-[2，6-二氯-4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-N-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-2-羟基-苯甲酰胺；
2-{3，5-二氯-4-[3-(3，5-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
2-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
N-环己基-5-[2，6-二氯-4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-2-羟基-苯甲酰胺；
2-{3，5-二氯-4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
2{4-[3-(4-氟-苄基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；和
2-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
6、下式化合物，其药前体，其几何或光学异构体，或所述化合物、所述药前体、或所述异构体的药物可接受盐在制备治疗哺乳动物掉发的药物中的用途，其中
W为O、S、SO、SO2、CH2、CF2、CHF、C(＝O)、CH(OH)、NRa或
Figure A0212165300142
X为O、CH2、CH2CH2、S、SO、SO2、CH2NRa、NRa或键；
各Ra独立地为氢、C1-C6烷基、或被选自C3-C6环烷基或甲氧基的一个取代基取代的C1-C6烷基；
R1、R2、R3和R6独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、-CF3、-O-CF3、-OC1-C8烷基或-CN；
R4为氢、C1-C12烷基、[被独立地选自V组的1至3个取代基取代的C1-C12烷基]、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、卤素、-CN、-ORb、-SRc、-S(＝O)Rc、-S(O)2Rc、芳基、杂芳基、C3-C10环烷基、杂环烷基、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)ORc、-NRa(＝O)Rd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaS(O)2Rd、-NRaRd、-C(＝O)Rc；
或R3和R4可与连接它们的碳原子一起形成通式-(CH2)i-的未取代或取代碳环或选自-Q-(CH2)j-和-(CH2)k-Q-(CH2)l-的取代或未取代杂环，其中Q为O、S或NRa；i为3、4、5、6或7；j为2、3、4、5或6；k和l各自独立地为1、2、3、4或5，和至多4个的任何取代基选自C1-C4烷基、-ORb、氧、-CN、苯基或-NRaRg；
Rb为氢、C1-C12烷基、[被独立地选自V组的1至3个取代基取代的C1-C12烷基]、芳基、杂芳基、C3-C10环烷基、杂环烷基、-C(＝O)NRcRd或-C(＝O)Rf
或Rc和Rd各自独立地为氢、C1-C12烷基、[被独立地选自VI组的1至3个取代基取代的C1-C12烷基]、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、芳基、杂芳基、C3-C10环烷基、杂环烷基；
或Rc和Rd可与连接它们的原子一起形成3-10元的未取代或取代杂环，该杂环可包含O、NRe或S，其中至多4个的任何取代基选自C1-C4烷基、-ORb、氧、-CN、苯基或-NRaRg；
R5为-OH、-OC1-C6烷基、-OC(＝O)Rf、-F、-C(＝O)ORc；
或R4和R5可与连接它们的原子一起形成选自-CRc＝CRa-NH-、-N＝CRa-NH-、-CRc＝CRa-O-、-CRc＝CRa-S-、-CRc＝N-NH-或、-CRc＝CRa-CRa＝N-的杂环；
V组选自卤素，-CF3，-OCF3，羟基，氧，C1-C6烷氧基，-CN、芳基，杂芳基，C3-C10环烷基、杂环烷基、-SRf、-S(＝O)Rf、-S(＝O)2Rf、[-S(＝O)2NRaRf，其中Ra和Rf可与连接它们的原子一起形成3-8元的未取代或取代杂环，该杂环可包含选自O、NRe或S的第二个杂基]，-NRaRg，或[-C(＝O)-NRaRf，其中Ra和Rf可与连接它们的原子一起形成3-8元杂环，该杂环可包含选自O、NRe或S的第二个杂基]；
VI组选自卤素，羟基、氧、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C10环烷基、杂环烷基、-CN或-OCF3；
Re为氢、-CN、C1-C10烷基、[被独立地选自V组的1至3个取代基取代的C1-C10烷基]、C2-C10链烯基、C2-C10烷氧基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRaRf、-S(＝O)2NRaRf、或-S(＝O)2Rf；
Rf为氢、C1-C10烷基、[被独立地选自VI组的1至3个取代基取代的C1-C10烷基]、C2-C12链烯基、C2-C10烷氧基、C3-C10环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；和
Rg为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、芳基、-C(＝O)Rf、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRaRf或-S(＝O)2Rf，条件是R1和R2不同时为氢，进一步的条件是当X为CH2、W为NRa、R3为氢和R5为-OH时，则R6和R4不同时为-C(CH3)3，进一步的条件是当X为CH2或CH2CH2、W为O及R3和R4为氢时，则R4不为卤素、-CF3、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，或进一步的条件是当R3和R4为氢及W为O时，则R6不为卤素、-CF3、C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
7、下式化合物，其药前体，其几何或光学异构体，或所述化合物、所述药前体、或所述异构体的药物可接受盐在制备治疗哺乳动物掉发的药物中的用途，其中：
W为氧、硫、-SO-、S(O)2、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、NRa或-C(＝CH2)-
R1、R2、R3和R6独立地为氢、卤素、-(C1-C8)烷基、-CF3、-OCF3、-O(C1-C8)烷基或-CN；
R4为氢、被独立地选自V组的0至3个取代基取代的-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C2-C12)链炔基、卤素、-CN、-ORb、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、芳基、杂芳基、-(C3-C10)环烷基、杂环烷基、-S(O)2NRcRd、-C(O)NRcRd、-C(O)ORc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)NRcRd、-NRaS(O)2Rd、或-C(O)Rc；
或R3和R4可与连接它们的碳原子一起形成通式-(CH2)i-的碳环或式-(CH2)k-Q-(CH2)l-的杂环，其中Q为氧、硫或-NRe-；i为3、4、5或6；k为0、1、2、3、4或5；和l为0、1、2、3、4或5；和其中所述碳环和所述杂环各自被选自-(C1-C4)烷基、-ORb、氧、-CN、苯基或-NRaRg的0至4个取代基取代；
R5为羟基、-O(C1-C6)烷基、-OC(O)Rf、氟或-C(O)ORc；或
R4和R5可与连接它们的原子一起形成选自-CRc＝CRa-NH-、-N＝CRa-NH-、-CRc＝CRa-O-、-CRc＝CRa-S-、-CRc＝N-NH-和-CRa＝CRa-CRa＝N-的杂环；
Ra对于每一情况独立地为氢、或被0或1个取代基取代的-(C3-C6)环烷基或甲氧基取代的-(C1-C6)烷基；
Rb对于每一情况独立地为为氢、被独立地选自V组的0至3个取代基取代的-(C1-C12)烷基、芳基、杂芳基、-(C3-C10)环烷基、杂环烷基、-C(O)NRcRd或-C(O)Rf；
Rc和Rd对于每一情况各自独立地为氢、被独立地选自VI组的0至3个取代基取代的-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C2-C12)链炔基、芳基、杂芳基、-(C3-C10)环烷基或杂环烷基；
条件是当R4为部分-SRc、-S(O)Rc或-S(O)2Rc时，Rc不为氢；或
Rc和Rd可与连接它们的原子一起形成3-10元的杂环，该杂环可非必要地包含选自氧、-NRe-或S的第二杂基，和其中所述杂环被0至4个独立地选自-(C1-C4)烷基、-ORb、氧、-CN、苯基或-NRaRg的取代基取代；
Re对于每一情况为氢、-CN、被独立地选自V组的0至3个取代基取代的-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)烷氧基、-(C3-C10)环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRaRf或-S(O)2Rf；
Rf对于每一情况独立地为被独立地选自VI组的0至3个取代基取代的-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C2-C10)链炔基、-(C3-C10)环烷基、芳基杂芳基或杂环烷基；
Rg对于每一情况为氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、芳基、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRaRf、-S(O)2Rf或-(C3-C8)环烷基；
V组为卤素、-CF3、-OCF3、-OH、氧、-(C1-C6)烷氧基、-CN、芳基、杂芳基、-(C3-C10)环烷基、杂环烷基、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRaRf、-NRaRg或-C(O)RaRg；
VI组为卤素、羟基、氧、-(C1-C6)烷氧基、芳基、杂芳基、-(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-CN或-OCF3；
条件是当R4为被独立地选自V组的0至3个取代基取代的-(C1-C12)烷基时，其中所述V组取代基为氧时，所述氧基在(C1-C12)烷基中除C1碳原子外的碳原子上取代；
芳基对于每一情况独立地为被0至4个独立地选自卤素、-(C1-C6)烷基、-CN、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-(C3-C6)环烷基、-S(O)2NRaRf、-NRaRg、-C(O)RaRf、-ORb、-全氟-(C1-C4)烷基或-COORf的取代基取代的苯基或萘基；
条件是当所述芳基上的取代基为-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRaRf、-NRaRg、-C(O)RaRf、-ORb或-COORf时，所述取代基Rb、Rf和Rg不为芳基或杂芳基；
杂芳基对于每一情况独立地为具有1至3个选自O、N或S的5-、6-、7-、8-或9-元单环或双环；
其中在所述双环中，单环杂芳基环与苯环或另一杂芳基环稠合，并具有0至3个独立地选自卤素、-(C1-C4)烷基、-CF3、-ORb、-NRaRg或-COORf的取代基；
条件是当杂芳基上的所述取代基为-NRaRg、-ORb或-COORf时，所述取代基Rb、Rf和Rg不为芳基或杂芳基；
杂环烷基对于每一情况独立地为5-、6-、7-、8-或9-元单环或双环烷基环，其具有1至3个独立地选自氧、NRe或硫的杂原子，并具有0至4个独立地选自-(C1-C4)烷基、-ORb、氧代、-CN、苯基或-NRaRg的取代基；和
X为 或
Figure A0212165300183
8、权利要求1、2、3、4、5、6或7的用途，其中该化合物是爱惜心脏的。
9、权利要求1、2、3、4、5、6或7的用途，其中该哺乳动物是人类，该药物是用于局部给药的。
10、一种用于促进头发生长的局部药物组合物，包括有效量的下式化合物，其药前体，其几何或光学异构体，或所述化合物、所述药前体、或所述异构体的药物可接受盐，及药物可接受的载体，
Figure A0212165300191
其中
R1、R2和R3各自独立地表示氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、-CN、-OCF3或-OC1-6烷基；
R4为氢、非必要地被选自Z组的1至3个取代基取代的C1-12烷基、C2-12链烯基、卤素、-CN、芳基、杂芳基、C3-10环烷基、杂环烷基、-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10、(C1-6烷基)-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10、(C1-6烷基)-OR11、-OR11或S(O)aR12；条件是：在R5不是氟的情形下，R4是-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10、(C1-6烷基)-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10、(C1-6烷基)-OR11、-OR11或S(O)aR12；
或R3和R4可一起形成通式-(CH2)b-的碳杂环或选自-Q-(CH2)c-和-(CH2)j-Q-(CH2)k的杂环A，其中Q为O、S或NR17，其中所述碳环和所述杂环A各自独立地被独立地选自C1-4烷基、卤素或氧的一个或多个取代基非必要地取代；
R5为氟、羟基、C1-4烷氧基或OC(O)R9；
或R4和R5可一起形成选自-CR9＝CR10-NH-、-N＝CR9-NH-、-CR9＝CH-O-和-CR9＝CH-S-的杂环B；
R6为氢、卤素、C1-4烷基或三氟甲基；
R7为氢或C1-6烷基；
R8为-OR9或-NR19R20；
R9和R10对于每一情况各自独立地为(A)氢、(B)非必要地被一个或多个独立地选自V组的C1-12烷基、(C)C2-12链烯基、(D)非必要被独立地选自C1-6烷基、C2-5链炔基、C3-10环烷基、-CN、-NR13R14、氧、-OR18、-COOR18或非必要地被X和Y取代的芳基的一个或多个取代基取代的C3-10环烷基，(E)非必要地被X和Y取代的芳基，或(F)非必要地X和Y取代的杂环基(het)
或R9和R10对于每一情况可一起形成杂环C，其非必要地进一步含有选自-O-、-NR13-和-S-的第二个杂基团且非必要地进一步被独立地选自C1-5烷基、氧、-NR13R14、-OR18、-C(O)2R18、-CN、-C(O)R9、非必要地被X和Y取代的芳基、非必要地被X和Y取代的杂环基(het)、C5-6螺环烷基、和选自5-、6-、7-和8-元的部分和完全饱和及不饱和碳环的碳环B的一个或多个取代基取代，且包括双环，其中所述碳环B与选自5-、6-、7-和8-元的部分和完全饱和和不饱和碳环稠合；
R11为非必要被独立地选自V组的一个或多个取代基取代的C1-12烷基、C2-12链烯基、C3-10环烷基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、非必要地被X和Y取代的芳基、非必要地被X和Y取代的杂环基(het)、-C(O)NR19R20或-C(O)R9；
R12为非必要被独立地选自V组的一个或多个取代基取代的C1-12烷基、C2-12链烯基、C3-10环烷基、非必要地被X和Y取代的芳基、或非必要地被X和Y取代的杂环基(het)；
R13和R14对于每一情况独立地为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、-(C1-6烷基)-C1-6烷氧基、非必要地被X和Y取代的芳基、或非必要地被X和Y取代的杂环基(het)；非必要地被X和Y取代的-(C1-4烷基)-芳基、非必要地被X和Y取代的-(C1-4烷基)-杂环、-(C1-4烷基)-羟基、-(C1-4烷基)-卤素、-(C1-4烷基)-多卤素、-(C1-4烷基)-CONR15R16或C3-10环烷基；
R15和R16对于每一情况独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基或非必要地被X和Y取代的芳基；
R17为氢、C1-6烷基、-COR9或-SO2R9；
R18为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、-(C1-6烷基)-C1-6烷氧基、非必要地被X和Y取代的芳基、非必要地被X和Y取代的杂环基(het)；非必要地被X和Y取代的-(C1-4烷基)-芳基、非必要地被X和Y取代的-(C1-4烷基)-杂环、-(C1-4烷基)-羟基、-(C1-4烷基)-卤素、-(C1-4烷基)-多卤素、-(C1-4烷基)-CONR15R16、-(C1-4烷基)-(C1-4烷氧基)或C3-10环烷基；
R19是氢或C1-6烷基；
R20是氢或C1-6烷基；
W是O、S(O)d、或NR9；
Z组为C2-6链烯基、C2-6链炔基、卤素、-CF3、-OCF3、羟基、氧、-CN、芳基、杂芳基、C3-10环烷基、杂环烷基、-S(O)aR12、-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10和-NR9R10；
V组为卤素、-NR13R14、-OCF3、-OR9、氧、三氟甲基、-CN、C3-10环烷基、非必要地X和Y取代的芳基、和非必要地被X和Y取代的杂环基(het)
杂环基(het)对于每一情况为杂环D，其选自4-、5-、6-、7-和8-元的部分和完全饱和和不饱和杂环，这些杂环含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子，并包括任何双环，其中所述杂环与苯环或选自含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4、5-、6-、7-和8-元的部分和完全饱和和不饱和杂环的杂环E稠合；
X和Y对于每一情况独立地为(A)氢，(B)卤素，(C)三氟甲基，(D)-OCF3，(E)-CN，(F)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3、-CF3和苯基的一个或多个取代基取代的C1-6烷基，(G)C1-6烷氧基，(H)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3、-CF3、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代的芳基，(I)-C(O)2R13，(J)-C(O)NR13R14，(K)-C(O)R13，(L)-NR13C(O)NR13R14和(M)-NR13C(O)R14；
或X和Y对于相同变量中的任一情况可一起形成(a)通式-(CH2)e-的碳环D或(b)选自-O(CH2)fO-、-(CH2)gNH和-CH＝CHNH-的杂环F，
a和d各自独立地为0、1或2；
b为3、4、5、6或7；
c、f、g、j和k各自独立地为2、3、4、5或6；和
e为3、4、5、6或7。
11、权利要求10的组合物，其中该化合物选自：
N-[3-氯-4-(3-环丙基磺氨酰基(sulfamoyl)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基]-单氨酸；
N-[4-(3-环丙基磺氨酰基-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-{4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-{3-氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基]-草氨酸；
N-[4-(7-羟基-茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-{3，5-二氯-4-[3-(环丁基-甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-(3-(环戊烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-(3-(环丙基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-(3-(环丁基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-[4-(3-(环丙基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-[3-氯-4-(3-环丁基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸；
N-[4-(3-环丁基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-[4-(3-环戊基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-[3-氯-4-(3-环戊基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-(3-(环戊基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-[4-(3-环己基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-[3-氯-4-(3-环己基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-(3-(环己基甲烷磺酰基-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-[3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基)-苯基]-草氨酸；
N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸；
N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-5-甲基-苯基]-草氨酸。
12、一种用于促进头发生长的局部药物组合物，包括有效量的下式化合物，其药前体，其几何或光学异构体，或所述化合物、所述药前体、或所述异构体的药物可接受盐，及药物可接受的载体，其中W是(a)-O-，(b)-S(O)m-，(c)-NR30，(d)-C(O)-，(e)-HC＝CH-，(f)-CH2-，(g)-CHF-，(h)-CF2-，或(i)-CH(OH)-；
R1和R2独立地为(a)氢、(b)卤素、(c)-(C1-6)烷基、(d)-CN、(e)-OR12或(f)三氟甲基；
R3为(a)氢，(b)卤素，(c)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3和-CF3的一个或多个取代基取代的-(C1-6)烷基，(d)-CN，(e)-OR12，(f)-三氟甲基，(g)-NO2，(h)-SO2-R13，(i)-C(O)2R9，(j)-C(O)NR19R20，(k)-C(O)R16，(l)-NR21C(O)-NR21R22或(m)-NR19C(O)R20或(n)-NR17R18，
R4为(a)-C(R14)(R15)(R16)，(b)-(C0-C3)烷基-NR17R18，(c)-C(O)NR19R20，(d)-NR19-C(O)-R20，(e)-(C0-C3)烷基-NR21-C(O)NR21R22，(f)-S(O)m-R22，(g)-SO2-NR21R22，(h)-NR21-SO2-R22，(i)-芳基，(j)-杂环基(het)，(k)-OR23或(l)卤素；条件是在取代基(f)和(h)中，R22不为-OR34；和条件是当取代基(b)为-(C0)烷基-NR17R18时，R18不为-C(O)-R28或-SO2-R29；
或R3和R4可一起形成通式-(CH2)b-的碳环或选自-Q-(CH2)c-和-(CH2)j-Q-(CH2)k-的杂环，其中Q为O、S或NR25；其中所述碳环非必要地被独立地选自V组的一个或多个取代基取代；和其中所述杂环非必要地被独立地选自Z组的一个或多个取代基取代；
R5为-OR23；
或R4和R5可一起形成选自-CR31＝CR32-NH-、-N＝CR31-NH-、-CR31＝CR32-O-和-CR31＝CR32-S-的杂环；
R6为(a)氢，(b)卤素，(c)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3和-CF3的一至三个取代基取代的-(C1-6)烷基，(d)-CN，(e)-OR12，(f)-三氟甲基，(g)-NO2，(h)-SO2-R13，(i)-C(O)2R9，(j)-C(O)NR19R20，(k)-C(O)R16，(l)-NR21C(O)NR21R22、(m)-NR19C(O)R20或(n)-NR17R18；
R7为(a)氢，(b)其中各碳原子非必要地被1至3个卤原子取代的-(C1-C4)烷基，或(c)-(CH2)nCOOR9；
R8为(a)氢，(b)-(C1-C6)烷基，(c)-C(O)2R9，(d)-C(O)NR10R11，或(e)-CN；条件是在取代基(c)中，R9不为甲基或乙基；和条件是在取代基(d)中，R10和R11不同时氢；
R9为非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(b)非必要地被苯基取代的-(C2-C12)链烯基，(c)-(C2-C12)二链烯基，(d)-(C3-C13)环烷基，(e)-芳基或(f)-杂环基(het)；
R10和R11独立地为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C3-C10)环烷基，(d)-(C2-C12)链烯基，或(e)-杂环基(het)；
或R10和R11对于任何情况可与连接它们的N原子一起形成杂环基(het)
R12为(a)氢或(b)其中各碳原子非必要地被1至3个氟原子取代的-(C1-6)烷基；
R13为非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(b)-(C2-12)链烯基，(c)-(C3-C10)环烷基，(d)-NR17R18，(e)-芳基或(f)-杂环基(het)；
R14为(a)氢，(b)-(C1-C6)烷基或(c)-O-R34；
R15为(a)氢或(b)-(C1-C6)烷基；
或R14和R15与连接它们的碳原子一起形成羰基；
R16为(a)氢，(b)其中各碳原子非必要地被1至3个氟原子取代的-(C1-C6)烷基，(c)-(C0-C6)烷基-(C3-C10)环烷基，(d)-(C0-C6)烷基-芳基或(e))-(C0-C6)烷基-杂环基(het)；
R17为(a)氢，非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-芳基，(d)-杂环基(het)，(e)-OR34或(f)-(C3-C10)环烷基；
R18为(a)氢，非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-芳基，(d)-杂环基(het)，(e)-C(O)-R28，(f)-S(O)2-R29，(g)-OR34或(h)-(C3-C10)环烷基；
或R17和R18对于任何情况可与连接它们的N原子一起形成杂环基(het)；
R19和R20对于每一情况独立地为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C0-C6)烷基-芳基，(d)-(C0-C6)烷基-杂环基(het)；(e)-C(O)-NR26R27，(f)-C(O)-R28，(g)-S(O)2-R29，(h)-OR34或(i)-(C3-C10)环烷基；
或R19和R20对于任何情况可与连接它们的N原子一起形成杂环基(het)；
R21和R22对于每一情况独立地为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-芳基，(d)-杂环基(het)，(e)-(C3-C10)环烷基，或(f)-OR34；
或R21和R22对于任何情况可与连接它们的N原子一起形成杂环基(het)；
R23为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C4)烷基或(c)-C(O)R24；
R24为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)-芳基，或(f)-杂环基(het)；
R25对于每一情况独立地为(a)氢，(b)-(C1-C6)烷基，(c)-COR29或(d)-S(O)2-R29；
R26和R27对于每一情况独立地为(a)氢，(b)-(C1-C6)烷基，(c)-(C3-C10)环烷基，(d)-(C0-C6)烷基-芳基或(e)-(C0-C6)烷基-杂环基(het)；
R28为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)-芳基，或(f)-杂环基(het)；
R29为(a)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(b)-(C2-C12)链烯基，(c)-(C3-C10)环烷基，(d)-芳基，或(e)-杂环基(het)；
R30为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C1-C12)链烯基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)-C(O)-R31或(f)-S(O)m-R32；
R31为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)-芳基，(f)-杂环基(het)或(g)-OR34；
R32为(a)氢，(b)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)-芳基，或(f)-杂环基(het)；
R33为(a)-(C0-C6)烷基-芳基，(b)-(C0-C6)烷基-杂环基(het)，(c)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C7-C12)烷基，(d)其中至少一个碳原子被1至3个氟原子取代的-(C1-C6)烷基，(e)-(C2-C12)链烯基或(f)-(C3-C10)环烷基；
R34为(a)-芳基，(b)-杂环基(het)，(c)非必要地被1或多个独立地选自V组的取代基取代的-(C1-C12)烷基，(d)-(C2-C12)链烯基或(e)-(C3-C10)环烷基；
-(C3-C10)环烷基对于每一情况独立地为含3至10个碳原子的完全或部分饱和的单-、双-或三环；其中在双环中，一个单环环烷基环与另一环烷基环螺稠合或通过两个碳原子与苯环或另一环烷基环稠合；其中在三环中，一个双环与环烷基环螺稠合或通过两个碳原子与苯环或另一环烷基环稠合；
所述-(C3-C10)环烷基非必要地含有独立地选自碳、氧、硫和氮的三个桥连原子；所述桥连原子与环中的两个碳原子连接；和所述桥连原子非必要地被独立地选自-(C1-C6)烷基和羟基1至3个基团取代；
所述环烷基非必要地在一个环上被取代，若该部分为单环，在一个或两个环取代，若该部分为双环，或在一个、两个或三个环上，若该部分为三环，被独立地选自V组的一个或多个取代基取代；
V组为(a)非必要地被一个或两个羟基取代的-(C1-C6)烷基，(b)-(C2-C5)链炔基，(c)-卤素，(d)-NR35R36，(e)-NO2，(f)-OCF3，(g)-OR37，(h)-SR37，(i)-氧，(j)-三氟甲基，(k)-CN，(l)-C(O)NR35-OH，(m)-COOR35，(n)-O-C(O)-(C1-C6)烷基，(o)非必要地被CN取代的-(C3-C10)环烷基，(p)-(C0-C6)烷基-芳基，(b)-(C0-C6)烷基-杂环基(het)，(r)-C(O)-(C1-C6)烷基或(s)-C(O)-芳基；
R35和R36对于每一情况独立地为(a)氢，(b)-(C1-C6)烷基或(c)-(C0-C6)烷基-芳基；
R37为(a)氢，(b)非必要地一个或多个卤素、羟基或甲氧基取代的-(C1-C6)烷基，(c)-(C0-C6)烷基-芳基或(d)-(C0-C6)烷基-杂环基(het)；
芳基为(a)非必要地被独立地选自Z组的一个或多个取代基取代的苯基；(b)非必要地被独立地选自Z组的一个或多个取代基取代的萘基或(c)非必要地被独立地选自Z组的一个或多个取代基取代的联苯基；
杂环基(het)对于每一情况为4-、5-、6-、7-和8-元的完好饱和的、部分饱和的或完好不饱和的单-、双-或三环杂环，其含1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中在双环中，一个单环环烷基环与一个-(C3-C8)环烷基环或另一完全或部分饱和的杂环环螺稠合；或通过两个碳原子与苯环、-(C3-C8)环烷基环或另一杂环环稠合；其中在三环中，一个双环与一个-(C3-C8)环烷基环或另一完全或部分饱和的杂环环螺稠合；或通过两个碳原子与苯环、-(C3-C6)环烷基环或另一杂环环稠合；
所述杂环基(het)非必要地含有1至3个独立地选自氧、硫和氮的桥连原子；所述桥连原子与环中的两个其它原子连接；所述桥连原子非必要地被1至3个独立地选自-(C1-C6)烷基和羟基的取代基取代；
所述杂环基(het)非必要地具有1或2个在碳上取代的氧基团或1或2两个在硫上取代的氧基团。
所述杂环基(het)非必要地在碳或氮上，在一个环上(若该部分为单环)，在一个或两个环上(若该部分为双环)，或在一个、两个或三个环上(若该部分为三环)被1或3个独立地选自Z的取代基取代；
Z组对于每一情况独立地为(a)氢，(b)卤素，(c)三氟甲基，(d)羟基，(e)-OCF3，(f)-CN，(g)-NO2，(h)非必要地被独立地选自羟基、卤素、-OCF3和-CF3的一个或多个取代基取代的-(C1-C6)烷基，(i)非必要地被苯基取代的-(C2-C6)链烯基，(j)-(C2-C5)链炔基，(k)-(C1-C6)烷氧基，(l)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3、-CF3、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基和-C(O)CH3的一个或多个取代基取代的-(C0-C6)烷基-苯基，(m)非必要地被独立地选自卤素、-OCF3、-CF3、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基和-C(O)CH3的一个或多个取代基取代的-(C0-C6)烷基-萘基，(n)-C(O)2R35，(o)-(C0-C6)烷基-C(O)NR35R36，(p)-(C0-C6)烷基-C(O)R38，(q)-NR35R36，(r)-NR35-C(O)NR35R36，(s)-NR35-C(O)R36，(t)-OR37，(u)-SR37，(v)-(C3-C10)环烷基，(w)-非必要地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的-(C0-C6)烷基-吡啶基，所述-(C1-C6)烷基非必要地被独立地选自羟基和卤素的一个或多个取代基取代，(x)非必要地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的-(C0-C6)烷基-哌啶基，所述-(C1-C6)烷基非必要地被独立地选自羟基和卤素的一个或多个取代基取代，(y)-SO2-R37，(z)-SO2-NR35R36或(a1)-S-苯基-CH2OH；
R38为-(C1-C6)烷基，(b)-(C0-C6)烷基-苯基，(c)非必要地被1至3个-CF3取代的-(C0-C6)烷基-菲基，(d)-(C0-C6)烷基-吡咯烷基或(e)-(C0-C6)烷基-吗啉基；
或任何两个Z基团对于相同变量中的任一情况可一起形成(a)通式-(CH2)e-的碳环或(b)选自-O(CH2)fO-、-(CH2)gNH和-CH＝CHNH-的杂环，
m为0、1或2
n为0、1、2或3；
b为3、4、5、6或7；
c、f、g、j和k各自独立地为2、3、4、5或6；和
e为3、4、5、6或7；
条件是，在上述通式的化合物中，1)在R4中的取代基C(R14)(R15)(R16)不为(C1-C4)烷基；和2)当R8为C(O)-OR9或-C(O)NR10R11时，R4仅为卤素。
13、权利要求12的组合物，其中该化合物选自：
8-[[5-[2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯氧基]-2-羟苯基]磺酰基]-螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，2′-(3′H)-二氢-呋喃]；
2-{3，5-二氯-4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
2-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
N-环己基-5-[2，6-二氯-4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-2-羟基-苯磺酰胺；
N-双环[2.2.1]庚-2-基-5-[2，6-二氯-4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-2-羟基-苯甲酰胺；
2-{3，5-二氯-4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
N-双环[2.2.1]庚-2-基-5-[2，6-二氯-4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-2-羟基-苯甲酰胺；
2-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
5-[2，6-二氯-4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-N-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-2-羟基-苯甲酰胺；
2-{3，5-二氯-4-[3-(3，5-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
2-{3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
N-环己基-5-[2，6-二氯-4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯氧基]-2-羟基-苯甲酰胺；
2-{3，5-二氯-4-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；
2{4-[3-(4-氟-苄基)-4-羟基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮；和
2-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-苯氧基]-苯基}-苯基}-2H-[1，2，4]-三嗪-3，5-二酮。
14、权利要求10、11、12或者13的组合物，其中该局部组合物为洗液、乳油、软膏、香波、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或试剂盒(kit)形式，该化合物的有效量为每天约0.0001％-约10％(w/v)的化合物。
15、权利要求10、11、12或者13的组合物，还包括有效量的finasteride、米诺地尔和环丙孕酮乙酸盐。
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