CN1216595C - 新颖的局部用制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于使用某种小囊泡输送系统作为强化剂及视需要选用的清洁剂增强药理活性物质跨膜及/或局部穿透的方法，以及其中使用的组合物，使用根据本发明的组合物可将多种活性剂例如头发生长剂、头发抑制剂、抗痤疮剂、脱毛剂、抗老化剂及脱色剂有效地输送至皮肤、毛囊及皮脂腺。

Description

新颖的局部用制剂
本发明是关于含有益的药剂的新颖的小囊泡组合物，其可有效地将有益的药剂沉积至皮肤及头发内及表面上，以及改进将此有益的药剂沉积至皮肤及头发内及表面上的方法，本发明还关于新颖的清洁组合物，例如用于皮肤及头发的组合物且尤其是洗发精，其中含完整稳定的小囊泡用在个人清洁用途。
含不同的清洁剂及医疗药剂的医疗用洗发精已知于此项技艺，参见例如美国专利5,730,965号、美国专利5,723,112号及美国专利5,624,666号，这些洗发精通常含阴离子性表面活性剂并结合医疗药剂例如氯二甲苯酚；抗真菌剂例如酮康唑；及/或抗头皮屑剂例如吡硫锌。
为了使抗头皮屑剂最有效，其不仅必须可减轻与头皮屑相关的屑片与发痒征候群，还必须实质上进入皮肤及头发以便在一次洗发精处理与下次之间延长抗头皮屑剂的效应，不幸地，许多医疗用洗发精在洗发过程中无法提供将药剂足够地沉积在头发纤维及头皮上，缺少此沉积，大部分的医疗药剂被清洗消除且因此提供很少或没有医疗益处。
在此项技艺中一种用于改进将医疗药剂沉积在头发或皮肤上的已知方法是经由大量增加医疗药剂在洗发精中的量，但是使用如此高量医疗药剂不仅不利地增加原料成本，同时也降低洗发精的泡沫性及有害地影响产品的稳定性。
在抗头皮屑洗发精中存在清洁剂也干扰医疗药剂沉积在头发上的能力，因为其设计是用于在清洗过程中从头发及头皮带走或去除油、脂肪、污物及微粒物质，此外，这些清洁剂例如阴离子性表面活性剂也因为有不喜欢的粗糙及干燥触感而对头发有负面的影响，据此，头发的情形在用洗发精处理后通常需要用润发组合物处理以改进头发的物理特性。
因为许多抗头皮屑颗粒剂不溶于水性介质中，在不使用无机矿物或合成或天然聚合物或胶质悬浮剂时，很难将这些药剂调制在稳定、水性、主要为阴离子性表面活性剂的抗头皮屑洗发精内，不幸地，抗头皮屑剂与悬浮剂的组合经常负面影响洗发精组合物的泡沫特性，因此，需要发展一种在没有此悬浮剂时可稳定化的抗头皮屑组合物。
在此项技艺中已知许多有益药剂的输送可经由小囊泡途径达成，参见例如Scheuplein，J Invest Dermatol 48：79-88(1967)；Behl et al.，J Pharm Sci 70：835-837(1981)；及Illel et al.，J Pharm Sci 80：424-427(1991)，藉助于脂质体的输送经研究可作为有效的方法将影响头发及毛囊皮脂腺附器的活性药剂引导至其作用部位，参见例如Dowton et al.，STP Pharma Sciences 3：404-407(1993)(脂质体将小及大的分子引导进入小囊泡，当其在此时，可作为贮器用于延长输送至真皮内)；及Niemiec et al.，STP Pharma Sciences 4：145-149(1994)。
本发明的一个目的是将多种活性药剂输送至：1)毛囊周围的空间或连接至毛囊周围细胞的导管例如毛囊皮脂腺导管；及/或2)接近发干的任何表皮及真皮层的细胞；及/或3)头发纤维，本发明的另一个目的是制造含相当低量的有益药剂但是可更有效地将有益药剂例如抗头皮屑剂及润发剂沉积在皮肤、头发及毛囊皮脂腺单元例如毛囊、皮脂腺及导管，但不会破坏最终产品的泡沫性与稳定性的制剂。
根据本发明，我们发现一种用于增强局部应用有益药剂的组合物，以组合物的总重量为基准，其中主要含及/或含：
A.包括下列的小囊泡输送系统
i.包括下列的小囊泡双层物
a.至少一种第一种双链脂质；
b.视需要选用至少一种第一种单链脂质；
c.至少一种固醇；及
ii.包含在小囊泡双层物内的亲水性载剂；及
B.有效量的有益药剂。
本发明的另一个具体实施例是针对一种用于增强局部应用有益药剂的清洁用的组合物，以组合物的总重量为基准，其中主要含及/或含：
A.包括下列的小囊泡输送系统
i.包括下列的小囊泡双层物
a.至少一种第一种双链脂质；
b视需要选用至少一种第一种单链脂质；
c.至少一种固醇；及
ii.包含在小囊泡双层物内的亲水性载剂；及
B.有效量的有益药剂；及
C.一种清洁剂。
本发明的另一个具体实施例是针对一种清洁用的组合物，以组合物的总重量为基准，其中主要含及/或含：
A.包括下列的小囊泡输送系统
i.包括下列的小囊泡双层物
a.至少一种第一种双链脂质；
b.视需要选用至少一种第一种单链脂质；
c.至少一种固醇；及
ii.包含在小囊泡双层物内的亲水性载剂；及
B.一种清洁剂。
本发明的另一个具体实施例是针对一种用于增强局部应用有益药剂的方法，其包括将主要含及/或含下列物质的组合物局部应用至人类或动物：
A.包括下列的小囊泡输送系统
i.包括下列的小囊泡双层物
a.至少一种第一种双链脂质；
b.视需要选用至少一种第一种单链脂质；
c.至少一种固醇；及
ii.包含在小囊泡双层物内的亲水性载剂；及
B.有效量的有益药剂。
本发明的另一个具体实施例是针对一种治疗掉发的方法，其实质上包括及/或包括将以组合物的总重量为基准的主要含及/或含下列物质的组合物局部应用至人类或动物需要治疗掉发的区域：
A.包括下列的小囊泡输送系统
i.包括下列的小囊泡双层物
a.至少一种第一种双链脂质；
b.视需要选用至少一种第一种单链脂质；
c.至少一种固醇；及
ii包含在小囊泡双层物内的亲水性载剂；及
B.有效量的掉发治疗剂。
本发明的另一个具体实施例是针对一种抑制头发生长的方法，其实质上包括及/或包括将以组合物的总重量为基准的主要含及/或含下列物质的组合物局部应用至人类或动物需要抑制头发生长的区域：
A.包括下列的小囊泡输送系统
i.包括下列的小囊泡双层物
a.至少一种第一种双链脂质；
b.视需要选用至少一种第一种单链脂质；
c.至少一种固醇；及
ii.包含在小囊泡双层物内的亲水性载剂；及
B.有效量的头发生长抑制剂。
本发明的另一个具体实施例是针对一种治疗或最小化老化效应的方法，其实质上包括及/或包括将以组合物的总重量为基准的主要含及/或含下列物质的组合物局部应用至人类或动物所要的区域：
A.包括下列的小囊泡输送系统
i.包括下列的小囊泡双层物
a.至少一种第一种双链脂质；
b.视需要选用至少一种第一种单链脂质；
c.至少一种固醇；及
ii.包含在小囊泡双层物内的亲水性载剂；及
B.有效量的抗老化活性剂。
本发明的另一个具体实施例是针对一种治疗痤疮的方法，其实质上包括及/或包括将以组合物的总重量为基准的主要含及/或含下列物质的组合物局部应用至人类或动物所要的区域：
A.包括下列的小囊泡输送系统
i.包括下列的小囊泡双层物
a.至少一种第一种双链脂质；
b.视需要选用至少一种第一种单链脂质；
c.至少一种固醇；及
ii.包含在小囊泡双层物内的亲水性载剂；及
B.有效量的抗痤疮活性剂。
本发明的另一个具体实施例是针对一种将皮肤脱色的方法，其实质上包括及/或包括将以组合物的总重量为基准的主要含及/或含下列物质的组合物局部应用至人类或动物所要的区域：
A.包括下列的小囊泡输送系统
i.包括下列的小囊泡双层物
a.至少一种第一种双链脂质；
b.视需要选用至少一种第一种单链脂质；
c.至少一种固醇；及
ii.包含在小囊泡双层物内的亲水性载剂；及
B.有效量的脱色活性剂。
本发明的另一个具体实施例是针对一种治疗头皮屑、脂溢性皮肤炎及牛皮癣及/或与其相关的征候群的方法，其实质上包括及/或包括将以组合物的总重量为基准的主要含及/或含下列物质的组合物局部应用至人类或动物所要的区域：
A.包括下列的小囊泡输送系统
i.包括下列的小囊泡双层物
a.至少一种第一种双链脂质；
b.视需要选用至少一种第一种单链脂质；
c.至少一种固醇；及
ii.包含在小囊泡双层物内的亲水性载剂；及
B.有效量选自包括抗头皮屑剂、抗脂溢性皮肤炎、抗牛皮癣剂及其混合物的有益药剂。
有益药剂与非离子性小囊泡或阳离子/非离子性小囊泡的组合导致可将有益药剂非常有效地沉积在皮肤、头发及毛囊皮脂腺单元内或表面上的制剂，同样地，当上述制剂再结合清洁剂时，所得的清洁用制剂在清洗后不仅可将有益药剂有效地沉积在皮肤、头发及毛囊皮脂腺单元内或表面上，还可保持稳定。
当参考下列本发明的详细说明及附图将可更充分了解本发明且其他优点将可更清楚，其中：
图1是非离子性脂质体组合物在50℃下加速老化4周后经放大86,000倍的穿透电子显微照相图。
图2是非离子性脂质体洗发精组合物在50℃下加速老化4周后经放大108,000倍的穿透电子显微照相图。
图3是低阳离子/非离子性脂质体洗发精组合物在50℃下加速老化4周后经放大80,000倍的穿透电子显微照相图。
图4是高阳离子/非离子性脂质体洗发精组合物在50℃下加速老化4周后经放大27,000倍的穿透电子显微照相图。
图5是发辫用主要为阴离子性的洗发精清洗10次后，头发纤维的中间及末端经放大2000及5000倍的扫描电子显微照相图。
图6是发辫用高阳离子/非离子性脂质体洗发精(阴离子性碱)组合物清洗10次后，头发纤维的中间及末端经放大2000及5000倍的扫描电子显微照相图。
图7是发辫用商业化已知的含吡硫锌的抗头皮屑洗发精清洗10次后，头发纤维的中间及末端经放大2000及5000倍的扫描电子显微照相图。
在本文中所使用的名词″小囊泡″包括脂质体及其他多薄层的结构，″第一种″双链脂质是指含阳离子或非离子性电荷的双链脂质，同样地，″第一种″单链脂质是指含阳离子或非离子性电荷的单链脂质，″第二种″双链脂质是指含：1)阳离子性电荷，如果第一种双链脂质具有非离子性电荷，或2)非离子性电荷，如果第一种双链脂质具有阳离子性电荷的双链脂质，″第二种″单链脂质是指含：1)阳离子性电荷，如果第一种单链脂质具有非离子性电荷，或2)非离子性电荷，如果第一种单链脂质具有阳离子性电荷的单链脂质。在本文中所使用的″小囊泡输送系统″是包括全部的脂质及固醇成份，包括双层物以及内部胶封的亲水性成份。
本发明的组合物包含一个小囊泡输送系统用于将有益药剂局部输送至皮肤及头发的内部及/或表面，视需要在清洁剂存在下，其中该小囊泡系统包括：1)至少一种第一种双链脂质；2)至少一种第一种单链脂质；3)一种固醇；4)亲水性载剂；及5)视需要选用的至少一种第二种双链脂质及/或至少一种第二种单链脂质，本发明的小囊泡包括一个由成份1至4及5组成的包封外层物结构，其中含亲水性载剂，小囊泡输送系统可分类成整体电荷为非离子、阳离子或阳离子/非离子性，由其包含的脂质的选择决定。
小囊泡输送系统的第一种成份为第一种双链脂质，其可由一或多种非离子性双链脂质、一或多种阳离子性双链脂质或其混合物组成，在本文中所使用的名词″双链脂质″在本文中与名词″初级壁物质″及名词″初级脂质″交互使用，双链脂质是由极性头基及两个疏水性链组成，双链脂质构成最大比例(重量)的小囊泡的双层泡沫成份，且较佳的存在量以此双层泡沫成份的总重量为基准是约40％或更大，且较宜从约40％至约95％。
合适的非离子性双链脂质实施例包括但不限于甘油二酯类、烷氧基化的酰胺类及其混合物。
合适的甘油二酯类实施例较宜包括含从约10个碳原子至约30个碳原子，且更宜从约12个碳原子至约20个碳原子的彼等甘油二酯类，较佳的甘油二酯类包括但不限于二月桂酸甘油酯(″GDL″)、二油酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯(″GDS″)、赛酥油酸甘油酯(glyceryl sesuioleate)、硬脂酸乳酸甘油酯及其混合物，以二月桂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯及二肉豆蔻酸甘油酯更佳。
合适的烷氧基化的酰胺类实施例包括符合下列式I结构的化合物：
其中R为含从约8个碳原子至约30个碳原子，且较宜从约12个碳原子至约24个碳原子的直链烷基，m为从约0至约100的整数，且b为从约0至约100的整数，其条件是m加b的总数为从约8至约100，一个此种化合物的实施例是CTFA名称″PEG-6椰油酰胺(Cocoamide)″的化合物，其大略符合上述结构I，其中RCO代表衍生自椰子油的脂肪酸且m及b分别都具有约6的平均值。
合适的阳离子性双链脂质实施例包括但不限于含两个不饱和脂肪酸链其中含从约10至约26个碳原子的彼等双层泡沫化阳离子性脂质，例如二(大豆酰基乙基)羟基乙基铵甲基硫酸酯(DSHM)、N-[1-(2，3-二油氧基)丙基]-N，N，N-三甲基溴化铵(DOTMA)、1，2-二肉豆蔻氧基丙基-N，N-二甲基羟基乙基溴化铵(DMRIE)、[N-(N，N′-二甲基胺基乙基)胺基甲酰基]胆固醇(DC-Chol)、二(十八烷基)酰基胺基乙酰基精(DOGS)、二甲基二(十八烷基)溴化铵(DDAB)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、2，3-二油酰氧基-N[2-(精胺甲酰胺-O-乙基)]-N，N-二甲基丙铵三氟醋酸酯(DOSPA)、1-[2-(油酰氧基)-乙基]-2-油基-3-(2-羟基乙基)咪唑啉氯(DOTIM)、1，2-二油酰氧基-3-(三甲基铵)丙烷(DOTAP)、1，2-二酰基-3-三甲基铵丙烷(TAP)、1，2-二酰基-3-二甲基铵丙烷(DAP)、季铵的脂肪酸盐例如二可可二氯化铵(Quatenium34)、四级二甲基二酰基胺其中酰基含从约8个碳原子至约30个碳原子，且较宜从约10个碳原子至约24个碳原子，及其衍生物与混合物例如铵衍生物，例如二甲基二氢化的脂氯化铵(Quatenium 18)、酰基二甲基辛基氯化铵(Quatenium 24)及其混合物，以二(大豆酰基乙基)羟基乙基铵甲基硫酸酯(DSHM)更佳，其他合适的阳离子性双链脂质还揭示在下列文献中：Fasbender et al.，269 Am J Physiol L45-L51(1995)、Solodin et al.，34 Biochemistry 13537-13544(1995)、Felgner et al.，269J Biol Chem 2550-2561(1994)、Stamatatos et al.，27 Biochemistry 3917-3925(1988)及Leventis and Silvius，1023 Biochim Biophys Acta 124-132(1990)，其全都并于本文供参考。
数种这些阳离子性双链脂质例如TAP及DAP，可具有多种形态的链基其碳原子∶饱和键数比例为例如14∶0、16∶0、18∶0及18∶1，以及多种形态的酰基其含从约10个碳原子至约18个碳原子，例如二肉豆蔻酰基、二棕榈酰基、二硬脂酰基及二油酰基。
其他双链脂质也视为包含在本发明的范围内，只要其可与单链脂质及固醇在其他试剂例如抗氧化剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、UV稳定剂及其混合物存在下，形成非离子性脂质小囊泡、阳离子性脂质小囊泡或非离子/阳离子性脂质小囊泡。
非离子性双链脂质在小囊泡双层物中的含量范围，以小囊泡双层物中双链脂质的总重量为基准，从约0％至约95％，且较宜从约10％至约65％，阳离子性双链脂质在小囊泡双层物中的含量范围，以小囊泡双层物中双链脂质的总重量为基准，从约0％至约95％，且较宜从约1％至约50％，在其中小囊泡双层物同时含阳离子性双链脂质及非离子性双链脂质的具体实施例中，阳离子性双链脂质及非离子性双链脂质的存在量，以阳离子性双链脂质及非离子性双链脂质的总重量为基准，从约1％至约50％，且较宜从约2％至约30％的阳离子性双链脂质，及从50％至约99％，且较宜从约70％至约98％的非离子性双链脂质。
在小囊泡系统中的第二种成份是单链脂质，其可含非离子性单链脂质、阳离子性单链脂质或非离子/阳离子性单链脂质，单链脂质在小囊泡中的存在量，以小囊泡双层物的总重量为基准，从约1％至约50％，且较宜从约2％至约30％。
合适的非离子性单链脂质是由极性头基及一个脂肪酸链组成也称为″次级壁物质″或″次级脂质″，合适的非离子性单链脂质实施例包括但不限于甘油单酯类、聚氧化乙烯脂肪醚类其中聚氧化乙烯头基含从约2至约100个基且脂肪酸尾基含从约10个碳原子至约26个碳原子、烷氧基化的醇类其中烷氧基含从约1个碳原子至约200个碳原子且脂肪烷基含从约8个碳原子至约30个碳原子且较宜含从约10个碳原子至约24个碳原子、烷氧基化的烷基酚类其中烷氧基含从约1个碳原子至约200个碳原子且脂肪烷基含从约8个碳原子至约30个碳原子且较宜含从约10个碳原子至约24个碳原子、多元醇酯类的聚氧化乙烯衍生物、烷氧基化的酸类其中烷氧基含从约1个碳原子至约200个碳原子且脂肪烷基含从约8个碳原子至约30个碳原子且较宜含从约10个碳原子至约24个碳原子、及其混合物。
合适的甘油单酯非离子性单链脂质实施例较宜包括彼等含从约10个碳原子至约30个碳原子且更宜含从约12个碳原子至约20个碳原子的甘油单酯及其混合物，更佳的甘油单酯包括癸酸甘油酯、辛酸甘油酯、可可酸甘油酯、芥酸甘油酯、羟基硬脂酸甘油酯、异硬脂酸甘油酯、羊毛脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、亚麻酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、油酸甘油酯、甘油PAPB、棕榈酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、丝谷酸甘油酯(glyceryl thiglycolate)及其混合物，以月桂酸甘油酯及肉豆蔻酸甘油酯最佳。
合适的聚氧化乙烯脂肪醚非离子性单链脂质实施例包括聚氧化乙烯鲸蜡基醚、聚氧化乙烯硬脂基醚、聚氧化乙烯胆固醇醚、聚氧化乙烯月桂酸酯、聚氧化乙烯二月桂酸酯、聚氧化乙烯硬脂酸酯、聚氧化乙烯二硬脂酸酯、聚氧化乙烯月桂基醚、聚氧化乙烯硬脂基醚及其混合物，较佳的聚氧化乙烯脂肪醚类包括聚氧化乙烯硬脂基醚、聚氧化乙烯肉豆蔻基醚、聚氧化乙烯月桂基醚及其混合物，各醚含从约3至约10个氧化乙烯单元。
烷氧基化醇非离子性单链脂质的合适实施例包括可作为非离子性表面活性剂使用且具有下式II结构的那些：
                 R5-(OCH2CH2)y-OH           II
其中R5为含从约10个碳原子至约24个碳原子的直链烷基且y为介于约4及约100的整数，且较宜介于约10及约100，较佳的烷氧基化醇为其中R5为月桂基且y的平均值为23，其CTFA名称为″laureth 23″且可以在商标名称″BRIJ35″得自Uniqema，Inc.of Wilmington，Delaware。
烷氧基化烷基酚非离子性单链脂质的合适实施例包括大致符合下式III结构的那些：
其中R6为含从约10个碳原子至约24个碳原子的直链烷基且z为介于约7及120的整数，且较宜介于约10及约100，特别较佳者为其中R6为壬基且z的平均值为14，其CTFA名称为″nonoxynol-14″且可以在商标名称″MAKON 14″得自StepanCompany of Northfield，Illinois。
合适的多元醇酯的聚氧化乙烯衍生物单链非离子性脂质为彼等其中多元醇酯的聚氧化乙烯衍生物(1)是衍生自(a)含从约8至约22且较宜从约10至约14个碳原子的脂肪酸及(b)选自山梨糖醇、山梨糖醇酐、葡萄糖、α-甲基葡糖苷、每分子平均含约1至约3个葡萄糖残基的多元葡萄糖、甘油、季戊四醇及其混合物，(2)平均含从约10至约120且较宜从约20至约80个氧化乙烯单元，且(3)每摩尔多元醇酯的聚氧化乙烯衍生物平均含约1至约3个脂肪酸残基。
较佳的多元醇酯的聚氧化乙烯衍生物实施例包括但不限于PEG-80月桂酸山梨糖醇酐酯及Polysorbate 20，PEG-80月桂酸山梨糖醇酐酯是平均用约80摩尔环氧乙烷乙氧基化的月桂酸的山梨糖醇酐单酯，其可以在商标名称″Atlas G-4280″得自ICI Surfactants of Wilmington，Delaware，Polysorbate 20是山梨糖醇与山梨糖醇酐的混合物与约20摩尔环氧乙烷缩合的月桂酸酯单酯，其可以在商标名称″Tween 20″得自ICI Surfactants of Wilmington，Delaware，另一个多元醇酯实施例是硬脂酸山梨糖醇酐酯，其可以在商标名称″SPAN 60″得自Uniqema，Inc.。
烷氧基化酸单链非离子性脂质的合适实施例包括酸且最常是脂肪酸与聚烷二醇的酯类，此种物质的一个实施例是CTFA名称为″PEG-8月桂酸酯″且具有下式IV结构：
最佳的单链非离子性脂质包括聚氧化乙烯脂肪醚类、甘油单酯类及其混合物，以聚氧化乙烯硬脂酰基醚、聚氧化乙烯肉豆蔻酰基醚、聚氧化乙烯月桂酰基醚、月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、硬脂酸甘油酯及其混合物，其中各醚从约5至约10个氧化乙烯单元更佳。
合适的阳离子性单链脂质实施例包括但不限于四级三甲基单酰基胺类，其中酰基含从约8个碳原子至约30个碳原子，且较宜从约10个碳原子至约24个碳原子，及其衍生物及混合物例如铵衍生物，例如硬脂酰基丙基二甲基(醋酸肉豆蔻酰基酯)氯化铵(Quaternium 70)、三乙基氢化的脂氯化铵(Quaternium 16)、氯化苯甲羟铵及其衍生物及混合物。
其他单链脂质也视为包含在本发明的范围内，只要其可与双链脂质在其他试剂例如抗氧化剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、UV稳定剂及其混合物存在下，形成非离子性脂质小囊泡、阳离子性脂质小囊泡或非离子/阳离子性脂质小囊泡。
非离子性单链脂质在小囊泡双层物中的含量范围，以小囊泡双层物中单链脂质的总重量为基准，从约0％至约70％，且较宜从约1％至约30％，阳离子性单链脂质在小囊泡双层物中的含量范围，以小囊泡双层物中单链脂质的总重量为基准，从约0％至约70％，且较宜从约1％至约30％，在其中小囊泡双层物同时含阳离子性单链脂质及非离子性单链脂质的具体实施例中，阳离子性单链脂质及非离子性单链脂质的存在量，以阳离子性单链脂质及非离子性单链脂质的总重量为基准，从约1％至约50％，且较宜从约5％至约20％的阳离子性单链脂质，及从1％至约50％，且较宜从约5％至约20％的非离子性单链脂质，包含在小囊泡输送系统中的视需要选用的第二种双量脂质及/或视需要选用的第二种单量脂质的选择决定于视需要选用的各脂质与头发及皮肤表面复合的能力及其与脂质小囊泡本身的相容性，通常当使用任何上述脂质时，较宜只使用不会降解非离子性小囊泡输送系统且当与非离子性脂质小囊泡结合时可复合形成整体带负电荷的此种脂质。
小囊泡的第三种成份是电荷产生剂，其包括但不限于固醇类，合适的固醇类实施例包括胆固醇及其盐类与酯类、植物胆固醇、氢皮质酮、α-生育酚、β-谷固醇、红没药醇及其混合物，以胆固醇最佳。
小囊泡的第四种成份是亲水性成份例如水、极性溶剂或其混合物，极性溶剂的实施例包括但不限于甘醇类例如甘油、醇类且较宜彼等含从约2个碳原子至约6个碳原子、丙二醇、山梨糖醇、氧化乙烯聚合物例如PEG 4及其混合物。
不同组合及比例的第一种单链脂质、第一种双链脂质、视需要选用的第二种单链脂质、视需要选用的双链脂质、固醇类、亲水性成份及其他视需要选用的添加剂，可用于制备本发明的小囊泡输送系统，虽然其中小囊泡输送系统的成份及其各重量比例含量可决定于例如所要的小囊泡系统的最终特性、系统中不同成份的性质、小囊泡输送系统所要的用途、及/或与小囊泡输送系统一起使用的非小囊泡成份的种类，各成份的较佳含量以总小囊泡输送系统为基准是从约40％至约95％，且更宜从约40％至约60％的第一种双链脂质；从约0％至约50％，且更宜从约1％至约20％的视需要选用的第二种双链脂质；从约1％至约55％，且更宜从约1％至约35％的第一种单链脂质；从约0％至约50％，且更宜从约1％至约20％的视需要选用的第二种单链脂质；从约1％至约50％，且更宜从约1％至约25％的固醇；及从约50％至约99％，且更宜从约60％至约90％的亲水性成份。
本发明的特别较佳的非离子性小囊泡以小囊泡双层物的总重量为基准含从约40％至约60％，且更宜从约40％至约50％的二硬脂酸甘油酯双链脂质；含从约10％至约45％，且更宜从约10％至约20％的氧化乙烯-10-硬脂酰基醚单链脂质；及从约5％至约45％，且更宜从约5％至约25％的胆固醇，类似的非离子性小囊泡揭示在美国专利4,911,928号、美国专利5,032,457号、美国专利5,147,723号及美国专利5,260,065号，这些揭示整份都并于本文供参考。
在另一个特别较佳的具体实施例中，非离子性小囊泡以小囊泡双层物的总重量为基准含从约45％至约55％的二硬脂酸甘油酯；从约1％至约50％，且更宜从约5％至约25％的胆固醇，及从约18％至约28％的氧化乙烯-10-硬脂酰基醚。
较佳的非离子/阳离子性小囊泡以小囊泡双层物的总重量为基准含从约25％至约95％，且更宜从约30％至约65％的二硬脂酸甘油酯双链脂质；从约1％至约45％，且更宜从约5％至约35％的氧化乙烯-10-硬脂酰基醚单链脂质；从约1％至约40％，且更宜从约5％至约25％的胆固醇；及从约1％至约45％，且更宜从约2％至约25％的二(大豆酰基乙基)羟基乙基铵甲基硫酸酯(DSHM)阳离子性双链脂质。
在另一个较佳的具体实施例中，非离子/阳离子性小囊泡以小囊泡双层物的总重量为基准含从约25％至约60％，且更宜从约23％至约27％的非离子性双链脂质例如二月桂酸甘油酯(″GDL″)；从约5％至约45％，且更宜从约23％至约27％的另一种非离子性双链脂质例如二硬脂酸甘油酯(″GDS″)；从约1％至约40％，且更宜从约13％至约17％的固醇例如胆固醇；从约5％至约40％，且更宜从约20％至约25％的非离子性单链脂质例如氧化乙烯-10-硬脂酰基醚；及从约1％至约45％，且更宜从约10％至约15％的阳离子性双链脂质例如二(大豆酰基乙基)羟基乙基铵甲基硫酸酯，不受限于理论，当GDL∶GDS的比例变化是使GDL的量超过GDS时，″穿透强化剂″效应是由过量的主要为GDL的制剂主导，在本文中所称的″穿透强化剂效应″是将活性药剂输送穿过活的皮肤组织的角质层，相反地，当GDS的量超过GDL时，″贮器效应″是由过量的主要为GDS的制剂主导，在本文中所称的″贮器效应″是将活性药剂累积或保留在角质层一段时间，在小囊泡中较宜使用具有贮器效应的部份有益药剂例如杀菌剂、杀昆虫剂、润湿剂及防晒剂以及表面活性剂，相反地，在小囊泡中更宜使用具有穿透效应性质的其他有益药剂例如脱色剂、抗痤疮剂、抗头皮屑剂、抗牛皮癣剂、抗掉发剂。
制备非离子性小囊泡的较佳方法是在足以产生均匀混合物的情形下，混合适当量的单链脂质、双链脂质及固醇类，虽然用于混合的温度决定在例如占优势的脂质的熔点，通常非离子性小囊泡系统可在从约65℃至约80℃的温度及环境压力情形下制备，为了制造具有改进的一致性的小囊泡系统，更宜在高剪切力中混合单链脂质、双链脂质及固醇类，例如揭示在美国专利5,013,497的装置，其并于本文供参考。
制备非离子/阳离子性小囊泡可经由先制备上述的非离子性脂质小囊泡，随后在室温或在非离子性脂质的相转移温度下，在混合机例如Caframo混合机中与阳离子性脂质混合，在一个较佳的替代具体实施例中，双链脂质、单链脂质、固醇类及阳离子性脂质可使用揭示在美国专利5,013,497的装置同时混合。
其他视需要选用的药剂，例如其他脂质、有益药剂及/或化学试剂例如缓冲剂，可在其制备的任何时间内加入小囊泡中，通常这些视需要选用的药剂可驻留在：1)小囊泡的内部亲水性成份；2)在小囊泡双层物内；或3)小囊泡外部，当使用疏水性有益药剂例如伊露醇(elubiol)、酮康唑、视黄醇、过氧化苯酰、视黄酸等时，其较宜结合此有益药剂与小囊泡成份使有益药剂在小囊泡双层物内，当使用亲水性有益药剂例如α羟基酸、β羟基酸例如水杨酸、吡硫锌(颗粒)、抗坏血酸时，其也较宜结合此有益药剂与小囊泡成份，使有益药剂将成为小囊泡的亲水性成份。
在一个替代的具体实施例中，其中需要使有益药剂在小囊泡外部，例如存在于外部表面活性剂内而不同于实际的小囊泡本身，较宜先结合有益药剂与清洁剂混合物，然后结合所得的混合物与其他小囊泡成份，此种方法较宜用于有益药剂例如吡硫锌，我们意外地发现有益药剂存在于外部表面活性剂内的此种小囊泡系统即使是有益药剂不是包含在小囊泡内，其显示可将有益药剂强化输送至毛囊皮脂腺单元内，因此，不论有益药剂是否包含在小囊泡内、小囊泡外部或小囊泡双层物内，都可以达成增强沉积有益药剂。
本发明的另一个具体实施例是关于含上述小囊泡输送系统及有益药剂的组合物，其中小囊泡输送系统可有效地强化将有益药剂局部输送至皮肤及/或毛囊皮脂腺单元内或表面，″有益药剂″是指在所要的位置输送至皮肤内或表面的任何活性成份，例如化妆剂或药剂，″化妆剂″是指合适经由局部使用而用于化妆处理、提供营养物及/或调适头发及/或皮肤的任何成份，″药剂″是指本质为疏水性或亲水性且合适供局部使用的任何药物，在本文中所称的″医药剂″包括可促进从伤害或疾病恢复的药剂。
合适的有益药剂实施例包括但不限于杀微生物剂、过敏抑制剂、抗痤疮剂、抗老化剂、抗休克剂、止痛剂、止咳剂、止痒剂、局部麻醉剂、抗掉发剂、抗组织胺剂、抗感染剂、发炎抑制剂、止吐剂、抗胆碱能剂、血管收缩剂、血管扩张剂、伤口愈合促进剂、肽、多肽及蛋白质、除臭剂及抗汗剂、医药剂、皮肤润滑剂及皮肤湿润剂、头发润发剂、头发柔软剂、头发湿润剂、维生素、晒斑剂、皮肤美白剂、抗真菌剂例如脚制剂的抗真菌剂、头发生长抑制剂、抗头皮屑剂、抗脂溢性皮肤炎剂、脱毛剂、刮胡须制剂、外用止痛剂、香水、抗刺激剂、痔疮剂、杀虫剂、毒长春藤产物、毒橡树产物、烧伤产物、抗尿布疹剂、痱子剂、化妆制剂、维生素、胺基酸及其衍生物、本草萃取物、视黄醛类、黄醛类、感觉剂、抗氧化剂、皮肤调适剂、头发浅色剂、螯合剂、细胞转换促进剂、染料、颜料、防晒剂等及其混合物。
合适的维生素实施例包括但不限于维生素B复合物；包括硫胺素、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、核黄素、维生素B6、维生素B12、吡哆醇、肌醇、肉碱、维生素A、C、D、E、K及其衍生物例如维生素原及其混合物。
合适的杀菌剂实施例包括但不限于杆菌肽、红霉素、新霉素、四环素、氯四环素、氯化苯齐松、酚及其混合物。
合适的皮肤润滑剂及皮肤湿润剂实施例包括但不限于矿物油、羊毛脂、植物油、异硬脂酸异硬脂酰酯、月桂酸甘油酯、methyl gluceth 10、methyl gluceth 20、聚胺基葡糖及其混合物。
合适的头发润发剂实施例包括但不限于四级化的化合物例如二十二烷酰基丙基PG-氯化二铵、三鲸蜡基氯化铵、二氢化的脂酰基乙基羟基乙基甲硫酸酯及其混合物以及亲脂性化合物例如鲸蜡醇、硬脂醇、氢化的聚十一碳烯及其混合物。
合适的头发柔软剂实施例包括但不限于硅酮化合物例如彼等非挥发性或挥发性者及彼等水溶性或非水溶性者。
合适的头发湿润剂实施例包括但不限于泛醇、泛烯基(panthenyl)乙基醚、必赛醇(pythantriol)及其混合物。
防晒剂实施例包括但不限于丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、甲氧基肉桂酸辛酯、羟甲氧苯酮、八克烯(octocrylene)、水杨酸辛酯、苯基苯并咪唑磺酸、羟基丙基胺基苯甲酸乙酯、邻胺基苯甲酸薄荷酯及其混合物。
合适的晒斑剂实施例包括但不限于二羟基丙酮。
皮肤美白剂实施例包括但不限于氢醌、儿茶酚及其衍生物、抗坏血酸及其衍生物、及其混合物。
合适的杀虫剂(包括昆虫驱除剂、抗疥剂及抗虱处理剂)实施例包括但不限于二氯苯醚菊酯、除虫菊素、胡椒基钉醚、密达可(imidacloprid)、N，N-二乙基甲苯酰胺，其是指主要含间异构物的物质，也就是N，N-二乙基-间-甲苯酰胺，其也称为DEET；式V的化合物
其中
R1为含约1至约6个碳原子的支链或直链烷基；
R2为H、甲基或乙基；
R3为含约1至约8个碳原子的支链或直链烷基或烷氧基；且
X为-CN或-COOR4基，其中
R4为含约1至约6个碳原子的支链或直链烷基；
天然或合成的拟除虫菊酯，其中天然的拟除虫菊酯包含在除虫菊属中，Chrysanthemum cinerariaefolium或C coccineum地下花的萃取物；及其混合物，在式V结构中，3-(N-丁基乙酰胺基)丙酸乙酯，其中R3为CH3基，R1为正丁基，R2为H，X为COOR4且R4为乙基，可在名称为″Insect Repellent 3535″下商业化得自Merck KGaA of Darmstadt，Germany。
脚制剂的抗真菌剂实施例包括但不限于发癣退。
合适的脱毛剂实施例包括但不限于硫代葡萄糖酸钙、硫代葡萄糖酸镁、硫代葡萄糖酸钾、硫代葡萄糖酸锶及其混合物。
合适的外用止痛剂及局部麻醉剂实施例包括但不限于苯佐卡因、狄布卡因、苄醇、樟脑、辣椒素、干辣椒、辣焦油树脂剂、杜松焦油、薄荷醇、烟酸薄荷酯、水杨酸甲酯、酚、间苯二酚、松脂油及其混合物。
合适的抗汗剂及除臭剂实施例包括但不限于水合氯化铝、水合氯化铝锆及其混合物。
合适的抗刺激剂实施例包括但不限于樟脑、薄荷醇、水杨酸甲酯、薄荷及丁香油、鱼石脂及其混合物。
发炎抑制剂实施例包括但不限于氢化可的松。
合适的痔疮剂产品实施例包括但不限于麻醉剂例如苯佐卡因、普拉莫星盐酸盐及其混合物；抗休克剂例如氯化苯齐松；收敛剂例如氧化锌、次没食子酸铋、秘鲁香脂及其混合物；皮肤保护剂例如鳕鱼肝油、植物油及其混合物。
合适的化妆制剂实施例包括但不限于口红、胭脂、腮红、眼线、眼影粉、涂眉毛剂、面粉的成份及其混合物。
较佳的有益药剂包括但不限于伊露醇、6-(1-六氢吡啶基)-2，4-嘧啶二胺-3-氧化物、非那特(finasteride)、酮康唑、水杨酸、吡硫锌、煤焦油、过氧化苯酰、硫化硒、氢化可的松、硫、薄荷、普拉莫星盐酸盐、三鲸蜡基氯化铵、polyquaternium10、泛醇、三醋酸泛醇酯、维生素A及其衍生物、维生素B及其衍生物、维生素C及其衍生物、维生素D及其衍生物、维生素E及其衍生物、维生素K及其衍生物、角蛋白、赖胺酸、精胺酸、水解的小麦蛋白质、水解的丝蛋白质、甲氧基肉桂酸辛酯、羟甲氧苯酮、长压定、二氧化钛、二氧化锌、视黄醇、红霉素、全反视黄酸及其混合物。
一种较佳类型的有益药剂包括彼等可有效治疗头皮屑、脂溢性皮肤炎及牛皮癣的医疗成份，此种合适的有益药剂实施例包括但不限于吡硫锌、硫化硒、硫、水杨酸、煤焦油、聚烯吡酮碘、咪唑例如酮康唑、二氯苯基咪唑并二噁烷，其可在商标名称″Elubiol″下商业化得自Janseen Pharmaceutica，N.V.、克霉唑、依特康唑(itraconazole)、霉康唑、克力巴唑(climbazole)、的康唑、氯苄硫咪唑、布多康唑(butoconazole)、福康唑(fluconazole)、霉康唑亚硝酸盐(miconazolenitrite)及其任何可能的立体异构物及衍生物例如蒽林、比洛酮(piroctone)乙醇胺(Octopirox)、硫化硒、环匹罗司乙醇胺、抗牛皮癣剂例如维生素D类似物例如钙司普特醇(calcipotriol)、钙司特醇(calcitriol)、大钙乐特醇(tacaleitrol)；维生素A类似物例如维生素A的酯类例如维生素A棕榈酸酯、视黄醛衍生物、视黄醇及视黄酸；肾上腺皮质类固醇例如氢化可的松、丙酸克倍特松酯(clobetasone butyrate)、丙酸克倍特醇酯(clobetasol propionate)及其混合物。
与小囊泡输送系统结合的有益药剂的量可根据例如所要的益处及使用者对有益药剂的敏感性改变，但是通常有益药剂/小囊泡输送系统组合物以组合物总重量为基准含从约0.001％至约20％，且较宜从约0.01％至约5％的有益药剂，及从约0.06％至约60％，且较宜从约0.6％至约30％的小囊泡输送系统。
我们意外地发现上述小囊泡输送系统，其本质可为非离子性或阳离子/非离子性，在局部使用后可有效地主导将不同的有益药剂例如抗头皮屑剂沉积及穿透至皮肤上及内部。
本发明的另一个具体实施例是关于一种含小囊泡输送系统、有益药剂及清洁剂的组合物，″清洁剂″是指任何已知的表面活性剂及/或肥皂，其可与小囊泡输送系统相容且包括但不限于阴离子性表面活性剂、非离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂、两性表面活性剂(包括甜菜碱表面活性剂及两性离子性表面活性剂)及其混合物。
合适的阴离子性表面活性剂实施例包括但不限于称为硫酸烷酯、烷基苯氧基聚氧乙烯乙醇的硫酸酯、磺酸α烯烃酯、磺酸β烷氧基烷酯、芳基磺酸烷酯、碳酸烷酯、羧酸烷基醚酯、脂肪酸、磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酸烷基醚酯、肌胺酸酯、磷酸辛羟醇酯、磷酸壬羟醇酯、酒石酸酯、牛磺酸脂肪酯、硫酸单甘油酯、脂肪酸酰胺基聚氧化乙烯硫酸酯及羟乙基磺酸酯及其混合物的化合物，许多其他的表面活性剂揭示在WO 07/26860及McCUTCHEON′S DETERGENTS ANDEMULSIFIERS(1989)，其并于本文供参考，这些阴离子性表面活性剂通常存在为钠盐、钾盐、铵盐、锂盐、烷基铵盐或羟基烷基铵盐的中性盐形式的组合物，较佳的阴离子性表面活性剂为硫酸烷酯、硫酸烷基醚酯、磷酸烷酯、胺基酸盐例如N-酰基-L-谷胺酸盐、磺酸α-烯烃酯、肌胺酸烷酯、磺酸烷基苯酯、羟乙基磺酸酰基酯、磺基琥珀酸烷酯、牛磺酸酰基甲酯及其混合物，以磺酸C14-16烯烃酯钠、硫酸月桂酯铵、硫酸十三碳酯钠、硫酸月桂酯钠、磺基琥珀酸月桂酯二钠最佳。
合适的非离子性表面活性剂实施例包括但不限于陈述在WO 07/26860的化合物，以聚山梨酸酯20、具有含约8个碳原子至约22个碳原子的烷基的长链烷基苷、可可脂肪酸单乙醇酰胺例如椰油酰胺MEA、椰子脂肪酸二乙醇酰胺及其混合物最佳，在清洁剂碱中使用的任何量的阳离子性表面活性剂或非离子性表面活性剂，分别附加至可包含在小囊泡双层物中的非离子性表面活性剂或阳离子性表面活性剂的量。
合适的阳离子性表面活性剂实施例包括但不限于陈述在WO 07/26860的化合物，以及四级铵表面活性剂及季铵表面活性剂，其不仅在洗发精组合物的pH下为正电荷，通常此pH为约10或更低，且可溶解在洗发精组合物中，较佳的阳离子性表面活性剂包括但不限于正酰基胺基丙基二甲基胺氧化物例如可可酰胺基丙基胺氧化物，其是在商标名称″Incromine Oxide C″下可商业化得自Croda Inc.Parsippany，New Jersey。
合适的两性表面活性剂实施例包括但不限于陈述在WO 07/26860的化合物，例如两性羧酸酯、烷基甜菜碱、酰胺基烷基甜菜碱、酰胺基烷基磺酸基甜菜碱、两性磷酸酯、磷酸甜菜碱、焦磷酸甜菜碱、羧基烷基烷基聚胺及其混合物，较佳的两性表面活性剂包括酰胺基烷基甜菜碱例如可在商标名称″Tegobetaine E″下商业化得自Goldschmidt Chemical Corporation of Hopewell，Virginia的可可酰胺丙基甜菜碱、在烷基含从约8个碳原子至约18个碳原子的烷基咪唑啉例如可在商标名称″Monateric CA-35″下商业化得自Mona Industries Inc.of Paterson的可可两性丙酸钠。
合适的肥皂实施例包括脂肪酸与钾、钠、铵、锂、三乙醇胺碱反应而形成肥皂例如可可酸钠或可可酸三乙醇胺。
在一个较佳具体实施例中，清洁剂含的混合物以清洁剂的总重量为基准，从约0.1％至约20％，且较宜从约5％至约15％的阴离子性表面活性剂，从约0％至约10％，且较宜从约1％至约7％的非离子性表面活性剂，从约0％至约5％，且较宜从约0％至约4％的阳离子性表面活性剂，及从约0.1％至约15％，且较宜从约1％至约10％的两性表面活性剂。
在另一个较佳具体实施例中，清洁组合物以表面活性剂的总重量为基准，含从约50％至约99％，且较宜从约80％至约95％的阳离子性表面活性剂，较宜选自包括硫酸烷酯、硫酸烷基醚酯及其混合物，其中烷基含从约8个碳原子至约18个碳原子，及从约1％至约20％，且较宜从约5％至约15％的两性表面活性剂，较宜为可可酰胺丙基甜菜碱。
在另一个较佳具体实施例中，清洁组合物以表面活性剂的总重量为基准，含从约50％至约99％，且较宜从约70％至约90％的阴离子性表面活性剂，较宜选自包括PEG-7橄榄油羧酸钠、硫酸烷基酯、硫酸烷基醚酯及其混合物，其中烷基含从约8个碳原子至约18个碳原子；从约1％至约30％，且较宜从约10％至约25％的两性表面活性剂，较宜为可可酰胺丙基甜菜碱及其混合物，且视需要选用从约0％至约15％，且较宜从约2％至约10％的阳离子性表面活性剂，例如可可胺基甲酸氯化铵。
在一个较佳具体实施例中，表面活性剂是与悬浮剂一起使用，使悬浮小囊泡或活性粒子例如吡硫锌，合适的悬浮剂实施例包括但不限于：1)丙烯酸酯聚合物及其共聚合物例如可在商标名称″Structure Plus″下商业化得自National Starch andChemical Corporation of Bridgewater，New Jersey的丙烯酸酯/胺基丙烯酸酯C10-30 Alkyl PEG-20衣康酸酯共聚物；2)脂肪酸衍生物，其中酰基具有结构VI：
其中R10包括含从约7至约21个碳原子的碳链，其为饱和或不饱和且经例如羟基取代或未经取代；3)长链脂肪酸的酯类，其中脂肪酸具有结构VII：
Figure C0011768900212
其中R11为含从8个碳原子至约30个碳原子的烷基，且R12为含从8个碳原子至约30个碳原子的烷基，例如硬脂酸硬脂酰酯；4)烷基二甲基胺氧化物其中烷基含从约8个碳原子至约18个碳原子，例如揭示在美国专利Re.34,584号，其整份并于本文供参考；5)甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物交联1，9-十一碳二烯PolyVM/MA(PVM/MA十一碳二烯交联聚合物)，其可在商标名称″Stalileze 06 &QM″下得自International Specialty Products；6)纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟基丁基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基乙基纤维素、羟基乙基纤维素及其混合物；7)可在商标名称″Stepan SAB-2″下得自StepanCompany的酞酸二硬脂酰酯酰胺及可在商标名称″Stepan TAB-2″下得自相同公司的二(氢化)脂酞酸酰胺；8)脂肪烷基含至少16个碳原子的一级胺类例如棕榈酸酯胺及硬脂胺；9)聚丙烯酸例如卡布(carbomer)，其可在商标名称″Carbopol″下得自B.F.Goodrich Company；10)聚糖胶例如西黄蓍胶；11)胶质黏土例如苄基二甲基氢化脂蒙脱土铵(Bentone 27)；12)胶质硅石及其混合物，合适的脂肪酰基衍生物实施例包括二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯、及烷醇酰胺例如可可酰胺MEA及其混合物。
较佳的悬浮剂包括卡布、羟基乙基纤维素、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物交联1，9-十一碳二烯PolyVM/MA(PVM/MA十一碳二烯交联聚合物)，及丙烯酸酯/胺基丙烯酸酯C10-30 Alkyl PEG-20衣康酸酯共聚物，以丙烯酸酯/胺基丙烯酸酯C10-30烷基1 PEG-20衣康酸酯共聚物最佳。
悬浮剂较宜使用的量是可有效地悬浮小囊泡或粒子活性药剂，虽然此量可根据选用的有益药剂种类、所要的制剂的黏性、制剂的稳定性而改变，通常悬浮剂的用量范围以清洁剂的总重量为基准为从约0％至约1％，且较宜从约0.4％至约0.75％。
悬浮剂可同时混合清洁剂、脂质、固醇、有益药剂、及亲水性成份，较宜将悬浮剂预先混合清洁剂成份，且将所得的混合物混合小囊泡输送系统成份。
我们意外地发现本发明的小囊泡输送系统不只可将有益药剂有效输送至皮肤内部及表面，其也可在不同清洁剂存在下保持完整及稳定。
小囊泡输送系统当与有益药剂及清洁剂混合时，其存在量是能够使足量的有益药剂进入或在皮肤上，虽然小囊泡输送系统的使用量将根据所要的有益药剂种类及量、最终组合物的打算用途也就是医疗对维护疗法、清洁剂的存在量及各使用者对组合物的敏感性而改变，通常小囊泡双层物成份：有益药剂：清洁剂的重量比例变化可从约1至约80组份且较宜从约5组份至约30组份的小囊泡双层物成份及在小囊泡输送系统中的固醇：约0.001组份至约20组份且较宜从约0.1组份至约5组份的有益药剂：约1组份至约30组份且较宜从约5组份至约20组份的清洁剂。
本发明的另一个具体实施例是关于含小囊泡输送系统及清洁剂的组合物，我们意外地发现本发明的小囊泡可在不同清洁剂存在下保持稳定及完整，与有益药剂的存在无关。
小囊泡输送系统当混合清洁剂时，其存在量是可以在清洁剂存在下足以保持稳定及完整，虽然小囊泡输送系统的使用量将根据所要的清洁剂种类及量、最终组合物的打算用途也就是医疗对维护疗法、清洁剂的存在量及各使用者对组合物的敏感性而改变，通常小囊泡双层物成份及清洁剂的用量范围以小囊泡双层物成份及清洁剂的总重量为基准，约0.5％至约7％且较宜从约1％至约5％的小囊泡双层物成份，及从约5％至约25％且较宜从约8％至约20％的清洁剂。
本发明的组合物可在多种剂量形式下调制供局部用途，其包括但不限于例如洗液、沐浴液、乳液、乳膏、软膏、喷雾剂、气溶胶、皮肤贴剂、肥皂、泡沫剂、滋补剂、调色剂、胶质、固体(例如棒状体)等，其是设计保持在皮肤上而不是使用后立即清洗，或者是，此组合物可在例如乳液、软膏、胶质、肥皂、洗发精等的形式下应用至所要的区域，其是设计在使用后经一段时间内清洗去除。
本发明的另一个具体实施例是关于强化局部应用有益药剂的方法，其包括将上述视需要含清洁剂的组合物局部应用至人类或动物。
虽然小囊泡输送系统使用的频率及量将决定在例如有益药剂的种类及含量、最终组合物的打算用途也就是医疗对维护疗法、清洁剂的存在量及种类、及各使用者对组合物的敏感性而改变，通常本发明的组合物必须在规则间隔下局部应用至影响的身体部位，且较宜每周从约2至约14次，更宜在处理的最初阶段更经常使用此组合物，例如每周从约5至约7次，直到达到所要的效应，然后当需要维持时可减少频率，例如每周从约2至约5次。
在一个较佳具体实施例其中该组合物是掺混在洗发精内，将洗发精施加至湿的头发中，并根据已知的实务清洗头发，更宜将组合物保持在头发上大于约0至约10分钟，且较宜从约4至约7分钟后清洗。
本发明的另一个具体实施例是关于一种治疗头皮屑、脂溢性皮肤炎及/或牛皮癣的征候群及/或疾病的方法，包括局部使用视需要含清洁剂的上述组合物至所要的区域，其中有益药剂分别含足量头皮屑治疗剂、脂溢性皮肤炎治疗剂、或牛皮癣治疗剂，本文所称的″头皮屑治疗剂″、″脂溢性皮肤炎治疗剂″、或″牛皮癣治疗剂″分别含可治疗头皮屑、脂溢性皮肤炎及/或牛皮癣的征候群及/或疾病的药剂，″有效量″是指用量可有效治疗相关的疾病及/或征候群，且其范围以小囊泡输送系统及视需要选用的清洁剂的总重量为基准较宜为从约0.001％至约20％且较宜从约0.01％至约10％，且更宜从约0.01％至约5％。
合适分别用于治疗头皮屑、脂溢性皮肤炎及/或牛皮癣的征候群及/或疾病的有益药剂实施例包括但不限于上述的化合物，以伊露醇、页岩油及其衍生物、酮康唑、煤焦油、水杨酸、吡硫锌、硫化锶、氢化可的松、硫、薄荷醇、普拉莫星盐酸盐、及其混合物特别较佳。
本发明的另一个具体实施例是关于一种治疗掉发例如秃发造成的掉发的方法，包括局部使用视需要含清洁剂的上述组合物至所要的区域，其中有益药剂含足量掉发治疗剂例如长压定或其混合物，本文所称的″掉发治疗剂″包括可生长头发的药剂及/或可防止掉发的药剂，″有效量″是指可有效治疗掉发的用量，且其范围以小囊泡输送系统及视需要选用的清洁剂的总重量为基准较宜为从约0.001％至约20％且较宜从约1％至约5％。
合适用于治疗掉发的实施例包括但不限于钾通道开启剂或末梢血管扩张剂例如长压定、二氮嗪及化合物例如例如揭示在美国专利5,244,644号的N*-氰基-N-(叔戊基)-N′-3-吡啶基-胍(″P-1075″)，其并于本文供参考；维生素例如维生素E及维生素C，及其衍生物例如维生素E醋酸酯及维生素C棕榈酯；荷尔蒙类例如红血球生成素、前列腺素例如前列腺素E1及前列腺素F2-α；脂肪酸类例如油酸；利尿剂例如螺旋内酯；热休克蛋白质(″HSP″)例如HSP 27及HSP 72；钙通道阻断剂例如维拉帕米HCL、硝苯吡啶及地尔硫胺氯吡咪；免疫抑制剂例如环孢菌素及Fk-506；5α-还原酶抑制剂例如芬那特(finasterise)；生长因子例如EGF、IGF及FGF；变形生长因子β；肿瘤坏死因子；非类固醇抗发炎剂例如苯噁丙酸；视黄醛衍生物例如全反视黄酸；细胞活素例如IL-6、IL-1α及IL-1β；细胞吸附分子例如ICAM；糖皮质激素例如倍他米松；植物的萃取物例如芦荟、丁香、人参、地黄、当药、甜橘、花椒、Serenoa repens(saw palmetto)、Hypoxis rooperi、stingingnettle、南瓜子及裸麦花粉；其他植物的萃取物包括沉香、红甜菜根、菊、迷迭香、牛蒡根及揭示在DE 4330597的其他头发生长促进剂活化剂，其整份并于本文供参考；顺势医疗剂例如Kalium Phosphoricum D2、Azadirachta indica D2及JoborandiD1；细胞活素、生长因子及男性型秃发的基因；抗真菌剂例如酮康唑及伊露醇；抗生素例如链霉素；蛋白质抑制剂例如环己酰亚胺；乙酰醋胺；苯噁丙；可体松；地尔硫；六氯苯；内酰脲；硝苯吡啶；青霉胺；吩噻嗪；皮那定(pinadidil)；补骨脂素；维拉帕米；日多定(zidovudine)；含至少一个下列芦丁的α-葡糖基化的芦丁：槲皮素、异槲皮素、海思比丁(hespeddin)、纳宁精(naringin)及甲基海思比丁、及类黄酮及其转糖苷化的衍生物，其全都揭示在JP 7002677，其整份并于本文供参考：及其混合物。
较佳的掉发治疗剂包括6-(1-六氢吡啶基)-2，4-嘧啶二胺-3-氧化物、N′-氰基-N-(叔戊基)-N′-3-吡啶基-胍、芬那特、视黄醛及其衍生物、酮康唑、伊露醇或其混合物。
本发明的另一个具体实施例是关于一种去脱毛的方法，包括局部使用视需要含清洁剂的上述组合物至所要的区域以脱毛，其中有益药剂含足量脱毛剂，在一个较佳具体实施例中，组合物以组合物的总重量为基准含从约0.001％至约20％且较宜从约0.01％至约5％的脱毛剂。
合适用于脱毛的有益药剂实施例包括但不限于硫代葡萄糖酸钙、硫代葡萄糖酸镁、硫代葡萄糖酸钾、硫代葡萄糖酸锶及其混合物。
本发明的另一个具体实施例是关于一种抑制头发生长的方法，包括局部使用视需要含清洁剂的上述组合物至所要的区域以抑制头发生长，其中有益药剂含足量头发生长抑制剂，在一个较佳具体实施例中，组合物以组合物的总重量为基准含从约0.001％至约20％且较宜从约0.01％至约5％的头发生长抑制剂。
合适用于抑制头发生长的有益药剂实施例包括：丝胺酸蛋白酶例如胰蛋白酶；维生素例如α-生育酚(维生素E)及其衍生物例如醋酸生育酚酯及棕榈酸生育酚酯；抗肿瘤剂例如阿霉素、环磷酰胺、氯灭新(chlormethine)、甲胺喋呤、氟尿嘧啶、长春新碱、红比霉素、博莱霉素、羟基脲；抗凝血剂例如肝素、类肝素、香豆素、地川(detran)及茚满二酮；抗甲状腺剂例如碘、硫脲嘧啶及卡比马唑；锂及碳酸锂；干扰素例如干扰素α、干扰素α-2a及干扰素α-2b；视黄醛衍生物例如视黄醇(维生素A)、异维生素A酸；糖皮质激素例如倍他米松及地塞米松；抗高脂血剂例如三苯乙醇及心血安；铊；汞；丙硫咪唑；别嘌呤醇；乙胺碘呋酮；安非他命；雄激素；溴麦角环肽；丁酰苯；胺甲酰苯；降胆敏；西咪替丁；心血安；炔羟雄烯异噁唑；去郁散；烃乙氧拉嗪；乙胺丁醇；乙硫异烟胺；氟苯氧丙胺；庆大霉素；金盐；乙内酰脲；异丁苯丙酸；丙咪嗪；免疫球蛋白；茚满二酮；消炎痛；内康纳唑(intraconazole)；里凡多巴(levadopa)；麦肯替林；甲基菠菜茜素；甲氧乙心安；甲双吡丙酮；萘肪心安；烟酸；硫代氰酸钾；萘心安；吡啶斯地明；水杨酸酯；柳氮磺酸吡啶；丁苯哌丁醇；甲砜氯霉素；硫尿嘧啶；三甲双酮；特巴兰醇(troparanol)；丙戊酸；及其混合物。
较佳的头发生长抑制剂包括丝胺酸蛋白酶、视黄醇、异维生素A酸、倍他米松、α-生育酚及其衍生物、或其混合物。
本发明另一个较佳具体实施例是关于一种治疗痤疮及减少老化现象例如皱纹、细纹及光伤害的其他现象的方法，包括局部使用含或不含清洁剂的上述组合物至所要的皮肤区域，其中有益药剂分别含足量抗痤疮剂或抗老化剂。
合适的抗老化剂实施例包括但不限于无机防晒剂例如二氧化钛及氧化锌；有机防晒剂例如肉桂酸辛基甲酯及其衍生物；视黄醛衍生物；维生素例如维生素E、维生素A、维生素C、维生素B及其衍生物例如维生素E醋酸酯、维生素C棕榈酸酯等；抗氧化剂包括β胡萝卜素、α羟基酸例如羟乙酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、杏仁酸、抗坏血酸、α-羟基丁酸、α-羟基异丁酸、α-羟基异己酸、阿卓乳酸、α-羟基异戊酸、丙酮酸乙酯、半乳糖醛酸、葡糖戊酸、葡糖戊酸-1，4-内酯、葡萄糖酸、葡萄糖酸内酯、尿甘酸、尿甘酸内酯、乙醇酸、丙酮酸异丙酯、丙酮酸甲酯、半乳糖二酸、丙酮酸、葡萄糖二酸、葡萄糖二酸-1，4-内酯、酒石酸及羟基丙二酸；β羟基酸例如β-羟基丁酸、β-苯基乳酸、β-苯基丙酮酸；植物的萃取物例如绿茶、大豆、奶蓟、海藻、芦荟、独活属植物、苦橘、咖啡、黄莲属、葡萄柚、hoellen、忍冬、菩提子、紫草属、桑椹、勺药、葛属、nice、红花及其混合物。
较佳的抗老化剂包括视黄醛衍生物、抗氧化剂、α羟基酸及β羟基酸，以视黄醇及全反视黄酸最佳。
抗老化剂的合适量以小囊泡输送系统及视需要选用的清洁剂的总重量为基准为从约0.01％至约10％，且较宜从约0.04％至约5％。
合适的抗痤疮剂实施例包括但不限于视黄醛衍生物(全反视黄酸、异维生素A酸、莫特丁(motretinide)、阿大巴林(adapalene)、大罗丁(tazarotene)、壬二酸、视黄醇)；水杨酸；过氧化苯酰；间苯二酚；抗生素例如四环素及其异构物、红霉素、及抗发炎剂例如异丁苯丙酸、萘普生、亥普吩(hetprofen)；植物的萃取物例如赤杨属、山金车花、茵陈嵩、asiasaurm root、birth、金盏花、甘菊、蛇床属、紫草、茴香、galla rhois、山楂、蕺菜属、金斯桃属、枣、奇异果、甘草、木兰、橄榄、薄荷、philodendron、鼠尾草、有白边缘的白山竹；咪唑例如酮康唑及伊露醇，及彼等揭示在Gollnick，H et al.，196(1)Dermatology Sebaceous Glands，Acne andRelated Disorders，119-157(1998)，其并于本文供参考，及其混合物。
较佳的抗痤疮剂包括视黄醇、伊露醇、抗生素及水杨酸，以视黄醇及全反视黄酸最佳。
适量的抗痤疮剂以小囊泡输送系统及视需要选用的清洁剂的总重量为基准为从约0.01％至约10％，且较宜从约0.04％至约5％。
本发明的另一个具体实施例是关于一种使皮肤脱色的方法，包括局部使用含有效量脱色剂及视需要选用的清洁剂的上述小囊泡输送系统至所要的皮肤区域，适量的脱色剂以小囊泡输送系统及视需要选用的清洁剂的总重量为基准为从约0.01％至约10％，且较宜从约0.04％至约5％。
合适的脱色剂实施例包括但不限于视黄醛衍生物例如视黄醇；曲酸及其衍生物例如二棕榈酸曲酸酯、氢醌及其衍生物例如熊果苷；转性胺酸(transexamicacid)；维生素例如烟酸、维生素C及其衍生物；壬二酸；免疫球蛋白；甘草；萃取物例如甘菊及绿茶，及其混合物，以视黄醇、曲酸及氢醌较佳。
本发明范围还包括由小囊泡输送系统、视需要选用的有益药剂、及视需要选用的清洁剂以及其用途说明书组成的药盒，在一个具体实施例中，此药盒是由分开包装或在预先混合的组合中的部份或全部形成小囊泡输送系统的材料以及说明制备输送系统的说明书组成，此种药盒还可含有益药剂及/或清洁剂，其中清洁剂是预先混合，也就是与小囊泡输送系统成份或清洁剂，或在分开的容器内提供。
在小囊泡输送系统中的脂质体小囊泡(不包括有益药剂)的较佳大小范围可从约50毫微米至约5000毫微米，以从约100毫微米至约3000毫微米较佳，熟谙此艺者可在没有实验例如经由超音波还原而修改脂质体小囊泡的大小，超音波法熟知于此项技艺且揭示在例如Betageri，G.V.，et al.，″Preparation of Liposomes，″Liposome Drug Delivery Systems，11(1993)，其并于本文供参考，或者是，脂质体的大小可经由在高压下例如约250psi用一系列不同孔洞直径的直链聚碳酸酯基挤压脂质体而改变及/或使更均匀，例如揭示在Martin，F.J.，″PharmaceuticalManufacturing of Liposomes，″Specialized Drug Delivery System：Manufacturing andProduction Techbology，267-316(1990)，其并于本文供参考。
当小囊泡输送系统含胶封的有益药剂并与清洁剂混合时，是暴露在温度为4℃、30℃、40℃及50％的加速稳定性情形下历时约1个月，然后经由揭示在例如Betageri，G.V.，et al.，1993″Preparation of Liposomes，″in Liposome Drug DeliverySystems，Lanncaster PA：Technomic Publishinh Co.，Inc.pp.33-34的粒子大小分析及冷冻-破碎电子显微镜评定老化小囊泡双层物的整体性，我们意外地发现清洁剂的特性经改良至不会破坏小囊泡或其双层物，不像其在此项技艺中已知的其他含小囊泡的制剂，因此，我们意外地发现含小囊泡输送系统、有益药剂及清洁剂的本发明组合物不但可在此加速老化情形下保持稳定，而且可在其中组合清洁剂下保持多层结构。
经使用例如揭示在Dowton，S.M.，et al.1993″Influence of liposomalcomposition on topical delivery of encapsulated cyclosporin A I.An in vitro studyusing hairless mouse skin，″STP Pharma Sci.，3，404-407的大小排除层析法测定混合清洁剂前后包含在小囊泡输送系统内的有益药剂量，我们还意外地发现当有益药剂插入亲水性成份或小囊泡的双层物结构时，即使在另外混合清洁剂主要成份下，小囊泡在加速老化下更能保留有益药剂，优于有益药剂在小囊泡外部的组合物。
我们也意外地发现由有益药剂、清洁剂、及小囊泡输送系统组成的组合物在将有益药剂沉积及输送至皮肤、头发及毛囊皮脂腺单元内及表面时，比不含小囊泡的类似组合物更有效率，我们还意外地发现此种新颖的小囊泡清洁制剂当将有益药剂输送至皮肤、头发及毛囊皮脂腺单元时，实质上的标的是头发及毛囊，而不是标的角质层脂质区。
在本文中说明的发明可以在没有在本文中特定说明的任何组份、成份、或步骤下进行，以下陈述数个实施例进一步说明本发明的本质及进行方法，但是本发明不能视为限制在此细节内。
                            实施例
实施例1：制备小囊泡输送系统
表1说明在下列实施例中使用的八种小囊泡输送系统，表2提供各小囊泡输送系统的简要说明。
表1.：小囊泡输送系统制剂
制剂#(F#)成份 1   2   3   4   5   6   7   8
脂质相二硬脂酸甘油酯胆固醇聚氧化乙烯-10-硬脂酰基醚阳离子脂质*疏水性活性物伊露醇**总量 40.9113.6436.3609.09100 40.9113.6436.3609.09100 38.5912.8634.315.668.58100 33.1311.0429.4419.037.36100 33.1311.0429.4419.037.36100 40.9113.6436.3609.09100 38.5912.8634.315.668.58100 33.1311.0429.4419.037.36100
水相吡硫锌水杨酸去离子水总量 00100100 8.57091.43100 8.57091.43100 00100100 8.57091.43100 025.0774.93100 025.0774.93100 025.0774.93100
*二(大豆酰基乙基)羟基乙基铵甲基硫酸酯(DSHM)
**二氯苯基咪唑并二噁烷
表2.：从表A的小囊泡输送系统的简要说明
制剂# 说明
1 含伊露醇的非离子性脂质体
2 含伊露醇及吡硫锌(ZPT)的非离子性脂质体
3 含伊露醇及ZPT的低阳离子/非离子性脂质体
4 含伊露醇的高阳离子/非离子性脂质体
5 含伊露醇及ZPT的高阳离子/非离子性脂质体
6 含伊露醇及水杨酸的非离子性脂质体
7 含伊露醇及水杨酸的低阳离子/非离子性脂质体
8 含伊露醇及水杨酸的高阳离子/非离子性脂质体
制备各上述系统是经由在75℃下的烧杯内混合适当量的脂质直到脂质熔化，然后将所得的熔化物吸入至在水浴中预先加热至75℃的注射针，含适当量的亲水性成份的第二个注射针在水浴中预先加热至70℃，然后将两个注射针经由3向金属接头连接，水相对脂质相的比例为约70∶30或7毫升水相对3毫升脂质相，将亲水性成份注射至脂质相注射针后，将所得的混合物迅速在两个注射针之间来回混合数次直到内含物冷却至约25-30℃。
实施例2：制备脂质体-阴离子/两性洗发精组合物
制备含表3陈述的下列成份的洗发精：
表3.阴离子/两性洗发精预混合物
CTFA 固体％ 商标名称 供应商
1.硫酸月桂酯钠 4.750 Sulfochem NA ChemronCorporation
2.硫酸月桂酯钠 6.100 Sulfochem SL X-R ChemronCorporation
3.TEA硫酸月桂酯 7.700 Sulfochem TLS-55 ChemronCorporation
4.丙烯酸酯/胺基丙烯酸酯C10-30烷基PEG-20衣康酸酯 0.900 Structure Plus National Starch andChemicalCorporation
5.对羟基苯甲酸甲酯 0.240 Methyl Parasept Nipa HardwickeInc.
6.对羟基苯甲酸丙酯 0.060 Nipasol M Nipa HardwickeInc.
7.椰油酰胺MEA 6.000 Monamid CMA Uniquema
8.二硬脂酸乙二醇酯 1.500 EDGS VA GoldschmidtChemicalCorporation
9.Polyquaternium-7 0.288 Merquat 550 Calgon Corporation
10.咪唑啶脲 0.600 Germall 115 InternationalSpeciality Products
11.香水 0.600 Fragrance Bush Boake Allen
12.可可酰基丙基甜菜碱 2.100 Chembetaine CGF ChemronCorporation
13.柠檬酸 0.185 柠檬酸酐 Hoffman LaRouche Inc.
14.去离子水 68.977
总量 100.000
制备洗发精预混合物：
在容器中加入3/4量的去离子水(成份14)，混合成份1-4并混合约5分钟或直到澄清后，将所得的混合物加热至70℃并在500rpm下混合约20分钟，依序加入成份5至8并在固定情形下混合，将混合物冷却至45℃后，依序加入剩余的成份9-12并在500rpm下混合约20分钟，用柠檬酸(成份13)将混合物调整成pH为6.5±0.5后，将混合物连续在500rpm下混合至混合物约25-30℃，将剩余量的去离子水添加至最终体积并在500rpm下混合至均匀。
制备小囊泡输送系统预混合物：
根据实施例1叙述的步骤制备实施例1，F#2的小囊泡输送系统。
制备含小囊泡输送系统的洗发精：
将2毫升从实施例1，F#2的小囊泡输送系统预混合物添加至10毫升洗发精预混合物并在30℃的Caframo混合机内温和至中度搅拌20-30分钟或直到均匀。
表4.在含小囊泡输送系统的新颖的阴离子/两性洗发精中的预混合物的最终％
成份 重量％
洗发精预混合物 83.33
脂质体预混合物 16.67
总量 100.00
实施例3：制备脂质体-阴离子/两性/非离子性洗发精组合物制备含表5陈述的下列成份的洗发精：
表5.两性洗发精预混合物制剂
INCI 固体％ 商标名称 供应商
1.磺酸C14-16烯烃酯钠 6.80 Bio-Terge AS-40 Stepan Company
2.聚葡糖苷烷酯 2.50 Plantaren 2000 Henkel Corporation
3.水杨酸 2.50 水杨酸USP Nipa HardwickeInc.
4.SodiumCocamphoropionate 1.40 Monateric CA-35 Uniquema
5.Linoleamidopropyl PGDimounium Chloride 0.15 磷脂EFA Uniquema
6.聚二甲基硅氧烷共聚醇 0.50 Abil B 8852 GoldschmidtChemicalCorporation
7.聚二甲基硅氧烷共聚醇 0.30 Abil B 88183 GoldschmidtChemicalCorporation
8.可可酰基丙基甜菜碱 7.50 Tegobetaine E GoldschmidtChemicalCorporation
9.Polyquaternium-7 0.30 Merquat 550 Calgon Corporation
10.香水 0.25 Fragrance Bush Boake Allen
11.柠檬酸 0.15 柠檬酸酐 Hoffman LaRouche Inc.
12.去离子水 77.293
总量 99.650
制备洗发精预混合物：
在容器中加入去离子水(成份12)，依序加入成份1及2并在Caframo混合机内在约500rpm下混合，然后将混合物加热至70℃，加入水杨酸(成份3)并在定温下在500rpm下混合20分钟，全部的水杨酸溶解后，加入柠檬酸并在固定情形下混合，依序加入成份4至9并在固定情形下混合20分钟，将混合物冷却至45℃后，加入香水(成份10)，加入额外量的柠檬酸将pH调整成4.0±0.4，将所得的混合物连续在500rpm下混合至最终批次物温度为约25-30℃。
制备小囊泡输送系统：
根据实施例1叙述的步骤制备实施例1，F#2的脂质体。
制备含小囊泡输送系统的洗发精：
将2毫升从实施例1，F#2的脂质体预混合物添加至10毫升洗发精预混合物并在30℃的Caframo混合机内混合20-30分钟或直到均匀。
表6.在含小囊泡输送系统的新颖的阴离子/两性/非离子性洗发精中的预混合物的最终％
成份 重量％
洗发精预混合物 83.33
脂质体预混合物 16.67
总量 100.00
实施例4：制备脂质体-阴离子/两性洗发精组合物
制备含表7陈述的下列成份的洗发精：
表7.两性离子/两性洗发精预混合物制剂
INCI 固体％ 商标名称 供应商
1.磺酸C14-16烯烃酯钠 12.000 Bio-Terge AS-40 Stepan Company
2.柠檬酸钠 0.600 柠檬酸钠二水合物 Haarman andReimer Corporation
3.Structure Plus 1.200 水杨酸USP Nipa HardwickeInc.
4.水杨酸 3.600 Monateric CA-35 Uniquema
5.Linoleamidopropyl PGDimounium Chloride 1.440 磷脂EFA Uniquema
6.可可酰基丙基甜菜碱 10.410 Tegobetaine E GoldschmidtChemicalCorporation
7.己二醇 0.360 己二醇 Fischer Scientific
8.Polyquaternium-22 0.960 Merquat 280 Calgon Corporation
9.柠檬酸 0.054 柠檬酸酐 Hoffman LaRouche Inc.
10.去离子水 69.736
总量 100.360
制备洗发精预混合物：
在容器中加入去离子水(成份10)，依序加入成份2、3及4并在Caframo混合机内在约500rpm下混合，然后在固定搅拌下将混合物加热至70℃，在固定情形下加入水杨酸(成份6)，水杨酸溶解后，使混合物冷却，然后依序加入成份7至10并500rpm下混合20分钟，用柠檬酸(成份11)将混合物的pH调整成4.0±0.2后，将所得的混合物在固定情形下混合后冷却至25-30℃。
制备小囊泡输送系统预混合物：
根据实施例1叙述的步骤制备实施例1，F#2的小囊泡输送系统。
制备含小囊泡输送系统的洗发精：
将2毫升从实施例1，F#2的小囊泡输送系统预混合物添加至10毫升洗发精预混合物并在30℃的Caframo混合机内混合20-30分钟或直到均匀。
表8.在新颖的阴离子/两性脂质体-洗发精中的预混合物的最终％
成份 重量％
洗发精预混合物 83.33
脂质体预混合物 16.67
总量 100.00
实施例5：测定皮肤穿透性
进行实验以测定活性物质从不同洗发精组合物及脂质体-洗发精组合物沉积进入皮肤，为了测定活性物质的穿透性，使用非闭塞的Franz扩散腔进行试管内皮肤穿透研究。
将切片成400微米的人类尸体皮肤挂在含由柠檬酸磷酸酯缓冲液组成的受体介质的Franz扩散槽上，受体容量为5毫升且槽面积为0.636平方公分，受体间隔在实验期间保持在37℃。
在试管中，将50微升在表9及11所列的各制剂用50微升37℃的水稀释，然后将此溶液擦拭在架上皮肤的表皮面上15秒，保持5分钟，然后用37℃的水将溶液从表面清洗去除3次，然后用干棉球擦拭两次，在局部使用制剂经24小时后，用吸有甲醇的棉球清洗皮肤表面三次，然后用三个棉球擦拭三次，将皮肤从扩散槽取出后，将表皮及真皮分开，切碎并放入含甲醇萃取溶液的不同的瓿内并在超音波机内施加超音波30分钟，分别将表皮、真皮及棉球施加超音波后，使用Walters HPLC测定各超音波化后的样品，以施加的剂量及活性物质(在此情形下为伊露醇)输送至每表面积的表皮或真皮的量的百分比为基准，计算活性物质进入皮肤的穿透性，结果列在下表9中：
表9.局部使用后在表皮及真皮内的伊露醇量
制剂             表皮             真皮 质量平衡          总皮肤输送
量(微克/平方公分) ％ 量(微克/平方公分) ％ 量(微克/平方公分) ％
阴离子/两性碱(对照组)(实施例2)(A) 0.359±0.27 0.0963±0.07 0.128±0.02 0.0344±0.006 109.9±4.8 0.487±0.29 0.131±0.08
阴离子/两性碱+非离子脂质体(实施例2，脂质体：表1，F#2)(B) 1.409±0.69 0.3213±0.16 0.200±0.07 0.046±0.016 109.4±4.8 1.609±0.75 0.367±0.17
阴离子/两性碱+高阳离子/非离子脂质体(实施例2，脂质体：表1，F#5)(C) 2.745±0.48 0.5908±0.07 0.197±0.07 0.0425±0.01 103.9±0.6 2.963±0.51 0.638±0.11
表10.用经由学生t-测试*测定的p-值代表的伊露醇穿透至表皮内的统计重要性
制剂 p-值
阴离子/两性碱(A)+非离子脂质体，对阴离子/两性离子+阳离子/非离子性脂质体(C) 单尾＝0.027双尾＝0.055
阴离子/两性碱(A)，对阴离子/两性离子基质+非离子性脂质体(B) 单尾＝0.048双尾＝0.096
阴离子/两性碱(A)，对阴离子/两性碱+阳离子/非离子性脂质体(C) 单尾＝0.001双尾＝0.003
*p-值＞0.05是没有明显的不同
根据表9及10的结果，此实施例显示只有含清洁剂碱的对照组制剂(制剂A)输送0.0963％施加剂量的伊露醇至表皮内，但是讶异地，当含标的非离子性小囊泡输送系统掺混清洁用的洗发精碱的制剂(制剂B)，输送至表皮的伊露醇百分比增加至0.3213％，输送增加3.3倍，当阳离子/非离子性小囊泡输送系统掺混至清洁用的碱(制剂C)，穿透至表皮的伊露醇讶异地再增加至0.5908％，比对照组制剂A增加6.1倍，在真皮内发现的伊露醇量在三种制剂之间没有明显的不同。
此实施例还显示伊露醇与清洁用的洗发精碱及非离子性小囊泡输送系统或阳离子/非离子性小囊泡输送系统混合后，将伊露醇输送至标的部位表皮的能力相对优于伊露醇与碱的组合，因此，本发明的组合物提供一种有效的方法可调节将疏水性活性物质输送进入皮肤，与清洁剂的存在无关。
表11.局部应用不同的两性洗发精制剂后，在表皮内的伊露醇量
组合物 施加剂量的表皮％ 每表面积的真皮量(微克/平方公分) 质量平衡
D 阴离子/两性/非离子性碱(实施例3) 0.0042±0.001 0.012±0.00 101.7±3.5
E 阴离子/两性/非离子性碱+非离子性脂质体(实施例3，脂质体：表1，F#1) 0.3471±0.182 1.018±0.430 93.5±3.4
F 阴离子/两性/非离子性碱+阳离子/非离子性脂质体(实施例3，脂质体：表1，F#4) 0.1571±0.028 0.426±0.078 106.6±6.5
表12.用经由学生t-测试*测定的p-值代表的伊露醇穿透性的统计重要性
制剂 p-值
阴离子/两性/非离子性碱(D)，对阴离子/两性/非离子性基质+非离子性脂质体(E) 单尾＝0.040双尾＝0.080
阴离子/两性/非离子性碱(D)，对阴离子/两性/非离子性碱+阳离子/非离子性脂质体(F) 单尾＝0.000双尾＝0.000
阴离子/两性/非离子性碱+非离子性脂质体(E)，对阴离子/两性/非离子性碱+阳离子/非离子性脂质体(F) 单尾＝0.083双尾＝0.165
*p-值＞0.05是没有明显的不同
根据表11及12的结果，此实施例还显示只有含清洁剂碱的对照组制剂(制剂D)只输送0.0042％施加剂量的伊露醇至表皮内，但是讶异地，当含标的非离子性小囊泡输送系统掺混清洁用的洗发精碱的制剂(制剂E)，输送至表皮的伊露醇百分比增加至0.3471％，输送几乎增加83倍，当阳离子/非离子性小囊泡输送系统掺混至清洁用的碱(制剂F)，穿透至表皮的伊露醇讶异地增加至0.1571％，比对照组制剂D增加37倍，任何上述制剂在真皮内没有发现伊露醇量。
根据表11及12的显示，此实施例说明伊露醇、非离子及阳离子/非离子性小囊泡输送系统及由三种不同种类的表面活性剂组成的清洁用的洗发精碱混合后，将伊露醇输送至标的部位表皮的能力相对优于伊露醇与碱的组合，因此，本发明的组合物提供一种有效的方法可调节将疏水性活性物质输送进入皮肤。
实施例6：测定药剂的包覆
伊露醇包覆在小囊泡中的程度是使用大小排除层析法以Sephadex G-75管柱测定，此步骤的细节陈述在Dowton，S.M.，et al.，1993″Influence of liposomalcomposition on topical delivery of encapsulated cyclosporin A I.An in vitro studyusing hairless mouse skin，″STP Pharma Sci.，3，404-407，其并于本文供参考。
从实施例1、2及3的脂质体制剂在加速稳定情形下测试对伊露醇的包覆性，下列制剂是根据先前实施例制备，然后放在50℃的稳定腔经2或4周，下列表13及14列出各制剂测试包覆活性物质的结果。
表13.不同的洗发精制剂在稳定后的包覆研究(从实施例1及2的组合物)
组合物 稳定情形          包覆％
包覆的小囊泡 未经包覆
非离子性脂质体(实施例1，表1，F#1) 最初2周@50℃ 99.1397.75 0.872.25
非离子/两性洗发精+低阳离子/非离子性脂质体(实施例2，从表1，F#2的脂质体) 最初2周@50℃ 98.9397.53 1.072.47
阴离子/两性洗发精+高阳离子/非离子性脂质体(实施例2，从表1，F#5的脂质体) 最初2周@50℃ 99.1098.34 0.901.66
表14.不同的脂质体-两性制剂在稳定后的包覆研究(从实施例1及3的组合物)
组合物 稳定情形               包覆％
包覆的小囊泡 未经包覆
阴离子/两性/非离子性碱+非离子性脂质体(实施例3，表1，F#1) 最初4周@50℃ 99.1397.51 0.872.49
阴离子/两性/非离子性碱+低阳离子/非离子性脂质体(实施例3，脂质体：表1，F#3) 最初4周@50℃ 98.9398.62 1.071.38
两性碱+高阳离子/非离子性脂质体(实施例3，脂质体：表1，F#4) 最初4周@50℃ 99.9899.91 0.020.09
在加速稳定情形下经4周释出超过10％的伊露醇表示小囊泡被破坏且释出伊露醇，此实施例显示含伊露醇的小囊泡可以稳定，与小囊泡组合物及清洁用系统组合物无关。
实施例7：粒子大小分析
根据实施例1-3制备组合物后，分析所得制剂的粒子大小是经由1毫升10倍稀释的各制剂插入NICOMP 370-次微米粒子分析仪使用动态雷射光扫描，结果列在下表15，其以组合物中小囊泡的数量平均直径为基准显示，此分析仪无法精确地侦测低于30毫微米的粒子(侦测极限为20毫微米)及大于30微米(30,000毫微米)的小囊泡。
粒子大小数据的结果还列在下表15至21。
表15.不同的脂质体制剂的粒子大小分布(最初)
制剂 分布 粒子范围(毫微米) 数量分布 数量％(根据#)
非离子性脂质体+伊露醇(实施例1：表1，F#1) Trimodal 167.9±20.2(25.1％)1065±123.4(16.3％)20458±1981(58.6％) 156.5±15.71032.6±94.519910.4±124.9 99.70.30.0
阳离子/非离子性脂质体+伊露醇(实施例1：表1，F#4) Trimodal 238±37.6(17.6％)812.4±115.8(42.1％)5430.8±520.2(40.3％) 206.3±31.4781.6±96.35297.2±435.1 89.010.70
非离子性脂质体+伊露醇&ZAP(实施例1：表1，F#2) Trimodal 109.9±6.0(18.9％)214.4±26.9(32.5％)803.7±124.7(48.6％) 107.2±6.7199.6±21.1769.4±104.4 90.39.40.3
阳离子/非离子性脂质体+伊露醇&ZAP(实施例1：表1，F#5) Bimodal 1549±195.1(15.1％)26880±2775(84.9％) 225.2±20.61465.5±228.426359±2309 96.83.10.1
表16.非离子性脂质体-阴离子/两性洗发精制剂在加速情形下的粒子大小分布(实施例2，脂质体：表1，F#2)
期间&情形 分布 粒子范围(毫微米) 数量分布 数量％(根据#)
最初 Trimodal 355.9±3307(8.5％)3307±382(26.5％)26841±2774(65.0％) 347.8±42.93158.2±375.926327±2313 96.43.50.1
4周@50℃ Bimodal 806.0±116.1(16.9％)6903.8±929.5(83.1％) 775.4±94.46381.8±1055 93.46.6
表17.低阳离子/非离子性脂质体-阴离子/两性洗发精制剂在加速情形下的粒子大小分布(实施例2，脂质体：表1，F#3)
期间&情形 分布 粒子范围(毫微米) 数量分布 数量％(根据#)
最初 Bimodal 702.1±108.1(13.3％)7304±1118.8(86.7％) 676.8±80.77018.9±1256 93.96.1
4周@50℃ Trimodal 464.3±46.1(6.6％)3397±569.5(41.6％)26843±2789(51.8％) 450.2±54.73258.9±415.326316±2136 90.69.20.2
表18.高阳离子/非离子性脂质体-阴离子/两性洗发精制剂在加速情形下的粒子大小分布(实施例2，脂质体：表1，F#5)
期间&情形 分布 粒子范围(毫微米) 数量分布 数量％(根据#)
最初 Bimodal 794.5±121.4(23.9％)7796.2±1000(76.1％) 106.3±0.0765.6±77.77285.9±-0.0 99.50.50
4周@50℃ Bimodal 1250.9±160.7(22.0％)22090±2587(78.0％) 117.2±18.521263±3149 98.91.1
表19.高阳离子/非离子性脂质体-阴离子/两性/非离子洗发精制剂在加速情形下的粒子大小分布(实施例3，脂质体：表1，F#4)
期间&情形 分布 粒子范围(毫微米) 数量分布 数量％(根据#)
最初 Unimodal 113.5±12.0(100％) 107.7±10.0 100.0
4周@50℃ Trimodal 14.0±1.7(1.2％)109.7±16.8(49.5％)496.1±73.8(49.3) 12.8±1.393.8±41.1 0100
表20.低阳离子/非离子性脂质体-阴离子/两性/非离子洗发精制剂在加速情形下的粒子大小分布(实施例3，脂质体：表1，F#7)
期间&情形 分布 粒子范围(毫微米) 数量分布 数量％(根据#)
最初 Trimodal 111.3±6.5(8.5％)306.2±37.6(12.8％)1928.2±240.4(78.6％) 108.1±6.9292.3±29.51855.8±222.1 98.11.70.2
2周@50℃ Trimodal 11.5±1.5(1.0％)22.9±2.6(3.3％)124.6±19.6(95.7％) 10.9±0.921.0±2.1107.6±57.2 06.094.0
4周@50℃ Bimodal 70.5±11.3(15.5％)249.7±35.2(84.5％) 59.7±8.5214.1±28.4 0.699.4
根据上表的显示，小囊泡的粒子大小范围为从0.1至1微米，对于大小如果多于90％的粒子大小介于0.1至1微米，小囊泡在加速老化下视为稳定。
上表还显示用于不同脂质体及脂质体-清洁系统的不同粒子大小范围，从表20明白地显示小囊泡相对地稳定，即使某些小囊泡的大小在从50℃经2周至50℃经4周后大小倍增，但是此变化可能归因于从容器的小囊泡取样或二至三个小囊泡因为Van der Waals力引起的聚集效应，另外也显示小囊泡的完整性，但是雷射无法分辨彼此非常靠近的两个小囊泡，当粒子大小增加3倍或更大时，或如果大小变化至少约10倍例如从100毫微米至1000毫微米时，小囊泡的不稳定性及破坏也很明显。
此实施例说明小囊泡输送系统的粒子大小，在结合清洁剂基质后，在加速储存情形下可长期保持相对性的稳定。
实施例8：冷冻破碎显微镜
根据先前实施例制备实施例1至3的组合物后，使用冷冻-破碎穿透式电子显微镜(FF-TEM)检视，各制剂的FF-TEM样品是根据Patrick Echlin(1992)在″LowTemperature Microscopy and Analysis″第5章揭示的技术制备，其并于本文供参考，在低温下使样品破碎并在-150℃蚀刻，目的是去除表层的水。
从实施例1至3的组合物制备的样品的冷冻-破碎显微照片分别显示在图1、2、3及4。
图1的显微照片是从只含非离子性脂质体的实施例1的组合物制备的样品取得，此显微照片显示大小范围在从100毫微米至400毫微米的大型双层化结构，其在产品储存在50℃经4周后仍然稳定。
图2的显微照片是从在清洁基质中含非离子性脂质体的实施例2的组合物制备的样品取得，此显微照片显示存在含许多双层物的完整小囊泡。
图3的显微照片是从在清洁用的碱中含阳离子/非离子性脂质体的实施例2的组合物制备的样品取得，从图3很明显地看出添加阳离子性成份至小囊泡双层物后不会破坏小囊泡。
表21.冷冻破碎显微镜的观察结果
制剂 观察结果
脂质体-洗发精(实施例2)
最初 完整的脂质体，良好地分布许多双层物
在50℃经2周 完整的脂质体，良好地分布许多双层物
在50℃经4周 完整的脂质体，良好地分布许多双层物
脂质体洗发精(实施例3) 完整的脂质体且良好地分布
在50℃经2周 较少的脂质体，脂质体聚集
在50℃经4周 脂质体且良好地分布，部份小结晶状结构
此实施例显示小囊泡在加速老化储存情形下保持完整，此结果非常意外，因为根据已知的先前技艺说明，咸信小囊泡与清洁用的碱的作用将导致破坏小囊泡。
实施例9：头发发辫的扫描式电子显微术
使用扫描式电子显微术(SEM)检视头发发辫以便比较用含实施例2陈述的小囊泡输送系统(小囊泡，表1，F#5)及可得自Procter & Gamble Company的″Head &Shoulders″Shampoo(U.S.formula，(L)FW8050)的不同的清洁系统洗头后，在各头发纤维上沉积的固体，全部这些清洁系统含次微米至微米大小的晶体的吡硫锌。
未使用过的头发发辫段(～6-7克总重量)经使用0.1克各洗发精后进行清洗；对各洗发精重复此步骤共10次，每次清洗循环包括一个清洗步骤，然后在清洗后吹干，使用Zeiss SEM在1寸长取自各发辫中间及末端部份评定头发。
图5至7说明清洗后的头发发辫的SEM显微照片，从这些SEM显微照片明显地看出洗发精的固体沉积能力由大至小排列为：脂质体-洗发精(实施例2，脂质体：实施例1，表1，F#5)(图6)＞＞只有洗发精碱(实施例2)(图5)＞Head &Shoulders(图7)。
根据图7所示，用Head & Shoulders制剂在头发发辫上沉积的大部分固体包括次微米至2微米大小的粒子且显示均匀分布在表皮上，虽然不希望限制在此理论，咸信只用洗发精碱(实施例2)及小囊泡输送系统洗发精(实施例2，小囊泡：实施例1，表1，F#5)洗发后在发辫上发现的固体包括以伊露醇及Polyquaternium-7为基质的粒子，且在小囊泡输送系统洗发精的情形下，还包括小囊泡成份，因此，后者配方显示比Head & Shoulders配方更均匀地连接在表皮上，此是相关连的，因为咸信连接至表皮的成份，由于有益药剂良好的沉积，更有益于治疗与头发及头皮相关的疾病。
实施例10：头发发辫治疗的测试法
在上述实施例9经处理用于扫描式电子显微镜研究的头发法辫用甲醇萃取，然后测定留在头发纤维上及内部的伊露醇量，将各组的头发发辫在中间及末端部份切成1.5公分长度，从发辫切下的头发秤重并用甲醇萃取，然后用实施例4陈述的HPLC技术测试，以每重量头发的活性物质量及测试头发每总面积沉积的活性物质量为基准，计算在头发纤维上及内部的活性物质沉积，头发直径假定为50微米。
表22.经清洗步骤后在头发纤维上留下的伊露醇量
制剂 每重量头发的伊露醇量(微克/克) 头发每表面积沉积的伊露醇量(微克/平方公分) 测试头发的总面积(平方公分) 测试头发的#
脂质体-洗发精-中间 123.69 0.475 42.14 1793
脂质体-洗发精-末端 196.86 0.758 18.43 784
只有洗发精碱-中间 12.34 0.047 50.73 2159
只有洗发精碱-末端 11.22 0.046 24.86 1058
从表22陈述的结果，很明显地实施例2含小囊泡输送系统的非离子-阳离子性清洁系统沉积在头发纤维内及表面上的伊露醇，是实施例2只有清洁系统沉积量的10至16倍，此实施例也显示头发经脂质体-洗发精(实施例2，脂质体：实施例1，表1，F#5)处理后，在头发发辫末端比中间沉积更大量的伊露醇。
此实施例显示将含包覆的伊露醇的小囊泡输送系统加入清洁用的碱组合物后，导致明显地改进伊露醇沉积在头发纤维上，相对于只含伊露醇及清洁用的碱的组合物所达成的沉积量。
实施例11：大颊鼠耳模式毛囊皮脂腺沉积研究
Plewig and Luderschmidt，J.Invest.Dermatol.68：171-176，(1977)及Matias andOrentreich，J.Invest.Dermatol.81：43-46，(1983)揭示大颊鼠耳毛囊皮脂腺单元在解剖及生理上类似于人类的皮脂腺，因此提供适当的模式用于检视临床上可能的皮脂还原活性物质例如伊露醇沉积至毛囊皮脂腺结构的量及速率。
得自Charles River Breeding Laboratories的雄性金Syrian大颊鼠(12周大)养在14小时光亮及10小时黑暗的笼子内两周，使其与雄激素相关的皮脂腺活性最大且因此控制其腺大小，各测试的制剂使用4只大颊鼠，剂量方式包括用10微升在下表23陈述的制剂处理各耳，擦拭制剂30秒，然后用5毫升37℃的水将制剂从耳清洗去除，重复此步骤共两次，此剂量处理每天进行一次共三天，且实验在最后剂量后24小时结束，在剂量期间用氯胺酮/甲苯噻嗪(腹膜内注射)麻醉各动物共1.5小时。
下表23列出在此研究中使用的制剂。
表23.在沉积研究中使用的制剂及活性物质
制剂 编号 实施例#(F#) 活性物质
脂质体洗发精 LS-1 实施例2，脂质体：表1，F#4** 0.25％伊露醇& 1％ZPT*
脂质体洗发精 LS-2 实施例2，脂质体：表1，F#4 0.5％伊露醇& 1％ZPT*
洗发精 NLS-3 实施例2(只有碱) 0.25％伊露醇& 1％ZPT*
洗发精 NLS-4 实施例2(只有碱) 0.5％伊露醇& 1％ZPT*
Head & Shoulders HS 商业化产品 1％ZPT
T Gel-3 TG-3 商业化产品 0.5％伊露醇
脂质体洗发精 1999 实施例3 0.5％伊露醇
*只有伊露醇包覆在脂质体内，ZPT是自由状态存在于清洁剂碱内，ZPT是得自Olin，水相根据配方中ZPT的加入量稀释。
**在F#4的一半浓度下加入伊露醇。
在底部将各大颊鼠的耳切下，然后用手术剪刀修剪过多的毛，然后用干棉球擦拭耳的下面数次，用Scotch胶带(#810，3M公司，St，Paul，MN)将皮肤表面胶带剥离30-50次，目的是去除角质层，发亮有光泽的外观表示角质层去除完成，将角质层去除后，解剖各耳使下侧耳与背侧耳分开，小心进行解剖步骤，使耳的下侧及背侧部份之间的软骨与背侧耳连接，然后将下侧耳部份放入玻璃载玻片并用刮刀取出毛囊皮脂腺单元，然后经由在步骤前后在Nikon Daphot反转光学显微镜下检视耳而确认去除皮脂腺，经由在下面组织存在的洞证实没有毛囊皮脂腺单元，收集毛囊皮脂腺单元并测定伊露醇及吡硫锌含量。
从下表明显地看出含小囊泡输送系统的洗发精(制剂A及B)比洗发精碱(制剂C及D)明显输送更多的伊露醇至毛囊皮脂腺单元，实施例3含小囊泡输送系统的清洁用碱(System 1999(E))也比单独用T-Gel 3输送98倍更多的伊露醇至皮脂腺。
此实施例还显示将伊露醇至毛囊皮脂腺单元最有效的组合物是实施例3的含小囊泡输送系统的阴离子/两性/非离子碱，其次是实施例2的含小囊泡输送系统的阴离子/两性碱，输送的伊露醇量分别是0.5％及0.25％。
表24.经3天使用剂量后，在大颊鼠耳的毛囊皮脂腺单元及下侧真皮的伊露醇量
制剂            毛囊皮脂腺单元               下侧真皮
量(微克/平方公分) ％ 量(微克/平方公分) ％
LS-1(A) 0.088±0.074 0.063±0.053 0.030±0.028 0.022±0.020
LS-2(B) 0.208±0.115 0.077±0.043 0.037±0.016 0.014±0.006
NLS-3(C) 0.001±0.001 0.000±0.001 0.001±0.00 0.001±0.000
NLS-4(D) 0 0 0 0
1999(E) 0.490±0.103 0.193±0.040 0.049±0.023 0.019±0.009
TG-3(F) 0.005±0.002 0.002±0.001 0.009±0.002 0.004±0.001
此实施例还显示观察到输送吡硫锌(″ZPT″)至毛囊皮脂腺单元的类似趋势，即使ZPT不是包覆在小囊泡内，讶异地在外相中掺混小囊泡及自由态的ZPT，可增进将ZPT输送至皮脂腺。
此实施例还显示全部的小囊泡输送系统-洗发精对于将ZPT输送至毛囊皮脂腺单元的表现优于彼等不含小囊泡输送系统的洗发精，与Head and Shoulders碱输送的量比较，实施例2(脂质体：表1，F4**)及实施例2(脂质体：表1，F4)(见表23)的含小囊泡输送系统的洗发精分别输送1.6及3.8倍更多的ZPT至毛囊皮脂腺单元。
此实施例也显示Head and Shoulders碱输送ZPT至下侧真皮，此通常是不要的效应，因为长期输送至真皮可导致刺激的问题。
表25.经3天使用剂量后，在毛囊皮脂腺单元及下侧真皮的ZPT量
制剂             毛囊皮脂腺单元                 下侧真皮
量/表面积(微克/平方公分) ％ 量/表面积(微克/平方公分)  ％
LS-1 0.212±0.033 0.039±0.06 0  0
LS-2 0.090±0.074 0.016±0.014 0  0
NLS-3 0 0 0  0
NLS-4 0 0 0  0
H & S 0.056±0.006 0.011±0.001 0.037±0.009  0.007±0.002
此实施例显示当包覆伊露醇的小囊泡添加至清洁用的碱后，输送至毛囊皮脂腺单元(皮脂腺及导管)的伊露醇量大幅增加相对于只含伊露醇的清洁用的碱输送的量，此外，当ZPT加入此含包覆伊露醇的制剂时，输送ZPT至毛囊皮脂腺单元增加，相对于含ZPT及伊露醇但不含小囊泡的组合物输送的量。

Claims (13)

1.一种用于增强局部应用有益药剂的组合物，以组合物的总重量为基准，其中含：
A.下列组成的小囊泡输送系统
i.包括下列小囊泡双层物
a.至少一种双链脂质；
b.至少一种单链脂质；
c.至少一种固醇；及，
ii.包含在小囊泡双层物内的亲水性载剂，所述亲水性载剂选自醇类或氧化乙烯聚合物；及
B.有效量的有益药剂，所述有益药剂选自抗头皮屑剂、抗脂溢性皮肤炎、抗牛皮癣剂及其混合物；
其中，以小囊泡输送系统总重为基准，含40％至95％所述至少一种双链脂质，1％至55％所述至少一种单链脂质，1％至50％所述固醇和50％至99％所述亲水性载剂，且各组分之和为100％。
2.根据权利要求1所述组合物，其中所述小囊泡输送系统还含至少另一种双链脂质及/或至少另一种单链脂质。
3.根据权利要求1所述组合物，所述亲水性载剂是甘醇。
4.根据权利要求1所述组合物，所述亲水性载剂选自甘油，丙二醇，山梨糖醇，PEG 4或它们的混合物。
5.根据权利要求1所述组合物，其中所述至少一种双链脂质是选自包括阳离子性双链脂质、非离子性双链脂质或其混合物。
6.根据权利要求1所述组合物，其中所述至少一种双链脂质是一种非离子性双链脂质且选自包括甘油基二酯类、烷氧基化的酰胺类及其混合物。
7.根据权利要求1所述组合物，其中所述至少一种单链脂质是选自包括非离子性单链脂质、阳离子性单链脂质及非离子/阳离子性单链脂质。
8.根据权利要求1所述组合物，其中所述至少一种单链脂质是选自包括甘油单酯类、聚氧化乙烯脂肪醚类其中聚氧化乙烯头基含从2至100个基且脂肪酸尾基含从10个碳原子至26个碳原子；烷氧基化的醇类其中烷氧基含从1个碳原子至200个碳原子且脂肪烷基含从8个碳原子至30个碳原子；烷氧基化的烷基酚类其中烷氧基含从1个碳原子至200个碳原子且脂肪烷基含从8个碳原子至30个碳原子；多元醇酯类的聚氧化乙烯；烷氧基化的酸类其中烷氧基含从1个碳原子至200个碳原子且脂肪烷基含从8个碳原子至30个碳原子；及其混合物。
9.根据权利要求1所述组合物，其中所述固醇是选自包括植物胆固醇、氢皮质酮、α-生育酚、β-谷固醇、红没药醇及其混合物。
10.根据权利要求1所述组合物，其中所述有益药剂是选自包括伊露醇、6-(1-六氢吡啶基)-2，4-嘧啶二胺-3-氧化物、非那特、酮康唑、水杨酸、吡硫锌、煤焦油、过氧化苯酰、硫化硒、氢化可的松、硫、薄荷、普拉莫星盐酸盐、三鲸蜡基氯化铵、polyquaternium 10、泛醇、三醋酸泛醇酯、维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、角蛋白、赖胺酸、精胺酸、水解的小麦蛋白质、水解的丝蛋白质、甲氧基肉桂酸辛酯、羟甲氧苯酮、长压定、二氧化钛、二氧化锌、视黄醇、红霉素、全反视黄酸及其混合物。
11.根据权利要求1所述组合物，其中还包含清洁剂。
12.根据权利要求11所述清洁用的组合物，其中还含悬浮剂。
13.一种含根据权利要求1所述组合物的产品，其中所述产品为乳液、乳膏、软膏、泡沫剂、沐浴液、喷雾剂、气溶胶、皮肤贴剂、胶质、肥皂、滋补剂、调色剂、洗发精或其混合物。
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