KR20010049428A

KR20010049428A - 신규 국소 제형

Info

Publication number: KR20010049428A
Application number: KR1020000028676A
Authority: KR
Inventors: 니미엑수잔엠; 니스트랜드글렌에이; 왕조나스씨티; 호기엘
Original assignee: 차알스 제이. 메츠; 존슨 앤드 존슨 컨수머 캄파니즈, 인코포레이티드
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-05-26
Publication date: 2001-06-15
Also published as: US20040091443A1; EP1060732A3; US20020102295A1; JP2001019634A; BR0002285A; MXPA00005243A; CN1216595C; TWI274588B; AU3646700A; CA2309373A1; CN1285186A; EP1060732A2

Abstract

본 발명은 본 발명에 사용되는 조성물 뿐만 아니라, 증진제로서의 특정 소낭 전달 시스템 및 임의의 세제를 사용하는, 약물학적 활성 물질의 경막(transmembrane) 및/또는 국소 침투의 증진법에 관한 것이다. 모발 성장제, 모발 억제제, 좌창 치료제, 탈모제, 노화 방지제 및 탈색제 등의 다양한 활성 제제는 본 발명의 조성물을 사용하여 피부, 모낭 및 피지선으로 효과적으로 전달시킬 수 있다.

Description

신규 국소 제형{Novel topical formulations}

본 발명은 피부 및 모발 내부 및 그 위에 유용한 제제를 효과적으로 침착시킬 수 있는 유용한 제제를 함유하는 신규의 소낭 조성물 및, 이러한 유용한 제제의 피부 내부 및 위로의 침착을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 개인의 세정 용도에 사용하기 위한 완전하고 안정한 소낭으로 구성된 피부 및 모발용 세정 조성물과 같은 신규의 세정 조성물 및 특히, 샴푸에 관한 것이다.

다양한 세제 및 치료제로 구성된 치료학적 샴푸가 당해 분야에 공지되어 있다(참조예: 미합중국 특허 제5,730,965호, 제5,723,112호 및 제5,624,666호). 이들 샴푸는 통상 치료제(예: 클로록실레놀); 진균제(예: 케토코나졸) 및/또는 비듬 치료제(예: 아연 피리티온)와 혼합된 음이온 계면 활성제로 구성된다.

비듬 치료제가 가장 효과적이기 위하여, 이들은 비듬과 관련된 떨어지고 가려운 증상을 완화시킬 수 있을 뿐만 아니라, 다음에 샴푸 처리로부터 비듬 치료제의 효능을 확대하기 위하여 피부 및 모발에 실질적이어야한다. 불행하게도, 많은 치료용 샴푸는 샴푸 과정 도중에 모발 섬유 및 두피 위로 충분한 제제의 침착을 제공하지 못한다. 이러한 침착없이, 다량의 치료제가 세정으로 씻겨지므로, 거의 치료적 이점을 제공하지 못한다.

모발 또는 피부에 치료제의 침착을 개선시키는 당해 분야에 공지된 한 방법은 샴푸 조성물에서 치료제의 수준을 현저히 증가시키는 것이다. 그러나, 이러한 높은 수준의 치료제의 사용은 불리하게도 원료의 비용을 증가시킬 뿐만 아니라, 샴푸의 비누 거품성(latherability)을 감소시키고, 생성물 안정성에 유해한 영향을 주게된다.

비듬 치료용 샴푸에서 세제의 존재는 또한 치료제가 모발 위로 침착되는 능력을 방해하는데, 이는 이들이 세정 도중에 오일, 유지, 먼지 및 미립자를 모발 및 두피로부터 이동시키거나 제거하도록 고안되었기 때문이다. 또한, 이들 세제(예: 음이온 계면 활성제)는 모발을 촉감이 바람직하지 못하게 거칠고 건조하게 하는 역영향을 준다. 따라서, 모발의 상태는 대개 모발의 물리적 특성을 개선시키기 위하여 컨디셔닝 조성물로 샴푸후 처리를 필요로 한다.

많은 비듬 치료용 입제는 수성 매질에 불용성이기 때문에, 이들 제제를 무기 금속 또는 합성이나 천연 중합체 또는 고무 현탁제의 사용없이 안정한 수성의 음이온 계면 활성제 기본 비듬 치료용 샴푸로 제형화하기가 어렵다. 불행하게도, 비듬 치료제와 현탁제의 혼합은 종종 샴푸 조성물의 발포 특성에 역영향을 준다. 따라서, 이러한 현탁제의 부재하에 안정화될 수 있는 비듬 치료용 조성물을 개발할 필요가 있다.

많은 유용한 제제가 모낭 경로를 통하여 수행될 수 있음이 당해 분야에 공지되어 있다(참조예: Scheuplein, J. Invest Dermatol 48:79-88(1967); Behl et al., J. Pharm Sci 70:835-837(1981); 및 lllel et al., J. Pharm Sci 80:424-427(1991)). 리포솜적으로 보조되는 여포 전달은 이들의 작용 부위에 대하여 모발 및 모낭지선 부속지에 영향을 주는 직접 활성 제제의 잠재적인 방법으로서 연구되었다[참조예: Dowton et al., STP Pharm Sciences 3:404-407(1993)(liposomes direct small and large molecules alike into follicles which, once there, can serve as a reservoir for protracted delivery into the dermis) 및 Niemiec et al. STP Pharm Sciences 4:145-149(1994)].

본 발명의 한 목적은 다양한 활성 제제를 1) 모낭주위 공간 또는 모낭주위 세포에 결합된 관(예: 모낭지선 관) 및/또는 2) 모발 축에 근접한 표피 및 진피층중 어느 하나로부터의 세포 및/또는 3) 모발 섬유로 전달하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 비교적 소량의 유용한 제제를 함유하지만, 보다 효과적으로 유용한 제제(예: 비듬 치료제 및 컨디셔너)를 최종 생성물의 비누 거품성 또는 안정성에 손실을 줌이 없이 피부, 모발 및 모낭지선 단위, 즉 모공, 피지선 및 관에 침착시키는 제형을 생성하는 것이다.

도 1은 50℃에서 4주 동안 노화를 촉진시키는 경우에 비이온성 리포솜 조성물의 86,000X 확대시 투과 전자 광현미경 사진이다.

도 2는 50℃에서 4주 동안 노화를 촉진시키는 경우에 비이온성 리포솜 샴푸 조성물의 108,000X 확대시 투과 전자 광현미경 사진이다.

도 3은 50℃에서 4주 동안 노화를 촉진시키는 경우에 낮은 양이온/비이온성 리포솜 샴푸 조성물의 80,000X 확대시 투과 전자 광현미경 사진이다.

도 4는 50℃에서 4주 동안 노화를 촉진시키는 경우에 높은 양이온/비이온성 리포솜 샴푸 조성물의 27,000X 확대시 투과 전자 광현미경 사진이다.

도 5는 2000 및 5000X 확대시 음이온계 샴푸로 10회 세척한 모발의 중간 및 말단의 모발 섬유의 주사 전자 광현미경 사진이다.

도 6은 2000 및 5000X의 확대시 높은 양이온/비이온성 리포솜-샴푸(음이온계)로 10회 세척한 후의 모발의 중간 및 말단의 모발 섬유의 주사 전자 광현미경 사진이다.

도 7은 2000 및 5000X의 확대시 시판중인 공지된 아연 피리티온 함유 비듬 치료용 샴푸로 10회 세척한 후의 모발의 중간 및 말단의 모발 섬유의 주사 전자 광현미경 사진이다.

본 발명에 따라, 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,

A) i. 하나 이상의 제1의 이중쇄 지질(a); 임의로, 하나 이상의 제1의 단일쇄 지질(b) 및 하나 이상의 스테롤(c)로 구성된 소낭 이중층 및, ii. 소낭 이중층내에 함유된 친수성 담체로 구성된 소낭 전달 시스템 및

B) 유효량의 유용한 제제를 포함하고, 필수적으로 이루어지고/지거나, 이루어진 유용한 제제의 국소 투여를 증진시키기 위한 조성물을 발견하였다.

본 발명의 다른 양태는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,

A) i. 하나 이상의 제1의 이중쇄 지질(a); 임의로, 하나 이상의 제1의 단일쇄 지질(b) 및 하나 이상의 스테롤(c)로 구성된 소낭 이중층 및, ii. 소낭 이중층내에 함유된 친수성 담체로 구성된 소낭 전달 시스템,

B) 유효량의 유용한 제제, 및

C) 세제를 포함, 필수적으로 이루어지고/지거나, 이루어진 유용한 제제의 국소 투여를 증진시키기 위한 세정 조성물에 관한 것이다.

B) 세제를 포함하고, 필수적으로 이루어지고/지거나, 이루어진 세정 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는

B) 유효량의 유용한 제제로 구성된 조성물을 사람 또는 동물에 국소 투여하는 단계를 포함하고, 이로 필수적으로 이루어지고/지거나, 이루어진 유용한 제제의 국소 투여를 증진시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는, 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,

B) 유효량의 모발 손실 처리제로 구성되고, 이것으로 필수적으로 이루어지고, 이루어진 조성물을 사람 또는 동물의 모발 손실을 치료하기 위한 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하고, 필수적으로 이루어지고/지거나, 이로 이루어진, 모발 손실의 치료 방법에 관한 것이다.

B) 유효량의 모발 성장 억제제로 구성되고, 이것으로 필수적으로 이루어지고, 이루어진 조성물을 사람 또는 동물의 모발 손실을 치료하기 위한 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하고, 필수적으로 이루어지고/지거나, 이로 이루어진, 모발 성장의 억제 방법에 관한 것이다.

B) 유효량의 노화 방지 활성제로 구성되고, 이것으로 필수적으로 이루어지고, 이루어진 조성물을 사람 또는 동물의 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하고, 이루어지고/지거나, 필수적으로 이루어진, 노화의 영향을 처리 또는 최소화하는 방법에 관한 것이다.

B) 유효량의 좌창(acne) 치료제로 구성되고, 이것으로 필수적으로 이루어지고, 이루어진 조성물을 사람 또는 동물의 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하고, 필수적으로 이루어지고/지거나, 이로 이루어진, 좌창 치료 방법에 관한 것이다.

B) 유효량의 탈색제로 구성되고, 이것으로 필수적으로 이루어지고, 이루어진 조성물을 사람 또는 동물의 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하고, 필수적으로 이루어지고/지거나, 이로 이루어진, 피부의 탈색법에 관한 것이다.

B) 비듬 치료제, 지루성 피부염 치료제, 건선 치료제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 유효량의 유용한 제제로 구성된 조성물을 사람 또는 동물의 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하고, 필수적으로 이루어지고/지거나, 이로 이루어진, 비듬, 지루성 피부염과 건선 및/또는 이들과 관련된 증상의 치료 방법에 관한 것이다.

유용한 제제와 비이온성 소낭 또는 양이온/비이온성 소낭의 조합으로 유용한 제제를 피부, 모발 및 모낭지선 단위 내부 및 위로 침착시키는데 특히 효과적인 제형을 생성할 수 있다. 유사하게, 상기 제형이 세제와 또한 혼합되는 경우에, 생성되는 세정 제형은 유용한 제제를 세정 후에 피부, 모발 및 모낭지선 단위내부 및 위로 효과적으로 침착시킬 뿐만 아니라, 안정하게 잔류하게 한다.

본 발명은 첨부되는 도면 및 다음의 본 발명의 상세한 설명을 참조로 할 때 보다 완전히 이해되고, 다른 이점을 알게 될 것이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "소낭(vesicle)"은 리포솜 및 다른 다중 라멜라 구조를 포함한다. "제1(first)" 이중쇄 지질에 있어서, 이는 양이온 또는 비이온 전하를 갖는 이중쇄 지질을 의미한다. 유사하게, "제1" 단일쇄 지질에 있어서, 이는 양이온 또는 비이온 전하를 갖는 단일쇄 지질을 의미한다. "제2(second)" 이중쇄 지질에 있어서, 이는 1) 제1 이중쇄 지질이 비이온성 전하를 갖는 경우에 양전하 또는 2) 제1 이중쇄 지질이 양전하를 갖는 경우에 비이온온 또는 비이온 전하를 갖는 단일쇄 지질을 의미한다. "제2(second)" 단일쇄 지질에 있어서, 이는 1) 제1 단일쇄 지질이 비이온성 전하를 갖는 경우에 양전하 또는 2) 제1 단일쇄 지질이 양전하를 갖는 경우에 비이온성 전하를 갖는 단일쇄 지질을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "소낭 전달 시스템(vesicle delivery system)"은 내부의 캡슐화된 친수성 성분 뿐만 아니라, 이중층을 포함하는 지질 및 스테롤 성분을 모두 포함한다.

본 발명의 조성물은 임의의 세제의 존재하에 피부 및 모발내부 및/또는 위로 유용한 제제를 국소 전달하기 위한 소낭 전달 시스템을 포함하며, 이때 소낭 시스템은 1) 하나 이상의 제1 이중쇄 지질; 2) 하나 이상의 제1 단일쇄 지질; 3) 스테롤; 4) 친수성 담체 및 5) 임의로, 하나 이상의 제2 이중쇄 지질 및/또는 하나 이상의 제2 단일쇄 지질로 구성된다. 본 발명의 소낭은 성분 1 내지 4 및 5로 구성된 둘러싸인 외측 이중층 구조로 구성되며, 그 내부에 친수성 담체가 포함된다. 소낭 전달 시스템은 구성되는 지질의 선택에 따라, 비이온, 양이온 또는 양이온/비이온성인 전체 전하를 갖는 것으로서 분류될 수 있다.

소낭 전달 시스템의 제1 성분은 제1 이중쇄 지질로, 이는 하나 이상의 비이온성 이중쇄 지질, 하나 이상의 양이온성 이중쇄 지질 또는 이들의 혼합물로 구성될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이중쇄 지질"은 용어 "기본 벽 물질(primary wall material)" 및 용어 "기본 지질"과 상호교환적으로 본 명세서에서 사용된다. 이중쇄 지질은 극성 헤드 그룹 및 두 개의 소수성 쇄로 구성된다. 이중쇄 지질은 소낭의 이중층 형성 성분중 최대 비율(중량 기준)을 구성하며, 바람직하게는 이중층 형성 성분의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 40이상 및 바람직하게는, 약 40 내지 약 95의 양으로 존재한다.

적절한 비이온성 이중쇄 지질의 예에는 비제한적으로, 글리세릴 디에스테르, 알콕시화 아미드 및 이들의 혼합물이 포함된다.

적절한 글리세릴 디에스테르의 예에는 바람직하게는 탄소수가 약 10 내지 약 30, 보다 바람직하게는 탄소수가 약 12 내지 약 20인 글리세릴 디에스테르가 포함된다. 바람직한 글리세릴 디에스테르에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 글리세릴 디라우레이트("GDL"), 글리세릴 디올레에이트, 글리세릴 디미리스테이트, 글리세릴 디스테아레이트("GDS"), 글리세릴 세쉬올레에이트, 글리세릴 스테아레이트 락테이트 및 이들의 혼합물이 포함되며, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 디스테아레이트 및 글리세릴 디미리스테이트가 보다 바람직하다.

적절한 알콕시화 아미드의 예에는 하기 화학식 1에 제시된 구조에 따르는 화합물이 포함된다.

상기 화학식 1에서,

R은 탄소수가 약 8 내지 약 30, 바람직하게는 탄소수가 약 12 내지 약 24인 비측쇄형 알킬 그룹이고,

m은 약 0 내지 약 100의 정수이며,

b는 약 0 내지 약 100의 정수이고, 단 m+b의 합은 약 8 내지 약 100이다.

이러한 그룹의 예는 일반적으로 RCO가 코코넛 오일로부터 유도된 지방산을 나타내고, m과 b는 모두 각각, 약 6의 평균값을 갖는 상기 화학식 1의, CTFA 명 "PEG-6 코코아미드"로 공지되어 있다.

적절한 양이온성 이중쇄 지질의 예에는 비제한적으로, 탄소수가 약 10 내지 약 26인 두 개의 불포화 지방산 쇄를 함유하는 이중층 형성 양이온성 지질이 포함되며, 그 예로는 디(소이오일에틸)하이드록시에틸모늄 메토설페이트(DSHM); N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 브로마이드(DOTMA); 1,2-디미리스틸옥시프로필-N,N-디메틸-하이드록시에틸 암모늄 브로마이드(DMRIE); [N-(N,N'-디메틸아미노에탄)카바모일]콜레스테롤(DC-Chol); 디옥타데실아미도글리실스페르미딘(DOGS); 디메틸 디옥타데실암모늄 브로마이드(DDAB); 디올레일 포스파티딜에탄올아민(DOPE); 2,3-디올레일옥시-N-[2-(스페르민카보자미드-O-에틸]-N,N-디메틸-프로판미늄 트리플루오로아세테이트(DOSPA); 1-[2-(올레오일옥시)-에틸]-2-올레일-3-(2-하이드록시에틸)이미다졸리늄 클로라이드(DOTIM); 1,2-디올레오일옥시-3-(트리메틸암모니오)프로판(DOTAP); 1,2-디아실-3-트리메틸암모늄 프로판(TAP); 1,2-디아실-3-디메틸암모늄 프로판(DAP); 4급 아민의 지방산 염(예: 디코코디모늄 클로라이드(Quaternium 34), 4급 디메틸디아실 아민(여기서, 아실 그룹은 탄소수가 약 8 내지 약 30이고, 바람직하게는 탄소수가 약 10 내지 약 24이다) 및 이들의 유도체와 혼합물(예: 암모늄 유도체, 즉 디메틸 이수소화 탈로우 암모늄 클로라이드(Quaernium 18), 데실 디메틸 옥틸 암모늄 클로라이드(Quaternium 24) 및 이들의 혼합물)이 있으며, 디(소일오일에틸) 하이드록시에틸모늄 메토설페이트(DSHM)가 보다 바람직하다. 다른 적절한 양이온성 이중쇄 지질은 본 명세서에 참조로 인용된 다음의 문헌에 기술되어 있다: Fasbener et al., 269 Am J Physiol L45-L5 1(1995); Solodin et al., 34 Biochemistry 13537-13544(1995); Felgner et al., 269 J Biol Chem 2550-2561(1994); Stamatatos et al., 27 Biochemistry 3917-3925(1986); 및 Leventis and Silvius, 1023 Biochim Biophys Acta 124-132(1990).

이들 양이온성 이중쇄 지질중 몇몇(예: TAP 및 DAP)은 탄소 원자; 포화 결합수의 비(예: 14:0, 16:0, 18:0 및 18:1)를 갖는 다양한 형태의 쇄 그룹 및 탄소수가 약 10 내지 약 18인 다양한 형태의 아실 그룹(예: 디미리스토일, 디팔미토일, 디스테아로일 및 디올레오일)을 가질 수 있다.

다른 이중쇄 지질은 또한 이들이 유일하게 다른 시약(예: 산화방지제, 방부제, 완충제, 킬레이트화제, UV 안정화제 및 이들의 혼합물)의 존재하에 단일쇄 지질 및 스테롤과 함께 비이온성 지질 소낭, 양이온성 지질 소낭 또는 비이온/양이온성 지질 소낭을 형성하는 한, 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 여겨진다.

소낭 이중층에서 비이온성 이중쇄 지질의 양은 소낭 이중층중 이중쇄 지질의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0 내지 약 95이고, 바람직하게는 약 10 내지 약 65의 범위일 수 있다. 소낭 이중층중 양이온성 이중쇄 지질의 양은 소낭 이중층중 이중쇄 지질의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0 내지 약 95이고, 바람직하게는 약 1 내지 약 50의 범위일 수 있다. 소낭 이중층이 양이온성 이중쇄 지질 및 비이온성 이중쇄 지질로 구성되는 양태에 있어서, 존재하는 양이온성 이중쇄 지질 및 비이온성 이중쇄 지질의 양은 양이온성 이중쇄 지질 및 비이온성 이중쇄 지질의 전체 중량을 기준으로 하여, 양이온성 이중쇄 지질인 경우에는 약 1 내지 약 50, 바람직하게는 약 2 내지 약 30이며, 비이온성 이중쇄 지질인 경우에는 약 50 내지 약 99, 바람직하게는 약 70 내지 약 98이다.

소낭 시스템에서 제2 성분은 단일쇄 지질로, 이는 비이온성 단일쇄 지질, 양이온성 단일쇄 지질 또는 비이온/양이온성 단일쇄 지질로 구성될 수 있다. 단일쇄 지질은 소낭에 소낭 이중층의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 1 내지 약 50, 바람직하게는 약 2 내지 약 30의 양으로 존재한다.

적절한 비이온성 단일쇄 지질은 극성 헤드 그룹 및 하나의 지방산 쇄로 구성되며, "제2 벽 물질" 또는 "제2 지질"로서 또한 공지되어 있다. 적절한 비이온성 단일쇄 지질의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 글리세릴 모노에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 에테르(여기서, 폴리옥시에틸렌 헤드 그룹은 약 2 내지 약 100개의 그룹이고, 지방산 테일 그룹은 약 10 내지 약 26개의 탄소 원자를 갖는다), 알콕시화 알콜(여기서, 알콕시 그룹은 약 1 내지 약 200개의 탄소 원자를 가지며, 지방 알킬 그룹은 약 8 내지 약 30개, 바람직하게는 약 10 내지 약 24개의 탄소 원자를 갖는다), 알콕시화 알킬 페놀(여기서, 알콕시 그룹은 약 1 내지 약 200개의 탄소 원자를 가지며, 지방 알킬 그룹은 약 8 내지 약 30개, 바람직하게는 약 10 내지 약 24개의 탄소 원자를 갖는다), 폴리올 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 알콕시화 산(여기서, 알콕시 그룹은 약 1 내지 약 200개의 탄소 원자를 가지며, 지방 알킬 그룹은 약 8 내지 약 30개, 바람직하게는 약 10 내지 약 24개의 탄소 원자를 갖는다) 및 이들의 혼합물이 포함된다.

적절한 글리세릴 모노에스테르 비이온성 단일쇄 지질의 예로는 바람직하게는 탄소수가 약 10 내지 약 30, 보다 바람직하게는 탄소수가 약 12 내지 약 20인 글리세릴 모노에스테르 및 이들의 혼합물이 포함된다. 보다 바람직한 글리세릴 모노에스테르에는 글리세릴 카프레이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 코코에이트, 글리세릴 에루케이트, 글리세릴 하이드록시스테아레이트, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 라놀레이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 리놀레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 PABA, 글리세릴 팔미테이트, 글리세릴 리시놀레에이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 티글리콜레이트 및 이들의 혼합물이 포함되며, 글리세릴 라우레이트 및 글리세릴 미리스테이트가 가장 바람직하다.

적절한 폴리옥시에틸렌 지방 에테르 비이온성 단일쇄 지질의 예로는 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 콜레스테롤 에테르, 폴리옥시에틸렌 라우레이트, 폴리옥시에틸렌 디라우레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 디스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 폴리옥시에틸렌 지방 에테르에는 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 미리스틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 및 이들의 혼합물이 포함되며, 각각은 약 3 내지 약 10개의 옥시에틸렌 단위를 갖는다.

알콕시화 알콜 비이온성 단일쇄 지질의 적절한 예로는 비이온성 계면 활성제로서 유용한 화합물이 포함되며, 하기 화학식 2의 구조를 갖는다:

R₅-(OCH₂CH₂)_y-OH

상기 화학식 2에서,

R₅는 탄소수가 약 10 내지 약 24인 비측쇄형 알킬 그룹이고,

y는 약 4 내지 약 100, 바람직하게는 약 10 내지 약 100의 정수이다.

바람직한 알콕시화 알콜은 R₅가 라우릴 그룹이고 y가 23의 평균값을 갖는 그룹으로, 이는 CTFA 명 "laureth 23"으로 공지되어 있고, 상표명 "BRlJ 35"로 시판중이다(제조원: Uniqema, Inc.; Wilmington, Delaware 소재).

알콕시화 알킬 페놀 비이온성 단일쇄 지질의 적절한 예로는 일반적으로 하기 화학식 3에 제시된 구조에 따르는 화합물이 포함된다.

상기 화학식 3에서,

R₆은 탄소수가 약 10 내지 약 24인 비측쇄형 알킬 그룹이고,

z는 약 7 내지 120, 바람직하게는 약 10 내지 약 100의 정수이다.

특히 바람직한 이러한 그룹의 예로는 R₆이 노닐 그룹이고 z가 약 14의 평균값을 갖는 그룹이다. 이 물질은 CTFA 명 "nonoxynol-14"로 공지되어 있고, 상표명 "MAKON 14"(제조원: Stepan Company of Northfield Illinois)로 시판중이다.

폴리올 에스테르 단일쇄 비이온성 지질의 적절한 폴리옥시에틸렌 유도체에는 폴리올 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체가 (1) (a) 탄소수 약 8 내지 약 22, 바람직하게는 탄소수 약 10 내지 약 14인 지방산 및 (b) 소르비톨, 소르비탄, 글루코즈, α-메틸 글루코시드, 분자당 평균 글루코즈 잔기가 약 1 내지 약 3개인 폴리글루코즈, 글리세린, 펜타에리트리톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리올로부터 유도되며, (2) 평균 약 10 내지 약 120개, 바람직하게는 ㅇ갸 20 내지 약 80개의 옥시에틸렌 단위를 함유하고, (3) 폴리올 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체 1 mole 당 평균 약 1 내지 약 3개의 지방산 잔기를 갖는 화합물이 있다.

폴리올 에스테르의 바람직한 폴리옥시에틸렌 유도체의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, PEG-80 소르비탄 라우레이트 및 폴리소르베이트 20이 포함된다. 평균 약 80 mole의 에틸렌 옥사이드로 에톡시화된 라우르산의 소르비탄 모노에스테르인 PEG-80 소르비탄 라우레이트는 상표명 "Atlas G-4280"(제조원: ICI Surfactants of Wilmington, Delaware)으로 시판중이다. 약 20 mole의 에틸렌 옥사이드와 축합된 소르비톨 및 소르비톨 무수물의 혼합물의 라우레이트 모노에스테르인 폴리소르베이트 20은 상표명 "Tween 20"(제조원: ICI Surfactants of Wilmington, Delaware)으로 시판중이다. 다른 폴리올 에스테르의 예에는 상표명 "SPAN 60"(제조원: Uniqema, Inc.)으로 시판중인 소르비탄 스테아레이트가 있다.

적절한 알콕시화 산 단일쇄 비이온성 지질의 예로는 산, 가장 대개는 지방산과 폴리알킬렌 글리콜과의 에스테르를 포함한다. 이 그룹의 대표적인 물질에는 CTFA 명 "PEG-8 라우레이트"가 있으며, 하기 화학식 4로 제시된 다음의 구조를 갖는다:

가장 바람직한 단일쇄 비이온성 지질에는 폴리옥시에틸렌 지방 에테르, 글리세릴 모노에스테르 및 이들의 혼합물이 포함되며, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 미리스틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리세릴 스테아레이트 및 이들의 혼합물(이때, 각각은 약 5 내지 약 10개의 옥시에틸렌 단위를 갖는다)이 보다 바람직하다.

적절한 양이온성 단일쇄 지질의 예로는 비제한적으로, 4급 트리메틸모노아실 아민(여기서, 아실 그룹은 탄소수가 약 8 내지 약 30, 바람직하게는 약 10 내지 약 24이다) 및 이의 유도체와 혼합물(예: 암모늄 유도체, 즉 스테아르아미도프로필 디메틸(미리스틸 아세테이트) 암모늄 클로라이드(Quaternium 70), 트리에틸 수소화 탈로우 암모늄 클로라이드(Quaternium 16), 벤즈알코늄 클로라이드 및 이의 유도체와 혼합물)이 포함된다.

다른 단일쇄 지질은 또한 이들이 유일하게 다른 시약(예: 산화방지제, 방부제, 완충제, 킬레이트화제, UV 안정화제 및 이들의 혼합물)의 존재하에 이중쇄 지질과 함께 비이온성 지질 소낭, 양이온성 지질 소낭 또는 비이온/양이온성 지질 소낭을 형성하는 한 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 여겨진다.

소낭 이중층중 비이온성 단일쇄 지질의 양은 소낭 이중층중 단일쇄 지질의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0 내지 약 70, 바람직하게는 약 1 내지 약 30의 범위일 수 있다. 소낭 이중층중 양이온성 단일쇄 지질의 양은 소낭 이중층중 단일쇄 지질의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0 내지 약 70, 바람직하게는 약 1 내지 약 30의 범위일 수 있다. 소낭 이중층이 양이온성 단일쇄 지질 및 비이온성 단일쇄 지질로 구성되는 양태에 있어서, 양이온성 단일쇄 지질 및 비이온성 단일쇄 지질의 양은 양이온성 단일쇄 지질 및 비이온성 단일쇄 지질의 전체 중량을 기준으로 하여, 양이온성 단일쇄 지질의 경우에는 약 1 내지 약 50, 바람직하게는 약 5 내지 약 20이고, 비이온성 단일쇄 지질의 경우에는 약 1 내지 약 50, 바람직하게는 약 5 내지 약 20의 범위일 수 있다. 소낭 전달 시스템에 포함시키기 위한 임의의 제2 이중쇄 지질 및/또는 임의의 제2 단일쇄 지질의 선택은 모발 및 피부 표면과 착화합물화되는 임의의 지질의 각각의 능력 및 지질 소낭 자체와 이의 혼화성에 좌우된다. 일반적으로, 상기 지질 중 어느 하나를 사용하는 경우에, 비이온성 소낭 전달 시스템을 분해하지 않고, 비이온성 지질 소낭과 합하는 경우에 네가티브 전하를 갖는 그룹을 형성하기 위하여 착화합물화될 수 있는 지질 만을 사용하는 것이 바람직하다.

소낭의 제3 성분은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 스테롤을 포함하는 하전 생성제이다. 적절한 스테롤의 예로는 콜레스테롤 및 이의 염과 에스테르, 파이토콜레스테롤, 하이드로코르티손, 알파-토코페롤, 베타시토스테롤, 비스아볼롤 및 이들의 혼합물이 포함되며, 콜레스테롤이 가장 바람직하다.

소낭의 제4 성분은 물, 극성 용매 또는 이들의 혼합물과 같은 친수성 성분이다. 극성 용매의 예로는 비제한적으로, 글리세린, 알콜 및 바람직하게는 탄소수가 약 2 내지 약 6인 화합물, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 옥시알킬렌 중합체(예: PEG 4) 및 이들의 혼합물과 같은 글리콜이 포함된다.

제1 단일쇄 지질, 제1 이중쇄 지질, 임의의 제2 단일쇄 지질, 임의의 이중쇄 지질, 스테롤, 친수성 성분 및 다른 임의의 부가제의 다양한 조합 및 비는 본 발명의 소낭 전달 시스템을 제조하는데 사용될 수 있다. 소낭 전달 시스템의 성분 및 이들 각각의 중량비 함량은, 예를 들면, 소낭 시스템에서 원하는 최종 특성, 시스템중 상이한 성분의 특성, 소낭 전달 시스템의 원하는 용도(들) 및/또는 소낭 전달 시스템과 함께 사용되는 비소낭 성분의 형태에 따라 좌우될 수 있지만, 성분들의 바람직한 양은 전체 소낭 전달 시스템을 기준으로 하여, 제1 이중쇄 지질은 약 40 내지 약 95, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 60이고, 임의의 제2 이중쇄 지질은 약 0 내지 약 50, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 20이며, 제1 단일쇄 지질은 약 1 내지 약 55, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 35이고, 임의의 제2 단일쇄 지질은 약 0 내지 약 50, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 20이며, 스테롤은 약 1 내지 약 50, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 25이고, 친수성 성분은 약 50 내지 약 99, 보다 바람직하게는 약 60 내지 약 90이다.

본 발명의 특히 바람직한 비이온성 소낭은 소낭 이중층의 전체 중량을 기준으로 하여, 글리세릴 디스테아레이트 이중쇄 지질 약 40 내지 약 60, 바람직하게는 약 40 내지 약 50; 폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르 단일쇄 지질 약 10 내지 약 45, 바람직하게는 약 10 내지 약 20및 콜레스테롤 약 5 내지 약 45, 바람직하게는 약 5 내지 약 25를 함유한다. 유사한 비이온성 소낭이 본 명세서에 모두 참조로 인용된 미합중국 특허 제4,911,928호, 제5,032,457호, 제5,147,723호 및 제5,260,065호에 기술되어 있다.

다른 특히 바람직한 양태에 있어서, 비이온성 소낭은 소낭 이중층의 전체 중량을 기준으로 하여, 글리세릴 디스테아레이트 약 45 내지 약 55, 콜레스테롤 약 1 내지 약 50및 바람직하게는 약 5 내지 약 25, 및 폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르 약 18 내지 약 28로 구성된다.

바람직한 비이온/양이온성 소낭은 소낭 이중층의 전체 중량을 기준으로 하여, 글리세릴 디스테아레이트 이중쇄 지질 약 25 내지 약 95, 바람직하게는 약 30 내지 약 65; 폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르 단일쇄 지질 약 1 내지 약 45, 바람직하게는 약 5 내지 약 35, 콜레스테롤 약 1 내지 약 40, 바람직하게는 약 5 내지 약 25및 디(소이오일에틸)하이드록시에틸모늄 메토설페이트(DSHM) 양이온성 이중쇄 지질 약 1 내지 약 45, 바람직하게는 약 2 내지 약 25로 구성된다.

다른 바람직한 양태에 있어서, 비이온/양이온성 소낭은 소낭 이중층의 전체 중량을 기준으로 하여, 비이온성 이중쇄 지질(예: 글리세릴 디라우레이트("GDL"))약 25 내지 약 60, 보다 바람직하게는 약 23 내지 약 27; 다른 비이온성 이중쇄 지질(예: 글리세릴 디스테아레이트("GDS")) 약 5 내지 약 45, 보다 바람직하게는 약 23 내지 약 27; 스테롤(예: 콜레스테롤) 약 1 내지 약 40, 보다 바람직하게는 약 13 내지 약 17; 비이온성 단일쇄 지질(예: 폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르) 약 5 내지 약 40, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 25및 양이온성 이중쇄 지질(예: 디(소이오일에틸)하이드록시에틸모늄 메토설페이트) 약 1 내지 약 45, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 15로 구성된다. 이론으로 제한함이없이, GDL:GDS의 비가 GDL의 양이 GDS의 양을 초과하도록 변화되는 경우에, "침투 증진제 효과"는 과량의 GDL 기본 제형에 의해 증진된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "침투 증진제 효과"는 활성 제제가 각질층을 통하여 살아있는 피부 조직으로 운반되는 것이다. 환언하면, GDS의 양이 GDL의 양을 초과하는 경우에, "저장기 효과(reservoir effect)"는 과량의 GDS 기본 제형에 의해 우세해진다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "저장기 효과"는 시간이 경과함에 따라 활성 제제가 각질층에 축적 또는 유지되는 것이다. 저장기 효과 특성을 갖는 소낭에 계면 활성제 뿐만 아니라, 살균제, 살충제, 보습제 및 선스크린 제 등의 특정 유용한 제제를 사용하는 것이 바람직하다. 환언하면, 침투 효과 특성을 갖는 소낭에 탈색제, 좌창 치료제, 비듬 치료제, 건선 치료제, 모발 손실 방지제 등의 다른 유용한 제제를 사용하는 것이 보다 바람직하다.

비이온성 소낭은 바람직하게는 적절량의 단일쇄 지질, 이중쇄 지질 및 스테롤을 균질한 혼합물을 생성하기에 충분한 조건하에서 혼합하여 제조할 수 있다. 혼합시 온도는, 예를 들면, 주요 지질의 융점에 따라 좌우될 수 있지만, 통상 비이온성 소낭 시스템은 약 65 내지 약 80℃의 온도 및 주위 압력 조건하에서 제조할 수 있다. 개선된 경점성을 갖는 소낭 시스템을 생성하기 위하여, 단일쇄 지질, 이중쇄 지질 및 스테롤을 높은 전단하에, 예를 들면, 본 명세서에 참조로 인용된 미합중국 특허 제5,013,497호에 기술된 바와 같은 장치에서 혼합하는 것이 보다 바람직하다.

비이온/양이온성 소낭은 먼저 상기 기술한 바와 같은 비이온성 지질 소낭을 제조한 다음, 이를 양이온성 지질과 혼합기(예: Caframo 혼합기)에서 실온 또는 비이온성 지질의 상전이 온도에서 혼합하여 제조할 수 있다. 바람직한 다른 양태에 있어서, 이중쇄 지질, 단일쇄 지질, 스테롤 및 양이온성 지질은 미합중국 특허 제5,013,497호에 기술된 바와 같은 장치를 사용하여 동시에 혼합할 수 있다.

예를 들면, 다른 지질, 유용한 제제 및/또는 화학적 시약(예: 완충제) 등의 부가의 임의 제제를 이의 제조 도중에 특정 시간에 소낭에 가할 수 있다. 일반적으로, 이들 임의 제제는 1) 소낭의 내부 친수성 성분; 2) 소낭 이중층 또는 3) 소낭에 대한 외부에 잔류할 수 있다. 소수성의 유용한 제제(예: 엘루비올, 케토코나졸, 레티놀, 벤조일 퍼옥사이드 및 레티노산 등)를 사용하는 경우에, 이러한 유용한 제제를 소낭 성분과 혼합하여 유용한 제제가 소낭 이중층에 존재하도록 보장하는 것이 바람직하다. 살리실산, 아연 피리티온(미립자로서), 아스코르브산 등의 알파 하이드록시산, 베타 하이드록시산과 같은 친수성의 유용한 제제를 사용하는 경우에, 이러한 유용한 제제를 소낭 성분과 혼합하여 유용한 제제가 소낭의 친수성 성분을 생성함을 보장하도록 하는 것이 또한 바람직하다.

예를 들면, 실제 소낭 자체와 마주보는 외부의 계면 활성제 혼합물에 존재하는 소낭의 외부에 유용한 제제를 갖고자 하는 다른 양태에 있어서, 먼저 유용한 제제를 세제 혼합물과 혼합한 다음, 생성된 혼합물을 다른 소낭 성분과 혼합하는 것이 바람직하다. 이 방법은 유용한 제제(예: 아연 피리티온)에 대해 바람직할 수 있다. 예상밖으로, 유용한 제제가 계면 활성제 혼합물에 존재하는 소낭 시스템은 심지어 유용한 제제가 소낭에 존재하지 않더라도 모낭지선 피지 단위로 유용한 제제의 증진된 전달을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 유용한 제제의 증진된 침착은 유용한 제제가 소낭내에, 소낭에 대한 외부 상에 또는 소낭 이중층내에 혼입되는 지와는 무관하게 성취될 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 상기 기술된 소낭 전달 시스템 및 유용한 제제를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 이때 소낭 전달 시스템은 피부 및/또는 모낭지선 단위 내부 및 외부로 유용한 제제의 국소 전달을 효과적으로 증진시킬 수 있다. "유용한 제제"는 피부의 내부 및/또는 외부의 원하는 부위로 전달되는 활성 성분(예: 향장제 또는 약제)을 의미한다. "향장제"는 국소 투여를 통하여 모발 및/또는 피부를 향장적으로 처리하고, 이들로 영양소를 제공하고/하거나, 이들을 조절하기에 적절한 성분을 의미한다. "약제"는 본래 소수성 또는 친수성이고, 국소용으로 적절한 약제를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제"는 손상 및 질병으로부터 회복을 촉진시킬 수 있는 제제를 포함한다.

적절한 유용한 제제의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 항미생물제, 알러지 억제제, 좌창 치료제, 노화 방지제, 방부제, 진통제, 진해제, 진양제, 국부 마취제, 모발 손실 방지제, 항히스타민제, 항감염제, 염증 억제제, 진토제, 항콜린 효능성 약제, 혈관 수축제, 혈관 이완제, 상처 치유 촉진제, 펩티드, 폴리펩티드 및 단백질, 탈취제 및 항발한제, 약제, 피부 점활제 및 피부 보습제, 헤어 컨디셔너, 모발 유연제, 모발 보습제, 비타민, 태닝제(tanning agent), 피부 광백제, 항진균제(예: 발 제제용 항진균제), 모발 성장 억제제, 비듬 치료제, 지루성 피부염 치료제, 건선 치료제, 모발 손실 촉진제, 탈색제, 탈모제, 면도용 제제, 외상 진통제, 향료, 유도자극제, 치질 치료제, 살충제, 독성 아이비 생성물, 독성 참나무 생성물, 연소 생성물, 기저귀 발진 치료제, 땀띠용 제제, 메이크-업 제제, 아미노산 및 이들의 유도체, 본초 추출물, 레티노이드, 플라보이드, 센세이트, 산화 방지제, 피부 컨디셔너, 모발 광택제, 킬레이트화제, 세포 전환 증진제, 착색제, 안료, 선스크린제 등 및 이들의 혼합물이 포함된다.

적절한 비타민의 예로는 비제한적으로, 티아민, 니코틴산, 비오틴, 판토텐산, 콜린, 리보플라빈, 비타민 B6, 비타민 B12, 피리독신, 이노시톨, 카르니틴, 비타민 A, C, D, E, K 및 이들의 유도체(예: 프로비타민)와 이들의 혼합물을 포함하는 비타민 B 복합체가 포함된다.

적절한 살균제의 예로는 비제한적으로, 박시트라신, 에리트로마이신, 네오마이신, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 벤즈에토늄 클로라이드, 페놀 및 이들의 혼합물이 포함된다.

적절한 피부 점활제 및 피부 보습제의 예로는 비제한적으로, 광유, 라놀린, 식물성 오일, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 글리세릴 라우레이트, 메틸 글루세트 10, 메틸 글룩세트 20 키토산 및 이들의 혼합물이 포함된다.

적절한 모발 컨디셔너의 예로는 비제한적으로, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 수소화 폴리데센 및 이들의 혼합물과 같은 친유성 화합물 뿐만 아니라, 베헨아미도프로필 PG-디모늄 클로라이드, 트리세틸암모늄 클로라이드, 이수소화 탈로우 아미도에틸 하이드록시에틸모늄 메토설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 사급화 화합물이 포함된다.

적절한 모발 유연제의 예로는 비제한적으로, 비휘발성 또는 휘발성인 화합물 및 수용성 또는 수불용성인 화합물 등의 실리콘 화합물이 포함된다.

적절한 모발 보습제의 예로는 비제한적으로, 판테놀, 판테닐, 에틸 에테르, 피탄트리올 및 이들의 혼합물이 포함된다.

선스크린제의 예로는 비제한적으로, 부틸 메톡시디벤조일메탄, 옥틸 메톡시신나메이트, 옥시벤존, 옥토크릴렌, 옥틸 살리실레이트, 페닐벤즈이미다졸 설폰산, 에틸 하이드록시프로필 아미노벤조에이트, 멘틸 안트라닐레이트 및 이들의 혼합물이 포함된다.

적절한 태닝제의 예로는 비제한적으로, 디하이드록시아세톤이 포함된다.

피부 광택제의 예로는 비제한적으로, 하이드로퀴논, 카테콜 및 이의 유도체, 아스코르브산 및 이의 유도체와 이들의 혼합물이 포함된다.

적절한 살충제(방충제, 옴 치료제 및 기생충 처리제)의 예로는 비제한적으로, 페르메트린, 피페로닐 부톡사이드, 이미다클로프리드, N,N-디에틸 톨루아미드(이는 주로 메타 이성체 즉 N,N-디에틸-m-톨루아미드를 함유하는 물질을 칭하며, 이는 또한 하기 화학식 5의 화합물인 DEET로서 공지됨), 천연 또는 합성 피레트로이드(이때, 천연 피레트로이드는 제충제에 함유됨), 크리산테뭄 시네라리에폴리움(Chrysantemum cinerariaefolium) 또는 씨이 콕시네움(C coccineum)의 분쇄된 꽃의 추출물 및 이들의 혼합물이 포함된다.

상기 화학식 5에서,

R₁은 탄소수가 약 1 내지 약 6인 측쇄형 또는 비측쇄형의 알킬 그룹이고,

R₂는 H, 메틸 또는 에틸이며,

R₃은 탄소수가 약 1 내지 약 8인 측쇄형 또는 비측쇄형의 알킬 또는 알콕시 그룹이고,

X는 -CN 또는 -COOR₄그룹이다(여기서, R₄는 탄소수가 약 1 내지 약 6인 측쇄형 또는 비측쇄형의 알킬 그룹이다).

화학식 5의 구조내에, R₃이 CH₃그룹이고, R₁이 n-부틸 그룹이며, R₂는 H이고, X는 COOR₄이며, R₄는 에틸인 에틸 3-(N-부틸아세트아미도)프로피오네이트가 있으며, 이는 상표명 "방충제 3535"(제조원: Merck KGaA, Darmstadt, Germany 소재)로 시판중이다.

발 제제용 항진균제의 예로는 비제한적으로, 톨나프테이트가 포함된다.

적절한 탈모제의 예로는 비제한적으로, 칼슘 티오글리콜레이트, 마그네슘 티오글리콜레이트, 칼륨 티오글리콜레이트, 스트론튬 티오글리콜레이트 및 이들의 혼합물이 포함된다.

적절한 외용 진통제 및 국부 마취제의 예로는 비제한적으로, 벤조카인, 디부카인, 벤질 알콜, 캄포르, 캅사이신, 캅시쿰, 캅시쿰 올레오레신, 쥬니퍼 타르, 멘톨, 멘틸 니코티네이트, 메틸 살리실레이트, 페놀, 레조르시놀, 투르펜틴 오일 및 이들의 혼합물이 포함된다.

적절한 항발한제 및 탈취제의 예로는 비제한적으로, 알루미늄 클로로하이드레이트, 알루미늄 지르코늄 클로로하이드레이트 및 이들의 혼합물이 포함된다.

적절한 유도자극제의 예로는 비제한적으로, 캄포르, 멘톨, 메틸 살리실레이트, 페퍼민트 및 클로브 오일, 이치탐몰 및 이들의 혼합물이 포함된다.

적절한 염증 억제제의 예로는 비제한적으로, 하이드로코르티손이 포함된다.

적절한 치질 치료용 생성물의 예로는 비제한적으로, 마취제(예: 벤조카인, 프라목신 하이드로클로라이드 및 이들의 혼합물); 방부제(예: 벤즈에토늄 클로라이드); 아스트린젠트(예: 산화아연, 비스무트 서브갈레이트, 발삼 페루 및 이들의 혼합물); 피부 보호제(예: 대구 간유, 식물성 오일) 및 이들의 혼합물이 포함된다.

적절한 메이크-업 제제의 예로는 비제한적으로, 립스틱, 루즈, 블러시, 아이 라이너, 아이쉐도우 파우더, 마스카라, 얼굴용 분 및 이들의 혼합물을 위한 성분이 포함된다.

바람직한 유용한 제제에는 비제한적으로, 엘루비올, 6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민-3-옥사이드, 피나스테라이드, 케토코나졸, 살리실산, 아연 피리티온, 코울 타르, 벤조일 퍼옥사이드, 셀레늄 설파이드, 하이드로코르티손, 황, 멘톨, 프라목신 하이드로클로라이드, 트리세틸암모늄 클로라이드, 폴리쿼터늄 10, 판테놀, 판테놀 트리아세테이트, 비타민 A 및 이의 유도체, 비타민 B 및 이의 유도체, 비타민 C 및 이의 유도체, 비타민 D 및 이의 유도체, 비타민 E 및 이의 유도체, 비타민 K 및 이의 유도체, 케라틴, 리신, 아르기닌, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 실크 단백질, 옥틸 메톡시신나메이트, 옥시벤존, 미녹시딜, 이산화티탄, 이산화아연, 레티놀, 에르트로마이신, 트레티노인 및 이들의 혼합물이 포함된다.

유용한 제제의 한 바람직한 형태에는 비듬, 지루성 피부염 및 건선의 치료시 효과적인 치료학적 성분이 포함된다. 이러한 적절한 유용한 제제의 예로는 비제한적으로, 아연 피리티온, 셀레늄 설파이드, 황; 살리실산; 코울 타르; 포비돈-요오드, 이미다졸[예: 케토코나졸, 디클로로페닐 이미다졸로디옥살란(이는 상표명 "엘루비올(Elubiol)"(제조원: Janssen Pharmaceutica, N.V.)로 시판중임), 클로트리마졸, 이트라코나졸, 미코나졸, 클림바졸, 티오코나졸, 술코나졸, 부토코나졸, 플루코나졸, 미코나졸레니트릴 및 가능한 이의 입체 이성체와 유도체(예: 안트랄린, 피록톤 올라민(옥토피록스)); 셀레늄 설파이드; 사이클로피록스 올라민; 건선 치료제(예: 비타민 D 동족체, 예를 들면, 칼시포트리올,칼시트리올 및 타칼레이트롤); 비타민 A의 에스테르(예: 비타민 A 팔미테이트, 레티노이드, 레티놀 및 레티노산)와 같은 비타민 A 동족체; 코르티코스테로이드(예: 하이드로코르티손, 클로베타손, 부티레이트, 클로베타졸 프로피오네이트 및 이들의 혼합물)가 포함된다.

소낭 전달 시스템과 혼합되는 유용한 제제의 양은, 예를 들면, 생성된 원하는 유용성 및 유용한 제제에 대한 사용자의 감수성에 따라 좌우될 수 있다. 그러나, 통상, 유용한 제제/소낭 전달 시스템 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 유용한 제제 약 0.001 내지 약 20, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5및 소낭 전달 시스템 약 0.06 내지 약 60, 바람직하게는 약 0.6 내지 약 30를 함유한다.

예상밖으로, 본래 비이온성 또는 양이온/비이온성일 수 있는 상기 기술한 소낭 전달 시스템은 다양한 유용한 제제(예: 비듬 치료제)의 피부 위 및 내부로의 침착 및 침투를 효율적으로 매개한 다음, 이에 국소 투여할 수 있음을 발견하였다.

본 발명의 또 다른 양태는 소낭 전달 시스템, 유용한 제제 및 세제로 구성된 조성물에 관한 것이다. "세제"는 소낭 전달 시스템과 혼화성이고, 비제한적으로 음이온 계면 활성제, 비이온 계면 활성제, 양이온 계면 활성제, 양쪽성 계면 활성제(베타인 계면 활성제 및 쯔비터 이온성 계면 활성제를 포함함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있는 공지된 계면 활성제 및/또는 비누를 의미한다.

적절한 음이온 계면 활성제의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 알킬 설페이트, 알킬페녹시 폴리옥시알킬렌 에탄올의 설페이트 에스테르, 알파-올레핀 설포네이트, 베타알킬옥시 알칼 설포네이트, 알킬 아릴설포네이트, 알킬 카보네이트, 알킬 에테르 카복실레이트, 지방산, 설포석시네이트, 알킬 에테르 설포석시네이트, 사르코시네이트, 옥톡시놀 포스페이트, 노녹시놀 포스페이트, 타우레이트, 지방 타우라이드, 황화 모노글리세라이드, 지방산 아미도 폴리옥시에틸렌 설페이트 및 이세티오네이트와 이들의 혼합물로서 공지된 그룹의 화합물이 포함된다. 많은 부가의 계면 활성제가 본 명세서에 참조로 인용된 WO 07/26860 및 문헌(참조: McCUTCHEON'S DETERGENTS AND EMULSIFIERS(1989))에 기술되어 있다. 이들 음이온 계면 활성제는 일반적으로 나트륨 염, 칼륨 염, 암모늄 염, 리튬 염, 알킬 암모늄 염 또는 하이드록시알킬 암모늄 염의 형태인 중화된 염으로서 조성물에 존재한다. 바람직한 음이온 계면 활성제는 알킬 설페이트, 알킬 에테르 설페이트, 알킬 포스페이트, 아미노산 염(예: N-아실-L-글루타메이트), α-올레핀 설포네이트, 알킬 사르코시네이트, 알킬 벤젠 설포네이트, 아실 이세티오네이트, 알킬 설포석시네이트, 아실 메틸 타우라이드 및 이들의 혼합물이며, 나트륨 C14-16 올레핀 설포네이트, 암모늄 라우릴 설페이트, 나트륨 트리데세트 설페이트, 나트륨 라우레스 설페이트, 이나트륨 라우레스 설포석시네이트가 가장 바람직하다.

적절한 비이온성 계면 활성제의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, WO 07/26860에 제시된 것이 포함되며, 폴리소르베이트 20, 알킬 그룹의 탄소수가 약 8 내지 약 22인 장쇄 알킬 글루코시드, 코코넛 지방산 모노에탄올아미드(예: 코카미드 MEA), 코코넛 지방산 디에탄올아미드 및 이들의 혼합물이 가장 바람직하다. 세제 기재에 사용되는 양이온 계면 활성제 또는 비이온 계면 활성제의 양은 비이온 계면 활성제 또는 양이온 계면 활성제의 각각의 양 이외에, 소낭 이중층에 포함될 수 있다.

적절한 양이온 계면 활성제의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 일반적으로 약 pH 10 이하인 샴프 조성물의 pH에서 포지티브 하전될 뿐만 아니라, 샴프 조성물에 가용성인 4급 암모늄 계면 활성제 및 4급 아민 계면 활성제와, WO 07/26860에 제시된 화합물이 포함된다. 바람직한 양이온 계면 활성제에는 비제한적으로, 상표명 "인크로민 옥사이드 C"(제조원: Croda Inc. Parsippany, New Jersey)로 시판중인 코카미도프로필아민 옥사이드와 같은 n-아실아미도프로필디메틸아민 옥사이드가 포함된다.

적절한 양쪽성 계면 활성제의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, WO 07/26860에 제시된 화합물, 즉 암포카복실레이트, 알킬 베타인, 아미도알킬베타인, 아미도알킬설타인, 암포포스페이트, 포스포베타인, 피로포스포베타인, 카복시알킬 알킬 폴리아민 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 양쪽성 계면 활성제에는 상표명 "테고베타인 E"(제조원: Goldschmidt Chemical Corporation of Hopewell, Virginia)로 시판중인 코카미도프로필 베타인 등의 아미도알킬베타인; 상표명 "모나테릭 CA-35"(제조원: Mona Industries Inc., Paterson, New Jersey 소재)로 시판중인 나트륨 코코암포프로피오네이트 등의, 알킬 그룹의 탄소수가 약 8 내지 약 18인 알킬 이미다졸린이 포함된다.

적절한 비누의 예로는 칼륨, 나트륨, 암모늄, 리튬, 트리에탄올 아민 염기와 반응하여 비누(예: 나트륨 코코에이트 또는 트리에탄올아민 코코에이트)를 형성하는 지방산이 포함된다.

바람직한 양태에 있어서, 세제는 세제의 전체 중량을 기준으로 하여, 음이온 계면 활성제 약 0.1 내지 약 20, 바람직하게는 약 5 내지 약 15, 비이온 계면 활성제 약 0 내지 약 10, 바람직하게는 약 1 내지 약 7, 양이온 계면 활성제 약 0 내지 약 5, 바람직하게는 약 0 내지 약 4및 양쪽성 계면 활성제 약 0.1 내지 약 15, 바람직하게는 약 1 내지 약 10의 혼합물로 구성된다.

다른 바람직한 양태에 있어서, 세정 조성물은 계면 활성제의 전체 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 알킬 설페이트, 알킬 에테르 설페이트 및 이들의 혼합물(여기서, 알킬 그룹은 탄소수가 약 8 내지 약 18이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 음이온 계면 활성제 약 50 내지 약 99, 바람직하게는 약 80 내지 약 95및 양쪽성 계면 활성제, 바람직하게는 코카미도프로필 베타인 약 1 내지 약 20, 바람직하게는 약 5 내지 약 15로 구성된다.

다른 바람직한 양태에 있어서, 세정 조성물은 계면 활성제의 전체 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 PEG-7 올리브유 카복실레이트, 알킬 설페이트, 알킬 에테르 설페이트 및 이들의 혼합물(여기서, 알킬 그룹은 탄소수가 약 8 내지 약 18이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 음이온 계면 활성제 약 50 내지 약 99, 바람직하게는 약 70 내지 약 90; 바람직하게는 코카미도프로필 베타인 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 양쪽성 계면 활성제 약 1 내지 약 30, 바람직하게는 약 10 내지 약 25및 임의로, 양이온 계면 활성제(예: 코카모늄카보모일 클로라이드) 약 0 내지 약 15, 바람직하게는 약 2 내지 약 10로 구성된다.

바람직한 양태에 있어서, 계면 활성제는 소낭 또는 미립자 활성체(예: 아연 피리티온)를 현탁시키기 위한 현탁제와 함께 사용된다. 적절한 현탁제의 예로는 비제한적으로, 1) 상표명 "Structure Plus"(제조원: National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey 소재)로 시판중인 아크릴레이트/아미노아크릴레이트 C10-30 알킬 PEG-20 이타코네이트 공중합체 등의 아크릴레이트 중합체 및 이의 공중합체; 2) 아실 그룹이 하기 화학식 6인 지방 아실 유도체; 3) 지방산이 하기 화학식 7인 장쇄 지방산의 에스테르(예: 스테아릴 스테아레이트); 4) 본 명세서에 참조로 인용된 미합중국 특허 제Re. 34,584호에 기술된 바와 같은 알킬 그룹의 탄소수가 약 8 내지 약 18인 알킬 디메틸아민 옥사이드; 5) 상표명 "Stabileze 06 ＆ QM"(제조원: International Specialty Products)으로 시판중인 1,9-데카디엔 PolyVM/MA와 가교결합되는 메틸비닐에테르/말레산 무수물 공중합체(PVM/MA 데카디엔 크로스 중합체); 6) 메틸셀룰로즈, 하이드록시부틸 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸 에틸셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈 및 이들의 혼합물과 같은 셀룰로즈 유도체; 7) 상표명 "스테판 SAB-2"(제조원: Stepan Company)로 시판중인 디스테아릴 프탈산 아미드 및 상표명 "스테판 TAB-2"(제조원: Stepan Company)로 시판중인 D(수소화) 탈로우 프탈산 아미드; 8) 탄소수가 16개 이상인 지방 알킬 그룹을 갖는 1급 아민(예: 팔미테이트 아민 및 스테아르아민); 9) 상표명 "카보폴"(제조원: B.F. Goodrich Company)로 시판중인 폴리아크릴산(예: 카보머); 10) 다당류 고무(예: 크산탄 고무); 11) 벤질 디메틸 수소화 탈로우 암모늄 몬트모릴로나이트(벤톤 27)와 같은 콜로이드성 점토; 12) 콜로이드성 실리카 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적절한 지방 아실 유도체의 예로는 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 및 알칸올아미드(예: 코카미드 MEA)와 이들의 혼합물이 포함된다.

상기 화학식 6 및 7에서,

R₁₀은 포화 또는 불포화되고, 예를 들면, 하이드록실 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소수가 약 7 내지 약 21개인 탄소쇄를 포함하며,

R₁₁은 탄소수가 8 내지 약 30인 알킬 그룹이고,

R₁₂는 탄소수가 8 내지 약 30인 알킬 그룹이다.

바람직한 현탁제에는 카보머, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 1,9-데카디엔 PolyVM/MA와 가교결합된 메틸비닐에테르/말레산 무수물 공중합체(PVM/MA 공중합체) 및 아크릴레이트/아미노아크릴레이트 C10-30 알킬 PEG-20 이타코네이트 공중합체가 포함되며, 아크릴레이트/아미노아크릴레이트 C10-30 알킬 PEG-20 이타코네이트 공중합체가 가장 바람직하다.

현탁제는 바람직하게는 소낭 또는 입자 활성 제제를 현탁시키는데 유효한 양으로 사용된다. 이러한 양이 선택된 유용한 제제의 형태, 원하는 제형의 점도, 제형의 안정성에 따라 좌우될 수 있지만, 통상 현탁제의 양은 세제의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0 내지 약 1, 바람직하게는 약 0.4 내지 약 0.75의 범위일 수 있다.

현탁제는 세제, 지질, 스테롤, 유용한 제제 및 친수성 성분과 동시에 혼합할 수 있다. 바람직하게는, 현탁제는 세제 성분과 미리 혼합할 수 있으며, 생성된 혼합물은 소낭 전달 시스템 성분과 혼합한다.

예상밖으로, 본 발명의 소낭 전달 시스템은 유용한 제제를 피부 내부 및 위로 전달하는데 효과적일 뿐만 아니라, 다양한 세제의 존재하에 완전하고 안정하게 잔류되는 것으로 밝혀졌다.

소낭 전달 시스템은 유용한 제제 및 세제와 혼합되는 경우에, 충분한 양의 유용한 제제가 피부 내부 및/또는 위에 보장되도록 하기에 유효한 양으로 존재한다. 사용되는 소낭 전달 시스템의 양이 원하는 유용한 제제의 형태 및 양, 최종 조성물의 의도하는 용도, 즉 유지 섭생에 대한 치료, 존재하는 세제의 양 및 조성물에 대한 개개 사용자의 감수성에 따라 변하지만, 통상 소낭 이중층 성분:유용한 제제:세제의 중량비는 소낭 전달 시스템의 소낭 이중층 성분 및 스테롤 약 1 내지 약 80부, 바람직하게는 약 5 내지 약 30부, 유용한 제제 약 0.001 내지 약 20부, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5부:세제 약 1 내지 약 30부, 바람직하게는 약 5 내지 약 20부로 변할 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 소낭 전달 시스템 및 세제로 구성된 조성물에 관한 것이다. 예상밖으로, 본 발명의 소낭은 유용한 제제의 존재에 무관하게, 다양한 세제의 존재하에 안정하고 완전하게 잔류하는 것으로 밝혀졌다.

소낭 전달 시스템이 세제와 혼합되는 경우에, 세제의 존재하에 안정하고 완전하게 유지되기에 유효한 양으로 존재한다. 사용되는 소낭 전달 시스템의 양이 원하는 세제의 형태 및 양, 최종 조성물의 의도하는 용도, 즉 유지 섭생에 대한 치료, 존재하는 세제의 양 및 조성물에 대한 개개 사용자의 감수성에 따라 변하지만, 통상 소낭 이중층 성분 및 세제의 양은 소낭 이중층 성분 및 세제의 전체 중량을 기준으로 하여, 소낭 이중층 성분 약 0.5 내지 약 7, 바람직하게는 약 1 내지 약 5및 세제 약 5 내지 약 25, 바람직하게는 약 8 내지 약 20의 범위일 수 있다.

본 발명의 조성물은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 피부에 잔류하여 투여 직후에 세척되지 않도록 고안된 세척수, 배스, 로션, 크림, 연고, 분무제, 에어로졸, 피부 패치, 비누, 무스, 토닉, 젤, 고형 제제(예: 스틱) 등을 포함하는 다양한 국소 투여용 투여 형태로 제형화될 수 있다. 또한, 조성물은 적용 후에 제시된 시간 내에 세정되도록 고안된, 예를 들면, 로션, 크림, 젤, 비누, 샴푸 등의 형태로 원하는 부위에 적용될 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 임의로 상기 기술한 바와 같은 세제를 함유할 수 있는 조성물을 사람 또는 동물에 국소 투여함을 포함하는 유용한 제제의 국소 투여를 증진시키는 방법에 관한 것이다.

적용되는 소낭 전달 시스템의 빈도수 및 양은, 예를 들면, 가능한 유용한 제제의 형태 및 양, 최종 생성물의 의도하는 용도 및 조성물에 대한 개개 사용자의 감수성에 따라 좌우되지만, 통상 본 발명의 조성물은 일정한 간격으로, 바람직하게는 주당 약 2 내지 약 14회로 감염된 신체부위에 국소 투여되어야 한다. 보다 바람직하게는, 조성물은 치료의 초기 단계 도중에 원하는 효과가 성취될 때 까지 보다 종종, 예를 들면, 주당 약 5 내지 약 7회로, 이어서 유지를 원하는 경우에는 덜 자주, 예를 들면, 주당 약 2 내지 약 5회로 투여한다.

조성물이 샴푸로 혼입되는 바람직한 양태에 있어서, 샴푸를 습윤 모발에 적용시키고, 모발을 공지된 방법에 따라 세척한다. 보다 바람직하게는, 조성물은 약 0 내지 약 10분 동안 모발에 잔류하며, 바람직하게는 약 4 내지 약 7분 동안 세정한다.

본 발명의 다른 바람직한 양태는 유용한 제제가 각각 유효량의 비듬 치료제, 지루성 피부염 치료제 또는 건선 치료제로 구성된, 임의로 세제를 포함할 수 있는 상기 기술한 조성물을 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 비듬, 지루성 피부염 및/또는 건선의 증상 및/또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "비듬 치료제", "지루성 피부염 치료제" 또는 "건선 치료제"는 각각 비듬, 지루성 피부염 및 건선의 증상 및/또는 질환을 각각 치료할 수 있는 제제를 포함한다. "유효량"은 질환 및/또는 이와 관련된 증상을 치료하는데 효과적인 양을 의미하며, 바람직하게는 소낭 전달 시스템 및 임의의 세제의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.001 내지 약 20, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10및 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5의 범위일 수 있다.

비듬, 지루성 피부염 및 건선의 증상 및/또는 질환을 각각 치료하는데 적합한 유용한 제제의 예로는 비제한적으로, 상기 제시된 화합물이 포함되며, 엘루비올, 셰일유 및 이의 유도체, 케토코나졸, 코울 타르, 살리실산, 아연 피리티온, 셀레늄 설파이드, 하이드로코르티손, 황, 멘톨, 프라목신 하이드로클로라이드 및 이의 혼합물이 특히 바람직하다.

본 발명의 다른 바람직한 양태는 유용한 제제가 유효량의 모발 손실 치료제(예: 미녹시딜 또는 이의 혼합물)로 구성된, 임의로 세제를 포함할 수 있는 상기 기술한 조성물을 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 탈모증으로부터 생성되는 모발 손실 등의 모발 손실을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "모발 손실 치료제"는 모발을 성장시킬 수 있는 제제 및/또는 모발의 손실을 방지할 수 있는 제제를 포함해야 한다. "유효량"은 모발 손실을 치료하는데 효과적인 양을 의미하며, 바람직하게는 소낭 전달 시스템 및 임의의 세제의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.001 내지 약 20, 바람직하게는 약 1 내지 약 5의 범위일 수 있다.

모발 손실을 치료하는데 적합한 유용한 제제의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 칼륨 채널 개방제 또는 말단 혈관 이완제[예: 미녹시딜, 디아족시드 및 본 명세서에 참조로 인용된 미합중국 특허 제5,244,664호에 기술된 바와 같은 N*-시아노-N-(3급 펜틸)-N'-3-피리디닐-구아니딘("P-1075") 등의 화합물]; 비타민[예: 비타민 E와 비타민 C 및 이의 유도체(예: 비타민 E 아세테이트 및 비타민 C 팔미테이트)]; 호르몬(예: 에리트로포이에틴, 프로스타글란딘(예: 프로스타글란딘 E1 및 프로스타글란딘 F2-알파)); 지방산(예: 올레산); 이뇨제(예: 스피로놀락톤); 열 쇼크 단백질("HSP")(예: HSP 27 및 HSP 72); 칼슘 채널 차단제(예: 베라파밀 HCL, 니페디핀 및 딜티아젬아밀로라이드); 면역 억제제(예: 사이클로스포린 및 Fk-506); 5-알파-리덕타제 억제제(예: 피나스테라이드); 성장 인자(예: EGF, IGF 및 FGF); 형질전환 성장 인자 베타; 종양 괴사 인자; 비스테로이드성 소염제(예: 베녹사프로펜); 레티노이드(예: 트레티노인); 사이토킨(예: Il-6, IL-1 알파 및 IL-1 베타); 셀 유착 분자(예: ICAM); 글루코르코르티코이드(예: 베타메타손); 식물 추출물(예: 알로에, 정향(clove), 인삼, 지황, 당약, 오렌지, 잔톡실럼, 세레노아 레펜(saw palmetto), 하이폭시스 루페리, 쐐기풀, 호박씨 및 호밀 꽃가루); 샌들우드, 자주색 무우 뿌리, 국화, 로즈마리, 우엉 뿌리 및 본 명세서에 참조로 인용된 DE 제4330597호에 기술된 다른 모발 성장 촉진제 활성화제를 포함하는 다른 식물 추출물; 호메오패틱 제제(예: Kalium Phosphoricum D2, Azadirachta indica D2 및 Joborandi D1); 사이토킨, 성장 인자 및 웅성형 대머리를 위한 유전자; 항진균제(예: 케토코나졸 및 엘루비올); 항생제(예: 스트렙토마이신); 단백질 억제제(예: 사이클로헥스이미드); 아세타졸아미드; 베녹사프로펜; 코르티손; 딜티아젬; 헥사클로로벤제네; 하이단토인; 니페디핀; 페니실아민; 페노타이아진; 피나시딜; 소랄렌, 베라파밀; 지도부딘; 퀘르세틴, 이소퀘르시트린, 헤스페딘, 나링긴 및 메틸헤스페리딘중 하나 이상을 갖는 알파-글루코실화 루틴 및 본 명세서에 참조로 인용된 JP 제7002677호에 기술된 플라보노이드 및 이의 트랜스글리코시드화 유도체와, 이들의 혼합물이 포함된다.

바람직한 모발 손실 치료제에는 6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민-3-옥사이드, N'-시아노-N-(3급 펜틸)-N'-3-피리디닐-구아니딘, 피나스테라이드, 레티노이드 및 이들의 유도체, 케토코나졸, 엘루비올 또는 이들의 혼합물이 포함된다.

본 발명의 다른 양태는 유용한 제제가 유효량의 탈모제로 구성된, 임의로 세제를 포함할 수 있는 유효량의 상기 기술한 조성물을 모발을 제거하기 위한 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하는 모발의 제거 방법에 관한 것이다. 바람직한 양태에 있어서, 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.001 내지 약 20, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5의 탈모제를 함유한다.

모발을 제거하는데 사용하기에 적합한 유용한 제제의 예로는 비제한적으로, 티오글리콜레이트, 마그네슘 티오글리콜레이트, 칼륨 티오글리콜레이트, 스트론튬 티오글리콜레이트 및 이들의 혼합물이 포함된다.

본 발명의 다른 양태는 유용한 제제가 유효량의 모발 성장 억제제로 구성된, 임의로 세제를 포함할 수 있는 유효량의 상기 기술한 조성물을 모발 성장을 억제하기 위한 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하는 모발 성장의 억제 방법에 관한 것이다. 바람직한 양태에 있어서, 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.001 내지 약 20, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5의 모발 성장 억제제를 함유한다.

모발 성장을 억제하는데 사용하기에 적합한 유용한 제제의 예로는 세린 프로테아제(예: 트립신); 비타민[예: 알파-토코페놀(비타민 E) 및 이의 유도체(예: 토코페놀 아세테이트 및 토코페놀 팔미테이트)]; 종양 치료제(예: 독소루비신, 사이클로포스파미드, 클로르메틴, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 빈크리스틴, 다우노루비신, 블레오마이신 및 하이드록시카바미드); 항응고제(예: 헤파린, 헤파리노이드, 쿠마에린, 데트란 및 인단디온); 갑상선 치료제(예: 요오드, 티오우라실 및 카비마졸); 리튬 및 리튬 카보네이트; 인터페론(예: 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a 및 인터페론 알파-2b); 레티노이드(예: 레티놀(비타민 A), 이소트레티노인); 글루코코르티코이드(예: 베타메타손 및 덱사메토손); 과지질혈증 치료제(예: 트리파라놀 및 클로피브레이트); 탈륨; 수은; 알벤다졸; 알로푸리놀; 아미오다론; 엠페타민; 안드로겐; 브로모크립틴; 부티로페논; 카바마제핀; 콜레스티르아민, 시메티딘, 클로피브레이트, 다나졸; 데시프라민; 딕시라진; 에탐부톨; 에티온아미드; 플루옥세틴; 겐타마이신, 금 염; 하이단토인; 이부프로펜; 임프라민; 면역 글로불린; 인단디온; 인도메타신; 인트라코나졸; 레바도파; 마프로틸린; 메티세르기드; 메토프롤롤; 메티라폰; 나돌롤; 니코틴산; 칼륨 티오시아네이트; 프로프라놀롤; 피리도스티민; 살리실레이트; 설파살라진; 터페나딘; 티암페니콜; 티오우라실; 트리메타디온; 트로파라놀; 발프로산 및 이들의 혼합물이 포함된다.

바람직한 모발 성장 억제제에는 세렌 프로테아제, 레티놀 이소트레티노인, 베타메티손, 알파-토코페놀 및 이의 유도체와, 이들의 혼합물이 포함된다.

본 발명의 다른 바람직한 양태는 유용한 제제가 유효량의 좌창 치료제 또는 노화 방지제로 각각 구성된 유효량의 상기 기술한 조성물을 세제의 존재 또는 부재하에 피부의 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 좌창을 치료하고, 노화의 신호, 즉 주름, 미세한 선 및 다른 광손상의 증거를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

적절한 노화 방지제의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 무기 선스크린제(예: 이산화티탄 및 산화아연); 유기 선스크린제(예: 옥틸메틸 신나메이트 및 이의 유도체); 레티놀; 비타민(예: 비타민 E, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 B 및 이의 유도체(예: 비타민 E 아세테이트, 비타민 C 팔미테이트 등)); 베타 카로텐, 알파 하이드록시산(예: 글리콜산, 시트르산, 락트산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 알파-하이드록시부티르산, 알파-하이드록시이소부티르산, 알파-하이드록시이소카프로산, 아트롤락트산, 알파-하이드록시이소발레르산, 에틸 피루베이트, 갈락투론산, 글루코페톤산, 글루코펩토노 1,4-락톤, 글루콘산, 글루코놀락톤, 글루쿠론산, 글루쿠로놀락톤, 글리콜산, 이소프로필 피루베이트, 메틸 피루베이트, 무크산, 피루브산, 사카르산, 사카르산 1,4-락톤, 타르타르산 및 타르트론산)을 포함하는 산화 방지제; 베타 하이드록시산(예: 베타-하이드록시부티르산, 베타-페닐-락트산, 베타-페닐피루브산); 식물 추출물(예: 녹차, 콩, 엉겅퀴, 조류, 알로에, 안젤리카, 쓴 오렌지, 커피, 금실, 그레이프푸르트, 호울렌, 괴불 나무류, 율무, 자근, 뽕, 작약, 갈근, 나이스(nice), 홍화 및 이들의 혼합물이 포함된다.

바람직한 노화 방지제에는 레티노이드, 산화 방지제, 알파-하이드록시 산 및 베타-하이드록시 산이 포함되며, 레티놀 및 트레티노인이 가장 바람직하다.

노화 방지제의 적절한 양은 소낭 전달 시스템 및 임의의 세제의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.01 내지 약 10, 바람직하게는 약 0.04 내지 약 5이다.

적절한 좌창 치료제의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 국소용 레티노이드(트레티노인, 이소트레티노인, 모트레티나이드, 아다팔렌, 타자로텐, 아젤라산, 레티놀); 살리실산; 벤조일 퍼옥사이드; 레조르시놀; 항생제(예: 테트라사이클린 및 이의 이성체, 에리트로마이신) 및 소염제(예: 이부프로펜, 나프록센, 헤트프로펜); 식물 추출물(예: 알누스, 아미카, 아르테미시아 카필라리스, 아시아사룸 뿌리, 버스, 칼렌둘라, 카모마일, 크니듐, 콤프레이, 회향, 오배자, 산시나무류, 삼백초, 대연교, 대추, 키위, 감초, 목련류, 올리브, 페퍼민트, 적색 필로덴드론, 살비아, 사사 백연록); 이미다졸[예: 케토코나졸 및 엘루비올과, 본 명세서에 참조로 인용된 문헌(참조: Gollnick, H et al. 196(1) Dermatology Sebaceous Glands, Acne and Related Disorders, 119-157(1998))에 기술된 화합물, 및 이들의 혼합물이 포함된다.

바람직한 좌창 치료제에는 레티놀, 엘루비올, 항생제 및 살리실산이 포함되며, 레티놀 및 트레티노인이 가장 바람직하다.

좌창 치료제의 적절한 양은은 소낭 전달 시스템 및 임의의 세제의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.01 내지 약 10, 바람직하게는 약 0.04 내지 약 5를 포함한다.

본 발명의 다른 바람직한 양태는 유효량의 탈색제 및 임의의 세제를 함유하는 상기 기술한 소낭 전달 시스템을 피부의 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 피부의 탈색법에 관한 것이다. 탈색제의 적절한 유효량은 소낭 전달 시스템 및 임의의 세제의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.01 내지 약 10, 바람직하게는 약 0.04 내지 약 5를 포함한다.

적절한 탈색제의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 레티노이드(예: 레티놀); 코지산 및 이의 유도체(예: 코지산 디팔미테이트); 하이드로퀴논 및 이의 유도체(예: 아르부틴); 트랜섹삼산; 비타민(예: 나이아신, 비타민 C 및 이의 유도체); 아젤라산; 플라세르티아; 감초; 추출물(예: 카모마일 및 녹차) 및 이들의 혼합물이 포함되며, 코지산 및 하이드로퀴논이 바람직하다.

또한, 본 발명의 범위내에 이들의 사용을 위한 지시서 및 소낭 전달 시스템, 임의의 유용한 제제와 임의의 세제로 구성된 키트를 포함한다. 한 양태에 있어서, 키트는 전달 시스템의 침투를 설명하는 지시서 및, 별도로 또는 예비 혼합된 혼합물로 포장된 소낭 전달 시스템을 형성하는 물질중 일부 또는 모두로 구성될 수 있다. 또 다른 양태에 있어서, 이러한 키트는 유용한 제제가 즉, 소낭 전달 시스템 성분 또는 세제와 예비 혼합되거나, 별도의 용기로 제공되는 유용한 제제 및/또는 세제를 추가로 포함할 수 있다.

소낭 전달 시스템에서 리포솜 소낭(유용한 제제는 제외)의 바람직한 크기는 약 50 내지 약 5000 ㎚의 범위일 수 있고, 약 100 내지 약 3000 ㎚가 바람직하다. 당해 분야의 숙련가는 초음파를 통한 환원과 같은 과도한 실험없이 리포솜 소낭의 크기를 변형시킬 수 있다. 초음파 공정은 당해 분야에 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 본 명세서에 참조로 인용된 문헌(참조: Betageri, G.V., et al., "Preparation of Liposomes", Liposome Drug Delivery System, 11(1993))에 기술되어 있다. 또는, 리포솜의 크기는 본 명세서에 참조로 인용된 문헌(참조: Martin, F.J., "Pharmaceutical Manufacturing of Liposomes", Specialized Drug Delivery Systems: Manufacturing and Production Technology, 267-316(1990))에 기술된 바와 같이, 고압(예: 약 250 psi)에서 기공 직경을 변화시키는 일련의 직쇄 함유 폴리카보네이트 막을 통하여 리포솜을 압출시켜 변화시키고/시키거나 보다 균일하게 만들 수 있다.

캡슐화된 유용한 제제를 함유하고 세제와 혼합된 소낭 전달 시스템을 약 1개월 동안 4℃, 30℃, 40℃ 및 50℃의 온도를 갖는 촉진화된 안정성 조건에 노출시키고, 노화된 소낭 이중층의 완전성을, 예를 들면, 문헌(참조: Betageri, G.V., et al. 1993 "Preparation of Liposomes", in Liposome Drug Delivery Systems, Lanncaster PA: Technomic Publishing Co, Inc. pp. 33-34)에 기술된 바와 같이 입자 크기 분석 및 동결-파쇄 전자 현미경을 통하여 평가하는 경우에, 예상밖으로, 세제의 특성은 이들이 당해 분야에 공지된 다른 소낭 함유 제형에서 하는 것과 같이 소낭 또는 이의 이중층을 파괴하지 않는 정도로 변형됨을 밝혀내었다. 따라서, 놀랍게도, 소낭 전달 시스템, 유용한 제제 및 세제를 함유하는 본 발명의 조성물은 촉진된 노화 조건에서 안정하게 유지될 뿐만 아니라, 세제와 이의 혼합에도 불구하고 이들의 다층 라멜라 구조를 유지하는 것으로 밝혀졌다.

예상밖으로, 세제와 혼합 전 및 후에 소낭 전달 시스템내에 유용한 제제를 혼입시키는 양을 측정하기 위하여, 예를 들면, 문헌(참조: Dowton, S.M. et al., 1993 "Infuence of liposomal composition on topical delivery of encapsulated cyclosporin A 1. An in vitro study using hairless mouse skin, "STP Pharma Sci., 3, 404-407)에 기술된 바와 같이 사이즈 배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography)를 사용한 후에, 유용한 제제를 소낭의 친수성 성분 또는 이중층 구조로 삽입시키는 경우에, 소낭은 심지어 세제 기본 세정제와 이를 다시 혼합하는 경우 조차도 유용한 제제가 소낭의 외부에 존재하는 조성물보다 촉진된 노화시 유용한 제제를 보다 잘 유지할 수 있는 것으로 또한 밝혀졌다.

본 발명자는 또한, 예상밖으로 유용한 제제, 세제 및 소낭 전달 시스템으로 구성된 조성물이 유용한 제제를 피부, 모발 및 모낭지선 단위내부 및 위로 침착 및 전달하는데 있어서 유사한 소낭 부재 조성물보다 효율적임을 밝혀내었다. 놀랍게도, 이러한 신규의 소낭 세정용 제형은 유용한 제제를 피부, 모발 및 모낭지선 단위로 전달하는 경우에, 각질층 지질 도메인을 표적으로 하는 것과는 반대로, 모발 및 모공을 실질적으로 표적으로 삼는 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 본 명세서에 특별히 기술되지 않은 특정 성분 또는 단계의 부재하에 아마도 적절히 수행된다고 기술되어 있다. 몇몇 예가 하기에 제시되어 본 발명의 특성 및 이를 수행하는 방법을 다시 설명하고 있다. 그러나, 본 발명은 이의 상세한 설명으로 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.

실시예

실시예 1: 소낭 전달 시스템의 제조

표 1은 다음의 실시예에 사용되는 8개의 소낭 전달 시스템을 기술하고 있다. 표 2는 각각의 소낭 전달 시스템의 간단하고 일반적인 기술을 제공한다.

소낭 전달 시스템의 제형

제형#(F#)성분	1	2	3	4	5	6	7	8
지질 상
글리세릴 디스테아레이트	40.91	40.91	38.59	33.13	33.13	40.91	38.59	33.13
콜레스테롤	13.64	13.64	12.86	11.04	11.04	13.64	12.86	11.04
폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르	36.36	36.36	34.31	29.44	29.44	36.36	34.31	29.44
양이온성 지질^*	0	0	5.66	19.03	19.03	0	5.66	19.03
소수성 활성제엘루비올^**	9.09	9.09	8.58	7.36	7.36	9.09	8.58	7.36
총	100	100	100	100	100	100	100	100
수성 상
아연 피리티온	0	8.57	8.57	0	8.57	0	0	0
살리실산	0	0	0	0	0	25.07	25.07	25.07
탈이온수	100	91.43	91.43	100	91.43	74.93	74.93	74.93
총	100	100	100	100	100	100	100	100

* 디(소이오일에틸)하이드록시에틸모늄 메토설페이트(DSHM)

** 디클로로페닐 이미닥솔디옥솔란

표 A로부터의 소낭 전달 시스템의 일반적인 설명

제형 번호	설명
1	엘루비올과 함께 비이온성 리포솜
2	엘루비올 및 아연 피리티온(ZPT)과 함께 비이온성 리포솜
3	엘루비올 및 ZPT와 함께 낮은 양이온/비이온성 리포솜
4	엘루비올과 함께 높은 양이온/비이온성 리포솜
5	엘루비올 및 ZPT와 함께 높은 양이온/비이온성 리포솜
6	엘루비올 및 살리실산과 함께 비이온성 리포솜
7	엘루비올 및 살리실산과 함께 낮은 양이온/비이온성 리포솜
8	엘루비올 및 살리실산과 함께 높은 양이온/비이온성 리포솜

각각의 상기 시스템은 지질이 용융될 때 까지 75℃의 비이커에서 적절량의 지질을 혼합하여 제조한다. 그 다음에, 생성된 용융물은 시린지로 가하고, 이를 75℃로 수조에서 예비 가열한다. 적절량의 친수성 성분을 함유하는 제2 시린지는 70℃로 수조에서 예비 가열한다. 그 다음에, 두 개의 시린지를 3-웨이 금속 정지 콕을 통하여 연결한다. 수성상 대 지질상의 비는 약 70:30이거나, 수성상 7 ㎖ 대 지질상 3 ㎖이다. 친수성 성분을 지질상 시린지로 주입시킨 후에, 생성된 혼합물을 성분이 약 25 내지 30℃로 냉각될 때 까지 두 개의 시린지 사이를 전후로 수회 신속히 혼합한다.

실시예 2: 리포솜-음이온/양쪽성 샴푸 조성물의 제조

표 3에 제시된 바와 같은 다음의 성분으로 구성된 샴푸를 제조한다:

음이온/양쪽성 샴푸 예비 혼합물

CTFA	고체	상표명	공급자
1. 나트륨 라우레스 설페이트	4.750	Sulfochem NA	Chemron Corporation
2. 나트륨 라우릴 설페이트	6.100	Sulfochem SLX-R	Chemron Corporation
3. TEA 라우릴 설페이트	7.700	Sulfochem TLS-55	Chemron Corporation
4. 아크릴레이트/아미노아크릴레이트 C10-30 알킬 PEG-20 이타코네이트	0.900	Structure Plus	National Starch and Chemical Corporation
5. 메틸파라벤	0.240	Methyl Parasept	Nipa Hardwicke Inc.
6. 프로필파라벤	0.060	Nipasol M	Nipa Hardwicke Inc.
7. 코카미드 MEA	6.000	Monamid CMA	Uniquema
8. 글리콜 디스테아레이트	1.500	EDGS VA	Goldschmidt Chemical Corporation
9. 폴리쿼터늄-7	0.288	Merquat 550	Calgon Corporation
10. 이미다졸리디닐 우레아	0.600	Germall 115	International Speciality Products
11. 향료	0.600	Fragrance	Bush Boake Allen
12. 코카미도프로필 베타인	2.100	Chembetaine CGF	Chemron Corporation
13. 시트르산	0.185	무수 시트르산	Hoffman La Roche Inc.
14. 탈이온수	68.977
총	100.000

〈샴푸 예비 혼합물의 제조〉

용기에 탈이온수(성분 14)의 3/4을 가한다. 약 5분 동안 또는 맑아질 때 까지 혼합하면서 성분 1 내지 4를 합한 후에, 생성된 혼합물을 500 rpm에서 약 20분 동안 혼합하면서 70℃로 가열한다. 성분 5 내지 8을 일정한 조건하에 혼합하면서 차례로 여기에 가한다. 혼합물을 45℃로 냉각시킨 후에, 잔류하는 성분 9 내지 12는 500 rpm에서 20분 동안 혼합하면서 차례로 가한다. 혼합물의 pH를 시트르산(성분 13)을 사용하여 6.5 ± 0.5로 조절한 후에, 혼합물은 혼합물이 약 25 내지 30℃가 될 때 까지 500 rpm에서 계속해서 혼합한다. 잔류량의 탈이온수를 최종 용적까지 가하고, 균일해질 때 까지 500 rpm으로 혼합한다.

〈소낭 전달 시스템 예비 혼합물의 제조〉

실시예 1의 소낭 전달 시스템인 F#2는 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조한다.

〈소낭 전달 시스템을 함유하는 샴푸의 제조〉

실시예 1로부터 생성된 소낭 전달 시스템 예비 혼합물 F#2 2 ㎖를 샴푸 예비 혼합물 10 ㎖에 가하면서, 30℃에서 20 내지 30분 동안 또는 균일해 질 때 까지 카프라모 혼합기(Caframo mixer)에서 부드럽게 적절히 교반한다.

소낭 전달 시스템을 함유하는 신규의 음이온/양쪽성 샴푸에서 예비 혼합물의 최종

성분	중량
샴푸 예비 혼합물	83.33
리포솜 예비 혼합물	16.67
총	100.00

실시예 3: 리포솜-음이온/양쪽성/비이온성 샴푸 조성물의 제조

표 5에 제시된 다음의 성분으로 구성된 샴푸를 제조한다:

양쪽성 샴푸 예비 혼합물 제형

INCI	고체	상표명	공급자
1. 나트륨 C14-16 올레핀 설포네이트	6.80	Bio-Terge AS-40	Stepan Company
2. 알킬 폴리글루코시드	2.50	Plantaren 2000	Henkel Corporation
3. 살리실산	2.50	살리실산 USP	Nipa Hardwicke Inc.
4. 나트륨 코캄포프로피오네이트	1.40	Monateric CA-35	Uniquema
5. 리놀레아미도프로필 PG 디모늄 클로라이드	0.15	인지질 EFA	Uniquema
6. 디메티콘 코폴리올	0.50	Abil B 8852	Goldschmidt Chemical Corporation
7. 디메티콘 코폴리올	0.30	Abil B 88183	Goldschmidt Chemical Corporation
8. 코카미도프로필 베타인	7.50	Tegobetaine E	Goldschmidt Chemical Corporation
9. 폴리퀴터늄-7	0.30	Merquat 550	Calgon Corporation
10. 향료	0.25	Fragrance	Bush Boake Allen
11. 시트르산	0.15	무수 시트르산	Hoffman La Roche Inc.
12. 탈이온수	77.293
총	99.650

〈샴푸 예비 혼합물의 제조〉

용기에 탈이온수(성분 12)를 정량 가한 후에, 카프라모 혼합기에서 약 500 rpm으로 혼합하면서 성분 1 및 2를 차례로 여기에 가한다. 그 다음에, 혼합물을 일정한 온도하에 500 rpm으로 20분 동안 혼합하면서 살리실산(성분 3)을 가한다. 살리실산을 모두 용해시킨 후에, 시트르산을 가하면서 일정한 조건하에 혼합한다. 성분 4 내지 9를 차례로 가하면서 일정한 조건하에 20분 동안 혼합한다. 혼합물을 45℃로 냉각시킨 후에, 향료를 여기에 가한다(성분 10). 부가량의 시트르산을 가하여 pH를 약 4.0 ± 0.4로 조절한다. 생성된 혼합물은 최종 배치 온도가 약 25 내지 30℃가 될 때 까지 500 rpm에서 계속해서 혼합한다.

〈소낭 전달 시스템의 제조〉

실시예 1의 리포솜 F#2는 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조한다.

〈소낭 전달 시스템을 함유하는 샴푸의 제조〉

실시예 1로부터 생성된 리포솜 F#2 2 ㎖를 샴푸 예비 혼합물 10 ㎖에 가하면서, 30℃에서 20 내지 30분 동안 또는 균일해 질 때 까지 카프라모 혼합기에서 500 rpm으로 혼합한다.

소낭 전달 시스템을 함유하는 신규의 음이온/양쪽성/비이온성 샴푸에서 예비 혼합물의 최종

실시예 4: 리포솜-음이온/양쪽성 샴푸 조성물의 제조

표 7에 제시된 다음의 성분으로 구성된 샴푸를 제조한다:

양쪽성/양쪽성 샴푸 예비 혼합물 제형

INCI	고체	상표명	공급자
1. 나트륨 C14-16 올레핀 설포네이트	12.000	Bio-Terge AS-40	Stepan Company
2. 나트륨 시트레이트	0.600	나트륨 시트레이트 이무수물	Haarman and Reimer Corporation
3. 스트럭처 플러스	1.200	살리실산 USP	Nipa Hardwicke Inc.
4. 살리실산	3.600	Monateric CA-35	Uniquema
5. 리놀레아미도프로필 PG 디모늄 클로라이드	1.440	인지질 EFA	Uniquema
6. 코카미도프로필 베타인	10.410	Tegobetaine E	Goldschmidt Chemical Corporation
7. 헥실렌 글리콜	0.360	헥실렌 글리콜	Fischer Scientific
8. 폴리쿼터늄-22	0.960	Merquat 280	Calgon Corporation
9. 시트르산	0.054	무수 시트르산	Hoffman La Roche Inc.
10. 탈이온수	69.736
총	100.360

〈샴푸 예비 혼합물의 제조〉

용기에 탈이온수(성분 10)를 가한 후에, 카프라모 혼합기에서 균일해 질 때 까지 500 rpm으로 혼합하면서 성분 2, 3 및 4를 차례로 가한다. 그 다음에, 혼합물을 일정한 조건하에 약 70℃로 가열한다. 여기에 살리실산(성분 6)을 일정한 조건하에 가한다. 살리실산이 용해된 후에, 혼합물을 냉각시키고, 성분 7 내지 10을 500 rpm으로 20분 동안 혼합하면서 차례로 여기에 가한다. 혼합물의 pH를 시트르산(성분 11)을 사용하여 약 4.0 ± 0.2로 조절한 후에, 생성된 혼합물은 일정한 조건하에 혼합하고, 25 내지 30℃로 냉각시킨다.

〈소낭 전달 시스템 예비 혼합물의 제조〉

〈소낭 전달 시스템을 함유하는 샴푸의 제조〉

실시예 1로부터 생성된 소낭 전달 시스템 예비 혼합물 F#2 2 ㎖를 샴푸 예비 혼합물 10 ㎖에 가하면서, 30℃에서 20 내지 30분 동안 또는 균일해 질 때 까지 카프라모 혼합기에서 500 rpm으로 혼합한다.

신규의 음이온/양쪽성 리포솜-샴푸에서 예비 혼합물의 최종

실시예 5: 피부 침투의 측정

다양한 샴푸 조성물 및 리포솜-샴푸 조성물로부터 피부로의 활성제의 침착을 측정하기 위하여 실험을 수행한다. 활성제의 침투를 측정하기 위하여, 내포되지 않은 프란츠 확산 챔버를 사용하여 시험관내 피부 침투 연구를 수행한다.

마이크로톰으로 400 ㎛로 절단한 사람 시체의 피부를 시트르산 포스페이트 완충액으로 구성된 수용체 매질을 함유하는 프란츠 확산 셀에 놓는다. 수용체 용량은 5 ㎖이고, 셀 표면적은 0.636 ㎠이다. 수용체 구획은 실험 동안에 37℃에서 유지한다.

튜브에서, 표 9 및 11에 제시된 바와 같은 각각의 제형 50 ㎕를 37℃ 물 50 ㎕로 희석한다. 그 다음에, 이 용액을 15초 동안 놓여진 피부의 표피 표면 위에 문지르고, 여기에서 5분 동안 유지한다. 이어서, 용액을 표면으로부터 37℃ 물로 3회 세정한 다음, 마른 면 걸레로 2회 문지른다. 제형을 국소 투여한 지 24시간 후에, 피부 표면을 메탄올로 적신 면 걸레로 3회 세정하고, 3 개의 마른 면 걸레로 3회 문지른다. 피부를 확산 셀로부터 제거한 후에, 표피 및 진피를 분리하여 절단하고, 메탄올 추출액을 함유하는 별도의 바이알에 넣어 30분 동안 초음파 처리기에서 초음파 처리한다. 표피, 진피 및 걸레를 초음파 처리한 후에, 각각의 초음파 처리된 샘플을 워터스 HPLC를 사용하여 분석한다. 활성제의 피부로의 침투는 표면적당 표피 또는 진피로 전달되는 각각의 엘루비올중 투여 용량 및 활성제의 양의 를 기준으로 하여 계산한다. 결과는 하기의 표 9에 제시되어 있다.

국소 투여후 표피 및 진피 중의 엘루비올의 수준

제형	표피	진피	질량 밸런스	총 피부 전달
	Amt(㎍/㎠)		질량 밸런스	Amt(㎍/㎠)		Amt(㎍/㎠)
음이온/양쪽성 기재(대조용)(실시예 2)(A)	0.359±0.27	0.0963±0.07	0.128±0.02	0.0344±0.006	109.9±4.8	0.487±0.29	0.131±0.08
음이온/양쪽성 기재+비이온성 리포솜(실시예 2, 리포솜: 표 1, F#2)(B)	1.409±0.69	0.3213±0.16	0.200±0.07	0.046±0.016	109.4±4.8	1.609±0.75	0.367±0.17
음이온성/양쪽성 기재+높은 양이온/비이온성 리포솜(실시예 2, 리포솜; 표 1, F#5)(C)	2.745±0.48	0.5908±0.07	0.197±0.07	0.0425±0.01	103.9±0.6	2.963±0.51	0.638±0.11

스튜던트 t-시험으로 측정된 p-값으로 나타내는 바와 같은 표피로의 엘루비올 침투의 통계학적 유의성^*

제형	p-값
음이온/양쪽성 기재(A) + 비이온성 리포솜 대 음이온/양쪽성 + 양이온/비이온성 리포솜(C)	원 테일 = 0.027투 테일 = 0.055
음이온/양쪽성 기재(A) 대 음이온/양쪽성 기재 + 비이온성 리포솜(B)	원 테일 = 0.048투 테일 = 0.096
음이온/양쪽성 기재(A) 대음이온/양쪽성 기재 + 양이온/비이온성 리포솜(C)	원 테일 = 0.001투 테일 = 0.003

*p-값 〉 0.05은 현저하게 상이하지 않은 것임.

표 9 및 10의 결과를 기준으로 하여, 이 샘플로부터, 단지 세정용 기재만을 함유하는 대조용 제형(제형 A)은 엘루비올의 투여량의 0.0963가 표피로 전달됨을 알 수 있다. 그러나, 놀랍게도, 표적 비이온성 소낭 전달 시스템을 함유하는 제형을 세정용 샴푸 기재로 혼입시키는 경우(제형 B)에는, 표피로 전달되는 엘루비올의 는 0.3213로 증가하여, 전달률이 3.3배 증가한다. 양이온/비이온성 소낭 전달 시스템을 세정용 기재로 혼입시키는 경우(제형 C)에는, 놀랍게도 표피로의 엘루비올 침투가 다시 0.5908로 증가하여, 대조용 제형 A에 대해 6.1배 증가한다. 진피에서 발견되는 엘루비올의 수준은 세 개의 제형 사이에 현저히 상이하지 않다.

이 샘플로부터, 세정용 샴푸 기재 및 비이온성 소낭 전달 시스템 또는 양이온/비이온성 전달 시스템을 함유하는 엘루비올의 혼합물은 엘루비올 및 기재 만의 혼합물에 비하여, 표적 부위인 표피로의 엘루비올의 전달이 우수하게 수행됨을 또한 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 세제의 와는 무관하게 소수성 활성제의 피부로의 전달을 조절하는 효과적인 방법을 제공한다.

다양한 양쪽성 샴푸 제형의 국소 투여 후에 표피중 엘루비올의 수준

	조성물	적용된 투여량의 표피	표면적당 표피의 양(㎍/㎠)	질량 밴런스
D	음이온/양쪽성/비이온성 기재(실시예 3)	0.0042 ± 0.001	0.012 ± 0.00	101.7 ±3.5
E	음이온/양쪽성/비이온성 기재 + 비이온성 리포솜(실시예 3, 리포솜: 표 1, F#1)	0.3471 ± 0.182	1.018 ± 0.430	93.5 ± 3.4
F	음이온/양쪽성/비이온성 기재 + 양이온/비이온성 리포솜(실시예 3, 리포솜: 표 1, F#4)	0.1571 ± 0.028	0.426 ± 0.078	106.6 ± 6.5

스튜던트의 t-시험으로 측정된 p-값으로 나타내는 바와 같은 엘루비올 침투의 통계학적 유의성^*

제형	표피
음이온/양쪽성/비이온성 기재(D) 대음이온/양쪽성/비이온성 기재 + 비이온성 리포솜(E)	원 테일 = 0.040투 테일 = 0.080
음이온/양쪽성/비이온성 기재(D) 대음이온/양쪽성/비이온성 기재 + 양이온/비이온성 리포솜(F)	원 테일 = 0.000투 테일 = 0.000
음이온/양쪽성/비이온성 기재 + 비이온성 리포솜(E) 대음이온/양쪽성/비이온성 기재 + 양이온/비이온성 리포솜(F)	원 테일 = 0.083투 테일 = 0.165

*p-값 〉 0.05은 중요하지 않음.

표 11 및 12에 제시된 데이터를 기준으로 하여, 이 샘플로부터, 단지 세정용 기재만을 함유하는 대조용 제형(제형 D)은 엘루비올의 투여량의 0.0042만이 표피로 전달됨을 또한 알 수 있다. 그러나, 놀랍게도, 표적 비이온성 소낭 전달 시스템을 함유하는 제형을 세정용 샴푸 기재로 혼입시키는 경우(제형 E)에는, 표피로 전달되는 엘루비올의 는 0.3471로 증가하여, 전달률이 거의 83배 증가한다. 양이온/비이온성 소낭 전달 시스템을 세정용 기재로 혼입시키는 경우(제형 F)에는, 놀랍게도 표피로의 엘루비올 침투가 0.1571로 증가하여, 대조용 제형 D에 대해 37배 증가한다. 상기 시험된 제형중 어떠한 것도 진피에서 엘루비올의 수준이 발견되지 않는다.

표 11 및 12에 제시된 바와 같이, 이 샘플로부터, 세 개의 상이한 형태인 계면 활성제로 구성된 엘루비올, 비이온성 및 양이온/비이온성 소낭 전달 시스템과 세정용 샴푸 기재의 혼합물은 엘루비올 및 기재 만의 혼합물에 비하여, 표적 부위인 표피로의 엘루비올의 전달이 우수하게 수행됨을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 소수성 활성제의 피부로의 전달을 조절하는 효과적인 방법을 제공한다.

실시예 6: 제제의 유입량 측정

소낭에 엘루비올의 유입 정도는 세파덱스 G-75 칼럼으로 사이즈 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정한다. 이 방법의 상세한 설명은 본 명세서에 참조로 인용된 문헌(참조: Dowton, S.M., et al. 1993 "Influence of liposomal composition on topiclal delivery of encapsulated cyclosporin A 1. An in vitro study using hairless mouse skin", STP Pharma Sci., 3, 404-407)에 기술되어 있다.

실시예 1, 2 및 3으로부터 생성된 리포솜 제형은 촉진된 안정성 조건하에서 엘루비올 유입량에 대해 시험한다. 하기의 제형은 전술한 실시예에 따라 제조한 다음, 50℃에서 2 또는 4주 동안 안정성 챔버에 방치시킨다. 표 13 및 14는 시험된 각각의 제형에 대한 활성제의 유입량을 나타낸 것이다.

안정성하에 다양한 샴푸 제형의 유입량 연구(실시예 1 및 2로부터 생성된 조성물)

조성물	안정성 조건	유입률()유입된 소낭, 유입되지 않음
비이온성 리포솜(실시예 1, 표 1 F#1)	초기50℃에서 2주	99.13 0.87 97.75 2.25
음이온/양쪽성 샴푸 + 낮은 양이온/비이온성 리포솜(실시예 2, 표 1의 리포솜, F#2)	초기50℃에서 2주	98.93 1.07 97.53 2.47
음이온/양쪽성 샴푸 + 높은 양이온/비이온성 리포솜(실시예 2, 표 1의 리포솜, F#5)	초기50℃에서 2주	99.10 0.90 98.34 1.66

안정성하에 다양한 리포솜-양쪽성 제형의 유입량 연구(실시예 1 및 3으로부터 생성된 조성물)

조성물	안정성 조건	유입률()유입된 소낭, 유입되지 않음
음이온/양쪽성/비이온성 기재 + 비이온성 리포솜(실시예 3, 표 1, F#1)	초기50℃에서 4주	99.13 0.87 97.51 2.49
음이온/양쪽성/비이온성 기재 + 낮은 양이온/비이온성 리포솜(실시예 3, 표 1의 리포솜, F#3)	초기50℃에서 4주	98.93 1.07 98.62 1.38
양쪽성 기재 + 높은 양이온/비이온성 리포솜(실시예 3, 표 1의 리포솜, F#4)	초기50℃에서 4주	99.98 0.02 99.91 0.09

촉진된 안정성 조건하에서 4주 동안 10이상의 엘루비올의 방출로부터 소낭이 파괴되고, 엘루비올이 방출되었음을 알 수 있다. 이 실시예로부터, 엘루비올을 함유하는 소낭은 소낭 조성물 및 세정 시스템 조성물과는 무관하게 안정함을 알 수 있다.

실시예 7: 입자 크기 분석

실시예 1 내지 3에 따라 조성물을 제조한 후에, 생성된 제형의 입자 크기는 동력 레이저 광 산란법을 사용하여 각 제형의 10배 희석액 1 ㎖를 NICOMP 370 서브마이크론 입자 분석기로 삽입하여 분석한다. 결과는 하기의 표 15에 제시되어 있으며, 이로부터 조성물중 소낭의 수-중량 평균 직경을 기준으로 하여 크기 범위를 알 수 있다. 분석기는 30 ㎚ 미만(검출 한계는 20 ㎚임), 30 ㎛(30,000 ㎚)보다 큰 소낭의 범위인 입자를 정확히 검출할 수 없다.

입자 크기 데이터의 결과는 하기의 표 15 내지 21에 또한 제시되어 있다.

다양한 리포솜 제형의 입자 크기 분포(초기)

제형	분포	크기 범위(nm)	숫자 분포	포퓰레이션 중 (#에 기초)
비이온성 리포솜 +엘루비올(실시예 1: 표 1, F#1)	세가지 유형	167.9±20.2(25.1)1065±123.4(16.3)20458±1981(58.6)	156.5±15.71032.6±94.519910.4±124.9	99.7 0.3 0.0
양이온성/비이온성 리포솜+엘루비올(실시예 1: 표 1, F#4)	세가지 유형	238.0±37.6(17.6)812.4±115.8(42.1)5430.8±520.2(40.3)	206.3±31.4781.6±96.35297.2±435.1	89.010.70
비이온성 리포솜+엘루비올 ＆ ZPT(실시예 1: 표 1, F#2)	세가지 유형	109.9±6.0(18.9)214.4±26.9(32.5)803.7±124.7(48.6)	107.2±6.7199.6±21.1769.4±104.4	90.3 9.4 0.3
양이온성/비이온성 리포솜+엘루비올 ＆ ZPT (실시예 1: 표 1, F#5)	두가지 유형	1549±195.1(15.1)26880±2775(84.9)	225.2±20.61465.5±228.426359±2309	96.8 3.1 0.1

촉진된 조건하에 비이온성 리포솜-음이온/양쪽성 샴푸 조성물의 입자 크기 분포(실시예 2, 리포솜: 표 1, F#2)

기간 및 조건	분포	크기 범위(nm)	숫자 분포	포퓰레이션 중 (#에 기초)
초기	세가지 유형	355.9±3307(8.5)3307±382(26.5)26841±2774(65.0)	347.8±42.93158.2±375.926327±2313	96.4 3.5 0.1
50℃에서 4주	두가지 유형	806.0±116.1(16.9)6903.8±929.5(83.1)	775.4±94.46381.8±1055	93.4 6.6

촉진된 조건하에 낮은 양이온/비이온성 리포솜-음이온/양쪽성 샴푸 조성물의 입자 크기 분포(실시예 2, 리포솜: 표 1, F#3)

기간 및 조건	분포	크기 범위(nm)	숫자 분포	포퓰레이션 중 (#에 기초)
초기	두가지 유형	702.1±108.1(13.3)7304±1118.8(86.7)	676.8±80.77018.9±1256	93.9 6.1
50℃에서 4주	세가지 유형	464.3±46.1(6.6)3397±569.5(41.6)26843±2798(51.8)	450.2±54.73258.9±415.326316±2136	90.6 9.2 0.2

촉진된 조건하에 높은 양이온/비이온성 리포솜-음이온/양쪽성 샴푸 조성물의 입자 크기 분포(실시예 2, 리포솜: 표 1, F#5)

기간 및 조건	분포	크기 범위(nm)	숫자 분포	포퓰레이션 중 (#에 기초)
초기	두가지 유형	794.5±121.4(23.9)7796.2±1000(76.1)	106.3±0.0765.6±77.77285.9±0.0	99.5 0.5 0
50℃에서 4주	두가지 유형	1250.9±160.7(22.0)22090±2587(78.0)	117.2±18.521236±3149	98.9 1.1

촉진된 조건하에 높은 양이온/비이온성 리포솜-음이온/양쪽성/비이온성 샴푸 조성물의 입자 크기 분포(실시예 3, 리포솜: 표 1, F#4)

조건	분포	크기 범위(nm)	숫자 분포	포퓰레이션 중 (#에 기초)
초기	한가지 유형	113.5±12.0(100)	107.7±10.0	100.0
50℃에서 4주	세가지 유형	14.0±1.7(1.2)109.7±16.8(49.5)496.1±73.8(49.3)	12.8±1.393.8±41.1	0100

촉진된 조건하에 낮은 양이온/비이온성 리포솜-음이온/양쪽성/비이온성 샴푸 조성물의 입자 크기 분포(실시예 3, 리포솜: 표 1, F#7)

조건	분포	크기 범위(nm)	숫자 분포	포퓰레이션 중 (#에 기초)
초기	세가지 유형	111.3±6.5(8.5)306.2±37.6(12.8)1928.2±240.4(78.6)	108.1±6.9292.3±29.51855.8±222.1	98.1 1.7 0.2
50℃에서 2주	세가지 유형	11.5±1.5(1.0)22.9±2.6(3.3)124.6±19.6(95.7)	10.9±0.921.0±2.1107.6±57.2	0 6.094.0
50℃에서 4주	두가지 유형	70.5±11.3(15.5)249.7±35.2(84.5)	59.7±8.5214.1±28.4	0.699.4

상기 표에 제시된 바와 같이, 소낭의 입자 크기는 0.1 내지 1 ㎛의 범위이다. 소낭은 소낭의 90이상이 0.1 내지 1 ㎛의 크기인 경우, 크기에 대하여 촉진된 노화시 안정한 것으로 여겨진다.

상기 표는 또한 상이한 리포솜 및 리포솜-세정 시스템에 대해 상이한 입자 크기의 범위를 제시하고 있다. 소낭의 크기는 심지어 일부 소낭이 표 20에 제시된 바와 같이 50℃에서 2주 내지 50℃에서 4주동안 이들의 크기가 두 배가 될 지라도 비교적 일정한 것으로 입증되었다. 그러나, 이러한 변화는 용기로부터 소낭의 샘플링에 또는 반데르 발스 힘으로부터 생성되는 2 내지 3개의 소낭의 응집에 의해 유발되는 효과에 기인할 수 있다. 또한, 소낭은 완전하지만, 레이저는 서로에 대해 매우 근접하게 위치한 두 개의 소낭 사이를 구분할 수 없는 것으로 입증되었다. 소낭의 불안정성 및 파괴는 입자 크기가 3배 이상 증가하는 경우에 또는 크기가 약 10배 이상, 즉 100 ㎚에서 1000 ㎚로 변하는 경우에 또한 입증된다.

본 실시예로부터, 세제용 기재와 혼합될 뿐만 아니라, 소낭 전달 시스템 단독의 입자 크기는 촉진된 저장 조건하에서 시간이 경과함에 따라 비교적 일정하게 유지됨을 알 수 있다.

실시예 8: 동결 파쇄 현미경법

실시예 1 내지 3의 조성물을 전술한 실시예에 따라 제조한 후에, 이들은 동결 파쇄 투과 전자 현미경(freeze-fracture transmission electron microscope; FF-TEM)을 사용하여 시험한다. 각 제형의 FF-TEM 샘플을 본 명세서에 참조로 인용된 문헌(참조: "Low Temperature Microscopy and Analysis" by Patrick Echlin(1992))의 챕터 5에 기술된 기술에 따라 제조한다. 샘플은 저온에서 파쇄시키고, 물의 표면층을 제거하기 위하여 -150℃에서 에칭시킨다.

실시예 1 내지 3의 조성물로부터 제조되는 샘플의 동결 파쇄 광현미경 사진이 도 1, 2, 3 및 4에 각각 제시되어 있다.

도 3의 광현미경 사진은 단지 비이온성 리포솜만을 함유하는 실시예 1의 조성물로부터 제조되는 샘플로 여겨진다. 이러한 광현미경 사진으로부터, 크기가 100 내지 400 ㎚의 범위인 큰 이중층 구조의 존재는 50℃에서 4주 동안 생성물을 저장하는 경우 안정함을 알 수 있다.

도 2의 광현미경 사진은 세정용 기재에 비이온성 리포솜을 함유하는 실시예 2의 조성물로부터 제조되는 샘플로 여겨진다. 광현미경 사진으로 이중층이 많은 완전한 소낭의 존재를 알 수 있다.

도 3의 광현미경 사진은 세정용 기재에 양이온/비이온성 리포솜을 함유하는 실시예 2의 조성물로부터 제조되는 샘플로 여겨진다. 도 3으로부터, 소낭 이중층에 대한 양이온 성분의 부가는 소낭을 파괴하지 않는 것으로 입증되었다.

동결 파쇄 현미경 사진으로부터의 관찰 결과 개요

제형	관찰 결과
리포솜-샴푸(실시예 2), 초기	많은 이중층과 함께 많고 잘 분포된 완전한 리포솜
50℃에서 2주	많은 이중층과 함께 많고 잘 분포된 완전한 리포솜
50℃에서 4주	많은 이중층과 함께 많고 잘 분포된 완전한 리포솜

리포솜 샴푸(실시예 3)	잘 분포된 완전한 리포솜
50℃에서 2주	보다 적은 리포솜, 리포솜의 응집
50℃에서 4주	잘 분포된 리포솜, 일부 작은 결정형 구조

본 실시예는 소낭이 촉진된 노화 저장 조건하에서 완전하게 유지됨을 나타내는 것이다. 이 결과는 당해 분야에 공지된 교시에 따라, 소낭과 세제 세정용 기재와의 상호작용이 소낭의 파괴를 유도하는 것으로 여겨지기 때문에 매우 놀라운 것이다.

실시예 9: 모발의 주사 전자 현미경법

주사 전자 현미경(SEM)은 실시예 2에 제시된 소낭 전달 시스템을 함유하는 다양한 세정용 시스템 및 "헤드 앤드 숄더(Head ＆ Shoulders)" 샴푸(U.S. 제형 , (L) FW8050)(제조원: the Procter ＆ Gamble Company)로 샴푸한 후의 개개 모발 섬유에 대한 고체의 침착을 비교하기 위하여 모발을 검사하는데 사용된다. 이들 세정용 시스템 모두는 서브마이크론 내지 마이크론의 크기인 결정의 형태로 아연 피리티온을 함유한다.

본래의 모발 부위(전체 중량은 6 내지 7g)는 각각의 샴푸 0.1 g을 적용한 후에 세척하고, 이 방법은 각 샴푸에 대하여 총 10회를 반복한다. 각각의 세척 사이클은 세척 단계에 이어서, 각각의 세척 후에 건조될 때 까지 취입 건조시키는 단계로 이루어진다. 모발은 각 모발의 중간 및 말단으로부터 취한 길이가 1 inch인 부분에 대하여 Zeiss SEM을 사용하여 평가한다.

도 5 내지 7은 세척된 모발의 SEM 현미경 사진을 나타내는 것이다. 이들 SEM 현미경 사진으로부터, 아래 순서로 샴푸의 고체 침착 능력은 다음과 같다: 리포솜-샴푸(실시예 2, 리포솜: 실시예 1, 표 1, F#5)(도 6) 〉〉 샴푸 기재 단독(실시예 2)(도 5) 〉 Head ＆ Shoulders(도 7).

도 7에 제시된 바와 같이, Head ＆ Shoulders 제형으로 처리한 모발에 침착된 다량의 고체는 서브마이크론 내지 2 마이크론의 크기인 입자로 이루어지며, 각피에 균일하게 분포된다. 이러한 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 샴푸 기재 단독(실시예 2) 및 소낭 전달 시스템-샴푸(실시예 2, 소낭:실시예 1, 표 1, F#5)로 샴푸한 모발에서 발견되는 고체는 엘루비올 및 및 폴리쿼터늄-7의 매트릭스 및 소낭 전달 시스템-샴푸의 경우에는, 부가의 소낭 성분중 미립자로 이루어지는 것으로 여겨진다. 따라서, 후자의 제형은 Head ＆ Shoulders 제형에 비하여 각질에 보다 균일하게 결합되는 것으로 나타났다. 이는 각질에 결합된 성분이 유용한 제제의 우수한 침착으로 인하여 모발 및 두피와 관련된 질환의 치료시 보다 유용한 것으로 여겨지기 때문이다.

실시예 10: 처리된 모발의 분석

주사 전자 현미경 연구에 대해 실시예 9에서 상기와 같이 처리된 모발을 메탄올로 추출한 다음, 모발 섬유 위 및 내부에 유지되는 엘루비올의 양을 측정한다. 각각의 경우의 모발은 모발의 각 세트의 중간 및 말단에서 길이가 1.5 ㎝인 단편으로 절단한다. 절단된 모발로부터 모발의 중량을 재고 메탄올로 추출한 후에, 이들은 실시예 4에 제시된 HPLC 기술을 사용하여 분석한다. 모발 섬유 위 및 내부의 활성제의 침착은 모발의 중량당 활성제의 양을 기준으로 하여 계산하고, 모발의 전체 표면당 침착되는 활성제의 양을 분석한다. 모발의 직경은 50 ㎛으로 간주한다.

세척 과정 후에 모발 섬유에 유지되는 엘루비올의 양

제형	모발 중량당 엘루비올의 양(㎍/gm)	모발의 표면적당 침착되는 엘루비올의 양(㎍/㎠)	분석된 모발의 전체 표면적(㎠)	분석된 모발의 #
리포솜-샴푸-중간	123.69	0.475	42.14	1793
리포솜-샴푸-말단	196.86	0.758	18.43	784
샴푸 기재 단독, 중간	12.34	0.047	50.73	2159
샴푸 기재 단독, 말단	11.22	0.046	24.86	1058

표 22에 제시된 결과로부터, 실시예 2의 소낭 전달 시스템을 함유하는 비이온-양이온성 세정용 시스템은 실시예 2의 세정용 시스템 단독에 의해서만 침착된 양에 비하여, 모발 섬유 내부 및 위로 10 내지 16배 더 엘루비올이 침착됨을 알 수 있다. 본 실시예는 또한 모발을 리포솜-샴푸(실시예 2, 리포솜:실시예 1, 표 1, F#5)로 처리한 후에, 보다 많은 양의 엘루비올이 모발의 중간에 비하여 말단에 침착됨을 보여준다.

본 실시예로부터, 유입된 엘루비올을 함유하는 소낭 전달 시스템의 세정용 기재 조성물로의 부가로 엘루비올 및 세정용 기재 단독 만을 함유하는 조성물에 의해 성취되는 침착률에 비하여, 모발 섬유 위로 엘루비올의 침착이 현저히 개선됨을 알 수 있다.

실시예 11: 햄스터 귀 모델의 모낭지선 침착 연구

햄스터 귀의 모낭지선 단위는 문헌(참조: Plewig and Luderschmidt, J. Invest. Dermatol. 68: 171-176(1977) 및 Matias and Orentreich, J. Invest. Dermatol. 81:43-46, (1983))에 의해 사람의 피지선과 해부학적 및 생리학적 유사성을 갖는 것으로 알려지고 있으므로, 임상적으로 효능있는 혈청 감소 활성제(예: 엘루비올)의 모낭지선 구조로의 침착 정도 및 침착률을 검사하는데 적합한 모델을 제공한다.

수컷의 금색 시리아 햄스터(12주됨)는 챨스 리버 브리딩 래보래토리즈(Charles River Breeding Laboratories)로부터 입수하며, 케이지 안에서 14시간 동안의 빛 및 10시간의 어두운 사이클로 2주 동안 방치하여 이들의 안드로겐-의존성 피지선 활성을 최대화시킴으로써, 이들의 선 크기를 조절한다. 4마리의 햄스터는 시험할 각 제형에 대하여 사용된다. 투여 방법은 각각의 귀에 하기의 표 23에 제시된 제형 10 ㎕로 처리하고, 제형으로 30초 동안 문지른 다음, 제형을 귀로부터 37℃ 물 5㎖로 세정하는 단계로 이루어지며, 이 방법은 총 2회 반복한다. 이러한 투여 처리는 하루에 1회씩 3일 동안 수행하고, 실험은 마지막 투여한 지 24시간 후에 종결짓는다. 각각의 동물은 투여 도중(IP 주사)에 총 1.5시간 동안 케타민/크실라진으로 마취시킨다.

하기의 표 23은 연구에서 사용된 제형을 제시한 것이다.

침착 연구에 사용된 제형 및 활성제의 개요

제형	코드	실시예#(F#)	활성제
리포솜 샴푸	LS-1	실시예 2, 리포솜; 표 1, F#4^**	0.25엘루비올 ＆ 1ZPT^*
리포솜 샴푸	LS-2	실시예 2, 리포솜; 표 1, F#4	0.5엘루비올 ＆ 1ZPT^*
샴푸	NLS-3	실시예 2(기재 단독)	0.25엘루비올 ＆ 1ZPT^*
샴푸	NLS-4	실시예 2(기재 단독)	0.5엘루비올 ＆ 1ZPT^*
Head ＆ Shoulders	HS	시판 제품	1ZPT
T 겔-3	TG-3	시판 제품	0.5엘루비올
리포솜 샴푸	1999	실시예 3	0.5엘루비올

* 엘루비올 만이 리포솜에 유입됨, ZPT는 세정용 기재에서 유리 상태로 존재한다. ZPT는 올린(Olin)으로부터 입수한다. 따라서, 수상은 제형중 ZPT 부가를 고려하여 조절한다.

** 엘루비올은 F#4의 1/2 농도로 가한다.

각 햄스터의 귀는 이들의 바닥에서 절개하고, 과량의 모발은 외과용 가위로 다듬는다. 그 다음에, 귀의 하부면을 마른 걸레로 수회 문지른다. 이어서, 피부 표면은 각질층을 제거하기 위하여 스카치 테이프(#810, 3M Company, St. Paul, MN)로 30 내지 50회 테이프로 벗겨낸다. 맑고 광택있는 외관은 각질층의 제거가 완결되었음을 나타내는 것이다. 각질층의 완전한 제거 후에, 각각 벗겨낸 귀는 하부귀 및 상부귀가 분리되도록 절단한다. 절개 방법은 귀의 하부 부분 및 상부 부분 사이에 연골이 하부귀에 접하여 존재할 수 있도록 주의해서 수행한다. 그 다음에, 하부귀 부분은 유리 슬라이드 위에 놓고, 모낭지선 단위는 외과용 매스로 제거한다. 이어서, 피지선의 제거는 귀를 처리 전 및 후에 닉콘 다포트 인버티드 광현미경(Nikon Daphot inverted light microscopy)으로 검사하여 확인한다. 모낭지선 단위의 부재는 하부 조직중 구멍의 존재에 의해 확인한다. 모낭지선 단위를 수거하고, 엘루비올 및 아연 피리티온 성분에 대해 분석한다.

하기의 표로부터, 소낭 전달 시스템 함유 샴푸(제형 A 및 B)는 샴푸 기재 단독(제형 C 및 D)으로 전달되는 것보다 상당히 많은 엘루비올을 모낭지선 단위로 전달함을 알 수 있다. 실시예 3의 소낭 전달 시스템 함유 세정용 기재(시스템 1999(E))는 또한 T-Gel 3 기재 단독에 의해 성취되는 것보다 98배 더 많은 엘루비올을 선으로 전달한다.

본 실시예로부터, 엘루비올을 모낭지선 단위로 전달하는 가장 효과적인 조성물은 실시예 3의 음이온/양쪽성/비이온성 기재를 함유하는 소낭 전달 시스템이고, 이에 이어지는 것은 각각 0.5및 0.25의 엘루비올 성분을 전달하는 실시예 2의 음이온/양쪽성 기재를 함유하는 소낭 전달 시스템임을 또한 알 수 있다.

3일간의 투여 방법 후에 햄스터 귀의 모낭지선 단위 및 하부 진피중 엘루비올의 수준

제형	모낭지선 단위	하부 진피
	Amt(μg/cm²)		Amt(μg/cm²)
LS-1(A)	0.088±0.074	0.063±0.053	0.030±0.028	0.022±0.020
LS-2(B)	0.208±0.115	0.077±0.043	0.037±0.016	0.014±0.006
NLS-3(C)	0.001±0.001	0.000±0.001	0.001±0.00	0.001±0.000
NLS-4(D)	0	0	0	0
1999(E)	0.490±0.103	0.193±0.040	0.049±0.023	0.019±0.009
TG-3(F)	0.005±0.002	0.002±0.001	0.009±0.002	0.004±0.001

본 실시예로부터, 유사한 경향이 아연 피리티온("ZPT")을 모낭지선 단위로 전달하는 경우에 관찰됨을 또한 알 수 있다. 심지어 ZPT가 소낭에 유입되지 않을 지라도, 놀랍게도 소낭에 외부상으로 유리 ZPT 만의 혼입으로 ZPT가 선으로 전달되는 것을 개선함을 알 수 있다.

또한, 본 실시예로부터 소낭 전달 시스템-샴푸는 모두 모낭지선 단위로의 ZPT 전달에 있어서 소낭 전달 시스템이 결여된 샴푸보다 양호하게 수행됨을 알 수 있다. 실시예 2(리포솜: 표 1, F4^**) 및 실시예 2(리포솜: 표 1, F4)의 소낭 전달 시스템 함유 샴푸(표 23 참조)는 Head ＆ Shoulders 기재에 의해 전달되는 양에 비하여, 각각 1.6 및 3.8배 더 많이 ZPT를 모낭지선 단위로 전달한다.

본 실시예는 Hean and Shoulders 기재가 ZPT를 하부 진피로 전달하며, 이는 통상 바람직한 효과가 아닌데, 이는 진피로의 전달이 연장된 시간 동안 자극의 문제를 유도할 수 있기 때문임을 또한 제시하고 있다.

3일간 투여 방법 후의 모낭지선 단위 및 하부 진피중 ZPT의 수준

제형	모낭지선 단위	하부 진피
	양/표면적(μg/cm²)		양/표면적(μg/cm²)
LS-1	0.212±0.033	0.039±0.06	0	0
LS-2	0.090±0.074	0.016±0.014	0	0
NLS-3	0	0	0	0
NLS-4	0	0	0	0
H＆S	0.056±0.006	0.011±0.001	0.037±0.009	0.007±0.002

본 실시예는 엘루비올이 유입된 소낭을 세정용 기재에 가하는 경우에, 모낭지선 단위(피지선 및 관)로 전달되는 엘루비올의 양은 엘루비올 함유 세정용 기재 단독에 의해 전달되는 엘루비올의 양에 비하여 현저히 증가함을 나타내고 있다. 또한, ZPT를 유입된 엘루비올과 함께 소낭을 함유하는 이러한 제형에 부가하는 경우에, ZPT의 모낭지선 선으로의 전달은 엘루비올과 함께 ZPT를 함유하는 소낭 부재 제형에 의해 전달되는 ZPT의 양에 비하여 증가된다.

본 발명은 본 발명에 사용되는 조성물 뿐만 아니라, 증진제로서의 특정 소낭 전달 시스템 및 임의의 세제를 사용하는 약물학적 활성 물질의 경막(transmembrane) 및/또는 국소 침투의 증진법에 관한 것이다. 모발 성장제, 모발 억제제, 좌창 치료제, 탈모제, 노화 방지제 및 탈색제 등의 다양한 활성 제제는 본 발명의 조성물을 사용하여 피부, 모낭 및 피지선으로 효과적으로 전달시킬 수 있다.

Claims

조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,

A. i) 하나 이상의 제1의 이중쇄 지질(a); 임의로, 하나 이상의 제1의 단일쇄 지질(b) 및 하나 이상의 스테롤(c)로 구성된 소낭 이중층, 및 ii) 소낭 이중층내에 함유된 친수성 담체로 구성된 소낭 전달 시스템, 및

B. 유효량의 유용한 제제를 포함하는, 유용한 제제의 국소 투여 증진용 조성물.
제1항에 있어서, 소낭 전달 시스템이 하나 이상의 제2 이중쇄 지질 및/또는 하나 이상의 제2 단일쇄 지질을 추가로 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 소낭 전달 시스템의 전체 전하가 양이온성, 비이온성 또는 양이온/비이온성인 조성물.
제1항에 있어서, 제1의 이중쇄 지질이 양이온성 이중쇄 지질, 비이온성 이중쇄 지질 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 제1의 이중쇄 지질이, 소낭 이중층의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 40보다 많은 양으로 조성물 내에 존재하는 조성물.
제1항에 있어서, 제1의 이중쇄 지질이 글리세릴 디에스테르, 알콕시화 아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비이온성 이중쇄 지질인 조성물.
제6항에 있어서, 글리세릴 디에스테르가 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 디올레에이트, 글리세릴 디미리스테이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 세쉬올레에이트, 글리세릴 스테아레이트 락테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제6항에 있어서, 알콕시화 아미드가 하기 화학식 1의 구조를 갖는 조성물.

화학식 1

상기식에서,

R은 탄소수가 약 8 내지 약 30인 비측쇄형 알킬 그룹이고,

m은 약 12 내지 약 24의 정수이며,

b는 약 12 내지 약 24의 정수이고, 단 m+b의 합은 약 8 내지 약 100이다.
제8항에 있어서, 알콕시화 아미드가 PEG-6 코코아미드인 조성물.
제4항에 있어서, 양이온성의 제1 이중쇄 지질은 탄소수가 약 10 내지 약 26인 두 개의 불포화 지방산 쇄를 함유하는 양이온성 지질인 조성물.
제10항에 있어서, 양이온성의 제1 이중쇄 지질이 디(소이오일에틸)하이드록시에틸모늄 메토설페이트(DSHM); N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 브로마이드(DOTMA); 1,2-디미리스틸옥시프로필-N,N-디메틸-하이드록시에틸 암모늄 브로마이드(DMRIE); [N-(N,N'-디메틸아미노에탄)카바모일]콜레스테롤(DC-Chol); 디옥타데실아미도글리실스페르미딘(DOGS); 디메틸 디옥타데실암모늄 브로마이드(DDAB); 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(DOPE); 2,3-디올레오일옥시-N-[2-(스페르민카보자미드-O-에틸]-N,N-디메틸-프로판아미늄 트리플루오로아세테이트(DOSPA); 1-[2-(올레오일옥시)-에틸]-2-올레일-3-(2-하이드록시에틸)이미다졸리늄 클로라이드(DOTIM); 1,2-디올레오일옥시-3-(트리메틸암모니오)프로판(DOTAP); 1,2-디아실-3-트리메틸암모늄 프로판(TAP); 1,2-디아실-3-디메틸암모늄 프로판(DAP); 디코코디모늄 클로라이드, 4급 디메틸디아실 아민과 같은 4급 아민의 지방산 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제11항에 있어서, 양이온성의 제1 이중쇄 지질이 디(소이오일에틸) 하이드록시에틸모늄 메토설페이트인 조성물.
제4항에 있어서, 비이온성 이중쇄 지질이 소낭 이중층중 이중쇄 지질의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 10 내지 약 65의 양으로 존재하는 조성물.
제4항에 있어서, 양이온성 이중쇄 지질이 소낭 이중층중 이중쇄 지질의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 1 내지 약 50의 양으로 존재하는 조성물.
제4항에 있어서, 양이온성 이중쇄 지질 및 비이온성 이중쇄 지질의 전체 중량을 기준으로 하여, 양이온성 이중쇄 지질 약 2 내지 약 30및 비이온성 이중쇄 지질 약 70 내지 약 98를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 제1의 단일쇄 지질이 비이온성 단일쇄 지질, 양이온성 단일쇄 지질 및 비이온/양이온성 단일쇄 지질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제2항에 있어서, 제1의 단일쇄 지질 및 제2의 단일쇄 지질이 소낭 이중층의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 2 내지 약 30의 양으로 조성물 내에 존재하는 조성물.
제1항에 있어서, 제1의 단일쇄 지질이 글리세릴 모노에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 에테르(여기서, 폴리옥시에틸렌 헤드 그룹은 약 2 내지 약 100개의 그룹을 갖고, 지방산 테일 그룹은 약 10 내지 약 26개의 탄소 원자를 갖는다), 알콕시화 알콜(여기서, 알콕시 그룹은 약 1 내지 약 200개의 탄소 원자를 가지며, 지방 알킬 그룹은 약 8 내지 약 30개의 탄소 원자를 갖는다), 알콕시화 알킬 페놀(여기서, 알콕시 그룹은 약 1 내지 약 200개의 탄소 원자를 가지며, 지방 알킬 그룹은 약 8 내지 약 30개의 탄소 원자를 갖는다), 폴리올 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 알콕시화 산(여기서, 알콕시 그룹은 약 1 내지 약 200개의 탄소 원자를 가지며, 지방 알킬 그룹은 약 8 내지 약 30개의 탄소 원자를 갖는다) 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제18항에 있어서, 제1의 단일쇄 지질이 폴리옥시에틸렌 지방 에테르, 글리세릴 모노에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제19항에 있어서, 제1의 단일쇄 지질이 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 미리스틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리세릴 스테아레이트 및 이들의 혼합물(여기서, 각각의 에테르는 약 5 내지 약 10개의 옥시에틸렌 단위를 갖는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 양이온성 단일쇄 지질이 4급 트리메틸모노아실 아민(여기서, 아실 그룹은 탄소수가 약 8 내지 약 30이다), 스테아르아미도프로필 디메틸(미리스틸 아세테이트)암모늄 클로라이드(쿼터늄 70), 트리에틸수소화 탈로우 암모늄 클로라이드(쿼터늄 16), 벤즈알코늄 클로라이드, 및 이들의 유도체와 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제2항에 있어서, 비이온성 단일쇄 지질이, 소낭 이중층중 단일쇄 지질의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 1 내지 약 30의 양으로 조성물 내에 존재하는 조성물.
제2항에 있어서, 양이온성 단일쇄 지질이, 소낭 이중층중 단일쇄 지질의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 1 내지 약 30의 양으로 조성물 내에 존재하는 조성물.
제2항에 있어서, 양이온성 단일쇄 지질 및 비이온성 단일쇄 지질의 전체 중량을 기준으로 하여, 양이온성 단일쇄 지질 약 5 내지 약 20및 비이온성 단일쇄 지질 약 5 내지 약 20를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 스테롤이 파이토콜레스테롤, 하이드로코르테손, 알파-토코페롤, 베타시토스테롤, 비스아볼롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 친수성 성분이 물, 극성 용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 유용한 제제가 엘루비올, 6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민-3-옥사이드, 피나스테라이드, 케토코나졸, 살리실산, 아연 피리티온, 코울 타르, 벤조일 퍼옥사이드, 셰일유 및 이의 유도체, 셀레늄 설파이드, 하이드로코르티손, 황, 멘톨, 프라목신 하이드로클로라이드, 트리세틸암모늄 클로라이드, 폴리쿼터늄 10, 판테놀, 판테놀 트리아세테이트, 비타민 A 및 이의 유도체, 비타민 B 및 이의 유도체, 비타민 C 및 이의 유도체, 비타민 D 및 이의 유도체, 비타민 E 및 이의 유도체, 비타민 K 및 이의 유도체, 케라틴, 리신, 아르기닌, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 실크 단백질, 옥틸 메톡시신나메이트, 옥시벤존, 미녹시딜, 이산화티탄, 이산화아연, 레티놀, 에르트로마이신, 트레티노인 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 유용한 제제가 엘루비올, 케토코나졸, 살리실산 및 이들의 혼합물인 조성물.
제27항에 있어서, 유용한 제제가 알파-하이드록시산, 설페이트-함유 화합물 또는 이들의 혼합물과 혼합되는 조성물.
제1항에 있어서, 전체 소낭 전달 시스템을 기준으로 하여,

A. 제1 이중쇄 지질 약 40 내지 약 60,

B. 제1 단일쇄 지질 약 1 내지 약 35,

C. 스테롤 약 1 내지 약 25및

D. 친수성 성분 약 60 내지 약 99로 구성된 조성물.
제1항의 조성물로 구성된 제품.
제31항에 있어서, 제품이 로션, 크림, 연고, 무스, 바스, 스프레이, 에어로졸, 피부용 패치, 젤, 비누, 토닉, 토너, 샴푸 또는 이들의 혼합물인 조성물의 제품.
제1항에 있어서, 소낭 이중층이, 소낭 이중층의 전체 중량을 기준으로 하여,

A. 글리세릴 디스테아레이트 이중쇄 지질 약 40 내지 약 60,

B. 폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르 단일쇄 지질 약 10 내지 약 45및

C. 콜레스테롤 약 5 내지 약 45로 구성되는 조성물.
제1항에 있어서, 소낭 이중층이, 소낭 이중층의 전체 중량을 기준으로 하여,

A. 글리세릴 디스테아레이트 이중쇄 지질 약 25 내지 약 95,

B. 폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르 단일쇄 지질 약 1 내지 약 45,

C. 콜레스테롤 약 1 내지 약 40및

D. 디(소이오일에틸)하이드록시에틸모늄 메토설페이트(DSHM) 양이온성 이중쇄 지질 약 1 내지 약 45로 구성되는 조성물.
제1항에 있어서, 소낭 이중층의 전체 중량을 기준으로 하여,

A. 글리세릴 디라우레이트 약 25 내지 약 60,

B. 글리세릴 디스테아레이트 약 5 내지 약 45,

C. 콜레스테롤 약 1 내지 약 40,

D. 폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르 약 5 내지 약 40및

E. 디(소이오일에틸)하이드록시에틸모늄 메토설페이트 약 1 내지 약 45로 구성되는 조성물.
제1항에 있어서, 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,

A. 유용한 제제 약 0.001 내지 약 20및

B. 소낭 전달 시스템 약 0.06 내지 약 60로 구성되는 조성물.
조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,

A) i. 하나 이상의 제1의 이중쇄 지질(a); 임의로, 하나 이상의 제1의 단일쇄 지질(b) 및 하나 이상의 스테롤(c)로 구성된 소낭 이중층, 및 ii. 소낭 이중층내에 함유된 친수성 담체로 구성된 소낭 전달 시스템,

B) 유효량의 유용한 제제 및

C) 세제를 포함하는, 유용한 제제의 국소 투여 증진용 세정 조성물.
제37항에 있어서, 세제가 비누, 이온성 계면 활성제, 비이온성 계면 활성제, 양이온성 계면 활성제, 쯔비터이온 계면 활성제, 양쪽성 계면 활성제, 베타인 계면 활성제 및 이들의 혼합물로 구성되는 세정 조성물.
제37항에 있어서, 세제가 세제의 전체 중량을 기준으로 하여,

A. 음이온성 계면 활성제 약 0.1 내지 약 20,

B. 비이온성 계면 활성제 약 0 내지 약 10,

C. 양이온성 계면 활성제 약 0 내지 약 5및

D. 양쪽성 계면 활성제 약 0.1 내지 약 15로 구성되는 세정 조성물.
제39항에 있어서, 세제가 계면 활성제의 전체 중량을 기준으로 하여,

A. 나트륨 C14-16 올레핀 설포네이트, 암모늄 라우릴 설페이트, 나트륨 트리데세스 설페이트, 나트륨 라우레스 설페이트, 이나트륨 라우레스 설포석시네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 음이온성 계면 활성제 약 0.5 내지 약 15,

B. 폴리소르베이트 20, 코카미드 MEA, 코코넛 지방산 디에탄올 아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비이온성 계면 활성제 약 1 내지 약 7,

C. n-아실아미도프로필 디메틸아민 옥사이드로부터 선택되는 양이온성 계면 활성제 약 0 내지 약 4및

D. 아미도알킬베타인, 알킬 그룹의 탄소수가 약 8 내지 약 18인 알킬 이미다졸린 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 양쪽성 계면 활성제 약 1 내지 약 10로 구성되는 세정 조성물.
제39항에 있어서, 세제가 세제의 전체 중량을 기준으로 하여,

A. 알킬 설페이트, 알킬 에테르 설페이트 및 이들의 혼합물(여기서, 알킬 그룹은 탄소수가 약 8 내지 약 18이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 음이온성 계면 활성제 약 50 내지 약 99및

B. 코카미도프로필 베타인 양쪽성 계면 활성제 약 1 내지 약 20로 구성되는 세정 조성물.
제39항에 있어서, 세제가 계면 활성제의 전체 중량을 기준으로 하여,

A. 나트륨 PEG-7 올리브유 카복실레이트, 알킬 설페이트, 알킬 에테르 설페이트 및 이들의 혼합물(여기서, 알킬 그룹은 탄소수가 약 8 내지 약 18이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 음이온성 계면 활성제 약 50 내지 약 99,

B. 코카미도프로필 베타인 양쪽성 계면 활성제 약 1 내지 약 30및

C. 코카모늄카보모일 클로라이드 양이온성 계면 활성제 약 2 내지 약 10로 구성되는 세정 조성물.
제39항에 있어서, 현탁제를 추가로 포함하는 세정 조성물.
제43항에 있어서,

a) 아크릴레이트 중합체 및 이의 공중합체,

b) 아실 그룹이 하기 화학식 6인 지방 아실 유도체,

c) 지방산이 하기 화학식 7인 장쇄 지방산의 에스테르,

d) 알킬 그룹의 탄소수가 약 8 내지 약 18인 알킬 디메틸아민 옥사이드,

e) 1,9-데카디엔 PolyVM/MA와 가교결합된 메틸비닐에테르/말레산 무수물 공중합체(PVM/MA 데카디엔 크로스 중합체),

f) 셀룰로즈 유도체,

g) 디스테아릴 프탈산 아미드,

h) 디(수소화) 탈로우 프탈산 아미드,

i) 탄소수가 16개 이상인 지방 알킬 그룹을 갖는 1급 아민,

j) 폴리아크릴산,

k) 다당류 고무,

l) 콜로이드성 점토,

m) 콜로이드성 실리카 및

n) 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 현탁제를 추가로 포함하는 세정 조성물.

화학식 6

화학식 7

상기식에서,

R₁₀은 포화 또는 불포화되고, 치환되거나 치환되지 않은 탄소수가 약 7 내지 약 21인 탄소쇄를 포함하며,

R₁₁은 탄소수가 약 8 내지 약 30인 알킬 그룹이고,

R₁₂는 탄소수가 약 8 내지 약 30인 알킬 그룹이다.
제44항에 있어서, 카보머, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 1,9-데카디엔 PolyVM/MA와 가교결합된 메틸비닐에테르/말레산 무수물 공중합체(PVM/MA 데카디엔 크로스 중합체), 아크릴레이트/아미노아크릴레이트 C10-30 알킬 PEG-20 이타코네이트 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 현탁제를 추가로 포함하는 세정 조성물.
제37항에 있어서, 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,

a) 소낭 이중층 약 1 내지 약 80,

b) 유용한 제제 약 0.001 내지 약 20및

c) 세제 약 1 내지 약 30로 구성된 조성물.
조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,

A. i) 하나 이상의 제1의 이중쇄 지질(a); 임의로, 하나 이상의 제1의 단일쇄 지질(b) 및 하나 이상의 스테롤(c)로 구성된 소낭 이중층, 및 ii) 소낭 이중층내에 함유된 친수성 담체로 구성된 소낭 전달 시스템 및

B. 세제를 포함하는, 세정 조성물.
제47항에 있어서, 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,

a) 소낭 이중층 약 0.5 내지 약 7및

b) 세제 약 5 내지 약 25로 구성되는 조성물.
A. i) 하나 이상의 제1의 이중쇄 지질(a); 임의로, 하나 이상의 제1의 단일쇄 지질(b) 및 하나 이상의 스테롤(c)로 구성된 소낭 이중층, 및 ii) 소낭 이중층내에 함유된 친수성 담체로 구성된 소낭 전달 시스템 및

B. 유효량의 유용한 제제로 구성되는 조성물을 사람 또는 동물에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 유용한 제제의 국소 투여를 증진시키는 방법.
제49항에 있어서, 유용한 제제가 엘루비올, 6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민-3-옥사이드, 피나스테라이드, 케토코나졸, 셰일유 및 이의 유도체, 살리실산, 아연 피리티온, 코울 타르, 벤조일 퍼옥사이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제49항에 있어서, 조성물이 추가로 세제로 구성되는 방법.
조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,

A. i) 하나 이상의 제1의 이중쇄 지질(a); 임의로, 하나 이상의 제1의 단일쇄 지질(b) 및 하나 이상의 스테롤(c)로 구성된 소낭 이중층, 및 ii) 소낭 이중층내에 함유된 친수성 담체로 구성된 소낭 전달 시스템 및

B. 유효량의 모발 손실 치료제로 구성되는 조성물을 사람 또는 동물의 모발 손실을 치료하기 위한 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 모발 손실의 치료 방법.
제50항에 있어서, 조성물이 추가로 세제로 구성되는 방법.
제50항에 있어서, 모발 손실 치료제가 미녹시딜, N''-시아노-N-(3급 펜틸)-N'-3-피리디닐-구아니딘, 디아족사이드, 비타민 E, 비타민 C, 비타민 E 아세테이트, 비타민 C 팔미테이트; 에리트로포이에틴; 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 F2-알파; 올레산; 열 쇼크 단백질 27("HSP 27"), 열 쇼크 단백질 72("HSP 72"); 베라파밀 HCL, 니페디핀, 딜티아젬아밀로라이드, 사이클로스포린, Fk-506; 피나스테라이드, 17-베타 에스트라디올, EGF, FGF, 벤옥사프로펜, 트레티노인, IL-6, IL-1알파 및 IL-1베타 ICAM, 베타메타손, 알로에, 정향, 인삼, 지황, 당약, 오렌지, 잔톡실럼, 엘루비올, 케토코나졸, 아연 피리티온; 스트렙토마이신; 사이클로헥시미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제53항에 있어서, 모발 손실 치료제가 6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민-3-옥사이드, N"-시아노-N-(3급 펜틸)-N'-3-피리디닐-구아니딘, 레티노이드 및 이의 유도체, 피나스테라이드, 미녹시딜, 케토코나졸 또는 이들의 혼합물인 방법.
제55항에 있어서, 모발 손실 치료제가 알파-하이드록시산, 설페이트 함유 화합물 또는 이들의 혼합물과 혼합되는 방법.
제53항에 있어서, 모발 손실 치료제가 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.001 내지 약 20의 양으로 존재하는 방법.
조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,

A. i) 하나 이상의 제1의 이중쇄 지질(a); 임의로, 하나 이상의 제1의 단일쇄 지질(b) 및 하나 이상의 스테롤(c)로 구성된 소낭 이중층, 및 ii) 소낭 이중층내에 함유된 친수성 담체로 구성된 소낭 전달 시스템 및

B. 유효량의 모발 성장 억제제로 구성되는 조성물을 사람 또는 동물의 모발 손실을 위해 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 모발 성장의 억제 방법.
제58항에 있어서, 모발 성장 억제제가 종양 치료제; 항응고제; 갑상선 치료제; 리튬; 리튬 카보네이트; 인터페론; 레티노이드; 과지질혈증 치료제; 탈륨; 수은; 알벤다졸; 알로푸리놀; 아미오다론; 암페타민; 안드로겐; 브로모크립틴; 부티로페논; 카바마제핀; 콜레스티르아민; 시메티딘; 클로피브레이트; 다나졸; 데시프라민; 딕시라진; 에탐부톨; 에티온아미드; 플루옥세틴; 겐타마이신, 금 염; 하이단토인; 이부프로펜; 임프라민; 면역 글로불린; 인단디온; 인도메타신; 인트라코나졸; 레바도파; 마프로틸린; 메티세르기드; 메토프롤롤; 메티라폰; 나돌롤; 니코틴산; 칼륨 티오시아네이트; 프로프라놀롤; 피리도스티민; 살리실레이트; 설파살라진; 터페나딘; 티암페니콜; 티오우라실; 트리메타디온; 트로파라놀; 발프로산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제58항에 있어서, 모발 성장 억제제가 세린 프로테아제, 레티놀, 이소트레티노인, 베타메티손, 알파-토코페놀 및 이의 유도체, 또는 이들의 혼합물인 방법.
제58항에 있어서, 모발 성장 억제제가 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.001 내지 약 20의 양으로 존재하는 방법.
제58항에 있어서, 세제를 추가로 포함하는 방법.
조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,

A. i) 하나 이상의 제1의 이중쇄 지질(a); 임의로, 하나 이상의 제1의 단일쇄 지질(b) 및 하나 이상의 스테롤(c)로 구성된 소낭 이중층, 및 ii) 소낭 이중층내에 함유된 친수성 담체로 구성된 소낭 전달 시스템 및

B. 유효량의 노화 방지 활성제로 구성된 조성물을 사람 또는 동물의 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 노화의 영향을 처리 또는 최소화하는 방법.
제63항에 있어서, 노화 방지 활성제가 선스크린제, 레티노이드와 이의 유도체, 비타민과 이의 유도체, 산화 방지제, 하이드로카복시산, 식물 추출물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제63항에 있어서, 노화 방지 활성제가 레티놀, 트레티노인 또는 이들의 혼합물인 방법.
제63항에 있어서, 노화 방지 활성제가 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.01 내지 약 10의 양으로 존재하는 방법.
제63항에 있어서, 조성물이 추가로 세제로 구성되는 방법.
조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,

A. i) 하나 이상의 제1의 이중쇄 지질(a); 임의로, 하나 이상의 제1의 단일쇄 지질(b) 및 하나 이상의 스테롤(c)로 구성된 소낭 이중층, 및 ii) 소낭 이중층내에 함유된 친수성 담체로 구성된 소낭 전달 시스템 및

B. 유효량의 좌창 치료제로 구성된 조성물을 사람 또는 동물의 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 좌창(acne)의 치료 방법.
제68항에 있어서, 좌창 치료제가 이미다졸, 레티노이드, 살리실산, 벤조일 퍼옥사이드, 항생제, 항안드로겐제, 5-알파-리덕타제 이소타입, 소염제, 식물 추출물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제68항에 있어서, 좌창 치료제가 레티놀, 엘루비올, 항생제, 살리실산 또는 이들의 혼합물인 방법.
제68항에 있어서, 좌창 치료제가 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.01 내지 약 10의 양으로 존재하는 방법.
제68항에 있어서, 조성물이 추가로 세제로 구성되는 방법.
조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,

A. i) 하나 이상의 제1의 이중쇄 지질(a); 임의로, 하나 이상의 제1의 단일쇄 지질(b) 및 하나 이상의 스테롤(c)로 구성된 소낭 이중층, 및 ii) 소낭 이중층내에 함유된 친수성 담체로 구성된 소낭 전달 시스템 및

B. 유효량의 탈색 활성제로 구성된 조성물을 사람 또는 동물의 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 피부의 탈색법.
제73항에 있어서, 탈색 활성제가 레티노이드 및 이의 유도체, 코지산 및 이의 유도체, 하이드로퀴논 및 이의 유도체, 트랜섹삼산, 바타민, 아젤라산, 식물 추출물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제73항에 있어서, 탈색 활성제가 코지산, 레티놀, 하이드로퀴논, 트랜섹삼산 또는 이들의 혼합물인 방법.
제73항에 있어서, 탈색 활성제가 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.01 내지 약 10의 양으로 존재하는 방법.
제73항에 있어서, 조성물이 추가로 세제로 구성되는 방법.
A. i) 하나 이상의 제1의 이중쇄 지질(a); 임의로, 하나 이상의 제1의 단일쇄 지질(b) 및 하나 이상의 스테롤(c)로 구성된 소낭 이중층, 및 ii) 소낭 이중층내에 함유된 친수성 담체로 구성된 소낭 전달 시스템 및

B. 비듬 치료제, 지루성 피부염 치료제, 건선 치료제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 유효량의 유용한 제제로 구성된 조성물을 사람 또는 동물의 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 비듬, 지루성 피부염과 건선 및/또는 이들과 관련된 증상의 치료 방법.
제78항에 있어서, 비듬 치료제, 지루성 피부염 치료제 및 건선 치료제가 아연 피리티온, 셰일유 및 이의 유도체, 셀레늄 설파이드, 황, 살리실산, 코울 타르, 포비돈-요오드, 이미다졸(예; 케토코나졸, 디클로로페닐 이미다졸로디옥살란, 클로트리마졸, 이트라코나졸, 미코나졸, 클림바졸, 티오코나졸, 설코나졸, 부토코나졸, 플루코나졸, 미코나졸나이트라이트 및 이의 가능한 입체 이성체와 유도체(예: 안트랄린), 피록톤 올라민(옥토피록스), 셀레늄 설파이드, 시클로피록스 올라민, 건선 치료제, 비타민 A 동족체, 코르티코스테로이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제79항에 있어서, 비듬 치료제, 지루성 피부염 치료제 및 건선 치료제가 엘루비올, 케토코나졸, 코울 타르, 살리실산, 아연 피리티온, 셀레늄 설파이드, 하이드로코르티손, 황, 멘톨, 프라목신 하이드로클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제78항에 있어서, 비듬 치료제, 지루성 피부염 치료제 및 건선 치료제가 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.001 내지 약 20의 양으로 존재하는 방법.
제78항에 있어서, 조성물이 추가로 세제로 구성되는 방법.
조성물의 전체 중량을 기준으로 하여,

A. i) 하나 이상의 제1의 이중쇄 지질(a); 임의로, 하나 이상의 제1의 단일쇄 지질(b) 및 하나 이상의 스테롤(c)로 구성된 소낭 이중층, 및 ii) 소낭 이중층내에 함유된 친수성 담체로 구성된 소낭 전달 시스템 및

B. 유효량의 탈모제로 구성된 조성물을 사람 또는 동물의 원하는 부위에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 모발의 제거 방법.
제83항에 있어서, 탈모제가 칼슘 티오글리콜레이트, 마그네슘 티오글리콜레이트, 칼륨 티오글리콜레이트, 스트론튬 티오글리콜레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제83항에 있어서, 탈모제가 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.001 내지 약 20의 양으로 존재하는 방법.
제85항에 있어서, 조성물이 추가로 세제로 구성되는 방법.