RS53155B2 - Administracija inhibitora dipeptidil peptidaze - Google Patents

Administracija inhibitora dipeptidil peptidaze

Info

Publication number
RS53155B2
RS53155B2 RS20140046A RSP20140046A RS53155B2 RS 53155 B2 RS53155 B2 RS 53155B2 RS 20140046 A RS20140046 A RS 20140046A RS P20140046 A RSP20140046 A RS P20140046A RS 53155 B2 RS53155 B2 RS 53155B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutical composition
dosage form
composition according
single dosage
Prior art date
Application number
RS20140046A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald J Christopher
Paul Covington
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37460178&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS53155(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS53155B publication Critical patent/RS53155B/sr
Publication of RS53155B2 publication Critical patent/RS53155B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/131—Amines acyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/04—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers
    • C07C257/06—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers having carbon atoms of imino-carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms, or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
POLJE PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja koja se koriste sa ciljem da se inhibira dipeptidil peptidaza IV.
OPIS STANJA TEHNIKE
Dipeptidil peptidaza IV (IUBMB Enzyme Nomenclature EC.3.4.14.5) je tip II membranska belančevina koja se u literaturi nalazi pod brojnim imenima uključujući DPP4, DP4, DAP-IV, FAPβ, belančevina 2 koja kompleksira adenozin deaminazu, belančevina koja veže adenozin deaminazu (ADAbp), dipeptidil aminopeptidaza IV; Xaa-Pro-dipeptidil-aminopeptidaza; Gly-Pro naftilamidaza; postprolin dipeptidil aminopeptidaza IV; limfocitni antigen CD26; glikoprotein GP110; dipeptidil peptidaza IV; glicilprolin aminopeptidaza; glicilprolin aminopeptidaza; X-prolil dipeptidil aminopeptidaza; pep X; leukocitni antigen CD26; glicilprolil dipeptidilaminopeptidaza; dipeptidil-peptid hidrolaza; glicilprolil aminopeptidaza; dipeptidil-aminopeptidaza IV; DPP IV/CD26; amino acil-prolil dipeptidil aminopeptidaza; molekul Tp103 koji cilja T-ćelije; X-PDAP. Dipeptidil peptidaza IV se ovde označava kao "DPP-IV".
DPP-IV je ne-klasična serinska aminodipeptidaza koja odstranjuje Xaa-Pro dipeptide sa amino-terminusa (N-terminus) polipeptida i belančevina. DPP-IV zavisno sporo otpuštanje dipeptida tipa X-Gly ili X-Ser je takođe navedeno kod nekih prirodnih peptida.
DPP-IV se eksprimira konstitutivno na epitelijalnim i endotelijalnim ćelijama u brojnim tkivima (crevo, jetra, pluća, bubreg i placenta), a takođe se nalazi u telesnim tečnostima. DPP-IV se takođe eksprimira u cirkulirajućim T-limfocitima i je pokazano da je sinonimna sa antigenom na površini ćelija, CD-26.
DPP-IV je odgovorna za metaboličko cepanje nekih endogenih peptida (GLP-1 (7-36), glukagon) in vivo i još je pokazano postojanje proteolitičke aktivnosti protiv brojnih drugih peptida (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-1 (7-36) je peptid od 29 amino-kiselina koji nastaje preko post-translacijskog procesiranja proglukagona u tankom crevu. GLP-1 (7-36) ima višestruko delovanje in vivo uključujući stimulaciju sekrecije insulina, inhibicije sekrecije glukagona, pojačanja osjećaja zasićenosti i usporavanje gastričkog pražnjenja. Na osnovu fiziološkog profila, delovanje GLP-1 (7-36) se veruje da je korisno u prevenciji i tretmanu dijabetesa tipa II i potencijalno gojaznosti. Na primer, egzogena administracija GLP-1 (7-36) (kontinuirana infuzija) se zna da je efikasna kod dijabetičara. Na žalost, GLP-1 (7-36) se brzo degradira in vivo i još je pokazano da ima kratak polu-život in vivo (t1/2=1.5 min).
Na osnovu studije genetički dobivenih DPP-IV nokaut miševa i in vivo/in vitro studija sa selektivnim inhibitorima DPP-IV, DPP-IV je pokazano da je primarni encim degradacije GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) se efikasno degradira sa DPP-IV u GLP-1 (9-36), za kojeg se veruje da deluje kao fiziološki antagonist GLP-1 (7-36). Inhibiranje DPP-IV in vivo se prema tome veruje da je korisno za pojačavanje endogenih nivoa GLP-1 (7-36) i usporavanje nastanka njegovog antagonistu GLP-1 (9-36). Tako, inhibiranje DPP-IV se veruje da može da bude korisno kod prevencije, usporavanja progresije, i/ili tretmana stanja koja su potpomognuta sa DPP-IV, a posebno dijabetesa i još bolje, diabetes mellitus tipa 2, dijabetske dislipidemije, stanja narušene tolerancije na glikoze (IGT), pre-dijabetskog stanja (IFG), metaboličke acidoze, ketoze, regulisanja apetita i gojaznosti.
Nekoliko jedinjenja se zna da mogu da inhibiraju DPP-IV. Bez razlike na to, još uvek postoji potreba za novim inhibitorima DPP-IV i postupcima za administraciju takvih inhibitora sa ciljem tretmana bolesti.
KRATKI SADRŽAJ PRONALASKA
Obezbeđene su farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom. Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima.
U jednoj izvedbu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja je formulisana kao forma pojedinačne doze gde takva pojedinačna dozna forma obuhvata između 5 mg i 250 mg Jedinjenja I, gde je Jedinjenje I prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u soli benzoata i ima formulu
osim sledećih kompozicija: (a) farmaceutska kompozicija formulisana za oralnu administraciju koja sadrži 10 do 100 mg Jedinjenja I, 105 mg monohidrata limunske kiseline, 18 mg natrijum hidroksida, agens za ukus i vodu do 100 ml; i (b) farmaceutska kompozicija formulisana za intravenozno administriranje koja sadrži 5 do 10 mg Jedinjenja I, 1.05 mg monohidrata limunske kiseline, 0.18 mg natrijum hidroksida, dovoljne količine dekstroza monohidrata da pomenuta formulacija bude izotonična i vode do 1 ml.
U drugom aspektu ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija u obliku pojedinačne doze, gde takav oblik pojedinačne doze sadrži 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg ili 75 mg Jedinjenja I. Struktura jedinjenja I je opisana ispod.
U drugoj izvedbi, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata Jedinjenje I i jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja različitih od Jedinjenja I u pojedinačnoj doznoj formi. Jedinjenje I je prisutno u pojedinačnoj doznoj formi u doznim količinama između 5 i 250 mg Jedinjenja I, a ponekad između 10 mg i 200 mg Jedinjenja I, ponekad između 10 mg i 150 mg Jedinjenja I, i ponekad između 10 mg i 100 mg Jedinjenja I. U posebnim varijacijama, pomenuta farmaceutska kompozicija obuhvata 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ili 100 mg Jedinjenja I.
Kombinovanje Jedinjenja I sa jednim ili više anti-dijabetskih jedinjenja različitih od Jedinjenja I omogućava izvrsne efekte poput 1) pojačavanja terapeutskih efekata Jedinjenja I i/ili pomenutih drugih anti-dijabetskih jedinjenja; 2) smanjivanja nus-pojava Jedinjenja I i/ili pomenutih drugih anti-dijabetskih jedinjenja; i 3) smanjivanja doze Jedinjenja I i/ili drugih anti-dijabetskih jedinjenja.
U skladu sa već pomenutom izvedbom, jedno ili više pomenutih drugih anti-dijabetskih jedinjenja koji se nalaze u farmaceutskoj kompoziciji mogu ponekad da budu izabrani iz grupe koja se sastoji od modulatora insulinskih signalnih puteva, jedinjenja koja deluju na narušenu regulaciju proizvodnje jetrene glikoze, pojačivača insulinske osetljivosti, i pojačivača sekrecije insulina.
Takođe u skladu sa već pomenutom izvedbom, jedno ili više pomenutih anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih u farmaceutskoj kompoziciji mogu ponekad da budu izabrani iz grupe koja se sastoji od inhibitora proteinske tirozin fosfataze, inhibitora glutamin-fruktoza-6-fosfat amidotransferaze, inhibitora glukoza-6-fosfataze, inhibitora fruktoza-1,6-bifosfataze, inhibitora glikogen fosforilaze, antagonista glukagonskog receptora, inhibitora fosfoenolpiruvat karboksikinaze, inhibitora piruvat dehidrogenaza kinaze, inhibitora alfaglukozidaze, inhibitora gastričkog pražnjenja, aktivatora glukokinaze, agonista GLP-1 receptora, agonista GLP-2 receptora, modulatora UCP, modulatora RXR, inhibitora GSK-3, modulatora PPAR, metformina, insulina i α2-adrenergičnih antagonista.
Takođe u skladu sa već pomenutom izvedbom, jedno ili više drugih anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih farmaceutskim kompozicijama mogu da budu izabrani iz grupe koja obuhvata inhibitore GSK-3, agoniste retinoidnog X receptora, agoniste Beta-3 AR, modulatore UCP, anti-dijabetski tiazolidindion, agoniste ne-glitazonskog tipa PPAR gama, agoniste dvojnih PPAR gama/PPAR alfa, anti-dijabetska jedinjenja koja sadrže vanadijum i bigvanide.
Takođe u skladu sa već pomenutom izvedbom, jedno ili više drugih anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih farmaceutskim kompozicijama mogu ponekad da budu tiazolidindioni izabrani iz grupe koja obuhvata (S)-((3,4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-I-okso-propil)-fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(1-metilcikloheksil)metoksi)-fenil]metil]-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(2-(1-indolil)etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazoli)-etoksi)]benzil}-tiazolidin-2,4-dion, 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidin-2,4-dion, bi{4-[(2,4-diokso-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metan, 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-2-hidroksietoksi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion, 5-[4-(1-fenil-1-ciklopropankarbonilamino)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(2-(2,3-dihidroindol-1-il)etoksi)fenilmetil)-tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-hlorofenil])-2- propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-hlorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidin-2,4-dion,5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoksi)fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoksi)-fenil]-metil)-tiazolidin-2,4-dion, 5-[6-(2-fluoro-benziloksi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidin-2,4-dion, 5-([2-(2-naftil)-benzoksazol-5-il]-metil}tiazolidin-2,4-dion i 5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ilmetil)-2metoksi-N-(4-trifluorometil-benzil)benzamid, uključujući bilo koji njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
U jednoj varijaciji, jednom ili više drugih anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih u farmaceutskim kompozicijama uključuju metformin. U jednoj posebnoj varijaciji, pomenuti metformin u ovoj kombinaciji obuhvata jednu ili više farmaceutski prihvatljivih soli. U drugoj posebnoj varijaciji, metformin u ovoj kombinaciji obuhvata metforminsku HCl so. U još jednoj posebnoj varijaciji, pomenuti metformin u ovoj kombinaciji se administrira kao dnevna doza od između 125 i 2550 mg. U još jednoj varijaciji, pomenuti metformin u ovoj kombinaciji se administrira u dnevnoj dozi od između 250 i 2550 mg.
U drugoj varijaciji, jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih u farmaceutskoj kompoziciji uključuju jedan ili više derivata sulfonil uree.
U drugoj varijaciji, jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih u farmaceutskoj kompoziciji uključuju jedno anti-dijabetsko jedinjenje koje je izabrano iz grupe koja obuhvata glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid, hloropropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid, glimepirid i gliklazid, uključujući bilo koji njihovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednoj varijaciji, jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih sa farmaceutskom kompozicijom uključuju glimepirid.
U drugoj varijaciji, jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih farmaceutskom kompozicijom uključuju neko anti-dijabetsko jedinjenje koje je izabrano iz grupe koja obuhvata inkretin hormone ili njihove imitatore, antagoniste imidazolinskog receptora betaćelija i kratko-delujući insulinski sekretogene.
U drugoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji uključuje insulin.
U drugoj varijaciji, jedno ili više antidijabetičkih jedinjenja sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji uključuje jedan ili više GLP-1 agonista.
U drugoj varijaciji, jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih farmaceutskom kompozicijom uključuju jedan ili više antidijabetičkih derivata D-fenilalanina.
U drugoj varijaciji, jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih farmaceutskom kompozicijom uključuju anti-dijabetsko jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata repaglinid, mitiglinid i nateglinid, uključujući bilo koju njihovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednoj varijaciji, jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih farmaceutskom kompozicijom uključuju hidrat kacijumove soli mitiglinida.
U drugoj varijaciji, jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih farmaceutskom kompozicijom uključuju jedan ili više inhibitora alfa-Glukozidaze.
U drugoj varijaciji, jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih farmaceutskom kompozicijom uključuju neko anti-dijabetsko jedinjenje koje je izabrano iz grupe koja obuhvata akarbozu, voglibozu i miglitol, uključujući i bilo koju njihovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednoj varijaciji, jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih farmaceutskom kompozicijom uključuju voglibozu. U drugoj varijaciji, pomenuta vogliboza iz ove kombinacije se administrira u dnevnoj dozi od između 0.1 i 1 mg.
U drugoj varijaciji, jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih farmaceutskom kompozicijom uključuju rosiglitazon, uključujući bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednoj varijaciji, pomenuti rosiglitazon u ovoj kombinaciji obuhvata maleatnu so rosiglitazona.
Pomenuto jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih farmaceutskom kompozicijom mogu takođe ponekad da budu tesaglitazar, muraglitazar ili naveglitazar, uključujući bilo koju njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
U drugoj varijaciji, jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih farmaceutskom kompozicijom uključuju pioglitazon, uključujući bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednoj posebnoj varijaciji, pomenuti pioglitazon u ovoj kombinaciji obuhvata HCl so pioglitazona. U drugoj posebnoj varijaciji, pomenuti pioglitazon u ovoj kombinaciji se administrira u dnevnoj dozi od između 7.5 i 60 mg. U još jednoj posebnoj varijaciji, pomenuti pioglitazon u ovoj kombinaciji se administrira u dnevnoj dozi od između 15 i 45 mg.
U drugoj varijaciji, jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja obuhvaćenih farmaceutskom kompozicijom uključuju metformin i pioglitazon. U jednoj posebnoj varijaciji, pomenuti pioglitazon u ovoj kombinaciji obuhvata jednu ili više njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U drugoj posebnoj varijaciji, pomenuti pioglitazon u ovoj kombinaciji obuhvata HCl so pioglitazona. U još jednoj posebnoj varijaciji, pomenuti pioglitazon u ovoj kombinaciji se administrira u dnevnoj dozi od između 7.5 i 60 mg. U još jednoj posebnoj varijaciji, pomenuti pioglitazon u ovoj kombinaciji se administrira u dnevnoj dozi od između 15 i 45 mg. U dodatnoj varijaciji svake od već pomenutih varijacija, pomenuti metformin u ovoj kombinaciji obuhvata jednu ili više njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. U još jednoj dodatnoj varijaciji, pomenuti metformin u ovoj kombinaciji obuhvata HCl so metformina. U još jednoj dodatnoj varijaciji, pomenuti metformin u ovoj kombinaciji se administrira u dnevnoj dozi od između 125 i 2550 mg. U još jednoj dodatnoj varijaciji, pomenuti metformin u ovoj kombinaciji se administrira u dnevnoj dozi od između 250 i 2550 mg.
U vezi sa svakom od već pomenutih izvedba i njihovih varijacija šta se tiče farmaceutskih kompozicija, Jedinjenje I može da se administrira kao slobodna baza ili kao njegova farmaceutski prihvatljiva so. U posebnim varijacijama, Jedinjenje I se administrira kao benzoatna so ili toluensulfonatna so ili so hlorovodonične kiseline pomenutog Jedinjenja I.
Takođe u vezi sa svakom već pomenutom izvedbom i pripadajućih varijacija, a u odnosu na farmaceutske kompozicije, pomenuta farmaceutska kompozicija može ponekad da bude u formi pojedinačne doze koja je adaptirana za oralnu administraciju, ponekad u formi krute formulacije koja je adaptirana za oralnu administraciju, a ponekad kao tableta ili kapsula koja je adaptirana za oralnu administraciju. Pomenuta farmaceutska formulacija može takođe da bude kao formulacija za produženo otpuštanje koja je adaptirana za oralnu administraciju.
Takođe u vezi sa svakom od već pomenutih izvedba i pripadajućih varijacija, a u svezi sa farmaceutskim kompozicijama, pomenuta farmaceutska kompozicija može ponekad da buse korišćena sa ciljem da spreći ili tretiraju stanja koja su potpomognuta sa DPP-IV poput dijabetesa i još preciznije, diabetes mellitus tipa 2; dijabetske dislipidemije; narušene tolerancije na glikozu (IGT); pre-dijabetsko stanje (IFG); metaboličke acidoze; ketoze; regulisanja apetita; gojaznosti; komplikacija koje su povezane sa dijabetesom uključujući dijabetsku neuropatiju, dijabetsku retinopatiju i bolesti bubrega; hiperlipidemije uključujući hipertrigliceridemiju, hiperholesteremiju, hipoHDLemiju i postprandijalnu hiperlipidemiju; arterioskleroze; visoki pritisak; miokardijalne infarkcije, angina pectoris, cerebralne infarkcije, cerebralne apopleksije i metabolički sindrom.
Takođe su ovde obezbeđeni kompleti hemikalija koji sadrže multiple doze farmaceutskih kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom.
U jednoj varijaciji, pomenuti kompleti hemikalija dodatno obuhvataju instrukcije koje sadrže jednu ili više forma informacija koje su izabrane iz grupe koja obuhvata naznake bolesnog stanja za koje se pomenuta farmaceutska kompozicija treba da administrira, informacije o skladištenju pomenute farmaceutske kompozicije, dozne informacije i instrukcije koje se tuču objašnjavanju kako da se pomenuta farmaceutska kompozicija administrira.
Ovde su takođe obezbeđeni i proizvodi koji obuhvataju multiple doze farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom. U jednoj varijaciji, proizvodi dodatno obuhvataju materijale za pakovanje poput kontejnera za skladištenje multiplih doza pomenute farmaceutske kompozicije i/ili nalepnicu koja pokazuje jedan ili više članova iz grupe koja obuhvata bolesna stanja za koja se pomenuto jedinjenje treba da administrira, informacije skladištenja, dozne informacije i/ili instrukcije koje se odnose na to kako da se pomenuta kompozicija administrira.
U vezi sa svim gore navedenim ostvarenjima, primećuje se da bi ova izvođenja trebalo tumačiti kao otvorena u smislu da metode mogu uključivati dalje radnje osim navedenih, uključujući davanje drugih farmaceutski aktivnih materijala pacijentu. Slično, osim ako nije drugačije naznačeno, farmaceutske kompozicije, kompleti i artikli za proizvodnju mogu dalje uključivati i druge materijale, uključujući i druge farmaceutski aktivne materijale.
KRATAK OPIS SLIKA
Slika 1 obezbeđuje tabelu koja sažima primarnu najnižu tačku efikasnosti izmerenu nakon doručka u dvostruko-slepoj probi, placebo-kontrolisanoj probi, ponovljenoj-dozi, studiji koja ima više centara i koja je opisana u Primeru 3.
Slika 2 obezbeđuje tabelu koja sažima HbA1crezultate tretmana i vremenskih tačaka u dvostruko-slepoj probi, placebo-kontrolisanoj probi, ponovljenoj-dozi, studiji koja ima više centara i koja je opisana u Primeru 3.
Slika 3 obezbeđuje tabelu koja sažima rezultate za fruktozamin nakon gladovanja tokom tretmana i vremenskih tačaka u dvostruko-slepoj probi, placebo-kontrolisanoj probi, ponovljenoj-dozi, studiji koja ima više centara i koja je opisana u Primeru 3.
Slika 4 ilustruje primećeni efekat koji administrirano Jedinjenje I ima na DPPIV aktivnost u plazmi pacijenta.
DEFINICIJE
Osim ako je drugačije navedeno, sledeći termini korišćeni u specifikaciji i zahtevi treba da imaju sledeća značenja za potrebe ove Aplikacije.
"Bolest" specifično uključuje bilo koje ne-zdravo stanje neke životinje ili njenog dela i uključuje ne-zdravo stanje koje može da bude uzrokovano od, ili posledica od, medicinske ili veterinarne terapije koja se primenjuje na pomenutu životinju, na primer, "nus-pojave" pomenute terapije.
"Farmaceutski prihvatljivo" označava ono što je korisno za pripremu farmaceutske kompozicije koja je opšte uzeto bezbedna, ne-toksična i nije biološki ili na drugi način nepoželjna i uključuje ono što je prihvatljivo za veterinarsku upotrebu kao i za ljudsku farmaceutsku upotrebu.
"Farmaceutski prihvatljive soli" označava soli koje su farmaceutski prihvatljive, kao šta je definisano malopre, i koje poseduju željeno farmakološko delovanje. Takve soli uključuju, ali bez ograničenja, kisele adicione soli koje nastaju sa anorganskim kiselinama poput hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, azotne kiseline, fosforne kiseline i slično; ili sa organskim kiselinama poput sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, propionske kiseline, heksanoične kiseline, heptanoične kiseline, ciklopentanpropionične kiseline, glikolne kiseline, piruvične kiseline, mlečne kiseline, malonske kiseline, sukcinske kiseline, malične kiseline, maleične kiseline, fumarne kiseline, tartarne kiseline, limunske kiseline, benzoične kiseline, o-(4-hidroksibenzoil)benzoične kiseline, cinamske kiseline, mandelične kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, 1,2-etandisulfonske kiseline, 2-hidroksietansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, p-hlorobenzensulfonske kiseline, 2-naftalensulfonske kiseline, p-toluensulfonske
1
kiseline, kamforsulfonske kiseline, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-1-karboksilne kiseline, glukoheptonske kiseline, 4,4'-metilenbi(3-hidroksi-2-en-1-karboksilne kiseline), 3-fenilpropionske kiseline, trimetilsrićetne kiseline, tercijarne butilsirćetne kiseline, lauril sumporne kiseline, glukonske kiseline, glutamične kiseline, hidroksinaftoične kiseline, salicilne kiseline, stearinske kiseline, mukonske kiseline i slično.
Farmaceutski prihvatljive soli takođe uključuju, ali bez ograničenja, bazne adicione soli koje mogu da se dobiju kada su prisutni kiseli protoni u stanju da reaguju sa anorganskim ili organskim bazama. Prihvatljive anorganske baze uključuju, ali bez ograničenja, natrijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, aluminijum hidroksid i kalcijum hidroksid. Prihvatljive organske baze uključuju, ali bez ograničenja, etanolamin, dietanolanin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin i slično.
"Terapeutski efektivna količina" označava onu količinu nekog jedinjenja koja je, kada se daje nekoj životinji sa ciljem tretmana neke bolesti, dovoljna da omogući pomenuti tretman za pomenutu bolest.
"Tretman" ili "tretiranje" označava bilo koju administraciju terapeutski efektivne količine nekog jedinjenja i uključuje:
(1) sprečavanje bolesti da se ispolji kod neke životinje koja može da pokazuje predispozicije za pomenutu bolest, mada još uvek ne ispoljava pomenutu bolest ili ne pokazuje patologiju ili simptomatologiju pomenute bolesti,
(2) inhibiranje bolesti kod neke životinje koja boluje ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju pomenute bolesti (na primer, zaustavlja daljni razvoj patologije i/ili simptomatologije), ili
(3) ublažavanje bolesti kod neke životinje koja boluje ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju pomenute bolesti (na primer, okreće patologiju i/ili simptomatologiju).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
1. 2-[[6-[(3R)-3-AMINO-1-PIPERIDINIL]-3,4-DIHIDRO-3-METIL-2,4-DIOKSO-1(2H)-PIRIMIDINIL]METIL]-BENZONITRIL I NJEGOVE KOMPOZICIJE Ovaj pronalazak se odnosi, opšte uzeto, na administraciju 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-diokso-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrila (ovde označen kao "Jedinjenje I") čija je struktura prikazana ispod.
Primer 1 opisuje postupak za sintezu Jedinjenja I. Treba da se primeti da mogu da se upotrebne i drugi postupci za sintezu Jedinjenja I kao šta će već biti prepoznato od strane stručnjaka u polju.
Jedinjenje I može da se administrira u formi slobodne baze i takođe može da se administrira u formi soli, hidrata i pro-lekova koji se konvertuju in vivo u formu slobodne baze Jedinjenja I. Na primer, u sklopu ovoga pronalaska Jedinjenje I može da se primenjuje kao farmaceutski prihvatljiva sol koja je izvedena iz brojnih organskih i anorganskih kiselina i baza u skladu sa procedurama koje su dobro poznate stanju tehnike. Kao šta se ovde koristi, Jedinjenje I treba da obuhvata soli, hidrate i pro-lekove Jedinjenja I osim ako je drugačije navedeno.
Farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja I preferirano omogućava poboljšane farmaceutske karakteristike u uporedbi sa formom slobodne baze Jedinjenja I. Farmaceutski prihvatljive soli mogu takođe da omoguće poželjne farmakokinetičke karakteristike Jedinjenja I, koje pomenuto nije pre posedovalo, a mogu čak pozitivno da utiču na farmakodinamiku pomenutog jedinjenja u odnosu na njegovu terapeutsku aktivnost u telu.
Posebni primeri soli, hidrata i pro-lekova Jedinjenja I uključuju, ali bez ograničenja, solne forme koje su nastale sa anorganskim ili organskim kiselinama, na primer hidrohalidi poput hlorovodonik, bromovodonik, jodovodonik; drugim mineralnim kiselinama i njihovim odgovarajućim solima poput sulfata, nitrata, fosfata, itd.; alkila i monoarilsulfonata poput etansulfonata, toluensulfonata i benzensulfonata; i drugih organskih kiselina i njihovih odgovarajućih soli poput acetata, trifluoroacetata, tartrata, maleata, sukcinata, citrata, benzoata, salicilata i askorbata. Dodatne kisele adicione soli uključuju, ali bez ograničenja: adipat, alginat, arginat, aspartat, bisulfat, bisulfit, bromid, butirat, kamforat, kamforsulfonat, kaprilat, hlorid, hlorobenzoat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dihidrogenfosfat, dinitrobenzoat, dodecilsulfat, fumarat, galakterat (od mucinske kiseline), galakturonat, glukoheptaoat, glukonat, glutamat, glicerofosfat, hemisukcinat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hipurat, hlorovodonik, bromovodonik, jodovodonik, 2-hidroksietansulfonat, jodid, izetionat, izobutirat, laktat, laktobionat, malat, malonat, mandelat, metafosfat, metansulfonat, metilbenzoat, monohidrogenfosfat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, oleat, pamoat, pektinat, persulfat, fenilacetat, 3-fenilpropionat, fosfat, fosfonat i ftalat.
U jednoj varijaciji, Jedinjenje I se administrira kao benzoat, toluensulfonat ili hlorovodonična so Jedinjenja I. Primer 1 opisuje pripremu benzoata, toluensulfonata i hlorovodonične soli Jedinjenja I.
2. ADMINISTRACIJA I UPOTREBA JEDINJENJA I
Ovde je opisan postupak koji obuhvata administraciju Jedinjenja I pacijentu u dnevnoj dozi od između 5 mg/danu i 250 mg/danu, a ponekad između 10 mg i 200 mg Jedinjenja I, ponekad između 10 mg i 150 mg Jedinjenja I, a ponekad između 10 mg i 100 mg Jedinjenja I (sve je izraženo na osnovu molekularne težine slobodne baze Jedinjenja I). Specifične dozne količine koje mogu da se koriste uključuju, ali bez ograničenja, 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg i 100 mg Jedinjenja I po danu. Treba da se primeti da osim ako je drugačije specifikovano, Jedinjenje I može da se administrira u formi svoje slobodne baze ili kao farmaceutski prihvatljiva so. Međutim, dozne količine i rasponi koji su ovde obezbeđeni se uvek baziraju na molekularnoj težini slobodne baze Jedinjenja 1.
Jedinjenje I može da se administrira preko bilo koje rute za administraciju. U posebnim izvedbama, međutim, postupak iz ovog pronalaska se primenjuje oralnom primenom Jedinjenja I. Ovaj tip administracije daje prednost zbog toga šta je jednostavan i može da se primenjuje od strane samog pacijenta.
Jedinjenje I može da se administrira jednom ili više puta dnevno. Prednost ovoga pronalaska, međutim, je ta šta Jedinjenje I može da bude efektivno administrirano jednom dnevno kod doznih nivoa koji su ovde specifikovani i može takođe da se administrira jednom dnevno kao pojedinačna dozna forma. Činjenica da se Jedinjenje I može administrirati kod doznih nivoa, koji su ovde specifikovani, samo jednom na dan i oralno olakšava pacijentima samo-primenu Jedinjenja I, šta poboljšava uspešnost kod pacijenata koji zahtevaju in vivo inhibiciju delovanja DPP-IV.
1
Još jedna je prednost i ta šta je Jedinjenje I prikladno za produženu kontinuiranu upotrebu i može da se administrira kod pacijenata tokom produženog vremenskog perioda. Prema tome, ovaj postupak može da se primeni kada se Jedinjenje I administrira pacijentu svaki dan (ponekad 1 dnevno) tokom perioda od najmanje 1 meseca, ponekad tokom najmanje 3 meseca, i, ako je potrebno, ponekad tokom trajanja celokupnog pacijentovog profila. Zbog dugo-trajnih inhibitornih efekata Jedinjenja I na DPP-IV, predviđeno je da može da se primeni dozni režim s frekvencijom manjom od jednom dnevno.
Još jedna je prednost i ta šta Jedinjenje I može da se administrira bilo kada tokom dana. Ponekad, Jedinjenje I se administrira jednom dnevno kada se administracija obavlja tokom jutra pre obroka. Zbog toga šta Jedinjenje I može da stimuliše sekreciju inzulina kada nivo glikoze u krvi dosegne nivoe iznad 100 mg/dl, može da bude korisno da se Jedinjenje I nalazi sistemskoj cirkulaciji pre postprandijalnog (nakon jela) porasta nivoa glikoze u krvi.
Jedinjenje I može da se administrira bilo kojem pacijentu koji će imati korist od pomenutog tretmana koji dovodi do smanjivanja delovanja DPP-IV in vivo. Slika 1 ilustruje, a Primer 3 opisuje primećeni efekat administriranja Jedinjenja I na aktivnost DPPIV u plazmi pacijenta nakon 14 dana kod doznih nivoa od 25 mg/danu, 100 mg/danu i 400 mg/danu.
Kao šta može da se vidi iz podataka prikazanih na Slici 4, uz pomoć administriranja Jedinjenja I jednom dnevno kod doznih nivoa koji su ovde specifikovani, pomenuto Jedinjenje I može efektivno da se koristi za bolesna stanja gde je poželjno da se smanji aktivnost DPP-IV u pacijentovoj plazmi za više od 60%, ponekada za više od 70%, a ponekad za više od 80%. Specifično, kada se administrira najmanje 25 mg Jedinjenja I, aktivnost DPP-IV u plazmi pacijenta može da se smanji za više od 60% u odnosu na nivo tokom perioda od najmanje 6 h, 12 h, 18 h i čak 24 h nakon administracije.
Primeri posebnih primena za administriranje Jedinjenja I uključuju, ali bez ograničenja, prevenciju, usporavanje napredovanja i/ili tretman stanja koja su potpomognuta sa DPP-IV, a posebno dijabetes i specifično, diabetes mellitus tip 2, dijabetsku dislipidemiju, narušenu toleranciju na glikozu (IGT), pre-dijabetsko stanje (IFG), metaboličku acidozu, ketozu, regulaciju apetita, gojaznost i komplikacije koje su povezane sa dijabetesom uključujućim dijabetsku neuropatiju, dijabetsku retinopatiju, bolest zapaljenja creva, Crohn-ovu bolest, enteritis indukovan hemoterapijom, oralni mukozitis, sindrom skraćenog creva i bolest bubrega. Uslovi koji su potpomognuti sa DPP-IV dodatno uključuju hiperlipidemiju poput hipertrigliceridemije, hiperholesteremije, hipoHDLemije i postprandijalne hiperlipidemije; arterioskleroze; visokog pritiska; miokardijalne infarkcije, angina pectoris, cerebralne infarkcije, cerebralne apopleksije i metaboličkog sindroma.
Veruje se da administracija Jedinjenja I kod pacijenata sa dijabetesom tipa I ili tipa II, nakon minimalnog tretmana od najmanje 30 dana poboljšava jedno ili više kardiovaskularnih merenja. Primeri kardijalnih merenja koji mogu da se poboljšaju uključuju, ali bez ograničenja, smanjenje srednjeg sistoličkog krvnog pritiska, povećanje HDL holesterola, poboljšanje omera LDL/HDL i smanjenje triglicerida.
Isto se veruje da će administriranje Jedinjenja I u kombinaciji sa jednim ili više anti-dijabetskih jedinjenja pacijentima koji boluju od dijabetesa tipa I ili tipa II nakon minimalnog tretmana od najmanje 30 dana dovesti do poboljšanja jednog ili više kardiovaskularnih merenja. Primeri kardio- merenja koja mogu da se poboljšaju uključuju, ali bez ograničenja, povećanje srednjeg sistoličkog krvnog pritiska, povećanje HDL holesterola, poboljšanje omera LDL/HDL i smanjenje triglicerida.
U jednoj varijaciji, Jedinjenje I se administrira pacijentu koji boluje od dijabetesa tipa 2. Pacijenti koji primaju Jedinjenje I mogu takođe da pokazuju narušenu sekreciju insulina iz ostrvca u pankreasu za razliku od pacijenata koji su razvili rezistenciju na insulin u perifernim tkivima/organima koji su osetljivi na insulin.
Još jedna prednost administriranja Jedinjenja I jednom dnevno kod doznih nivoa koji su ovde specifikovani mogu takođe da se koriste za tretman pacijenata koji imaju pre-dijabetsko stanje. Veruje se da administriranje Jedinjenja I kod pacijenata koji su pre-dijabetski služi usporavanju razvijanja dijabetesa tipa II. Postojano povećanje glikoze u krvi smanjuje funkciju ostrvca u pankreasu i narušava sekreciju insulina. Uz pomoć poboljšavanja nivoa cikličkog AMP i dinamike kalcijuma u beta ćelijama, ćelije aktivišu gene koji popravljaju oštećene komponente ćelije što ih čini manje ranjivim na toksičnost glikoze.
Administriranje Jedinjenja I jednom dnevno kod doznih nivoa koji su ovde specifikovani je očekivano da pokazuje celi raspon poželjnih bioloških efekata in vivo. Na primer, administriranje Jedinjenja I jednom dnevno kod doznih nivoa koji su ovde specifikovani
1
smanjuje nivo glikoze u krvi pacijenta kada se uporedi sa placebo kontrolom. Takvo smanjenje postprandijalnih nivoa glikoze u krvi pomaže dijabetičarima da održavaju niže nivoe glikoze.
Administriranje Jedinjenja I jednom na dan u doznim nivoima koji su ovde specifikovani se takođe očekuje da ima efekat na povećanje nivoa insulina kod pacijenta ili insulinske osetljivosti. Insulin ubrzava ulazak glikoze u mišić, adipozno i neka druga tkiva. Mehanizam preko kojeg ćelije uzimaju glikozu je omogućen preko povećane difuzije zbog stimulacije insulinskog receptora. C-peptid i insulin su lanci belančevina koji nastaju aktivisanjem i cepanjem proinsulina (inaktivni prekursor insulina). C-peptid i insulin nastaju i se skladište u beta ćelijama u pankreasu. Kada se insulin oslobađa u krvotok, podjednake količine C-peptida se takođe oslobađa. Ovo čini C-peptid korisnim kao marker za produkciju insulina. Administriranje Jedinjenja I u skladu sa ovim pronalaskom je očekivano da poveća nivo C-peptida u pacijenta.
Administriranje Jedinjenja I jednom dnevno kod doznih nivoa koji su ovde specifikovani se takođe očekuje da deluje na smanjenje nivoa hemoglobina A1c u pacijenta za više od 0.5% kada se uporedi sa placebo kontrolom nakon produženog tretmana sa Jedinjenjem I. Za vrednosti Hb-A1c se zna da su direktno proporcionalne koncentraciji glikoze u krvi tokom životnog veka crvenih krvnih ćelija. Hb-Alc tako pruža indikaciju nivoa glikoze u krvi pacijenta tokom prethodnih 90 dana, koja je asimetrična za zadnjih 30 dana. Primećena redukcija nivoa hemoglobin A1c kod pacijenta tako potvrđuje produženo smanjenje nivoa glikoze u krvi pacijenta kao rezultat administriranja Jedinjenja I jednom na dan kod doznih nivoa koji su ovde specifikovani.
3. KOMBINOVANA TERAPIJA KOJA UKLJUČUJE JEDINJENJE I
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja I formulisanog u obliku pojedinačne doze, pri čemu takav oblik pojedinačne doze sadrži između 5 mg i 250 mg jedinjenja I u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetičkih jedinjenja osim Jedinjenja I. Primeri takvih drugih antidijabetskih jedinjenja uključuju, ali bez ograničenja, modulatore insulinskih signalnih putova, poput inhibitora protein tirozin fosfataze (PTPaza) i inhibitora glutaminfruktoza-6-fosfat amidotransferaze (GFAT); jedinjenja koja deluju na regulaciju stvaranja glikoze u jetra, poput inhibitora glikoze-6-fosfataze (G6Paza), inhibitora fruktoza-1,6-bifosfataze (F-1,6-BPaza), inhibitora glikogen fosforilaze (GP), antagonista glukagonskog receptora i inhibitora fosfoenolpiruvat karboksikinaze (PEPCK); inhibitora piruvat
1
dehidrogenaze kinaze (PDHK); pojačivača osetljivosti na insulin (insulinski senzitizeri); pojačivača sekrecije insulina (insulinski sekretogeni); inhibitora alfa-glukozidaze; inhibitora gastričkog pražnjenja; aktivatora glukokinaze, agonista GLP-1 receptora, modulatora UCP, modulatora RXR, inhibitora GSK-3, modulatora PPAR, metformina, insulina; i α2-adrenergičnih antagonista. Jedinjenje I može da se administrira sa najmanje jednim takvim drugim anti-dijabetskim jedinjenjem simultano jednoj dozi, istovremeno u odvojenim dozama ili sekvencijalno (na primer, jedan preparat s administrira pre ili nakon šta je drugi administriran).
Primeri inhibitora PTPaze koji mogu da se koriste zajedno sa Jedinjenjem I uključuju, ali bez ograničenja, ona jedinjenja koja su razotkrivena u U.S. Patent. Br.6,057,316, 6,001,867 i PCT Publikacijama Br. WO 99/58518, WO 99/58522, WO 99/46268, WO 99/46267, WO 99/46244, WO 99/46237, WO 99/46236 i WO 99/15529.
Primeri inhibitora GFAT koji mogu da se koriste zajedno sa Jedinjenjem I uključuju, ali bez ograničenja, ona jedinjenja koja su razotkrivena u Mol. Cell. Endocrinol. 1997, 135(1), 67-77.
Primeri inhibitora G6Paze koji mogu da se koriste zajedno sa Jedinjenjem I uključuju, ali bez ograničenja, ona jedinjenja koja su razotkrivena u PCT Publikacijama Br. WO 00/14090, WO 99/40062 i WO 98/40385, Evropskoj patentnoj publikaciji Br. EP682024 i u Diabetes 1998, 47, 1630-1636.
Primeri inhibitora F-1,6-BPaze koji mogu da se koriste zajedno sa Jedinjenjem I uključuju, ali bez ograničenja, jedinjenja koja su razotkrivena u PCT Publikacijama Br. WO 00/14095, WO 99/47549, WO 98/39344, WO 98/39343 i WO 98/39342.
Primeri inhibitora GP koji mogu da se koriste zajedno sa Jedinjenjem I uključuju, ali bez ograničenja, ona jedinjenja koja su razotkrivena u U.S. Patentu Br. 5,998,463, PCT Publikacijama Br. WO 99/26659, WO 97/31901, WO 96/39384 i WO9639385 i u Evropskim patentnim publikacijama Br. EP 978279 i EP 846464.
Primeri antagonista glukagonskog receptora koji mogu da se koriste zajedno sa Jedinjenjem I uključuju, ali bez ograničenja, ona jedinjenja koja su razotkrivena u U.S. Patentnim Br.
5,880,139 i 5,776,954, PCT Publikacijama Br. WO 99/01423, WO 98/22109, WO 98/22108,
1
WO 98/21957, WO 97/16442 i WO 98/04528 i ona koja su razotkrivena u Bioorg Med. Chem. Lett 1992, 2, 915-918, J. Med. Chem. 1998, 41, 5150-5157 i J. Biol Chem.1999, 274; 8694-8697.
Primeri inhibitora PEPCK koji mogu da se koriste zajedno sa Jedinjenjem I uključuju, ali bez ograničenja, ona jedinjenja koja su razotkrivena u U.S. Patentu Br. 6,030,837 i u Mol. Biol. Diabetes 1994,2, 283-99.
Primeri inhibitora PDHK koji mogu da se koriste zajedno sa Jedinjenjem I uključuju, ali bez ograničenja, ona jedinjenja koja su razotkrivena u J. Med. Chem.42 (1999) 2741-2746.
Primeri pojačivača osetljivosti na insulin koji mogu da se koriste zajedno sa Jedinjenjem I uključuju, ali bez ograničenja, inhibitore GSK-3, agoniste retinoidnog X receptora (RXR), agoniste Beta-3 AR, modulatore UCP, antidijabetske tiazolidindione (glitazone), agoniste neglitazonskog tipa PPAR gama, agoniste dvojnog PPAR gama/PPAR alfa, antidijabetska jedinjenja koja sadrže vanadijum i bigvanide poput metformina.
Primeri inhibitora GSK-3 uključuju, ali bez ograničenja, ona jedinjenja koja su razotkrivena u PCT Publikacijama Br. WO 00/21927 i WO 97/41854.
Primeri modulatora RXR uključuju, ali bez ograničenja, one koji su razotkriveni u U.S. Patentima Br. 4,981,784, 5,071,773, 5,298,429 i 5,506,102 i PCT Publikacijama Br. WO89/05355, WO91/06677, WO92/05447, WO93/11235, WO95/18380, WO94/23068 i WO93/23431.
Primeri agonista Beta-3 AR uključuju, ali bez ograničenja, CL-316,243 (Lederle Laboratories) i one koji su razotkriveni u U.S. Patentu Br.5,705,515 i PCT Publikacijama Br. WO 99/29672, WO 98/32753, WO 98/20005, WO 98/09625, WO 97/46556 i WO 97/37646.
Primeri modulatora UCP uključuju agoniste UCP-1, UCP-2 i UCP-3. Primeri modulatora UCP uključuju, ali bez ograničenja, one koji su razotkriveni u Vidal-Puig et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol.235(1) str.79-82 (1997).
Primeri anti-dijabetskih, PPAR modulirajućih tiazolidindiona (glitazoni) uključuju, ali bez
1
ograničenja, (S)-((3,4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidin-2,4-dion (englitazon), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-1-okso-propil)-fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-dion (darglitazon), 5-{[4-(1-metil-cikloheksil)metoksi)-fenil]metil]-tiazolidin-2,4-dion (ciglitazon), 5-{[4-(2-(1-indolil)etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2,4-dion (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazoli)-etoksi)]benzil}-tiazolidin-2,4-dion (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)tiazolidin-2,4-dion (AY-31637), bi{4-[(2,4-diokso-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metan (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-2-hidroksietoksi]-benzil}- -tiazolidin-2,4-dion (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-1-ciklopropankarbonilamino)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-dihidroindol-1-il)etoksi)fenilmetil)-tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-hloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-hlorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidin-2,4-dion,5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2,4-dion (rosiglitazon), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoksi)fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-dion (pioglitazon; poznat pod komercijalnim imenom ACTOS™), 5-[6-(2-fluoro-benziloksi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidin-2,4-dion (MCC555), 5-([2-(2-naftil)-benzoksazol-5-il]-metil}tiazolidin-2,4-dion (T-174), edaglitazon (BM-13-1258), rivoglitazon (CS-011) i 5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoksi-N-(4-trifluorometilbenzil)benzamid (KRP297).
Primeri agonista ne-glitazonskog tipa PPAR gama uključuju, ali bez ograničenja, analoge N-(2-benzoilfenil)-L-tirozina, poput GI-262570; regliksana (JTT501), i FK-614 i metaglidasena (MBX-102).
Primeri agonista dvojnih PPAR gama/PPAR alfa uključuju, ali bez ograničenja, omega.-[(oksokinazolinilalkoksi)fenil]alkanoate i njihove analoge uključujući one koji su opisani u PCT Publikaciji Br. WO 99/08501 i u Diabetes 2000, 49(5), 759-767; tesaglitazar, muraglitazar i naveglitazar.
Primeri anti-dijabetskih jedinjenja koja sadrže vanadijum uključuju, ali bez ograničenja, one koji su razotkriveni u U.S. Patentu Br.5,866,563.
Metformin (dimetildigvanid) i njegova hlorovodonična so je poznat pod komercijalnim imenom GLUCOPHAGE™.
Primeri pojačivača sekrecije insulina uključuju, ali bez ograničenja, antagoniste glukagonskog
1
receptora (kao šta je već opisano), derivate sulfonil uree, inkretinske hormone ili njihove mimetike, posebno agoniste glukagon-sličnog peptida-1 (GLP-1) ili GLP-1, antagoniste imidazolinskog receptora iz beta-ćelija i kratko-trajnih jedinjenja koja potiču sekreciju insulina, poput anti-dijabetskih derivata fenilsirćetne kiseline, anti-dijabetskih derivata D-fenilalanina i mitiglinid i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Primeri derivata sulfonil uree uključuju, ali bez ograničenja, glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid hloropropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikvidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid; glimepirid i gliklazid. Tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, glibornurid, glikvidon, glisoksepid i glimepirid mogu da se administriraju u formi pod kojom su označeni sa svojim komercijalnim imenima RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRONT™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DIABAN™ i AMARIL™.
Primeri agonista GLP-1 uključuju, ali bez ograničenja, one koji su razotkriveni u U.S. Patentnim Br. 5,120,712, 5,118,666 i 5,512,549, i u PCT Publikacijama Br. WO 91/11457. Posebno, agonisti GLP-1 uključuju ona jedinjenja poput GLP-1 (7-37) u kojem funkcionalnost Arg<36>iz amida na karboksi-terminalu je zamenjena sa Gly na 37. poziciji i GLP-1 (7-36)NH2molekula i njegove varijante i analoge uključujući GLN<9>-GLP-1 (7-37), D-GLN<9>-GLP-1 (7-37), acetil LYS<9>-GLP-1 (7-37), LYS<18>-GLP-1 (7-37) i, posebno, GLP-1 (7-37)OH, VAL<8>-GLP-1 (7-37), GLY<8>-GLP-1(7-37), THR<8>-GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-37) i 4-imidazopropionil-GLP-1.
Jedan poseban primer agonista GLP-1 je eksenatid, peptidni amid od 39-amino kiselina, koji je poznat pod komercijalnim imenom BYETTA™. Eksenatid ima empirijsku formulu C184H282N50O60S i molekularnu masu od 4186.6 Daltona. Sekvenca amino kiselina za Eksenatid je kako sledi: H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
Primeri antagonista imidazolinskog receptora iz beta-ćelija uključuju, ali bez ograničenja, one koji su opisani u PCT Publikaciji Br. WO 00/78726 i u J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 278; 82-89.
2
Jedan primer anti-dijabetskih derivata fenilsirćetne kiseline je repaglinid i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Primeri anti-dijabetskih derivata D-fenilalanina uključuju, ali bez ograničenja, nateglinid (N-[(trans4-izopropilcikloheksil)-karbonil]-D-fenilalanin, EP 196222 i EP 526171) i repaglinid ((S)-2-etoksi-4-{2-[[3-meti-1-1-[2-(1-piperidinil)fenil]butil]-amino]-2-oksoetil}benzoičnu kiselinu, EP 0147 850 A2 i EP 0207 331 A1). Nateglinid je predviđen da uključuje posebne kristalne forme (polimorfe) koje su razotkrivene u U.S. Patentu Br. 5,488,510 i u Evropskoj Patentnoj Publikaciji Br. EP 0526171 B1. Repaglinid i nateglinid mogu da se administriraju u formi pod kojoj su registrirani sa svojim komercijalnim imenima, NOVONORM™ i STARLIX™.
Primeri inhibitora alfa-Glukozidaze uključuju, ali bez ograničenja, akarbozu, N-(1,3-dihidroksi-2-propil)valiolamin (vogliboza) i 1-deoksinojirimicinski derivat miglitol. Akarboza je 4",6"-dideoksi-4'-[(1S)-(1,4,6/5)-4,5,6-trihidroksi-3-hidroksimetil-2-cikloheksenilamino)maltotrioza. Struktura akarboze može da bude opisana kao O-4,6-dideoksi-4-{[1S,4R,5S,6S]-4,5,6-trihidroksi-3-(hidroksimetil)-2-cikloheksen-1-il]-amino)-alfa-D-glukopiranozil-(1-4)-O-alfa-D-glukopiranozil-(1-4)-D-glukopiranoza. (U.S. Patent Br.
4,062,950 i Evropska Patentna Publikacija Br. EP 0226 121). Akarboza i miglitol mogu da se administriraju u formi pod kojom su registrirani sa svojim komercijalnim imenima, GLUCOBAY™ i DIASTABOL 50™.
Primeri inhibitora gastričkog pražnjenja različiti od GLP-1 uključuju, ali bez ograničenja, one koji su razotkriveni u J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85(3), 1043-1048 i u Diabetes Care 1998; 21; 897-893, posebno Amilin i njegove analoge poput pramlintida. Amilin je opisan u Diabetologia 39, 1996, 492-499.
Primeri α2-adrenergičnih antagonista uključuju, ali bez ograničenja, midaglizol koji je opisan u Diabetes 36,1987, 216-220. Insulin koji može da se koristi zajedno sa Jedinjenjem I uključuje, ali bez ograničenja, životinjske insulinske preparate u kojima je pomenuti insulin ekstrahovan iz pankreasa goveda li svinje; preparate sa ljudskim insulinom koji je genetički sintetizovan uz pomoć bakterije Escherichia coli ili kvasca; cinkov insulin; protamin cinkov insulin; fragment ili derivat insulina (na primer, INS-1) i oralni preparat sa insulinom.
U jednoj posebnoj izvedbi, anti-dijabetsko jedinjenje koje se administrira zajedno sa Jedinjenjem I je izabrano iz grupe koja obuhvata nateglinid, mitiglinid, repaglinid, metformin, eksenatid, rosiglitazon, tesaglitazar, pioglitazon, glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid, hloropropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikvidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid, glimepirid i gliklazid, uključujući bilo koje njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Primeri preparata i formulacija inhibitora PTPaze, inhibitora GSK-3, mimetičkih jedinjenja sa ne-malim molekulom, inhibitora GFAT, inhibitora G6Paze, antagonista glukagonskog receptora, inhibitora PEPCK, inhibitora F-1,6-BPaze, inhibitora GP, modulatora RXR, agonista Beta-3 AR, inhibitora PDHK, inhibitora gastričkog pražnjenja i modulatora UCP su razotkriveni u patentima, aplikacijama u referencama koje su vode obezbeđene.
U slučaju kombinovane terapije sa Jedinjenjem I, druga anti-dijabetska jedinjenja mogu da se administriraju (na primer, rute i dozne forme) na način koji je poznat per se za određeno jedinjenje. Jedinjenje I i drugo anti-dijabetsko jedinjenje može da se administriraju sekvencijalno (na primer, u odvojenim periodima) ili istovremeno, jedno nakon drugoga odvojeno u dve odvojene dozne forme ili u jednoj kombinovanoj, pojedinačnoj doznoj formi. U jednoj posebnoj izvedbi, drugo anti-dijabetsko jedinjenje se administrira sa Jedinjenjem I kao pojedinačna, kombinovana dozna forma. Doza pomenutog anti-dijabetskog jedinjenja može da se izabere iz raspona za kojeg se zna da se klinički koristi za takvo jedinjenje. Bilo koja terapeutska jedinjenja sa dijabetskim komplikacijama, anti-hiperlipemička jedinjenja, jedinjenja protiv gojaznosti ili jedinjenja protiv visokog pritiska mogu da se koriste zajedno sa Jedinjenjem I na isti način kao i već pomenuta anti-dijabetska jedinjenja. Primeri terapeutskih jedinjenja sa dijabetskim komplikacijama uključuju, ali bez ograničenja, inhibitore aldoze reduktaze poput tolrestata, epalrestata, zenarestata, zopolrestata, minalrestata, fidarestata, CT-112 i ranirestata; neurotrofne faktore i njihova jedinjenja pojačavanja poput NGF, NT-3, BDNF i promotore stvaranja-sekrecije neurotrofina koji su opisani u dokumentu WO01/14372 (na primer, 4-(4-hlorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoksi)propil]oksazol); stimulatore neuranageneze poput Y-128; inhibirote PKC poput ruboksistaurin mesilata; inhibitore AGE poput ALT946, pimagedina, N-fenaciltiazolijum bromida (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorina i piridoksamia; lovce reaktivnog kiseonika poput tioktičke kiseline; cerebralne vazodilatore poput tiaprida i meksiletina; agoniste somatostatinskog receptora poput BIM23190; i inhibitore signala kinaze-1 (ASK-1) koja reguliše apoptozu. Primeri antihiperlipemičkih jedinjenja uključuju, ali bez ograničenja, inhibitore HMG-CoA reduktaze poput pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina i pitavastatina; inhibitore skvalen sintaze poput jedinjenja opisana u dokumentu WO97/10224 (na primer, N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoksi-2,2-dimetilpropil)-7-hloro-5-(2,3-dimetoksifenil)-2-okso-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoksazepin-3-il]acetil]piperidin-4-sirćetna kiselina); fibratna jedinjenja poput bezafibrata, klofibrata, simfibrata i klinofibrata; inhibitore ACAT poput avasimiba i eflucimiba; ostatke za izmenu anjona poput kolestiramina; probukol; lekove nikotinske kiseline poput nikomola i niceritrola; etil ikozapentat; i biljne sterole poput sojasterola i γ-orizanola. Primeri jedinjenja protiv gojaznosti uključuju, ali bez ograničenja, deksfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, amfepramon, deksamfetamin, mazindol, fenilpropanolamin, klobenzoreks; antagoniste MCH receptora poput SB-568849 i SNAP-7941; antagoniste neuropeptida Y poput CP-422935; antagoniste kanabinoidnog receptora poput SR-141716 i SR-147778; antagonistu grelina; inhibitore 11β-hidroksisteroid dehidrogenaze poput BVT-3498; inhibitore lipaze iz pankreasa poput orlistata i ATL-962; agoniste Beta-3 AR poput AJ-9677; peptidne anoreksiante poput leptina i CNTF (cilijarni neurotropni faktor); agoniste holecistokinina poput lintitripta i FPL-15849; i sredstva koja odvraćaju od hranjenja poput P-57. Primeri jedinjenja protiv pritiska uključuju inhibitore encima koji konvertuje angiotenzin poput kaptoprila, enalaprila i delaprila; antagoniste angiotenzina II poput kandesartan cileksetila, losartana, eprosartana, valsartana, telmisartana, irbesartana, olmesartan medoksomila, tasosartana i 1-[[2'-(2,5-dihidro-5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etoksi-1H-benzimidazol-7-karboksilne kiseline; blokere kalcijumovih kanala poput manidipina, nifedipina, nikardipina, amlodipina i efonidipina; otvarače kalijumovih kanala poput levkromakalima, L-27152, AL0671 i NIP-121; i klonidin.
Struktura aktivnih agenasa koji su ovde identifikovani sa kodnim brojevima, generičkim komercijalnim imenima mogu da se preuzmu iz sadašnjeg izdanja standardnog kompendijuma "The Merck Index" ili iz baza podataka, na primer Patents International (kao IMS World Publications). Njihov odgovarajući sadržaj je ovde uključen pomoću reference. Stručnjaci u polju su sposobni da identifikuju pomenute aktivne agense i, na osnovu ovih referenci, takođe sposobni da proizvedu i testiraju farmaceutske indikacije i karakteristike u standardnim testnim modelima, in vitro i in vivo.
4. KOMPOZICIJE KOJA SADRŽE JEDINJENJE I
Jedinjenje I (dozirano kako je definisano u patentnim zahtevima) može da se nalazi u
2
farmaceutskoj kompoziciji koja je adaptirana za brojne rute za administraciju. Na primer, Jedinjenje I može da buse obuhvaćeno sa farmaceutskom kompozicijom koja je adaptirana da sa administrira preko rote koja je izabrana iz grupe koja obuhvata oralnu, parenteralnu, intraperitonealnu, intravenoznu, intraarterijalnu, transdermalnu, sublingvalnu, intramišićnu, rektalnu, transbukalnu, intranazalanu, liposomalnu, administraciju preko inhalacije, vaginalnu, intraokularnu, preko lokalne dostave (na primer preko katetera ili stenta), subkutanu, intraadipozalnu, intraartikularnu, intraperitonealnu i intratekalnu administraciju. Kao takvo, Jedinjenje I može da se formuliše preko brojnih farmaceutski prihvatljivih kompozicija uključujući forme za injektiranje (na primer, subkutanih, intravenoznih, intramišićnih i intraperitonealnih injekcija), drip-infuzije, forme za vanjsku aplikaciju (na primer, preparati sa nazalnim sprejovima, transdermalni preparati; masti itd.) i čepiće (na primer, rektalni i vaginalni čepići). Ovakve različite farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu da se pripreme uz pomoć poznatih tehnika koje se konvencionalno koriste u farmaceutskoj industriju sa farmaceutski prihvatljivim nosiocem koji se konvencionalno koristi u farmaceutskoj industriji.
Kao šta se ovde koristi, pomenuta kompozicija koja sadrži Jedinjenje I namenjena je da obuhvati formu slobodne baze Jedinjenja I, soli, hidrate i pro-lekove Jedinjenja I, kao i druge materijale koji mogu da budu uključeni u takvoj kompoziciji za njenu predviđenu namenu, uključujući druge aktivne sastojke, osim ako je navedeno drugačije. Posebne solne forme Jedinjenja I koje mogu da se koriste uključuju, ali bez ograničenja, benzoat, toluensulfonat i hlorovodoničnu so.
Prema ovom pronalasku, jedinjenje I je formulisano u obliku jedne doze između 5 mg i 250 mg jedinjenja I za pacijenta gde je jedinjenje I prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u soli benzoata, sa izuzetkom sledećih kompozicija: (a) farmaceutska kompozicija formulisana za oralnu primenu koja se sastoji od 10 do 100 mg jedinjenja I, 105 mg monohidrata limunske kiseline, 18 mg natrijum hidroksida, arome i vode do 100 ml; i (b) farmaceutska kompozicija formulisana za intravenoznu primenu koji se sastoji od 5 do 10 mg Jedinjenja I, 1.05 mg monohidrata limunske kiseline, 0.18 mg natrijum hidroksida, dovoljne količine dekstroze monohidrata da formulacija bude izotonična i vode do 1 ml. Takođe prema ovom pronalasku, Jedinjenje I je formulisano u obliku pojedinačne doze koja sadrži 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg ili 75 mg Jedinjenja I. Kao što je gore napomenuto, poželjno je da se Jedinjenje I primenjuje jednom na dan.
Kao šta je takođe navedeno ranije, Jedinjenje I može da se koristi na napredan način kada se administrira oralno. Prema tome, pomenute kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da se ponekad adaptiraju za oralnu administraciju. U jednoj varijaciji, takva farmaceutska kompozicija je kruta formulacija koja je adaptirana za oralnu administraciju. U tom pogledu, pomenuta kompozicija, na primer, može da bude u formi tablete ili kapsule. Primer 2 obezbeđuje primere krutih formulacija koje obuhvataju Jedinjenje I koje je adaptirano za oralnu administraciju. U drugoj varijaciji, takva farmaceutska kompozicija je tečna formulacija koja je adaptirana za oralnu administraciju.
Kao šta je ovde navedeno, Jedinjenje I može da se napredno koristi u kombinaciji sa jednim ili više drugih anti-dijabetskih jedinjenja. Prema tome, pomenute kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da ponekad obuhvataju Jedinjenje I u kombinaciji sa jednim ili drugim antidijabetskim jedinjenjem u kombinovanoj, pojedinačnoj doznoj formi.
Ponekad, takva kombinovana, pojedinačna dozna forma obuhvata Jedinjenje I u kombinaciji sa jednim ili više anti-dijabetskih jedinjenja i je adaptirana za oralnu administraciju, a ponekad je kruta oralna dozna forma.
U jednoj varijaciji, takva kombinovana, pojedinačna dozna forma koja obuhvata Jedinjenje I u kombinaciji sa jednim ili više drugih anti-dijabetskih jedinjenja koja sadrži između 5 mg/danu i 250 mg/danu Jedinjenja I po pacijentu, ponekad između 10 mg i 200 mg Jedinjenja I, ponekad između 10 mg i 150 mg Jedinjenja I, a ponekad između 10 mg i 100 mg Jedinjenja I (u svakoj instanci je sve bazirano na molekularnoj težini slobodne baze Jedinjenja I). U specifičnim izvedbama, pomenuta kombinovana, pojedinačna dozna forma koja obuhvata Jedinjenje I u kombinaciji sa jednim ili više drugih anti-dijabetskih jedinjenja sadrži 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg i 100 mg Jedinjenja 1.
Bilo koje anti-dijabetsko jedinjenje, ili grupa anti-dijabetskih jedinjenja, može da se kombinuje sa Jedinjenjem I sa ciljem da se formira pomenuta kombinovana, pojedinačna dozna forma. U posebnim izvedbama, pomenuta kombinovana, pojedinačna dozna forma uključuje Jedinjenje I i jedan ili više članova iz grupe koja obuhvata modulatore insulinskog signalnog puta, poput inhibitora protein tirozin fosfataze (PTPaza), i inhibitore glutamin-fruktoza-6-fosfat amidotransferaze (GFAT), jedinjenja koja deluju na narušeno regulisanje proizvodnje glikoze u jetra, poput inhibitora glikoza-6-fosfataze (G6Paza), inhibitora fruktoza-1,6-bifosfataze (F-
2
1,6-BPaza), inhibitora glikogen fosforilaze (GP), antagonista glukagonskog receptora i inhibitora fosfoenolpiruvat karboksikinaze (PEPCK), inhibitora piruvat dehidrogenaze kinaze (PDHK), pojačivača insulinske osetljivosti (insulinski senzitizeri), pojačivača sekrecije insulina (insulinski sekretogeni), inhibitora alfa-glukozidaze, inhibitora gastričkog pražnjenja, aktivatora glukokinaze, agonista GLP-1 receptora, modulatora UCP, modulatora RXR, inhibitora GSK-3, modulatora PPAR, metformina, insulina, i α2-adrenergičnih antagonista. Jedinjenje I može da se administrira sa najmanje jednim drugim anti-dijabetskim jedinjenjem koje se administrira simultano kao pojedinačna doza, istovremeno kao odvojene doze, ili sekvencijalno (na primer, tako da se jedno administrira pre ili nakon šta se drugo administrira).
U jednoj varijaciji, takva kombinovana, pojedinačna dozna forma obuhvata Jedinjenje I i neki anti-dijabetski tiazolidindion. Posebni primeri tiazolidindiona koji mogu da se koriste u ovoj varijaciji uključuju, ali bez ograničenja, (S)-((3,4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidin-2,4-dion (englitazon), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-1-oksopropil)-fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-dion (darglitazon), 5-{[4-(1-metil-cikloheksil)metoksi)-fenil]metil)-tiazolidin-2,4-dion (ciglitazon), 5-{[4-(2-(1-indolil)etoksi)fenil]metil]-tiazolidin-2,4-dion (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil-etoksi)]benzil}-tiazolidin-2,4-dion (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidin-2,4-dion (AY-31637), bi{4-[(2,4-diokso-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metan (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-2-hidroksietoksi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-1-ciklopropankarbonilamino)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-dihidroindol-1-il)etoksi)fenilmetil)-tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-hloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-hlorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2,4-dion (rosiglitazon), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoksi)fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-dion (pioglitazon), 5-[6-(2-fluoro-benziloksi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidin-2,4-dion (MCC555), 5-([2-(2-naftil)-benzoksazol-5-il]-metil}tiazolidin-2,4-dion (T-174), edaglitazon (BM-13-1258), rivoglitazon (CS-011) i 5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoksi-N-(4-trifluorometilbenzil)benzamid (KRP297).
U jednoj posebnoj varijaciji, pomenuti tiazolidindion u takvoj kombinovanoj, pojedinačnoj doznoj formi je 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoksi)fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-dion (pioglitazon) i njegova hlorovodonična so koja je poznata pod komercijalnim imenom ACTOS™.
2
U drugoj posebnoj varijaciji, pomenuti tiazolidindion je 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2,4-dion (rosiglitazoni) i njegova maleatna so.
U drugoj varijaciji, takva kombinovana, pojedinačna dozna forma obuhvata Jedinjenje I i nekog agonistu ne-glitazonskog tipa PPAR gama.
U drugoj varijaciji, takva kombinovana, pojedinačna dozna forma obuhvata Jedinjenje I i neki bigvanid. Poseban primer bigvanida koji može da se koristi u ovoj varijaciji je Metformin (dimetildigvanid) u njegova hlorovodonična so koja je poznata pod komercijalnim imenom GLUCOPHAGE™.
U drugoj varijaciji, takva kombinovana, pojedinačna dozna forma obuhvata Jedinjenje I i neki derivat sulfonil uree. Posebni primeri derivata sulfonil uree koji mogu da se koriste u ovoj varijaciji uključuju, ali bez ograničenja, glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid, hloropropamid, glibomurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikvidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid; glimepirid i gliklazid. Pomenuti tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, glibornurid, glikvidon, glisoksepid i glimepirid mogu da se administriraju u formi pod kojom su registriranu sa svojim komercijalnim imenima, RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRONT™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DIABAN™ i AMARIL™.
U drugoj varijaciji, takva kombinovana, pojedinačna dozna forma obuhvata Jedinjenje I i neki anti-dijabetski derivat D-fenilalanina. Posebni primeri anti-dijabetskih derivata D-fenilalanina koji mogu da se koriste u ovoj varijaciji uključuju, ali bez ograničenja, repaglinid i nateglinid koji mogu da se administriraju u formi pod kojom su registrirani sa svojim komercijalnim imenima, NOVONORM™ i STARLIX™.
U drugoj varijaciji, takva kombinovana, pojedinačna dozna forma obuhvata Jedinjenje I i neki inhibitor alfa-Glukozidaze. Posebni primeri inhibitora alfa-Glukozidaze koji mogu da se koriste u ovoj varijaciji uključuju, ali bez ograničenja, akarbozu, miglitol i voglibozu koji mogu da se administriraju u formi pod kojom su registrirani sa svojim komercijalnim imenima, GLUCOBAY™ , DIASTABOL 50™ i BASEN™.
U jednoj posebnoj izvedbi, pomenuto anti-dijabetsko jedinjenje koje se administrira zajedno sa
2
Jedinjenjem I u pomenutoj kombinovanoj, pojedinačnoj doznoj formi je izabrano iz grupe koja obuhvata nateglinid, mitiglinid, repaglinid, metformin, eksenatid, rosiglitazon, pioglitazon, glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid, hloropropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikvidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid, glimepirid i gliklazid, uključujući bilo koji njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
U vezi sa svakom od već pomenutih izvedba i varijacija koje se tiču kombinovane, pojedinačne dozne forme koja obuhvata pomenutu kombinaciju Jedinjenja I i jednog ili više drugih antidijabetskih jedinjenja, pomenuta farmaceutska kompozicija može ponekad da bude adaptirana za oralnu administraciju i u tom pogledu ponekad može da bude kruta formulacija poput tablete ili kapsule ili može alternativno da bude tečna formulacija adaptirana za oralnu administraciju. Doza pomenutog anti-dijabetskog jedinjenja može da bude izabrana iz raspona za koji se zna da se klinički primenjuje na takvo jedinjenje. Bilo koje terapeutsko jedinjenje sa dijabetskim komplikacijama, antihiperlipemička jedinjenja, jedinjenja protiv gojaznosti ili jedinjenja protiv visokog pritiska mogu da se koriste u kombinaciji sa Jedinjenjem I na isti način kao i već pomenuta anti-dijabetska jedinjenja. Primer terapeutskih jedinjenja sa dijabetskim komplikacijama uključuju, ali bez ograničenja, inhibitore aldoza reduktaze poput tolrestata, epalrestata, zenarestata, zopolrestata, minalrestata, fidarestata, CT-112 i ranirestata; neurotrofne faktore i njihova jedinjenja za povećavanje poput NGF, NT-3, BDNF i promotora za proizvodnju-sekreciju neurotrofina koji su opisani u dokumentu WO01/14372 (na primer, 4-(4-hlorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoksi)propil]oksazol); stimulatore neuranageneze poput Y-128; inhibitore PKC poput ruboksistaurin mesilata; inhibitore AGE poput ALT946, pimagedina, N-fenaciltiazolijum bromida (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorina i piridoksamina; lovce aktivnog kiseonika poput tioktičke kiseline; cerebralne vazodilatore poput tiaprida i mekdiletina; agoniste somatostatinskog receptora poput BIM23190; i inhibitore signala kinaze-1 (ASK-1) koji reguliše apoptozu. Primeri antihiperlipemičkih jedinjenja uključuju, ali bez ograničenja, inhibitore HMG-CoA reduktaze poput pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina i pitavastatina; inhibitore skvalen sintaze poput jedinjenja koja su opisana u dokumentu WO97/10224 (na primer, N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoksi-2,2-dimetilpropil)-7-hloro-5-(2,3-dimetoksifenil)-2-okso-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoksazepin-3-il]acetil]piperidin-4-sirćetna kiselina); fibratna jedinjenja poput bezafibrata, klofibrata, simfibrata i klinofibrata; inhibitore ACAT poput avasimiba i eflukimiba; ostatke za izmenu anjona poput kolestiramina; probukol; lekove nikotinske kiseline poput nikomola i niceritrola; etil ikosapentat; i biljne sterole poput
2
sojsterola i γ-orizanola. Primeri jedinjenja protiv debljanja uključuju, ali bez ograničenja, deksfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, amfepramon, deksamfetamin, mazindol, fenilpropanolamin, klobenzoreks; antagoniste MCH receptora poput SB-568849 i SNAP-7941; antagoniste neuropeptida Y poput CP-422935; antagoniste kanabinoidnog receptora poput SR-141716 i SR-147778; antagonist grelina; inhibitore 11β-hidroksisteroid dehidrogenaze poput BVT-3498; inhibitore lipaze iz pankreasa poput orlistata i ATL-962; agoniste Beta-3 AR poput AJ-9677; peptidne anoreksiante poput leptina i CNTF (cilijarni neurotrofni faktor); agoniste holecistokinina poput lintitripta i FPL-15849; i sredstva koja odvraćaju od hranjenja poput P-57. Primeri jedinjenja protiv visokog pritiska uključuju inhibitore encima koji konvertuje angiotenzin poput kaptoprila, enalaprila i delaprila; antagoniste angiotenzina II poput kandesartan cileksetila, losartana, eprosartana, valsartana, telmisartana, irbesartana, olmesartan medoksomila, tasosartana i 1-[[2'-(2,5-dihidro-5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etoksi-1H-benzimidazol-7-karboksilne kiseline; blokere kalcijumskih kanala poput manidipina, nifedipina, nikardipina, amlodipina i efonidipina; otvarače kalijumovih kanala poput levkromakalima, L-27152, AL0671 i NIP-121; i klonidin.
5. KOMPLETI HEMIKALIJA I PROIZVODI KOJI SADRŽE JEDINJENJE I Ovaj pronalazak se takođe odnosi na komplete hemikalija koji sadrže farmaceutsku kompoziciju u skladu sa ovim pronalaskom koja obuhvata Jedinjenje I (i ponekad jedno ili više drugih anti-dijabetskih jedinjenja) u dozi kako je definisano u patentnim zahtevima, pri čemu takav komplet hemikalija dodatno sadrži instrukcije koje uključuju jednu ili više oblika informacija koje su izabrane iz grupe koja sadrži informacije koje označavaju bolesno stanje za koje se pomenuta farmaceutska kompozicija administrira, informacije skladištenja farmaceutske kompozicije, dozne informacije i instrukcije koje se tiču načina administriranja pomenute farmaceutske kompozicije. Pomenuti komplet hemikalija takođe obuhvata materijal za pakovanje. Ovaj materijal za pakovanje može takođe da sadrži kontejner za spremanje pomenute farmaceutske kompozicije. Pomenuti kontejner može ponekad da sadrži nalepnicu koja označava bolesno stanje za koje se pomenuta farmaceutska kompozicija administrira, informaciju za skladištenje, doznu informaciju i/ili instrukcije koje se tiču načina administriranja pomenute kompozicije. Ovaj komplet hemikalija takođe obuhvata dodatne komponente za skladištenje ili administraciju pomenute kompozicije. Ovaj komplet hemikalija može takođe da pomenutu kompoziciju sadrži u formi pojedinačne doze ili višestruke doze.
U jednoj izvedbi, pomenuta farmaceutska kompozicija u kompletu hemikalija obuhvata
2
višestruku dozu farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom kada je pomenuta farmaceutska kompozicija u formi pojedinačne doze koja sadrži Jedinjenje I u nekom od doznih raspona koji su već specifikovani.
U drugoj izvedbi, pomenuta farmaceutska kompozicija u kompletu hemikalija obuhvata višestruke doze farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom kada je pomenuta farmaceutska kompozicija u formi pojedinačne doze koja sadrži Jedinjenje I i jedno ili više drugih anti-dijabetskih jedinjenja koja su vode specifikovana.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na proizvode koji sadrže farmaceutsku kompoziciju u skladu sa ovim pronalaskom koji obuhvataju Jedinjenje I (i ponekad jedno ili više drugih antidijabetskih jedinjenja) pri čemu takav proizvod dodatno sadrži materijal za pakovanje. U jednoj varijaciji, pomenuti materijal za pakovanje obuhvata kontejner za spremanje pomenute kompozicije. U drugoj varijaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje proizvode u kojima pomenuti kontejner sadrži nalepnicu koja navodi jedan ili više članova iz grupe koja obuhvata bolesno stanje za koje se pomenuta kompozicija administrira, informacije skladištenja, dozne informacije i/ili instrukcije koje se tiču načina na koji se pomenuta kompozicija administrira.
U jednoj izvedbi, pomenuta farmaceutska kompozicija u pomenutom proizvodu obuhvata višestruku dozu neke farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom pri čemu je takva farmaceutska kompozicija u pojedinačnoj doznoj formi koja sadrži Jedinjenje I u jednom od doznih raspona koji su bili malopre specifikovanih.
U drugoj izvedbi, pomenuta farmaceutska kompozicija u pomenutom proizvodu obuhvata višestruke doze neke farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom pri čemu takva farmaceutska kompozicija je u formi pojedinačne doze koja obuhvata Jedinjenje I i jedan ili više drugih anti-dijabetskih jedinjenja koja su ovde specifikovana.
Treba da se primeti da pomenuti materijal za pakovanje koji se koristi u kompletima hemikalija i u proizvodima u skladu sa ovim pronalaskom može da bude u formi mnoštva podeljenih kontejnera poput podeljene boce ili podeljenog pakovanja sa folijom. Pomenuti kontejner može da bude u bilo kojem konvencionalnom obliku ili formi koja je poznata stanju tehnike i koja je napravljena od farmaceutski prihvatljivog materijala, na primer kutije od hartije ili kartona, staklena ili plastična boca ili posuda, vrećica koja može da se zatvara (na primer, tako da može da čuva "punjenje" ili tablete sa ciljem da ih se stavi u drugi kontejner), ili blister-pakovanje sa individualnim dozama za istiskivanje u skladu sa terapeutskim rasporedom. Koji se kontejner koristi zavisi o tačnoj doznoj formi koja se primenjuje. Vidljivo je da se može koristiti više od jednog kontejnera zajedno u pojedinačnom pakovanju sa ciljem da se na tržištu promoviše pojedinačna dozna forma. Na primer, tablete mogu da se nalaze u boci koja je spakovana u kutiji.
Jedan poseban primer kompleta hemikalija u skladu sa ovim pronalaskom je takozvano blisterpakovanje. Blister-pakovanja su dobro poznata u industriji pakovanja i se često koriste za pakovanje farmaceutskih unitarnih doznih forma (tableta, kapsula i slično). Blister-pakovanja, opšte uzeto, se sastoje od plohe od relativno tvrdog materijala (preferirano tvrd proziran plastični materijal) koji je prekriven sa folijom. Tokom procesa pakovanja nastaju udubljenja u tvrdom materijalu. Ova udubljenja imaju veličinu i formu pojedinačnih tableta i kapsula koje se pakuju ili mogu da imaju veličinu i oblik sa ciljem da prihvate više tableta i/ili kapsula koje se pakuju. Sledeće, pomenute tablete ili kapsule se stavljaju u pomenute udubine, nakon čega se ploha od relativno tvrdog materijala prekriva sa plastičnom folijom na strani folije koja je suprotna smeru u kojem se prostiru pomenuta udubljenja. Kao rezultat, tablete ili kapsule ostaju pojedinačno ili kolektivno zatvorene, prema želji, u udubinama između folije i plohe. Izdržljivost plohe je takva da tablete ili kapsule mogu da se odstrane iz blister-pakovanja pritiskom prstiju na mestu udubine pri čemu dolazi do pucanja folije na mestu pritiska. Tableta ili kapsula tada može da se odstrani preko pomenutog otvora.
1
PRIMERI
1. Priprema 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-diokso-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrila i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli
Jedinjenje III
2-(6-Hloro-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-benzonitril (III). U rastvor 6-hlorouracila (20 g, 122 mmol) u mešavini DMF-DMSO (6:1, 600 mL) pod azotom na 0° C je dodan natrijum hidrid (60%, 5.5 g, 137 mmol) u porcijama. Nakon 0.5 h je dodan litijum bromid (8 g, 96 mmol), a mešavina je mešana tokom 15 min na 0° C. Kap po kap je dodan rastvor α-Bromo-o-tolunitrila (25.1 g, 128 mmol) u DMF (30 mL), a mešana je držana na ovoj temperaturi tokom 1 h, a tada na ST preko noći. Mešavina je isparena i ko-isparena sa vodom in vacuo sa ciljem da se odstrani najveći dio DMF, a tada je izlivena u ledenu vodu (1L). Precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije. Grubi produkt je suspendovan u vrući AcOEt-CHCl3pa je sonifikovan tokom 5 min, ostavljen da stoji na 0 °C tokom 1 h, a tada je filtriran sa ciljem da se dobije bela kruta materija jedinjenja iz naslova (19 g) sa prinosom od 54%.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.82 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.51 (t,
2
1H, J = 7.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.06 (s, 1H), 5.31 (s, 2H). MS (ES) [m+H] izračunato za C12H9ClN3O2, 262.0; pronađeno 262.0.
Jedinjenje IV
2-(6-Hloro-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-benzonitril (IV). U hladni (0° C) rastvor benzilovanog 6-hlorouracila III (10 g, 38 mmol) u DMF-THF (1:1, 300 mL) pod azotom je dodan NaH (60%, 1.6 g, 39.9 mmol) u porcijama, a nakon toga je dodan LiBr (2 g). Mešavina je mešana na s.t. tokom 20 min. Nakon dodavanja jodometana (5.4 mL, 76 mmol) boca je začepljena, a mešana je ostavljena na ovoj temperaturi tokom 10 min, na s.t. tokom 2 h, pa na 35° C preko noći, a tada je koncentrisana in vacuo. Ostatak je rastvoren u CHCl3pa je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) pa je filtriran i koncentrisan in vacuo. Grubi produkt je kristalizovan iz THF-Heksana sa ciljem da se dobije 7.6 g (72%) jedinjenja IV iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.87 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.51 (t, 1-H, J = 7.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.21 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.28 (s, 3H). MS (ES) [m+H] izračunato za C13H11ClN3O2, 276.1; pronađeno 276.1.
Jedinjenje I (TFA So)
2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-diokso-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitril (I). 2-(6-Hloro-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2-H-pirimidin-1-ilmetil)-benzonitril (330 mg, 1.08 mmol), (R)-3-amino-piperidin dihidrohlorid (246 mg, 1.4 mmol) i natrijum bikarbonat (500 mg, 5.4 mmol) su mešani sa 200 mg aktivisanog molekularnog sita (4 Å) u suvom MeOH (5 mL) na 100° C u začepljenoj tubi tokom 2 h. Reakcija je filtrirana kroz Celit, koncentrisana in vacuo, a tada je razređena sa CHCl3, pa je oprana sa vodom. Vodena faza je ekstrahovana sa CHCl3, a kombinovane organske faze su isprane sa vodom, osušene (Na2SO4) i filtrirane. Dodan je TFA (1 mL) u rastvor koji je tada koncentrisan in vacuo. Ostatak je rastvoren u maloj količini MeOH, pa je dodan Et2O sa ciljem da se ubrza precipitacija. Mešavina je ostavljena sa stoji na ST preko noći. Rastvarači su dekantovani, a kruta materija je isprana sa Et2O dva puta sa ciljem da se dobije 270 mg TFA soli Jedinjenja I u formi kremovog pudera.
TFA so Jedinjenja I ima<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ 7.82 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.42 (s, 1H), 5.50-5.00 (ABq, 2H, J = 41.6, 15.2 Hz), 3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.51 (m, 2H). MS (ES) [m+H] izračunato za C18H22N5O2, 340.2; pronađeno, 340.2.
Stručnjaci u polju razumeju da kondenzovanje sa aminom ili amin hlorovodonikom može da se izvede u rastvaraču ili mešavini rastvarača sa bazom, poput kalijum karbonata, natrijum bikarbonata i slično ili njihovim mešavinama. Pomenuti rastvarač može da obuhvati protičke ili aprotičke rastvarače ili njihove mešavine. Na primer, pomenuti rastvarač može da obuhvata mešavinu izopropil alkohola i vode. Takođe treba da se razume da produkt može da se dodatno purifikuje uz pomoć ispiranja sa nekim organskim rastvaračem ili mešavinom rastvarača. Neograničavajući primeri rastvarača ili mešavina rastvarača uključuju izopropil acetat, etil acetat, dihlorometan, heptan i slično. Dodatno, produkt može ponekad da se purifikuje uz pomoć kolonske hromatografije.
Benzonitrilni produkt može da se izoluje kao slobodna baza ako je poželjno, ali preferirano, pomenuti produkt može da se dodatno konvertuje u odgovarajuću kiselu adicionu so. Na primer, so benzoične kiseline je nastala uz pomoć tretmana benzonitrilnog produkta sa benzoičnom kiselinom sa ciljem da se dobije 2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-benzonitril benzoat (I). Priprema i izolacija pomenute benzoatne soli se provodi uz pomoć konvencionalnih postupaka za formiranje kiselih adicionih soli.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ 7.82 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.42 (s, 1H), 5.50-5.00 (ABq, 2H, J = 41.6, 15.2 Hz), 3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.79 (m,
4
1H), 1.51 (m, 2H). MS (ES) [m+H] izračunato za C18H22N5O2, 340.2; pronađeno, 340.2.
Sledeći malopre pomenutu proceduru, HCl adiciona so je pripremljena kako sledi. Slobodna baza od I je izolovana nakon šta je grubi produkt ispran sa vodom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrisan. Produkt u formi slobodne baze je tada rastvoren u THF. Alternativno, slobodna baza može da se rastvori u drugim rastvaračima, poput dioksana, acetonitrila, etil acetata, dihlorometana itd. ili u njihovim mešavinama. Pomenuti rastvor je tada mešan pa su kap po kap dodana 1.2 ekvivalenta 4 M HCl u dioksanu. Nakon 10 min mešanja, suspendovana mešavina je ostavljena da stoji na s.t. tokom 1 h, a tada je filtrirana sa ciljem da se dobije kruta HCl so od I.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.82 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.42 (s, 1H), 5.20, 5.08 (ABq, 2H, J = 41.6, 15.2 Hz), 3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.50 (bs, 2 H), 1.93 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.51 (m, 2H). MS (ES) [m+H] izračunato za C18H22N5O2, 340.2; pronađeno, 340.2.
Nadalje, pomenuta toluensulfonatna so je bila pripremljena kako sledi. Alikvot od 200 µL iz 0.03 M osnovnog rastvora slobodne baze je rastvoren u dihorometanu pa je koncentrisan pod sporim mlazom azota. Nastala slobodna baza je rastvorena u 150 µL rastvarača (na primer, sirćetna kiselina, aceton, etanol, THF ili dihlorometan), a rastvor je tresen tokom 10 min. Ovakav rastvor je tada nabijen sa 50 µL 0.126 M rastvora toluensulfonske kiseline (1.05 ekv.) u dioksanu. Rastvor je tresen tokom 3 h, a nakon toga je usledilo odstranjivanje rastvarača pod mlazom azota sa ciljem da se dobije toluensulfonatna so.
Toluensulfonatna so je takođe pripremljena uz pomoć rastvaranja 2 g slobodne baze u 10 volumena acetonitrila i uz grejanje nastalog rastvora na 75° C tokom 10 min. Tada je dodana p-toluensulfonička kiselina (1.05 ekvivalenta), a rastvor je držan na 75° C tokom 5 min. Temperatura je spuštena (do oko 25° C/h) i sve je mešano na sobnoj temperaturi preko noći. Produkt (2.64 g) je osušen u vakumu u pećnici na 50° C i na 698.5 mm Hg uz protok azot tokom 18 h.
Koraci izolacije i/ili purifikacije intermedijarnih jedinjenja u malopre opisanom procesu mogu ponekad da se izbegnu ako su pomenuti intermedijari iz reakcione mešavine dobiveni kao relativno čista jedinjenja, a nus-produkti ili nečistoće iz reakcione mešavine ne utiču na sledeće reakcione korake. Kada je moguće, jedan ili više koraka izolacije mogu da se eliminišu sa ciljem da se obezbedi kraće vreme procesa, a eliminacija dodatnog procesiranja može takođe da dovede do većih reakcionih prinosa.
2. Primeri formulacija koje sadrže benzoatnu so 2-{6-[3(R)-amino-piperidin-1-il]-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-benzonitrila
Ovde su obezbeđeni primeri tabletarnih formulacija koji mogu da se koriste sa ciljem da se administrira benzoatna so 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-diokso-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrila (benzoatna so) (Jedinjenje I) u skladu sa ovim pronalaskom. Treba da se primeti da ovde obezbeđene pomenute formulacije mogu da variraju kao šta je već poznato stanju tehnike.
Primeri formulacija tableta su sledeći
12.5 mg Jedinjenja I (težina oblika slobodne baze) po tableti
formulacija jezgra tablete
25 mg Jedinjenja I (težina oblika slobodne baze) po tableti
formulacija jezgra tablete
50 mg Jedinjenja I (težina oblika slobodne baze) po tableti
formulacija jezgra tablete
6. EFEKT ADMINISTRIRANJA NA DELOVANJE DPP-IV U PLAZMI Provedena je dvojno-slepa, placebo-kontrolisana, sa ponovljenom-dozom i sa više centara studija uz pomoć 3 dozna nivoa Jedinjenja I koristeći 56 novo dijagnosticiranih pacijenata sa dijabetesom tipa II. Pacijenti su nasumično označeni u 1 od 4 grupa za tretman (Jedinjenje I je davano u količini od 25 mg/danu, 100 mg/danu ili 400 mg/danu ili su davane placebo kapsule). Jedinjenje I je pacijentima administrirano tokom 14 dana. Krvni primerci su sakupljeni tokom Dana 6., 16., 17. i 21. za analizu efikasnosti baziranoj na promeni srednje vrednosti postprandijalne glikoze u plazmi (Cavg) tokom 4-časa od Dana -1. do Dana 14. Najniže tačke sekundarne efikasnosti su uključivale srednju vrednost (4-časovnu) prandijalnog fruktozamina i glikozilovanog hemoglobina (HbA1c). Podaci su bili sakupljeni tokom svake studijske posete. Inhibicija delovanja DPP-IV je takođe određena uz pomoć testa koji je potvrđen za primerke ljudske plazme.
(a) Efekt administracije Jedinjenja I na smanjivanje glikoze u plazmi
Primarna efikasnost je bazirana na promeni srednje vrednosti (4-časovne) prandijalne koncentracije glikoze (Cavg) od Dana -1. do Dana 14. Slika 1 prikazuje tabelu koja sadrži najniže tačke primarne efikasnosti izmerene nakon doručka. U sledećih 14 dana tretmana sa Jedinjenjem I, 4-časovna koncentracija prandijalne glikoze nakon doručka (Cavg B) za sve grupe Jedinjenja I se značajno smanjuje za baznu liniju u uporedbi sa placebom. Četrnaest dana tretmana sa Jedinjenjem I j dovelo do smanjenja srednjih vrednosti bazne linije u grupama Cavg B za 33 mg/dL, 37 mg/dL, i 66 mg/dL za 25 mg, 100 mg, i 400 mg Jedinjenja I. Kada se izračuna kao promena procenta, vidi se srednje smanjenje od 15%, 17%, i 24% za 25 mg, 100 mg, i 400 mg Jedinjenja I.
(b) Efekt administracije Jedinjenja I na glikozilovani hemoglobin (HbA1c)
Slika 2 obezbeđuje tabelu kija prikazuje HbA1crezultate za tretman i uz pomoć vremenskih tačaka. Srednje vrednosti HbA1csu smanjene u odnosu na baznu liniju nakon 14 dana tretmana za sve grupe sa Jedinjenjem I. Promena u odnosu na baznu liniju za svaku grupu sa Jedinjenjem I je signifikantno značajna u odnosu na placebo (P=0.044, P<0.001, i P=0.018 za grupe od 25 mg, 100 mg, i 400 mg Jedinjenja I) kao i promena u odnosu na baznu liniju za sve spojene tretmane sa Jedinjenjem I (P=0.002). Razlika od placeba je najveća za grupu sa Jedinjenjem I koja je primila dozu od 100 mg.
(c) Efekt administracije Jedinjenje I na koncentraciju fruktozamina u krvi nakon gladovanja
Slika 3 obezbeđuje tabelu koja prikazuje rezultate za fruktozamin nakon gladovanja za tretman i kroz vremenske tačke. Fruktozamin nakon gladovanja je značajno smanjen u odnosu baznu liniju u uporedbi sa placebom nakon 14 dana tretmana sa Jedinjenjem I u količini od 100 mg (P=0.001) i 400 mg (P=0.010). Promena u odnosu na baznu liniju za sve spojene tretmane sa Jedinjenjem I je takođe signifikantno različita od placeba (P=0.008). Razlika od placeba je najveća za grupu Jedinjenja I od 100 mg, šta je konzistentno sa analizom HbA1c.
(d) Inhibicija delovanja DPP-IV u plazmi uz pomoć Jedinjenja I
Slika 4 ilustruje primećeni efekt koji davanje Jedinjenja I ima na delovanje DPP-IV u plazmi pacijenta. Kao šta može da se vidi, vršak inhibicije delovanja DPP-IV nakon jedne doze Jedinjenja I je premašio 94% za sve doze kod grupa Jedinjenja I, sa srednjim vremenskim vrškom inhibicije koji se kreće od 1 do 2 h. Nakon 14 dana doziranja jednom dnevno, vršak inhibicije je sličan onome koji je primećen tokom Dana 1. Tako, kao šta može da se vidi iz podataka prikazanih na Slici 4, uz pomoć administriranja Jedinjenja I jednom na dan u doznim nivoima koji su ovde specifikovani, pomenuto Jedinjenje I može da se efektivno koristi za bolesna stanja gde je poželjno da se smanji delovanje DPP-IV u plazmi pacijenta za više od 60%, ponekad više od 70%, a ponekad više od 80%. Specifično, kada se administrira najmanje 25 mg Jedinjenja I, delovanje DPP-IV u plazmi pacijenta može da se redukuje za više od 60% u odnosu na baznu liniju tokom perioda od najmanje 6 h, 12 h, 18 h i čak 24 h nakon administracije.
7. EFEKT KO-ADMINISTRACIJE SA PIOGLITAZONOM NA GLIKOZILOVANI HEMOGLOBIN
Efekat administriranja Jedinjenja I u kombinaciji sa pioglitazonom je istražen uz pomoć merenja nivoa Glikozilovanog hemoglobina kod miševa. Mužjaci miševa db/db (BKS.Cg-+Lepr<db>/+Lepr<db>) (6 nedelja starosti, CLEA Japan (Tokio, Japan)) su podeljeni u 4 grupe (n=8 u svakoj grupi) stvarajući Grupu A do Grupu D. Grupa A je imala slobodan pristup životinjskoj hrani CE-2 powder chow (CLEA Japan) tokom 21 dana. Grupa B je imala slobodan pristup hrani CE-2 powder chow (CLEA Japan) koja je sadržavala 0.03% (w/w) benzoatne soli Jedinjenja I tokom 21 dana. Doza Jedinjenja I u Grupi B je izračunata na 76.4±8.0 (srednja vrednost ± SD) mg/kg telesne težine/danu. Grupa C je imala slobodan pristup hrani CE-2 powder chow (CLEA Japan) koja je sadržavala 0.0075% (w/w) pioglitazon hlorovodonik tokom 21 dana. Doza pioglitazona u Grupi C je izračunata na 15.4±1.5 (srednja vrednost ± SD) mg/kg telesne težine/danu. Grupa D je imala slobodan pristup hrani CE-2 powder chow (CLEA Japan) koja je sadržavala 0.03% (w/w) benzoatne soli Jedinjenja I u kombinaciji sa 0.0075% (w/w) pioglitazon hlorovodonikom tokom 21 dana. Doze Jedinjenja I i pioglitazona u Grupi D su bile izračunate na 56.5±3.1 (srednja vrednost ± SD) mg/kg telesne težine/danu i 14.1±0.8 (srednja vrednost ± SD) mg/kg telesne težine/danu. Tokom 21 dana administriranja hrane powder chow, nisu primećene signifikantne razlike u administriranoj količini hrane powder chow u pomenute 4 grupe. Nakon 21 dana administracije hrane powder chow, uzeti su krvni primerci iz orbitalnih vena miševa uz pomoć kapilarne pipete u uslovima hranjenja, a nivoi Glikozilovanog hemoglobina su izmerene uz pomoć HPLC-baziranog postupka koristeći automatizovani aparat TOSOH GHb Analyzer HLC-723 G7 (TOSOH, Japan).
Rezultati su prikazani u Tabeli 1. Vrednosti u tabeli prikazuju prosečnu (n=8) ± standardnu devijaciju.
Tabala 1
Kao šta je prikazano u Tabeli 1, kombinacija Jedinjenja I sa pioglitazonom je pokazala izvrsne efekte na smanjivanje nivoa glikozilovanog hemoglobina.
8. EFEKT KO-ADMINISTRACIJE SA VOGLIBOZOM NA GLIKOZE IZ PLAZME Efekt administriranja Jedinjenja I u kombinaciji sa voglibozom je istražen uz pomoć merenja nivoa glikoze u plazmi miševa. Mužjaci miševa db/db (BKS.Cg-+Lepr<db>+Lepr<db>) (6 nedelja starosti, CLEA Japan (Tokio, Japan)) su podeljeni u 4 grupe (n=6 u svakoj grupi) šta je stvorilo Grupu A do Grupe D. Grupa A je imala slobodan pristup životinjskoj hrani CE-2 powder chow (CLEA Japan) tokom 21 dana. Grupa B je imala slobodan pristup hrani CE-2 powder chow (CLEA Japan) koja je sadržavala 0.03% (w/w) benzoatne soli Jedinjenja I tokom 21 dana. Doza Jedinjenja I u Grupi B je izračunata na 72.8±1.8 (srednja vrednost ± SD) mg/kg telesne težine/danu. Grupa C je imala slobodan pristup hrani CE-2 powder chow (CLEA Japan) koja je sadržavala 0.001%(w/w) vogliboze tokom 21 dana. Doza vogliboze u Grupe C je izračunata na 1.8±0.1 (srednja vrednost ± SD) mg/kg telesne težine/danu. Grupa D je imala slobodan pristup hrani CE-2 powder chow (CLEA Japan) koja je sadržavala 0.03% (w/w) benzoatne soli Jedinjenja I u kombinaciji sa 0.001% (w/w) vogliboze tokom 21 dana. Doze Jedinjenja I i vogliboze u Grupi D su izračunate na 53.8±3.7 (srednja vrednost ± SD) mg/kg telesne težine/danu i 1.8±0.1 (srednja vrednost ± SD) mg/kg telesne težine/danu. Tokom 21 dana administriranja hrane powder chow, nisu bile primećene značajne razlike u administriranoj količini hrane powder chow u već pomenute 4 grupe. Nakon 21 dana administracije hrane powder chow, uzeti su krvni primerci iz orbitalnih vena miševa uz pomoć kapilarne pipete u uslovima hranjenja, a nivoi glikoze u plazmi su izmereni encimski koristeći Autoanalyzer 7080
4
(Hitachi, Japan).
Rezultati su prikazani u Tabeli 2. Vrednosti u tabeli označavaju prosečnu (n=6) ± standardnu devijaciju.
Tabela 2
Kao šta je prikazano u Tabeli 2, kombinacija Jedinjenja I sa voglibozom je dovelo do izvrsnih efekata na smanjivanje nivoa glikoze u plazmi.
Stručnjaci u polju treba da se primete da brojne modifikacije i varijacije mogu da se naprave na pomenutim jedinjenjima, kompozicijama, kompletima hemikalija i na postupcima iz ovoga pronalaska bez da se izađe iz okvira ovoga pronalaska. Tako, predviđeno je da ovaj pronalazak pokriva sve takve njegove modifikacije i varijacije pod uslovom da pomenute spadaju u okvire navedenih patentnih zahteva.

Claims (47)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija formulisana kao pojedinačna dozna forma, naznačena time, što takva pojedinačna dozna forma sadrži 12.5 mg Jedinjenja I, pri čemu Jedinjenje I ima formulu
  2. 2. Farmaceutska kompozicija formulisana kao pojedinačna dozna forma, naznačena time, što takva pojedinačna dozna forma sadrži 20 mg Jedinjenja I, pri čemu Jedinjenje I ima formulu
  3. 3. Farmaceutska kompozicija formulisana kao pojedinačna dozna forma, naznačena time, što takva pojedinačna dozna forma sadrži 25 mg Jedinjenja I, pri čemu Jedinjenje I ima formulu
  4. 4. Farmaceutska kompozicija formulisana kao pojedinačna dozna forma, naznačena time, što takva pojedinačna dozna forma sadrži 50 mg Jedinjenja I, pri čemu Jedinjenje I ima formulu
  5. 5. Farmaceutska kompozicija formulisana kao pojedinačna dozna forma, naznačena time, što takva pojedinačna dozna forma sadrži 75 mg Jedinjenja I, pri čemu Jedinjenje I ima formulu
  6. 6. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-5, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma dodatno sadrži jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja koja su različita od Jedinjenja I.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija formulisana kao pojedinačna dozna forma, naznačena time, što takva pojedinačna dozna forma sadrži između 5 mg i 250 mg Jedinjenja I i jednog ili više anti-dijabetskih jedinjenja drugačijih od Jedinjenja I, a gde pomenuto Jedinjenje I ima formulu
  8. 8. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma sadrži jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja obuhvata modulatore insulinskog signalnog puta, jedinjenja koja deluju na narušenu proizvodnju glikoze u jetra, pojačivače insulinske osetljivosti i pojačivače sekrecije insulina.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja izabranih iz grupe koja obuhvata inhibitore protein tirozin fosfataze, inhibitore glutamin-fruktoza-6-fosfat amidotransferaze, inhibitore glikoza-6-fosfataze, inhibitore fruktoza-1,6-bifosfataze, inhibitore glikogen fosforilaze, antagoniste glukagonskog receptora, inhibitore fosfoenolpiruvat karboksikinaze, inhibitore piruvat dehidrogenaze kinaze, inhibitore alfa-glukozidaze, inhibitore gastričkog pražnjenja, insulin i α2-adrenergične antagoniste. 4
  10. 10. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja izabranih iz grupe koja obuhvata inhibitore GSK-3, agoniste retinoid X receptora, agoniste Beta-3 AR, modulatore UCP, anti-dijabetske tiazolidindione, agoniste ne-glitazonskog tipa PPAR gama, agoniste dvojnog PPAR gama/PPAR alfa, anti-dijabetska jedinjenja koja sadrže vanadijum i bigvanide.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja izabranih iz grupe koja obuhvata (S)-((3,4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-1-okso-propil)-fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(1-metil-cikloheksil)metoksi)-fenil]metil]-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(2-(1-indolil)etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazoli)-etoksi)]benzil}-tiazolidin-2,4-dion, 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidin-2,4-dion, bi{4-[(2,4-diokso-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metan, 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)-2-hidroksietoksi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion, 5-[4-(1-fenil-1-ciklopropankarbonilamino)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(2-(2,3-dihidroindol-1-il)etoksi)fenilmetil)-tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-hloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-hlorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidin-2,4-dion,5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoksi)fenil]metil}-tiazolidin-2,4-dion, 5-([2-(2-naftil)-benzoksazol-5-il]-metil}tiazolidin-2,4-dion i 5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoksi-N-(4-trifluorometil-benzil)benzamid, uključujući bilo koju njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata metformin, uključujući bilo koji njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata derivat sulfonil uree.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja izabranih iz grupe koja obuhvata glisoksepid, gliburid, glibenklamid, acetoheksamid, hloropropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, karbutamid, glikvidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid, glimepirid i gliklazid, uključujući bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja izabranih iz grupe koja obuhvata inkretinske hormone ili njihove mimitike, antagoniste imidazolinskog receptora u beta-ćelijama i kratkotrajno-delujuće insulinske sekretogene.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata insulin.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata jedan ili više agonista GLP-1.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata eksenatid.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja izabranih iz grupe koja obuhvata repaglinid, mitiglinid i nateglinid, uključujući bilo koju njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata jedan ili više inhibitora alfa-Glukozidaze.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata jedno ili više anti-dijabetskih jedinjenja izabranih iz grupe koja obuhvata akarbozu, voglibozu i miglitol, uključujući bilo koju njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
  22. 22. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata rosiglitazon, uključujući bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  23. 23. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata pioglitazon, uključujući bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  24. 24. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-7, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata metformin i pioglitazon, uključujući bilo koju njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
  25. 25. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevima 23 i 24, naznačena ime, što pomenuti pioglitazon obuhvata pioglitazon HCl.
  26. 26. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-25, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma je adaptirana za oralnu administraciju.
  27. 27. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-25, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma je kruta formulacija koja je adaptirana za oralnu administraciju.
  28. 28. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-25, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma je tableta ili kapsula koja je adaptirana za oralnu administraciju.
  29. 29. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-25, naznačena time, što pomenuta pojedinačna dozna forma obuhvata formulaciju za produženo otpuštanje koja je adaptirana za oralnu administraciju.
  30. 30. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-29, naznačena time, što je Jedinjenje I u pomenutoj farmaceutskoj kompoziciji prisutno kao slobodna baza. 4
  31. 31. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-29, naznačena time, što je Jedinjenje I u farmaceutskoj kompoziciji prisutno kao farmaceutski prihvatljiva so.
  32. 32. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-29, naznačena time, što je Jedinjenje I u farmaceutskoj kompoziciji prisutno kao benzoatna so.
  33. 33. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-29, naznačena time, što je Jedinjenje I u farmaceutskoj kompoziciji prisutno kao toluensulfonatna so.
  34. 34. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-29, naznačena time, što je Jedinjenje I u farmaceutskoj kompoziciji prisutno kao so hlorovodonične kiseline.
  35. 35. Farmaceutska kompozicija formulisana u obliku pojedinačne doze, gde takav oblik pojedinačne doze sadrži između 5 mg i 250 mg jedinjenja I, pri čemu je jedinjenje I prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u soli benzoata i ima formulu
    sa izuzetkom sledećih kompozicija: (a) farmaceutske kompozicije formulisane za oralnu primenu koja se sastoji od 10 do 100 mg jedinjenja I, 105 mg monohidrata limunske kiseline, 18 mg natrijum hidroksida, arome i vode do 100 ml; i (b) farmaceutske kompozicije formulisane za intravenoznu primenu koja se sastoji od 5 do 10 mg jedinjenja I, 1,05 mg monohidrata limunske kiseline, 0,18 mg natrijum hidroksida, dovoljne količine dekstroze monohidrata da formulacija bude izotonična i vode do 1 ml.
  36. 36. Farmaceutska kompozicija formulisana kao pojedinačna dozna forma, naznačena time, što takva pojedinačna dozna forma obuhvata između 5 mg i 250 mg Jedinjenja I, pri čemu je Jedinjenje I prisutno u farmaceutskoj kompoziciji kao toluensulfonatna so 4 i ima formulu
  37. 37. Farmaceutska kompozicija formulisana kao pojedinačna dozna forma, naznačena time, što takva pojedinačna dozna forma obuhvata između 5 mg i 250 mg Jedinjenja I, pri čemu je Jedinjenje I prisutno u farmaceutskoj kompoziciji kao so hlorovodonične kiseline i ima formulu
  38. 38. Komplet naznačen time, što obuhvata: • višestruke doze farmaceutske kompozicije u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-34, 36 ili 37; i • instrukcije koje obuhvataju jednu ili više forma informacija koje su izabrane iz grupe koja sadrži informacije koje navode bolesno stanje za koje se pomenuta farmaceutska kompozicija administrira, informacije za skladištenje pomenute farmaceutske kompozicije, dozne informacije i instrukcije koje se tiču načina na koji se pomenuta farmaceutska kompozicija administrira.
  39. 39. Proizvod, naznačen time, što obuhvata: višestruke doze farmaceutske kompozicije u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1-34, 36 ili 37; i materijal za pakovanje.
  40. 40. Proizvod u skladu sa zahtevom 39, naznačen time, što pomenuti materijal za pakovanje obuhvata kontejner za spremanje višestrukih doza pomenute farmaceutske kompozicije.
  41. 41. Proizvod u skladu sa zahtevom 40, naznačen time, što pomenuti kontejner sadrži 4 nalepnicu koja pokazuje jedan ili više članova iz grupe koja obuhvata bolesno stanje za koje se pomenuto jedinjenje administrira, informacije skladištenja, dozne informacije i/ili instrukcije koje se tiču načina na kojeg se pomenuta kompozicija administrira.
  42. 42. Upotreba farmaceutske kompozicije u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-34, 36 ili 37 zajedno sa jednim ili više anti-dijabetskih jedinjenja različitih od Jedinjenja I, naznačena time, što se pomenuti koriste u proizvodnji farmaceutika za tretman dijabetesa tipa II, pri čemu Jedinjenje I ima formulu
  43. 43. Upotreba farmaceutske kompozicije u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-34, 36 ili 37, naznačena time, što se pomenuta koristi tokom proizvodnje farmaceutika koji obuhvata kombinaciju Jedinjenja I i jednog ili više anti-dijabetskih jedinjenja različitih od Jedinjenja I za tretman dijabetesa tipa II, pri čemu Jedinjenje I ima formulu
  44. 44. Upotreba jednog ili više anti-dijabetskih jedinjenja različitih od Jedinjenja I, naznačena time, što se pomenuto koristi tokom proizvodnje farmaceutika koji obuhvata kombinaciju farmaceutske kompozicije u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1-34, 36 ili 37 i jednog ili više anti-dijabetskih jedinjenja različitih od Jedinjenja I za tretman dijabetesa tipa II, pri čemu Jedinjenje I ima formulu
  45. 45. Upotreba farmaceutske kompozicije u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-34, 36 ili 4 37 zajedno sa jednim ili više anti-dijabetskih jedinjenja različitih od Jedinjenja I, naznačena time, što se pomenuti koriste u proizvodnji farmaceutika za tretman dijabetesa tipa I, pri čemu Jedinjenje I ima formulu
  46. 46. Upotreba farmaceutske kompozicije u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1-34, 36 ili 37, naznačena time, što se pomenuta koristi u proizvodnji farmaceutika koji obuhvata kombinaciju Jedinjenja I i jednog ili više anti-dijabetskih jedinjenja različitih od Jedinjenja I za tretman dijabetesa tipa, pri čemu Jedinjenje I ima formulu
  47. 47. Upotreba jednog ili više anti-dijabetskih jedinjenja različitih od Jedinjenja I, naznačena time, što se pomenuto koristi u proizvodnji farmaceutika koji obuhvata kombinaciju farmaceutske kompozicije u skladu sa bilo kojem od zahteva od 1-34, 36 ili 37 i jednog ili više anti-dijabetskih jedinjenja koja su različita od Jedinjenja I za tretman dijabetesa tipa I, pri čemu Jedinjenje I ima formulu
RS20140046A 2005-09-14 2006-09-13 Administracija inhibitora dipeptidil peptidaze RS53155B2 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71755805P 2005-09-14 2005-09-14
US74727306P 2006-05-15 2006-05-15
EP06803523.7A EP1931350B2 (en) 2005-09-14 2006-09-13 Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PCT/US2006/035708 WO2007033266A2 (en) 2005-09-14 2006-09-13 Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS53155B RS53155B (sr) 2014-06-30
RS53155B2 true RS53155B2 (sr) 2021-10-29

Family

ID=37460178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20140046A RS53155B2 (sr) 2005-09-14 2006-09-13 Administracija inhibitora dipeptidil peptidaze

Country Status (30)

Country Link
US (5) US20070060528A1 (sr)
EP (1) EP1931350B2 (sr)
JP (2) JP5190366B2 (sr)
KR (1) KR101352588B1 (sr)
CN (5) CN102908350B (sr)
AR (1) AR059027A1 (sr)
AU (1) AU2006290908C1 (sr)
BR (1) BRPI0616077B8 (sr)
CA (1) CA2622608C (sr)
CR (1) CR9875A (sr)
CY (3) CY1114925T1 (sr)
DK (1) DK1931350T4 (sr)
EA (1) EA015735B1 (sr)
ES (1) ES2445180T5 (sr)
GE (1) GEP20135791B (sr)
HR (1) HRP20140091T4 (sr)
HU (2) HUS1400008I1 (sr)
IL (1) IL190133A (sr)
LU (2) LU92375I2 (sr)
MA (1) MA29799B1 (sr)
MY (1) MY159522A (sr)
NO (3) NO342682B1 (sr)
NZ (1) NZ566797A (sr)
PE (1) PE20070458A1 (sr)
PL (1) PL1931350T5 (sr)
PT (1) PT1931350E (sr)
RS (1) RS53155B2 (sr)
SI (1) SI1931350T2 (sr)
TW (1) TWI421075B (sr)
WO (1) WO2007033266A2 (sr)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
KR20060041309A (ko) 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
EP1697342A2 (en) * 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) * 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EA013427B1 (ru) 2004-03-15 2010-04-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы дипептидилпептидазы
US7931661B2 (en) * 2004-06-14 2011-04-26 Usgi Medical, Inc. Apparatus and methods for performing transluminal gastrointestinal procedures
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1907425B1 (en) 2005-07-22 2014-01-08 Y's Therapeutics Co., Ltd. Anti-cd26 antibodies and methods of use thereof
PT1942898E (pt) 2005-09-14 2011-12-20 Takeda Pharmaceutical Inibidores da dipeptidilpeptidase para o tratamento da diabetes
GEP20135791B (en) * 2005-09-14 2013-03-25 Takeda Pharmaceutical Use of dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101360723A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
EP1999108A1 (en) * 2006-03-28 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
BRPI0716971A2 (pt) * 2006-09-13 2013-10-15 Takeda Pharmaceutical Uso de 2-6(3-amino-piperini-l-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2 h-pirimidin-1ilmetil-4-fluoro-benxonitrila
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
AR065097A1 (es) 2007-02-01 2009-05-13 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida
CA2677193C (en) * 2007-02-01 2015-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
US8093236B2 (en) * 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JO3272B1 (ar) * 2007-07-19 2018-09-16 Takeda Pharmaceuticals Co مستحضر صلب يشمل ألوجليبتين وميتفورمين هيدروكلوريد
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
WO2009128360A1 (ja) * 2008-04-18 2009-10-22 大日本住友製薬株式会社 糖尿病治療剤
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MY164581A (en) 2008-08-15 2018-01-15 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010074271A1 (ja) * 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
EA029759B1 (ru) * 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
EP2395983B1 (en) 2009-02-13 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprisng a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
CN106975074A (zh) 2010-06-24 2017-07-25 勃林格殷格翰国际有限公司 糖尿病治疗
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
EP2760853A4 (en) * 2011-09-26 2015-10-28 Hetero Research Foundation NEW SALTS OF ALOGLIPTIN
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2767549A1 (en) 2013-02-19 2014-08-20 Adienne S.A. Anti-CD26 antibodies and uses thereof
US11242399B2 (en) 2013-02-19 2022-02-08 Adienne S.A. Anti-CD26 antibodies
CN103610661B (zh) * 2013-11-22 2017-09-12 威海迪素制药有限公司 一种组合物
TWI677505B (zh) * 2014-08-18 2019-11-21 瑞士商艾迪安納股份有限公司 抗ｃｄ２６抗體及其用途
WO2017029609A1 (en) * 2015-08-20 2017-02-23 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of alogliptin and metformin
EP3448850B1 (en) * 2016-04-28 2020-11-04 Merck Patent GmbH Piperidinyl derivatives
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
CN107573321A (zh) * 2017-09-04 2018-01-12 东南大学 4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成的盐晶及制备方法
CN110279866B (zh) * 2019-08-12 2021-06-29 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 包含柠檬苦素类化合物和噻唑烷二酮类药物的组合产品
US12421245B2 (en) 2020-04-01 2025-09-23 Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable acid salt of free base of GLP1 receptor agonist, and preparation method therefor
JP2023528565A (ja) 2020-04-01 2023-07-05 ハンジョウ ジョンメイ フアドン ファーマシューティカル シーオー．，エルティーディー． Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの結晶形ａおよびその調製法
JP7413172B2 (ja) * 2020-07-15 2024-01-15 株式会社東芝 通信解析装置およびプログラム
CN114057685A (zh) * 2020-07-31 2022-02-18 西安新通药物研究有限公司 一种高收率苯甲酸阿格列汀的制备方法

Family Cites Families (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960949A (en) * 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
US4062950A (en) 1973-09-22 1977-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Amino sugar derivatives
US4494978A (en) * 1976-12-30 1985-01-22 Chevron Research Company Herbicidal N-(N'-hydrocarbyloxycarbamylalkyl)-2,6-dialkyl-alpha-haloacetanilides
DE3347565A1 (de) 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6354321A (ja) 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5071773A (en) 1986-10-24 1991-12-10 The Salk Institute For Biological Studies Hormone receptor-related bioassays
US4935493A (en) * 1987-10-06 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protease inhibitors
US4981784A (en) 1987-12-02 1991-01-01 The Salk Institute For Biological Studies Retinoic acid receptor method
EP0497894A4 (en) 1989-10-25 1993-03-31 The Salk Institute For Biological Studies Receptor infection assay
EP0512042B1 (en) 1990-01-24 1998-04-08 BUCKLEY, Douglas I. Glp-1 analogs useful for diabetes treatment
DE69116563T3 (de) 1990-09-21 2006-07-06 The Salk Institute For Biological Studies, La Jolla Durch protoonkogenischen Proteinkomplex AP-1 kontrollierte Verfahren
US5387512A (en) * 1991-06-07 1995-02-07 Merck & Co. Inc. Preparation of 3-[z-benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by biotransformation
EP0526171B1 (en) 1991-07-30 1997-03-05 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them
US5866563A (en) 1991-09-30 1999-02-02 The University Of British Columbia Vanadium compositions
EP1396541A3 (en) 1991-12-06 2004-11-24 The Salk Institute For Biological Studies Multimeric forms of members of the steroid/thyroid superfamily of receptors
AU685054C (en) 1992-05-14 2003-02-27 Baylor College Of Medicine Mutated steroid hormone receptors, methods for their use and molecular switch for gene therapy
IL106998A0 (en) * 1992-09-17 1993-12-28 Univ Florida Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism
WO1994023068A1 (en) 1993-04-07 1994-10-13 Ligand Pharmaceuticals, Incorporated Method for screening for receptor agonists
US5506102A (en) 1993-10-28 1996-04-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of using the A form of the progesterone receptor to screen for antagonists of steroid intracellar receptor-mediated transcription
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
EP0743520A3 (en) 1993-12-30 1999-11-10 The Salk Institute For Biological Studies Novel uses for GAL4-receptor constructs
US5705515A (en) 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
DE4416433A1 (de) 1994-05-10 1995-11-16 Hoechst Ag Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
US5601986A (en) * 1994-07-14 1997-02-11 Amgen Inc. Assays and devices for the detection of extrahepatic biliary atresia
US5488510A (en) 1994-07-26 1996-01-30 Lemay; Edward J. Enhanced depth perception viewing device for television
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5614379A (en) * 1995-04-26 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing anti-obesity protein
JP3314938B2 (ja) 1995-06-06 2002-08-19 ファイザー・インコーポレーテッド グリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤としての置換されたｎ−（インドール−２−カルボニル）−グリシンアミド類および誘導体
AP9600817A0 (en) 1995-06-06 1996-07-31 Pfizer Novel cryatal form of anhydrous 7-( [1A,5A,6A]-6-amino3-3-azabicyclo [3.1.0.] hex-3-yl) -6-fluro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid, methanesulfonic acid salt.
AU6944296A (en) 1995-09-13 1997-04-01 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents
JPH11514651A (ja) 1995-10-31 1999-12-14 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 置換ピリジルピロール、前記化合物を含む組成物及び使用方法
WO1997031901A1 (en) 1996-02-29 1997-09-04 Mikael Bols Hydroxyhexahydropyridazines
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
WO1997041854A1 (en) 1996-05-07 1997-11-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 and methods for identifying and using the same
WO1997046556A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Merck & Co., Inc. OXADIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
ES2171839T3 (es) 1996-09-05 2002-09-16 Lilly Co Eli Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3.
US5776954A (en) 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
FR2755439B1 (fr) 1996-11-05 1998-12-24 Virbac Sa Derives aryloxypropanolamines, leur procede de preparation et leurs applications
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
CA2271941A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles and methods of use
CA2271963A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Linda L. Chang Triaryl substituted imidazoles, compositions containing such compounds and methods of use
US5880139A (en) 1996-11-20 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists
EP0959886A4 (en) 1996-11-20 2001-05-02 Merck & Co Inc TRIARYL SUBSTITUTED IMIDAZOLES AS GLUCAGON ANTAGONISTS
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
WO1998032753A1 (en) 1997-01-28 1998-07-30 Merck & Co., Inc. THIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
US20030060434A1 (en) * 1997-02-18 2003-03-27 Loretta Nielsen Combined tumor suppressor gene therapy and chemotherapy in the treatment of neoplasms
ZA981936B (en) 1997-03-07 1999-09-06 Metabasis Therapeutics Inc Novel benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase.
AU6452098A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
WO1998040385A1 (en) 1997-03-07 1998-09-17 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE
WO1998039342A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
JP2003514508A (ja) 1997-07-01 2003-04-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴン拮抗剤／逆作用剤
US6235493B1 (en) * 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
JP2001517670A (ja) 1997-09-23 2001-10-09 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）のモジュール
US6485955B1 (en) * 1997-10-06 2002-11-26 The Trustees Of Tufts University Quiescent cell dipeptidyl peptidase: a novel cytoplasmic serine protease
US6342611B1 (en) * 1997-10-10 2002-01-29 Cytovia, Inc. Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof
DE69839279T2 (de) * 1997-11-18 2009-05-28 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Neue physiologisch aktive substanz sulphostin, herstellung und verwendung derselben
FR2771004B1 (fr) * 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
UA57811C2 (uk) 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності
AU1617499A (en) 1997-12-05 1999-06-28 Eli Lilly And Company Selective beta3 adrenergic agonists
EP1042457B1 (en) * 1997-12-16 2006-03-08 Novozymes A/S Polypeptides having aminopeptidase activity and nucleic acids encoding same
US6380357B2 (en) * 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
WO1999040062A1 (en) 1998-02-05 1999-08-12 Novo Nordisk A/S Hydrazone derivatives
US5998463A (en) 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
US20020061839A1 (en) * 1998-03-09 2002-05-23 Scharpe Simon Lodewijk Serine peptidase modulators
JP2002506073A (ja) 1998-03-12 2002-02-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ プロテイン・チロシン・ホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅｓ）のモジュレーター
WO1999046236A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
AU2713799A (en) 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
KR20010041811A (ko) 1998-03-12 2001-05-25 온토젠 코포레이션 단백질 티로신 포스파타제의 조절제
CA2289621A1 (en) 1998-03-16 1999-09-23 Ontogen Corporation Piperazines as inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase (fbpase)
WO1999008501A2 (en) 1998-04-23 1999-02-25 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002514635A (ja) 1998-05-12 2002-05-21 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション インスリン耐性および高血糖の処置に有用なビフェニルオキソ−酢酸
CA2330555A1 (en) 1998-05-12 1999-11-18 Jay Edward Wrobel Naphtho[2,3-b]heteroar-4-yl derivatives
US6057316A (en) 1998-05-12 2000-05-02 American Home Products Corporation 4-aryl-1-oxa-9-thia-cyclopenta[b]fluorenes
US6001867A (en) 1998-05-12 1999-12-14 American Home Products Corporation 1-aryl-dibenzothiophenes
JP2002517401A (ja) * 1998-06-05 2002-06-18 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド 環状ボロプロリン化合物
DE19828113A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19834591A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
EP0978279A1 (en) 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
AU5154699A (en) 1998-09-02 2000-03-27 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridine derivatives
DE69910045T2 (de) 1998-09-09 2004-04-22 Metabasis Therapeutics Inc., San Diego Neue heteroaromatische fructose 1,6-bisphosphatase inhibitoren
DE69922526T2 (de) 1998-10-08 2005-06-02 Smithkline Beecham Plc, Brentford 3-(3-chloro-4-hydroxyphenylamino)-4-(2-nitrophenyl)-1h-pyrrol-2,5-dion als glykogen synthase kinase-3 inhibitor (gsk-3)
GB9905416D0 (en) 1999-03-09 1999-05-05 Allelix Biopharma Small molecules having GLP-2 like activity
GB9906715D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
US6548529B1 (en) * 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
CN1191273C (zh) * 1999-05-17 2005-03-02 康久化学公司 长效促胰岛肽
DE19926233C1 (de) * 1999-06-10 2000-10-19 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin
GB2351081A (en) 1999-06-18 2000-12-20 Lilly Forschung Gmbh Pharmaceutically active imidazoline compounds and analogues thereof
US6172081B1 (en) * 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6528486B1 (en) * 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
US6030837A (en) 1999-08-03 2000-02-29 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of PEPCK-mitochondrial expression
DE19940130A1 (de) * 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
US6559188B1 (en) * 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6251391B1 (en) * 1999-10-01 2001-06-26 Klaire Laboratories, Inc. Compositions containing dipepitidyl peptidase IV and tyrosinase or phenylalaninase for reducing opioid-related symptons
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
AU2020501A (en) * 1999-12-08 2001-06-18 1149336 Ontario Inc. Chemotherapy treatment
GB9930882D0 (en) 1999-12-30 2000-02-23 Nps Allelix Corp GLP-2 formulations
DK1257577T3 (da) * 2000-01-27 2004-08-02 Lilly Co Eli Fremgangsmåde til oplösning af glucagon som peptidforbindelse
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
CZ20023234A3 (cs) * 2000-03-31 2003-01-15 Probiodrug Ag Léčivo proti diabetu
US6573096B1 (en) * 2000-04-01 2003-06-03 The Research Foundation At State University Of New York Compositions and methods for inhibition of cancer invasion and angiogenesis
US6545170B2 (en) * 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
US6783757B2 (en) * 2000-06-01 2004-08-31 Kirkman Group, Inc. Composition and method for increasing exorphin catabolism to treat autism
MXPA02012272A (es) * 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
US20020037829A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-28 Aronson Peter S. Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents
JP2004513090A (ja) * 2000-09-27 2004-04-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病及び脂質異常症の治療のためのベンゾピランカルボン酸誘導体
AU2001294196B2 (en) * 2000-10-06 2005-11-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogenous five-membered ring compounds
AUPR107800A0 (en) * 2000-10-27 2000-11-23 University Of Sydney, The Peptide and nucleic acid molecule ii
PT1333887E (pt) * 2000-10-30 2006-10-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Metodo de tratamento de desordens musculares
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US20030055052A1 (en) * 2000-11-10 2003-03-20 Stefan Peters FAP-activated anti-tumor compounds
AU2002237664A1 (en) * 2000-11-20 2002-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone derivatives as AP2 inhibitors
SK10802003A3 (sk) * 2001-02-02 2004-05-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Kondenzovaná heterocyklická zlúčenina, jej použitie a jej farmaceutický prípravok
MXPA03007349A (es) * 2001-02-24 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, su preparacion y su empleo como medicamentos.
US6337069B1 (en) * 2001-02-28 2002-01-08 B.M.R.A. Corporation B.V. Method of treating rhinitis or sinusitis by intranasally administering a peptidase
DE60229922D1 (de) * 2001-03-19 2009-01-02 Novartis Ag Kombinationen, ein antidiarrhoikum und epothilon oder ein epothilonderivat enthaltend
FR2822826B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6890905B2 (en) * 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
PE20021080A1 (es) * 2001-04-12 2003-02-12 Boehringer Ingelheim Int Un anticuerpo especifico fapo bibh1 en el tratamiento del cancer
FR2824825B1 (fr) * 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7105556B2 (en) * 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6794379B2 (en) * 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
US7368421B2 (en) * 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US6844316B2 (en) * 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
US6673829B2 (en) * 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
NZ531870A (en) * 2001-10-01 2005-08-26 Bristol Myers Squibb Co Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
EP1442028A4 (en) * 2001-11-06 2009-11-04 Bristol Myers Squibb Co SUBSTITUTED ACID DERIVATIVES, WHICH APPRECIATE AS ANTIDIBILICS AND AGENTS AGAINST OBESITAS, AND METHODS
US20030125304A1 (en) * 2001-11-09 2003-07-03 Hans-Ulrich Demuth Substituted amino ketone compounds
US20030089935A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-15 Macronix International Co., Ltd. Non-volatile semiconductor memory device with multi-layer gate insulating structure
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
KR100608414B1 (ko) * 2002-02-13 2006-08-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 피리딘- 및 피리미딘-유도체
TW200307667A (en) * 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
EP1572720A4 (en) 2002-05-24 2008-12-24 Nps Allelix Corp PROCESS FOR THE ENZYMATIC PRODUCTION OF GLP-2 (1-34) AND GLP-2 (1-33) PEPTIDES
WO2003101449A2 (en) * 2002-06-04 2003-12-11 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
US6710040B1 (en) * 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
AU2003276648A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f¿1?f¿0? atp hydrolase and methods of inhibiting f¿1?f¿0? atp hydrolase
US20040054171A1 (en) * 2002-07-04 2004-03-18 Jensen Anette Frost Polymorphic forms of a 4H-thieno[3,2-E]-1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide derivative
DK1532149T3 (da) † 2002-08-21 2010-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma 8-[3-amino-piperiden-1-yl]-xanthiner, fremstilling deraf og anvendelse deraf som lægemiddel
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20040058876A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Torsten Hoffmann Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV)
US6869966B2 (en) * 2002-09-30 2005-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted-2-oxodihydropyridine derivatives
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20050014732A1 (en) * 2003-03-14 2005-01-20 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an anti-diabetic agent
KR20050122220A (ko) † 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
US7381537B2 (en) * 2003-05-05 2008-06-03 Probiodrug Ag Use of inhibitors of glutaminyl cyclases for treatment and prevention of disease
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
KR20060041309A (ko) * 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
WO2005019168A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
EP1697342A2 (en) † 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) † 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EA013427B1 (ru) * 2004-03-15 2010-04-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы дипептидилпептидазы
CA2581298A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
GEP20135791B (en) * 2005-09-14 2013-03-25 Takeda Pharmaceutical Use of dipeptidyl peptidase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20110212982A1 (en) 2011-09-01
WO2007033266A2 (en) 2007-03-22
CY2014012I1 (el) 2015-12-09
CY2014011I1 (el) 2015-12-09
RS53155B (sr) 2014-06-30
SI1931350T1 (sl) 2014-03-31
JP5567650B2 (ja) 2014-08-06
AU2006290908A1 (en) 2007-03-22
CY2014011I2 (el) 2015-12-09
MA29799B1 (fr) 2008-09-01
PL1931350T3 (pl) 2014-05-30
TWI421075B (zh) 2014-01-01
TW200803861A (en) 2008-01-16
EP1931350B2 (en) 2021-08-04
HRP20140091T4 (hr) 2021-12-24
GEP20135791B (en) 2013-03-25
DK1931350T4 (en) 2021-09-20
NO2018029I1 (no) 2018-09-04
CN101309689B (zh) 2012-10-10
CA2622608A1 (en) 2007-03-22
CN102908350B (zh) 2014-07-23
CA2622608C (en) 2014-08-19
CN102908351B (zh) 2014-07-23
PL1931350T5 (pl) 2021-11-15
MY159522A (en) 2017-01-13
ES2445180T5 (es) 2022-02-01
KR20080055874A (ko) 2008-06-19
US20140256757A1 (en) 2014-09-11
AU2006290908C1 (en) 2014-04-03
CN102908351A (zh) 2013-02-06
NO20081569L (no) 2008-06-10
HUS1400009I1 (hu) 2021-04-28
IL190133A (en) 2014-06-30
EP1931350B1 (en) 2013-11-20
HRP20140091T1 (en) 2014-02-28
AR059027A1 (es) 2008-03-12
NO2018028I2 (no) 2019-01-24
CN102935081A (zh) 2013-02-20
JP2013082725A (ja) 2013-05-09
BRPI0616077B1 (pt) 2020-10-20
CY2014012I2 (el) 2015-12-09
CN101309689A (zh) 2008-11-19
EA200800727A1 (ru) 2008-08-29
IL190133A0 (en) 2008-11-03
NO2018029I2 (no) 2019-01-24
LU92376I2 (fr) 2015-10-29
AU2006290908B2 (en) 2012-09-20
US20070060528A1 (en) 2007-03-15
US20180140589A1 (en) 2018-05-24
BRPI0616077A2 (pt) 2011-06-07
CN102940638A (zh) 2013-02-27
PE20070458A1 (es) 2007-07-05
NO2018028I1 (no) 2018-09-04
KR101352588B1 (ko) 2014-01-17
LU92375I2 (fr) 2015-10-29
CY1114925T1 (el) 2015-12-09
HK1118231A1 (en) 2009-02-06
NO342682B1 (no) 2018-07-02
ES2445180T3 (es) 2014-02-28
EA015735B1 (ru) 2011-10-31
JP5190366B2 (ja) 2013-04-24
SI1931350T2 (sl) 2021-11-30
JP2009507927A (ja) 2009-02-26
PT1931350E (pt) 2014-02-12
US20190314352A1 (en) 2019-10-17
BRPI0616077B8 (pt) 2021-05-25
WO2007033266A3 (en) 2007-05-10
HUS1400008I1 (hu) 2021-04-28
CN102935081B (zh) 2015-03-04
DK1931350T3 (da) 2014-02-10
CN102908350A (zh) 2013-02-06
NZ566797A (en) 2011-04-29
EP1931350A2 (en) 2008-06-18
CR9875A (es) 2008-08-01
CN102940638B (zh) 2015-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1931350B2 (en) Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5027137B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の投与
EP2073810B1 (en) Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
EP2134348B1 (en) Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
HK1118231B (en) Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
HK1131057B (en) Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
HK1119086B (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes