CN107573321A

CN107573321A - 4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成的盐晶及制备方法

Info

Publication number: CN107573321A
Application number: CN201710785246.8A
Authority: CN
Inventors: 孙柏旺; 马玉恒; 陈方慧; 李伟; 姚刚
Original assignee: Southeast University
Current assignee: Southeast University
Priority date: 2017-09-04
Filing date: 2017-09-04
Publication date: 2018-01-12

Abstract

一系列4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成的盐晶及制备方法，属于药物盐的晶型发现与制备技术领域。本发明制备的一系列4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成盐的，经热失重(TGA)、X‑射线粉末衍射(P‑XRD)、核磁氢谱(H‑NMR)差示扫描量热(DSC)等分析方法检测为阿格列汀与一系列4位取代的苯甲酸形成了摩尔比例为1：1的盐。由于阿格列汀是一种水溶性差的药物，选择适当的盐型，将会给药物化学和制剂科学提供一个新的发展方向，使其有机会改变药物分子本身的特性，并开发出具有良好生物利用度、稳定性、可制造性和患者依从性的理想剂型。

Description

4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成的盐晶及制备方法

技术领域

本发明涉及药物化合物的晶体，涉及阿格列汀与4位取代的苯甲酸形成的一系列盐的新晶型及其制备方法。属于药物化学技术领域。

背景技术

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一种以慢性高血糖为特征的异质性、代谢性的困扰全球的慢性或终身疾病，会引发动脉粥样硬化，亦是心脑血管疾病和冠心病的重要危险因素，甚至能造成患者死亡。全世界目前约有2.85亿糖尿病患者，估计到2025年患者数目将增加到3亿，到2035年患病总人数将突破4.71亿。DM已成为继肿瘤、心血管病变之后的第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)，化学名为(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈苯甲酸盐，是丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用。针对糖尿病类药物研究发现，苯甲酸阿格列汀这类药物对Ⅱ型糖尿病具有良好的治愈效果，临床表现耐受性良好，因此该类药物在治疗糖尿病方面具有广阔的研究前景，可以预见今后将会有更多的苯甲酸阿格列汀类药物问世。

世界专利WO2007/035372公开了苯甲酸阿格列汀的2种固体形态，一种为多晶型晶体(晶型A)，一种为无定型固体。2种固体形态具有不同的物理性质，包括包装性能、热力学性能、动力学性能、表面性能、机械性能及过滤特性等。而物理性质的不同可能导致原料药在进行储存、运输、加工、使用的过程中出现差异，最终导致制剂产品疗效的差异。

改变新化学实体的性质，选择适当的盐型，将会给药物化学和制剂科学提供一个新的发展方向，使其有机会改变药物分子本身的特性，并开发出具有良好生物利用度、稳定性、可制造性和患者依从性的理想剂型。新盐型的开发通常是用于改善难溶性药物的水溶性，但是我们还必须考虑到新盐型将会不可避免的影响药物其他方面的性质，例如熔点、吸湿性、化学稳定性、溶解速率、溶液pH、晶形和机械性能等。

在理想情况下，应为每种药物分子准备一系列盐，并比较它们的性质，而通常只是开发某一种特定的盐型，其性质应适合于主要的给药途径和剂型，因此充分了解药物和盐型对成品的影响对于确保选择最佳盐型是至关重要的。盐型的选择主要是由可电离的酸性或碱性决定的，但还应考虑抗衡离子的安全性、药物适应症、给药途径和预期剂型以及所选盐型的毒理学和药理学影响以及母体药物的作用

此外，药物盐型的开发对降低仿制药的研发成本、研发周期，加速产品上市、避开原研药物的专利保护期具有非常重要的意义目前为止，很少有关于阿格列汀新盐的晶型的相关报道。

发明内容

技术问题：本发明有鉴于以上问题，本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一系列4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成的盐晶及制备方法，该盐晶具有良好的稳定性以及良好的体外溶出性质，为新的盐型开发及其新剂型的开发与应用奠定了基础。

技术方案：本发明的一种4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成的盐晶，该盐晶是以阿格列汀碱基作为药物活性成分，以一系列4位取代的苯甲酸为反应物，在混合溶剂中形成盐，阿格列汀和一系列4位取代的苯甲酸分子按1：1.0～2.0的比例成盐。

其中：

所述的盐晶的粉末衍射图谱在2θ值分别如下列所示：

①对氟苯甲酸阿格列汀盐的特征值：9.1，10.5，11.0，12.2，13.7，14.0，15.0，17.4，17.6，18.4，19.7，20.7，21.3，22.5，23.1，24.0，25.6，26.5，26.9，27.7，28.0，28.4，29.2，29.9；

②对氯苯甲酸阿格列汀盐的特征值：6.4，7.6，9.5，10.7，12.2，14.4，15.6，17.4，18.3，19.3，20.8，21.4，22.7，24.2，26.5，29.2；

③对溴苯甲酸阿格列汀盐的特征值：9.4，10.6，12.3，14.3，15.6，17.4，18.3，19.7，20.8，21.3，24.2，26.5，28.8；

④对硝基苯甲酸阿格列汀盐的特征值：6.4，7.6，9.4，10.8，11.6，12.3，12.8，14.2，14.5，15.5，16.5，17.1，17.4，17.9，18.4，19.0，19.5，20.0，10.2，21.0，21.2，22.7，23.9，24.2，25.5，25.8，26.7，27.9，28.3，28.8；

⑤对甲基苯甲酸阿格列汀盐的特征值：9.0，10.4，10.9，12.1 12.5 13.9，14.8，16.4，17.3，17.4，18.3，19.5，20.4，21.2，22.1，22.8，23.1，23.8，24.7，25.4，26.3，26.6，26.9，27.5，27.7，28.1，29.0，30.9。

①对氟苯甲酸阿格列汀盐，其熔程为173.1-175.3℃；

②对氯苯甲酸阿格列汀，其熔程为179.2-180.7℃；

③对溴苯甲酸阿格列汀，其熔程为183.7-184.2℃；

④对硝基苯甲酸阿格列汀，其熔程为177.3-178.4℃；

⑤对甲基苯甲酸阿格列汀，其熔程为178.5-180.6℃。

①对氟苯甲酸阿格列汀盐，核磁氢谱的位移如下：¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ1.44(s,1H),1.58(m,1H),1.79(t,1H),1.98(d,J＝9.5Hz,1H),2.63(s,2H),2.85(d,J＝11.5Hz,1H),3.15(d,J＝9.5Hz,2H),5.24(s,2H),5.36(s,1H),5.91(s,3H),7.04(t,J＝8.5Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(m,J＝5.5Hz,2H)；

②对氯苯甲酸阿格列汀，核磁氢谱的位移如下：¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ1.47(s,1H),1.56(m,1H),1.80(d,1H),1.98(d,J＝9.5Hz,1H),2.16(s,2H),2.63(t,2H),2.84(d,J＝12Hz,1H),3.16(t,2H)，3.28(s,3H)5.24(s,2H),5.36(s,1H),5.90(s,3H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(m,3H),7.49(t,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H)；

③对溴苯甲酸阿格列汀，核磁氢谱的位移如下：¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ1.48(s,1H),1.55(m,1H),1.80(d,1H),1.99(d,J＝8.5Hz,1H),2.62(s,1H),2.69(t,1H),2.84(d,J＝11.5Hz,1H),3.18(d,2H)，3.28(s,3H)5.23(s,2H),5.36(s,1H),5.48(s,3H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(t,1H),7.50(t,2H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H)；

④对硝基苯甲酸阿格列汀，核磁氢谱的位移如下：¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ1.60(s,2H),1.87(s,1H),2.04(s,1H),2.66(s,1H),2.81(d,J＝8.0Hz,2H),3.25(s,3H),3.28(d,J＝10Hz,1H),3.39(s,1H)，5.22(s,2H),5.35(s,1H),6.56(s,3H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,2H),8.16(d,J＝8.5Hz,2H)；

⑤对甲基苯甲酸阿格列汀，核磁氢谱的位移如下：¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ1.37(d,1H),1.57(m,1H),1.77(t,1H),1.97(d,J＝9.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.57(d,J＝8.0Hz,2H),2.87(d,J＝7.0Hz,1H),3.09(t,2H),3.29(s,3H)，5.24(s,2H),5.36(s,4H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H)。

本发明的4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成的盐晶的制备方法为：先将阿格列汀溶于丙酮中，加入1.0～2.0摩尔当量的对氟苯甲酸溶解后，再加入乙酸乙酯，在滴加石油醚后，有白色固体析出。

其中：

氯苯甲酸阿格列汀的制备方法为：先将阿格列汀溶于乙腈中，加入1.0～2.0摩尔当量的对氯苯甲酸，溶解后，待溶剂自然挥发，过滤得到白色固体。

溴苯甲酸阿格列汀的制备方法为：先将阿格列汀溶于乙腈中，加入1.0～2.0摩尔当量的对溴苯甲酸，待溶剂自然挥发，过滤得到白色固体。

硝基苯甲酸阿格列汀的制备方法为：先将阿格列汀溶于丙酮中，加入加入1.0～2.0摩尔当量对硝基苯甲酸，溶解后再加入乙酸乙酯，在滴加石油醚有白色固体析出。

甲基苯甲酸阿格列汀的制备方法为：先将阿格列汀溶于乙腈中，加入1.0～2.0摩尔当量的对甲基苯甲酸，溶解后，待溶剂自然挥发，过滤得到白色固体。

有益效果：本发明发现并制备了5种阿格列汀与4位取代苯甲酸新盐型，具有良好的稳定性以及良好的体外溶出性质，为新的盐型开发及其新剂型的开发与应用奠定了基础。

附图说明

图1対氟苯甲酸阿格列汀盐的粉末衍射图，

图2対氯苯甲酸阿格列汀盐的粉末衍射图，

图3対溴苯甲酸阿格列汀盐的粉末衍射图，

图4対硝基苯甲酸阿格列汀盐的粉末衍射图，

图5対甲基苯甲酸阿格列汀盐的粉末衍射图，

图6五种新盐型的DSC/TG示意图，

图7对氟苯甲酸阿格列汀核磁H谱图，

图8对氯苯甲酸阿格列汀核磁H谱图，

图9对溴苯甲酸阿格列汀核磁H谱图，

图10对硝基苯甲酸阿格列汀核磁H谱图，

图11对甲基苯甲酸阿格列汀核磁H谱图。

具体实施方式

实施例1：

室温下，将阿格列汀碱基(339mg,1mmol)加入到100ml三角烧瓶中，小心滴加加入丙酮，用磁子搅拌，刚好完全溶解停止，加入1.5摩尔当量的对氟苯甲酸溶解后，再加入少量乙酸乙酯，在滴加石油醚后，有白色固体析出。

实施例2：

室温下，将阿格列汀碱基(339mg,1mmol)加入到100ml三角烧瓶中，小心滴加乙腈，用磁子搅拌，刚好完全溶解停止，加入2.0摩尔当量的对氯苯甲酸，溶解后，待溶剂自然挥发，等溶剂剩余少量时，过滤得到白色固体。

实施例3

室温下，将阿格列汀碱基(339mg,1mmol)加入到100ml三角烧瓶中，小心滴加乙腈，用磁子搅拌，刚好完全溶解停止，加入1.0摩尔当量的对溴苯甲酸，溶解后，待溶剂自然挥发，等溶剂剩余少量时，过滤得到白色固体。

实施例4：

室温下，将阿格列汀碱基(339mg,1mmol)加入到100ml三角烧瓶中，小心滴加加入丙酮，用磁子搅拌，刚好完全溶解停止，加入1.5摩尔当量的对硝基苯甲酸溶解后，再加入少量乙酸乙酯，在滴加石油醚后，有白色固体析出。

实施例5：

室温下，将阿格列汀碱基(339mg,1mmol)加入到100ml三角烧瓶中，小心滴加乙腈，用磁子搅拌，刚好完全溶解停止，加入2.0摩尔当量的对甲基苯甲酸，溶解后，待溶剂自然挥发，等溶剂剩余少量时，过滤得到白色固体。

影响因素实验评价结果

如表1所示，对于4位为卤素取代的苯甲酸阿格列汀三个新盐来说，随着所使用的卤代苯甲酸的酸性越来越大，对氟苯甲酸阿格列汀、对氯苯甲酸阿格列汀和对溴苯甲酸阿格列汀盐的杂质水平也是也是有逐渐降低的趋势；当使用对硝基苯甲酸时，杂质水平与含量都相对较低；值得注意的是，当使用酸性最弱的对甲基苯甲酸成盐时，新盐对甲基苯甲酸阿格列汀的杂质水平在高温、高湿和强光照条件下显示出良好的性质。

表1影响因素实验结果

体外溶出实验评价结果

原研片和五种新盐型制备的片在以0.01mol/L盐酸溶液900mL为溶出介质中进行溶出试验，在3、6、10、20、45分钟时，取溶液约10mL，测试吸光度，通过紫外标准工作曲线计算，平行实验3次，取平均值，体外溶出实验结果如表2所示。通过原研片剂体外溶出实验的数据可知，苯甲酸阿格列汀在6min溶出就已经超过了85％。自制的苯甲酸阿格列汀片的体外溶出在3min时和原研片相差较大，6min体外溶出达到一致，导致这一差异的原因主要可能是制剂工艺相关技术参数，辅料等因素的影响。五种新盐型所制备的片剂中，对溴苯甲酸阿格列汀片体外溶出最差，3min时，只有48％，其次是对氯苯甲酸，3min时也只有56％。对氟苯甲酸阿格列汀片、对硝基苯甲酸阿格列汀片和对甲基苯甲酸阿格列汀片在3min时的溶出度比原研片要好，在最终的溶出度对比中，我们发现对甲基苯甲酸阿格列汀片的体外溶出数据和原研片最为相似，其次是对硝基苯甲酸，这一结果将为阿格列汀新的制剂产品的开发打下良好的基础。

表2阿格列汀6种盐型的体外溶出实验结果

DSC/TGA检测相关：测试条件如下：将样品置于开放式氧化铝坩埚中，在干燥的N₂气氛下，N₂流速设置为20cm³/min，温控范围设置为40～500℃，升温速率设定为10K/min。相关DSC/TGA数据使用STARe软件进行数据分析。

高温实验：在60℃条件下，放置10天，若供试样品含量低于规定限度则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。

高湿实验：在25℃时，供试样品放置于相对湿度90士5％条件下，并放置10天，同时准确称量试验前后供试样品的重量，以考察吸湿潮解性能。若吸湿增重5％以上，则在相对湿度75士5％条件下，同法进行试验；若吸湿增重5％以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液(相对湿度75士1％,15.5～60℃)，KNO₃饱和溶液(相对湿度92.5％,25℃)

强光照射实验：供试样品放置于有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500士500lx的条件下，放置10天，特别要注意供试样品的外观变化。

溶出测定方法：以0.01mol/L盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，在3、6、10、20、45分钟时，取溶液约10mL(同时补加等量介质)，经0.45μm滤膜滤过滤液作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法，在278nm的波长处测定吸光度；另取苯甲酸阿格列汀对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1mL中约含阿格列汀7μg的溶液，同法测定，计算累计溶出度。

Claims

1.一种4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成的盐晶，其特征在于：该盐晶是以阿格列汀碱基作为药物活性成分，以一系列4位取代的苯甲酸为反应物，在混合溶剂中形成盐，阿格列汀和一系列4位取代的苯甲酸分子按1：1.0～2.0的比例成盐。

2.根据权利要求1所述的4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成的盐晶，其特征在于：所述的盐晶的粉末衍射图谱在2θ值分别如下列所示：

3.根据权利要求2所述的4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成的盐晶，其特征在于，

①对氟苯甲酸阿格列汀盐，其熔程为173.1-175.3℃；

②对氯苯甲酸阿格列汀，其熔程为179.2-180.7℃；

③对溴苯甲酸阿格列汀，其熔程为183.7-184.2℃；

④对硝基苯甲酸阿格列汀，其熔程为177.3-178.4℃；

⑤对甲基苯甲酸阿格列汀，其熔程为178.5-180.6℃。

4.根据权利要求2所述的4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成的盐晶，其特征在于，

5.一种如权利要求2所述的4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成的盐晶的制备方法，其特征在于氟苯甲酸阿格列汀盐的制备方法为：先将阿格列汀溶于丙酮中，加入1.0～2.0摩尔当量的对氟苯甲酸溶解后，再加入乙酸乙酯，在滴加石油醚后，有白色固体析出。

6.一种如权利要求2所述的4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成的盐晶的制备方法，其特征在于氯苯甲酸阿格列汀的制备方法为：先将阿格列汀溶于乙腈中，加入1.0～2.0摩尔当量的对氯苯甲酸，溶解后，待溶剂自然挥发，过滤得到白色固体。

7.一种如权利要求2所述的4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成的盐晶的制备方法，其特征在于溴苯甲酸阿格列汀的制备方法为：先将阿格列汀溶于乙腈中，加入1.0～2.0摩尔当量的对溴苯甲酸，待溶剂自然挥发，过滤得到白色固体。

8.一种如权利要求2所述的4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成的盐晶的制备方法，其特征在于硝基苯甲酸阿格列汀的制备方法为：先将阿格列汀溶于丙酮中，加入加入1.0～2.0摩尔当量对硝基苯甲酸，溶解后再加入乙酸乙酯，在滴加石油醚有白色固体析出。

9.一种如权利要求2所述的4位取代的苯甲酸与阿格列汀形成的盐晶的制备方法，其特征在于甲基苯甲酸阿格列汀的制备方法为：先将阿格列汀溶于乙腈中，加入1.0～2.0摩尔当量的对甲基苯甲酸，溶解后，待溶剂自然挥发，过滤得到白色固体。