CN103610661B - 一种组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含苯甲酸阿格列汀片组合物。其特征在于，每1000片中含有苯甲酸阿格列汀34g，二氧化硅2‑12g，甘露醇30‑77.5g，微晶纤维素25‑62.5g，交联羧甲纤维素钠6g，羟丙纤维素4g，硬脂酸镁1.5g，欧巴代包衣粉适量。过合理配伍，本发明采用直压工艺，和传统湿法制粒工艺相比简化了生产工艺，缩短了生产时间，提高了生产效率，提高了产品稳定性。
Description
技术领域：本发明涉及一种含苯甲酸阿格列汀的制剂组合物，属于医药技术领域。
发明背景：
苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。
苯甲酸阿格列汀为微溶性药物，溶解性较差，有粘性，因此片剂的制备过程中存在以下问题：(1)片剂崩解速度慢、溶出度偏低；(2)压片时粘冲。同时该产品采用常规湿法制粒工艺制备出的片剂在存放过程中出现有关物质增加问题。
现有技术大多采用湿法制粒工艺制备苯甲酸阿格列汀颗粒，压片。试验证明该工艺制备的片剂在加速实验条件下(试验条件40℃±2℃／75％RH±5％RH)有关物质明显增加。
发明内容：
发明目的：解决苯甲酸阿格列汀压片制备过程中的粘冲问题；本发明的另一个目的是解决苯甲酸阿格列汀片崩解速度慢、溶出度偏低的问题。同时希望制备出来的片剂稳定，在存放过程中各项指标保持稳定。
本发明的技术方案是：
一种苯甲酸阿格列汀片组合物，其特征在于，每1000片中含有苯甲酸阿格列汀34g，二氧化硅2-12g，甘露醇30-77.5g，微晶纤维素25-62.5g，交联羧甲纤维素钠6g，羟丙纤维素4g，硬脂酸镁1.5g，欧巴代包衣粉适量。
一种苯甲酸阿格列汀片组合物，其特征在于，每1000片中含有苯甲酸阿格列汀34g，二氧化硅12g，甘露醇30g，微晶纤维素62.5g，交联羧甲纤维素钠6g，羟丙纤维素4g，硬脂酸镁1.5g，欧巴代包衣粉适量。
一种苯甲酸阿格列汀片组合物，其特征在于，每1000片中含有苯甲酸阿格列汀34g，二氧化硅2g，甘露醇77.5g，微晶纤维素25g，交联羧甲纤维素钠6g，羟丙纤维素4g，硬脂酸镁1.5g，欧巴代包衣粉适量。
一种苯甲酸阿格列汀片组合物，其特征在于，每1000片中含有苯甲酸阿格列汀34g，二氧化硅6g，甘露醇50g，微晶纤维素48.5g，交联羧甲纤维素钠6g，羟丙纤维素4g，硬脂酸镁1.5g，欧巴代包衣粉适量。
一种苯甲酸阿格列汀片组合物，其特征在于，处方中苯甲酸阿格列汀和的二氧化硅混合后经120目共同粉碎。
本发明组合物的制备方法，其特征在于，
第一步前处理：按处方比例称量苯甲酸阿格列汀和二氧化硅，混合均匀，置于粉碎机中120目共粉碎，备用。甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素过80筛，备用。
第二步称量处方量苯甲酸阿格列汀和二氧化硅混合物、甘露醇备用；称量处方量微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁，备用。
第三步混合：将称量好的苯甲酸阿格列汀和二氧化硅混合物、甘露醇置于湿法混合制粒机中，加入称量好的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁继续混匀。
第四步压片：圆形浅凹冲压片，平均硬度控制在60-90N之间。
第五步包衣：以10％欧巴代295F50％乙醇溶液对素片进行包衣，增重2-3％。
本发明的有益效果是：通过合理配伍，解决了制片过程中的粘冲问题。采用直压工艺，缩短了生产时间，提高了生产效率，提高了产品稳定性，且解决了溶出度偏低问题。
本发明的另一个有益效果是将苯甲酸阿格列汀和适量的二氧化硅混合后经120目共同粉碎，后和水溶性辅料预混。利用二氧化硅粒径小、表面积大的特点，将主药充分包裹，解决了粘冲问题，提高了流动性，并解决了直压工艺流动性差的问题。
实施例1、处方：苯甲酸阿格列汀34g、二氧化硅12g、甘露醇30g、微晶纤维素62.5g、交联羧甲基纤维素钠6g、羟丙基纤维素4g、硬脂酸镁1.5g。按技术方案部分描述的制备方法制备1000片，用10％欧巴代50％乙醇溶液对素片进行包衣。
实施例2、处方：苯甲酸阿格列汀34g、二氧化硅2g、甘露醇77.5g、微晶纤维素25g、交联羧甲基纤维素钠6g、羟丙基纤维素4g、硬脂酸镁1.5g。按技术方案部分描述的制备方法制备1000片，用10％欧巴代50％乙醇溶液对素片进行包衣。
实施例3、处方：苯甲酸阿格列汀34g、二氧化硅6g、甘露醇50g、微晶纤维素48.5g、交联羧甲基纤维素钠6g、羟丙基纤维素4g、硬脂酸镁1.5g。按技术方案部分描述的制备方法制备1000片，用10％欧巴代50％乙醇溶液对素片进行包衣。
对照例1、处方同实施例1，制备1000片。制备方法如下(同CN103156819A公开的制备工艺)：
①物料前处理：原辅料过80目筛，备用。
②粘合剂配制：称取处方量羟丙基纤维素(HPC-EF)加入到适量纯化水中配制成5％HPC-EF水溶液，备用。
③称量、干混：称取处方量微晶纤维素、甘露醇、苯甲酸阿格列汀、交联羧甲基纤维素钠，加入到湿法混合制粒机中，搅拌5min。
④制软材：加入适量粘合剂，搅拌3min。
⑤制粒：24目制粒。
⑥烘干：55～60℃干燥，水分控制小于1.0-2.0％。
⑦整粒：20目筛网整粒。
⑧总混：加入处方量硬脂酸镁，总混时间10min。
⑨压片：Φ7浅凹冲压片，平均硬度控制在60-90N之间。
⑩包衣：以10％胃溶性薄膜包衣粉欧巴代水溶液包衣，包衣增重2-3％。
对照例2、处方同实施例1，制备方法如下：
①前处理：原辅料过80目筛，备用。
②称取处方量微晶纤维素、甘露醇、苯甲酸阿格列汀、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅加入到湿法混合制粒机中，搅拌5min。
③压片：圆形浅凹冲压片，平均硬度控制在60-90N之间。
包衣：以10％欧巴代295F50％乙醇溶液对素片进行包衣，增重2-3％。
效果比较：实施例1、2、3和对照例2相比解决了粘冲现象，提高了混合料的流动性，且提高了溶出度，具体如下：
表1
| 检测指标 | 实施例1样品 | 实施例2样品 | 实施例3样品 | 对照例2样品 |
| 粘冲现象 | 不粘冲 | 不粘冲 | 不粘冲 | 粘冲 |
| 流动性 | 较好 | 较好 | 较好 | 较差 |
| 溶出度％ | 99.5 | 99.2 | 99.4 | 80.3 |
注：溶出度测定方法：浆法50转、900ml pH1.0盐酸溶液，37℃，20分钟取样检测，检测方法：高相液相色谱法。
表1数据说明本发明实施例样品的溶出度明显高于对照例2的溶解度。且本发明技术方案解决了压片过程中的粘冲问题。
实施例1、对照例1、市售样品分别进行加速稳定性考察(试验条件40℃±2℃／75％RH±5％RH)，数据记录如下：
表2
表2数据表明，随着时间的延长，对照例1样品的外观逐渐变黄，实施例1和市售样品没有变化；实施例1样品的含量没有变化，对照例1和市售样品的含量逐渐降低；本发明处方(实施例1)的溶出度明显高于市售样品，且随着时间的延长，本发明实施例的溶出度变化不大，但对照例和实施样品的溶出度变化明显。说明采用直压工艺制备的片剂稳定性明显好于湿法制粒工艺制备的片剂，也好于市售产品。
Claims (3)
1.一种苯甲酸阿格列汀片组合物，其特征在于，每1000片中含有苯甲酸阿格列汀34g，二氧化硅2-12g，甘露醇 30-77.5g，微晶纤维素25-62.5g，交联羧甲纤维素钠6g，羟丙纤维素 4g，硬脂酸镁1.5g，欧巴代包衣粉适量，所述苯甲酸阿格列汀和二氧化硅混合后，置于粉碎机中120目共粉碎，所述组合物的制备方法，包括以下步骤：
第一步前处理：按处方比例称量苯甲酸阿格列汀和二氧化硅，混合均匀，置于粉碎机中120目共粉碎，备用；甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素过80筛，备用；
第二步称量处方量苯甲酸阿格列汀和二氧化硅混合物、甘露醇备用；称量处方量微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁，备用；
第三步混合：将称量好的苯甲酸阿格列汀和二氧化硅混合物、甘露醇置于湿法混合制粒机中混匀，加入称量好的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁继续混匀；
第四步压片：圆形浅凹冲压片，平均硬度控制在60-90N之间；
第五步包衣：以10%欧巴代295F 50%乙醇溶液对素片进行包衣，增重2-3%。
2.权利要求1所述苯甲酸阿格列汀片组合物，其特征在于，每1000片中含有苯甲酸阿格列汀34g，二氧化硅6g，甘露醇 50g，微晶纤维素30g，交联羧甲纤维素钠6g，羟丙纤维素 4g，硬脂酸镁1.5g，欧巴代包衣粉适量。
3.权利要求1所述苯甲酸阿格列汀片组合物，其特征在于，每1000片中含有苯甲酸阿格列汀34g，二氧化硅8g，甘露醇 60g，微晶纤维素40g，交联羧甲纤维素钠 6g，羟丙纤维素4g，硬脂酸镁1.5g，欧巴代包衣粉适量。
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