RO113642B1 - Derivati de oxalilamino-benzofuran si - benzotienil si procedeu pentru prepararea acestora - Google Patents
Derivati de oxalilamino-benzofuran si - benzotienil si procedeu pentru prepararea acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO113642B1 RO113642B1 RO95-01066A RO9501066A RO113642B1 RO 113642 B1 RO113642 B1 RO 113642B1 RO 9501066 A RO9501066 A RO 9501066A RO 113642 B1 RO113642 B1 RO 113642B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- straight
- branched chain
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/83—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Display Devices Of Pinball Game Machines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Optical Record Carriers (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la derivați de oxalilamino-benzofuran și benzotienil, compuși utilizați ca atare sau sub formă de compoziții, pentru tratamentul inflamațiilor acute și cronice ale căilor respiratorii, precum și la un procedeu pentru prepararea acestora.
Este cunoscut faptul că NADPH oxidaza fagocitelor este o sursă fiziologică pentru speciile de anion de radical superoxid și speciile de oxigen reactiv derivate, care sunt importante în apărarea împotriva patogenilor. Formarea necontrolată conduce la vătămarea țesutului în procesele inflamatorii. în plus, se cunoaște că, creșterea de AMP, ciclic al fagocitei conduce la inhibarea producerii de radical de oxigen și că, această funcție a celulei este mai sensibilă decât alte funcții, precum agregarea sau eliberarea de enzimă (Inb. Arch. Allergy Immunol., voi.97; pp. 194199 (1992)).
Sunt cunoscuți derivați de benzofuran și de benzotiofen cu activitate de inhibare a lipoxigenazei (EP 0146243). Invenția lărgește gama derivaților de benzofuran și benzotiofen cu derivați de oxalilamino-benzofuran și oxalilamino-benzotienil, care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
în care: L, reprezintă un atom de oxigen sau de sulf, R1 .reprezintă, hidrogen sau alchil linear sau ramificat, cu până la 6 atomi de carbon sau reprezintă, halogen, carboxil, ciano, nitro, trifluorometil sau o grupă, cu formula: -OR5, -SR6 sau -NR7R8, în care, R5, R6 și R8 sunt identici sau diferiți și reprezintă, hidrogen, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, benzii sau un heterociclu saturat sau nesaturat, cu 5 până la 7 membri, având până la 3 heteroatomi din seria formată din N, S și O și de care, poate fi condensat un ciclu fenil și, care este, eventual, substituit, cu substituenți iden tici sau diferiți, din seria formată din, halogen, ciano, nitro sau alchil linear sau ramificat, cu până la 6 atomi de carbon sau, reprezintă o grupă alchil sau alchenil, linear sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon sau reprezintă, fenil, care este, eventual, monosubstituit sau disubstituit cu substituenți identici sau diferiți din seria formată din nitro, halogen, carboxi sau alcoxicarbonil, linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau R5 .reprezintă o grupă de procție a hidroxilului și R7 .reprezintă hidrogen sau alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon; R2 .reprezintă hidrogen sau alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, R3, reprezintă hidroxil, benziloxi sau alchil sau alcoxi ,cu catenă lineară sau ramificată, având până la 10 atomi de carbon și fiecare este, eventual, monosubstituit până la trisubstituit, cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată din, halogen, carboxil, trifluorometil, fenil, ciano sau alcoxi, cu catenă lineară sau ramificată sau oxiacil, fiecare având până la 6 atomi de carbon, morfolinil sau un rest, cu formula:
sau reprezintă, arii având 6 până la 10 atomi de carbon, care este, eventual monosubstituit până la trisubstituit, cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată din, halogen, ciano, nitro, carboxil, alchil, alcoxi, alcoxicarbonil sau acil, cu catenă lineară sau ramificată, fiecare având până la 6 atomi de carbon sau reprezintă, o grupă cu formula: -NR3R10, în care, R9 și R10 sunt identici sau diferiți și, reprezintă, hidrogen, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau reprezintă, alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 8 atomi de carbon, care este, eventual monosubstituit până la trisubstituit, cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată din carboxi, alcoxi, cu catenă lineară sau ramificată,
RO 113642 Bl alcoxicarbonil sau acil, având fiecare până la 6 atomi de carbon sau fenil sau reprezintă, arii cu 6 până la 10 atomi de carbon, care este, eventual, monosubstituit până la trisubstituit cu, substitu- 5 enți identici sau diferiți, din seria formată din halogen, ciano, nitro, carboxi, alchil, alcoxi, alcoxicarbonil sau acil ,cu catenă lineară sau ramificată, fiecare având până la 6 atomi de carbon sau, repre- io zintă o grupă, cu formula: -SQ2R11 , în care, R11 .reprezintă alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, care este, eventual substituit cu, fenil sau reprezintă, fenil, 15 care este, eventual, substituit cu, trifluorometil, ciano, nitro sau alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon sau R3 .reprezintă un rest, cu formula : 20
T, reprezintă un atom de oxigen sau de 25 sulf, A, reprezintă, hidrogen, hidroxil, cicloalchil având până la 6 atomi de carbon, carboxi sau alcoxi sau alcoxicarbonil, cu catenă lineară sau ramificată, având fiecare până la 6 atomi de carbon 30 sau reprezintă, alchil sau alchenil, cu catenă lineară sau ramificată având fiecare până la 8 atomi de carbon și fiecare este, eventual, monosubstituit cu, ciano sau cu un heterociclu saturat sau nesa- 35 turat, cu 5 până la 7 membri, având până la 4 heteroatomi, din seria formată din N, S și O, care este, eventual, substituit, cu substituenți identici sau diferiți ,din seria formată din, hidroxi, halogen, 40 ciano, nitro sau cu, un alchil cu, catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon sau alchil și/sau alchenil, care sunt, eventual, substituiți cu o grupă, cu formula : 45
H 50 în care, a reprezintă un număr 1 sau 2 și, în care, ambele cicluri sunt, eventual, monosubstituite cu hidroxi, halogen sau alchil ,cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon sau alchil și/sau alchenil, care sunt, eventual, monosubstituiți, cu o grupă, cu formula: -C0-R12 , -C0-NR13R14 , -CONR15S02-R16 sau -P0(0R17K0R18), -OR19 sau
în care, R12 .reprezintă hidroxil, cicloalchiloxi având 3 până la 7 atomi de carbon sau alchil sau alcoxi, cu catenă lineară sau ramificată, având fiecare până la 8 atomi de carbon, R13 , R14 si R15 sunt identici sau diferiți și, reprezintă, hidrogen, alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, fenil sau benzii sau R13, reprezintă hidrogen și R14 .reprezintă un heterociclu, saturat sau nesaturat, cu 5 până la 7 membri, având 3 heteroatomi ,din seria formată din, N, S și 0, hidroxil sau un rest, cu formula:
o sau R13 și R14 .împreună cu atomul de azot, formează un heterociclu saturat cu 5 sau 6 membri, R16 .reprezintă alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, care este, eventual substituit, cu fenil sau trifluorometil sau reprezintă, fenil, care este, eventual, substituit, cu substituenți, din seria formată din halogen, ciano, nitro sau alchil cu, catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, R17, R18 și R19 sunt identici sau diferiți și reprezintă, hidrogen sau alchil , cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, R20, reprezintă hidrogen, o grupă aminoprotectoare sau alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, R21 și R22 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil cu, catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon sau R2' are semnificațiile, menționate mai sus, și R22
RO 113642 Bl cu o grupă, cu formula: -NR2b R27 , -SRaa , -S02R29 , -O-SO2R30 .-(CHjJb- O -CQ-R31 , reprezintă cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau arii având 6 până la 10 atomi de carbon sau alchil , cu catenă lineară sau ramificată, având până la 8 atomi de carbon, care este eventual 5 substituit cu ciano, metiltio, hidroxi, mercapto, guanidil sau o grupă, cu formula: -NR23R24 sau R25 - CO -, în care, R23 și R24 au semnificațiile arătate mai sus, pentru R13 , R14 și R15 și sunt identice cu io ultimul sau diferite de acesta, R25 , reprezintă hidroxil, benziloxicarbonil, alcoxi ,cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon sau grupa, sus-menționată, -NR23R24 sau alchil, îs care este, eventual, substituit cu, cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon sau cu arii având 6 până la 10 atomi de carbon, care este, eventual substituit cu hidroxil, halogen, nitro, alcoxi cu catenă 20 lineară sau ramificată, având până la 8 atomi de carbon sau grupa ,sus-menționată , -NR23R24 sau alchil, care este, eventual, substituit cu indolil sau cu un heterociclu nesaturat cu 5 până la 6 25 membri, având până la 3 atomi de azot, în care, eventual, toate funcțiunile -NHsunt protejate cu, alchil cu, catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon sau cu o grupă de 30 protecție pentru amino sau A, reprezintă o grupă, cu formula: -CONR13' R14' în care, R13' și R14' sunt identici sau diferiți și au semnificațiile , sus-menționate, pentru R13 și R14și, R4 .reprezintă, 35 fenil sau reprezintă, un heterociclu saturat sau nesaturat, cu 5 până la 7 membri, care poate conține până la 4 atomi de oxigen, sulf și/sau azot ca, heteroatomi și la care, mai poate fi 40 condensat un ciclu benzenic și, în care, toate ciclurile sunt eventual, monosubstituite până la trisubstituite cu substituenți identici sau diferiți ,din seria formată din, hidroxil, naftil, adamantil, tio- 45 fenil, cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon, halogen, nitro, tetrazolil, tiazolil, tienil, furanil, piridil, trifluorometil, fenoxi, difluorometil, ciano, carboxi, alchil, alcoxi, alcoxicarbonil, cu catenă lin- sc eară sau ramificată sau acil, fiecare având până la 11 atomi de carbon sau,
în care, R26 și R27 au semnificațiile date, mai sus pentru R9 și R10 și sunt identice cu ultimul sau diferit de acesta, sau R26 .reprezintă hidrogen și R27 .reprezintă acil cu, catenă lineară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, R28 , reprezintă alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, R29 și R30 sunt identici sau diferiți și reprezintă, alchil cu, catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, benzii sau fenil, care sunt, eventual, substituiți cu trifluorometil, halogen sau alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, R31 .reprezintă alcoxicarbonil sau alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon sau carboxil, b, reprezentând un număr □ sau 1 sau fenil, care este eventual, substituit ,cu fenil sau fenoxi, care sunt eventual, monosubstituiți până la trisubstituiți cu, halogen, formil, nitro, alchil, cu catenă lineară sau ramificată, acil, hidroxialchil, alcoxi sau alcoxicarbonil, fiecare având până la 6 atomi de carbon sau, R4 .reprezintă adamantil, cicloalchil sau cicloalchenil, fiecare având, până la 6 atomi de carbon, precum și sărurile acestora.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de oxalilamino-benzofuran și -benzotienil cu formula I, prezentați mai sus, din compușii cu formula generală II:
în care, R1 , R4 , A și T, au semnificațiile menționate anterior și E, reprezintă acil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon sau o altă grupă aminoprotectoare tipică, din care
RO 113642 Bl prin eliminarea grupei E sunt transformați în compușii cu formula generală
III:
în care, R1 , R4 , T și A, au semnificațiile date anterior, care este în etapa ur- io mătoare reacționat cu compuși cu formula generală IV :
R3 -CO-CO-Z (IV) în care, R3 ,are semnificațiile date anterior și Z .reprezintă Cl sau Br, în solvenți inerți și dacă este oportun, în prezența unei baze și/sau în prezența unui auxiliar și, dacă este necesar, grupele de 20 protecție se îndepărtează, ulterior grupele amino se alchilează, esterii se hidrolizează, acizii se esterifică cu alcooli adecvați, în prezența unui catalizator sau esterii, în mod direct sau acizii carboxilici 25 liberi reacționează cu amine.
Invenția prezintă avantaje ,prin aceea că, se obțin compușii cu formula I, care inhibă formarea radicalului de oxigen și conduc la creșterea nivelelor de 30 AMP ciclic celular, probabil prin inhibarea activității, fosfodiesterazei fagocitei, putând fi utilizați în medicamente, cu acțiune superioară, în controlul proceselor inflamatorii acute și cronice. 35
Derivații de oxalilaminobenzofuran și oxalilaminobenzotienil, conform invenției, pot fi, de asemenea, prezenți sub forma sărurilor lor. în general, pot fi menționate aici, sărurile cu bazele sau cu acizii, organici sau anorganici.în contextul, prezentei invenții, sunt preferate, sărurile acceptabile fiziologic. Sărurile acceptabile fiziologic ale. derivaților de oxalilaminobenzofuran și oxalilaminobenzotienil pot fi, săruri de metal sau .de amoniu ale compușilor, conform invenției, care conțin o grupare carboxilică liberă. Acelea care sunt, în mod particular, preferate sunt, de exemplu, săruri de sodiu, potasiu,magneziu sau calciu și, de asemenea, săruri de amoniu, care derivă de la amoniac sau amine organice, cum sunt, de exemplu, etilamina di- sau trietilamina, di- sau trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lizina sau etilendiamina.
Sărurile acceptabile fiziologic pot fi, de asemenea, săruri ale compușilor organici, conform invenției, cu acizii anorganici sau organici. Sărurile preferate sunt cele cu acizii anorganici, cum sunt, de exemplu, acid clorhidric, acid bromhidric, acid fosforic sau acid sulfuric sau săruri cu acid organic sau cu acizi sulfonici, cum sunt, de exemplu, acid acetic, acid maleic, acid fumărie, acid malic, acid citric, acid tartric, acid etansulfonic, acid benzensulfonic, acid toluensulfonic sau acid naftalensulfonic.
Tot ca săruri ale compușilor invenției, pot fi sărurile formate prin reacționarea funcțiunilor carboxilice cu bazele. Preferabil, astfel de baze pot fi hidroxizi sau carbonații de sodiu sau de potasiu, amine sau aducți de aminoacizi cum sunt:
Φ
NH3-C(CH2-OH)3,
sau amoniu.
Compușii, conform invenției, pot 45 exista sub forme stereoizomere care fie, că se comportă ca un obiect cu imaginea sa în oglindă (enantiomeri) fie că, nu se comportă ca un obiect cu imaginea sa în oglindă (diastereoizomeri). Invenția 50 se referă, atât la formele de antipozi optici, cât și la formele racemice, cât și la amestecurile de diastereoizomeri. Formele racemice, ca diastereoizomerii, pot fi separate în componenți, uniform stereoizomerici, în mod cunoscut.
Gruparea protectoare pentru hidroxil reprezintă, în general, o grupare protectoare, din seria, care cuprinde: trimetilsilil, terț-butildimetilsilil, benzii, 4-niRO 113642 Bl trobenzil, 4-metoxibenzil, acetil, tetrahidropiranil, benzoil și naftoil.
Heterociclul reprezintă, în general, un ciclu cu 5 până la 7 membri, saturat sau nesaturat, de preferință cu 5 la 6 membri, saturat sau nesaturat, care poate conține până la 4 atomi de oxigen, sulf și/sau azot, ca heteroatomi și care, în plus, poate fuziona cu un nucleu aromatic.
Următorii heterocicli sunt menționați ca preferați: tienil, furii, pirolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, chinolil, izochinolil, chinazolil, chinoxazolil, cinolil, tiazolil, dihidrotiazolil, benzotiazolil,izotiazolil, benzizotiazolil.oxazolil, benzoxazolil, izoxazolil, imidazolil, benzimidazolil, indolil, morfolinil, pirolidinil, piperidil, piperazinil, oxazolil, oxazolinil, triazolil sau tetrazolil.
Gruparea aminoprotectoare reprezintă, în general, o grupare aminică protectoare, din seria care cuprinde : benziloxicarbonil, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonil, 3,5-dimetoxibenziloxicarbonil,
2.4- dimetoxibenziloxicarbonil, 4-metoxibenziloxicarbonil, 4-nitrobenziloxicarbonil, 2 -nitrobenziloxicarbonil, 2-nitro-4,5-dimetoxibenziloxicarbonil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, izopropoxicarbonil, butoxicarbonil, izobutoxicarbonil, terț-butoxicarbonil, aliloxicarbonil, viniloxicarbonil, 2-nitrobenziloxicarbonil, 3,
4.5- trimetoxibenziloxicarbonil, ciclohexoxicarbonil, 1,1-dimetiletoxicarbonil, adamantilcarbonil, ftaloil, 2,2,2-tricloroetoxicarbonil ,2,2,2-tricloro-te/Ț-butoxicarbonil, mentiloxicarbonil, fenoxicarbonil, 4nitrofenoxicarbonil, fluorenil-9-metoxicarbonil, formil, acetil, propionil, pivaloil, 2cloroacetil, 2-bromoacetil, 2,2,2-trifluoroacetil, 2,2,2-tricloroacetil, benzoil, 4clorobenzoil, 4-bromobenzoil, 4-nitrobenzoil, ftalimido, izovaleroil de benziloximetilen, 4-nitrobenzil, 2,4-dinitrobenzil sau 4-nitrofenil.
Compușii preferați, cu formula generală I, sunt aceea, în care, L reprezintă un atom de oxigen sau de sulf, R1 reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat cu până la 4 atomi de carbon sau reprezintă fluor, clor, brom, nitro, trifluorometil sau o grupă cu formula: 10
OR5, -SR6 sau -NR7Ra, în care, R7, reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon, R5, R6 și R8 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, chinolil, piridil, imidazolil,
1,3-tiazolil sau tienil, care sunt eventual, substituiți cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată din fluor, clor, brom, iod, ciano, nitro sau alchil linear sau ramificat cu până la 5 atomi de carbon, reprezintă o grupă alchil sau alchenil, linear sau ramificat, fiecare având până la 6 atomi de carbon sau reprezintă fenil, care este eventual, monosubstituit sau disubstituit cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată din nitro, fluor, clor, brom, iod, carboxi sau alcoxicarbonil, linear sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon sau R5 reprezintă benzii, acetil sau tetrahidropiranil și R2 reprezintă hidrogen sau alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon, R3 reprezintă hidroxil, benziloxi sau alchil sau alcoxi, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 8 atomi de carbon și fiecare este eventual, monosubstituit până la disubstituit, cu substituenți identici sau diferiți, din seria, formată din fluor, clor, brom, carboxil, trifluorometil, fenil, ciano sau alcoxi cu catenă lineară sau ramificată sau oxiacil, fiecare având până la 4 atomi de carbon, morfolinil sau un rest cu formula:
sau reprezintă, fenil , care este eventual, monosubstituit cu substituenți , din seria formată din, fluor, clor, brom, iod, ciano, nitro, carboxil, alchil, alcoxi, alcoxicarbonil, cu catenă lineară sau ramificată, fiecare având până la 5 atomi de carbon sau reprezintă o grupă cu formula: -NR9R10 , în care, R9 și R10 sunt identici sau diferiți și, reprezintă, hidrogen, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil sau reprezintă alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, care este eventual, monosubRO 113642 Bl stituit până la trisubstituit cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată din, carboxi, alcoxi, cu catenă lineară sau ramificată, alcoxicarbonil sau acil, având, fiecare, până la 5 atomi de carbon sau fenil sau reprezintă fenil, care este eventual monosubstituit până la trisubstituit cu, substituenți identici sau diferiți, din seria formată din, fluor, clor, brom, iod, ciano, nitro, carboxi, alchil, alcoxi sau alcoxicarbonil, cu catenă lineară sau ramificată, fiecare având până la 5 atomi de carbon sau reprezintă o grupă, cu formula: -S02R11 , în care, R11, reprezintă alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon, care este eventual, substituit cu fenil sau reprezintă fenil, care este eventual, substituit cu, trifluorometil, ciano, nitro sau alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon sau R3 reprezintă un rest cu formula:
NHT, reprezintă un atom de oxigen sau de sulf, A, reprezintă hidrogen, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, hidroxil, carboxi sau alcoxi sau alcoxicarbonil, cu catenă lineară sau ramificată, având fiecare până la 5 atomi de carbon sau reprezintă alchil sau alchenil, cu catenă lineară sau ramificată, având fiecare până la 6 atomi de carbon și fiecare, este eventual, monosubstituit cu ciano, tetrazolil, oxazolil, oxazolinil, tiazolil sau o grupă cu formula:
H în care, a, reprezintă un număr 1 sau 2 și, în care, toate ciclurile sunt eventual, monosubstituite, cu hidroxi, fluor, clor, brom sau alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon sau alchil sau alchenil, care sunt eventual, monosubstituiți cu o grupă cu formula: -CO-R12 ,-C0-NR13R14 , -CONR15S02-R16 sau -P0(0R17)[0R18], -OR19; în care, R12 .reprezintă hidroxil, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi sau alchil sau alcoxi, cu catenă lineară sau ramificată, având fiecare până la 6 atomi de carbon, R13, R14 și R15 sunt identici sau. diferiți și reprezintă, hidrogen, alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon, fenil sau benzii sau R13 reprezintă, hidrogen și R14 reprezintă hidroxil, tiazolil, dihidrotiazolil sau un rest cu formula:
O sau R13 și R14, împreună cu atomul de azot, formează un ciclu pirolidinil, morfolind sau piperidinil, R16 reprezintă alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 5 atomi de carbon, care este eventual, substituit, cu fenil sau trifluorometil sau reprezintă, fenil, care este eventual, substituit, cu substituenți din seria formată din, fluor, clor, brom, iod, ciano, nitro sau alchil , cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon, R17 , R18 și R19 sunt identici sau diferiți și reprezintă, hidrogen sau alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon sau A, reprezintă o grupă cu formula: C0NR13'R14', în care, R13' și R14' au semnificațiile, sus-menționate, pentru, R13 și R14 și sunt identici sau diferiți de ultimul și R4 reprezintă, fenil sau reprezintă, piridil, imidazolil, pirazolil, tienil, izotiazolil,
1,3-tiazolil sau benzo[b]tiofenil, în care, toate ciclurile sunt eventual, monosubstituite până la trisubstituite cu, substituenți identici sau diferiți, din seria formată din, hidroxil, naftil, adamantil, fenoxi, tiofenil, tienil, ciclopentil, ciclohexil, fluor, clor, brom, iod, nitro, tetrazolil, tiazolil, furanil, piridil, trifluorometil, difluorometil, ciano, carboxi, alchil, alcoxi, alcoxicarbonil, cu catenă lineară sau ramificată sau acil, fiecare având, până la 10 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula: -NR86 R27 , -SR28 , -S02R29 , -0SOaR30 , -(CH2]b- O -CO-R31 ,
RO 113642 Bl
χΝ CO-CO-CjHj ι i| în care, R26 și R27, au semnificațiile, date mai sus, pentru R9 și R10 și sunt identice, cu ultimul sau diferit, de acesta sau R26, reprezintă hidrogen și R27· reprezintă acil, cu catenă lineară sau râmi- io ficată, având până la 6 atomi de carbon, R28, reprezintă alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon, R29 și R30 sunt identici sau diferiți și reprezintă, alchil, cu catenă li- 15 neară sau ramificată, având până la 5 atomi de carbon sau fenil, care este eventual, substituit cu trifluorometil, fluor, clor, brom sau alchil , cu catenă lineară sau ramificată, având până la 3 20 atomi de carbon, R31 reprezintă, alcoxicarbonil sau alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon sau carbonil, b reprezentând un număr O sau 1, fenil, care este even- 25 tual, substituit cu, fenil sau fenoxi, care sunt eventual, monosubstituiți până la trisubstituiți cu, fluor, clor sau brom, formil, nitro, alchil cu catenă lineară sau ramificată, acil, hidroxialchil, alcoxi sau al- 30 coxicarbonil, fiecare având, până la 4 atomi de carbon sau R4 reprezintă, adamantil, ciclopropil, ciclopentil, ciclopentenil sau ciclohexenil, precum și sărurile acestora. 35
Compușii preferați, în mod particular, cu formula generală I, sunt acei în care, L, reprezintă un atom de oxigen sau de sulf, R1 reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat cu până la 3 40 atomi de carbon sau reprezintă fluor, clor, brom, nitro, trifluorometil sau o grupă cu formula: -OR5, în care, R5 reprezintă benzii, acetil sau reprezintă .alchil linear sau ramificat cu până la 3 45 atomi de carbon sau reprezintă, fenil,R2 reprezintă hidrogen sau alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 3 atomi de carbon, R3 .reprezintă hidroxil, benziloxi sau alchil sau alcoxi, cu catenă 50 lineară sau ramificată, având până la 7 atomi de carbon și fiecare este eventual, substituit cu substituenți, din seria formată din fluor, clor, brom, carboxil, trifluorometil, fenil, ciano sau alcoxi cu, catenă lineară sau ramificată sau oxiacil, fiecare, având până la 5 atomi de carbon, morfolinil sau un rest cu formula:
sau reprezintă, fenil , care este eventual, monosubstituit cu substituenți diferiți, din seria formată din, fluor, clor sau brom sau reprezintă, o grupă cu formula: -NR9R10 , în care, R9 și R10 sunt identici sau diferiți și reprezintă, hidrogen, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil sau reprezintă, alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon sau reprezintă, fenil sau R3, reprezintă un rest, cu formula:
c6h
NHco2-CH2-c6h5
T .reprezintă, un atom de oxigen sau de sulf, A, reprezintă, hidrogen, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, hidroxil, carboxi sau alcoxi sau alcoxicarbonil, cu catenă li neară sau ramificată, având fiecare până la 4 atomi de carbon sau reprezintă alchil sau alchenil cu, catenă lineară sau ramificată având, fiecare până la 5 atomi de carbon și fiecare este eventual, monosubstituit cu, ciano, tetrazolil, oxazolil, □xazolinil, tiazolil sau o grupă cu for mula:
în care, a, reprezintă un număr 1 sau 2 sau alchil sau alchenil, care sunt eventual, monosubstituiti cu o grupă, cu formula: -CO-R12 , -C0-NR13R14 sau -OR19, în care, R12 reprezintă, hidroxil, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi sau alchil sau alcoxi cu catenă lineară sau ramificată, având fiecare până la 5 atomi de carbon, R13 și R14 sunt identici sau diferiți și reprezintă, hidrogen, alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până
RO 113642 Bl
la 3 atomi de carbon, fenil sau benzii sau R13 reprezintă, hidrogen și R14 reprezintă, hidroxil, tiazolil, dihidrotiazolil sau un rest cu formula:
sau R13 și R14, împreună cu atomul de azot formează un ciclu pirolidinil, morfolinil sau piperidinil, R19 .reprezintă, hidrogen sau alchil , cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon, A, reprezintă, o grupă, cu formula: -C0NR13' R14', în care, R13’ și R14' au semnificațiile, sus-menționate, pentru R13 și R14 și sunt identici sau diferiți de ultimul și R4 .reprezintă, fenil sau reprezintă, piridil, tienil, furii, care sunt eventual, monosubstituite până la trisubstituite cu substituenți identici sau diferiți din, seria formată din, hidroxil, naftil, adamantil, tiofenil, ciclopentil, ciclohexil, fluor, clor, brom, iod, nitro, tetrazolil, tiazolil, tienil, furanil, piridil, fenoxi, trifluorometil, difluorometil, ciano, carboxil, alchil, alcoxi, alcoxicarbonil, cu catenă lineară sau ramificată sau acil, fiecare având până la 9 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula: -NR26 R27,-SR28 sau -(CH2)b- O -C0-R31.
în care, R26 și R27 au semnificațiile date mai sus pentru R9 și R10 și sunt identice cu ultimul sau diferit de acesta sau R26 reprezintă, hidrogen și R27, reprezintă acil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 5 atomi de carbon, R28 , reprezintă alchil ,cu catenă lineară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon, R31 reprezintă alcoxicarbonil sau alchil , cu catenă lineară sau ramificată, fiecare având până la 4 atomi de carbon sau carboxi, b, reprezentând un număr □ sau 1 sau fenil, care este eventual, substituit cu fenil sau fenoxi, care sunt eventual, monosubstituiți până la trisubstituit cu, fluor, clor sau brom, formil, nitro, alchil cu catenă lineară sau ramificată, acil, hidroxialchil, alcoxi sau alcoxicarbonil, fiecare având până la 3 atomi de carbon sau R4 reprezintă, adamantil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopentenil sau ciclohexenil, precum și sărurile acestora.
Procedeul de preparare a compușilor, conform invenției, menționat mai sus, poate fi ilustrat prin următoarea schemă de reacție:
RO 113642 Bl
Solvenții adecvați sunt, în general, 30 solvenți organici obișnuiți, care sunt stabili în condițiile de reacție. Aceștia includ eterii precum, dietileterul, dioxanul sau tetrahidrofuranul, acetona, dimetilsulfoxidul, dimetilformamidă sau alcooli 35 precum, metanol, etanol, propanol sau hidrocarburi halogenate ca, diclormetanul, triclormetanul sau tetraclormetanul. Metanolul sau diclormetanul sunt preferați. 40
Bazele adecvate sunt, în general, baze anorganice sau organice. De preferință, acestea includ hidroxizi ai metalelor alcaline ca, de exemplu, hidroxid de sodiu, bicarbonat de sodiu sau hidroxid 45 de potasiu, hidroxizi ai metalelor alcalinopământoase cum sunt, de exemplu, hidroxidul de bariu, carbonați ai metalelor alcaline cum sunt, carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, carbonați ai 50 metalelor alcalino-pământoase, precum este carbonatul de calciu sau alcoxizi de metale alcaline sau metale alcalinopământoase, cum sunt, metoxidul de sodiu sau metoxidul de potasiu, etoxidul de sodiu sau etoxidul de potasiu sau terțbutoxidul de potasiu sau amine organice și anume, trialchiUC^Cgjamine, cum este trietilamina sau heterocicli ca, 1,4diazabiciclo[2.2.2]octan [DABCO], 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enă (DBU) sau amide cum sunt, amida de sodiu, amida de butillitiu sau butillitiu, piridina sau metilpiridina. Este posibilă utilizarea metalelor alcaline ca, de exemplu, sodiu sau hidrurile sale ca, hidrura de sodiu, drept baze. Sunt preferați, carbonatul de potasiu, trietilamina, bicarbonatul de sodiu și hidroxidul de sodiu.
Procedeul este condus, în general, la temperaturi în intervalul de la, 10
RO 113642 Bl în care, E, T și R1 au semnificațiile definite mai sus și Q reprezintă halogen, de preferință, clor, sunt transformați, în prezență de NaAc și alcool, preferabil etanol, în compuși cu formula generală X:
la + 150°C, preferabil, de la +20 la +60 °C.
Procedeul este condus, în general, la presiune normală. Totuși, este posibil să fie condus și, la presiune ridicată, și la presiune redusă (de exemplu, în domeniul de la 0,5 la 5 bari).
Baza se folosește în cantități de la 1 mol la 10 moli, de preferință, de la 1,0 la 4 moli, față de 1 mol compus, cu formula generală III.
Eliminarea grupărilor aminoprotectoare se conduce prin procedee cunoscute, de exemplu, cu un acid, în prezența unui alcool, de preferință, cu HCI/ metanol sau acid p-toluensulfonic/HCI, în dimetilformamidă. Eliminarea grupărilor aminoprotectoare se conduce, în general, la temperaturi în domeniul -30 la +200°C, preferabil, de la +10 la +100°C și la presiune normală.
Compușii, cu formula generală II, sunt noi ,și sunt preparați prin reacția compușilor cu formula generală VII :
R’
Η (VII) în care, R1 , T și E au semnificațiile definite mai sus și D reprezintă, -(CH2)2 alcoxi (C, - CJcarbonil, cu compuși cu formula generală VIII :
R4 - CO - CH2 - E (VIII) în care, R4 are semnificațiile de mai sus și E, reprezintă o grupare tipică de scindare ca, de exemplu, clor, brom, iod, tosilat sau mesilat, preferabil brom și unul din solvenții, menționați mai sus, și una din bazele menționate, de preferință, carbonat de potasiu și dimetilformamidă sau în cazul:
A = CHa - CO -R12 , compușii inițiali, cu formula IX :
R1 co—CH ~ Q
E--N
I
Η (IX)
în care, E, T și R1 au semnificațiile definite mai sus, apoi, sunt reacționați cu, compuși cu formula generală XI :
(R12 - OC - CH2 )w PPh3 Βγη (XI) în care, R12 are semnificațiile de mai sus, cu obținerea compușilor cu formula generală XII :
în care, E, R1 , T și R12 au semnificațiile de mai sus, în solvenți inerți și într-o ultimă etapă sunt reacționați cu compuși, cu formula generală XIII :
R4 - CO - R' (XIII) în care, R' reprezintă o grupare scindabilă, precum, clor, brom, tosilat sau mesilat, R4 are semnificațiile de mai sus, în prezență de SnCI4, și dacă este necesar, în cazul altor radicali .menționați pentru substituentul A, această poziție este variată, conform metodelor menționate mai sus.
Procedeul este condus, în general, la temperaturi, în intervalul de la +10 la +150°C, de preferință, de la +20 la +100°C.Procedeul este condus, în general, la presiune normală. Totuși, este posibil să fie condus la presiune ridicată sau la presiune redusă (de exemplu, în domeniul 0,5 la 5 bari).
Compușii, cu formula generală III, sunt noi și sunt preparați prin procedeul menționat mai sus.Compușii cu formulele generale, IV, V, VI, VIII, XI și XIII sunt
RO 113642 Bl cunoscuți. Compușii cu formulele generale, VII, IX și X, sunt cunoscuți în unele cazuri, sau sunt noi și pot fi preparați, prin metode cunoscute.
Compușii cu formula generală, XII, sunt noi, și pot fi preparați prin procedeul menționat mai sus.
Se dau, în continuare, mai multe exemple de preparare a compușilor inițiali și a compușilor finali:
Exemplul I. Esterul metilic al acidului 4-acetamido-2-hidroxi- y-oxo-benzenbutanoic
Se suspendă 67,5 g (0,41 mol) de 3-acetamidoanisol, în 200 ml 1,2dicloretan și se răcește pe baie de gheață. Se adaugă apoi succesiv, 217 g (1,64 mol) AICI3 și 73,9 g (0,49 mol) de clorură de 3-carbometoxipropionil. Agitarea se continuă timp de 1 /2 h. După 5 h, reacția este întreruptă cu gheață și se adaugă acetat de etil și apă. Stratul organic se separă, se spală cu apă, se usucă peste MgS04 și se concentrează în vid. Reziduul se recristalizează din dioxan și apă. Randament : 52 g (40% față de teoretic).
Exemplul II. Esterul metilic al acidului 3-[ 6-acetamido-[4-clorobenzoil)-3benzofuraniljpropanoic
CI
Se dizolvă 1,5 g (3,75 mmol) de ester metilic al acidului 2'-hidroxi-3-oxo4'-[(acetamido)]benzenbutanoic și 1,13 g (4,1 mmol) de 2-bromo-4'-cloroacetofenonă, în 5 ml DMF și se adaugă 1,55 g (11,25 mmol) de carbonat de potasiu. Suspensia se încălzește la 60°C, timp de 1 h și se adaugă acetat de etil. Faza organică se spală de 3 ori cu apă, o dată cu soluție de NaCI, se usucă peste Na2S04 și se concentrează în vid. Reziduul se purifică apoi, prin cristalizare din etanol. Randament: 0,75 g (50%). Rf = 0,12 (III).
Exemplul III.Esterul metilic al acidului 3-[6-amino-2-[4-clorobenzoil)-3benzofuraniljpropanoic
Se suspendă 3,1 g (7,7 mmol) de ester metilic al acidului 2-(4-clorobenzoil)6-acetamido-3-benzofuranpropanoic în 40 ml metanol. Se adaugă 20 ml soluție
2,6 N de HCI, sub agitare. Amestecul de reacție se încălzește la reflux. După 1 h se obține o soluție clară. După 3 h de refluxare, soluția se răcește, la temperatura camerei, și se adaugă acetat de etil. Stratul organic se spală cu soluție de NaOH, de două ori cu apă, se usucă peste Na2S04 și se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin cristalizare. Randament : 2,26 g (82%) Rf : 0,34 (III)
Compușii prezentați în tabelul I, de mai jos, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul, din exemplul III.
RO 113642 Bl
Tabelul I
| Exemplul nr. | V | W | X | z | A | Rf* | Randament (% din teoretic) |
| IV | H | H | CI | H | (CH2)2C00H | O,78(V) | 98 |
| V | H | H | F | H | (CH2)C00CH3 | O,69(V) | 88 |
| VI | H | CN | H | H | [CH2)C02CH3 | □,66[V) | 76 |
| VII | H | ch3 | CI | H | (CH2)2C00CH3 | 0,8(V) | 76 |
| VIII | H | H | CN | H | (CH2]2C00CH3 | O,7(V) | 67 |
| IX | H | CI | H | H | (CH2)2C00CH3 | O,79(V) | 75 |
| X | H | OCH | H | H | (CH2)2C00CH3 | 0,65(V) | 58 |
| XI | H | H | SCHa | H | (CH2)2C00CH3 | 0,81 (V) | 84 |
| XII | H | H | no2 | H | (CH2)2C00CH3 | 0,70(V) | 75 |
| XIII | CI | H | CI | H | (CH2)2C00CH3 | 0,85(V) | 75 |
| XIV | H | Br | H | H | (CH2)2COOCH3 | 0,71 | 77 |
| XV | H | H | Br | H | (CH2)2C00CH3 | 0,70 | 76 |
| XVI | H | H | CI | H | CN | 0,74(IV) | 90 |
| XVII | H | CI | H | 0,5(IV) | 80 | ||
| XVIII | H | H | C4Hg | H | -CH2COaC2H5 | 0,42(1) | 72 |
| XIX | H | H | ch3 | H | -ch2co2c2h5 | 0,46(1) | 80 |
| XX | H | H | C6H5 | H | -ch2co2c2h5 | 0,54(1) | 77 |
| XXI | CI | H | CI | H | -CHaC0aC2H5 | 0,46(1) | 81 |
Compușii prezentați, în tabelele II și III, sunt preparați în mod analog cu procedeul din exemplul III.
RO 113642 Bl
Tabelul II
x
| Exemplul nr. | A | V | W | X | Rf* | Randament (% teoretic) |
| XXII | —o | H | ch3 | H | □,77(l) | 87 |
| XXIII | -OH | H | Br | H | 0,43(VI) | 70 |
| XXIV | H | 0CH3 | H | □,7[l) | 97 | |
| XXV | -H | H | H | ch3 | 0,7(1) | 84 |
| XXVI | -c2h5 | H | 0CH3 | H | 0,69(1) | 89 |
| XXVII | —<] | H | och3 | H | 0,71(1) | 87 |
| XXVIII | -oc2h5 | H | H | ch3 | 0,69(1) | 89 |
| XXIX | -o | H | cf3 | H | 0,82(1) | 64 |
| XXX | ~O | Cl | H | Cl | 0,80(1) | 89 |
| XXXI | ~<1 | H | cf3 | H | 0,44(VI) | 62 |
| XXXII | H | Br | H | 0,90(1) | 70 | |
| XXXIII | 'o | Cl | H | Cl | 0,90(1) | 94 |
| XXXIV | -c2h5 | H | ch3 | H | 0,71(1) | 75 |
| XXXV | —o | H | ch3 | H | 0,65(1) | 82 |
| XXXVI | CH2C02Et | Cl | H | Cl | 0,468(1) | 80 |
| XXXVII | CH2C02Et | H | H | Cl | 0,4(1) | 89,6 |
| XXXVIII | CH(CH3)2 | H | H | och3 | 0,365(1) | 82,3 |
| XXXIX | CH(CH3)2 | 0CH3 | H | och3 | 0,308(1) | 76 |
| XL | CHaCOOEt | H | H | ch3 | 0,452 | 72,6 |
RO 113642 Bl
Tabelul II (continuare)
| XLI | “XI | □ch3 | H | □ch3 | 0,31 (IV) | 86,1 |
| XLII | -o | H | H | cch3 | 0,45(IV) | 58,4 |
| XLIII | ~X | H | H | Br | 0,614(IV) | 85,7 |
| XLIV | -o | H | H | O | 0,61 (IV) | 88,3 |
| XLV | XI | H | H | ch3 | 0,74(1) | 73 |
| XLVI | H | CN | H | 0,85(1] | 31 | |
| XLVII | H | H | F | 0,74(1] | 70 | |
| XLVIII | H | H | -o | 0,6(IV] | 37 | |
| XLIX | -XI | H | H | o | 0,55(111] | 37 |
| L | “XI | H | H | F | 0,54(1] | 85 |
| LI | -CH(CH3)2 | H | H | N0a | 0,3(1) | 36 |
| LII | -CH(CH3)2 | H | H | ch3 | 0,71(1] | 73 |
| Llll | -CH(CH3)2 | H | H | □ch3 | 0,65(1] | 37 |
| LIV | -CH(CH3)2 | CI | CI | H | 0,58(111] | 41 |
| LV | -CH(CH3)2 | ch3 | ch3 | H | 0,54(111) | 72 |
| LVI | -CH[CH3)2 | H | H | cf3 | 0,60(111] | 61 |
| LVII | -c2h5 | H | Br | H | 0,5(111) | 83 |
| LVII) | -c2h5 | H | H | CN | 0,74(1) | 54 |
| LIX | -c2h5 | H | CN | H | 0,88(1] | 45 |
| LX | -c2h5 | H | H | C | 0,42(111) | 100 |
| LXI | -c2h5 | H | H | -o | 0,73(1] | 72,5 |
| LXII | -c2h5 | H | H | F | 0,76(1] | 100 |
| LXIII | -ch(ch3j2 | H | H | Br | 0,35(111) | 38 |
RO 113642 Bl
30
Tabelul II [continuare)
| LXIV | -CH(CH3)a | H | Br | H | 0,44(lll) | 95 |
| LXV | -CH(CH3)2 | H | H | C2H5 | □,52(lll) | 93 |
| LXVI | -CH(CH3)2 | H | H | A) | □,56(lll) | 91 |
| LXVII | -CH(CH3)2 | H | H | F | 0,8(1) | 95 |
| LXVIII | -CH(CH3)2 | H . | H | c6h5 | □,79(IV) | 95 |
Tabelul III
X
| Exemplul nr. | X | Rf* | Randament (% teoretic) |
| LXIX | C2H5 | 0,82 (IV) | 80 |
| LXX | ch3 | □,57 (I) | 62 |
| LXXI | AA | 0,65 (I) | 92 |
| LXXII | F | ||
| LXXIII | □ch3 | ||
| LXXIV | -n |
Exemplul LXXV. Esterul metilic al 4 o acidului 4-acetamido-2-hidroxi- y-oxo-benzenbutanoic
Se suspendă 67,5 (0,41 mol) de
3-acetoamidoanisol, în 200 ml 1,2dicloretan și se răcește pe baie de so gheață. Se adaugă succesiv 217 g (1,64 moli) AICI3 și apoi 73,9 g (0,49 mol) de clorură de 3-carbometoxipropionil. Agitarea se continuă 1/2 h. După 5 h, reacția se întrerupe cu gheață și se adaugă acetat de etil și apă. Stratul organic se separă, se spală cu apă, se usucă peste MgS04 și se concentrează în vid. Reziduul se recristalizează din dioxan și apă. Randament: 52 g (49% din teoretic).
Exemplul LXXVI . Esterul metilic al acidului 3-[6-acetamido-2-[piridin-4-carbonil)benzofuran-3-il]propionic
RO 113642 Bl
COOCH3
Se dizolvă 1,5 g (3,75 mmol) de ester metilic al acidului 2'-hidroxi-3-oxo4'-[(acetamido)]benzenbutanoic și 0,82 g io (4,1 mmol) de 2-bromo-1-(4-piridil)-etanonă în 5 ml DMF și se adaugă 1,55 g (11,25 mmol] de carbonat de potasiu. Suspensia se încălzește la 50°C, timp de 1 h și se adaugă acetat de etil. Faza or- 15 ganică se spală de 3 ori cu apă, o dată cu o soluție de NaCI, se usucă peste NaaS04 și se concentrază în vid. Reziduul se purifică apoi prin cromatografie. Randament : 0,412 g (30%). Rf = 0,1 (I) 20
Exemplul LXXVII. Esterul metilic al acidului 3-[6-amino-2-(piridin-4-carbonil]-3-benzofuranil]propanoic
Se suspendă 2,8 g (7,7 mmol] de ester metilic al acidului 2-(4-clorobenzoilJ6-acetamido-3-benzofuranpropanoic, în 40 ml metanol. Se adaugă, sub agitare, 20 ml soluție 2,6 N de HCI. Amestecul de reacție se încălzește la reflux. După 1 h se obține o soluție limpede. După 3 h de refluxare, soluția se răcește la temperatura camerei și se adaugă acetat de etil. Stratul organic se spală cu soluție de NaDH, de două ori cu apă, se usucă peste NaaS04 și se concentrează în vid. Reziduul se purifică apoi, prin cristalizare. Randament : 1,64 g (60%). Rf = 0,34 (III).
Compușii, prezentați în tabelul IV, sunt preparați în mod analog, cu procedeul din exemplul II.
Tabelul IV
| Exemplul nr. | V | W | X | A | Rf* | Randament (%teoretic) |
| LXXVIII | CI | H | CI | CQCC2H5 | 0,53(IV) | 72 |
| LXXIX | H | H | F | ch2ch2cooch3 | 0,29(1] | 28 |
| LXXX | H | H | CN | ch2ch2cooch3 | 0,22(1] | 46 |
| LXXXI | H | ch3 | CI | ch2ch2cooch3 | 0,23(1) | 66 |
| LXXXII | H | H | sch3 | ch2ch2cooch3 | 0,31(1] | 52 |
| LXXXIII | H | CI | H | ch2ch2cgoch3 | 0,24(1) | 58 |
| LXXXIV | H | 0CH3 | H | ch2ch2cooch3 | 0,18(1) | 68 |
| LXXXV | H | H | CI | CO2C2H5 |
RO 113642 Bl
Exemplul LXXXVI. Esterul metilic al acidului N-[2-[4-clorobenzoil)-3-[2metoxicarboniletil]-benzofuran-6-il]malonic
a], Esterul metilic al acidului 3-[Bamino-2-[4-clorobenzoil)-3-benzofuraniljpropanoic 15
Se suspendă 3,1 g (7,7 mmol) de ester metilic al acidului 2-(4-clorobenzoil)6-acetamido-3-benzofuranilpropanoic, în 40 ml metanol. Se adaugă, sub agitare, 20 ml soluție 2,6 N de HCI. Amestecul 20 de reacție se încălzește la reflux. După 1 h se obține o soluție limpede. După 3 h de refluxare, soluția se răcește, la temperatura camerei și se adaugă acetat de etil. Stratul organic se spală cu soluție 25 de NaOH, de două ori cu apă, se usucă peste Na2S04 și se concentrează în vid.
Reziduul se purifică apoi, prin cristalizare. Randament : 2,26 g (82%). R. :
0,34 (III)
b). Se dizolvă 0,5 g (1,4 mmol) de ester metilic al acidului 3-[6-amino-2(4-clorobenzoil)-3-benzofuranil]propanoic, în 20 ml clorură de metilen și 4 ml trietilamină (EtN3). Se adaugă apoi, prin picurare, 0,6 g (4,5 mmol) de clorură de metilmalonil (CI-C0-CH2-C00CH3). Amestecul se încălzește la reflux, timp de 12 h. După îndepărtarea solventului se adaugă acetat de etil și apă. Stratul organic se spală de două ori cu apă și soluție de NaCI, se usucă peste Na2S04 și se concentrează în vid. Reziduul se purifică apoi, prin recristalizare (metanol). Randament : 0,4g (62,5%). Rf = 0,88 (V).
Compușii, prezentați în tabelul V, sunt preparați în mod analog cu procedeul din exemplul LXXVIII.
Tabelul V
| Exemplul nr. | W | X | A | E | R3 | Rf* | Randament (% teoretic) |
| LXXXVII | H | Cl | CH2CH2C00CH3 | C0CH2CH2CC0CH3 | H | 0,3(lll) | 61 |
Exemplul LXXXVII1 .Acid 3-[6-acetamido-2-[4-clorobenzoil)-3-benzofuraniljpropanoic
Se dizolvă 1,5 g (4,2 mmol) de compus din compușii inițiali, ai exemplului III, în 50 ml amestec metanol : tetrahidrofuran (1 : 1) și se adaugă 5,5 ml soluție 2N de NaOH. Amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 24 h, se dizolvă în apă și se acidulează cu soluție 1 N de HCI. Precipitatul se filtrează, se spală, de câteva ori, cu apă și se usucă, în vid. în continuare, reacția se conduce,
RO 113642 Bl se prepară în mod analog cu procedeul din exemplul LXXXVIII.
așa cum s-a descris, în exemplul I.
Randament : 96%; Rf = 0,54 (V).
Compușii, prezentați în tabelul VI,
Tabelul VI
| Exemplul nr. | V | W | X | A | Rt* | Randament (%teoretic) |
| LXXXIX | H | H | CI | CH2CH2CO2Na | 0,58(IV] | 98 |
| XC | H | H | sch3 | CH2CH2C00H | 0,68(V) | 88 |
| XCI | H | H | F | ch2ch2ccoh | 0,51 (V) | 83 |
| XCII | H | CI | H | ch2ch2cooh | 0,51 (V) | 95 |
| XCIII | H | □ch3 | H | ch2ch2coch | 0,54(V] | 87 |
Exemplu\XC\\l.3-[6-Acetamido-3- 2 5 (2-carbonamid-etil)-2-[4-clorobenzoil) [benzofuran
Exemplul XC\l.3-[6-Acetamido-2[4-clorobenzoil]-3-(2-cianoetil)Jbenzofuran
Se dizolvă 0,56 g (1,3 mmol] de acid, din exemplul I, în 5 ml THF, se adaugă 0,25 g (1,25 mmol] 1,1'-carbonil-bis-1 H-imidazol și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 4o 12 h. Ulterior se adaugă NH3 gazos, timp de 2 h, utilizând un barbotor. După încă 1 h de agitare la temperatura camerei, solventul se distilează în vid. Reziduul se reia în acetat de etil și se spală 45 de 3 ori cu apă, o dată cu soluție de NaHC03 și o dată cu soluție de NaCI. Faza organică se usucă peste MgS04 și solventul se îndepărtează în vid. Randament : 83%. Rf : 0,72 (V). 50 ci
Se dizolvă 0,56 g (1,3 mmol] de compus obținut, în exemplul XCIV, în 15 ml dioxan. Se adaugă 0,2 ml (2,6 mmol] piridină, se răcește la 5 - 10°C și, apoi se adaugă, prin picurare, 0,22 ml (1,56 mmol] de anhidridă trifluoracetică. Amestecul se agită timp de 3 h, la temperatura camerei. Amestecul se adaugă la apă și solventul se îndepărtează în vid. Randament : 73%; Rf = 0,49 [IV]
Compușii, prezentați în tabelul VII, sunt preparați prin reacția Friedel-Crafts a compusului din exemplul I cu (carbetoximetilenj-trifenilfosforan în xilen.
RO 113642 Bl
Tabelul VII
| Exemplul nr. | V | W | X | Rf* | Randament (%teoretic) |
| XCVI | H | H | -c4h9 | 0,22 (I) | 31 |
| XCVII | H | H | -ch3 | 0,21 (I) | 86 |
| XCVIII | H | H | -c6h5 | 0,5 (IV) | 70 |
| XCIX | CI | H | -CI | 0,6 (IV) | 97 |
| C | H | H | -Br | 0,25(1) | 76 |
| CI | H | Br | H | 0,33 (II) | 68 |
| Cil | H | CN | H | 0,25 (I) | 75 |
Exemplul CUI.N-[3-Metil-2-(4-metilbenzoil)-benzofuran-6-il]acetamidă
Se dizolvă 0,72 g (3,75 mmol) de N-(4-acetil-3-hidroxifenil)acetamidă și 0,81 g (4,1 mmol) de 2-bromo-4-metil-
acetofenonă, în 5 ml DMF și apoi, se adaugă 1,55 g (11,25 mmol] carbonat de potasiu. Suspensia se încălzește la 60°C, timp de 1 h și se adaugă acetat de etil. Faza organică se spală de 3 ori cu apă, o dată cu soluție de NaCI, se usucă peste Na2S04 și se concentrează în vid. Reziduul se purifică apoi, prin cristalizare (etanol). Randament : 0,58 g (50%) Rf = 0,12 (III)
Compușii, prezentați în tabelul VIII, sunt preparați în mod analog cu procedeul din exemplul Cili.
Tabelul VIII
| Exemplul nr. | Z | R2 | Rf* | Randament (“/□teoretic) |
| CIV | CI | C0CH3 | 0,33 (IV) | 38 |
| CV | CBH5 | C0CH3 | □ ,35 (I) | 53 |
RO 113642 Bl
Exemplul CVI. [6-Amino-3-metilbenzofuran-2-il]-(4-clorofenil)-metanonă
Se suspendă 3,1 g (10 mmol) de N-[3-metil-2-(4-metilbenzoil)benzofuran-6il]-acetamidă, în 40 ml metanol. Se adaugă, sub agitare, 20 ml soluție 2,6
N de HCI. Amestecul de reacție se încălzește la reflux. După 1 h se obține o soluție limpede. După 3 h de reflux soluția se răcește, la temperatura camerei, și se adaugă acetat de etil. Stratul organic se spală o dată cu soluție de NaOH, de două ori cu apă, se usucă peste Na2S04 și se concentrează în vid. Reziduul se purifică apoi, prin cristalizare.
Randament: 2,2 g (83%); Rf = 0,7 (IV)
Compușii, prezentați în tabelele IX și X, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul CVI.
Tabelul IX
| Exemplul nr. | Z | Rf* | Randament (% teoretic] |
| CVII | ch3 | 0,62 (IV) | 87 |
| CVIII | c6h5 | 0,38 | 71 |
Tabelul X
x
| Exemplul nr. | X | V | Z | W | Rt | Randament (% teoretic) |
| CIX | Cl | H | H | H | 0.3 (I) | 65 |
| CX | ch3 | CH3 | ch3 | H | 0,98[IV) | 70 |
| CXI | Br | H | H | H | 0,45 (I) | 55 |
RO 113642 Bl
Tabelul X (continuare]
| CXII | no2 | H | H | H | 0,83 (I) | 22 |
| CXIII | H | H | H | CN | 0,38(IV) | 92 |
| CXIV | CN | H | H | H | 0,77(1] | 70 |
| cxv | Cl | Cl | H | H | 0.26 (1) | 65 |
| CXVI | H | H | H | N02 | 0,79(1) | 88 |
| CXVII | H | H | H | Br | 0,27 (1) | 65 |
| CXVIII | H | H | H | 0CH3 | 0,21 (I) | 71 |
| CXIX | H | H | H | ch3 | 0,25 (I) | 73 |
| cxx | H | H | H | cf3 | 0,35 (I) | 40 |
| CXXI | _^~yOcH3 | H | H | nc2 | 0,37 (II) | 40 |
Compușii .prezentați în tabelul XI, sunt preparați în mod analog cu procedeul din exemplul Cili. A
z
| Exemplul nr. | Y | Z | W | E | A | Rf | Randament% (teoretic) |
| CXXII | H | C6H5 | H | conh2 | ch3 | 0,18(1) | 76 |
| CXXIII | H | no2 | H | coch3 | ch3 | 0,28(1) | 63 |
| CXXIV | H | Br | H | coch3 | ch3 | 0,32(1) | 73 |
| cxxv | H | H | CN | COCH3 | ch3 | 0,47(IV) | 29 |
| CXXVI | H | CN | H | coch3 | ch3 | 0,27(1) | 13 |
| CXXVII | Cl | Cl | H | coch3 | ch3 | 0,4(1) | 46 |
| CXXVIII | H | H | N02 | COCH3 | ch3 | 0,29(1) | 16 |
| CXXIX | H | H | Br | COCH3 | ch3 | 0,37(1) | 43 |
| cxxx | H | H | 0CH3 | COCH3 | ch3 | 0,29(1) | 76 |
| CXXXI | H | H | ch3 | COCH3 | ch3 | 0,13(111) | 58 |
| CXXXII | H | H | cf3 | COCH3 | ch3 | 0,13(111) | 35 |
| CXXXIII | H | —(θ och3 | no2 | COCH3 | ch3 | 0,24(1) | 7 |
RO 113642 Bl
Compușii, prezentați în tabelul XII, sunt preparați în mod analog cu procedeul din exemplul LXXVI.
| Exemplul nr. | A | R4 | Rf* | Randam . ent (% teoretic] |
| CXXXIV | -C00C2Hs | -o | 0,1 (i) | 30 |
| CXXXV | -ch2ch2co2ch3 | h 3C \-N —c V-ch3 | O,32(IV) | 72 |
| h3c |
Compușii, prezentați în tabelul XIII, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul LXXVII.
Tabelul XIII
| Exemplul nr. | R4 | Rf* | Randament (% teoretic] |
| CXXXVI | H,C h3c | 0,6 (V) | 90 |
| CXXXVII | N—\ O | 0,32 (IV] | 50 |
| CXXXVIII | r— N -O | 0,4 (IV) | 75 |
| CXXXIX | H3C. Y— N -C ^ch3 h3c | 0,3 (IV) | 95 |
Compușii, prezentați în tabelul XIV, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul CXL.
RO 113642 Bl
Tabelul XIV
| Exemplul nr. | A | R4 | Rf* | Randament,% | |
| CXL | C2H4C00CH3 | N—\ -o | 0,25 (IV] | 30 | |
| CXLI | c2h4coqch3 | Z— N | 0,3 (IV] | 20 | |
| CXLII | ch3 | h3c y— n --C ^~CH3 | 0,34 (IV) | 63 | |
| h3c |
Compușii, prezentați în tabelele XV și XVI, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul CVI.
| Tabelul XV | ||
| NH2\ | rrw 1 V l w X |
| Exemplul nr. | V | W | X | Rf* | Randament (%teoretic) |
| CXLIII | H | H | F | 0,5 (1) | 98 |
| CXIV | H | H | Br | 0,5 (III] | 97 |
| CXLV | H | H | CaH5 | □,44 (1) | 82 |
| CXLVI | H | H | O | □,5 (1) | 82 |
| CXLVII | Cl | H | Cl | 0,63 (1] | 80 |
| CXLVIII | H | l\IO2 | H | □,5(l] | 70 |
| CXLIX | H | ch3 | H | 0,63 (1] | 94 |
| CL | ch3 | H | ch3 | 0,91 (I] | 81 |
| CLI | H | H | no2 | 0,83 [I] | 77 |
| CLII | H | cf3 | H | □,69 (I) | 91 |
| CLIII | H | och3 | H | 0,66 (I) | 90 |
| CLIV | H | —OCH, | H | 0,42 (I) | 94 |
RO 113642 Bl
| ch3 | Tabelul XVI |
| X |
| Exemplul nr. | V | W | X | z | Rf* | Randament (%teoretic) |
| CLV | H | O | H | H | 0,63 (I) | 100 |
| CLVI | H | H | CgHlg | H | 0,84 (V) | 78 |
| CLVII | H | H | ^6^13 | H | 0,80 (V) | 76 |
| CLVIII | H | H | N | H | 0,7 (V) | 97 |
| CLIX | H | H3C ch3 | H | H | 0,66 (III) | 93 |
| CLX | H | /—N -<> | H | H | 0,72 (III) | 78 |
| CLXI | H | NO, aA | H | H | 0,85 (V) | 95 |
| CLXII | H | H | H | 0,87 (V) | 100 | |
| CLXIII | H | H | COOH | H | ||
| CLXIV | H | H | F | H | 0,77 (IV) | 77 |
| CLXV | H | H | C2H5 | H | 0,84 (IV) | 78 |
| CLXVI | H | H | H | □,9 (IV) | 65 | |
| CLXVII | H | H | och3 | H | 0,371(1) | 92 |
| CLXVIII | 0CH3 | H | och3 | H | 0,257 | 88,3 |
| CLXIX | H | H | OH | H | 0,27(IV) | 43 |
| CLXX | H | H | s β | H | 0,85(IV) | 80 |
| CLXXI | H | H | no2 | H | 0,79 (1) | 88 |
RO 113642 Bl
Tabelul XVI [continuare]
| CLXXII | H | H | Br | H | 0,78 (1) | 58 |
| CLXXIII | H | H | □ch3 | H | 0,75 (1) | 93 |
| CLXXIV | CI | CI | H | H | 0,79 [1] | 40 |
| CLXXV | H | H | ch3 | H | 0.34 (1) | 76 |
| CLXXVI | H | H | n TI ω | H | 0,41 (I) | 97 |
| CLXXVII | H | —θ0ΕΗ3 | no2 | H | 0,53 (I) | 40 |
| CLXXVIII | ch3 | ch3 | H | H | □,98 (I) | 91 |
| CLXXIX | H | -θ-U | H | H | 0,53 (I) | 19 |
| CLXXX | H | H | -O | H | 0,72 (I) | 78 |
Compușii, prezentați în tabelele XVII, XVIII, XIX, XX, XXI și XXII, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul descris la tabelul VII.
| A | Tabelul XVII | ||
| o r | PrV o | o | |
| A J h3c n | |||
| H | Ji | -o/ | |
| w | |||
| X |
| Exemplul nr. | V | W | X | Z | A | Rf* | Randament (/□teoretic) |
| CLXXXI | H | H | ch3 | H | 0,59(IV) | 15 | |
| CLXXXII | H | CN | H | H | 0,5 (IV) | 76 | |
| CLXXXIII | H | H | F | H | -o | 0,46 (I) | 70 |
| CLXXXIV | H | H | -Ό | H | -o | □,52 (I) | 87 |
| CLXXXV | H | H | -o | H | <3 | □,55 (I) | 100 |
| CLXXXVI | H | H | F | H | 0,5 (I) | 89 |
RO 113642 Bl
5-1 52
Tabelul XVII [continuare)
| CLXXXVII | H | H | N02 | H | CH(CH3]2 | 0.5 (I) | 30 |
| CLXXXVIII | H | H | ch3 | H | CH(CH3)2 | □,5 (I) | 77 |
| CLXXXIX | H | och3 | H | H | CH(CH3)2 | 0.5 (I) | 65 |
| CIC | Cl | H | Cl | H | CH(CH3)2 | 0,53 (I) | 68 |
| □CI | ch3 | H | ch3 | H | CH(CH3)2 | 0,53 (I) | 86 |
| □cil | H | H | cf3 | H | CH(CH3)2 | 0,53 (I) | 63 |
| □cm | H | H | ch3 | H | —<] | 0.41 [I] | 61 |
| CICIV | H | Br | H | H | OH | 0,69 (IV) | 25 |
| □CV | H | -qch3 | H | H | 0,48 (I) | 57 | |
| □CVI | H | H | ch3 | H | -OH | 0,53 (V) | 52 |
| CICVII | H | H | ch3 | H | H | 0,21 (l) | 59 |
| CICVIII | H | 0CH3 | H | H | -C2H5 | 0,37 (III) | 44 |
| □CIX | H | och3 | H | H | -O | 0,42(1) | 51 |
| CC | H | H | ch3 | H | -0C2H5 | 0,43 (1) | <31 |
| CCI | H | cf3 | H | H | 0,55 (1) | 68 | |
| CCII | Cl | H | □ | H | 0,54 (1) | 57 | |
| CCIII | H | cf3 | H | H | 0,41 (I) | 65 | |
| CCIV | H | Br | H | H | 0,44 (I) | 72 | |
| ccv | Cl | H | Cl | H | 0,62(1) | 46 | |
| CCVI | H | ch3 | H | H | -c2h5 | 0,51 (I) | 54 |
| CCVII | H | ch3 | H | H | 0,53 (I) | 77 | |
| CCVIII | H | H | Cl | H | CH2C02Et | 0,46 (V) | 44 |
| CCIX | och3 | H | OCHg | H | CH(CH3)2 | 0,08(lll) | 83 |
| ccx | och3 | H | och3 | H | 0,13 (I) | 48,5 | |
| CCXI | H | H | och3 | H | -X] | 0,26 (I) | 49,1 |
RO 113642 Bl
Tabelul XVII [continuare)
| CCXII | H | H | Br | H | —<1 | 0,28 (1) | 13 |
| CCXIII | H | H | -Ό | H | -<l | 0,44 (1) | 31 |
| CCXIV | H | Br | H | H | c2h5 | 0,3(111) | 27 |
| ccxv | H | H | CN | H | c2h5 | 0,6(IV) | 45 |
| CCXVI | H | CN | H | H | c2h5 | □,6(IV) | 26 |
| CCXVII | H | H | C2H5 | H | c2h5 | O,67(1V) | 58 |
| CCXVIII | H | H | -o | H | c2h5 | 0,44(1] | 74 |
| CCIX | H | H | F | H | c2h5 | 0,07(111) | 65 |
| ccxx | H | H | Br | H | CH(CH3)2 | 0,3 (1) | 67 |
| CCXXI | H | Br | H | H | CH(CH3)2 | 0,32(1) | 31 |
| CCXXII | H | H | CN | H | CH(CH3)2 | O,65(IV] | 38 |
| CCXXIII | H | CN | H | H | CH(CH3]2 | 0,63(IV) | 59 |
| CCXXIV | H | H | C2H5 | H | CH(CH3)2 | 0,2 (III) | 88 |
| CCXXV | H | H | H | CH(CH3)2 | 0,2 (III) | 75 | |
| CCXXVI | H | H | F | H | CH(CH3)2 | 0,15(111] | 93 |
| CCXXVII | H | H | O | H | CH(CH3)2 | 0,4 (1) | 86 |
| CCXXVIII | H | H | -(ch2)ch3 | H | -ch2co2c2h5 | 0,55 | 68,6 |
| CCXXIX | H | H | cbh5 | H | -ch2co2c2h5 | 0,358 | 70,6 |
| CCXXX | H | H | H | -ch2co2c2h5 | 0,45 | 80,8 | |
| CCXXXI | H | H | Br | H | ch2ch3 | 0,133 | 67 |
| CCXXXII | H | H | Ph | H | ch2ch3 | 0,29 | 66 |
| CCXXXIII | H | H | Ph | H | 0,42 | 31 | |
| CCXXXIV | H | H | —CHO | H | -< | 0,22 | 28,4 |
RO 113642 Bl
| Tabel XI | /// (continuare) | ||||||
| CCXXXV | H | H | W . oh | H | -< | 0,15 | 89,2 |
| CCXXXVI | H | H | C6H5 | H | 0,32 | 70,9 | |
| CCXXXVII | H | H | ch3 | H | x> | 0,29 | 58,4 |
| CCXXXVIII | 0CH3 | H | ch3 | H | -o | 0,29 | 67,2- |
| CCXXXIX | H | H | Br | H | ^0 | 0,38 | 77,6 |
| 0 II | Tabelul XVIII | |||
| H3c-c—HN | ίΎχ | 0 | ||
| \Ao îl | NN- | zv | ||
| II T | w | |||
| X |
| Exemplul nr. | V | W | X | z | Rf* | Randament %teoretic |
| CCXL | CI | H | CI | H | 0,51 (I) | 59 |
| CCXLI | H | ch3 | H | H | 0,60 (I) | 53 |
| CCXLII | H | och3 | H | H | 0,43 (I) | 47 |
| CCXLIII | H | cf3 | H | H | 0,53 (I] | 42 |
| CCXLIV | H | NOg | H | H | 0,42 (I) | 12 |
| CCXLV | H | H | 0CH3 | H | 0,58 | 97 |
| CCXLVI | H | H | — | H | 0,45 | 68 |
| CCXLVII | H | H | C2H5 | H | 0,56(IV) | 63 |
| CCXLVIII | H | H | ch3 | H | 0,27(1) | 86 |
| CCXLIX | H | H | O | H | 0,35(1) | 79 |
RO 113642 Bl
| Exemplul nr. | V | W | X | Z | Rf* | Randament %teoretic |
| CCL | H | H | H | 0.39(1] | 65 | |
| CCLI | H | H | CgH1g | H | □,□6(111) | 57 |
| CCLII | H | H | 0gH^3 | H | 0,42(V] | 35 |
| CCLIII | H | H | N | H | 0,66(V) | 67 |
| CCLIV | H | H | H | □,48(V) | 83 | |
| CCLV | H | — N -o | H | H | 0,68(V] | 97 |
| CCLVI | H | H | F | H | 0,8(1) | 98 |
| CCLVII | H | H | C2H5 | H | 0,5(IV) | 50 |
| CCLVIII | H | H | O | H | 0,6(IV] | 71 |
| CCLIX | H | H | □ch3 | H | 0,2 (IV) | 63 |
| CCLX | 0CH3 | H | □ch3 | H | 0,2 (IV) | 62 |
| CCLXI | ch3 | H | ch3 | H | 0,4(1) | 51 |
| CCLXII | H | H | H | 0,2(1] | 21 | |
| CCLXIII | H | -Ό | H | H | 0,32 (1) | 68 |
| CCLXIV | H | H | OH | H | 0,14 (I) | 20 |
RO 113642 Bl
Tabelul XIX (continuare)
| CCLXV | H | H | 0 | H | 0,2(IV) | 61 |
| CCLXVI | H | H | H | 0,47(IV) | 30 | |
| CCLXVII | H | H | Br | H | 0,65 | 60 |
| CCLXVIII | H | H | O | H | 0,1 | 76 |
Tabelul XX
| 0 | °h3 | ||
| II | -/'sy I | J 0 | |
| H3C—C—HN — | |||
| I | o JL | zv | |
| I % | |||
| xw | |||
| X |
| Exemplul nr. | V | W | X | Rf* | Randament (%teoretic) |
| CCLXIX | H | H | F | 0,5(IV) | 83 |
| CCLXX | H | H | Br | 0,45(lll) | 68 |
| CCLXXI | H | H | C2H5 | 0,48(IV) | 60 |
| CCLXXII | H | H | -o | 0,54(IV] | 78 |
| CCLXXIII | H | Br | H | 0,27(1) | 71 |
| CCLXXIV | CI | H | CI | 0,26(1) | 65 |
| CCLXXV | H | N02 | H | 0,15(1) | 20 |
| CCLXXVI | H | ch3 | H | 0,25(1) | 73 |
| CCLXXVII | ch3 | H | ch3 | 0,36(1) | 57 |
| CCLXXVIII | H | H | no2 | 0,19(1) | 16 |
| CCLXXIX | H | cf3 | H | 0,35(1) | 37 |
| CCLXXX | H | och3 | H | 0,21(1) | 96 |
| CCLXXXI | H | H | —°CH3 | 0,26(1) | 81 |
RO 113642 Bl
Tabelul XXI
| Exemplul nr. | E | X | W | Rr* | Randament (%teoretic) |
| CCLXXXII | C0CH3 | H | NO, | 0,64( V) | 55 |
| CCLXXXIII | coch3 | H | □,75 (V) | 31 |
Exemple de preparare a compușilor finali:
Exemplul 1. Esterul metilic al acidului 3-[2-(4-clorobenzoil)-6-(2-metoxi-2-oxoacetamido]-3-benzofuranil]propanoic
cooch3
Se dizolvă 0,5 g (1,4 mmol) de 35 compus, din exemplul III, în 20 ml clorură de metilen și 8 ml trietilamină. Se adaugă la 0°C, prin picurare, 0,2 g (1,5 mmol) de clorură de metoxalil-ester metilic. După încălzire, la temperatura 40 camerei, se mai agită încă 1 h. Solventul se distilează, iar reziduul se dizolvă în acetat de etil și se spală de trei ori cu apă. Stratul organic se usucă, utilizând Na2S04 concentrat în vid și purificat prin cristalizare. Randament: 0,4 q (65%); Rf (III) = 0,22
Compușii, prezentați în tabelele XXII și XXIII, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul 1.
Tabelul XXII
| Exemplul nr. | V | W | X | z | A | Rf* | Randament (% din teoretic |
| 2 | H | H | ch3 | H | -CH2CH2C00CH3 | 0,69(IV) | 16 |
| 3 | H | N0a | H | H | -ch2ch2ccoch3 | 0,70(IV] | 12 |
| 4 | H | ch3 | CI | H | -ch2ch2cooch3 | 0,73(1] | 74 |
RO 113642 Bl
Tabelul XXII (continuare)
| 5 | H | H | CI | H | -C00C2H5 | 0,8(IV) | 75,5 |
| 6 | H | H | ch3 | H | -ch3 | 0,71 (IV) | 76 |
| 7 | H | H | CI | H | -ch2ch2cooch3 | 0,69(IV) | 5 |
| 8 | H | CI | H | H | -ch2ch2cooch3 | 0,57(1) | 92 |
| 9 | H | □ch3 | H | H | -ch2ch2cooch3 | 0,50(1) | 88 |
| 10 | H | H | sch3 | H | -ch2ch2cooch3 | 0,38(1) | 84 |
| 11 | H | H | F | H | -ch2ch2cooch3 | 0,45(1) | 95 |
| 12 | H | H | CN | H | -ch2ch2cooch3 | 0,35(1) | 88 |
| 13 | CI | H | CI | H | -CO2C2H5 | 0,37(111) | 76,4 |
| 14 | H | H | CI | H | -OH | 0,63(V) | 35 |
| 15 | H | CN | H | H | -CH2CH2C00CH3 | 0,45(1) | 96 |
| 16 | CI | H | CI | H | -ch2ch2cooch3 | 0,63(1] | 82 |
| 17 | H | H | c6h5 | H | -ch3 | 0,45(1) | 89 |
Tabelul XXIII
| Exemplul nr. | V | W | X | z | A | R3 | Rf* | Randament (%teoretic) |
| 18 | H | H | ch3 | H | ch3 | -OH | 0,14(V) | 60 |
| 19 | H | H | ch3 | H | ch3 | -nh2 | 0,41 (IV) | 74 |
| 20 | H | H | ch3 | H | ch3 | -nhc2h5 | O,67(IV) | 88 |
| 21 | H | H | CI | H | ch3 | -och3 | 0,14(111) | 72 |
| 22 | H | H | CI | H | OH | -och3 | 0,34(V) | 100 |
| 23 | H | H | CI | H | -CH2CH2C00CH3 | -0CH(CH3)2 | 0,4(111) | 37 |
| 24 | H | H | CI | H | -ch2ch2cooch3 | -OC(CH3]2 | 0,3(111] | 20 |
| 25 | H | 0CH3 | H | H | -ch2ch2cooch3 | -och3 | 0,38(1) | 77 |
| 26 | H | CI | H | H | -ch2ch2cooch3 | -och3 | 0,43(1] | 67 |
| 27 | H | CN | H | H | -ch2ch2cooch3 | -qch3 | 0,14(1) | 67 |
RO 113642 Bl
Ex.emp\u\2B.Acid3-[2-(4-clorobenzoil]-6-(etoxicarboncarbonilamino]-benzofuran-3iljpropionic
Se dizolvă 1,5 g (4,2 mmol) de 15 compus, dintre compușii de pornire, din exemplul III, în 50 ml metanol/ tetrahidrofuran (1:1) și 5,5 ml de soluție de NaOH 2N. Amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 24 h, se di- 20 zolvă în apă și se acidulează cu soluție de acid clorhidric 1N. Precipitatul se filtrează, se spală de câteva ori și se usucă în vid. în continuare, reacția se conduce așa cum s-a descris în exemplul 1 .Randament: 0,85 g (46%); Rf = 0,28 (IV).
Compușii, prezentați în tabelul XXIV, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul 28.
Tabelul XXIV
| Exemplul nr. | V | W | X | Z | A | R3 | Rf* | Randament [% teoretic) |
| 29 | H | H | c6h5 | H | -ch3 | -OH | 0,5(V) | 78 |
| 30 | H | H | CI | H | ch2ch2coch | -OH | 0,1 (V) | 48 |
| 31 | H | H | CI | H | CH2CH2CCONa | -ONa | 0,1 (V) | cant. |
| 32 | H | 0CH3 | H | H | CH2CH2CO2H | -OH | 0,05(V) | 46 |
| 33 | H | H | sch3 | H | ch2ch2co2h | -OH | 0,5(V) | 48 |
| 34 | H | H | F | H | ch2ch2co2h | -OH | 0,1 (V) | 68 |
| 35 | H | H | CN | H | ch2ch2co2h | -OH | 0,1 (V) | 82 |
| 36 | H | CN | H | H | ch2ch2co2h | -OH | 0,26(IV) | 40 |
| 37 | H | CI | H | H | ch2ch2co2h | -OH | ||
| 38 | CI | H | CI | H | ch2ch2co2h | -QH | ||
| 39 | H | Br | H | H | ch2ch2co2h | -OH | 0,27(IV) | |
| 40 | H | H | Br | H | ch2ch2co2h | -OH | 0,31 [IV] |
RO 113642 Bl
Exemplul 41. Esterul metilic al acidului N-[3-(2-carbamoiletil)-2-(4-clorobenzoil)-benzofuran-6-il]-oxalamic
Se dizolvă 0,56 g (1,3 mmol] de acid, de la exemplul 1, în 5 ml THF, se adaugă 0,25 g (1,5 mmol) de 1,T- 15 carbonil-bis-1 H-imidazol și amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 12 h. Ulterior, se adaugă NH3 gazos, timp de 2 h utilizând un barbotor. După încă 1 h, de agitare la temperatura camerei, solventul se distilează în vid. Reziduul se reia în acetat de etil și se spală de 3 ori cu apă, o dată cu o soluție de bicarbonat de sodiu și o dată cu o soluție de bicarbonat de sodiu și o dată cu o soluție de NaCI. Faza organică se usucă peste IVIgS04 și solventul se îndepărtează în vid. Randament : 83% , Rf = 0,62 (V).
Compușii, prezentați în tabelul XXV, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul 41.
Tabelul XXV
O
| Exemplul nr. | R3 | A | Rf* | Randament (% teoretic) |
| 42 | -0C2H5 | -CO —NH--J s·4 | 0,36(1) | 12 |
| 43 | -oc2h5 | -CO—NH — CH2-- | 0,39(1] | 65 |
| 44 | -oc2h5 | -CO-NH--J | 0,46(1) | 7 |
| 45 | -dc2h5 | -CO — NH γ/ o | 0,44(1) | 11 |
Exemplul 46.Esterul metilic al acidului N-[2-(4-clorobenzoil)-3-[2-cianoetil] benzofuran-6-il]oxalamic
timp de 3 h, la temperatura camerei. Amestecul se adaugă la apă, se spală de ori cu clorură de acetil. Stratul organic se usucă și solventul se îndepărtează în vid. Randament : 74%;
Rf : 0,83 (V)
Se dizolvă 0,56 g (1,3 mmol] produs, de la exemplul 41, în 15 ml dioxan.
Se adaugă 0,2 ml (2,6 mmol) piridină, se răcește la 5 - 10°C și 0,22 ml (1,56 mmol) anhidridă trifluoroacetică se adaugă, prin picurare. Amestecul se agită,
RO 113642 Bl
Compușii, prezentați în tabelul XXVI, se prepară, în mod analog, cu procedeul din exemplul 46.
Tabelul XXVI
| Exemplul nr. | R3 | Rf* | Randament (% teoretic] |
| 47 | -0CaH5 | 0,5 (IV) | 77 |
| 48 | -OH | 0,07 (IV) | 80 |
Compușii, prezentați în tabelul XXVII, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul 1.
Tabelul XXVII
| Exemplul nr. | Y | V | W | X | z | R3 | A | Rf* | Randament (% teoretic) |
| 49 | H | H | H | Br | H | -0C2H5 | ch3 | 0,45 (I) | 89 |
| 50 | H | H | Br | H | H | -oc2h5 | -ch2ch2cooch3 | 0,42(1] | 93 |
| 51 | H | H | H | Br | H | -oc2h5 | -ch2ch2cooch3 | ||
| 52 | H | H | H | N02 | H | -oc2h5 | -ch2ch2cocch3 | ||
| 53 | ch3 | ch3 | H | ch3 | H | -oc2h5 | ch3 | 0,82(IV] | 90 |
| 54 | H | H | H | no2 | H | -oc2h5 | ch3 | 0,48(111] | 51 |
| 55 | H | H | CN | H | H | -oc2h5 | ch3 | 0,58(1] | 37 |
| 56 | H | H | H | CN | H | -oc2h5 | ch3 | 0,8(IV] | 93 |
| 57 | H | H | H | ch3 | H | -oc2h5 | 0,7(1) | 70 | |
| 58 | H | H | H | ch3 | H | -oc2h5 | -CH(CH3)2 | 0,83(V) | 92 |
| 59 | H | H | H | ch3 | H | -oc2h5 | -ch2ch3 | 0,68(IV) | 93 |
| 60 | H | H | H | ch3 | H | och2cf3 | -ch3 | 0,5(VI) | 3 |
| 61 | H | H | H | c4h9 | H | -oc2h5 | -ch2cooc2h5 | 0,52(1) | 99 |
| 62 | H | H | H | C4H9 | H | -och3 | -ch2cooc2h5 | 0,37(1) | 69 |
RO 113642 Bl
Compușii, prezentați în tabelul XXVIII, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul, /·
| din exemplul 28. | o H | A Y—/ \ w | Tabelul XXVIII |
| z X |
| Exemplul nr. | Y | V | W | X | z | A | Rf* | Randament % |
| 63 | H | H | H | Br | H | -ch3 | 0,1 (V) | 89 |
| 64 | ch3 | ch3 | H | ch3 | H | -ch3 | 0,02(V] | 59 |
| 65 | H | H | CN | H | H | -ch3 | 0,01 (V) | 65 |
| 66 | H | H | H | N02 | H | -ch2ch2co2h | 0,05( V) | 40 |
| 67 | H | H | no2 | H | H | -ch2ch2co2h | 0,02(V] | 80 |
| 68 | H | H | H | no2 | H | ch3 | 0,02(V] | 80 |
| 69 | H | H | H | CN | H | ch3 | 0,01 (V) | 80 |
| 70 | H | H | H | ch3 | H | 0,1 (V) | 70 | |
| 71 | H | H | H | ch3 | H | -CH(CH3)2 | 0,04( V) | 100 |
| 72 | H | H | H | ch3 | H | -ch2ch3 | 0,05(V) | 90 |
Compușii, prezentați în tabelul XXIX, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul 1.
Tabelul XXIX
| Exemplul nr. | V | W | X | A | Rf* | Randament % |
| 73 | H | H | ch3 | ch3 | 0,8(IV) | 83 |
| 74 | H | H | H | ch3 | 0,3(IV] | 100 |
| 75 | H | H | CN | ch3 | 0,85 | 89 |
Compușii, prezentați în tabelul XXX, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul 28.
RO 113642 Bl
Tabelul XXX
| Exemplul nr. | V | W | X | A | Rf | Randament,% |
| 76 | H | H | ch3 | ch3 | 0,01 [V] | 100 |
| 77 | H | H | H | ch3 | 0,02(V) | 89 |
| 78 | H | H | CN | ch3 | 0,01 (V) | 93 |
Compușii, prezentați în tabelul XXXI, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul 1.
r3—c—C-HN
II II o O
Tabelul XXXI
| Exemplul nr. | R3 | Rf | Randament (% teoretic) |
| 79 | -0C2H5 | 0,35 (IV) | 58 |
| 80 | -CH | 0,01 (V) | 95 |
Compușii, prezentați în tabelul XXXII, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul 1.
Tabelul XXXII
| Exemplul nr. | V | W | X | z | A | Rf* | Randament (% teoretic) |
| 81 | H | H | F | H | CH3 | 0,75(IV) | 100 |
| 82 | H | H | C2H5 | H | ch3 | 0,45 [III] | 97 |
RO 113642 Bl
76
Tabelul XXXII [continuare)
| 83 | H | H | -o | H | ch3 | 0,9(IV) | 80 |
| 84 | H | Br | H | H | c2h5 | 0,5(lll] | 76 |
| 85 | H | H | CN | H | CH(CH3)p | 0,65(1] | 55 |
| 86 | H | CN | H | H | CH(CH3)2 | 0,7(1) | 98 |
| 87 | H | H | C2H5 | H | CH(CH3)2 | 0,7(111) | 78 |
| 88 | H | H | UJ | H | CH(CH3)2 | 0,7(1) | 96 |
| 89 | H | H | F | H | CH(CH3)2 | 0,4(111] | 48 |
| 90 | H | H | Br | H | CH(CH3)2 | 0,55(IV) | 89 |
| 91 | H | Br | H | H | CH(CH3)2 | 0,58(111] | 89 |
| 92 | H | H | CN | H | CH(CH3)2 | 0,72(1) | 55 |
| 93 | H | CN | H | H | CH(CH3)2 | 0,7(1) | 36 |
| 94 | H | H | C2H5 | H | CH(CH3]2 | 0,6(111) | 74 |
| 95 | H | H | JJ | H | CH(CH3)2 | 0,62(111) | 85 |
| 96 | H | H | F | H | CH(CH3)2 | 0,4(1) | 72 |
| 97 | H | H | NC2 | H | -ch3 | 0,79(1) | 83 |
| 98 | H | H | Br | H | -ch3 | 0,83(1) | 98 |
| 99 | H | H | 0CH3 | H | -ch3 | 0,78(1) | 63 |
| 100 | Cl | Cl | H | H | -ch3 | 0,79(1) | 82 |
| 101 | H | H | ch3 | H | -ch3 | 0,54(1] | 89 |
| 102 | H | H | cf3 | H | -ch3 | 0,53(1) | 51 |
| 103 | H | -Q0OCH3 | no2 | H | -ch3 | 0,76(1) | 35 |
| 104 | ch3 | ch3 | H | H | -ch3 | 0,73(1) | 84 |
| 105 | H | H | H | -ch3 | □,6(1) | 83 |
RO 113642 Bl
78 _________ _________________________ Tabelul XXXII (continuare]
| 106 | H | H | H | -ch3 | 0,68(1) | 42 | |
| 107 | H | H | NQp | H | -CH(CHg]p | 0,88(1) | 34 |
| 108 | H | H | CHq | H | -CH(CHp)p | 0,89(1) | 100 |
| 109 | H | H | OCHq | H | -CH(CHp)p | 0,87(1) | 41 |
| 110 | CI | CI | H | H | -CH(CHq)p | 0,37(1) | 80 |
| 111 | CHq | CHp | H | H | -CH(CHq)p | □,34(l) | 67 |
| 112 | H | H | CFq | H | -CH(CHp]p | 0,81(1) | 91 |
| 113 | H | N0P | H | H | CHq | 0,51(11) | 51 |
| 114 | H | H | NOp | H | CH(CHg)p | 0,74(1) | 34 |
| 115 | H | H | OH | H | CHg | 0,54(1) | 36 |
| 116 | H | H | OCOCOpEt | H | CHg | 0,52(IV) | 85 |
| 117 | H | H | H | ch3 | 0,4(IV) | 68 | |
| 118 | H | H | ch3 | H | -o | 0,76(IV) | 92 |
| 119 | H | H | H | ch3 | 0,53(111) | 5 | |
| 120 | H | CN | H | H | 0,35(1) | 37 | |
| 121 | H | H | F | H | -O | 0,68(111) | 92 |
| 122 | H | H | -o | H | 0,46(111) | 88 | |
| 123 | H | H | o | H | -<] | 0,6(111) | 67 |
| 124 | H | H | F | H | -<1 | 0,45(1) | 84 |
| 125 | H | ch3 | H | H | —<3 | □,7(l] | 79 |
| 126 | H | -och3 | H | H | 0,82(1) | 88 | |
| 127 | H | H | ch3 | H | -H | 0,82(1) | 89 |
| 128 | H | 0CH3 | H | H | -C2H5 | 0,71(1) | 33 |
| 129 | H | och3 | H | H | 0,79(1] | 82 |
RO 113642 Bl
80
Tabelul XXXII (continuare]
| 130 | H | H | ch3 | H | -0C2H5 | 0,71(1) | 79 |
| 131 | H | cf3 | H | H | —O | 0,82(1) | 64 |
| 132 | Cl | H | Cl | H | -O | 0,75(1) | 1O |
| 133 | H | cf3 | H | H | 0,82(1) | 89 | |
| 134 | H | Br | H | H | ~~o | 0,81(1) | 85 |
| 135 | Cl | H | Cl | H | —0 | 0,34(1) | 86 |
| 136 | H | ch3 | H | H | -c2h5 | 0,63(1) | 45 |
| 137 | H | ch3 | H | H | x> | 0,63(1) | 60 |
| 138 | H | cf3 | H | H | -c2h5 | 0,58(1) | 20 |
| 139 | Cl | H | Cl | H | c2h5 | 0,65(1) | 21 |
| 140 | H | H | ch3 | H | och3 | ||
| 141 | H | H | c4h9 | H | CH2CC0Et | 0,5(1) | 77 |
| 142 | H | H | naftil | H | CH2C0CEt | 0,55(1) | 26 |
| 143 | H | H | -o | H | CH2C00Et | 0,5(1) | 47 |
| 144 | H | H | o | H | C2H5 | 0,4(1) | 43 |
| 145 | Cl | H | Cl | H | CHgCOgEt | 0,4(1) | 64 |
| 146 | H | H | Cl | H | CH2C02Et | 0,44(1) | 57 |
| 147 | H | H | och3 | H | CH(CH3)2 | 0,57(1) | 85 |
| 148 | 0CH3 | H | och3 | H | CH(CH3)2 | 0,57(1) | 59 |
| 149 | H | H | □ch3 | H | c2h5 | 0,5(1) | 72 |
| 150 | H | H | och3 | H | ch3 | 0,47(1) | 57 |
| 151 | H | H | ch3 | H | CH2COOEt | 0,4(1) | 70 |
| 152 | □ch3 | H | och3 | H | ch3 | 0,3(1) | 75 |
RO 113642 Bl
82
Tabelul XXXII (continuare)
| 153 | 0CH3 | H | 0CH3 | H | 0 | □,6(IV) | 37 |
| 154 | H | H | och3 | H | “O | O,7(IV) | 62 |
| 155 | H | H | Br | H | -<] | O,5(IV) | 32 |
| 156 | H | H | -Q | H | 0,56(IV) | 81 | |
| 157 | H | H | cf3 | H | ch3 | ||
| 158 | H | H | COOH | H | ch3 | ||
| 159 | H | -OH | H | H | ch3 |
Compușii, prezentați în tabelul XXXIII, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul 28.
Tabelul XXXIII
| Exemplul nr. | V | W | X | z | A | Rf* | Randament (% teoretic) |
| 160 | H | H | F | H | ch3 | 0,01 (IV) | 92 |
| 161 | H | H | c2h5 | H | ch3 | □,05(V) | 89 |
| 162 | H | H | o | H | ch3 | 0,07(lll) | 70 |
| 163 | H | Br | H | H | CsH5 | 0,05[V) | 100 |
| 164 | H | H | CN | H | c2h5 | 0,02(V) | 96 |
| 165 | H | CN | H | H | c2h5 | 0,02(V) | 96 |
| 166 | H | H | c2h5 | H | c2h5 | 0,08(lll) | 96 |
| 167 | H | H | H | c2h5 | 0,1(111] | 88 |
RO 113642 Bl
84
Tabelul XXXIII (continuare]
| 168 | H | H | F | H | C2H5 | 0 | 87 |
| 169 | H | H | Br | H | CH(CH3]2 | 0,06(V] | 92 |
| 170 | H | Br | H | H | CH(CH3)2 | 0,05(V) | 100 |
| 171 | H | H | CN | H | CH(CH3)2 | 0,04(V] | 62 |
| 172 | H | CN | H | H | CH(CH3]2 | 0,04(V) | 71 |
| 173 | H | H | C2H5 | H | CH(CH3)2 | □,08(lll) | 64 |
| 174 | H | H | -o | H | CH(CH3)2 | 0,1(111] | 87 |
| 175 | H | H | F | H | CH(CH3)2 | 0 | 91 |
| 176 | H | H | H | c2h5 | 0,2(V] | 96 | |
| 177 | Cl | H | Cl | H | ch2co2h | 0(V) | 71 |
| 178 | H | H | Cl | H | ch2co2h | 0(V] | 66 |
| 179 | H | H | och3 | H | CH(CH3)2 | 0,35(V] | 80 |
| 180 | 0CH3 | H | och3 | H | CH(CH3)2 | O,35(V] | 73 |
| 181 | H | H | och3 | H | c2h5 | ||
| 182 | H | H | □ch3 | H | ch3 | 0,13(V] | 92 |
| 183 | H | H | ch3 | H | CHgCOQH | ||
| 184 | 0CH3 | H | och3 | H | ch3 | 0,2(l] | 93 |
| 185 | och3 | H | och3 | H | — | O,25(V) | 83 |
| 186 | H | H | □ch3 | H | <l | 0,22(V] | 82 |
| 187 | H | H | Br | H | -o | 0,2(V) | 83 |
| 188 | H | H | H | <] | O,28(V) | cantitativ | |
| 189 | H | H | Br | H | -ch3 | 0,07(V] | 86 |
| 190 | H | och3 | H | H | -ch3 | 0,07(V] | 78 |
| 191 | Cl | H | Cl | H | -ch3 | 0,07(V) | 79 |
| 192 | H | ch3 | H | H | -ch3 | 0,01 (V) | 100 |
RO 113642 Bl
Tabelul XXXIII [continuare]
| 193 | H | cf3 | H | H | -ch3 | 0,01 (V) | 75 |
| 194 | H | no2 | -θ00Η3 | H | -ch3 | 0,05(V) | 100 |
| 195 | ch3 | H | ch3 | H | -ch3 | 0,41 (V) | 75 |
| 196 | H | H | H | -ch3 | 0,21 (V) | 91 | |
| 197 | H | H | 0“O | H | -ch3 | 0.07 | 52 |
| 198 | H | nc2 | H | H | -CH(CH3)2 | 0,01 (V) | 100 |
| 199 | H | ch3 | H | H | -CH(CH3)2 | 0,15( V] | 100 |
| 2OO | H | □ch3 | H | H | -CH(CH3)2 | 0,01 (V) | 53 |
| 201 | Cl | H | Cl | H | -CH(CH3]2 | 0,1 [V] | 68 |
| 202 | ch3 | H | ch3 | H | -CH(CH3)2 | 0,14(V] | 100 |
| 203 | H | cf3 | H | H | -CH(CH3]2 | 0,06(V) | 64 |
| 204 | H | NCg | H | H | ch3 | 0,01(1) | 83 |
| 205 | H | H | N02 | H | ch3 | 0,33(V) | 72 |
| 206 | H | no2 | H | H | CH(CH3]2 | 0,41 (V) | cantitativ |
| 207 | H | H | H | H | ch3 | 0,07(V) | 78 |
| 208 | H | H | O | H | ch3 | 0,06(IV) | 100 |
| 209 | H | H | -o | H | CH(CH3)2 | 0,04(IV) | 33 |
| 210 | H | H | H | ch3 | 0,05(V) | 100 | |
| 211 | H | H | H | ch3 | 0,04(V) | 73 | |
| 212 | H | H | yj> \—N | H | ch3 | 0,07(V] | 43 |
RO 113642 Bl
88 ·Tabelul XXXIII [continuare)
| 213 | H | H3C h3c | H | H | ch3 | 0,54(V] | 75 |
| 214 | H | /—N | H | H | ch3 | 0,08(V) | 68 |
| 215 | H | -OH | H | H | ch3 | ||
| 216 | H | H | COOH | H | ch3 | ||
| 217 | H | NO, | H | H | ch3 | 0,1 (V) | 49 |
| 218 | H | H | H | ch3 | 0,07(V) | 73 | |
| 219 | H | H | OH | H | ch3 | 0,01 (IV] | 57 |
| 220 | H | H | o V 7 | H | ch3 | 0,01(111) | 95 |
| 221 | H | H | ch3 | H | <l | 0,01 (V) | 99 |
| 222 | H | H | _ , s 7/ | H | ch3 | 0,01 (V) | 10 |
| 223 | H | CN | Η | H | <3 | 0,01 (IV) | 5 |
| 224 | H | H | F | H | -o | 0,02( V] | 98 |
| 225 | H | H | XD | H | -o | 0,03(V) | 88 |
| 226 | H | H | -o | H | —<1 | 0,01 (IV) | 98 |
| 227 | H | H | F | H | 0 | 0,01 (V) | 96 |
RO 113642 Bl
Tabelul XXXIII (continuare]
| 228 | H | ch3 | H | H | —<] | 0,22(V] | 100 |
| 229 | H | -och3 | H | H | — | 0,44(V] | 34 |
| 230 | H | H | CHg | H | -H | 0,11(V) | 93 |
| 231 | H | 0CH3 | H | H | -C2H5 | 0,25(V) | 100 |
| 232 | H | □ch3 | H | H | ---<] | 0,34(V] | 96 |
| 233 | H | H | ch3 | H | -0C2H5 | 0,05(V] | 92 |
| 234 | H | cf3 | H | H | o | 0,24(V) | 75 |
| 235 | CI | H | CI | H | 0,12(V) | 89 | |
| 236 | H | cf3 | H | H | — | 0,12(V) | 93 |
| 237 | H | Br | H | H | —<0 | O,22(V) | 100 |
| 238 | CI | H | CI | H | o | 0,20(V) | 23 |
| 239 | H | ch3 | H | H | -c2h5 | 0,23(V] | 100 |
| 240 | H | ch3 | H | H | -o | 0,21 (V) | 100 |
| 241 | CI | H | CI | H | c2h5 | 0,28(V) | 100 |
| 242 | H | cf3 | H | H | c2h5 | 0,21(V] | 100 |
| 243 | H | H | ch3 | H | och3 |
Compușii, prezentați în tabelele XXXIV, XXXV și XXXVI, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul, din exemplul 1.
Tabelul XXXIV
| Exemplul nr. | X | A | Randament (% teoretic] | |
| 244 | F | ch3 | 0,01 [V] | 93 |
RO 113642 Bl
92 __________________________________________Tabelul XXXIV [continuare)
| 245 | Br | ch3 | 5 | 95 |
| 246 | C2H5 | ch3 | □,O3[V] | 100 |
| 247 | ch3 | O,O6(V) | 84 |
Tabelul XXXV o
| Exemplul nr. | V | W | X | Z | Rf* | Randament [%teoretic] |
| 248 | Cl | H | Cl | H | 0,21(V] | 79 |
| 249 | H | N02 | H | H | 0,20(V) | 90 |
| 250 | H | ch3 | H | H | 0,30(V) | 75 |
| 251 | ch3 | H | ch3 | H | 0,41 (V) | 96 |
| 252 | H | H | no2 | H | 0,21 (V) | 76 |
| 253 | H | cf3 | H | H | 0,6(V) | 100 |
| 254 | H | och3 | H | H | 0,43(V) | 72 |
| 255 | H | —0CH3 | H | H | 0,11 (V) | 95 |
RO 113642 Bl
Tabelul XXXVI
| Exemplul nr. | V | W | X | z | Rf* | Randament (% teoretic) |
| 256 | CI | H | CI | H | 0,1 5(IV] | cantitativ |
| 257 | H | ch3 | H | H | 0,10(IV) | cantitativ |
| 258 | H | och3 | H | H | □,10(IV) | |
| 259 | H | cf3 | H | H | 0,15[IV) | |
| 260 | H | H | 0CH3 | H | 0,10(V) | 506 |
| 261 | H | H | O | H | 0,31 [V] | 893 |
Compușii .prezentați în tabelul XXXVII, sunt preparați, în mod analog cu procedeul, din exemplul 1.
Tabelul XXXVII
| Exemplul nr. | W | X | z | R3 | A | Rf* | Randament (%teoretic) |
| 262 | H | H | H | oc2h5 | ch3 | □,17(111) | 71 |
| 263 | H | ch3 | H | och2ococh3 | ch3 | 0,05(111) | 41 |
| 264 | H | ch3 | H | □CH(CH3)2 | ch3 | 0,33(111) | 80 |
| 265 | H | ch3 | H | och3 | ch3 | 0,12(111) | 66 |
| 266 | H | ch3 | H | oc2h4och3 | ch3 | 0,06(111) | 63 |
RO 113642 Bl
Tabelul XXXVII (continuare]
| 267 | H | ch3 | H | 0C6H13 | ch3 | 0,48(lll) | 82 |
| 268 | O | H | H | oc2h5 | ch3 | 0,65(1) | 84 |
| 269 | H | O | H | □c2h5 | CH(CH3]2 | 0,9(IV] | Ίοο |
| 270 | H | ch3 | H | □CH2CH(CH3}2 | ch3 | 0,4(111) | 68 |
| 271 | H | ch3 | H | -0CH2 | ch3 | 0,26(111) | 63 |
| 272 | H | C3Hig | H | 0C2H5 | ch3 | 0,22(111) | 65 |
| 273 | H | H | oc2h5 | ch3 | 0,06(11) | 59 | |
| 274 | H | H | oc2h5 | ch3 | 0,72(V] | 97 | |
| 275 | H,C h3c | H | H | oc2h5 | ch3 | 0,7(111) | 90 |
| 276 | H | H | oc2h5 | ch3 | 0,77(V) | 83 | |
| 277 | H | ch3 | H | -och2 — | CH2CC2Et | 0,56(1) | 20 |
| 278 | NO, | H | H | oc2H5 | ch3 | 0,93(V] | 86 |
| 279 | O' | H | H | oc2h5 | ch3 | 0,9(V) | 65 |
Compușii, prezentați în tabelul XXXVIII, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul 1.
RO 113642 Bl
Tabelul XXXVIII
| Exemplul nr. | X | A | Rf* | Randament (%teoretic) |
| 280 | F | ch3 | 0,3(lll) | 75 |
| 281 | Br | ch3 | □,38(lll) | 78 |
| 282 | C2H5 | ch3 | 0,7(l) | 95 |
| 283 | -Ό | ch3 | 0,8(1] | 98 |
| 284 | CaH5 | c2h5 | 0.65(1) | 85 |
| 285 | ch3 | c2h5 | O,63(lll) | 89 |
| 286 | O | c2h5 | □,57(lll) | 89 |
Compușii, prezentați în tabelul XXXIX, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul 1.
Tabelul XXXIX
| Exemplul nr. | V | W | X | Rf* | Randament (%teoretic) |
| 287 | CI | H | CI | 0,71(1) | 87 |
| 288 | H | N02 | H | 0,75(1) | 90 |
| 289 | H | ch3 | H | □.72(1) | 83 |
| 290 | ch3 | H | ch3 | 0,73(1) | 78 |
| 291 | H | H | no2 | 0,72(1) | 68 |
RO 113642 Bl
100
Tabelul XXXIX [continuare)
| 292 | H | cf3 | H | □,71(l] | 79 |
| 293 | H | och3 | H | 0,79(1) | 82 |
| 294 | H | —och3 | H | 0,61(1] | 95 |
Compușii, prezentați în tabelul XL, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul 1.
Tabelul XL
| Exemplul nr. | V | W | X | Randament (%teoretic) | |
| 295 | Cl | H | Cl | 91 | 21 |
| 296 | H | ch3 | H | 0,62(1) | 76 |
| 297 | H | och3 | H | 0,68(1] | 19 |
| 298 | H | cf3 | H | 0,79(1) | 78 |
| 299 | H | no2 | H | 0,81(1) | 73 |
| 300 | H | H | O | 0,6(1) | 56 |
Compușii, prezentați în tabelele XLI, XLII, XLIII, XLIV și XLV, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul, din exemplul 1.
RO 113642 Bl
101
102
Tabelul XLI o
x
| Exemplul nr. | W | X | R3 | Rf* | Randament (%teoretic) |
| 301 | H | H | OEt | 0,82(1) | 22 |
| 302 | CN | H | OH | 0,01(1) | 48 |
| 303 | H | H | och3 | 0,6(V) | 17 |
| 304 | H | CN | OH | 0,02(1) | 33 |
| 305 | H | F | OEt | 0,8(1) | 39 |
| 306 | F | H | OEt | □.77(1) | 42 |
| 307 | F | H | OH | 0,01(1) | 96 |
| 308 | CN | H | OEt | 0,78(1) | 17 |
| 309 | H | F | OH | 0,01(1) | 97 |
| 310 | H | H | OH | 0,01(1) | 77 |
| 311 | H | CN | OEt | 0,6(1) | 3 |
Tabelul XLII
| Exemplul nr. | A | X | W | R32 | Randament (%teoretic) |
| 312 | ch3 | ch3 | H | Na+ | 92 |
| 313 | ch3 | F | H | Na+ | 97 |
| 314 | ch3 | H | Na+ | 90 | |
| 315 | ch3 | ch3 | H | nh4 + | 91 |
| 316 | ch3 | ch3 | H | NH3-C-(CH2OH)3 | 99 |
| 317 | -CHaCH3 | F | H | H | 100 |
RO 113642 Bl
104
Tabelul XLIII
| Exemplul nr. | R33 | A | X | w | Randament (%teoretic) | Rf* |
| 318 | Na+ | ch3 | c2h5 | H | 83 | |
| 319 | Na+ | ch3 | -o | H | 89 | |
| 320 | ®NH3-C-(CH20H)3 | ch3 | c2h5 | H | 100 | |
| 321 | H | -o | H | H | 83 | 0,01(111] |
| 322 | H | -o | CI | H | 93 | (0,005)(111) |
| 323 | H | ^l | c2h5 | H | 95 | 0,01(111) |
Tabelul XLIV
x
| Exemplul nr. | r34 | A | X | W | Randament (%teoretic) | Rf* |
| 324 | Et | -O | H | H | 83 | 0,4(111] |
RO 113642 Bl
105 106
Tabelul XLIV [continuare]
| 325 | —ch2^Ko o | ch3 | c2h5 | H | 78 | 0,4(lll) |
| 326 | Et | -o | CI | H | 75 | 0,7(IV) |
| 327 | -C2H40C2H5 | ch3 | ch3 | H | 68 | 0,1(111) |
| 328 | -CH(CH3)CH20CH3 | ch3 | ch3 | H | 33 | 0,06(111) |
| 329 | —c2h4— © | ch3 | ch3 | H | 60 | 0,82(11) |
Tabelul XLV
| Exemplul nr. | R35 | Randament (%teoretic) | Rf* |
| 330 | Naw | 967 | 0,01 (IV) |
| 331 | Kt+l | 972 | 0,05(IV) |
| 332 | T\IH3-C-(CH20H]3 | 80 | 0,01 (IV) |
| 333 | -CH2-0-C0-C(CH3)3 | 654 | 0,73(lll) |
Compușii, prezentați în tabelul XLVI, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul 1.
RO 113642 Bl
107
108
Tabelul XLVI
| Exemplul nr. | R3 | Rf* | Randament (%teoretic) |
| 334 | 0C2H5 | 0,34(lll) | 34 |
| 335 | OH | 0,02(V) | 100 |
Compușii, prezentați în tabelul XLVII, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul 1.
Tabelul XLVII
| Exemplul nr. | Xw | Randament (%teoretic) |
| 336 | Nat+l | 90 |
| 337 | NH4 l+l | 95 |
Compușii, prezentați în tabelul XLVIII, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul 1.
O
Tabelul XLVIII
| Exemplul nr. | A | w | X | R36 | R37 | Randament (% teoretic) | Rf* |
| 338 | -CH2-C02H | H | ch3 | -NHCO-COaH | H | 146 | 0,44(V) |
| 339 | -CH2-C02CaH5 | H | (CH2)3CH3 | -NHC0-C0aCH3 | H | 68 | 0,366(1) |
| 340 | -ch2-co2c2h5 | H | (CH2)3CH3 | -nhco-co2c2h5 | H | 33 | 0,583(1] |
| 341 | -ch3 | H | ch3 | -nhco-co2h | -ch3 | ||
| 342 | -ch3 | H | ch3 | -NHC0-C0aC2H5 | -ch3 |
RO 113642 Bl
109
110
Exemplul 343.Esterul metilic al acidului 3-[6-[metoxicarboncarbonilamino)-2[piridin-4-carbonil)-3-benzofuranil]-propionic
Se dizolvă 0,45 g (1,4 mmol) de 15 compus, din exemplul LXXIV, în 20 ml clorură de metilen în 8 ml trietilamină. Se adaugă, la 0°C, prin picurare, 0,2 g (1,5 mmol) de clorură de metiloxalilmetilester. După încălzire, la tempera- 20 tura camerei, se agită încă 1 h. Solventul se distilează și reziduul se dizolvă în acetat de etil și se spală de 3 ori cu apă. Stratul organic se usucă, utilizând Na2S04 , se concentrează în vid și se purifică prin cromatografie. Randament : 0,27 g (48%); Rf : 0,13 (I).
Compușii, prezentați în tabelul XLIX, se prepară, în mod analog, cu procedeul din exemplul 343.
Tabelul XLIX
| Exemplul nr. | R3 | R4 | A | Rf* | Randament (%teoretic) |
| 344 | OC2H5 | -c2h4cooch3 | 0,19(1) | 67 | |
| 345 | -och3 | H,C N --CH3 h3c | -c2h4cooch3 | 0,33(IV) | 41 |
| 346 | oc2h5 | /—N | -c2h4cooch3 | □,36(l) | 28 |
| 347 | oc2h5 | -c2h4ccoch3 | 0,13(1) | 54 | |
| 348 | oc2h5 | H3C | -ch3 | 0,53(IV) | 61 |
RO 113642 Bl
111
112
Exemplul 349.Acid 3-[6-(hidroxicarboncarbonilamina)-2-(piridin-4-carbonil]-3-benzofuraniljpropionic
Se dizolvă 1,5 g (3,5 mmol) de 15 compus, din exemplul 342, în 50 ml metanol/tetrahidrofuran (1 : 1) și se adaugă 10 ml soluție 2N de NaOH. Amestecul se agită, la temperatura camerei, timp de 24 h, se dizolvă în apă și se aci- 20 dulează cu soluție de acid clorhidric 1N.
Precipitatul se filtrează, se spală de câteva ori cu apă și se usucă în vid. Randament: 96%; Rf: 0,19 (V).
Compușii, prezentați în tabelele de la L la LV, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul de la exemplul 349.
Tabelul L
| Exemplul nr. | R4 | Rf | Randament [% teoretic) |
| 350 | H3C )—N h3c | 0,01 (V) | 64 |
| 351 | z-N X | 0,02(V) | 60 |
| 352 | -o | 0,01 (V) | 44 |
Tabelul LI
| Ex. nr. | r38 | R1 | A | V | W | X | Rf* | Randament (% teoretic] |
| 353 | (CH2]20C2H5 | H | -ch3 | H | H | ch3 | 0,1(11) | 68 |
RO 113642 Bl
113 114
Tabelul Ll (continuare)
| 354 | CH(CH3)CH2OCH3 | H | -ch3 | H | H | ch3 | □,06(11) | 33 |
| 355 | ΛΛ CH,CH,N O-CI 2 2 \_/ | H | -ch3 | H | H | ch3 | 0,82(V) | 60 |
| 356 | -c2h5 | H | -0-CH3 | H | H | ch3 | 0,53(111) . | 88 |
| 357 | K+ | H | -c2h5 | H | H | ch3 | 0,05(V) | 92 |
| 358 | -CH2O-COC(CH3]2 | H | -c2h5 | H | H | ch3 | 0,9(IV) | 74 |
| 359 | -c2h5 | Br | H | H | H | ch3 | 0,38(IV) | 65 |
| 360 | H | H | —O | H | H | ch3 | 0,33(V) | 94 |
| 361 | H | H | -o | H | H | 0 | 0,43(V) | 90 |
| 362 | H | H | o | 0-CH3 | H | och3 | 0,33(V) | 77 |
| 363 | H | H | o | H | H | Br | 0,32(V) | 97 |
| 364 | -c2h5 | H | -ch3 | H | H | ÎH] u | 0,5(1) | 20 |
| 365 | -c2h5 | H | -c2h5 | H | NQ 2 | H | 0,2(111) | 27 |
| 366 | NH3C(CH2OH)3 | H | <] | H | Br | H | 0,05(V) | 90 |
| 367 | -c2h5 | H | -ch3 | H | H | CH, I | 0,6(1) | 20 |
| 368 | -ch2ch2och3 | H | -c2h5 | H | H | -ch3 | 0,48(111] | 62 |
| 369 | H | H | -ch3 | H | H | ch3 | 0,1 (IV) | 80 |
RO 113642 Bl
| Exemplul nr. | R39 | A | V | W | X | Rf* | Randament (% teoretic] |
| 370 | CH2CH2r/ \> | -c2h5 | H | H | -o | 0,14(11) | 26 |
| 371 | +NH3C(CH20H)3 | -c2h5 | H | H | -ch3 | 0,005(1) | 97 |
| 372 | Na+ | -c2h5 | H | H | -ch3 | 0,05(1) | cantitativ |
| 373 | nh4 + | -C2H5 | H | H | -ch3 | 0,05(1) | 57 |
| 374 | -ch3 | -ch3 | H | H | -ch3 | 0,5(1) | 20 |
| 375 | -ch2ch2och3 | -ch3 | H | H | -ch3 | 0,4(1) | 30 |
| 376 | -ch2ch2och3 | -c2h5 | H | H | -ch3 | 0,45(1) | 495 |
| 377 | -c2h5 | H | H | H | -ch3 | 0,91 (IV) | 81 |
| 378 | H | H | H | H | -ch3 | 0,28(IV) | 84 |
| Exemplul nr. | X | r40 | Rf* | Randament (%teoretic) |
| 379 | -C(CH3)3 | -c2h5 | 0,7(IV) | 56 |
| 380 | -C(CH3)3 | H | 0,08(IV) | cantitativ |
| 381 | -(CH2)3CH3 | -c2h5 | 0,31(1] | 48 |
| 382 | CI | -c2h5 | 0,5(IV) | 75 |
| 383 | CI | H | 0,08(IV) | 95 |
RO 113642 Bl
117 118
| R4\ | A | |
| ΎΊ | rY | Tabelul LIV |
| di / y | ||
| R V | τ γ | |
| R< |
| Exemplul nr. | R41 | R42 | A | R4 | T | Rf* | Randament (% teoretic) |
| 384 | z V 00 o m | H | -CH2C02C2H5 | 2^0 | □ | 0,56(1] | 33 |
| 385 | H | , A.0E, nh4 γ 0 | -ch3 | A | s | 0,19 (2xll) | 469 |
| 386 | H | o | -ch3 | 6 | s | 0,38(1] | 622 |
| 387 | H | Aoa o | -ch3 | n | s | 0,12 (2xll) | 5 |
| 388 | νΛυ o | H | -c2h5 | A | □ | 0,453(1] | 243 |
| 389 | NH—CO—CO Μο,-cțc^ 0 | H | A Br | 0 | 0,61(1] | 1 |
Tabelul LV
| Exemplul nr. | R1 | R2 | A | Randament | Rf |
| 390 | NhV 0 | H | ch3 | 81% | 0,32(IV) |
RO 113642 Bl
119 120
Tabelul LV [continuare]
| 391 | H | •Vr·· 0 | ch3 | 92% | 0,36(V) |
| 392 . | H | 0 | ch3 | 74% | 0,01 (V) |
| 393 | / o X | H | ch3 | 83% | 0,01.(V] |
| 394 | / o | H | c2h3 | ||
| 395 | 0 | H | c2h5 |
Compușii, prezentați în tabelul LVI, sunt preparați, în mod analog, cu procedeul din exemplul 28,
Tabelul LVI
| Exemplul nr. | X | A | Rf | Randament (%teoretic) |
| 396 | C2H5 | C2H5 | 0,01 (IV) | 98 |
| 397 | ch3 | c2h5 | 0,01 (IV) | 100 |
| 398 | -o | c2h5 | 0,01 (IV) | 95 |
Compușii, conform invenției, in- 45 hibă, în mod specific, producerea de superoxid de către leucocitele polimorfonucleare (PMN), fără a afecta alte funcțiuni ale celulei, cum sunt degranularea sau agregarea. Inhibarea a fost 50 mediată prin creșterea cAMP celular, probabil datorită inhibării fosfodiesterazei de tip IV, responsabilă de degradarea ei.
De aceea, ei pot fi utilizați ca medicamente pentru controlul proceselor inflamatorii acute și cronice. Compușii, conform invenției, sunt, de prefeRO 113642 Bl
122
Rb = Viteza în godeurile, care conțin superoxid dismutază
121 rință, adecvați pentru tratamentul și prevenirea inflamațiilor acute și cronice ale căilor respiratorii, cum sunt, emfizemul, alveolita, plămânul de șoc, astm, bronșite, arterioscleroză, artroze, inflamații ale traectului gastrointestinal și miocarditei. Compușii, conform invenției, sunt, în mod suplimentar, adecvați pentru reducerea vătămării țesutului de infarct după reoxigenare. în acest caz, administrarea simultană a alopurinolului pentru inhibarea xantinoxidazei este avantajoasă. Terapia combinată cu superoxid dismutaza este, de asemenea, utilizată.
Descrierea testelor
1. Prepararea PMN umane
S-a luat sânge, de la subiecți sănătoși, prin puncție venoasă și neutrofilele au fost purificate prin sedimentare cu dextran și resuspendate în mediu tampon.
2. Inhibarea producerii anionilor radicali de superoxid, FMLP - stimulată
Neutrofilele (2,5 χ 105 ml'1) au fost amestecate cu citocrom (1,2 mg/ml] în godeurile unei plăci de microtitrare. Au fost adăugați compuși, conform invenției, în dimetilsulfoxid (DMSO). Concentrația compusului variază de la 2,5 pM până la 10 μΜ, concentrația DMSO a fost 0,1 % vol/vol, în toate godeurile. După adăugarea de citocalasină b (5 pg x ml’1) placa a fost incubată 5 min, la 37°C. Neutrofilele au fost stimulate prin adăugarea de 4 x 10‘8 M de FMLP și generarea de superoxid a fost măsurată ca reducerea citocromului C, care inhibă superoxid dismutaza, prin înregistrarea 0D550 pe un spectrofotometru cu plăci de microtitrare de tip Thermomax. Vitezele inițiale au fost calculate, utilizând un program de calculare cinetică Softmax. Godeurile fără probă conțin 200 unități de superoxid dismutază. Inhibarea producerii de superoxid a fost calculată astfel :
[1 - [[Rx - Rb]]] χ 100 [[Ro - Rb]]
Rx = Viteza în godeurile care conțin produs, conform invenției
Ro = Viteza în godeurile de control
Tabelul A
| Exemplul nr. | % Inhibare la 10 pM | IC50 (μΜ) |
| 1 | 62 | 17 |
| 6 | 67 | 11 |
| 7 | 86 | 9 |
| 344 | 81 | 2 |
3. Măsurarea concentrației de AMP ciclic În PMN
Compușii, conform invenției, au fost incubați cu 3,7 χ 106 PMN, timp de 5 min, la 37°C, înaintea adăugării de 4 x 108 M de FMLP. După 6 min, proteina a fost precipitată prin adăugarea de 1 % vol/vol soluție concentrată de HCI în etanol 96% vol/vol, care conține 0,1 mM EDTA. După centrifugare, extractul etanolic a fost evaporat la sec, sub N2 și resuspendat, în 50 mM tris/HCI , pH= 7,4, care conține 4 mM de EDTA.
Concentrația de AMP ciclic în extracte a fost determinată utilizând testul proteinei, care leagă AMP ciclic (Amersham Internațional Pic). Concentrațiile de AMP ciclic au fost exprimate, ca procente de incubație de control, care conține purtător.
4. Testul de fosfodiesterază
Suspensii de PMN [107 celule/ml) au fost sonicate, timp de 6 x 10 s în gheață. Părți alicote de 100 pl au fost inhibate, timp de 5 min, la 37°C cu compușii, conform invenției, sau cu un vehicul, înainte de adăugarea de 3H-cAMP (1 mM și 200 nCi pe incubare). După 20 de min, reacția a fost oprită prin încălzirea la 100°C, timp de 45 s. După răcire, la fiecare tub, s-au adăugat 100 mg 5' - nucleotidază și mostrele au fost inhibate 15 min, la 37°C . Conversia de 3H - adenosină a fost determinată prin cromatografie pe schimbători de ioni, Dowex AG-1x (sub formă de clorură] urmată de numărare
RO 113642 Bl
123 prin scintilație în fază lichidă. Procentele de inhibare au fost determinate prin compararea cu controlurile, care conțin (vehicul) purtător.
5. Efectul administrării intrave- 5 noase a compușilor asupra edemului pielii indus de FMLP, la cobai
Cobai de 6OO - 800 g au fost anesteziați cu 40 mg/kg intraperitoneal de pentobarbitonă de sodiu și injectați io intravenos cu 0,5 ml amestec de pentamină bleu (5% greutate/vol) și 125 l-HSA (1 μΙ/animal) .După 10 min, au fost făcute pe partea stângă a animalului (locuri de preinjectare) 3 injecții intra- 15 dermice cu FMLP (10 pg/loc], 1 injecție cu histamină (1 pg/loc) și 1 injecție cu purtător (100 pl de 0,2% DMSO vol/vol în soluție de sare HANKS tamponată). După 5 min, au fost administrate 20
124 ml/kg medicament sau 50% PEG 400 vol/vol în apă distilată, 1 mg/kg de purtător. După 10 min, în mod similar, injectări intradermice, au fost făcute pe partea opusă a animalului (locuri de postinjectare).Aceste răspunsuri au fost lăsate să se dezvolte timp de 15 min, după ce animalul a fost sacrificat și s-a luat o probă de sânge. Locurile de pe piele și mostrele de plasmă au fost înregistrate 1 min pe contor gama și s-a calculat gradul de edem ca pl plasmă/ locul pe piele. Analize statistice au fost făcute printr-un test pereche asupra mediei valorilor celor 3 locuri de preinjectare cu pl de plasmă obținute pentru FMLP/animal. Procentul inhibării medicamentului sau vehicolului a fost calculat astfel:
X ηΙ plasmă (pe locul de postinjectare) χ /jqq
X ηΙ plasmă (pe locul de preinjectare)
Tabelul B
| Exemplul nr. | % Inhibare | (mg/kg) |
| 2 | 47 | (1) |
S. Efectul compușilor administrați oral asupra edemului pielii indus de FMLP, la cobai
Testul in vivo p.o. 30
Cobai de 600 - 800 g au fost ținuți, fără hrană peste noapte, și tratați oral cu purtător (1% tiloză greutate/vol, la 5 ml/kg) sau medicament (10 mg/kg 2 mg/ml, în 1% tiloză, la 5 ml/kg). 35 După 40 min, animalele au fost anesteziate cu 40 mg/kg intraperitoneal pentoparbitonă de sodiu și 0,6 ml dintr-un amestec de pentamină bleu (5% greut/ voi) și 125l - HSA (1 μ - ci/animal) au fost injectate intravenos. La 90 min, după pretratamentul oral cu FMLP (50 pg/ loc), au fost injectați intradermic, în 4 locuri diferite, histamina (1 pg/loc) și purtătorul (100 pl, 1% DMSO vol/vol, în soluție de sare HANKS tamponată], ambele au fost injectate intradermic, în două locuri diferite.
Răspunsurile au fost lăsate să se amplifice timp de 30 min, înainte de a sacrifica animalul și s-a luat o probă de plasmă. Analizele statistice au fost conduse printr-un test U Mann- Whitney, asupra mediei a 4 valori de pl plasmă obținute pentru FMLP/animal.
Tabelul C
| Exemplul nr. | Inhibare % | [mg/kg] |
| [1 - [[Rx - Rb]]] v 100 [[Ro - Rb]] | 48 | (10) |
RO 113642 Bl
125
Noii compuși activi pot fi transformați, în mod cunoscut, în formulări obișnuite, precum, tablete, tablete glazurate, pilule, granule, aerosoli, siropuri, emulsii, suspensii și soluții; utilizând excipienți sau solvenți inerți, netoxici, acceptabili farmaceutic. în astfel de formulări, compusul terapeutic activ poate fi, în fiecare caz, prezent într-o concentrație de la 0,5 la 90% în greutate, față de amestecul total, adică, în cantități, care sunt suficiente, în scopul asigurării domeniului de dozare indicat.
Formulările sunt preparate, de exemplu, prin diluarea compușilor activi cu solvenți și/sau excipienți, utilizând, dacă este necesar, emulgatori și/sau dispersanți, de exemplu, în cazul în care se utilizează apa ca diluant, solvenții organici pot fi utilizați ca solvenți, auxiliar, dacă este oportun.
Administrarea este condusă, în mod obișnuit, de preferință, oral sau parenteral, în special, perlingual sau intravenos. în cazul administrării parenterale, soluții de compus activ pot fi folosite împreună cu purtători lichizi adecvați.
în general, s-a găsit avantajos, în cazul administrării intravenoase, să se administreze cantități de la 0,001 la 10 mg/kg, de preferință, de la 0,01 la 5 mg/kg greutate corporală, pentru obținerea rezultatelor eficiente și în administrări orale, dozajul este de circa, de la 0,01 la 25 mg/kg, de preferință, 0,1 la 10 mg/kg greutate corporală.
Claims (5)
1...3, caracterizați prin aceea că se 2o utilizează, ca atare, sau sub formă de, compoziții cu adjuvanți acceptabili farmaceutic, pentru tratamentul și prevenirea inflamațiilor acute și cronice, ale căilor respiratorii. 2 5
1,3-tiazolil sau tienil, care sunt eventual, 15 substituiți cu, substituenți identici sau diferiți, din seria formată din, fluor, clor, brom, iod, ciano, nitro sau alchil linear sau ramificat cu până la 5 atomi de carbon, reprezintă o grupă alchil sau alche- 2 0 nil, linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau reprezintă, fenil, care este, eventual, monosubstituit sau disubstituit cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată din, nitro, fluor, 2 5 clor, brom, iod, carboxi sau alcoxicarbonil, linear sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon sau R5, reprezintă, benzii, acetil sau tetrahidropiranil și R2 .reprezintă hidrogen sau alchil cu catenă 3 o lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon, R3 .reprezintă hidroxil, benziloxi sau alchil sau alcoxi, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 8 atomi de carbon și, fiecare, este, even- 3 5 tual, monosubstituit până la, disubstituit cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată din, fluor, clor, brom, carboxil, trifluorometil, fenil, ciano sau alcoxi cu catenă lineară sau ramificată sau 4 o oxiacil, fiecare având până la 4 atomi de carbon, morfolinil sau un rest cu for- carbonil , cu catenă lineară sau ramificată, fiecare având până la, 5 atomi de carbon sau reprezintă, o grupă cu formula: -NR9R1Q , în care ,R9 și R10 sunt identici sau diferiți și reprezintă, hidrogen, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil sau reprezintă, alchil cu, catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, care este eventual, monosubstituit până la trisubstituit cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată din carboxi, alcoxi, cu catenă lineară sau ramificată, alcoxicarbonil sau acil, având fiecare până la 5 atomi de carbon sau fenil sau reprezintă, fenil, care este, eventual, monosubstituit până la trisubstituit cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată din, fluor, clor, brom, iod, ciano, nitro, carboxi, alchil, alcoxi sau alcoxicarbonil , cu catenă lineară sau ramificată, fiecare având până la 5 atomi de carbon sau reprezintă, o grupă, cu formula: -S02R11 , în care, R11 .reprezintă alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu fenil sau, reprezintă, fenil, care este, eventual, substituit cu, trifluorometil, ciano, nitro sau alchil cu, catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon sau R3 .reprezintă un rest cu formula:
c6h
NHco2-ch2-c6h5
T, reprezintă un atom de oxigen sau de sulf, A, reprezintă, hidrogen, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, hidroxil, carboxi sau alcoxi sau alcoxicarbonil, cu catenă lineară sau ramificată, având fiecare până la 5 atomi de carbon sau reprezintă, alchil sau alchenil, cu catenă lineară sau ramificată, având, fiecare până la, 6 atomi de carbon și fiecare, este, eventual, monosubstituit cu, ciano, tetrazolil, oxazolil, oxazolinil, tiazolil sau o grupă cu formula:
H sau, reprezintă, fenil , care este eventual monosubstituit cu substituenți , din seria 5 o formată din, fluor, clor, brom, iod, ciano, nitro, carboxil, alchil, alcoxi, alcoxiRO 113642 Bl
133 în care, a reprezintă un număr 1 sau 2 și, în care, toate ciclurile sunt, eventual, monosubstituite cu, hidroxi, fluor, clor, brom sau alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având, până la 4 atomi de carbon sau alchil sau alchenil, care sunt, eventual, monosubstituiți ,cu o grupă, cu formula: -CO-R12 ,-C0-NR13R14 , -C0NR15S02-R16 sau -PO(OR17](OR18), -OR19; în care, R12,reprezintă hidroxil, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi sau alchil sau alcoxi, cu catenă lineară sau ramificată, având, fiecare, până la 6 atomi de carbon, R13 , R14 și R15 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, alchil , cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon, fenil sau benzii sau R13 .reprezintă hidrogen și R14, reprezintă hidroxil, tiazolil, dihidrotiazolil sau un rest cu formula:
sau R13 și R14 .împreună cu atomul de azot formează un ciclu pirolidinil, morfolinil sau piperidinil, R1B .reprezintă alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 5 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu, fenil sau trifluorometil sau, reprezintă, fenil, care este, eventual, substituit cu, substituenți, din seria formată din, fluor, clor, brom, iod, ciano, nitro sau alchil , cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon, R17 , R18 și R19 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon sau A, reprezintă o grupă cu formula: -C0NR13, R14' ,în care, R13' și R14' au semnificațiile, sus-menționate, pentru R13 și R14 și sunt identici sau diferiți de ultimul ,și R4, reprezintă, fenil sau reprezintă, piridil, imidazolil, pirazolil, tienil, izotiazolil, 1,3-tiazolil sau benzo [b] tiofenil, în care toate ciclurile sunt, eventual, monosubstituite până la, trisubstituite cu, substituenți identici sau diferiți, din seria formată din, hidroxil, naftil, adamantil, fenoxi, tiofenil, tienil, ciclopentil,
134 ciclohexil, fluor, clor, brom, iod, nitro, tetrazolil, tiazolil, tienil, furanil, piridil, trifluorometil, difluorometil, ciano, carboxi, alchil, alcoxi, alcoxicarbonil, cu catenă lineară sau ramificată sau acil, fiecare având până la 10 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula: -NR26 R27 , -SR28, -S02R29 , -0-S02R3° , -(CH2)b- 0.-C0-R31 , în care, R26 și R27 au semnificațiile date mai sus pentru, R9 și R10 și sunt identice cu ultimul sau diferit de acesta sau R26 .reprezintă hidrogen și R27 reprezintă acil cu, catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, R2S , reprezintă alchil, cu catenă lineară sau ramificată având până la 4 atomi de carbon, R29 și R30 sunt identici sau diferiți și reprezintă alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 5 atomi de carbon sau fenil, care este, eventual, substituit cu, trifluorometil, fluor, clor, brom sau alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 3 atomi de carbon, R31 .reprezintă alcoxicarbonil sau alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având, până la 4 atomi de carbon sau carboxil, b reprezentând un număr O sau 1, fenil, care este, eventual, substituit, cu fenil sau fenoxi, care sunt, eventual, monosubstituiți până la trisubstituiți cu fluor, clor sau brom, formil, nitro, alchil, cu catenă lineară sau ramificată, acil, hidroxialchil, alcoxi sau alcoxicarbonil, fiecare, având până la 4 atomi de carbon sau R4, reprezintă adamantil, ciclopropil, ciclopentil, ciclopentenil sau ciclohexenil, precum și sărurile acestora.
1. Derivați de oxalilamino-benzofuran și -benzotienil, caracterizați prin aceea că, prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale
126 sau de sulf, R1 reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat cu până la 6 atomi de carbon sau reprezintă, halogen, carboxil, ciano, nitro, trifluorometil sau o grupă cu formula -OR5, -SR6 sau -NR7R8, în care, R5, R8 și R8 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, benzii sau un heterociclu saturat sau nesaturat, cu 5 până la 7 membri, având până la 3 heteroatomi, din seria formată din, N, S și O și, de care, poate fi condensat un ciclu fenil și care, este eventual, substituit cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată din halogen, ciano, nitro sau alchil linear sau ramificat, cu până la 6 atomi de carbon sau reprezintă o grupă alchil sau alchenil, linear sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon sau reprezintă fenil, care este eventual monosubstituit sau disubstituit cu substituenți identici sau diferiți din seria formată din nitro, halogen, carboxi sau alcoxicarbonil, linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau R5 , reprezintă o grupă de procție a hidroxilului și R7, reprezintă hidrogen sau alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon; R2, reprezintă hidrogen sau alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon;R3 reprezintă hidroxil, benziloxi sau alchil sau alcoxi cu catenă lineară sau ramificată, având până la 10 atomi de carbon și fiecare este eventual monosubstituit până la trisubstituit cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată din halogen, carboxil, trifluorometil, fenil, ciano sau alcoxi cu catenă lineară sau ramificată sau oxiacil, fiecare, având până la 6 atomi de carbon, morfolinil sau un în care, L reprezintă un atom de oxigen o
sau reprezintă arii, având 6 până la 10 atomi de carbon, care este eventual, monosubstituit până la trisubstituit cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată din, halogen, ciano, nitro, carboRO 113642 Bl
127 xil, alchil, alcoxi, alcoxicarbonil sau acil, cu catenă lineară sau ramificată, fiecare, având până la 6 atomi de carbon sau reprezintă o grupă cu formula: -NR9R10, în care, R9 și R1D sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau reprezintă, alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 8 atomi de carbon, care este, eventual, monosubstituit până la, trisubstituit, cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată din, carboxi, alcoxi, cu catenă lineară sau ramificată, alcoxicarbonil sau acil, având fiecare, până la 6 atomi de carbon sau fenil sau reprezintă arii cu 6 până la 10 atomi de carbon, care este, eventual, monosubstituit, până la trisubstituit, cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată, din halogen, ciano, nitro, carboxi, alchil, alcoxi, alcoxicarbonil sau acil cu, catenă lineară sau ramificată, fiecare, având până la 6 atomi de carbon sau reprezintă, o grupă cu formula: S02R11 , în care, R11 reprezintă alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având, până la 6 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu, fenil sau reprezintă, fenil, care este, eventual, substituit cu, trifluorometil, ciano, nitro sau alchil cu, catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon sau R3, reprezintă un rest cu formula:
NHT, reprezintă un atom de oxigen sau de sulf, A reprezintă hidrogen, hidroxil, cicloalchil, având până la 6 atomi de carbon, carboxi sau alcoxi sau alcoxicarbonil cu, catenă lineară sau ramificată, având fiecare, până la 6 atomi de carbon sau reprezintă, alchil sau alchenil cu, catenă lineară sau ramificată, având, fiecare până la 8 atomi de carbon și fiecare, este eventual, monosubstituit cu, ciano sau cu un heterociclu saturat sau nesaturat, cu 5 până la 7 membri, având până la 4 heteroatomi, din seria formată din N, S și O, care este, eventual, substituit cu substituenți identici sau
128 diferiți, din seria formată din, hidroxi, halogen, ciano, nitro sau cu un, alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon sau alchil și/sau alchenil, care sunt eventual, substituiți, cu o grupă cu formula:
H în care, a reprezintă un număr 1 sau 2 și, în care, ambele cicluri sunt eventual, monosubstituite cu, hidroxi, halogen sau alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon sau alchil și/sau alchenil, care sunt, eventual, monosubstituiți, cu o grupă, cu formula: -C0-R12 ,-C0-NR13R14 , -CONR15S02-R16 sau -P0(0R17](QR18), -OR19 sau în care, R12, reprezintă hidroxil, cicloalchiloxi având 3 până la 7 atomi de carbon sau alchil sau alcoxi, cu catenă lineară sau ramificată, având fiecare până la 8 atomi de carbon, R13 , R14 și R15 sunt identici sau diferiți și reprezintă, hidrogen, alchil , cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, fenil sau benzii sau R13, reprezintă hidrogen și R14, reprezintă un heterociclu, saturat sau nesaturat, cu 5 până la 7 membri, având 3 heteroatomi, din seria formată din, N, S și O, hidroxil sau un rest cu formula:
O sau R13 și R14, împreună cu atomul de azot, formează un heterociclu saturat cu 5 sau 6 membri, R16 .reprezintă alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, care este, eventual, substituit, cu fenil sau trifluorometil sau reprezintă, fenil. care este, eventual, substituit cu, substituenți, din seria formată din, halogen, ciano, nitro
RO 113642 Bl
129 sau alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, Rv , R18 și R19 sunt identici sau diferiți și reprezintă, hidrogen sau alchil cu, catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, R20 , reprezintă hidrogen, o grupă aminoprotectoare sau alchil cu, catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, R21 și R22 sunt identici sau diferiți și reprezintă, hidrogen sau alchil cu, catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon sau R21 are semnificațiile, menționate mai sus, și R22, reprezintă cicloalchil cu, 3 până la 6 atomi de carbon sau arii având 6 până la 10 atomi de carbon sau alchil cu, catenă lineară sau ramificată, având până la 8 atomi de carbon, care este eventual substituit cu, ciano, metiltio, hidroxi, mercapto, guanidil sau o grupă, cu formula: -NR23R24 sau R25 - CO -, în care, R23 și R24 au semnificațiile arătate mai sus .pentru R13 , R14 și R15 și sunt identice cu ultimul sau diferite de acesta, R25 .reprezintă, hidroxil, benziloxicarbonil, alcoxi cu, catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon sau grupa, sus-menționată: -NR23R24 sau alchil, care este, eventual, substituit, cu cicloalchil, având 3 până la 6 atomi de carbon sau cu arii având 6 până la 10 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu hidroxil, halogen, nitro, alcoxi cu catenă lineară sau ramificată, având până la 8 atomi de carbon sau grupa, sus-menționată: -NR23R24 sau alchil, care este eventual, substituit cu indolil sau cu un heterociclu nesaturat cu 5 până la 6 membri, având până la 3 atomi de azot, în care, eventual, toate funcțiunile -NH- sunt protejate, cu alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon sau cu o grupă de protecție pentru amino sau A, reprezintă o grupă, cu formula: CONR13’ R14' ,în care R13' și R14' sunt identici sau diferiți și au semnificațiile, sus-menționate, pentru, R13 și R14 și, R4 .reprezintă, fenil sau, reprezintă un un heterociclu saturat sau nesaturat, cu 5 până la 7 membri, care poate conține până la
130
2 2 6 5
NHT, reprezintă un atom de oxigen sau de sulf, A, reprezintă hidrogen, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, hidroxil, carboxi sau alcoxi sau alcoxicarbonil ,cu catenă lineară sau ramificată, având, fiecare, până la 4 atomi de carbon sau, reprezintă, alchil sau alchenil, cu catenă lineară sau ramificată având, fiecare până la 5 atomi de carbon și fiecare este, eventual, monosubstituit cu, ciano, tetrazolil, oxazolil, oxazolinil, tiazolil sau o grupă cu, formula: sau R13 și R14 .împreună cu atomul de azot formează un ciclu pirolidinil, morfolinil sau piperidinil, R19 .reprezintă hidrogen sau alchil , cu catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon, A .reprezintă o grupă, cu formula: -CONR13' R14' ,în care, R13, și R14, au semnificațiile, sus-menționate, pentru R13 și R14 și sunt identici sau diferiți de ultimul, și R4 .reprezintă .fenil sau reprezintă piridil, tienil, furii, care sunt, eventual monosubstituite până la, trisubstituite cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată din, hidroxil, naftil, adamantil, tiofenil, ciclopentil, ciclohexil, fluor, clor, brom, iod, nitro, tetrazolil, tiazolil, tienil, furanil, piridil, fenoxi, trifluorometil, difluorometil, ciano, carboxi, alchil, alcoxi, alcoxicarbonil, cu catenă lineară sau ramificată sau acil, fiecare având, până la 9 atomi de carbon sau cu o grupă, cu formula: -NR26 R27 , -SR28 sau -(CH2)b- □ -CO-R31 , ?H3 ch3
I ι Sau COCOC/ij în care, R26 și R27 au semnificațiile date mai sus, pentru R9 și R10 și sunt identice, cu ultimul sau diferit de acesta sau
R26 .reprezintă hidrogen și R27, repreRO 113642 Bl
137
138 zintă acil, cu catenă lineară sau ramificată având, până la 5 atomi de carbon, R28 .reprezintă alchil ,cu catenă lineară sau ramificată având, până la 4 atomi de carbon, R31 .reprezintă alcoxicarbonil 5 sau alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având, până la 4 atomi de carbon sau carboxi, b reprezentând un număr □ sau 1 sau fenil, care este, eventual, substituit cu, fenil sau fenoxi, care sunt, io eventual, monosubstituiți până la, trisubstituiți cu, fluor, clor sau brom, formil, nitro, alchil, cu catenă lineară sau ramificată, acil, hidroxialchil, alcoxi sau alcoxicarbonil, fiecare având, până la 3 atomi 15 de carbon sau R4 .reprezintă adamantil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopentenil sau ciclohexenil, precum și sărurile acestora.
2. Derivați de oxalilamino-benzoRO 113642 Bl
131
132 furan și -benzotienil, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, În formula generală !, L, reprezintă un atom de oxigen sau de sulf, R1 reprezintă hidrogen. sau alchil linear sau ramificat, 5 cu până la, 4 atomi de carbon sau reprezintă, fluor, clor, brom, nitro, trifluorometil sau o grupă cu formula: -OR5, -SR6 sau -NR7R8, în care, R7, reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, io având până la 3 atomi de carbon, R5, R6 și Ra sunt identici sau diferiți și, reprezintă, hidrogen, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, chinolil, piridil, imidazolil,
3. Derivați de oxalilamino-benzofuran și -benzotienil, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală I, L .reprezintă un atom de oxigen sau de sulf, R1, reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, cu până la 3 atomi de carbon sau reprezintă, fluor, clor, brom, nitro, trifluorometil sau o grupă, cu formula: -OR5, în care, R5· reprezintă benzii, acetil sau,
RO 113642 Bl
135 reprezintă, alchil linear sau ramificat, cu până la 3 atomi de carbon sau reprezintă, fenil;R2 .reprezintă hidrogen sau alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 3 atomi de carbon; R3 .reprezintă, hidroxil, benziloxi sau alchil sau alcoxi cu catenă lineară sau ramificată, având până la 7 atomi de carbon și fiecare, este .eventual, substituit, cu substituenți , din seria formată din fluor, clor, brom, carboxil, trifluorometil, fenil, ciano sau alcoxi, cu catenă lineară sau ramificată sau oxiacil, fiecare, având până la 5 atomi de carbon, morfolinil sau un rest, cu formula:
136 în care,a, reprezintă un număr 1 sau 2 sau alchil sau alchenil, care sunt, eventual, monosubstituiți, cu o grupă, cu formula: -CO-R12 , -CQ-NR13R14 sau -OR19; în care, R12 .reprezintă, hidroxil, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi sau alchil sau alcoxi cu, catenă lineară sau ramificată, având, fiecare, până la 5 atomi de carbon, R13 și R14 sunt identici sau diferiți și reprezintă, hidrogen, alchil, cu catenă lineară sau ramificată, având până la 3 atomi de carbon, fenil sau benzii sau R13 .reprezintă, hidrogen și R14 .reprezintă hidroxil, tiazolil, dihidrotiazolil sau un rest cu formula:
O sau, reprezintă fenil, care este, eventual, monosubstituit , cu substituenți diferiți, din seria formată din, fluor, clor sau brom sau reprezintă o grupă, cu formula: -NR9R10 , în care, R9 și R10 sunt identici sau diferiți și reprezintă, hidrogen, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil sau reprezintă, alchil cu, catenă lineară sau ramificată, având până la 4 atomi de carbon sau reprezintă, fenil sau R3 , reprezintă un rest, cu formula:
4. Derivați, conform revendicărilor
4 atomi de oxigen, sulf și/sau azot ca heteroatomi și, la care mai poate fi condensat un ciclu benzenic și, în care, toate ciclurile sunt, eventual, monosubstituite până la, trisubstituite, cu substituenți identici sau diferiți, din seria formată din, hidroxil, naftil, adamantil, tiofenil, cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon, halogen, nitro, tetrazolil, tiazolil, tienil, furanil, piridil, trifluorometil, fenoxi, difluorometil, ciano, carboxi, alchil, alcoxi, alcoxicarbonil, cu catenă lineară sau ramificată sau acil, fiecare având până la 11 atomi de carbon sau cu o grupă, cu formula: -NR26 R27 , -SR28 , -S02R29 , -O-SO2R30 , -(CH2)b - O -C0-R31 , în care, R26 și R27 ,au semnificațiile date mai sus pentru, R9 și R10 și sunt identice cu ultimul sau .diferit de acesta, sau R26, reprezintă, hidrogen, și R27 .reprezintă acil, cu catenă lineară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, R28, reprezintă, alchil, cu catenă lineară sau ramificată având până la 6 atomi de carbon, R29 și R30 sunt identici sau diferiți și, reprezintă, alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, benzii sau fenil, care sunt, eventual, substituiți cu trifluorometil, halogen sau alchil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon, R31 .reprezintă alcoxicarbonil sau alchil ,cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon sau carboxil, b reprezentând un număr O sau 1 sau fenil, care este, eventual, substituit cu fenil sau fenoxi, care sunt, eventual monosubstituiți până la trisubstituiți cu halogen, formil, nitro, alchil ,cu catenă lineară sau ramificată, acil, hidroxialchil, alcoxi sau alcoxicarbonil, fiecare având până la 6 atomi de carbon sau R4 reprezintă adamantil, cicloalchil sau cicloalchenil, fiecare având, până la 6 atomi de carbon, precum și sărurile acestora.
5. Procedeu pentru prepararea derivaților de oxalilamino-benzofuran și benzotienil cu formula I, definiți în revendicările 1...3, caracterizat prin aceea că inițial, compușii cu formula ge- 3 o
(II) în care, R1, R4 , A și T, au semnificațiile menționate anterior și E, reprezintă, acil cu catenă lineară sau ramificată, având până la 6 atomi de carbon sau o altă grupă aminoprotectoare tipică, prin eliminarea grupei E sunt transformați, în compușii, cu formula generală III:
în care, R1 , R4 , T și A au semnificațiile date anterior, care, în etapa următoare reacționează, cu compuși, cu formula generală IV :
R3 -CO-CO-Z (IV) în care ,R3 are semnificațiile date anterior și Z .reprezintă Cl sau Br, în solvenți inerți și, dacă este oportun, în prezența unei baze și/sau în prezența unui auxiliar și, dacă este necesar, grupele de protecție se îndepărtează, ulterior grupele amino se alchilează, esterii se hidrolizează, acizii se esterifică cu alcooli adecvați, în prezența unui catalizator sau esterii, în mod direct sau acizii carboxilici liberi, reacționează cu amine.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9410891A GB9410891D0 (en) | 1994-05-31 | 1994-05-31 | Oxalylamino-benzofuran-and benzothienyl-derivatives |
| GB9410863A GB9410863D0 (en) | 1994-05-31 | 1994-05-31 | Heterocyclycarbonyl substituted oxalylamino-benzofurane derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO113642B1 true RO113642B1 (ro) | 1998-09-30 |
Family
ID=26304969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-01066A RO113642B1 (ro) | 1994-05-31 | 1995-05-30 | Derivati de oxalilamino-benzofuran si - benzotienil si procedeu pentru prepararea acestora |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5565488A (ro) |
| EP (1) | EP0685474B1 (ro) |
| JP (1) | JPH083154A (ro) |
| KR (1) | KR950032163A (ro) |
| CN (1) | CN1119187A (ro) |
| AT (1) | ATE171172T1 (ro) |
| AU (1) | AU695464B2 (ro) |
| BG (1) | BG99680A (ro) |
| CA (1) | CA2150301A1 (ro) |
| CO (1) | CO4600675A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ140895A3 (ro) |
| DE (1) | DE69504753T2 (ro) |
| DK (1) | DK0685474T3 (ro) |
| EE (1) | EE9500034A (ro) |
| ES (1) | ES2124461T3 (ro) |
| FI (1) | FI952612A (ro) |
| HR (1) | HRP950288A2 (ro) |
| HU (1) | HUT71597A (ro) |
| IL (1) | IL113894A (ro) |
| LV (1) | LV11467B (ro) |
| MA (1) | MA23603A1 (ro) |
| MY (1) | MY130580A (ro) |
| NO (1) | NO952129L (ro) |
| NZ (1) | NZ272217A (ro) |
| PL (1) | PL308825A1 (ro) |
| RO (1) | RO113642B1 (ro) |
| SK (1) | SK72195A3 (ro) |
| TN (1) | TNSN95061A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA954400B (ro) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| GB9614718D0 (en) * | 1996-07-12 | 1996-09-04 | Bayer Ag | 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes |
| US5908859A (en) * | 1997-08-11 | 1999-06-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia |
| EP2193808A1 (en) | 1999-08-21 | 2010-06-09 | Nycomed GmbH | Synergistic combination |
| US7144885B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-12-05 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders |
| NZ534255A (en) * | 2002-02-22 | 2007-06-29 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EA200501548A1 (ru) | 2003-04-01 | 2006-02-24 | Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. | Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии |
| WO2004108713A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | Cycloalkyl and heterocycloalkyl substituted benzothiophenes as therapeutic agents |
| CA2527934A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | Tetrazol benzofurancarboxamides with p13k activity as therapeutic agents |
| WO2004108714A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | Cycloalkylsulfanyl substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents |
| CA2527779A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | 3-substituted indoles and derivatives thereof as therapeutic agents |
| MXPA05012953A (es) * | 2003-06-05 | 2006-02-13 | Warner Lambert Co | Benzo[b]tiofenos 3-arilsulfanil y 3-heteroarilsulfanil sustituidos como agentes terapeuticos. |
| US20040259926A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-23 | Bruendl Michelle M. | 3-Aryloxy and 3-heteroaryloxy substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents |
| AU2004268012B2 (en) * | 2003-09-02 | 2008-11-20 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
| US20100125073A1 (en) * | 2006-09-01 | 2010-05-20 | Olaf Weber | Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of cancers of the central nervous system |
| EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| BRPI0923225A2 (pt) | 2008-12-02 | 2016-10-04 | Chiralgen Ltd | metodo para sintese de acidos nucleicos modificados no atomo de fosforo |
| KR101885383B1 (ko) | 2009-07-06 | 2018-08-03 | 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 | 신규한 핵산 프로드러그 및 그의 사용 방법 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| JP5868324B2 (ja) | 2010-09-24 | 2016-02-24 | 株式会社Ｗａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｊａｐａｎ | 不斉補助基 |
| WO2012118972A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Synegy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
| CN103796657B (zh) | 2011-07-19 | 2017-07-11 | 波涛生命科学有限公司 | 合成官能化核酸的方法 |
| SG11201500239VA (en) | 2012-07-13 | 2015-03-30 | Wave Life Sciences Japan | Asymmetric auxiliary group |
| US8883857B2 (en) | 2012-12-07 | 2014-11-11 | Baylor College Of Medicine | Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use |
| WO2014131024A2 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CN113388007A (zh) | 2013-06-05 | 2021-09-14 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| MX2016001714A (es) | 2013-08-09 | 2016-10-03 | Ardelyx Inc | Compuestos y metodos para inhibir el transporte de fosfato. |
| KR102423317B1 (ko) | 2014-01-16 | 2022-07-22 | 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 | 키랄 디자인 |
| US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0146243A1 (en) | 1983-10-31 | 1985-06-26 | Merck Frosst Canada Inc. | Lipoxygenase inhibitors |
| US5120742A (en) * | 1984-02-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | 17 β-acyl-4-aza-5 α-androst-1-ene-3-ones as 5 α-reductase inhibitors |
| GB9200623D0 (en) * | 1992-01-13 | 1992-03-11 | Bayer Ag | Benzofuranyl and thiophenyl-methylthio-alkanecarboxylic acid derivatives |
| GB9309324D0 (en) * | 1993-05-06 | 1993-06-16 | Bayer Ag | Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives |
-
1995
- 1995-05-15 HR HR9410863.6A patent/HRP950288A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1995-05-18 ES ES95107604T patent/ES2124461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-18 AT AT95107604T patent/ATE171172T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 DE DE69504753T patent/DE69504753T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-18 DK DK95107604T patent/DK0685474T3/da active
- 1995-05-18 EP EP95107604A patent/EP0685474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 US US08/448,212 patent/US5565488A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-25 AU AU20286/95A patent/AU695464B2/en not_active Ceased
- 1995-05-26 CA CA002150301A patent/CA2150301A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-26 NZ NZ272217A patent/NZ272217A/en unknown
- 1995-05-29 TN TNTNSN95061A patent/TNSN95061A1/fr unknown
- 1995-05-29 IL IL11389495A patent/IL113894A/xx active IP Right Grant
- 1995-05-29 FI FI952612A patent/FI952612A/fi unknown
- 1995-05-29 PL PL95308825A patent/PL308825A1/xx unknown
- 1995-05-29 MA MA23904A patent/MA23603A1/fr unknown
- 1995-05-29 JP JP7153826A patent/JPH083154A/ja active Pending
- 1995-05-30 ZA ZA954400A patent/ZA954400B/xx unknown
- 1995-05-30 HU HU9501569A patent/HUT71597A/hu unknown
- 1995-05-30 RO RO95-01066A patent/RO113642B1/ro unknown
- 1995-05-30 MY MYPI95001417A patent/MY130580A/en unknown
- 1995-05-30 NO NO952129A patent/NO952129L/no unknown
- 1995-05-30 SK SK721-95A patent/SK72195A3/sk unknown
- 1995-05-30 KR KR1019950013805A patent/KR950032163A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-05-30 CO CO95023181A patent/CO4600675A1/es unknown
- 1995-05-30 EE EE9500034A patent/EE9500034A/xx unknown
- 1995-05-30 CN CN95106609A patent/CN1119187A/zh active Pending
- 1995-05-30 BG BG99680A patent/BG99680A/xx unknown
- 1995-05-31 LV LVP-95-146A patent/LV11467B/en unknown
- 1995-05-31 CZ CZ951408A patent/CZ140895A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO113642B1 (ro) | Derivati de oxalilamino-benzofuran si - benzotienil si procedeu pentru prepararea acestora | |
| JP4411204B2 (ja) | 新規アリールスルホンアミド誘導体及び治療用剤としてのその使用 | |
| US5356911A (en) | Substituted biphenylpyridones | |
| US6407103B2 (en) | Indeno [1,2-c] pyrazol-4-ones and their uses | |
| PL161527B1 (en) | Method of obtaining cycloalkyl substituted derivatives of glutaramide | |
| HUT55367A (en) | Process for producing biphenylmethane derivatives including condensed carbo or heterocyclic imidazole unit, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JP2005511579A5 (ro) | ||
| HUT67847A (en) | Benzofuranyl- and -thiophenyl-alkane-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them | |
| PL144816B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 2-/1 h/-quinolone | |
| PL150420B1 (en) | Mthod for manufacturing new spiro-substituted glutaramid derivatives | |
| CN104582707B (zh) | 三嗪化合物 | |
| EP0381422B1 (en) | Tetrahydrobenzimidazole derivatives | |
| EP1224189B1 (en) | Condensed dihydroquinolinone derivatives for inhibiting mrp1 | |
| AU2011251302A1 (en) | Benzo- or pyrido-imidazole derivative | |
| US6593356B2 (en) | Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents | |
| WO2007069986A1 (en) | New oxabispidine compounds for the treatment of cardiac arrhythmias | |
| PL89679B1 (ro) | ||
| US4086353A (en) | Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles | |
| US4716168A (en) | Imidazo(4,5-f)quinolines useful as immunomodulating agents | |
| PL170622B1 (pl) | Srodek chwastobójczy PL PL PL | |
| JP2011190206A (ja) | 新規インドール誘導体及びその医薬用途 | |
| PL174330B1 (pl) | Nowe pochodne 3-oksadiazolilo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyny, nowe pochodne 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyny oraz sposób otrzymywania pochodnych 1,6-naftyrydyny | |
| JPS58188883A (ja) | エルゴリン誘導体 | |
| JPH0834788A (ja) | ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0834786A (ja) | トリフルオロメチルピロロインドール誘導体及びその製造方法 |