SK72195A3 - Oxalylamino-benzofuran and benzothiene derivatives, method of their preparation, pharmaceutical agent containing these compounds and its use - Google Patents

Oxalylamino-benzofuran and benzothiene derivatives, method of their preparation, pharmaceutical agent containing these compounds and its use Download PDF

Info

Publication number
SK72195A3
SK72195A3 SK721-95A SK72195A SK72195A3 SK 72195 A3 SK72195 A3 SK 72195A3 SK 72195 A SK72195 A SK 72195A SK 72195 A3 SK72195 A3 SK 72195A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
straight
carbon atoms
branched chain
same
Prior art date
Application number
SK721-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriele Braunlich
Rudiger Fischer
Mazen Es-Sayed
Rudolf Hanko
Stephen Tudhope
Graham Sturton
Trevor Abram
Wendy J Mcdonald-Gibson
Mary F Fitzgerald
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9410863A external-priority patent/GB9410863D0/en
Priority claimed from GB9410891A external-priority patent/GB9410891D0/en
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK72195A3 publication Critical patent/SK72195A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Display Devices Of Pinball Game Machines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Manufacturing Optical Record Carriers (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka oxalylamino-benzofurán- a benzotienylových derivátov, spôsobu prípravy týchto zlúčenín, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto nové zlúčeniny podlá vynálezu a použitia týchto zlúčenín ako liečiv.
Doterajší stav techniky *
Z doterajšieho stavu techniky je fagocytov predstavuje fyziologický známe, že NADPH oxidáza zdroj hyperoxidových radikálových aniónov a reaktívnych kyslíkových zvyškov, ktoré vznikajú z týchto látok, pričom tieto zvyšky sú dôležité pri ochrane organizmu voči patogénom. Avšak nekontrolovaná tvorba týchto zvyškov vedie k poškodeniu tkaniva pri zápalových procesoch. Tiež je z doterajšieho stavu techniky známe, že zvýšenie hladiny fagocitového cyklického AMP vedie k inhibovaniu tvorby kyslíkových zvyškov, pričom táto funkcia v bunkách je senzitívnejšia ako iné funkcie, ako je napríklad agregácia alebo uvoľňovanie enzýmov (pozri Int. Árch. Allergy Immunol. Vol. 97, str. 194 - 199, 1992).
Benzofuránové a benzotiofénové deriváty, ktoré majú lipoxygenázový inhibičný účinok, sú popisované v európskom patente č. EP 146 243.
Podstata vynálezu
Podlá uvedeného vynálezu bolo celkom neočakávane zistené, že zlúčeniny ďalej uvedeného všeobecného vzorca I inhibujú tvorbu kyslíkových zvyškov a zvyšujú úroveň bunečného cyklického AMP, k čomu dochádza pravdepodobne v dôsledku inhibovania fagocytovej fosfodiesterázovej aktivity.
Vynález sa týka oxalylamino-benzofurán- a benzotienylových derivátov všeobecného vzorca I:
v ktorom znamená:
L atóm kyslíka alebo atóm síry,
R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom alebo predstavuje atóm halogénu, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu
-OR5, -SR6 alebo -NR7R8 v ktorých
R5, R6 a R8 majú rovnaký alebo rôzny význam, pričom znamenajú atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu alebo päťčlenný až sedemčlenný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus obsahujúci až 3 heteroatómy zo súboru zahrňujúceho dusík, síru a kyslík, ku ktorému môže byť nakondenzovaný fenylový kruh a ktorý je prípadne substituovaný rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, kyanoskupinu a nitroskupinu alebo môže byť substituovaný alkylovými skupinami obsahujúcimi až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, \
alebo znamenajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 8 atómov uhlíka, alebo znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, atómy halogénu, karboxyskupinu a alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce až 6 atómov uhlíka, alebo R5 znamená chrániacu skupinu hydroxyskupiny, a R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy * uhlíka,
R znamena atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka q
R znamena hydroxylovu skupinu, benzyloxyskupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré každá obsahujú až 10 atómov uhlíka, pričom každá z týchto skupín je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, ‘ karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, kyanoskupinu a alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom * a oxyacylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré každá obsahujú až 6 atómov uhlíka a d’alej je v tomto súbore morfolinylová skupina a zvyšok vzorca:
alebo znamená arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, ktorá je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovú skupinu a ďalej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu a acylovú skupinu, pričom všetky tieto skupiny môžu mat priamy alebo rozvetvený reťazec a každá obsahuje až 6 atómov uhlíka,
Q 1 H alebo znamená skupinu -NR R , v ktorej:
* Q 1 0
R a R su rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka * alebo znamenajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho karboxyskupinu, ďalej alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu a acylovú skupinu, pričom všetky môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až 6 atómov uhlíka a fenylovú skupinu, alebo znamenajú arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, ktorá je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho atómy halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, ďalej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu ’ a acylovú skupinu, pričom všetky môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo znamenajú skupinu -SO2RXX, v ktorej:
R znamena alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou, s priamym uhlíka, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo alkylovou skupinou alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 6 atómov
O alebo R znamena zvyšok všeobecného vzorca:
NHT znamená atóm kyslíka alebo síry,
A znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, cykloalkylovú 1 skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, karboxyskupinu alebo alkoxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, ktoré môžu predstavovať skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo znamená alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu, pričom každá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až 8 atómov uhlíka, a každá z týchto skupín môže byť prípadne monosubstituovaná kyanoskupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom obsahujúcim až 4 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a kyslík, ktorý je prípadne substituovaný rovnakými alebo rôznymi * substituentmi zo súboru zahrňujúceho hydroxyskupinu, atómy halogénov, kyanoskupinu a nitroskupinu alebo je substituovaný ’ alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 6 atómov uhlíka, alebo je alkylová skupina a/alebo alkenylová skupina, prípadne substituovaná skupinou:
H v ktorých a znamená číslo 1 alebo 2, pričom obidva kruhy sú prípadne monosubstituované hydroxyskupinou, halogénom alebo alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 6 atómov uhlíka, alebo je alkylová skupina a/alebo alkenylová skupina prípadne monosubstituovaná skupinou:
-CO-R12, -CO-NR13R14, -CONR15-SO2-R16, -PO(OR17)(OR18), -OR19 alebo
v ktorých
R znamena hydroxylovu skupinu, cykloalkyloxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu, ktoré môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá obsahuje až 8 atómov uhlíka,
R13, R14 a R15 predstavujú rovnaké alebo rozdielne • substituenty, ktoré znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, alebo R znamená atóm vodíka a
R14 znamená päťčlenný až sedemčlenný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a kyslík, ďalej hydroxylovú skupinu alebo zvyšok:
alebo R-'-2 3 a R^4 spoločne s atómom dusíka tvorí päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený heterocyklus, r!6 znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho halogény, kyanoskupinu a nitroskupinu alebo môže byť substituovaná alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 6 atómov uhlíka,
7 Ί fi 19
R , R a R su rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, on ,
R znamena atóm vodíka, chrániacu skupinu • aminoskupiny alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
R21 a R22 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka alebo R ma hore uvedený význam a
2
R znamena cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, metyltioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou alebo skupinou vzorca:
-NR23R24 alebo R25-COv ktorej n o p a
R a R majú rovnaký význam uvedený v prípade substituentov R13, R14 a R^·5, pričom sú rovnaké ako tieto substituenty alebo rozdielne,
R znamena hydroxylovu skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka alebo znamená vyššie uvedenú skupinu -NR23R24, alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 atómov uhlíka, alebo arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 10 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, halogénom, nitroskupinou, alkoxyskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 8 atómov uhlíka alebo vyššie uvedenou skupinou -NR23R24, alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná indolylovou skupinou alebo päťčlenným až šesťčlenným nenasýteným heterocyklom obsahujúcim až 3 atómy dusíka, v ktorom sú prípadne všetky -NH-funkcie chránené alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 6 atómov uhlíka alebo chrániacou skupinou aminoskupiny, alebo A predstavuje skupinu všeobecného vzorca:
-CONR13'r14', v ktorej znamenajú
111 14'
R a R rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktoré majú rovnaký význam ako bolo uvedené u R13 a R14, a R4 znamená fenylovú skupinu, alebo znamená päťčlenný až sedemčlenný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, ktorý obsahuje až 4 atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka ako heteroatómy, pričom k tomuto heterocyklu môže byť ďalej nakondenzovaný benzénový kruh, pričom všetky kruhy sú prípadne monosubstituovaná až trisubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho hydroxylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, atómov uhlíka, atómy naftylovú skupinu, adamantylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 halogénov, nitroskupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tienylovú skupinu, furanylovú skupinu, pyridylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, fenoxyskupinu, difluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu a ďalej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu alebo acylovú skupinu, pričom všetky tieto skupiny môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až 11 atómov uhlíka alebo skupinu
-NR26R27, -SR28, SO2R29, -O-SO2R30, -(CH2)b-O-CO-R31,
CH3
v ktorých n zr n 7
R*° a R^ majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore i v prípade R9 a R10, pričom sú rovnaké alebo rozdielne ako tieto substituenty, alebo R^0 znamená atóm vodíka a
R27 znamená acylovú skupinu s priamym reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
A
R znamena alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, sú rovnaké alebo rozdielne, pričom predstavujú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované trifluórmetylovou skupinou, halogénom alebo alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
R31 znamená alkoxykarbonylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka alebo karboxylovú skupinu, b znamená číslo 0 alebo 1, alebo je fenylová skupina prípadne skupinou alebo fenoxyskupinou, monosubstituované až trisubstituované substituovaná fenylovou ktoré sú prípadne halogénom, formylovou skupinou, nitroskupinou a ďalej alkylovou skupinou, acylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou, alkoxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou, pričom všetky tieto skupiny môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo R4 predstavuje adamantylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo cykloalkenylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, • a solí odvodených od týchto zlúčenín.
Oxalylamino-benzofurán a benzotienylové deriváty podlá uvedeného vynálezu môžu byť tiež prítomné vo forme svojich solí. Všeobecne je možné uviesť, že do rozsahu uvedeného vynálezu patria soli s organickými alebo anorganickými bázickými zlúčeninami alebo s kyselinami.
Vo výhodnom vyhotovení patria do rozsahu vynálezu fyziologicky prijatelné soli odvodené od vyššie uvedených zlúčenín. Týmito fyziologicky prijatelnými sólami odvodenými od týchto oxalylamino-benzofurán- a benzotienylových derivátov podlá uvedeného vynálezu môžu byť kovové soli alebo amonné soli látok podľa uvedeného vynálezu, ktoré obsahujú voľnú karboxylovú skupinu. Medzi najmä výhodné soli patria sodné soli, draselné soli, horečnaté soli a vápenaté soli a tiež i amonné soli, ktoré sú odvodené od amoniaku, alebo od organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín alebo trietylamin, dietanolamín alebo trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamin.
Týmito fyziologicky prijatelnými sólami môžu byť tiež soli zlúčenín podía uvedeného vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami. Medzi výhodné soli podľa uvedeného vynálezu patria soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo soli s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.
Do rozsahu zlúčenín podľa uvedeného vynálezu tiež patria i soli odvodené od týchto nových zlúčenín, ktoré sa tvoria na karboxylovej funkcii reakciou s bázickými látkami.
4 Vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu sú týmito bázami hydroxid sodný a hydroxid draselný alebo uhličitan sodný • a uhličitan draselný, d’alej amíny alebo aminokyselinové adukty ako sú napríklad nh3--C(CH2--OH)3 , (CH,),--N O—Cl alebo amóniová skupina.
Zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré je možné bud’ pokladať za obraz pôvodnej zlúčeniny alebo zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nepredstavujú obraz pôvodnej zlúčeniny alebo zrkadlový obraz (diastereoméry). Do rozsahu uvedeného vynálezu patria ako antipódy a racemátové formy, tak diastereomérne zmesi. Tieto racemátové formy, rovnako ako diastereoméry, je možné rozdeliť, čím sa získajú stereoizomérne rovnorodé zložky, pričom toto rozdelenie sa vykoná bežnými spôsobmi používanými podlá doterajšieho stavu techniky.
Chrániacimi skupinami hydroxylovej skupiny sa v rámci uvedeného vynálezu tak, ako sú v tomto popise špecifikované, všeobecne myslia chrániace skupiny zo súboru zahrňujúceho trimetylsilylovú skupinu, terc.butyl-dimetylsilylovú skupinu, benzylovú skupinu, 4-nitrobenzylovú skupinu, 4-metoxybenzylovú skupinu, acetylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu a benzoylovú skupinu.
Heterocyklická skupina všeobecne predstavuje päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh, vo výhodnom vyhotovení päťčlenný až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a ktorý obsahuje až tri atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka ako heteroatómy, pričom k tomuto kruhu môže byť pripojený ďalší aromatický kruh.
Medzi výhodné vyššie uvedené heterocyklické zvyšky patria nasledujúce skupiny: tienylová skupina, furylová skupina, pyrolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, chinazolylová skupina, chinoxazolylová skupina, cinolylová skupina, tiazolylová skupina, dihydrotiazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, benzizotiazolylová skupina, oxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, indolylová skupina, morfolinylová skupina, pyrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, triazolylová skupina a tetrazolylová skupina.
Medzi chrániace skupiny aminoskupiny je možno v súvislosti s vyššie uvedeným určením podľa uvedeného vynálezu všeobecne zaradiť chrániace skupiny zo súboru, do ktorého patri: benzyloxykarbonylová skupina, 3,4-dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, 3,5-dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina,
2,4-dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-metoxybenzyloxy- karbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 2-nitro-4,5dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová izopropoxykarbonylová izobutoxykarbonylová allyloxykarbonylová skupina, skupina, skupina, skupina, metoxykarbonylová propoxykarbonylová butoxykarbonylová terc.-butoxykarbonylová vinyloxykarbonylová skupina, skupina, skupina, skupina, skupina,
2-nitrobenzyloxykarbonylová benzyloxykarbonylová skupina,
1,1-dimetyletoxykarbonylová skupina, 3,4,5-trimetoxycyklohexoxykarbonylová skupina, skupina, adamantylkarbonylová skupina, ftaloylová skupina, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, 2,2,2-trichlór-terc.-butoxykarbonylová skupina, mentyloxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina,
4-nitrofenoxykarbonylová skupina, fluorenyl-9-metoxykarbonylová i skupina, formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, pivaloylová skupina, 2-chlóracetylová > 2-brómacetylová skupina 2,2,2-trifluóracetylová
2,2,2-trichlóracetylová skupina, benzoylová
4-chlórbenzoylová skupina, 4-brómbenzoylová skupina, skupina, skupina, skupina,
4-nitrobenzoylová skupina, ftalimidová skupina, izovaleroylová skupina, benzyloxymetylénová skupina, 4-nitrobenzylová skupina,
2,4-dinitrobenzylová skupina alebo 4-nitrofenylová skupina.
Do výhodného prípravy podľa uvedeného vynálezu patria zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom znamená:
L atóm kyslíka alebo atóm síry,
R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom alebo predstavuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu
-OR5, -SR6 alebo -NR7R8 v ktorých
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka,
R5, R6 a R8 majú rovnaký alebo rôzny význam, pričom znamenajú atóm vodíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, chinolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 1,3-tiazolylovú skupinu alebo tienylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu a nitroskupinu alebo môžu byť substituované alkylovou skupinou obsahujúcou až 5 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo znamenajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, karboxyskupinu a alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce až 5 atómov uhlíka, alebo R5 znamená benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú skupinu, n ,
R znamena atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka
R3 znamená hydroxylovú skupinu, benzyloxyskupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré každá obsahujú až 8 atómov uhlíka, pričom každá z týchto skupín je prípadne monosubstituovaná až disubstituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, kyanoskupinu a ďalej alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a oxyacylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré každá obsahujú až 4 atómy uhlíka a ďalej je v tomto súbore morfolinylová skupina a zvyšok vzorca:
CH.
. alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná substituentmi zo súboru zahrňujúceho atóm s fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovú skupinu a ďalej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, pričom všetky tieto skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec a každá obsahuje až 5 atómov uhlíka, alebo znamená skupinu -NR9R10, v ktorej:
Q ΊΠ
R a R su rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo znamenajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho karboxyskupinu, d’alej alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu a acylovú skupinu, všetky s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka a fenylovú skupinu, alebo znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, karboxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a ďalej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, pričom všetky môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až 5 atómov uhlíka, alebo znamenajú skupinu -SC^R11, v ktorej
R znamena alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo znamená fenylovú skupinu, skupinou, . s priamym uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná trifluórmetylovou kyanoskupinou, nitroskupinou alebo alkylovou skupinou alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce až 4 atómy *3 alebo R znamena zvyšok všeobecného vzorca:
N H17
T znamená atóm kyslíka alebo síry,
A znamená atóm vodíka, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, karboxyskupinu alebo alkoxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, ktoré môžu predstavovať skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 5 atómov uhlíka, alebo znamená alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu, pričom každá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až 6 atómov uhlíka, a každá z týchto skupín môže byť prípadne monosubstituovaná kyanoskupinou, tetrazolylovou skupinou, oxazolylovou skupinou, oxazolinylovou skupinou, tiazolylovou skupinou alebo skupinou:
v ktorých a znamená číslo 1 alebo 2, pričom všetky kruhy sú prípadne monosubstituované hydroxyskupinou, atómom fluóru, atómom brómu, atómom chlóru alebo alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce až 4 atómy uhlíka, í alebo je alkylová skupina a/alebo alkenylová skupina prípadne monosubstituovaná skupinou:
, -CO-NR13R14, -conr15-so2-r16, -PO(OR17)(OR18) alebo ktorých
Ί 2
R znamena hydroxylovú skupinu, cyklopropyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyl-
oxyskupinu alebo alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu, ktoré môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá obsahuje až 6 atómov uhlíka,
R13, R14 a R15 predstavujú rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktoré znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, alebo R13 znamená atóm vodíka a
R14 hydroxylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, dihydrotiazolylovú skupinu alebo zvyšok vzorca:
alebo R13 a R14 spoločne s atómom dusíka tvoria pyrolidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo piperidinylovú skupinu,
R16 znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 5 atómov uhlíka, ktorá je , prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, í alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu a nitroskupinu alebo môže byť substituovaná alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 4 atómy uhlíka,
R , R a R su rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alebo A predstavuje skupinu všeobecného vzorca:
-CONR13'r14', v ktorej znamenajú t -í i -i a · «Π
R a R majú rovnaký význam ako bolo uvedene u R a R14, pričom sú rovnaké alebo rozdielne ako tieto substituenty, a R4 znamená fenylovú skupinu, alebo znamená pyridylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, tienylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, 1,3-tiazolylovú skupinu alebo benzo[b]tiofenylovú skupinu, pričom všetky kruhy sú prípadne monosubstituované až trisubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho hydroxylovú skupinu, naftylovú skupinu, adamantylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenylovú skupinu, tienylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nitroskupinu, tetrazolylovú skupinu tiazolylovú skupinu, furanylovú skupinu, pyridylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu a ďalej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu a acylovú skupinu, ktoré môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až * 10 atómov uhlíka, alebo skupinou
- -NR26R27, -SR28, SO2R29, -O-SO2R30, -(CH2)b-O-CO-R31, ch3 ch3
v ktorých
R26 a R27 majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore v prípade R9 a R10, pričom sú rovnaké alebo rozdielne ako tieto substituenty, alebo R26 znamená atóm vodíka a
R27 znamená acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 6 atómov uhlíka,
R28 znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka,
R29 a R30 sú rovnaké alebo rozdielne, pričom predstavujú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 5 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu alebo alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce až 3 atómy uhlíka,
R31 znamená alkoxykarbonylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka alebo karbonylovú skupinu, b znamená číslo 0 alebo 1, alebo je fenylová skupina prípadne skupinou alebo fenoxyskupinou, < monosubstituované až trisubstituované chlóru, atómom brómu, formylovou skupinou, nitroskupinou a ďalej « acylovou skupinou, alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou, alkoxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou, pričom všetky tieto skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec a každá z týchto skupín obsahuje až 4 atómy uhlíka, alebo R4 predstavuje adamantylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cyklopentenylovú skupinu alebo cyklohexenylovú skupinu, substituovaná fenylovou ktoré sú prípadne atómom fluóru, atómom a soli odvodené od týchto zlúčenín.
Hlavne sú výhodné podlá uvedeného vynálezu zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom znamená:
L atóm kyslíka alebo atóm síry,
R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu až 3 atómy uhlíka s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom alebo predstavuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -OR5, v ktorej s R znamena atóm vodíka, benzylovu skupinu, acetylovu skupinu alebo znamená alkylovú skupinu s priamym alebo * rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, alebo znamená fenylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka,
O
R znamena hydroxylovu skupinu, benzyloxyskupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré každá obsahujú až 7 atómov uhlíka, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná substituentmi zo súboru zahrňujúcého atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, karboxylovú skupinu, fenylovú skupinu, kyanoskupinu a ďalej alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a oxyacylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré každá obsahujú až 5 atómov uhlíka a ďalej je v tomto súbore morfolinylová skupina a zvyšok vzorca:
alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná substituentmi zo súboru zahrňujúceho atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, n in alebo znamena skupinu -NR R , v ktorej:
q Ί Π
R a R su rovnaké alebo vodíka, cyklopropylovú skupinu, rozdielne a znamenajú atóm cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo znamenajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a obsahujúce až 4 atómy uhlíka, alebo znamenajú fenylovú skupinu, alebo R znamena zvyšok všeobecného vzorca:
NHT znamená atóm kyslíka alebo síry,
A znamená atóm vodíka, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, • karboxyskupinu alebo alkoxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, ktoré môžu predstavovať skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín obsahuje až atómy uhlíka, alebo znamená alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu, pričom každá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až 5 atómov uhlíka, a každá z týchto skupín môže byť prípadne monosubstituovaná kyanoskupinou, tetrazolylovou skupinou, oxazolylovou skupinou, oxazolinylovou skupinou, tiazolylovou skupinou alebo skupinou:
v ktorej:
a znamená číslo 1 alebo 2, alebo je alkylová skupina alebo alkenylová skupina prípadne monosubstituovaná skupinou:
-CO-R12, -CO-NR13R14, alebo -OR19 v ktorých
Ί 9
R znamena hydroxylovu skupinu, cyklopropyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu alebo alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu, ktoré môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá obsahuje až 5 atómov uhlíka,
R13 a R14 predstavujú rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktoré znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, alebo R znamená atóm vodíka a
R14 hydroxylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, dihydrotiazolylovú skupinu alebo zvyšok vzorca:
alebo R13 a R14 spoločne s atómom dusíka tvoria pyrolidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo piperidinylovú skupinu,
Ί Q
R znamena atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, alebo A predstavuje skupinu všeobecného vzorca:
-CONR13'r14', v ktorej:
i ·>1 14* . , n
R a R majú rovnaký význam ako bolo uvedene u R a R14, pričom sú rovnaké alebo rozdielne vzhľadom k týmto uvedeným substituentom, a R4 znamená fenylovú skupinu, alebo znamená pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo furylovú skupinu, ktoré sú prípadne monosubstituované až trisubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho hydroxylovú skupinu, naftylovú skupinu, adamantylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tienylovú skupinu, furanylovú skupinu, pyridylovú skupinu, fenoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu a d'alej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu a acylovú skupinu, ktoré môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až 9 atómov uhlíka, alebo skupinou
-NR26R27, -SR28, -(CH2)b-O-CO-R31,
v ktorých
R26 a R27 majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore * Q 1 í) v prípade R a R , pričom su rovnaké alebo rozdielne ako tieto substituenty, alebo R znamená atóm vodíka a
R27 znamená acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 5 atómov uhlíka, fí
R znamena alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 4 atómy uhlíka,
R31 znamená alkoxykarbonylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka alebo karboxylovú skupinu, b znamená číslo 0 alebo 1, alebo je fenylová skupina prípadne fenoxyskupinou, trisubstituované skupinou alebo monosubstituované až chlóru, atómom brómu, acylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou a všetky a každá tieto skupiny z týchto skupín substituovaná fenylovou ktoré sú prípadne atómom fluóru, atómom nitroskupinou, formylovou skupinou a ďalej alkoxyskupinou, alkylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, pričom môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec i obsahuje až 3 atómy uhlíka, alebo skupinu,
R4 predstavuje cyklohexylovú adamantylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklopentenylovú skupinu alebo cyklohexenylovú skupinu, a soli odvodené od týchto zlúčenín.
Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patrí postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa najprv zlúčenina všeobecného vzorca II:
(II) v ktorej:
R1, R4, A a T majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore a
E znamená acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka alebo inú typicky chrániacu skupinu aminoskupiny, elimináciou skupiny E prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca
III:
(III) v ktorej majú R·*·, R4, T a A rovnaký význam ako bolo uvedené hore, pričom táto zlúčenina v d’alšom stupni reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca IV:
R3-CO-CO-Z (IV) v ktorej:
RJ ma rovnaký význam ako bolo uvedene hore, a
Z znamená atóm chlóru alebo brómu, v inertnom rozpúšťadle, prípadne v prítomnosti bázickej látky a/alebo v prítomnosti prídavného činidla,
- pričom sa prípadne odstránia chrániace skupiny,
- ďalej sa prípadne alkylujú aminoskupiny, hydrolyzujú sa esterové skupiny, esterifikujú sa kyseliny s použitím vhodných alkoholov v prítomnosti katalyzátora,
- alebo priamo estery alebo voľné karboxylové kyseliny reagujú s amínmi.
Postup podľa uvedeného vynálezu je možné príkladovo ilustrovať na ďalej uvedenej reakčnej schéme.
Reakčná schéma
OCHj
och3
Br akčná schéma (pokračovanie)
COCH3
COCH3
H5C2O-CO-COC1 (C2H5)3N / CH2C12
o o
COCH3
Uvedenými vhodnými rozpúšťadlami sú zvyčajne bežné organické rozpúšťadlá, ktoré nepodliehajú zmenám pri zvolených reakčných podmienkach. Vo výhodnom vyhotovení podlá uvedeného vynálezu je možné do tejto skupiny rozpúšťadiel zaradiť étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán, acetón, dimetylsulfoxid, dimetylformamid alebo alkoholy, ako je napríklad metanol, etanol, propanol alebo halogénované uhlovodíky, ako.je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán alebo tetrachlórmetán. Vo výhodnom vyhotovení podlá vynálezu sa používa dichlórmetán.
Vhodnými bázickými látkami sú zvyčajne anorganické alebo organické bázické látky. Medzi tieto látky je možné vo výhodnom vyhotovení podlá vynálezu zaradiť hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, d'alej hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný a uhličitan draselný a hydrogénuhličitan sodný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan vápenatý, alebo alkoxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad metoxid sodný alebo metoxid draselný, etoxid sodný alebo etoxid draselný alebo terc.-butoxid draselný, alebo organické amíny, ako napríklad trialkyKC^-Cg)amíny, ako je napríklad trietylamín, alebo heterocyklické zlúčeniny ako je napríklad 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) alebo amidy, ako je napríklad amid . sodný, butylamid lítny alebo metylpiperidín. Rovnako je možné butyllítium, použiť ako • alkalické kovy, ako je napríklad sodík, alebo pyridín alebo bázické látky hydridy týchto alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný. Vo výhodnom vyhotovení podlá vynálezu sa ako bázické látky používa uhličitan draselný, butyllítium a hydrogénuhličitan sodný.
Tieto vyššie uvedené reakcie podlá vynálezu sa zvyčajne vykonávajú pri teplote v rozmedzí od +10 °C do +150 °C, vo výhodnom vyhotovení podlá vynálezu v rozmedzí od +20 °C do +60 °C.
Postup podľa uvedeného vynálezu sa zvyčajne vykonáva pri normálnom tlaku. Tento postup je možno však tiež vykonávať pri zvýšenom tlaku alebo pri zníženom tlaku, ako napríklad pri tlaku v rozmedzí od 0,05 MPa do 0,5 MPa.
Táto bázická látka sa používa v množstve zodpovedajúcom 1 mólu až 10 mólom, vo výhodnom vyhotovení v množstve od 1,0 molov do 4 molov, vzťahujúc na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca III.
Eliminácia chrániacej skupiny aminoskupiny sa vykonáva bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky, napríklad kyselinou v prítomnosti alkoholu, vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa používa systém kyselina chlorovodíková HCl/metanol alebo systém p-toluénsulfónová kyselina/HCl za použitia dimety1formamidu.
Eliminácia chrániacej skupiny aminoskupiny sa zvyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí od -30 °C do +200 C, vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu v rozmedzí od +10 °C do 100 °C a pri normálnom tlaku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II predstavujú nové zlúčeniny podľa vynálezu, pričom tieto zlúčeniny je možné pripraviť
- reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII:
(VII) v ktorom
Ί
R , T a E majú rovnaký význam ako bolo hore uvedene, a
D znamená -(CH2)2~alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII:
r4-co-ch2-e (VIII) v ktorom:
R4 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, a
E znamená typickú odštiepitelnú skupinu, ako je napríklad atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, tozylátová skupina alebo mezylátová skupina, pričom vo výhodnom vyhotovení je to atóm brómu, pričom reakcia prebieha v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel a bázických látok, vo výhodnom vyhotovení sa používa uhličitan draselný a dimetylformamid,
- alebo v prípade, že A = CH2-CO-R12, potom sa najprv zlúčenina všeobecného vzorca IX:
H (IX) v ktorom
E, T a R1 majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore, a
Q znamená atóm halogénu, vo výhodnom vyhotovení atóm chlóru, prevedie v prítomnosti NaAc a alkoholu, vo výhodnom vyhotovení podlá vynálezu sa používa etanol, na zlúčeninu všeobecného vzorca
X:
(X)
v ktorom
R1, E a T majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore, a potom sa vykoná reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca XI:
(R12-OC-CH2)+PPh3 Br“ (XI)
2 v ktorom ma R rovnaký význam ako bolo uvedené hore, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XII:
(XII) v ktorom majú E, R1, T a R14 rovnaký význam ako bolo uvedené hore, čo sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle, a v poslednom stupni sa vykoná reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII:
R4-CO-RX (XIII) v ktorom znamená:
R1 odštiepitelnú skupinu, ako je napríklad atóm chlóru, brómu, tozylátová skupina alebo mezylátová skupina, a
R4 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, čo sa vykonáva v prítomnosti chloridu ciničitého SnCl4,
-a v prípade potreby a v prípade prítomnosti ďalších zvyškov zmieňovaných v súvislosti s A, sa význam substituentov na tejto polohe zmení s použitím vyššie uvedených metód.
Tento vyššie uvedený postup sa zvyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí od +10 ’C do +150 °C, vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu v rozmedzí od +20 “C do +100 °C.
Tento vyššie uvedený postup sa zvyčajne vykonáva pri normálnom tlaku. Avšak je možné ho tiež vykonávať pri zvýšenom tlaku alebo pri zníženom tlaku, ako napríklad pri tlaku v rozmedzí od 0,05 MPa do 0,5 MPa.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III predstavujú nové zlúčeniny podľa vynálezu, pričom tieto zlúčeniny sa pripravia hore uvedeným spôsobom.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IV, V, VI, VIII, XI a XIII predstavujú známe zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov VIII, IX a X predstavujú v niektorých prípadoch známe zlúčeniny alebo sa jedná o nové zlúčeniny, pričom tieto zlúčeniny je možné pripraviť bežnými metódami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII predstavujú nové zlúčeniny, pričom je možné tieto zlúčeniny pripraviť hore uvedeným postupom.
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu prejavujú špecifický účinok a síce v tom, že inhibujú tvorbu hyperoxidu v dôsledku pôsobenia polymorfonukleárnych leukocytov (PMN) bez toho, aby dochádzalo k zhoršovaniu iných bunečných funkcií, ako je napríklad degranulácia alebo agregácia. Táto inhibícia je sprostredkovaná zvýšením hladiny bunečného cAMP a nastáva v dôsledku inhibície fosfodiesterázy typu IV zodpovednej za degradáciu tohto cAMP.
Tieto látky podía vynálezu je tiež možné použiť ako liečivá na kontrolovanie akútnych a chronických zápalových procesov.
Zlúčeniny podía uvedeného vynálezu je možné vo výhodnom vyhotovení použiť na liečenie a prevenciu akútnych a chronických zápalových ochorení dýchacích ciest, ako je napríklad emfyzém, alveolitída, šokové plúca, astma, bronchitída, artérioskleróza a artróza, a zápalové ochorenia gastrointestinálneho traktu a myokarditídy. Zlúčeniny podía uvedeného vynálezu sú okrem toho vhodné na zmenšovanie poškodeného infarktového tkaniva po reoxygenácii. V tomto prípade je výhodné súčasne podávať allopurinol na inhibovanie xanthinoxidázy. Tiež je možné vhodne použiť kombinovanú terapiu s použitím peroxiddismutázy.
Popis vykonávaných testov
1. Postup prípravy ľudských PMN
Od zdravých subjektov bolo odobraná krv venóznou punkciou, pričom neutrofily boli vyčistené dextránovou sedimentáciou a potom boli resuspendované v médiu s pufrom.
2. Inhibovanie produkcie peroxidových radikálových aniónov stimulované FMLP
Neutrofily (2,5 x 105 ml-1) boli zmiešané s cytochrómom C (1,2 miligramov/mililiter) v jamkách mikrotitračnej dosky. Zlúčeniny podía uvedeného vynálezu určené na testovanie boli pridané vo forme roztoku v dimetylsulfoxide (DMSO). Koncentrácia týchto zlúčenín sa pohybovala v rozmedzí od 2,5 nM do 10 μΜ, pričom koncentrácia DMSO bola 0,1 % obj./obj. vo všetkých jamkách. Po pridaní cytochalazínu b (5 μg x ml-1) boli dosky inkubované po dobu 5 minút pri teplote 37 “C. Neutrofily boli
FMLP, pričom inhibovateľná monitorovaním množstvo redukcia OD550 <* —R potom stimulované prídavkom 4 x 10 M vznikajúceho peroxidu bolo merané ako cytochrómu C peroxiddismutázou v spektrofotometrickej mikrotitračnej doske Thermomax. Počiatočné hodnoty boli zistené s použitím Softmax. Porovnávacie jamky peroxiddismutázy.
kinetického výpočtového programu obsahovali 200 jednotiek
Inhibovanie peroxidu bolo rovnice:
vypočítané podľa nasledujúcej [1 - ((Rx - Rb))]
------------------------- . 100 ((Ro - Rb)) v ktorom znamená:
Rx miera účinku v jamke obsahujúcej zlúčeninu podľa vynálezu,
Ro miera účinku v kontrolnej jamke,
Rb miera účinku v kontrolnej jamke obsahujúcej peroxiddismutázu.
Získané výsledky s niektorými zlúčeninami podľa uvedeného vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke A.
Tabuľka A
Zlúčenina podľa príkladu č. % inhibície pri 10 μΜ
1 62 0.17
6 67 0.11
7 86 0.9
344 81 0.2
3. Meranie koncentrácie cyklického AMP v PMN
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu boli inkubované so 3,7 x 106 PMN po dobu 5 minút pri teplote 37 “C, pričom potom bolo pridaných 4 x 10-8 M FMLP. Po 6 minútach bol vyzrážaný proteín prídavkom 1 % obj./obj. koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 96 % obj./obj. etanolu, ktorý obsahoval 0,1 mM EDTA. Po odstredení boli etanolové extrakty odparené do sucha pod atmosférou dusíka a tento podiel bol potom opätovne suspendovaný v 50 mM Tris/HCl s hodnotou pH 7,4, ktorý obsahoval 4 mM EDTA. Koncentrácia cyklického AMP v týchto extraktoch bola stanovená s použitím väzobného testu AMP-proteín podía Amersham International plc. Koncentrácia cyklického AMP bola vyjadrená ako percentuálny podiel vzťahujúci na kontrolné inkubované vzorky obsahujúce vehikulum.
4. Test na PMN fosfodiesterázu
Podlá tohto testu boli PMN suspenzie (107 buniek/mililiter) spracovávané ultrazvukom po dobu 6 x 10 sekúnd, pričom toto spracovanie bolo vykonávané na lade. Potom boli alikvotné podiely (100 μΐ) inkubované po dobu 5 minút pri teplote 37 °C zlúčeninami podlá vynálezu alebo vehikulom a potom bol vykonaný prídavok o JH-cAMP (1 mM a 200 nCi na jednu inkubáciu). Po 20 minútach bola reakcia zastavená zahrievaním pri teplote 100 C po dobu 45 sekúnd. Po ochladení bolo do každej rúrky pridaných 100 miligramov 5'-nukleotidázy a vzorky boli inkubované po dobu 15 minút pri teplote 37 ’C. Konverzia 3H-adenozínu bola zistená . iónovýmennou chromátografickou metódou s použitím Dowex AG-lx (chloridová forma), pričom nasledovala kvapalná scintilácia.
• Percentuálna inhibícia bola zistená porovnaním s kontrolnými vzorkami obsahujúcimi vehikulum.
5. Účinok intravenózne podaných zlúčenín na kožný edém u morčiat vyvolaný FMLP
Podlá tohto testu boli morčatá (s priemernou hmotnosťou
v rozmedzí 600 až 800 gramov) anestetizované pentobarbitalom
sodným (40 miligramov/kilogram i.p.) a ďalej im boli aplikované
injekcie (i.v.) 0,5 mililitra zmesi pentamínovej modrej (5 %
W/V) a 125I-HSA (1 μΐ/jedno morča). Po 10 minútach nasledovali 3 intradermálne injekcie FMLP (10 μg/jedno miesto), 1 injekcia histamínu (1 μg/jedno miesto) a 1 injekcia vehikula (100 μΐ 0,2 % DMSO V/V v Hanksovom solnom tlmiacom roztoku), pričom aplikácia týchto injekcii bola vykonaná do lávej polovice testovaných zvierat (predinjekčné miesta). Po piatich minútach bol podaný liek (v množstve 1 ml/kg) alebo vehikulum (50 % PEG 400 V/V v destilovanej vode, 1 ml/kg) (i.V.). Po ďalších 10 minútach boli aplikované rovnaké intradermálne injekcie podlá tejto schémy do druhej polovice testovaných zvierat (postinjekčné miesta). Potom boli zvieratá ponechané na vyvolanie odozvy, čo trvalo 15 minút, načo boli tieto zvieratá usmrtené a boli im odobrané vzorky krvi.
Miesta na koži a plazmové vzorky boli vyhodnocované po dobu 1 minúty na gamma čítači a stupeň edému bol vyhodnotený ako μΐ plazmy/miesto kože. Na základe výsledkov bola vykonaná štatistická analýza priemernej hodnoty z 3 hodnôt μΐ plazmy získanej v prípade FMLP/zviera pomocou párovo vykonávaného t-testu na predinjekčnom mieste. Percentuálna inhibícia dosiahnutá liekom alebo v prípade vehikula bola vypočítaná podlá nasledujúceho vzťahu:
X μΐ plazmy (postinjekčné miesto)
X % = 1 - ----------------------------------------- x 100
X μΐ plazmy (predinjekčné miesto)
Získané výsledky s jednou zo zlúčenín podlá uvedeného vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabulke B:
Tabulka B
Príklad č. % inhibície (mg/kg)
2 47 (D
6. Účinok orálne podaných zlúčenín na kožný edém u morčiat vyvolaný FMLP
In vivo testy p.o.:
Podľa tohto testu boli morčatá (s hmotnosťou v rozsahu od 600 do 800 gramov) nechané hladovať po dobu cez noc a potom im bolo podané vehikulum (1 % Tylosa w/v v množstve 5 ml/kg) alebo liek (10 mg/kg; 2 mg/ml v 1 % Tylosy pri 5 ml/kg), pričom po 40 minútach boli tieto zvieratá anestetizované pentobarbitalom sodným (40 mg/kg; i.p.), načo im bolo injekčné aplikované (i.V.) 0,6 mililitra zmesi pontamínovej modrej (5 % w/v) a 125H-HSA (1 μ Ci/zviera). Po 90-tich minútach po tomto orálnom predbežnom ošetrení bola vykonaná injekčná aplikácia FMLP (50 μg/miesto) (i.d.) na 4 rôznych miestach, histamínu (1 μg/miesto) a vehikula (100 μΐ, 1 % DMSO v/v v Hanksovom soľnom tlmiacom roztoku), pričom aplikácia týchto dvoch látok bola vykonaná injekčné (i.d.) na dvoch rôznych miestach.
Odozva bola nechaná vyvíjať po dobu 30 minút a potom boli zvieratá usmrtené a ďalej im boli odobrané vzorky krvi. Miesta na koži a plazmové vzorky boli vyhodnocované po dobu 1 minúty na gamma čítači. Stupeň edému bol vyhodnotený ako μΐ plazmy/miesto kože. Na základe výsledkov bola vykonaná štatistická analýza na priemernú hodnotu zo 4 hodnôt μΐ plazmy získanej v prípade FMLP/zviera pomocou Mann - Whitney U-testu.
Získané výsledky s jednou zo zlúčenín podľa uvedeného vynálezu sú uvedeného v nasledujúcej tabuľke C:
Tabuľka C
Zlúčenina podľa % inhibícia mg/kg príkladu č.
[1 - ((Rx - Rb))]
------------------------ . 100 ((Ro - Rb))
48 (10)
Nové účinné zlúčeniny pódia uvedeného vynálezu je možno previesť známymi metódami na bežné farmaceutické prostriedky, ako sú napríklad tablety, povlečené tablety, pilulky, granule, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, a tiež je možné na prípravu týchto farmaceutických prostriedkov použiť inertné netoxické farmaceutický vhodné prídavné látky alebo rozpúšťadlá. V tejto súvislosti je potrebné uviesť, že terapeuticky účinné zlúčeniny môžu byť v každom jednotlivom prípade obsiahnuté v uvedených prostriedkoch v koncentrácii v rozsahu od približne 0,5 % do 90 % hmotnosti celkovej zmesi, inak povedané, v množstve, ktoré je dostatočné na dosiahnutie vyššie uvedeného dávkového rozmedzia.
Tieto farmaceutické prostriedky sa pripravia napríklad zmiešaním účinnej zlúčeniny s rozpúšťadlami a/alebo pomocnými látkami, pričom v prípade potreby je možné použiť emulgačné a/alebo dispergačné činidlá, napríklad v prípade použitia vody ako riedidla je možné použiť v prípade potreby organické rozpúšťadlá ako pomocné rozpúšťadlá.
Podávanie týchto farmaceutických prostriedkov je možné vykonať bežným spôsobom, vo výhodnom vyhotovení sa táto aplikácia vykonáva perorálne alebo parenterálne, hlavne perlinguálne alebo intravenózne.
V prípade parenterálneho podávania je možné použiť roztoky účinných zlúčenín podlá uvedeného vynálezu v kombinácii s vhodnými kvapalnými vehikulami.
Všeobecne je možné uviesť, že podlá uvedeného vynálezu sa ukázalo výhodné pri intravenóznom podávaní aplikovať množstvá, ktoré sa pohybujú v rozmedzí od približne 0,001 mg/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti, vo výhodnom vyhotovení podlá uvedeného vynálezu v rozmedzí od približne 0,01 mg/kg do 5 mg/kg telesnej hmotnosti, aby sa dosiahol účinný výsledok, pričom pri perorálnom podávaní sa táto dávka pohybuje v rozmedzí od asi 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti do 25 mg/kg, vo výhodnom vyhotovení od približne 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti do 10 mg/kg.
Avšak v bežnej praxi môžu nastať prípady, kedy je nevyhnutné použiť iné množstvá ako sú vyššie uvedené koncentrácie, čo zrejme závisí od telesnej hmotnosti, od charakteru aplikačnej metódy, od individuálneho chovania voči podávanému lieku, od spôsobu formulovania tohto lieku a od doby alebo časového intervalu, v ktorom sa toto podávanie vykonáva. Z vyššie uvedeného vyplýva, že v niektorých prípadoch môžu prichádzať do úvahy menšie dávky ako sú vyššie uvedené minimálne dávky, pričom sa dosiahne vhodný účinok, zatial čo v iných prípadoch je nevyhnutné prekročiť hornú hranicu uvedeného dávkového množstva. V prípade podávania relatívne vysokých množstiev je vhodné rozdeliť tieto množstvána niekolko jednotlivých dávok podávaných v priebehu dňa.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch budú bližšie uvedené zlúčeniny1'-, podlá uvedeného vynálezu, postupy ich prípravy a použité medziprodukty pomocou konkrétnych príkladov uskutočnenia ktoré majú za účel vynález iba ilustrovať bez toho, aby ho akýmkoľvek spôsobom obmedzovali. V prvej časti sú uvedené postupy prípravy východiskových látok.
Použité rozpúšťadlá:
I - petroléter : etylacetát v pomere 6 : 1
II - petroléter : etylacetát v pomere 5 : 1
III - petroléter : etylacetát v pomere 5 : 2
IV - dichlórmetán : metanol v pomere 95 : 5
v - dichlórmetán : metanol v pomere 9 : 1
DMF - dimetylformamid.
Prípravy východiskových zlúčenín
Príprava I
Postup prípravy metylesteru kyseliny 4-acetamido-2hydroxy- ^“-oxo-benzénbutánovej
COOCHj
Podlá tejto prípravy bolo 67,5 gramov (čo predstavuje 0,41 mmólov) 3-acetamidoanizolu suspendované v 200 mililitroch
1,2-dichlóretánu a táto reakčná zmes bola potom chladená na ľadovom kúpeli. Postupne potom bolo k tejto reakčnej zmesi pridaných 217 gramov (čo predstavuje 1,64 molov) chloridu hlinitého A1C13 a potom 73,9 gramov (čo predstavuje 0,49 molov) 3-karbometoxypropionylchloridu. Potom bola táto zmes premiešavaná po dobu 0,5 hodiny. Po 5 hodinách bola táto reakčná zmes ochladená ľadom a potom bol pridaný etylacetát a voda. Organická vrstva bola oddelená, premytá vodou, usušená za pomoci síranu horečnatého MgSO4 a skoncentrovaná s použitím vákua. Získaný zvyšok bol rekryštalizovaný z dioxanu a vody. Výťažok: 52 gramov (49 % teoretickej hodnoty).
Príprava II
Postup prípravy metylesteru kyseliny 3-[6-acetamido-2-(4chlórbenzoyl)-3-benzofuranyl]propánovej
Podlá tejto prípravy bolo 1,5 gramov (čo predstavuje 3,75 mmólov) metylesteru 2'-hydroxy-3-oxo-4'-[(acetamidojbenzénbutánovej kyseliny a 1,13 gramov (čo predstavuje 4,1 mmólov) 2-bróm-4chlóracetofenónu rozpustených v 5 mililitroch dimetylformamidu DMF a potom bolo pridaných 1,55 gramov (čo predstavuje 11,25 mmólov) uhličitanu draselného. Takto získaná suspenzia bola potom zahrievaná pri teplote 60 “C po dobu 1 hodiny, načo bol pridaný etylacetát. Organická fáza bola potom premytá trikrát vodou a raz roztokom chloridu sodného a potom bol tento podiel usušený s pomocou síranu sodného Na2SO4 a skoncentrovaný s použitím vákua. Získaný zvyšok bol prečistený kryštalizáciou (z etanolu). Výťažok: 0,75 gramov (50 %).
Rf = 0,12 (III) .
Príprava III
Postup prípravy metylesteru kyseliny 3-[6-amino-2-(4chlórbenzoyl)-3-benzofurány1]propánovej kyseliny
Cl
Podľa tejto prípravy bolo 3,1 gramov (čo predstavuje 7,7 mmólov) metylesteru 2-(4-chlórbenzoyl)-6-acetamido-3- benzofuránpropánovej kyseliny suspendované v 40 mililitroch metanolu. Potom bolo pridaných 20 mililitrov 2,6 N kyseliny chlorovodíkovej HC1 za súčasného premiešavania. Takto získaná reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom. Po 1 hodine bol získaný číry roztok. Po 3 hodinách zahrievania pri teplote varu pod spätným chladičom bol získaný roztok ochladený na teplotu miestnosti, načo bol pridaný etylacetát. Organická vrstva bola potom premytá roztokom hydroxidu sodného NaOH, dvakrát vodou, usušená síranom sodným Na2SO4 a skoncentrovaná s použitím vákua. Získaný zvyšok bol prečistený kryštalizáciou.
Výťažok: 2,26 gramov (82 %).
Rf = 0,34 (III) .
V nasledujúcich tabuľkách I, II a III boli tu uvedené zlúčeniny pripravené rovnakým spôsobom ako je uvedené v Príprave
III.
H,N
(pokračovanie )
tí tí <
ŕ> 5
O
Η,,Ν
Výťažok (% teórie) 00 o r·· r- CO O\ 00
0,77 (I) 0,43 (VI) i (I) ĺ‘0 0,7 (I) σ> o ó
x K K K m S ω K
£ Γ*Ί K u U ra ΓΌ K u o l K m h-1 U-i O O
> K K E X E
y -OH Ý Ä <Λ E Γ4 O 1
Príprava XXII t—4 > ΛΧΧ II XXVI
(pokračovanie ) <
U □
CC <
E-
Výťažok (% teórie) 00 σ\ 00 ΤΓ Ό σ\ 00 cs O o r- ΤΓ σ\
Rf* r- O~ (I) 69*0 0,82 (I) (i) 08 0 ' 0,44 (VI) (i) 06 0 (i) 06 0
X Mm ΜΗ O K C •t* MH ‘-r MH ω
£ m K o o E m O ‘T1 MH & U u. CQ K
> x E U E K 0
y Τ’ »—i—r CN O o t ? ? y y y
Príprava ΙΙΛΧΧ XXVIII x XXXI M-t ΙΙΙΧΧΧ
(pokračovanie)
(pokračovanie )
Výťažok (% teórie) 88,3% m r* o O r- Γ CA CA
C4 0,61 (IV) 0.74 (I) 0,85 (I) r* cf o θ' 0,55 (III)
X 9 rn o K b 9 9
£ Z O M 1—H E E
> K K K E
< ľ ľ ľ Ý Ý y
Príprava XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX
B IJ E K Λ II (pokračovanie)
Výťažok (% teórie) 00 96 m rCh T 72 G 89 | 54 45 o o 72,5
s—\ Z—S ·—< ZN HH t—1 Z z—N l·—t W N-Z M k-4 >—( z G' l-H Z—\ >—4 z~s »—< N_Z Z—N H4 ''—Z
t. TT 'S un 00 xr O '«—Z XT 00 (N m
V) O\ r- Ό W) Ό Γ 00 ΤΓ r*
d o o‘ o' o o o* o o o o o o“
X u- (N O z m )—M o m ►V »—( U O Z K m & o 1—4 Z O X >ΖΊ *T< 1—4 CN U 9
ž 1—4 μ—1 >**4 K ΰ m u E U ra Z Z u z z
> ►-U E K K G m K o K Ä K K 2 z
< T CN m h-* u u 1 CN m t— o u 1 CN m M u S-Z z o 1 CN m x u N—Z K u i CN m K o \~s z o 1 CN /—x m h-* HH U z o 1 »Λ Z CN O l M) K ď 1 ’-r1 CN O 1 kZ\ x CN O 1 ΙΖΪ Ľ CN U 1
C3 > Λ k- Lm k—< h-M M* > M > h-k > *—í £ k—i > x x x
_3 J i-í ►J U u u u u u u _1
(pokračovanie ) <
□ ŕ* <
j-
Výťažok (% teórie) 001 00 CA ir> C\ cn CA CA tn O\ CA
Rf* s—\ H-< O ro 0,35 (III) 0,44 (III) 0,52 (III) 0,56 (III) A-í 00 θ' 0,79 (IV)
X t, U. Q E E (N U 9 b ΜΊ E Ό U
Ž E A CQ •-ΓΙ A E E E
> >*A E E E E
< ΜΊ >—·< rs o í CM z—\ K u E U 1 rs m E U E U 1 m E O E U 1 ΓΝ m E O E U 1 cs m E O E O 1 (N m E U E U 1
Príprava LXII >< E LXIV ž J LXVI LXVII LXVIII
TABUĽKA
Príprava X Rf* Výťažok / (% teórie)
LXIX c2h5 0,82 (IV) 80
LXX ch3 0,57 (I) 62
LXXI o 0,65 (I) 92
LXXD F
LXXIII och3
LXXIV -o
Príprava LXXV
Postup prípravy metylesteru kyseliny 4-acetamido-2hydroxy-Z oxobenzénbutánovej
(CH2)2---COOCH3
Podlá tejto prípravy bolo 67,5 gramov (čo predstavuje 0,41 molov) 3-acetamidoanizolu suspendovaných v 200 mililitroch
1,2-dichlóretánu a táto zmes bola chladená na ladovom kúpeli. Potom bolo k tejto reakčnej zmesi postupne pridaných 217 gramov (čo predstavuje 1,64 molov) chloridu hlinitého Ä1C13 a potom
73,9 gramov (čo predstavuje 0,49 molov)
3-karbometoxypropionylchloridu. Miešanie tejto reakčnej zmesi bolo potom vykonávané po dobu 0,5 hodiny. Po 5 hodinách bola táto reakčná zmes spracovaná ladom a etylacetátom, načo bola pridaná voda. Organická vrstva bola potom oddelená, premytá vodou, usušená síranom horečnatým MgSO4 a tento podiel bol skoncentrovaný za použitia vákua. Získaný zvyšok bol potom rekryštalizovaný z dioxánu a vody.
• Výťažok: 52 gramov (49 % teoretickej hodnoty).
Príprava LXXVI
Postup prípravy metylesteru kyseliny 3-[6-acetamido-2(pyridín-4-karbonyl)benzofurán-3-y1]propiónovej
och3
Podľa tohto vyhotovenia bolo 1,5 gramov (čo zodpovedá 3,75 mmólov) metylesteru kyseliny 2'-hydroxy-3-oxo-4'-[(acetamido)] benzénbutánovej a 0,82 gramov (4,1 mmólov) 2-bróm-l-(4-pyridyl)etanónu rozpustených v 5 mililitroch dimetylformamidu DMF, načo bolo pridaných 1,55 gramov (čo zodpovedá 11,25 mmólov) uhličitanu draselného. Takto získaná suspenzia bola potom zahrievaná pri teplote 50 C po dobu 1 hodiny, načo bol pridaný etylacetát. Organická fáza bola potom premytá trikrát vodou, raz roztokom chloridu sodného NaCl, potom bol tento podiel usušený síranom sodným Na2SO4 a skoncentrovaný za použitia vákua. Získaný zvyšok bol potom d’alej prečistený chromatografickým spôsobom.
Výťažok: 0,412 gramov (30 %).
Rf = 0,1 (I).
Príprava LXXVII
Postup prípravy metylesteru kyseliny 3-[6-amino-2(pyridín-4-karbonyl)-3-benzofuranyl]propánovej kyseliny η2ν
Podľa tejto prípravy bolo 2,8 gramov (čo predstavuje 7,7 mmólov) metylesteru kyseliny 2-(4-chlórbenzoyl)-6-acetamido-3benzofuránpropánovej suspendovaných v 40 mililitroch metanolu. Potom bolo k tejto reakčnej zmesi pridaných 20 mililitrov 2,6 M kyseliny chlorovodíkovej HC1, čo bolo vykonané za miešania. Takto získaná reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom. Po 1 hodine bol získaný číry roztok. Po 3 hodinách zahrievania pri teplote varu pod spätným chladičom bol získaný roztok ochladený na teplotu miestnosti, načo bol pridaný etylacetát. Organická vrstva bola premytá roztokom hydroxidu sodného NaOH a dvakrát vodou, načo bol tento podiel usušený síranom sodným Na2SO4 a skoncentrovaný za použitia vákua. Získaný zvyšok bol potom prečistený kryštalizáciou.
Výťažok: 1,64 gramov (60 %).
Rf = 0,34 (III).
V nasledujúcej tabuľke IV sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podľa Prípravy II.
<
*
U ΰ a < E-
Výťažok (% teórie) <N C 00 CN Ό T Ό CM vn 00 00 Ό
* HM Vw/ cn σ» CM s-^ CM CM O ΓΏ CM C*“) C/ ΤΓ CM 00
o o o o o o o
< •n E d u o o o ď U O O ω E* U ď o m K o o o o E1 o d E U m K u o o o d K o d K u ŕ1 O O o ω d E O E* O m E O O O o d E U d E U m E O o o ω d E O d E ω Vj E d u d o o
x ΰ b Z U G <*> E O CZ) X E G
ž K E K m hr1 HM u E G rn E o o E
> u K K Ä E H E X
íprava 1 HM k—4 m X M HM k—< M HM HM >
& e E e E E E E E
Príprava LXXXVI
Postup prípravy metylesteru kyseliny N-[2-(4-chlórbenzoyl)-3-(2-metoxykarbonyletyl)benzofurán-6-yl] malonaminovej
(a) Postup prípravy metylesteru kyseliny
3-[6-amino-2-(4-chlórbenzoyl)-3-benzofurány1] propánovej
Podlá tohto vyhotovenia bolo 3,1 gramov (čo predstavuje 7,7 mmólov) metylesteru kyseliny 2-(4-chlórbenzoyl)-6-acetamido-3benzofuranylpropánovej suspendovaných v 40 mililitroch metanolu. Potom bolo pridaných 20 mililitrov 2,6 N kyseliny chlorovodíkovej HC1 za miešania. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom. Po 1 hodine bol získaný číry roztok. Po 3 hodinách zahrievania tohto roztoku pod spätným chladičom bol získaný roztok ochladený na teplotu miestnosti, načo bol pridaný etylacetát. Organická vrstva bola premytá roztokom hydroxidu sodného NaOH a potom dvakrát vodou, načo bol tento podiel usušený za pomoci síranu sodného Na2SO4 a skoncentrovaný za použitia vákua. Takto získaný zvyšok bol potom prečistený kryštalizáciou.
Výťažok: 2,26 gramov (82 %).
Rf = 0,34 (III).
(b)
Pri vykonávaní tohto postupu bolo 0,5 gramov (čo predstavuje
1,4 mmólov) metylesteru kyseliny 3-[6-amino-2-(4-chlórbenzoyl)-3-benzofuranylIpropánovej rozpustených v 20 mililitroch metylénchloridu a 4 mililitroch (EtN3). Potom bolo pridaných 0,6 gramov (čo zodpovedá 4,5 mmólov) metylmalonylchloridu C1-CO-CH2-COOCH3, pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách. Získaná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 12 hodín. Po odstránení rozpúšťadla bol pridaný etylacetát a voda. Organická vrstva bola potom premytá dvakrát vodou a roztokom chloridu sodného NaCl, načo bol tento podiel usušený za pomoci síranu sodného Na2SO4 a skoncentrovaný za použitia vákua. Získaný zvyšok bol potom ďalej prečistený rekryštalizáciou (metanol). Výťažok: 0,4 gramov (62,5 %).
Rf = 0,88 (V).
V nasledujúcej tabulke V sú pripravené analogickým postupom LXXVIII.
uvedené zlúčeniny, ktoré boli ako je postup podlá Prípravy
Výťažok (% teórie) Ό
Ž- 0.3 (III)
rc tí E
w m E o o o u (N K u ď o o u
< rn E υ o o o cs E U (N E υ
x u
£ E
Príprava LXXXVII
Príprava LXXXVIII
Postup prípravy 3-[6-acetamido-2-(4-chlórbenzoyl)-3benzofuranyl] propánovej kyseliny
Podlá tohto vyhotovenia bolo 1,5 gramov (čo zodpovedá 4,2 mmólom) zlúčeniny z Prípravy III na prípravu východiskových zlúčenín rozpustené v 50 mililitroch zmesi metanolu a tetrahydrofuránu (v pomere 1 : 1), načo bolo pridaných 5,5 mililitra 2 N roztoku hydroxidu sodného NaOH. Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 24 hodín, načo bola rozpustená vo vode a okyslená 1
N kyselinou odfiltrovaná, chlorovodíkovou.
Vzniknutá premytá niekoľkokrát vodou a zrazenina bola usušená za použitia vákua. Ďalšia reakcia bola vykonaná rovnakým spôsobom ako je uvedené v Príprave I.
Výťažok: 96 %
Rf = 0,54 (V).
V nasledujúcej tabuike VI sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podlá Prípravy LXXXVIII.
>
<
S
K <
ŕ-
r
Výťažok / (% teórie) 00 OS 00 00 m 00 υη OS ΓΟΟ
? HM £ 2
N-X \-x
00 00 F“* r-« xr
ΜΊ vo t/S vn
cá o o o” ó o“
cú z CN K E E E
O O O O
O O O O O
u o U U U
k' E4 e* E E
u u aľ u U u
K MM E E
o o O O u
<*>
E
X o u CO b E E
m
E
£ E *T* HM E ΰ OC
> Ä T* E E E
Λ > X
s?
d t1 HM MM
U-i P O O G o
£-· J X X x x
Príprava XCIV
Postup prípravy 3-[6-acetamido-3-(2-karbónamidetyl)-2(4-chlórbenzoyl)benzofuránu
H3C
conh2
Podľa tohto vyhotovenia bolo 0,56 gramov (čo predstavuje
1,3 mmólov) kyseliny získanej podľa Prípravy I rozpustených v 5 mililitroch tetrahydrofuránu THF, načo bolo pridaných 0,25 gramov (čo predstavuje 1,25 mmólov) 1,ľ-karbonyl-bis-lH-imidazolu a takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 12 hodín. V nasledujúcej fáze bol pridávaný plynný amoniak NH3, čo prebiehalo po dobu 2 hodín, pričom boli použité prívodné rúrky. Po d’alšom premiešavaní tejto reakčnej zmesi, vykonávanej po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti, bolo použité rozpúšťadlo oddestilované za použitia vákua. Získaný zvyšok bol premiestnený od etylacetátu a premytý dvakrát vodou raz roztokom hydrogénuhličitanu sodného NaHC03 a raz roztokom chloridu sodného NaCl. Organická fáza bola potom usušená pomocou síranu horečnatého MgSO4 a použité rozpúšťadlo bolo odstránené za použitia vákua.
Výťažok: 83 % Rf = 0,72 (V).
Príprava XCV
Postup prípravy 3-[6-acetamido-2-(4-chlórbenzoyl)
3-(2-kyanoetyl)benzofuránu
CN
Podlá tohto vyhotovenia bolo 0,56 gramov (čo predstavuje 0,3 mmólov) zlúčeniny získaných podlá Prípravy XCIV rozpustených v 15 mililitroch dioxanu. Potom bolo pridaných 0,2 mililitrov (čo predstavuje 2,6 mmólov) pyridínu, vzniknutá reakčná zmes bola chladená pri teplote 5 až 10 °C a potom bolo po kvapkách pridaných 0,22 mililitrov (čo predstavuje 1,56 mmólov) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu 3 hodín pri teplote miestnosti. K tejto reakčnej zmesi bola potom pridaná voda a táto zmes bola premytá dvakrát dichlórmetánom. Organická vrstva bola usušená a použité rozpúšťadlo odstránené za použitia vákua.
Výťažok: 73 % Rf = 0,49 (IV).
V nasledujúcej tabulke VII sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené Friedel-Craftsovou reakciou rovnakým spôsobom ako je uvedené v Príprave I za použitia (karbetoxymetylén)trifenylfosforanú v xyléne.
TABUĽKA VII
Príprava v W X Rf Výťažok (% teórie)
XCVI H H -C^ 0.22 (I) 31
XCVII H H -ch3 0.21 (I) 86
xcvni H H -c6h5 0.5 (IV) 70
XCIX Cl H -Cl 0.6 (IV) 97
C H H -Br 0.25 (I) 76
Cl HBr H 0.33 (II) 68
CII H CN H 0.25 (I) 75
Príprava CIII
Postup prípravy N-[3-metyl-2-(4-metylbenzoyl) benzofurán-6-yl]acetamidu
Podľa tohto vyhotovenia bolo 0,72 gramov (čo predstavuje
3,75 mmólov) N-(4-acetyl-3-hydroxyfenyl)-acetamidu a 0,81 gramov (čo predstavuje 4,1 mmólov) 2-bróm-4-metylacetofenónu rozpustených v 5 mililitroch dimetylformamidu DMF, načo bolo pridaných 1,55 gramov (čo predstavuje 11,25 mmólov) uhličitanu draselného. Táto suspenzia bola zahrievaná pri teplote 60 ’C po dobu 1 hodiny, načo bol pridaný etylacetát. Organická fáza bola potom premytá trikrát vodou a raz roztokom chloridu sodného, načo bol tento podiel usušený síranom sodným Na2SO4 a skoncentrovaný za použitia vákua. Získaný zvyšok bol ďalej prečistený kryštalizáciou (etanol).
• Výťažok: 0,58 gramov (50 %)
Rf = 0,12 (III).
V nasledujúcej tabuľke VIII sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podľa Prípravy
CIII.
TABUĽKA VIII
Príprava Z R2 Rf* Výťažok (% teórie)
CIV Cl coch3 0.33 (IV) 38
CV c6h5 COCH3 0.35 (I) 53
Príprava CVI
Postup prípravy (6-amino-3-metylbenzofurán-2-yl)(4-chlórfenyl)metanónu
Podľa tohto vyhotovenia bolo 3,1 gramov (čo predstavuje 10 mmólov) N-[3-mety1-2-(4-metylbenzoyl)benzofurán-6-yl]-acetamidu suspendovaných v 40 mililitroch metanolu. Potom bolo pridaných za miešania 20 mililitrov 2,6 N kyseliny chlorovodíkovej HC1. Takto získaná reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom. Po 1 hodine bol získaný číry roztok. Po 3 hodinách zahrievania pri teplote varu pod spätným chladičom bol získaný roztok, ktorý bol ochladený na teplotu miestnosti a potom bol pridaný etylacetát. Organická vrstva bola premytá raz roztokom hydroxidu sodného NaOH a dvakrát vodou, načo bol tento podiel usušený síranom sodným Na2SO4 a skoncentrovaný za použitia vákua. Takto získaný zvyšok bol potom ďalej prečistený kryštalizáciou.
Výťažok: 2,2 gramov (83 %) Rf = 0,7 (IV).
V nasledujúcich tabuľkách IX a X sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podľa Prípravy
CVI.
TABUĽKA IX
Príprava z v Výťažok (% teórie)
cvn ch3 0.62 (IV) 87
cvm c6h5 0.38 71
Príprava x V Z W Rf Výťažok
CIX C1 H H H 0-3 © 65 “
CX' ch3 ch3 ch3 H 0.98 (IV) 70
CXI Br H H H 0.45 (I) · 55
cxn no2 H H H 0.83 (I) 22 s
cxm H . H H CN 0.38 (IV) 92
CXIV CN H H H 0.77 (I) 70
cxv C1 C1 H H 0.26 (I) 65
CXVI H H H no2 Ó.79 (I) 88
cxvn . H H H . Br 0.27 (I) 65
cxvm H H H och3 0.21 (I) 71
CXIX H H H ch3 0.25(1) 73
CXX H H H cf3 0.35 (I)' 37 ·
CXXI —Ο-». H H no2 0.37 (II) 40
V nasledujúcej tabulke XI sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podlá Prípravy
CIII.
(pokračovanie )
Výťažok <o cn \o (- 00 m m Γ
>— z—s k-H
K—l ►—t M
X^ χ*-χ X^Z
σχ t Cb σϊ m xr
(N m <N ·-* —* CN
ó 0' Ô b ó b
m m m m
< E E E E —2
O u CJ O CJ CJ
m m m m m
X »-r K E E s
o 0 CJ CJ O CJ
o 0 0 O O 0
w u u CJ CJ CJ CJ
CM O Ur c*x K CJ <*> E CM 0
Z CQ 0 CJ u z
N h* >—< K *T* l-H E r» x 0 0
h-* x E h—H E E
rava > x X k—* X £
c n. x x x x x x XX x x
o 0 CJ CJ CJ CJ
V nasledujúcej tabulke XII sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podlá Prípravy LXXVI.
TABUĽKA XII
Príprava A R4 V Výťažok (% teórie)
CXXXIV -COOC2H5 -€> 0,1 (I) 30
CXXXV -ch2ch2co2ch3 H,C Y- N —YYch 3 H,C 0,32 (IV) 72
V nasledujúcej tabulke XIII sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podlá Prípravy LXXVII.
TABUĽKA XIII
Príprava R4 Rf* Výťažok l (% teórie)
CXXXVI H3C. Y-N - h3c 0.6 (V) 90
CXXXVII N—\ -o 0.32 (IV) 50
CXXXVIII /—N -o 0.4 (IV) 75
CXXXIX CH )—N ch/ 0.3 (IV) 95
V nasledujúcej tabuľke XIV sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podľa Prípravy CXL.
TABUĽKA XIV
Príprava A R4 V Výťažok
CXL C2H4COOCH3 N—\ -o 0.25 (IV) 30
CXLI c,h4cooch3 r— N 0.3 (IV) 20
CXLII ch3 CH, )— N --CH3 ch/ 0.34 (IV) 63
V nasledujúcich tabuľkách XV a XVI sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podľa Prípravy CVI.
TABUĽKA XV
X
Príprava V W x Rf* Výťažok (% teórie)
CXLIII H H F 0-5 (I) 98
CXLIV H H Br 0.5 (Hl) 97
CXLV H H C2H5 0.44 (I) 82
CXLVI H H O 0-5 (I) 82
cxlvu Ci H Cl 0.63 (I) 80
CXLVIII H no2 H 0-5 (I) 70
CXLIX H ch3 H 0.63 (I) 94
CL ch3 H ch3 0.91 (I) 81
CLI H H no2 0.83 (I) 77
CLn H cf3 H 0.69 (I) 91
CLIII H och3 H 0.66 (I) 90
CLIV H -(^)-ΟεΗ3 H 0.42 (I) 94
T A B U 11 K A xvi
Príprava V W X Z Rf* Výťažok (% teórie)
CLV H H H 0.63 (I) 100
CLVI H H c9h19 H 0.84 (V) 78
CLVII H H c6h13 H 0.80 (V) 76
CLVIII H H ^=Ν H 0.7 (V) 97
CL1X H CH, H H 0.66 (III) 93
CLX H 7— N H H 0.72 (III) 78
CLXI H NO, H H 0.85 (V) 95
TABUĽKA XVI (pokračovanie)
Príprava V W x Z V Výťažok (% teórie)
CLXII H H H 0.87 (V) 100
CLXIII H H COOH H
CLXIV H H F H 0.77 (IV) 77
CLXV H H c2h5 H 0.84 (IV) 78
CLXV1 H H O H 0.9 (IV) 65
CLXV1I H H och3 H 0.371 C) 92
CLXVIII och3 H och3 H 0.257 88.3
CLXIX H H OH H 0.27 (IV) 43
CLXX H H .S. H 0.85 (IV) 80
CLXXI H H no2 H 0.79 (I) 88
CLXXII H H Br H 0.78 (I) 58
CLXXIII H H och3 H 0.75 (I) 93
CLXXIV C1 C1 H H 0.79 C) 40
CLXXV H H ch3 H 0.34 (I) 76
CLXX VI H H cf3 H 0.41 (I) 97
CLXX VII H --—OCH, no2 H 0.53 C) 40
CLXX VIII ch3 ch3 H H 0.98 C) 91
TABUĽKA
XVI (pokračovanie)
Príprava v w X z V Výťažok (% teórie)
CLXXIX H o /V11 —c y— H H 0.53 (I) 19
CLXXX H H -°o H 0.72 C) 78
V nasledujúcich tabuľkách XVII, XVIII, XIX, XX a XXI sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podlá Prípravy VII.
XVI I < X
- >
□ <
Ο ί* τ
Výťažok (% teórie) VO r* o t-· ΓΟΟ
z—s >
> O θ'
♦ O \O CM
νΊ vn Tľ
X ó ó Ó ó
< Y Y Ý Ý
N x x x x
X m x o x u. 9
ž x z o x x
> x x x x
Λ > . >
x x x x
Ui x x x x
Q'd X x x x
1—1 J J J
& o ω u o
<D H c
nj > o >u <0
S-l Λ!
O
Qj <
X □
<
XVII (pokračovanie) <
TJ □ cs <
Výťažok (% teórie) ΓΝ r- Ό rr xr <T) r^ r* rr m 00 48.5 49.1
z—s
B θ' X* > X- S—*'
(N *>4 cn \o 00 m o
G— kO υΊ v) o r-j
o Ô Ô ô ô ô ô o
A
/\ ω CM
X 7 X—7 04
v v */*> X \/ O x V V
Y Y Y o o Y Y
< 1 1 04 U 1 xrl o CH( 1 1
N x x x x x X x x
e*> m m
X x x
X __, o o o
- o x x u o o o
m í*>
u- x x
r** Q x u o x x x x
m
> o x x x -OCH m x o o x
>
C5 MM
U£- > > > > > X x s
i— d- O U o o o o CC CC o g> o G) cc:
XVII (pokračovanie)
- 85 <D •H a > o >u <0 x
o
Q,
B U E K Λ XVII (pokračovanie)
Výťažok (% teórie) 80.8 0 0 \o m 28.4 89.2 70.9
* 0' 0.133 0.29 0.42 0.22 0.15 0.32
< VO CM 0 CM 0 ω x u 1 m x 0 CM X CJ m x u CM X 0 Y Y Y Ý
N x x x x x x
X u CQ x cu ε --CHO x Y vo x Ό U
> r· x x X x X x x
> x X x x x x
Príprava ccxxx CCXXXI CCXXXI1 CCXXXIII CCXXXIV ccxxxv ccxxxvi
XVI I I <
S
CQ <
ŕ-
r o=o
I o r T
Výťažok (% teórie) 59 m ΜΊ 47 i 42 CN r-·
Zr 0.51 (I) 0.60 (I) 0.43 (I) 0.53 (I) 0.42 (I) 0.58
N K K K X S K
X Ô K K •-r m Z o o
£ x E (J m K u o m CL rs o z K
> G a K s K
Príprava CCXL CCXLI CCXLII CCXLIII CCXLIV CCXLV
(D •H a d > o >0 <0
X O Cb < x -J □ n < h
Výťažok ✓ (% teórie) 00 kO ΓΊ kO kO 00 Cx t
2 Z~S z-x
'—' x—z
l/Ί ko Γ' ΜΊ
XT kTl CM m
ô o ó o
N X K K £
n n
M u
X 1 ä ri rc K
CJ o
£ K K K x
> K E K E
M
Λ > £ K > HH > X
u> A U t-] 1—1
O- PS >< PS R
Ui cj o CJ CJ
P* CJ CJ O o
XIX <
— >
s
K <
Výťažok (% teórie) o rm cn m 00
*. eT 0.39 (I) (III) 90 0 0.42 (V) 0.66 (V) 0.48 (V)
N Ä E E E E
X E Cb e U m E~ O U 9 E
£ 9 E E E
> x E E E E
Príprava CCL CCLI CCLII CCLIII CCLIV
XI X * (pok račovanie) <
□ s <
ŕ
Výťažok (% teórie) (·Cx CO Cx O vn £ m Ό (N O κη CN
* cí 0.68 (V) (I) 80 ÍT >—1 1/Ί Ó 0.6 (IV) 0.2 (IV) 0.2 (IV) Z“\ h—4 ^r ô 0.2 (I)
N X T* K X E x E
X t- *n x (N u 9 m E O O ŕ1 u o en K o (*) r o o=o =
> K-* o- N—' K E E Ä E E
> M x K K K ŕ o o m E O E
Príprava CCLV CCLVI CCLVII CCLVIII CCLIX CCLX CCLXI CCLXII
XIX (pokračovanie)
Výťažok (% teórie) oo o 20 Ό 30 09 76
* 0.32 (I) 0.14 (I) 0.2 (IV) 0.47 (IV) 0.65 ô
N E E E E E E
X OH 9 9 Br ô c
> 9 0 E E E E E
> E £ E E E E
Príprava i 1 CCLXIII CCLXIV CCLXV CCLXVI CCLXVII CCLXVIII
TABUĽKA XX
Príprava V W X V Výťažok (% teórie)
CCLXIX H H F 0.5 (IV) 83
CCLXX H H Br 0.45 (III) 68
CCLXXI H H C2H5 0.48 (IV) 60
CCLXXII H H 0.54 (IV) 7S
CCLXXIII H Br H 0.27 (I) 71
CCLXXIV Cl H Cl 0.26 (I) 65
CCLXXV H no2 H 0.15 (I) 20
CCLXX VI H ch3 H 0.25 (I) 73
CCLXXVII ch3 H ch3 0.36 (I) 57
CCLXXVIII H H no2 0.19 (I) 16
CCLXXIX H cf3 H 0.35 (I) 37
CCLXXX H och3 H 0.21 (I) 96
CCLXXXI H H —och3 0.26 (I) 81
XXI
Príprava E X W V Výťažok (% teórie)
CCLXXXII coch3 H NO, -ó 0.64 (V) 55
CCLXXXIII coch3 H -O' 0.75 (V) 31
V ďalšom budú uvedené postupy prípravy zlúčenín podlá uvedeného vynálezu.
Príklad 1
Postup prípravy metylesteru kyseliny 3-[2-(4-chlórbenzoyl)-6-(2-metoxy-2-oxo-acetamido)-3-benzofurány1]-propánovej
COOCH3
Podlá tohto príkladu bolo 0,5 gramov (čo predstavuje 1,4 mmólov) zlúčeniny podlá Prípravy III rozpustených v. 20~ mililitroch metylénchloridu a 8 mililitroch trietylamínu. V ďalšom postupe bolo pri teplote 0 “C pridaných 0,2 gramov (čo predstavuje 1,5 mmólov) chloridu metylesteru kyseliny metylšťavelovej, pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách. Po zahriatí tejto reakčnej zmesi na teplotu miestnosti bola táto reakčná zmes premiešavaná po dobu 1 hodiny. Použité rozpúšťadlo bolo oddestilované, zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a premytý trikrát vodou. Organická vrstva bola usušená za použitia síranu sodného Na2SO4, načo bol tento podiel skoncentrovaný za použitia vákua a získaný produkt bol prečistený kryštalizáciou.
Výťažok: 0,4 gramu (čo je 65 š).
Rf (III) = 0,22.
V nasledujúcich tabuľkách XXII a XXIII sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podľa príkladu 1.
XXI I
XXII (pokračovanie) < X J a
<
Výťažok (% teórie) oo oo τΤ OO ur> O oo oo 76.4 un cn O cs CM 00 Cs 00
M* HM
S-Z
o 00 m ι/Ί r- cn m m m
*<- m ΤΓ ΓΊ cn VO VO
cE O o o O ô ô o Ô ô
r**. m <*) m
Ξ !T x X m X cn X
o o u o
o o o o u o
o o o o o o
ω o o o un o u
CN CN X ΓΝ E CN X X CN CN X (N X
O u o o O o (J
cn CN CN CN CN CN
X E X ‘-r· w O x X x x
< o i o J o 1 o t o 1 O u 1 o 1 o t
N x H-i >— K F— MM x X x T* HM x
Π
X x S CH ti, CN G G x G m x o o
r**
£ oc X X X x x CN X x
> F— U— X X 0 x X G x
o
cs
L·. C- σν o CN ΓΊ O- ΜΊ Ό r*
I I ΙΧΧ
ο •H
C (O > o >u <0 ú x o α <
x
-J <
H
Výťažok (% teórie) rr- r* vo rVO
0.38 (I) 0.43 (I) 0.14 (I)
m E O o m hr* o o 1 m X o O 1
m K ω (N O o (S x ω rs X u r*-j X o o o x o ri X o l Γ*1 x o CM O o C4 )—1 O rs K l·— o í
N x x x
X! x x x
£ x° o O ΰ z o
> X x x
Príkl. un CN o CM rCN
100
Príklad 28
Postup prípravy kyseliny 3-[2-(4-chlórbenzoyl)-6-(etoxykarbonylamino)-benzofurán-3-yl]-propionovej
Podlá tohto vyhotovenia bolo 1,5 gramov (čo predstavuje 4,2 mmólov) zlúčeniny z príkladu III (z časti popisu pre prípravu východiskových zlúčenín) rozpustených v 50 mililitroch zmesi metanolu a tetrahydrofuránu (v pomere 1 : 1), pričom potom bolo pridaných 5,5 mililitra 2 N roztoku hydroxidu sodného. Takto získaná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 24 hodín, načo bol takto získaný produkt rozpustený vo vode a okyslený s pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Získaná zrazenina bola sfiltrovaná, premytá niekolkokrát vodou a usušená vo vákuu. Ďalšia reakcia bola vykonaná rovnakým spôsobom ako je uvedené v postupe podľa príkladu 1.
Výťažok: 0,85 gramov (čo je 46 %).
Rf: 0,28 (IV).
V nasledujúcej tabuľke XXIV sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podľa príkladu 28.
101
XXIV <
•J □ a <
t-
Výťažok (% teórie) 00 r- 00 ΧΓ quant. Ό ΤΓ 00 00 vo CM oo
¢4 s vn Ó ó Ô 0.05 (V) g υη Ó Ô g ô
pá E O 1 E O f «J Z o J E O 1 E O I E O 1 O J
< e o i E O o CJ d E O „ d E u z o o Q úľ <J úľ o E d o o úľ O úľ o E d o o d E U d E U E d o o d E U d E o d o o d o d u
N E E E E E E
X <n E Ό U G 0 E m E o 00 b z u
Ž E E E m E u O E E ►—
> E E E E E E E
Príkl. σ\ es O m r—< m CM ΓΊ en m Tt m un en
102
Výťažok (% teórie) O
*<_ pá 0.26 (IV) 0.27 (IV) 0.31 (IV)
Tá -OH -OH -OH -OH -OH
T HH ΓΊ O o ťN T CH U CM K O E CM O o CM E O ri E O E CM O ω CM T O CM X o E CM O o CM E o E* O E CM O u CM g E* U
N s E T E E
X E E ϋ E U m
Ž CN ϋ E U. ffl E
> E E 0 E E
Príkl. Ό (“*Ί r- 00 CÄ Ti o rr
103
Príklad 41
Postup prípravy metylesteru kyseliny N-[3-(2-karbamoyletyl)-2-(4-chlórbenzoyl)-benzofurán-6-yl]oxalamínovej
Podlá tohto príkladu bolo 0,56 gramov (čo predstavuje 1,3 mmólov) kyseliny získanej postupom podlá príkladu 1 rozpustených v 5 mililitroch tetrahydrofuránu THF, načo bolo pridaných 0,25 gramov (čo zodpovedá 1,5 mmólov) 1,1'-karbonyl-bis-lH-imidazolu a takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 12 hodín. V d’alšom postupe bol privádzaný po dobu 2 hodín do tejto reakčnej zmesi plynný amoniak za použitia prívodnej rúrky. Potom bola získaná zmes premiešavaná po dobu ďalšej jednej hodiny pri teplote miestnosti, načo bolo rozpúšťadlo oddestilované za použitia vákua. Vzniknutý zvyšok bol potom vložený do etylacetátu a premytý trikrát vodou, raz roztokom hydrogénuhličitanu sodného NaHCO3 a raz roztokom chloridu sodného. Organická fáza bola potom usušená za použitia síranu horečnatého MgSO4, načo bolo rozpúšťadlo odstránené vo vákuu.
Výťažok: 83 %. Rf: 0,62 (V).
V nasledujúcej tabulke XXV sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podlá príkladu 41.
104
XXV <
‘J a
<
EO
O < ω
CĽ
^4? . C 4) <N un O
λ:
0
>N
05
5J
>
z-*\ o
'x-Z
VO σν vo ^r
*5- cn cn ΤΓ xr
Ά ô ó ô o
n
Y
ΓΛ L I ΓΛ Í—o \__
Z. w o z x ω r°
T 1 I T H
x z X x
z I z I z I
o o 1 O 1 o
< o 1 o i o ( o f
«Α ΜΊ ι/Ί
K K E K
cm CM CM
o o O O
c4 o l o 1 o 1 o 1
•o
CC
éá
l— CN cn ΤΓ un
M* ^r
105
Príklad 46
Postup prípravy metylesteru kyseliny N-[2-(4-chlórbenzoyl) -3-(2-kyanoetyl)-benzofurán-6-yl]oxalamínovej
Podľa tohto príkladu bolo 0,56 gramov (čo predstavuje 1,3 _ mmólov) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 41 rozpustených v 15 mililitroch dioxanu, načo bolo pridaných 0,2 mililitra (čo predstavuje 2,6 mmólov) pyridínu a potom bola takto získaná reakčná zmes ochladená na teplotu v rozmedzí od 5 do 10 °C, pričom bolo pridaných po kvapkách 0,22 mililitra (čo zodpovedá 1,56 mmólom) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu 3 hodín pri teplote miestnosti. Organická vrstva bola potom usušená a použité rozpúšťadlo bolo odstránené pri použití vákua.
. Výťažok: 74 %.
Rf: 0,83 (V).
V nasledujúcej tabulke XXVI sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podľa príkladu 46.
106
TABUĽKA XXVI
Príklad R3 Výťažok(% teórie)
47 -OC2H5 0.5 (IV) 77
48 -OH 0.07 (IV) 80
V nasledujúcej tabuľke XXVII sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podlá príkladu
1.
107 '/ v
U Ľ K A XXVII
ca
E-
S' o .2 m O fy o +J ** £ £ C\ CO 93 90
*_ tí >—M U> ΤΓ ó >—1 C4 xr ô S' <N 00 Ô >—< >—<< )—H ''S 00 ΤΓ ô
< en E o bľ O O O o E0 U cm E U 1 <n E ω CM O u CM E O CM E U m E O CM O u 1 CM E O <N E U f m E u ΓΊ E ω
tí E CM O o 1 Vl E CM CJ o 1 Ul E CM O o i ι/Ί E CM U 1 o l «Ί E CM U ó 1 E CM o o 1
N E E E E E E
X Ut CQ E U CQ CM O z ΟΊ E O CM O z
£ E U. ffl E E E E
> E E E E m g E
x E E E E E1 U E
Príklad Ch xr O . 1/Ί V) (N un m TT ι/Ί
108
Výťažok / (% teórie) 37 m σ\ 70 92 93 cn 66 69
g >-M 2 V—/ £ í—H X—¥ £ z—V ►—i S—' z-\ í—<
©o s_z m QO CN r*
00 r- 00 O un νη m
cí ô ó ó ó ô ô o ó
<n V»
K Ä
CN (N
CN ω u
en o O
/\ Z z o o
\ > u u <j u
ŕ n i CN CN CN
[ s E Ä Ä K
< O u 1 o 1 u 1 ω 1 o o 1
m
x
w-t V-| •n <Λ Ή (J
ÍC CN K CN K „ C1 W CN z CN ŕ* ►r* HM ď
U U □ (J U U U u
ftí o 1 o o 1 o i o 1 O 1 o 1 o 1
N E. K K z z Ä Ä z
m z O\ c\
X z ä’ Ä1 ď z x
K u o o O U u o
ž CN z z z K Z Ä Ä
> K x Ϊ K K Z Ϊ Ä
K z z Z X K z X
•o
32
Lm (X, o Γ' 00 Cs o CM
*/Ί ťT) VO Ό Ό
- 109 V nasledujúcej tabuľke XXVIII sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podlá príkladu 28.
110
XXVIII < u x
CQ <
H
Výťažok (% teórie) O\ 00 vn VO O xr O ΤΓ O 00
(Λ) 10 0.02 (V) (Λ) 100 0.05 (V) 0.02 (V) 0.02 (V)
< en x u m x o 1 m x u t T* *—4 CM O o ri x u CM X o 1 CM O o cm x o CM X o < en x o
N x x x x x X
X u CQ m Ä x rs o z x CM O z
ž x x z u x CM O z x
> x m x o x x x x
> x en x o x x x x
Príklad m vo xr vo un O vo VO t \o 00 VO
111
Výťažok (% teórie) o 00 o t· 100 o Os
ε S-Z s«z
o ô ν*_ζ O 0.04 0.05 1
m E CJ Ý rs m E U E U 1 m K o (N E U 1
N E z z K
X z en Z m E m E
u o O U
£ E K K E
> E K E E
E e Ä E
Príklad 1 Ch O (N
so r- r* r~
112
V nasledujúcej tabuľke XXIX sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podľa príkladu 1.
TABUĽKA XXIX
Príklad V W X A R(* Výťažok (% teórie)
75 H H ch3 ch3 0.8 ((IV) 83
74 H H H ch3 0.3 (IV) 100
75 H H CN ch3 0.85 89
113
V nasledujúcej tabulke XXX sú pripravené analogickým postupom ako uvedené zlúčeniny, ktoré boli je postup podlá príkladu 28·
TABUĽKA XXX
Príklad V W X A Rf Výťažok (% teórie)
76 H H ch3 ch3 0.01 (V) 100
77 H H H ch3 0.02 (V) 89
78 H H CN ch3 0.01 (V) 93
114
V nasledujúcej tabuľke XXXI sú pripravené analogickým postupom ako uvedené zlúčeniny, ktoré boli je postup podľa príkladu 1.
TABUĽKA XXXI
Príklad R3 Rf Výťažok (% teórie)
79 -OC2H5 0.35 (IV) 58
80 -OH 0.01 (V) 95
V nasledujúcej tabuľke XXXII sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podľa príkladu
1.
115
TABUĽKA XXXII
Výťažok (% teórie) 100 r* Ch o 00 VO r-
*<aí 0.75 (IV) 0.45 (III) 0.9 (IV) i 0.5 (III
< m h“· A-( O m 1—H AH O m E U E CM O
N K E E £
X b E C4 u 9 X
Ž E E E A CQ
> E E E E
Príklad 00 CM 00 m 00 ^r OO
116
XXXII (pokračovanie)
117
XXXI í (pokračovanie) <
Q <
La
Výťažok un 00 72 m 00 98 m MD 82 i 68 un un ΓΊ 84
M—( MM s-\ MM /*> 7**\ ►—4 MM z—M MM s-\ MM MM /-x
CN Os ťT 00 Os xr m vo Γ*Ί
* Ό XT Γ' 00 r* kT) ur> Γ~· r-
tí ô ó O ô ó ó ô ô ô ô
CM /—> m T MM O ►r CM m K o K o m I a1 m K m a m a m a ΠΊ a m a
< ω u t O f u ( u i o i o 1 o í u t
N Ä Ä m K Ä a a a a a
X 9 . Ua CM O z Ui m m K o o a f*) a o m n, u CM O z a
W MM K m K z ô a a n X o 0 - a u
> MM M—M x e K I ω T M*M a a m •r MH O
Príklad υη Ό r* oo CA o o O <N O T) o ΤΓ o
O CA Os CA Os *“*
118
XXXII (pokračovanie) < X -J
S Cfl < t
Výťažok m 00 42 34 100 80 1 67 Ok T m
l-H z—x hH ►—< z—x z—X
m X-Z X—Z X-Z X -Z x z X—Z
♦u- s-/ kO 00 kO 00 00 c\ 00 Γ' 00 rm m 00 un T Γ
cA o ô ó ó ô ô ó ó ô ô
m T HM m τ l-M CM z~\ m E u E CM z-x m E O E ΓΜ Z“X m E O x—/ E CM Z~X m E U X-Z E (N z—X m E u E CM z~x H) E O X-Z T m E O CM en E U X_z E O
u 1 o 1 u 1 O o 1 O 1 u 1 o t
N E E E E E E E E E E
X E <N O Z E* o ΠΊ E ω o E E m t U E CM O z
£ x o 0=0 9 o E E Z u m E O E CM O z E
> x E E E E ΰ m E U E E E
ríklad kD kO r- 00 Ox o CM cn
0- O o o o O rl r-M
—»
119
U L K A XXXII (pokračovanie) <
t-
Výťažok 36 m 00 68 92 <T) 37 cn o
z-—\ IV) g' Z~\ >—4 Z-““S /—“x
v_z
3· (N M3 m ΜΊ 00
LT) tt r- V*) m Ό
cí ô o ó ô ó o' o
m rn m V v Ý
E E E E
C O O U O 1 1
N E E E E E E ’t'
-4-»
w
<N / /<>
O o wO
u
o í
X ’T' u / E /
o o U E fc
£ E E E E E CN T1 b—H
> E E E E E E E
•o
05
3
L· o r- 00 σ\ o »—
CL --1 ·—* ·— CN CN
120
XXXII (pokračovanie) <
ZJ S CQ < f-
Výťažok 00 00 Γ' 00 o\ r* 00 00 Os oo m m
* eá 0.46 (III) 0.6 (III) _________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________1 0.45 (I) 0.7 (I) 0.82 (I) 0.82 (I) 0.71 (I)
< Ý ľ y y Ý E E CM O 1
N m K E E E hU
X 9 9 E E m E O E
£ w K K m E o m E O o l E m E O o
> x E E E E E
Príklad 122 cn CM 'T CM ΜΊ CM 126 127 OO CM
121 (Ľ •H
C <0 > o >o
M
O Cb <
x y
CQ <
E-
Výťažok Γ4 00 σχ r- Tf· \o o Ox 00 ΜΊ 00 XO 00
* u. C4 0.79 (I) 0.71 (I) 0.82 (I) 0.75 (I) 0.82 (I) 0.81 (I) 0.34 (I)
< r T1 ΓΜ cj o 1 Ý Ý y y y
N E E E E E E E
X E m E U E ČJ E E ČJ
£ m E O O E m Cm CJ E m Uh CJ Um CQ E
> E E U E Í-M čj
Príklad 129 130 cn 132 133 134 135
- 122 -
123
124 φ Ή
C
Ιβ t»
Ο >υ φ b
Ο £b
<
X <
h
Výťažok CN m 00
*<_ cd 0.5 (IV) 0.56 (IV)
< y y ď U m E U m E U
N E E E E E
X Br i . . ________________________________________________1 9 m O COOH E
£ E E E E E O 1
> E E E E E
Príklad 155 156 157 158 159
- 125 V nasledujúcej tabuľke XXXIII sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podľa príkladu 28.
126 <
D cs <
tXXXIII
O
X
Výťažok (% teórie) cs O\ Ch 00 O r*
0.01 (IV) 0.05 (V) 0.07 (III) !
< m E O m E U m E U
N E E E
X b E CM U 9
£ E E E
> E E E
Príklad 160 (o 162
127
XXXIII (pokračovanie)
Výťažok (% teórie) 001 Ch kO Ch \o Ch oo 00 ΓΟΟ CN Ch 100 CN Ό t- TF
* tí 0.05 (V) 0.02 (V) 0.02 (V) (III) 80 0 (III) Γ0 o (Λ) 90Ό 0.05 (V) 0.04 (V) 0.04 (V) (III) 80 0
< •nk—i CM o V ΗγΜ CN O Vi z CM O V) z CN O v> z (N O v z (N O CM m z o z u fN m z o z u CM /—s m z u z o č(£H3)HD CM r*j K U z o
N h-1 i—M •Τ' ι— z Z z z z z z Z
X KH U-4 CN z v z CN O 9 PL Br z CN z V E CM O
£ Br z z o z z Z Z Br Z z o x
z z z z Z z x
Príklad 163 164 165 166 167 168 169 170 r- 1 172 í m r-
128
XXXIII (pokračovanie)
129
XXXIII (pokračovanie) <
- Ί
Ä <
í-
Výťažok (% teórie) r^> CA m 00 04 00 CH 00 4-» tí a 3 σ' O oo oo r-
* ucí CN O 0.25 (V) 1 0.22 (V) 0.2 (V) 0.28 (V) 0.07 (V) 0.07 (V)
< X O o o X ω m T1 ω y y y m O 1 en ’T1 o 1
N x x x x x x x x
X | rn Q m x o en X u o en X u o u ff) 9 u> ffl x
ž x x x x x x m x u o
> T* <7*i O o en Ξ o o x x x x E
Príklad m 00 ΤΓ 00 un oo kO 00 ΓΟΟ 00 00 CA OO o CA
130
Ο •Η c d > Ο >υ m u x ο b
Výťažok (% teórie) σ\ r- 100 100 un CA CM vn 001 001
Μηb g ro ó 0.01 (V) 0.01 (V) 0.05 (V) 0.41 (V) 0.21 (I) 0.07 'S o ô 0.15 (V)
< m ►n o I m •ίγ· HM O i m E O m E U t m E O 1 m E U 1 m E u 1 d m E o . E O < d m E G G t
N n-1 HM z E E E E E E nr—<
X 0 E rt X O O Ψ m E O x° o 0=0 Φ Q 0 E E
£ HM m -r G m b U d o z E E E d o z m E o
G •r MH E E m E O E E E
Príklad O\ CM O m Cs xr CA vn Cv vo CA C-* C\ CO CA CA CA
131
XXXIII (pok račovanie) <
a <
F
Výťažok (% teórie) 0*1 vi oo o 100 ΤΓ 0*1 00 (N r* 1 quant. 00 r* 100
* Gcí (Λ) 100 (Λ) Γ0 0.14 (V) 0.06 (V) (I) 10Ό 0.33 (V) 0.41 (V) 0.07 (V) 0.06 (IV)
< CN r*1 X CJ x u i ON K ω x u 1 CN d K o X o 1 ON z—x n K o X o i n T O m X o ON z—s x1 u T t—< o m T M-í O m x o
N x x x x T X x x x
X ô m ‘ΤΟ x X rs O z x x 9
£ x0 u o T X ΓΌ h o ON O z x ON O z x x
> x ϋ m x O x x x x x x
Príklad 200 201 202 203 204 205 206 207 208
132
XXXIII (pokračovanie) <
X y s a <
Výťažok (% teórie) m 100 m m vn Γ-
*<_ cč 0.04 (IV) 0.05 (V) 0.04 (V) 0.07 (V) 0.54 (V)
< CM «*> S ω K ω en X o en »V O en *T* h-H O en X o
N x T1 1—( X x x
X 9 Cx •ŕ* Cx U en ŕ xo u 9 x
£ U-» x X x r o 5’^5
> X x X x X
Príklad ΟΛ O CM o CM <N n (N m CS
133
XXXIII (pokračovanie) < X Έ
O K <
F
Výťažok (% teórie) oo o CA xr cn r* r-
* cí g 00 o ó (Λ) Γ0 0.07 (V) (Al) 10Ό
< x ω en x o m E cd ΠΊ E cd x? CD Γ*Ί E CD
N x x E E X E
X H·* E C00H E E X O
£ 9 E O 1 E NO, <5 LL - x
> T1 E E E E x
Príklad T CM CM Ό CM CM OO CM CA CM
134
XXXIII (pokračovanie) < k! U ca < b
Výťažok (% teórie) 95 66 o 98
k^ >—k k-k (A
*<-Z X-Z z
r— f—1 f—. CM
*<_ O o o o o
cá ô ó ó ó ô
m 7 m V 9
K I z
< U u 1 1
N z z z z z
f m h-< r
X / Uh O z ti,
£ *Tk—t z z 1 CN T< k—
> k*k z K Z Z
C5
O CM m ’T
fl · CM CM <N CM CM
CM CM CM CM CM
135
XXXIII (pokračovanie) <
* 1 <
H
Výťažok (% teórie) oo 00 98 96 100 34 m Os
(a £ l·-í
m ·—< CM ΤΓ
c. o o o CM ΤΓ
c4 ó o ô Ô ô ô
< Ý y y y Ý *-Γ ►—4 t
N K* x x x x X
9 9 m
X u. x x CH
m
x
A\ x x X m x u u o 1 X
> x x x x X
Ό
C5
c* U. vo r- 00 o o
G. CM CM CM CM m
CM CM CM CM CM CM
136
XXXIII (pokračovanie)
Výťažok (% teórie) 100 \o Ch CN Ch m Ch 00 m Os 100
*<_ cá 0.25 (V) 0.34 (V) 0.05 (V) 0.24 (V) 0.12 (V) 0.12 (V) 0.22 (V)
< oh E (N O 1 ľ E CM O o 1 Ý Ý y y
N T *—< E T1 HH T ►*4 E E E
X m E u E o E E
£ r“. E o o m o o T m U. O E Γ*Ί b O U CQ
> E □ E T
Príklad 231 232 233 ’T c**> CN 235 236 237
137
XXXIII (pokračovanie)
C2 <
E-
Výťažok (% teórie) m CM 001 100 100 100
* cí 0.20 (V) 0.23 (Vj 0.21 (V) 0.28 (V) 0.21 (V)
< y K CM O 1 Ý ir> E CM U E CM U m E O O
N x E E E E E
X o E E U E E9 U
Ž T ta—< m E U cn E U E n Cti U T
> ΰ E E ČJ E T
Príklad 238 239 O T CM 241 CM V CM m T CM
138
V nasledujúcich tabulkách XXXIV, XXXV a XXXVI sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podlá príkladu 1.
TABUĽKA XXXIV
Príklad X A V Výťažok (% teórie)
244 F ch3 0.01 (V) 93
245 Br ch3 0.05 95
246 c2h5 ch3 0.03 (V) 100
247 xy ch3 0.06 (V) 84
139
TABUĽKA
XXXV
O
Príklad V W X Z V Výťažok (% teórie)
248 Cl H Cl H 0.21 (V) 79
249 H no2 H H 0.20 (V) 90
250 H ch3 H H 0.30 (V) 75
251 ch3 H ch3 H 0.41 (V) 96
252 H H no2 H 0.21 (V) 76
253 H cf3 H H 0.6 (V) 100
254 H och3 H H 0.43 (V) 72
255 H —OCH, H H 0.11 (V) 95
J140
TABUĽKA XXXVI
O
Príklad V W X z V Výťažok (% teórie)
256 Cl H Cl H 0.15 (IV) quant
257 H ch3 H H 0.10 (IV) quant
258 H och3 H H 0.10 (IV)
259 H cf3 H H 0.15 (IV)
260 H H och3 H 0.10 (V) 50.6
261 H H O H 0.31 (V) 89.3
- 141 V nasledujúcej tabulke XXXVII sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podlá príkladu 1.
142
XXXVII $
O N < X a cs <
H
T
n Oí
Výťažok (% teórie) r- 1 80 66
0.17 (III) 0.05 (III) 0.33 (III) 0.12 (III)
< m E υ m n-1 M O m E U en E U
en td, x O O m E O o o o CM E ω O rs /—s σΊ E O E O o en E o o
N E E E
X E en ‘τ' U en E O en ►T* U
£ E E E E
Príklad CN Ό (N ri Ό (N v o C4 i/n Ό n
143
Výťažok (% teórie) 0*1 O 82 84 100 89 63 65 59
* cí 0.06 (III) 0.48 (III) 0.65 (I) (Al) 6 0 0.4 (III) 0.26 (III) 0.22 (III) (II) 900
< ΠΊ U-l cj m •-r· 1—í cj m E o 04 E° o E O m E o m E O ΓΟ E cj m S CJ
1 ro ΠΊ CJ o 'T E <N O o m e U o Vi ’V y— 04 O o VO E <N cj o 04 z—s m E u E U 04 E o o ? (M X o o uo E n O O vo E rs ω o
N »—4 E E E E E
X O n E O 9 01 E U m E o CA ox u CO x o CJ
E 9 E E E E E
Príklad k© o CM res 00 kO CM Ox X© CM O r* CM c^· CM CM rCM m CM
144
XXXVII (pokračovanie) <
* >
a a
<
H
Výťažok (% teórie) 97 06 m 00 20
* g CM O o’ ' >—< 1-^ K-4 ró rΓ ô 1—4 Ό ΜΊ Ó
< rn X ω m h>—< u m h-1 t— O •4-» w CM O u CM E u
m d v-í X' ΓΜ O o E CM U o ΙΖΊ ,E CM O o X o o
N E E E
X 9 x E m E O
£ X <*> x (J ο η< o 9 E
Príklad ’ςτ rCM ι/Ί r* CM o rCM rr* CM
145
Q) •H c <ΰ > o >u <0
M X
O Cb > x x x <
x
J □
a <
ŕ-
Výťažok (% teórie) Ό OQ VO
* tí 0.93 (V) (A) 6’0
< rn T* u en X u
m XĹ vn n o o <n z ΓΜ O o
N x
X (-M x
ž ON u. =
Príklad 278 279
146
V nasledujúcej tabuľke XXXVIII boli pripravené analogickým postupom 1 sú uvedené zlúčeniny, ktoré ako je postup podľa príkladu
TABUĽKA XXXVIII
Príklad X A Rf* Výťažok (% teórie)
280 F ch3 0.3 (ΙΠ) 75
281 Br ch3 0.38 (ΙΠ) 78
282 C2H5 ch3 0-7 (I) 95
283 O ch3 0-8 (I) 98
2S4 C2H5 C2H5 0.65 (I) 85
285 ch3 c2h5 0.63 (III) 89
286 O C2 H5 0.57 (ΠΙ) 89
147
V nasledujúcej tabulke XXXIX sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podía príkladu
1.
TABUĽKA XXXIX
Príklad V W X V Výťažok (% teórie)
287 C1 H C1 0.71 (I) 87
288 H no2 H 0.75 (I) 90
289 H ch3 H 0.72 (I) 83
290 ch3 H ch3 0.73 (I) 78
291 H H no2 0.72 (I) 68
292 H cf3 H 0.71 (I) 79
293 H och3 H 0.79 (I) 82
294 H —OCH, H 0.61 (I) 95
148
V nasledujúcej tabulke XL sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podľa príkladu 1.
TABUĽKA XL
O
X
Príklad V W X Rf* Výťažok (% teórie)
295 Cl H Cl 0.91 (V) 21
296 H CH3 H 0.62 (I) 76
297 H och3 H 0.68 (I) 19
298 H cf3 H 0.79 (I) 78
299 H no2 H 0.81 (I) 73
300 H H O 0.6 (I) 56
149
V nasledujúcich tabuľkách XLI, XLII, XLIII, XLIV a XLV sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podľa príkladu 1.
TABUĽKA XLI
Príklad W X R3 Rf* Výťažok (% teórie)
301 H H OEt 0.82 (I) 22
302 CN H OH 0.01 (I) 48
303 H H och3 0.6 (V) 17
304 H CN OH 0.02 (I) 33
305 H F OEt 0.8 (I) 39
306 F H OEt 0.77 (I) 42
307 F H OH 0.01 (I) 96
UJ O oo CN H OEt 0.78 (I) 17
309 H F OH 0.01 (I) 97
310 H H OH 0.01 (I) 77
311 H CN OEt 0.6 (I) 3
150
TABUĽKA XLII
Príklad A x W R32 Výťažok (% teórie)
312 ch3 ch3 H Na+ 92
313 ch3 F H Na+ 97
314 ch3 o H Na+ 90
315 ch3 ch3 H nh4 + 91
316 ch3 ch3 H ®NH3-C-(CH2OH)3 99
317 -ch2ch3 F H H 100
151
TABUĽKA XLIII
Príkl. R33 A x W Výťažok (% teórie) V
318 Na+ ch3 c2h5 H 83
319 Na+ ch3 o H 89
320 ®NH3-C-(CH2OH)3 ch3 c2h5 H 100
321 H H H 83 0.01 (III)
322 H -Ό C1 H 93 (o.oo5) (III)
323 H -<? C2H5 H 95 0.01 (ΙΠ)
152
O ττ cr
XLIV < x;
□
CQ <
ŕ
*<_ c4 0.4 (III) 0.4 (III)
Výťažok (% teórie) Γ*Ί 00 00 r-
£ x x
X x X CM O
Ý m x u
TT m c4 *-» ω v CM r o 1
Príklad 324 325
153
OJ Η
C <σ > o >υ <o
O Ch < x x*
CC < ŕ-
* utí 0.7 (IV) (III) 10 (III) 90 0 0.82 (II)
Výťažok (% teórie) un r- 00 so en cn o VO
£ x x T* HM x
X ΰ cn T1 U m X u m x u
< Ý cn U m x o cn x o
ΤΓ m tí ω vn ľĽ HM CN U o XT CM O t m X u o CN x Q m E u ►v U 1 0° 1 ' v x CM υ 1
Príklad O CN cn cCM m 00 CM cn Os CM en
154
TABUĽKA XLV
Príklad R35 Výťažok (% teórie) V
330 Na(+) 96.7 0.01 (IV)
331 K« 97.2 0.05 (IV)
332 ®NH3-C-(CH2OH)3 80 0.01 (IV)
*» ·Λ JJJ -CH2-O-CO-C(CH3)3 65.4 0.73 (III)
155
V nasledujúcej tabuľke XLVI sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podľa príkladu 1.
TABUĽKA XLVI
Príklad R3 V Výťažok (% teórie)
334 OC2H5 0.34 (ΠΙ) 34
335 OH 0.02 (V) 100
156
V nasledujúcej tabulke XLVII sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podlá príkladu
1.
T A B U ť K A XLVII
Príklad χΜ Výťažok (% teórie)
336 Na(+) 90
337 nh4 (+) 95
- 157 V nasledujúcej tabuľke XLVIII sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podľa príkladu 1.
158
159
Príklad 343
Postup prípravy metylesteru kyseliny 3-[6-(metoxykarbónkarbonylamino)-2-(pyridín-4-karbonyl) -3benzofuranyl]propiónovej
cooch3
Podlá tohto príkladu bolo 0,45 gramov (čo predstavuje 1,4 mmólov) zlúčeniny pripravených postupom podlá príkladu LXXIV rozpustené v 20 mililitroch metylénchloridu a 8 mililitroch trietylamínu. Potom bolo pri teplote 0 °C pridaných 0,2 gramov (čo predstavuje 1,5 mmólov) chloridu metylesteru kyseliny metylšťavelovej, čo bolo vykonané po kvapkách. Po zahriatí tejto zmesi na teplotu miestnosti bola táto reakčná zmes premiešavaná po dobu 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo oddestilované, zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a tento podiel bol premytý trikrát vodou. Organická vrstva bola usušená za použitia síranu sodného Na2SO4, skoncentrovaná za použitia vákua a produkt bol prečistený chromátografickou metódou.
Výťažok: 0,27 gramov (48 %).
Rf = 0,13 (I) .
V nasledujúcej tabulke XLIX sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podlá príkladu 343.
160
XLIX <
X
K <
h
161
d) Ή
C (Q > O >O <ΰ í-l tí
O
Cb x
tí x < tí tí tí <
E“
Výťažok (% teórie) xr S
* 0.13 (I) 0.53 (IV)
< m S ω o o o TJ· x Γ4 o 1 m E U 4
rr & 9 n r o i%Ai o γ o
m tí V“> x CM U o V-J E CN U o
Príklad rxr m 348
162
Príklad 349
Postup prípravy kyseliny 3-[6-(hydroxykarbónkarbonylamino)-2-(pyridín-4-karbonyl)-3-benzofurány1]propiónovej
O
COOH
Podľa tohto príkladu bolo 1,5 gramov (čo predstavuje 3,5 mmólov) zlúčeniny podľa príkladu 342 rozpustené v 50 mililitroch zmesi metanolu a tetrahydrofuránu v pomere 1 : 1, načo bolo pridaných 10 mililitrov 2 N roztoku hydroxidu sodného. Táto zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 24 hodín, načo bola rozpustená vo vode a okyslená 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zrazenina bola potom odfiltrovaná, premytá niekoľkokrát vodou a usušená za použitia vákua.
Výťažok: 96 %.
Rf: 0,19 (V).
V nasledujúcich tabuľkách L až LV sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým postupom ako je postup podľa príkladu 349.
163
Príklad R4 Rf Výťažok (% teórie)
350 H,C N —9j>~CH3 H,C 0.01 (V) 64
351 /—N -2> 0.02 (V) 60
352 N—\ O 0.01 (V) 44
164 < X tí tí /N* <
Ο
Cť
Výťažok {% teórie) II 89 33 09 88 l!L 74 un O
(II) Γ0 (II) 90 0 0.82 (V) 0.53 (III) 0.05 (V) 0.9 (IV) 0.38 (IV)
X m Z o rn X o m X o m x u m X o x o m X ω
£ Z x x x x x X
> z x x x x x X
< m z o I m x o m X u m x o 1 o 1 Ά X CM L) w x CM U l x
tí x 'T MH x x X x u, cn
00 m ei X CM L) O CN CN X ω r*l X o O x* u m x (J 1—1 U ô 1 0 CN T o CN T ω x CN U 1 + m m x u o o u 1 o CM *r »—* O m x CM o l
Príkl. i Γ*Ί . cn m 1/Ί u*> m Ό run cn oo ur> c^ Ch CH
165 (pokračovanie ) <
* Ϊ □
CC <
ŕ
Výťažok (% teórie) T σχ o CV rr- t C\ o CM rCM
* g cn cn Ó 0.43 (V) 0.33 (V) 1 0.32 (V) 0.5 (I) 0.2 (III)
x cn E o O 9 cn E U O U, Q m I CM O o o o o τ’ >=] o—z r E
Ž Ξ E E E E CM O z
r E T H—1 cn E ω O E E E
< Ý Ý Ý Ý cn E O 1 un T k—t CM O i
GÍ E E E E E E
oo m cť! E E E E v-» E CM U 1 E CM O 1
Príkl. O \o cn xo m CM XO cn m xo cn T XO cn un xo cn
166 ( pokračovanie ) <
Μ — Ί a
a <
π
Výťažok (% teórie) O σ\ o cs (N Ό O 00
* G- 0.05 (V) (i) 9'0 0.48 (III) o.l (IV)
X T ΓΌ / 1 r / o—z r m T 1—4 U 1 τ’ /=1 O— z r
£ U X z X x
> x z x x
< Y m T U 1 VI x CN U 1 x0 o 1
čť T i—i T >—M x x
OO r*1 CÍ m T o n T M-4 o o m X z >ΖΊ X ON O i m x u O <N x ω rq X o 1 x
Príkl. o Ό m rno m 00 NO m σ\ rn
167 < ic
K <
Výťažok (% teórie) VO CN co\ quant. Για o CN o m 49.5
*<„ cí 0.14 (II) 0.005 (I) t—N O Ó ✓—s in o ó m Ó rr ó Z*\ m Ô
n
X 9 <n E O 1 m E O 1 m E o m E u m E o cn E o 1
£ M E E E E E E
> K E E E E E E
< ΟΊ E CM O vn E CM U 1 «n E CM O 1 vn E CM O t m ‘Τ' o 1 m E u t E CM o 1
σ\ m Gí 0 CN X o (N T o E O CM E ω u p 4» ctí Z + ’T m E ω 1 m E U O CM E O ΓΜ E o 1 m τ u o CM E O CM O t
Príkl. o rCn rcn CM r* m m Γόη <r rcn «n rcn Ό Γόη
168
Φ Ή α > ο >ο <ο Μ Λί Ο
Ο, <
□ a
<
Η
Výťažok (% teórie) oo 84
>
r—l 00
*4. Os cs
tí Ô ó
r*j m
X X
X o t o 1
£ x í—H
> x X
< x x
Ch E CN
tí O 1 x
3 r·* 00
u o r-
b m m
169
TABUĽKA LIII
X
Prfld. X R40 V Výťažok (% teórie)
379 -C(CH3)3 -C2H5 0.7 (IV) 56
380 -C(CH3)3 H 0.08 (IV) quant.
381 -(CH2)3CH3 -C2H5 0.31 (I) 48
382 Cl -c2h5 0.5 (IV) 7.5
383 Cl H 0.08 (IV) 95
170
LIV <
s o < H
O
Výťažok (% teórie) m cn 46.9
cá 0.56 (I) 0.19 (2 x II)
H O CO
'cí I
E CM O rs O u <N E o i m T MH u
T H-í LLJ O 7° ' T z
-’T GÍ íjj o 4° '•v z T »—<
Príkl. T 00 m un 00 m
171 <ν •H
C OJ >
O >0
OJ
M .X o d <
Z*·
M— <
Výťažok (% teórie) 62.2 un 24.3 ΓΊ
*ucxí 0.38 (I) 0.12 (2 x II) 0.453 (I) (i) 190
H CZ) CZ) O O
NT ttí o CZ <] O-“
f*) r G 1 cn E O 1 Z CN U 1 Y
CN E 0 7° ' *T z E o 4° z z z
c4 ľc í—k E 0 z m T <0 ω 1 <N T 9 - _x O o“ k// or o—z o o 1 r z
Prŕkl. Ό oo m Coo m 00 oo m σ\ 00 m
172
tí 0.32 (IV) 0.36 (V) (Λ) 10Ό
Výťažok 81% 92% 74%
C m M Q ď U m x o
ΓΜ tí X UJ O «9° z / I o o^° z /
tí UJ O Λ° z / x x
Príklad o Ch en m CM Ch m
173
Γ A B U C Κ Λ LV (pokračovanie)
(A) 100
Výťažok ox cn 00
m X o cn x CM <o «n x CM O
CM eí T >—< T >—H x
tí I o \=o °< z / <n r ÍN O o 4° z / T o -9° z /
Príklad r·*» Os m T Os T Os m
174
TABUĽKA LVI
V nasledujúcej tabulke LVI pripravené analogickým postupom sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli ako je postup podlá príkladu 28.
Príklad X A Rf Výťažok (% teórie)
396 C2Hs c2h5 0.01 (IV) 98
397 ch3 c2h5 0.01 (IV) 100
398 o c2h5 0.01 (IV) 95
pvytu-qs'

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Oxalylamino-benzofurán- a benzotienylové deriváty všeobecného vzorca I: (I) v ktorom znamená:
    L atóm kyslíka alebo atóm síry,
    Ί
    R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom alebo predstavuje atóm halogénu, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu
    -OR5, -SR6 alebo -NR7R8 v ktorých
    5 6 fí
    R , R a R maju rovnaký alebo rôzny vyznám, pričom znamenajú atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu alebo päťčlenný až sedemčlenný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus obsahujúci až 3 heteroatómy zo súboru zahrňujúceho dusík, síru a kyslík, ku ktorému môže byť nakondenzovaný fenylový kruh a ktorý je prípadne
    176 substituovaný rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, kyanoskupinu a nitroskupinu alebo môže byť substituovaný alkylovými skupinami obsahujúcimi až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo znamenajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 8 atómov uhlíka, alebo znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, atómy halogénu, karboxyskupinu a alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alebo R5 znamená chrániacu skupinu hydroxyskupiny, a R znamena atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka,
  2. 2 - R znamena atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka
    R znamena hydroxylovu skupinu, benzyloxyskupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré každá obsahujú až 10 atómov uhlíka, pričom každá z týchto skupín je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, kyanoskupinu a alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a oxyacylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré každá obsahujú až 6 atómov uhlíka a d’alej je v tomto súbore morfolinylová skupina a zvyšok vzorca:
    177
    Ο alebo znamená arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, ktorá je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho atómy halogénov, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovú skupinu a d’alej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu a acylovú skupinu, pričom všetky tieto skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec a každá obsahuje až 6 atómov uhlíka,
    Q 1 Π alebo znamena skupinu -NR^RX , v ktorej:
    n n n Λ
    R a R su rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka alebo znamenajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho karboxyskupinu, a ďalej alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu a acylovú skupinu, pričom všetky môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až 6 atómov uhlíka, a ďalej fenylovú skupinu, alebo znamenajú arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, ktorá je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho atómy halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, a ďalej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú
    178 skupinu a acylovú skupinu, pričom všetky môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až 6 atómov uhlíka,
    1 Ί alebo znamenajú skupinu -SO2R , v ktorej
    R11 znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alebo alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 6 atómov uhlíka, alebo R^ znamená zvyšok všeobecného vzorca:
    NHT znamená atóm kyslíka alebo síry,
    A znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, karboxyskupinu alebo alkoxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, ktoré môžu predstavovať skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo znamená alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu, pričom každá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až 8 atómov uhlíka, a každá z týchto skupín môže byť prípadne monosubstituovaná kyanoskupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom obsahujúcim až 4 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a kyslík, ktorý je prípadne substituovaný rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho hydroxyskupinu, atómy halogénov, kyanoskupinu a nitroskupinu alebo je substituovaný
    179 alkylovou skupinou s priamym obsahujúcim až 6 atómov uhlíka, alebo je alkylová skupina alebo rozvetveným reťazcom a/alebo alkenylová skupina, prípadne substituovaná skupinou:
    H v ktorých a znamená číslo 1 alebo 2, pričom obidva kruhy sú prípadne monosubstituované hydroxyskupinou, halogénom alebo alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 6 atómov uhlíka, alebo je alkylová skupina a/alebo alkenylová skupina prípadne monosubstituovaná skupinou:
    -CO-R12, -CO-NR13R14, -CONR15-SO2-R16, -PO(OR17)(OR18), -OR19 alebo v ktorých
    R znamena hydroxylovú skupinu, cykloalkyloxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu, ktoré môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá obsahuje až 8 atómov uhlíka,
    R13, R14 a R15 predstavujú rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktoré znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov
    180 uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, alebo R13 znamená atóm vodíka a
    R14 znamená päťčlenný až sedemčlenný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a kyslík, ďalej hydroxylovú skupinu alebo zvyšok:
    alebo R13 a R14 spoločne s atómom dusíka tvorí päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený heterocyklus,
    Ί
    R znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho halogény, kyanoskupinu a nitroskupinu alebo môže byť substituovaná alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
    17 1 R Ί o
    R , Rxo a R·*·’ su rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
    R znamena atóm vodíka, chrániacu skupinu aminoskupiny alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
    21 2 2
    R a R su rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom
    181 obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, alebo R ma hore uvedený význam a
    R22 znamená cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, metyltioskupinou, hydroxyskúpinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou alebo skupinou vzorca:
    -NR23R24 alebo R25-COv ktorej no 9Ä
    R a R majú rovnaký význam uvedený v prípade substituentov R13, R14 a R15, pričom sú rovnaké alebo rozdielne ako tieto substituenty,
    R znamena hydroxylovu skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka alebo znamená vyššie uvedenú skupinu -NR23R24, alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 atómov uhlíka, alebo arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 10 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, halogénom, nitroskupinou, alkoxyskupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 8 atómov uhlíka alebo vyššie uvedenou skupinou -NR23R24, alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná indolylovou skupinou alebo päťčlenným až šesťčlenným nenasýteným heterocyklom obsahujúcim až 3 atómy dusíka, v ktorom sú prípadne všetky -NH-funkcie chránené alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 6 atómov uhlíka alebo chrániacou skupinou aminoskupiny, alebo A predstavuje skupinu všeobecného vzorca:
    -CONR13’r14',
    182 ktorej znamenajú a R14, n o i *ι λ · >13
    Rx a Rx* majú rovnaký význam ako bolo uvedene u R pričom sú rovnaké alebo rozdielne,
    R4 znamená fenylovú skupinu, alebo znamená päťčlenný až nenasýtený heterocyklus, ktorý obsahuje a/alebo dusíka ako heteroatómy, byť ďalej prípadne monosubstituované až rozdielnymi hydroxylovú tiofenylovú atómov sedemčlenný nasýtený alebo až 4 atómy kyslíka, síry pričom k tomuto heterocyklu môže nakondenzovaný benzénový kruh, pričom všetky kruhy sú trisubstituované rovnakými alebo zo súboru zahrňujúceho adamantylovú skupinu, 3 až 6 nitroskupinu, tetrazolylovú tienylovú skupinu, furanylovú skupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu, ktoré môžu byť obsahuje až 11 naftylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu halogénov, skupinu, skupinu, substituentmi vybranými skupinu, skupinu, uhlíka, atómy skupinu, tiazolylovú skupinu, pyridylovú fenoxyskupinu, difluórmetylovú karboxyskupinu a ďalej alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným atómov uhlíka alebo skupinu skupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu, alkylovú alebo acylovú skupinu, reťazcom a každá
    -NR26R27, -SR28, SO2R29,
    -O-SO2R30, -(CH2)b-O-CO-R31, v ktorých ? 6 o 7
    R a R^ majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore v prípade R9 a R10, pričom sú rovnaké alebo rozdielne ako tieto
    183 substituenty, alebo R26 znamená atóm vodíka a
    R27 znamená acylovú skupinu s priamym reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
    R28 znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, n q o n
    R a R sú rovnaké alebo rozdielne, pričom predstavujú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované trifluórmetylovou skupinou, halogénom alebo alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 6 atómov uhlíka,
    R znamena alkoxykarbonylovu skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka alebo karboxylovú skupinu, b znamená číslo 0 alebo 1, alebo je fenylová skupina prípadne skupinou alebo fenoxyskupinou, monosubstituované až trisubstituované substituovaná fenylovou ktoré sú pripadne halogénom, formylovou skupinou, nitroskupinou a d’alej alkylovou skupinou, acylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou, alkoxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou, pričom všetky tieto skupiny môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo R4 predstavuje adamantylovú skupinu alebo cykloalkenylovú skupinu, skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, každá z týchto skupín skupinu, cykloalkylovú pričom každá z týchto a solí odvodených od týchto zlúčenín.
    184
    2. Oxalylamino-benzofurán a benzotienylové deriváty podľa všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom znamená:
    L atóm kyslíka alebo atóm síry,
    R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom alebo predstavuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu
    -OR5, -SR6 alebo -NR7R8, v ktorých
    R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, c r o
    R , R a R majú rovnaký alebo rôzny význam, pričom znamenajú atóm vodíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, chinolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 1,3-tiazolylovú skupinu alebo tienylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu a nitroskupinu alebo môžu byť substituované alkylovou skupinou obsahujúcou až 5 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo znamenajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, karboxyskupinu a alkoxykarbonylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce až 5 atómov uhlíka,
    185 alebo R5 znamená benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka
    R3 znamená hydroxylovú skupinu, benzyloxyskupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré každá obsahujú až 8 atómov uhlíka, pričom každá z týchto skupín je prípadne monosubstituovaná až disubstituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, kyanoskupinu a alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a oxyacylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré každá obsahujú až 4 atómy uhlíka a ďalej je v tomto súbore morfolinylová skupina a zvyšok vzorca:
    CH alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná substituentmi zo súboru zahrňujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovú skupinu a ďalej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, pričom všetky tieto skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec a každá obsahuje až 5 atómov uhlíka, alebo znamená skupinu -NR9R10, v ktorej:
    186
    R9 a R10 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo znamenajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho karboxyskupinu, ďalej alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu a acylovú skupinu, všetky s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahujúca až 5 atómov uhlíka a fenylovú skupinu, alebo znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná až trisubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi zo súboru zahrňujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, karboxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a ďalej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, pričom všetky môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až 5 atómov uhlíka, alebo znamenajú skupinu -SO2R11, v ktorej
    R znamena alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alebo alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce až 4 atómy uhlíka, alebo R3 znamená zvyšok všeobecného vzorca:
    NH187
    T znamená atóm kyslíka alebo síry,
    A znamená atóm vodíka, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, karboxyskupinu alebo alkoxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, ktoré môžu predstavovať skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 5 atómov uhlíka, alebo znamená alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu, pričom každá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až 6 atómov uhlíka, a každá z týchto skupín môže byť prípadne monosubstituovaná kyanoskupinou, tetrazolylovou skupinou, oxazolylovou skupinou, oxazolinylovou skupinou, tiazolylovou skupinou alebo skupinou:
    H v ktorých a znamená číslo 1 alebo 2, pričom všetky kruhy sú prípadne monosubstituované hydroxyskupinou, atómom fluóru, atómom brómu, atómom chlóru alebo alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 4 atómy uhlíka, alebo je alkylová skupina a/alebo alkenylová skupina pripadne monosubstituovaná skupinou:
    -CO-R12, -CO-NR13R14, -CONR15-SO,-R16, -PO(OR17)(OR18) alebo
    -OR18 v ktorých
    1 2
    R znamena hydroxylovú skupinu, cyklopropyl
    188 oxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu alebo alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu, ktoré môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá obsahuje až 6 atómov uhlíka,
    R13, R14 a R15 predstavujú rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktoré znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, alebo R13 znamená atóm vodíka a
    R14 hydroxylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, dihydrotiazolylovú skupinu alebo zvyšok vzorca:
    alebo R13 a R14 spoločne s atómom dusíka tvoria pyrolidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo piperidinylovú skupinu, ί z:
    R znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 5 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu a nitroskupinu alebo môže byť substituovaná alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou až 4 atómy uhlíka,
    17 1 fí 1 Q
    R , R a R sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
    189 alebo A predstavuje skupinu všeobecného vzorca:
    -CONR13'r14', v ktorej znamenajú
    Ί o i ί a i 3 3
    Rx a R majú rovnaký význam ako bolo uvedene u Rx a R14, pričom sú rovnaké alebo rozdielne ako tieto substituenty, a R4 znamená fenylovú skupinu, alebo znamená pyridylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, tienylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu,
    1,3-tiazolylovú skupinu alebo benzo[b]tiofenylovú. skupinu, pričom všetky kruhy sú prípadne monosubstituované až trisubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho hydroxylovú skupinu, naftylovú skupinu, adamantylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenylovú skupinu, tienylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nitroskupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, furanylovú skupinu, pyridylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu a ďalej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu a acylovú skupinu, ktoré môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až 10 atómov uhlíka, alebo skupinou
    -NR26R27, -SR28, SO2R29, -O-SO2R30, -(CH2)b-O-CO-R31,
    190 v ktorých
    R26 a R27 majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore v prípade R9 a RX®, pričom sú rovnaké alebo rozdielne ako tieto substituenty, alebo R26 znamená atóm vodíka a
    R27 znamená acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 6 atómov uhlíka,
    R znamena alkylovu skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, n q 3 n
    R a R sú rovnaké alebo rozdielne, pričom predstavujú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 5 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu alebo alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce až 3 atómy uhlíka,
  3. 3 Ί
    R znamena alkoxykarbonylovu skupinu alebo alkylovu skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka alebo karbonylovú skupinu, b znamená číslo 0 alebo 1, alebo je fenylová skupina prípadne skupinou alebo fenoxyskupinou, monosubstituované až trisubstituované substituovaná fenylovou ktoré sú prípadne atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, formylovou skupinou, nitroskupinou a ďalej acylovou skupinou, alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou, alkoxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou, pričom všetky tieto skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec a každá z týchto skupín obsahuje až 4 atómy uhlíka, alebo R4 predstavuje skupinu, cyklopentylovú adamantylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu,
    191 cyklopentenylovú skupinu alebo cyklohexenylovú skupinu, a soli odvodené od týchto zlúčenín.
    3. Oxalylamino-benzofurán- a benzotienylové deriváty všeobecného vzorca I podlá nároku 1, v ktorom znamená:
    L atóm kyslíka alebo atóm síry,
    1 > > z
    R znamena atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu az 3 atómy uhlíka s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom alebo predstavuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -OR8, v ktorej alebo R5 znamená atóm vodíka, benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, alebo znamená fenylovú skupinu, o
    R znamena atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka,
    O
    R znamena hydroxylovú skupinu, benzyloxyskupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré každá obsahujú až 7 atómov uhlíka, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná substituentmi zo súboru zahrňujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, karboxylovú skupinu, fenylovú skupinu, kyanoskupinu a alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a oxyacylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré každá obsahujú až 5 atómov uhlíka a ďalej je v tomto súbore morfolinylová skupina a zvyšok vzorca:
    192 alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná substituentmi zo súboru zahrňujúceho atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu,
    Q Ί Π alebo znamena skupinu -NRR , v ktorej:
    Q 10
    R a R su rovnaké alebo vodíka, cyklopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo znamenajú rozdielne a znamenajú atóm cyklopentylovú skupinu, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a obsahujúce až 4 atómy uhlíka, alebo znamenajú fenylovú skupinu,
    O alebo R znamena zvyšok všeobecného vzorca:
    NHT znamená atóm kyslíka alebo síry,
    A znamená atóm vodíka, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, karboxyskupinu alebo alkoxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, ktoré môžu predstavovať skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá z týchto skupín obsahuje až
    193
  4. 4 atómy uhlíka, alebo znamená alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu, pričom každá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až 5 atómov uhlíka, a každá z týchto skupín môže byť prípadne monosubstituovaná kyanoskupinou, tetrazolylovou skupinou, oxazolylovou skupinou, oxazolinylovou skupinou, tiazolylovou skupinou alebo skupinou:
    Vciy.
    o v ktorej:
    a znamená číslo 1 alebo 2, alebo je alkylová skupina alebo alkenylová skupina prípadne monosubstituovaná skupinou:
    -CO-R12, -CO-NR13R14 alebo -OR19 v ktorých
    R znamena hydroxy lovu skupinu, cyklopropyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu alebo alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu, ktoré môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom každá obsahuje až 5 atómov uhlíka,
    R13 a R14 predstavujú rovnaké alebo rozdielne substituenty, ktoré znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, alebo R·*·*’ znamená atóm vodíka a
    R14 hydroxylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, dihydrotiazolylovú skupinu alebo zvyšok vzorca:
    194 alebo R13 a R14 spoločne s atómom dusíka tvoria pyrolidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo piperidinylovú skupinu,
    R19 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu « s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, alebo A predstavuje skupinu všeobecného vzorca:
    -CONR13 R14', v ktorej:
    R13 a R14'majú rovnaký význam ako bolo uvedené u R13 a R3-4, pričom sú rovnaké alebo rozdielne ako tieto substituenty, a R4 znamená fenylovú skupinu, alebo znamená pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo furylovú skupinu, ktoré sú prípadne monosubstituované až trisubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho hydroxylovú skupinu, naftylovú skupinu, adamantylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tienylovú skupinu, furanylovú skupinu, pyridylovú skupinu, fenoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu a ďalej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu a acylovú skupinu, ktoré môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom a každá obsahuje až 9 atómov uhlíka, alebo skupinou
    195
    -NR26R27, -SR28, -(CH2)b-O-CO-R31, v ktorých
    R26 a R27 majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore v prípade R9 a R10, pričom sú rovnaké alebo rozdielne ako tieto substituenty, alebo R26 znamená atóm vodíka a
    R27 znamená acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 5 atómov uhlíka,
    R znamena alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka,
    R31 znamená alkoxykarbonylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka alebo karboxylovú skupinu, b znamená číslo 0 alebo 1, alebo je fenylová skupina prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo fenoxyskupinou, monosubstituované až trisubstituované ktoré sú prípadne atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, nitroskupinou, formylovou skupinou, a ďalej acylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou a alkoxykarbonylovou skupinou, pričom všetky tieto skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec a každá z týchto skupín obsahuje až 3 atómy uhlíka,
    196 alebo R4 predstavuje adamantylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cyklopentenylovú skupinu alebo cyklohexenylovú skupinu, a soli odvodené od týchto zlúčenín.
    4. Oxalylamino-benzofurán- a všeobecného vzorca I podlá nárokov použitie.
    benzotienylové deriváty
    1 až 3 pre terapeutické
  5. 5. Spôsob prípravy oxalylamino-benzofurána benzotienylových derivátov všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa najprv zlúčenina všeobecného vzorca II: (II) v ktorej:
    R1, R4, A a T majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore a
    E znamená acylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 6 atómov uhlíka alebo inú typicky chrániacu skupinu aminoskupiny,
    elimináciou III: skupiny E prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca
    197 (ΠΙ) v ktorej majú R1, R4, T a A majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore, pričom táto zlúčenina v ďalšom stupni reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca IV:
    R3-CO-CO-Z (IV) v ktorej:
    R3 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, a
    Z znamená atóm chlóru alebo brómu, v inertnom rozpúšťadle, prípadne v prítomnosti bázickej látky a/alebo v prítomnosti prídavného činidla,
    - pričom sa prípadne odstránia chrániace skupiny,
    - ďalej sa prípadne alkylujú aminoskupiny, hydrolyzujú sa esterové skupiny, esterifikujú sa kyseliny s použitím vhodných alkoholov v prítomnosti katalyzátora,
    - alebo priamo estery alebo voľné karboxylové kyseliny reagujú s amínmi.
  6. 6. Prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prinajmenšom jeden oxalylamino-benzofurán- a benzotienylový derivát všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3 a farmaceutický prijateľné riedidlo.
  7. 7. Prostriedok podľa nároku 6 na liečenie akútnych a chronických zápalových ochorení.
    198
  8. 8. Prostriedok podlá nároku 6 na liečenie akútnych a chronických zápalových ochorení dýchacích ciest.
  9. 9. Použitie oxalylamino-benzofurán- a benzotienylových derivátov všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 až 3 na prípravu liečiv.
  10. 10. Použitie podlá nároku 9 na prípravu liečiva na liečenie akútnych a chronických zápalových ochorení.
SK721-95A 1994-05-31 1995-05-30 Oxalylamino-benzofuran and benzothiene derivatives, method of their preparation, pharmaceutical agent containing these compounds and its use SK72195A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9410863A GB9410863D0 (en) 1994-05-31 1994-05-31 Heterocyclycarbonyl substituted oxalylamino-benzofurane derivatives
GB9410891A GB9410891D0 (en) 1994-05-31 1994-05-31 Oxalylamino-benzofuran-and benzothienyl-derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK72195A3 true SK72195A3 (en) 1995-12-06

Family

ID=26304969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK721-95A SK72195A3 (en) 1994-05-31 1995-05-30 Oxalylamino-benzofuran and benzothiene derivatives, method of their preparation, pharmaceutical agent containing these compounds and its use

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5565488A (sk)
EP (1) EP0685474B1 (sk)
JP (1) JPH083154A (sk)
KR (1) KR950032163A (sk)
CN (1) CN1119187A (sk)
AT (1) ATE171172T1 (sk)
AU (1) AU695464B2 (sk)
BG (1) BG99680A (sk)
CA (1) CA2150301A1 (sk)
CO (1) CO4600675A1 (sk)
CZ (1) CZ140895A3 (sk)
DE (1) DE69504753T2 (sk)
DK (1) DK0685474T3 (sk)
EE (1) EE9500034A (sk)
ES (1) ES2124461T3 (sk)
FI (1) FI952612A (sk)
HR (1) HRP950288A2 (sk)
HU (1) HUT71597A (sk)
IL (1) IL113894A (sk)
LV (1) LV11467B (sk)
MA (1) MA23603A1 (sk)
MY (1) MY130580A (sk)
NO (1) NO952129L (sk)
NZ (1) NZ272217A (sk)
PL (1) PL308825A1 (sk)
RO (1) RO113642B1 (sk)
SK (1) SK72195A3 (sk)
TN (1) TNSN95061A1 (sk)
ZA (1) ZA954400B (sk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
GB9614718D0 (en) 1996-07-12 1996-09-04 Bayer Ag 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
DE60043318D1 (de) 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
US7144885B2 (en) * 2002-02-22 2006-12-05 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders
RU2350609C2 (ru) * 2002-02-22 2009-03-27 БАЙЕР ХелсКер ЛЛСи Производные бензофурана и бензотиофена, применяемые при лечении гиперпролиферативных заболеваний
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
DE602004007268D1 (de) * 2003-06-05 2007-08-09 Warner Lambert Co CYCLOALKYLSULFANYL-SUBSTITUIERTE BENZOiBöTHIOPHENE ALS THERAPEUTISCHE MITTEL
WO2004108708A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc 3-substituted indoles and derivatives thereof as therapeutic agents
US20040259926A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-23 Bruendl Michelle M. 3-Aryloxy and 3-heteroaryloxy substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents
EP1644364A1 (en) * 2003-06-05 2006-04-12 Warner-Lambert Company LLC Tetrazol benzofurancarboxamides with pi3k activity as therapeutic agents
MXPA05012953A (es) * 2003-06-05 2006-02-13 Warner Lambert Co Benzo[b]tiofenos 3-arilsulfanil y 3-heteroarilsulfanil sustituidos como agentes terapeuticos.
BRPI0410913A (pt) * 2003-06-05 2006-06-27 Warner Lambert Co benzotiofenos substituìdos com cicloalquil e heterocicloalquil como agentes terapêuticos
JP2007504228A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 高眼圧症を治療するための眼組成物
US20100125073A1 (en) * 2006-09-01 2010-05-20 Olaf Weber Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of cancers of the central nervous system
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2744987C (en) 2008-12-02 2018-01-16 Chiralgen, Ltd. Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids
AU2010270714B2 (en) 2009-07-06 2015-08-13 Wave Life Sciences Ltd. Novel nucleic acid prodrugs and methods use thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2620428B1 (en) 2010-09-24 2019-05-22 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
US9580471B2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Process of preparing guanylate cyclase C agonists
SG10201700554VA (en) 2011-07-19 2017-03-30 Wave Life Sciences Pte Ltd Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids
SG11201500239VA (en) 2012-07-13 2015-03-30 Wave Life Sciences Japan Asymmetric auxiliary group
US8883857B2 (en) 2012-12-07 2014-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
MX2016009290A (es) 2014-01-16 2017-02-28 Wave Life Sciences Ltd Diseño quiral.
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0146243A1 (en) 1983-10-31 1985-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Lipoxygenase inhibitors
US5120742A (en) * 1984-02-27 1992-06-09 Merck & Co., Inc. 17 β-acyl-4-aza-5 α-androst-1-ene-3-ones as 5 α-reductase inhibitors
GB9200623D0 (en) * 1992-01-13 1992-03-11 Bayer Ag Benzofuranyl and thiophenyl-methylthio-alkanecarboxylic acid derivatives
GB9309324D0 (en) * 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR950032163A (ko) 1995-12-20
MA23603A1 (fr) 1996-04-01
PL308825A1 (en) 1995-12-11
JPH083154A (ja) 1996-01-09
ES2124461T3 (es) 1999-02-01
HUT71597A (en) 1996-01-29
EE9500034A (et) 1995-12-15
EP0685474A1 (en) 1995-12-06
FI952612A (fi) 1995-12-01
TNSN95061A1 (fr) 1996-02-06
FI952612A0 (fi) 1995-05-29
AU2028695A (en) 1995-12-07
CZ140895A3 (en) 1995-12-13
ATE171172T1 (de) 1998-10-15
NO952129L (no) 1995-12-01
IL113894A0 (en) 1995-08-31
NO952129D0 (no) 1995-05-30
CO4600675A1 (es) 1998-05-08
LV11467B (en) 1996-12-20
DE69504753D1 (de) 1998-10-22
DE69504753T2 (de) 1999-02-04
NZ272217A (en) 1997-02-24
DK0685474T3 (da) 1999-06-14
CA2150301A1 (en) 1995-12-01
HRP950288A2 (en) 1997-08-31
LV11467A (lv) 1996-08-20
IL113894A (en) 1999-06-20
ZA954400B (en) 1996-01-24
HU9501569D0 (en) 1995-07-28
AU695464B2 (en) 1998-08-13
CN1119187A (zh) 1996-03-27
RO113642B1 (ro) 1998-09-30
MY130580A (en) 2007-06-29
US5565488A (en) 1996-10-15
BG99680A (en) 1996-01-31
EP0685474B1 (en) 1998-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK72195A3 (en) Oxalylamino-benzofuran and benzothiene derivatives, method of their preparation, pharmaceutical agent containing these compounds and its use
JP6215890B2 (ja) 縮合環類似体の抗線維症剤
EP0685475B1 (en) Amino-benzofuryl-and thienyl-derivatives
CZ285799B6 (cs) Indolové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US20110301160A1 (en) Inhibitors of P38 and Methods of Using the Same
SK53194A3 (en) Benzofuranyl and benzothiophenyl-alkanecarboxylic acid derivatives, method of their preparation and their using as medicaments
US20060058361A1 (en) Therapeutic diphenyl ether ligands
JPH07330763A (ja) ヘテロシクリルカルボニル置換されたベンゼンフラニル−および−チオフエニル−アルカンカルボン酸誘導体
PL185683B1 (pl) Dihydrobenzofurany
CZ66796A3 (en) N-(3-benzofuranyl) urea derivatives, process of their preparation, preparations in which said derivatives are comprised and the use of the derivatives
US6670373B1 (en) Compounds and method for inhibiting MRP1
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
EP3077369B1 (en) Benzamide derivatives useful in the treatment of muscular disorders and pain and for controlling spasticity and tremors
US6458788B1 (en) 4-hydroxycinnoline-3-carboxyamides as antiviral agents
JP6943239B2 (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤
WO2023043024A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating interstitial fibrosis and tubular atrophy as a functional antagonist for s1pr1 and s1pr4
WO2023042996A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating focal segmental glomerulosclerosis acting as a functional antagonist for s1pr1 and s1pr4
SK62293A3 (en) Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
CA3227736A1 (en) N-acylhydrazone compounds capable of inhibiting nav 1.7 and/or nav 1.8, processes for the preparation thereof, compositions, uses, methods for treatment using same, and kits
JPH04288077A (ja) チアゾール誘導体およびその製造法
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体