DE69504753T2 - Oxalylamino-Benzofuran- und Benzothienylderivate - Google Patents

Oxalylamino-Benzofuran- und Benzothienylderivate

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Oxalylaminobenzofuran- und -benzothienyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung in Medikamenten.
  • Es ist bekannt, daß die NADPH-Oxidase von Phagozyten die physiologische Quelle zum Superoxid-Radikalanion und zu daraus abgeleiteten reaktiven Sauerstoff-Spezies darstellt, welche bei der Abwehr von Pathogenen wichtig sind. Eine unkontrollierte Bildung führt zu Gewebeschäden bei Entzündungskrankheiten bzw. -abläufen. Ausserdem ist es bekannt, daß die Erhöhung von Phagozyt-Zyklo-AMP zur Inhibierung der Sauerstoffradikal-Erzeugung führt und diese Zellfunktion empfindlicher als andere wie Aggregation oder Enzym- Freisetzung ist (siehe Inb. Arch. Allergy Immunol., Bd. 97: S. 194-199, 1992).
  • Benzofuran- und Benzothiophen-Derivate mit Lipoxygenase-Inhibierung sind in EP 146 243 beschrieben.
  • In überraschender Weise ist nun herausgefunden worden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Bildung von Sauerstoffradikalen und erhöhte zelluläre Zyklo-AMP-Gehaltsmengen inhibierten, wahrscheinlich durch Inhibierung der Phagozyt-Phosphodiesterase-Aktivität.
  • Die Erfindung betrifft Oxalylaminobenzofuran- und -benzothienyl- Derivate der allgemeinen Formel (I):
  • A ~ T~~C0-R4 O R2 worin gilt:
  • L stellt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, R1 stellt Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogen, einen Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethylrest oder eine Gruppe der Formel -ORS, -SR6 oder -NR7R8 dar, worin gilt:
  • R5, R6 und Re sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterzyklus mit bis zu 3 Heteroatomen aus den Reihen aus N, S und O, an welchen ein Phenylring kondensiert sein kann, und welcher gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Halogen, einer Cyano- oder Nitrogruppe oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Nitro-, Halogen-, Carboxy- oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen mono- bis disubstituiert ist, oder R5 bedeutet eine Hydroxyl-Schutzgruppe, und R7 bedeutet Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R2 stellt Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar, R3 stellt Wasserstoff, einen Benzyloxy- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, von denen ein jeder gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Halogen, einem Carboxyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano- oder aus einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- oder Oxyacylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, mit einem Morpholinylrest oder einem Rest der Formel mono- bis trisubstituiert ist:
  • CH&sub3; ~ ~O O ~'0 oder einen Aryl-Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Ha logen, einem Cyano-, Nitro-, Carboxyl-, einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder einem Acylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen mono- bis trisubstituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -NR9R10, worin gilt:
  • R9 und R10 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Carboxy-, geradkettigen oder verzweigten Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder einem Acylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatmen oder aus einem Phenylrest mono- bis trisubstituiert ist, oder einen Arylrest mit bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen substituenten aus den Reihen aus einem Halogen, einem Cyano-, Nitro-, Carboxy-, geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder aus einem Acylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen mono- bis trisubstituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -SO&sub2;R11 dar, worin gilt:
  • R11 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Phenylrest substituiert ist, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem Trifluormethyl-, Cjrαno-, Nitro- oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder CO&sub2;-CH&sub2; C6H5 R3 stellt einen Rest der Formel C6H5 r NHdar, T stellt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, A stellt Wasserstoff, einen Hydroxyl-, Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Carboxy- oder geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- oder Alkoxycarbonylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder vezrweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen dar, von denen ein jeder gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus mit bis zu 4 Heteroatomen aus den Reihen aus N, S und O mono substituiert ist, welcher gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Hydroxy-, Halogen-, Cyano-, Nitro- oder aus einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder der Alkyl- und/oder Alkenylrest sind gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe der Formel:
  • iC~a O O N O oder H worin a eine Zahl von 1 oder 2 bedeutet und beide Ringe gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe, einem Halogen oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen monosubstituiert sind, oder der Alkyl- und/oder Alkenylrest sind gegebenenfalls monosubstituiert mit einer Gruppe der Formel -C0-R12, -C0-NR13R14, -CONR15-SO&sub2;-R16 oder -PO(OR17) (0R18> , -OR19 oder R21 R22 -NR ~C0- 20 worin gilt:
  • R12 bedeutet einen Hydroxylrest, einen Cycloalkyloxyrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder A1- koxyrest mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, R13, R14 und R15 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder Benzylrest dar, oder R13 bedeutet Wasserstoff, und R14 bedeutet einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus mit·bis zu 3 Heteroatomen aus den Reihen aus N, S und O, einen Hydroxylrest oder einen Rest der Formel:
  • i 0 0 oder R13 und R14 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6- gliedrigen gesättigten Heterozyklus, R16 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder Trifluormethylrest substituiert ist, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Substituenten aus den Reihen αus einem Halogen, einem Cyano-, Nitro- oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R17, R18 und R19 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff oder einen gerdkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar, R20 bedeutet Wasserstoff, eine Schutzgruppe für die Aminogruppe oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R21 und R22 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder R21 hat die oben angegebene Bedeutung, und R22 bedeutet einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Cyano-, Methylthio-, Hydroxy-, Mercapto-, Guanidylrest oder mit einer Gruppe der Formel -NR23R24 oder R25-C0- substituiert ist, worin gilt:
  • R23 und R24 haben die oben für R13, R14 und R15 angegebene Bedeutung und sind gleich mit den letzteren oder von den letzteren verschieden, R25 bedeutet einen Hydroxyl-, Benzyloxycarbonyl-,-einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben genannte Gruppe-NR23R24, oder der Alkylrest ist gegebenenfalls mit einem Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einem Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert, der gegebenenfalls mit einem Hydroxyl-, Halogen-, Nitro-, einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder mit der oben genannten Gruppe der Formel -NR23R24 substituiert ist, oder der Alkylrest ist gegebenenfalls mit einem Indolylrest oder mit einem 5- bis 6-gliedrigen ungesättigten Heterozyklus mit bis zu 3 N-Atomen substituiet, worin gegebenenfalls alle -NH-Funktionen mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer Schutzgruppe für die Aminogruppe geschützt sind, oder A stellt eine Gruppe der Formel -CONR131R14' dar, worin R13' und R14' gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R13 und R14 haben, und R4 stellt einen Phenylrest oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus dar, der bis zu 4 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome als Heteroatome enthalten kann, an welchen ferner ein Benzolring kondensiert sein kann, worin alle Ringe gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Hydroxyl-, Naphthyl-, Adamantyl-, Thiophenyl-, Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogen-, Nitro-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Furanyl-, Pyridyl-, Trifluormethyl-, Phenoxy-, Difluormethyl-, Cyano-, Carboxy-, einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkoxy-, A1- koxycarbonyl- oder aus einem Acylrest mit jeweils bis zu 11 Kohlenstoffatomen oder mit einer Gruppe der Formel -NR26R27, -SR28; -SO&sub2;R29, -O-SO&sub2;R30,
  • - < CH&sub2;)b-O-C0-R31, Hs ~ Ha oder N C0-CO&sub2;H5 mono- bis trisubstituiert sind, worin gilt:
  • R26 und R27 haben die oben für R9 und R10 angegebene Bedeutung und sind gleich mit den letzteren oder verschieden von den letzteren, oder R26 bedeutet Wasserstoff, und R27 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R2a bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R29 und R30 sind gleich oder verschieden und stellen einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder Phenylrest dar, welche gegebenenfalls mit einem Trifluormethyl-, Halogen- oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, R31 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl- oder einen Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe, b bedeutet eine Zahl von 0 oder 1, oder der Phenylrest ist gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder einem Phenoxyrest substituiert, welche gegebenenfalls mit Halogen, einem Formyl-, Nitro-, geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Acyl-, Hydroxyalkyl-, Alkokxy- oder einem Alkoxycarbonylrest mit jeweils bis zu 6 C-Atomen mono- bis trisubstituiert sind, oder R4 stellt einen Adamantyl-, Cycloalkyl- oder einen Cycloalkenylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar, sowie Salze davon.
  • Die Oxalylaminobenzofuran- und -benzothienyl-Derivate gemäß der Erfindung können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen können Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren hier genannt werden. Physiologisch geeignete Salze sind im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung bevorzugt. Physiologisch geeignete Salze der Oxalylaminobenzofuran- und -benzothienyl-Derivate können Metall- oder Ammoniumsalze der Substanzen gemäß der Erfindung sein, die eine freie Carboxylgruppe enthalten. Die besonders bevorzugten sind beispielsweise Natrium-, Kalzium-, Magnesium- oder Calciumsalze und auch Ammoniumsalze, die aus Ammoniak oder aus organischen Aminen, wie z. B. aus Ethylamin, Di- oder Triethylamin, Di- oder Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder &alpha;us Ethylendiamin, abgeleitet sind.
  • Physiologisch geeignete Salze können auch Salze der Verbindungen gemäß der Erfindung mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugte Salze sind hier diejenigen mit anorganischen Säuren wie z. B. mit Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor- oder mit Schwefelsäure, oder es sind Salze mit organischen Carboxyl- oder Sulfonsäuren, wie z. B. mit Essig-, Malein-, Fumar-, Apfel-, Zitronen-, Wein-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon- oder mit Naphthalindisulfonsäure.
  • Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auch bedeuten, daß Carboxyl-Funktionen Salze mit Basen bilden können.
  • Vorzugsweise können solche Basen Natrium- oder Kaliumhydroxid- oder -carbonate, Amine oder Amin-Säureaddukte wie 3 c~cE'i2 oii~3, -(CH&sub2;)rN 0C1 oder Ammonium sein.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in stereoisomeren Formen vorliegen, die sich wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden und die Razemat-Formen als auch die diastereomeren Mischungen. Die Razemat-Formen, wie die Diastereomeren, können in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise aufgespalten werden.
  • Die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe stellt im Zusammenhang der oben genannten Definition im allgemeinen eine Schutzgruppe aus den Reihen &alpha;us dar: Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4- Methoxybenzyl, Acetyl, Tetrahydropyranyl, Benzoyl und Naphthoyl.
  • Der Heterozyklus stellt im allgemeinen einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring dar, der bis zu 4 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome als Heteroatome enthalten kann, an den ferner ein aromatischer Ring kondensiert sein kann.
  • Die folgenden sind als bevorzugte zu nennen: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxazolyl, Cinnolyl, Thiazolyl, Dihydrothiazolyl, Benzothiaazolyl, Isothiazolyl, Benzisothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imida zolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Triazolyl oder Tetrazolyl.
  • Die Schutzgruppe für die Aminogruppe stellt im Zusammenhang der oben &alpha;ngegebenen Definition im allgemeinen eine Schutzgruppe aus den Reihen aus den folgenden Resten dar:
  • Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5- dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl, Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-t-butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4- Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetal, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2- Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4- Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl.
  • Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejengien: in denen gilt:
  • L stellt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, R1 stellt Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, Chlor, Brom, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder eine Gruppe der Formel -ORS, -SR6 oder -NR7R8 dar, worin gilt:
  • R7 bedeutet Wasserstoff oder einen geradkettigen·oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R5, R6 und Ra sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Chinolyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, 1,3-Thiazolyl- oder einen Thienyl-Rest, welche gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, einer Cyano- oder aus einer Nitrogruppe oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einer Nitrogruppe, Fluor, Chlor, Brom, Jod, einem Carboxy- oder aus einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen mono- bis disubstituiert ist, oder R5 bedeutet einen Benzyl-, Acetyl- oder einen Tetrahydropyranylrest, R2 stellt Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen dar, R3 stellt einen Hydroxyl-, Benzyloxy- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, welche jeweils gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten &alpha;us den Reihen aus Fluor, Chlor, Brom, einem Carboxyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano- und aus einem geradkettigen oder verzweigten Oxyacyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, mit einem Morpholinyl- oder einem Rest der Formel mono- bis disubstituiert sind:
  • CH&sub3; 0 O ~~O oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Substituenten aus den Reihen aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, einer Cyano-, Nitro- und aus einer Carboxylgruppe oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkoxycarbonylrest mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -NR9R10, worin gilt:
  • R9 und R10 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Carboxy-, geradkettigen oder verzweigten Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Acylrest mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder aus einem Phenylrest monobis trisubstituiert ist, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, einer Carboxy-, Cyano- und aus einer Nitrogruppe oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkoxy- oder mit einem Alkoxycar bonylrest mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen mono- bis trisubstituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -502R11 dar, worin R11 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Phenylrest substituiert ist, oder einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls mit einem Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro- oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder R3 stellt einen Rest der Formel:
  • C6H5 ~ CO&sub2;-CHi'C6H5 ss NHdar, T stellt ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom dar, A stellt Wasserstoff, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Hydroxyl-, Carboxy- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- oder Alkoxycarbonylrest mit jeweils bis zu 5 Kohlentoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar, welche jeweils gegebenenfalls mit einer Cyano-, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Oxazolinyl-, Thiazolyl- oder einer Gruppe der Formel oder O H monosubstituiert ist, worin &alpha; eine Zahl von 1 oder 2 bedeutet, und worin alle Ringe gegebenenfalls mit einem Hydroxyrest, Fluor, Brom, Chlor oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert sind, oder der Alkyl- oder Alkenylrest sind gegebenenfalls mit einer Gruppe der Formel -C0-R12, -C0-NR13R14, -CONR15-SO&sub2;-R16, -PO(OR1~)(ORla) oder -0R19 monosubstituiert, worin gilt:
  • R12 bedeutet einen Hydroxyl-, Cyclopropyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R13, R14 und R15 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder Benzylrest dar, oder R13 bedeutet Wasserstoff, und R14 bedeutet einen Hydroxyl-, Thiazolyl-, Dihydrothiazolyl- oder einen Rest der Formel:
  • oder R13 und R14 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl- Morpholiniyl- oder einen Piperidinylring, R16 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder Trifluormethylrest substituiert ist, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Substituenten aus den Reihen &alpha;us Fluor, Chlor, Brom, Jod, einer Cyano- und aus einer Nitrogruppe oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R17, R18 und R19 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar, oder A stellt eine Gruppe -CONR13'R14' dar, worin R13' und R14' die oben angegebene Bedeutung von R13 und R14 haben und gleich mit oder verschieden von den letzteren sind, und R4 stellt einen Phenyl- oder einen Pyridyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thienyl-, Isothiazolyl-, 1,3-Thiazolyl- oder einen Benzo(b]thiophenyl-Rest dar, worin alle Ringe gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Hydroxyl-, Naphthyl-, Adamantyl-, Phenoxy-, Thiophenyl-, Thienyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylrest, aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, einem Nitro-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Furany-, Pyridyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, Cyano-, Carboxy-, einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder aus einem Acylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder mit einer Gruppe der Formeln -NR26R27,
  • - 5R28, SO&sub2;R29, -0-SO&sub2;R30, -(CH&sub2;)b-O-C0-R31, i H&sub3; i H&sub3; N oder N C0-COZHS mono- bis trisubstituiert sind, worin gilt:
  • R26 und R27 haben die oben angegebene Bedeutung für R9 und R10 und sind gleich mit oder verschieden von den letzteren, oder R26 bedeutet Wasserstoff, und R27 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R28 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R29 und R30 sind gleich oder verschieden und stellen einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls mit einem Trifluormethylrest, Fluor, Chlor, Brom oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R31 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl- oder einen Alkylrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxylrest, b bedeutet eine Zahl von 0 oder 1, der Phenylrest ist gegebenenfalls mit einer Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert, welche gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder Brom, einer Formyl-, Nitrogruppe, mit einem geradkettigen oder verzweigten Acyl-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy- oder mit einem Alkoxycarbonylrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen mono- bis trisubstituiert sind, oder R4 stellt einen Adamantyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder einen Cyclohexenylrest dar, sowie Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, in denen gilt:
  • L stellt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, R1 stellt Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder eine Gruppe der Formel -OR5 dar, worin R5 Wasserstoff, einen Benzyl-, Acetyl- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, R2 stellt Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen dar, R3 stellt einen Hydroxyl-, Benzyloxy- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls mit Substituenten aus den Reihen aus Fluor, Chlor, Brom, einem Trifluormethyl-, Carboxyl-, Phenyl-, Cyano-, einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- oder aus einem Oxyacylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, mit einem Morpholinylrest oder mit einem Rest der Formel CH&sub3; O O O substituiert ist, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit verschiedenen Substituenten &alpha;us den Reihen aus Fluor, Chlor oder aus Brom monosubstituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -NR9R10 dar, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, oder R3 stellt einen Rest der Formel: C6H5 'N 2 CH&sub2;-C&sub6;Hs s s~ NHdar T stellt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, A stellt Wasserstoff, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl, Cyclopentyl-, Hydroxyl-, Carboxy- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- oder Alkoxycarbonylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen dar, von denen ein jeder gegebenenfalls mit einer Cyano-, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Oxazolinyl-, Thiazolyl- oder mit einer Gruppe der Formel ~~~8 monosubstituiert ist, worin &alpha; eine Zahl von 1 oder 2 bedeutet, oder der Alkyl- oder Alkenylrest sind gegebenenfalls mit einer Gruppe der Formel -C0-R12, -C0-NR13R14 oder -OR19 monosubstituiert, worin gilt:
  • R12 bedeutet einen Hydroxyl-, Cyclopropyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, R13 und R14 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder Benzylrest dar, oder R13 bedeutet Wasserstoff, und R14 bedeutet einen Hydroxyl-, Thiazolyl-, Dihydrothiazolyl- oder einen Rest der Formel:
  • 0 0 oder R13 und R14 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolindinyl-, Morpholinyl- oder einen Piperidinylring, R19 bedeutet Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder A stellt eine Gruppe der Formel -CONR131R14' dar, worin R13' und R14' die oben angegebene Bedeutung von R13 und R14 haben und gleich mit oder verschieden von den letzteren sind, und R4 stellt einen Phenyl- oder einen Pyridyl-, Thienyl- oder einen Furyl-Rest dar, die gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Hydroxyl-, Naphthyl-, Adamantyl-, Thiophenyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylrest, aus Fluor, Chlor, Brom, einem Nitro- Tetrazolyl-, Thiazolyl, Thienyl-, Furanyl-, Pyridyl-, Phenoxy-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, Cyano-, Carboxyl-, einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder aus einem Acylrest mit jeweils bis zu 9 Kohlenstoffatomen oder mit einer Gruppe der Formeln -NR26R27, SR28 oder -(CH&sub2;)b-0-C0-R31, N oder N C0-CO&sub2;H5" - mono- bis trisubstituiert sind, worin gilt:
  • Rz6 und R27 haben die oben angegebene Bedeutung von R9 und R10 und sind gleich mit oder verschieden von den letzteren, oder R26 bedeutet Wasserstoff, und R27 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, R28 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R31 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl- oder einen Alkylrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxylrest, b bedeutet eine Zahl von 0 oder 1, oder der Phenylrest ist gegebenenfalls mit einer Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert, welche gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, einer Nitro-, Formylgruppe oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Acyl-, Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder mit einem Alkoxycarbonylrest mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen mono- bis trisubstituiert sind, oder R4 stellt einen Adamantyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder einen Cyclohexenylrest dar, sowie Salze davon.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist ebenfalls aufgefunden worden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man zuerst Verbindungen der allgemeinen Formel (1I):
  • R A ~ ~C0-R4 (1I) E-HN T worin R1, R4, A und T die oben angegebenen Bedeutungen haben und E einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine weitere typische Schutzgruppe für die Aminogruppe darstellt, durch Eliminierung der Gruppe E in Verbindungen der allgemeinen Formel (III) überführt:
  • A R~ C0 Ra T H&sub2; N worin R1, R4, T und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, welche in einer weiteren Stufe mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) R3-C0-C0-Z (IV) worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat und Z C1 oder Br bedeutet, in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in der Gegenwart einer Base oder in der Gegenwart eines Hilfsstoffes, zur Reaktion gebracht werden, und wobei gegebenenfalls, die Schutzgruppen abgespalten werden, wobei ferner Aminogruppen alkyliert, Ester hydrolysiert, Säuren mit den geeigneten Alkoholen in der Gegenwart eines Katalysators verestert oder die Ester direkt oder die freien Carboxylsäuren mit Aminen zur Reaktion gebracht werden.
  • Das Verfahren gemäß der Erfindung kann beispielsweise mit den folgenden Gleichungen dargestellt werden:
  • O v ~OCH&sub3; + HCI / CH&sub3;OH H3C-C-NH 0 3 O ~ i I Br O O I (. OCH I I v ~OCH&sub2; &alpha; H N O O H5C = O-C0-COCI HsCzO-C-C-NH O O z (C2H5)3NICHzCIz O O I i I ~COCH~ H3C-C-NH COCH&sub2; HaC (I NH ~ O O O i - N O. O COCFh ~ ~ I v ~COCH&sub3; O H N O O H5C20.C0-COCI HsCzO-C-C-NH O 11 1I (C2H5)3 N/CH&sub2;CI2 O O w N N Geeignete Lösungsmittel sind allgemein übliche organische Lösungsmittel, welche sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Diese schließen Ether wie Diethylether, Dioxan oder.Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan oder Tetrachlormethan ein. Methanol und Dichlormethan sind bevorzugt.
  • Geeignete Basen sind im allgemeinen anorganische oder organische Basen. Diese schließen vorzugsweise Alkalimetallhydroxide wie z. B. Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxide wie z. B. Bariumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Erdalkalimetallcarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalimetallalkoxide wie Natriummethoxid oder Kaliummethoxid, Natriumethoxid oder Kaliumethoxid oder Kalium-t-butoxid, oder organische Amine, C&sub1;&sub6;-Trialkylamine wie Triethylamin, oder Heterozyklen wie 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), oder Amide wie Natriumamide oder Lithiumbutylamid, oder Butyllithium, Pyridin oder Methylpiperidin ein. Es ist auch möglich, Alkalimetalle wie Natrium oder seine Hydride wie Natriumhydrid als Basen zu verwenden. Kaliumcarbonat, Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat und Natriumhydroxid sind bevorzugt.
  • Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +10 bis +150 und vorzugsweise von +20 bis +60ºC durchgeführt.
  • Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Allerdings ist es auch möglich, es bei erhöhtem oder erniedrigten Druck (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 Bar) durchzuführen.
  • Die Base wird in einer Menge von 1 bis 10 und vorzugsweise von 1,0 bis 4 Mol angewandt, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III).
  • Die Eliminierung der Schutzgruppen für die Aminogruppe wird gemäß üblichen Verfahren durchgeführt, beispielsweise mit Säure in der Gegenwart eines Alkohols, vorzugsweise mit HC1/Methanol oder mit p-Toluolsulfonsäure/HC1 in Dimethylformamid.
  • Die Eliminierung der Schutzgruppen für die Aminogrupe wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30 bis +200 und vorzugsweise von +10 bis 100ºC und bei Normaldruck durchgeführt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1I) sind neu und werden hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) R~ C0 E N T-H C H worin R1, T und E die oben angegebenen Bedeutungen haben, und D einen -(CH&sub2;)2-(C1-4)-Alkoxycarbonylrest darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII):
  • R4-C0-CH&sub2;-E (VIII), worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat und E eine typische Abgangsgruppe wie z. B. Chlor, Bt'om, Jod, Tosylat oder Mesylat, vorzugsweise Brom, darstellt, in einem der oben genannten Lösungsmittel und Basen, vorzugsweise mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid, zur Reaktion bringt, oder indem im Fall von A = CH&sub2;-C0-R12 zuerst Verbindungen der allgemeinen Formel (IX): Kr C0-CH&sub2; Q W E-N I u worin E, T und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Q Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet, in der Gegenwart von NaAc und von Alkohol, vorzugsweise Ethanol, in Verbindungen der allgemeinen Formel (X) überführt werden:
  • R' C H T worin R1, E und T die oben angegebenen Bedeutungen haben dann die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI): (R'2-OC-CH&sub2;)+PPh3Br- (XI> , worin R12 die oben angegebene Bedeutung hat, zur Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XII): R' E N .C0-Ru H T worin E, R1, T und R12 die oben angegebenen Beduetungen haben, in inerten Lösungsmitteln und in einer letzten Stufe mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) R4-C0-R' (XIII), worin R' eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Tosylat oder Mesylat bedeutet und R4 die oben angegebene Bedeutung hat, in der Gegenwart von SnCl4 zur Reaktion gebracht werden, und gegebenenfalls im Falle weiterer unter dem Substituent A genannter Reste diese Position gemäß der oben angegebenen Verfahren ebenfalls variiert wird.
  • Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +10 bis +150 und vorzugsweise von +20 bis +100ºC durchgeführt.
  • Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist &alpha;ber auch möglich, es bei erhöhtem oder erniedrigten Druck (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 Bar) durchzuführen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind neu und werden mit dem oben angegebenen Verfahren hergestellt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V), (VI), (VIII), (XI) und (XIII) sind bekannt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII), (IX) und (X) sind in einigen Fällen bekannt oder neu und können gemäß üblichen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) sind neu und können mit dem oben angegebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung inhibieren in spezifischer Weise die durch polymorphonukleare Leukozyten (PMN) verursachte Erzeugung von Superoxid, ohne andere Zellfunktionen wie Degranulierung oder Aggregation zu beeinträchtigen. Die Inhibierung wurde durch die Erhöhung von zellulärem cAMP wahrscheinlich aufgrund einer Inhibierung der Typ IV-Phosphodiesterase mediiert bzw. vermittelt, die für entsprechende Abbaureaktionen verantwortlich ist.
  • Die Verbindungen können deshalb in Medikamenten zur steuernden Behandlung akuter und chronischer Entzündungskrankheiten bzw. -abläufe verwendet werden.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich vorzugsweise zur Behandlung und Vorbeugung akuter und chronischer Entzündungen der Luftwege, wie von Emphysemen,'Alveolitis, Lungenschock, Asthma, Bronchitis, Arteriosklerose, Arthrose, Entzündungen des Magen-Darm-Trakts und von Myocarditis. Die Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich ausserdem zur Verringerung von nach Wiederbeatmung von Sauerstoff aufgetretenen Schädigungen des Infarktgewebes. In diesem Fall ist die gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol zur Inhibierung der Xanthin-Oxidase von Vorteil. Eine Kombinationstherapie mit Superoxid-Dismutase ist ebenfalls von Nutzen.
    • Test-Beschreibung
  • 1. Herstellung von Human-PMN Blut wurde von gesunden Personen durch Venenpunktur entnommen, und es wurden die Neutrophile durch Dextran-Sedimentation gereinigt und in gepuffertem Medium resuspendiert.
  • 2. Inhibierung von FMLP-stimulierter Erzeugung von Superoxid- Radikal-Anionen Neutrophile (2,5 · 105 ml-1) wurden mit Zytochrom C (1,2 mg/ml) in den Vertiefungen einer Mikrotiterplatte vermischt. Verbindungen gemäß der Erfindung wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) gegeben. Die Konzentration der Verbindungen reichte von 2,5 nM bis 10 uM, die DMSO-Konzentration betrug 0,l% V/V in allen Vertiefungen. Nach Zugabe von Zytöchalasin b (5 ug x ml-1) wurde die Platte 5 min lang bei 37ºC inkubiert. Neutrophile wurden dann durch Zugabe von 4 · 10&supmin;&sup8;M FMLP stimuliert, und es wurde die Superoxid-Erzeugung als Superoxid-Dismutase inhibierbare Reduktion von Zytochrom C durch messende Verfolgung des OD550-Wertes in einem Thermomax- Mikrotiterplatten-Spektrophotometer gemessen. Anfangsgeschwindigkeiten bzw. entsprechende Umsätze wurden mit einem Softmax-Kinetikberechnungsprogramm berechnet. Vertiefungen mit Leerproben enthielten 200 Einheiten Superoxid- Dismutase.
  • Die Inhibierung der Superoxid-Erzeugung wurde wie folgt berechnet:
  • 1- ((Rx - Rb)) x100 (Ro - Rb)) Rx = Umsatz in der Vertiefung mit der Verbindung gemäß der Erfindung Ro = Umsatz in der Vergleichs-Vertiefung Rb = Umsatz in der Superoxid-Dismutase enthaltenden Vertiefung mit Leerprobe Tabelle A:
  • Beispiel Nr. %-Inhibierung bei 10 uM IC [uM] 1 62 0,17 6 67 0,11 7 ~ 86 0,9 344 81 0,2 3. Messung der PMN-Zyklo-AMP-Konzentration Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden mit 3,7 · 106 PMN 5 min lang bei 37ºC vor Zugabe von 4 · 10&supmin;&sup8; M FMLP inkubiert. Nach 6 min wurde Protein durch die Zugabe von 1ºs V/V konz. HCl in 96% V/V Ethanol, enthaltend 0,1 mM EDTA, ausgefällt. Nach Zentrifugation wurden die ethanolischen Extrakte zur Trockene unter N2 eingedampft und in 50 mM Tris/HC1, pH = 7,4, enthaltend 4 mM EDTA, resuspendiert. Die Zyclo-AMP-Konzentration in den Extrakten wurde mit einem Zyklo-AMP-Bindungsprotein-Assay, geliefert von Amersham International plc, bestimmt und ermittelt. Die Zyclo-AMP- Konzentrationen wurden als Prozentsatz von Trägermittel enthaltenden Vergleichs-Inkubationen ausgedrückt.
  • 4. Assay von PMN-Phosphodiesterase PMN-Suspensionen (107 Zellen/ml) wurden 6 · 10 sec lang auf Eis mit Ultraschall behandelt. Anteilsmengen (100 ul) wurden 5 min lang bei 37ºC mit den Verbindungen gemäß der Erfindung oder mit Trägermittel.vor der Zugabe von 3H-cAMP (1 mM und 200 nCi pro Inkubation) inkubiert. Nach 20 min wurde die Rekation durch 45 Sekunden langes Erhitzen bei 100ºC angehalten. Nach Kühlung wurden 100 mg 5'-Nukleotidase in jedes Röhrchen gegeben, und es wurden die Proben 15 min lang bei 37ºC inkubiert. Die Überführung in 3H- Adenosin wurde durch Ionaustauschchromatographie an Dowex-AG-lx (Chlorid- Form) und anschließende Flüssigszintillationszählung bestimmt und ermittelt. Die Prozent-Inhibierung wurde durch Vergleich mit Trägermittel enthaltenden Vergleichsproben bestimmt und ermittelt.
  • 5. Wirkung intravenös verabreichter Verbindungen auf die FMLPinduzierten Hautödeme von Guinea-Schweinen.
  • Guinea-Schweine (600-800 g) wurden mit Pentobarbiton-Natrium (40 mg/kg, i.p.) betäubt und mit einer 0,5 ml Mischung von Pentamin-Himmelblau (5% G/V) und von 125 J-HSA (1 ul/Tier) gespritzt (i.v.). 10 Minuten später wurden drei intradermale Injektionen von FMLP (10 ug/Stelle), 1 Injektion von Histamin (1 ug/Stelle) und 1 Injektion von Trägermittel (100 ul 0,2% DMSO V/V in Hanks' gepufferter Salzlösung) auf der linken Seite des Tieres (Vor-Injektionsstelle) vorgenommen. 5 Minuten später wurde die Arznei (1 ml/kg) oder das Trägermittel (50% PEG 400 V/V in destilliertem Wasser, 1 mg/kg) verabreicht (i.v.). 10 Minuten später wurde ein identisches Muster intradermaler Injektionen auf der gegenüberliegenden Seite des Tieres (Nach-Injektionsstellen) vorgenommen. Diese Reaktionen ließ man sich 15 Minuten entwickeln, bEVOr das Tier geopfert und eine Blutprobe entnommen wurden.
  • Hautstellen und Plasma-Proben wurden 1 min lang an einem y-Zähler gezält und das Ausmaß der Ödeme als ul Plasma/Hautstelle berechnet. Statistikanalyse wurde mit einem gepaarten t-Test am Mittelwert der drei Vor- Injektionsstellen-Werte von ul Plasma, erhalten für FMLP/Tier, durchgeführt. Die Prozent-Inhibierung von Arznei- oder Trägermittel wurde wie folgt berechnet:
  • - 1 - X,Ltl Plasma (Nach-Injektionsstelle) · 100 x,ul Plasma (Vor-Injektionsstelle) Tabelle B Beispiel Nr. %-Inhibierung (mg/kg) 2 47 (I) 6. Wirkung oral verabreichter Verbindungen auf die FMLPinduzierten Hautödeme von Guinea-Schweinen In-vivo-Tests, p.o.
  • Guinea-Schweine (600-800 g) wurden über Nacht unter Fasten gehalten und oral mit Trägermittel (1% Tylose G/V mit 5 ml/kg) oder mit Arznei (10 mg/kg; 2 mg/ml in 1% Tylose mit 5 ml/kg) behandelt. 40 Minuten später wurden die Tiere mit Pentobarbiton-Natrium (40 mg/kg, i.p.) betäubt, und es wurden 0,6 ml einer Mischung von Pentamin-Himmelblau (5% G/V) und von 125 J- HSA (1 u C1/Tier) gespritzt (i.v.). 90 Minuten nach oraler Vorbehandlung wurde FMLP (50 ug/Stelle) an vier verschiedenen Stellen gespritzt (i.d.), Histamin (1 ug/Stelle) und Trägermittel (100 ul, I% DMSO V/V in Hanks' gepufferter Salz-Lösung) wurden beide an zwe i verschiedenen Stellen gespritzt (i.d.).
  • Die Reaktionen ließ man sich 30 Minuten lang entwickeln, bevor das Tier geopfert und eine Blutprobe entnommen wurden. Hautstellen und Plasma- Proben wurden 1 Minute lang an einem &gamma;-Zähler gezählt. Das Ausmaß der Ö??deme würde als ul/Plasma Hautstelle berechnet. Statistikanalyse wurde mit einem Mann-Whitney-U-Test am Mittelwert der 4 Werte von ul Plasma, erhalten für FMLP/Tier, durchgeführt.
    • Tabelle 10
  • Beispiel Nr. %-Inhibierung (mg/kg) X ºs = 1-48 (10) X~CIl Plasma (Nach - Inj ektionsstelle) x 100 X~CII Plasma (Vor- Inj ektionsstelle) 7 Die neuen Wirkverbindungen können in bekannter Weise in übliche Formulierungen bzw. Zubereitungen überführt werden, wie in Tableten, überzogene Tabletten, Pillen, Körner, Aerosole, Sirup-Produkte, Emulsionen, Suspensionen und in Lösungen, wobei man inerte, nicht-toxische, pharmazeutisch geeignete Exzipienten oder Lösungsmittel verwendet. In diesem Zusammenhang sollte die therapeutisch wirksame Verbindung in jedem Fall in einer Konzentration von ca. 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichen, den angezeigten Dosierungsbereich zu erbringen.
  • Die Formulierungen werden hergestellt, indem man beispielsweise die Verbindungen mit Lösungsmitteln und/oder Exzipienten, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgatoren und/oder Dispergiermitteln, vermischt, wobei, z. B. bei Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel, organsiche Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel gegebenenfalls mitverwendet werden können. Die Verabreichung wird in üblicher Weise vorgenommen, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
  • Bei parenteraler Verabreichung können Lösungen der Wirkverbindung unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermittel angewandt werden. Im allgemeinen hat es sich bei intravenöser Verabreichung als vorteilhaft erwiesen, Mengen von ca. 0,001 bis 10 und vorzugsweise von ca. 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zu verabreichen, um wirksame Ergebnisse zu erzielen, und bei oraler Verabreichung beträgt die Dosierung ca. 0,01 bis 25 und vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Allerdings kann es notwendig sein, von den genannten Mengen abzuweichen, insbesondere in Abhängigkeit vom Körpergewicht oder vom Typ des Ver&alpha;breichungsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art seiner Zubereitung und dem Zeitpunkt oder Intervall, bei denen die Ver&alpha;breichung erfolgt. Somit kann es in einigen Fällen ausreichen, mit weniger &alpha;ls der oben genannten Minimalmenge auszukommen, wogegen in anderen Fällen die genannte Obergrenze überschritten werden muß. Bei Verabreichung relativ großer Mengen ist es ratsam, diese in verschiedene Einzeldosismengen über den Tagesverlauf zu verteilen.
  • Lösungsmittel:
  • I Petrolether:Ethylacetat 1 : 1 11 Petrolether:Ethylacetat 5 : 1 III Petrolether:Ethylacetat 5 : 2 IV Dichlormethan: Methanol 95 : 5 V Dichlormethan:Methanol 5 : 1 DMF Dimethylformamid Ausgangsverbindungen Beispiel I 4-Acetamido-2-hydroxy-&gamma;-oxobenzolbutansäuremethylester O O ~(CH&sub2;)Z COOCH&sub3; HC s NH ~OH 67,5 g (0,41 Mol) 3-Acetamidoanisol werden in 200 ml 1,2-Dichlorethan suspendiert und in einem Eisbad gekühlt. 217 g (1,64 Mol) AlCl&sub3; und danach 73,9 g (0,49 Mol) 3-Carbomethoxypropionylchlorid wurden nacheinander zugegeben. Es wurde ~ h lang gerührt. Nach 5 h wurde die Reaktion mit Eis gerntan~ht ttnr7 oa untrAcn G.thyl arotat ttnr7 Waacar ott"cnchor, nS o.,.-~..~.·.~ r.~.ho Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Dioxan und Wasser umkristallisiert.
  • Ausbeute: 52 g (49% der Theorie) - Beispiel 1I 3-(6-Acetamido-2-(4'-Chlorbenzoyl)-3-benzofuranyl]propansäuremethylester O. O i -ocH3 H3C NH ~ O O C1 1,5 g (3,75 mMol) 2'-Hydroxy-3-oxo-4'- [(acetamido)benzolbutansäuremethylester und 1,13 g (4,1 mMol) 2-Brom-4'- chloracetophenon wurden in 5 ml DMF gelöst, und. es wurden 1,55 g (11,25 mMol) Kaliumcarbonat zugegeben. Die Suspension wurde bei 60ºC 1 h lang erwärmt, und es wurde Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde 3 Mal mit Wasser, 1 Mal mit einer NaCl-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kristallisation (Ethanol) weiter gereinigt.
  • Ausbeute: 0,75 g (50%) Rf = 0,12 (III) Beispiel III 3-[6-Amino-2-(4, -chlorbenzoyl)-3-benzofuranyl]propansäuremethylester COOCH&sub3; H&sub2; N ~ O O i i c( 3,1 g (7,7 mMol) 2-(4'-Chlorbenzoyl)-6-acetamido-3- benzofuranpropansäuremethylester wurden in 40 ml Methanol suspendiert. 20 ml 2,6 N HCl wurden unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß erhitzt. Nach 1 h wurde eine klare Lösung erhalten. Nach 3 h am Rückfluß wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurde Ethylacetat zugefügt. Die organische Schicht wurde mit NaOH-Lösung, 2 Mal mit Wasser gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kristallisation weiter gereinigt.
  • Ausbeute: 2,26 g (82%) Rf: 0,34 (III) Die in Tabelle I angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel III hergestellt. Tabelle I:
  • 30 Tabelle I (Fortsetzung)
  • v H H H H XXI. ~ v 00 i~ ~ 00 C1!!13 Pl O C4 G O G., .v ~ H .C i~ M ü v v ~D N O O O Ö O N O O cß !!(% der 'Iheorje M S-I 3 M 47 iTl M M 3 v r~ ~ ~ Ö .'., o &alpha; / 0 ~~ !!XXIV Pl -!!0CPl3 Pl 0,7(I) 97 x x H Z H N H .O O..'~~n c~ U ..
  • ,Q H c0 H H O, rd ('., r-i -r-I r-I -r~ v Ca E r~ z - ~ ~ .~ b !!dl Pl C1 0.90(I) 94 o~ .-, oNO º v 00 ~ o !!Tabelle 1I (Fortsetzung) ö > C x Ü, U x x N r~ M U ~ r, x U; ~ .x U ~ ~ N N t H H..
  • r-i !!XXX dl Pl C1 0.80 (I) 89 H 33 Tabelle 1I (Fortsetzung)
  • 34 Tabelle (1I (Fortsetzung)
  • .~ ~.
  • wo r, h r. o !!Tabelle 1I (Fortsetzung Bsp.Nr.!! A V W X Ausbeute y-r r.~ ~.r r-r ~ ~.r n ~ r~ !!LII -CE(CH&sub3;)2 Pl Pl. dPl3 0,71 (I) 73 h~~~~~nno~o Ö Ö Ö Ö Ö Ö Ö Ö Ö Ö Ö o N M V1 ~C w z v ö x x v x ~ x v - M N1 x x x x Ü Ü x ~. x Ü x x x' x x x Ü Ü x x x x x x &alpha;' x ~ x xM xM x U U U U U U m x x x x x x U U U U U U Ü UN Ü Ü 0 w H H z &alpha;~ L....< ~ ä ä ä ~ &alpha; a 0 '~ d~ ~ ~ ~ '~ '~ v, in o, o~ a o~ .r M d' u1 V1 00 O O O O O O O x x"' !!Bsp.Nr. (% der Theorie) x x «a x x x x x x x x x · x x N N N !!Tabelle 1I (Fortsetzung x x ~ Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü U U 0 w H H z ~., ~...
  • S !!LXII -d2Pl5 Pl Pl F 0,76 (I) 100 Tabelle III !!LXXI 0,65 (I) 92 . ~ i O O X Beispiel!!(% der Theorie) !!LXXIII OCH&sub3; !!LXIX %Pl5 0,82 (IV) 80 LXX CH&sub3; 0,57 (I) 62 X Ausbeute LXXI LXXII F L~ OCH&sub3; LXXIV Beispiel LXXV 4-Acetamido-2-hydroxy-y-oxobenzolbutansäuremethylester O O (CH&sub2;)2 COOCH&sub3; HsC NH ' OH 67,5 g (0,41 Mol) 3-Acetamidoanisol wurden in 200 ml 1,2-Dichlorethan suspendiert und in einem Eisbad gekühlt. 217 g (1,64 Mol) AlCl&sub3; und danach 73,9 g (0,49 Mol) 3-Carbomethoxypropionylchlorid wurden nacheinander zugegeben. Es wurde ~ h lang gerührt. Nach 5 h wurde die Reaktion mit Eis gequericht, und es wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Dioxan und Wasser umkristallisiert.
  • Ausbeute: 52 g (49% der Theorie) Beispiel LXXVI 3 " -[6-Acetamido-2-(pyridin-4'-carbonyl)benzofuran-3-yl]propionsäuremethylester O O i H ~ w I I ACH NH o ~ a I N 1,5 g (3,75 mMol) 2'-Hydroxy-3-oxo-4'-[(acetamido)]benzolbutansäuremethylester und 0,82 g (4,1 mMol) 2-Brom-1-(4-pyridyl)ethanon wurden in 5 ml DMF gelöst, und es wurden 1,55 g (11,25 mMol) Kaliumcarbonat zugefügt. Die Suspension wurde bei 50ºC 1 h lang erwärmt, und es wurde Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde 3 Mal mit Wasser, 1 Mal mit einer NaCl-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie weiter gereinigt.
  • Ausbeute: 0,412 g (30%) Rf = 0,1 (I) Beispiel LXXVII 3 " -(6-Amino-2-(pyridin-4'-carbonyl)-3- benzofuranyl]propansäuremethylester COOCH&sub3; H&sub2; N O O N 2,8 g (7,7 mMol) 2-(4'-Chlorbenzoyl)-6-acetamido-3- benzofuranpropansäuremethylester wurden in 40 ml Methanol suspendiert. 20 ml 2,6 N HCl wurden unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß erhitzt. Nach 1 h wurde eine klare Lösung erhalten. Nach 3 h am Rückfluß wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurde Ethylacetat zugegeben. Die organische Schicht wurde mit NaOH-Lösung, 2 Mal mit Wasser gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kriställisation weiter gereinigt.
  • Ausbeute: 1,64 g (60%) Rf: 0,34 (III) Die in Tabelle IV angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel 1I hergestellt: Tabelle IV:
    • Beispiel LXXXVI
  • N-[2-(4'-Chlorbenzoyl)-3-(2'-methoxycarbonylethyl)benzofuran-6-yl]- malonamidsäuremethylester O O H3CO&sub2;C~ i ~~// ~ ~ ~ ~ V OCHs NH O O Cf &alpha;) 3 " -[6-Amino-2-(4'-chlorbenzoyl)-3-benzofuranyl]propionsäuremethylester 3,1 g (7,7 mMol) 2-(4'-Chlorbenzoyl)-6-acetamido-3- benzofuranylpropansäuremethylester wurden in 40 ml Methanol suspendiert. 20 ml 2,6 N HCl wurden unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß erhitzt. Nach 1 h wurde eine klare Lösung erhalten. Nach 3 h am Rückfluß wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurde Ethylacetat zugegeben. Die organische Schicht wurde mit NaOH-Lösung, 2 Mal mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kristallisation weiter gereinigt.
  • Ausbeute: 2,26 g (82%) Rf 0,34 (III) b) 0,5 g (1,4 mMol) 3 "-[6-Amino-2-(4'-chlorbenzoyl)-3- benzofuran]propansäuremethylester wurden in 20 ml Methylenchlorid und 4 ml Triethylamin (Et3 N) gelöst. 0,6 g (4,5 mMol) (C&sub1;-C0-CH&sub2;-COOCH&sub3;) Methylmalonylchlorid wurden zugetropft. Die Mischung wurde 12 h lang am Rückfluß erwärmt.Nach Entfernung des Lösungsmittel wurden Ethylacetat und Wasser zugefügt. Die organische Schicht wurde 2 Mal mit Wasser und NaCl-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Methanol) weiter gereinigt.
  • Ausbeute: 0,4 g (62,5%) Rf = 0,88 (V) Die in Tabelle V angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel LXXVIII hergestellt:
  • Tabelle V:
  • A
    • Beispiel LXXXVIII
  • 3 " -[6-Acetamido-2-(4'-chlorbenzoyl)-3-benzofuranyl]propansäure O, COOH . w I ' O H3C NH ~,O, i w C1 1,5 g (4,2 mMol) der Verbindung aus den Ausgangsverbindungen von Beispiel III wurden in 50 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 1) gelöst, und es wurden 5,5 ml einer 2 N NaOH-Lösung zugefügt. Die Mischung wurde bei RT 24 h lang gerüht, in Wasser gelöst und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die weitere Reaktion wurde wie in Beispiel I durchgeführt. Ausbeute: 96% Rf: 0,54 (V) Die in Tabelle VI angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel LXXXVIII hergestellt:
  • Tabelle VI:
  • O i A
    • Beispiel XCIV
  • 3-[6-Acetamido-3-(2 " -carbonamidethyl)-2-(4'-chlorbenzoyl)]benzofuran O i CONH&sub2; v H3C NH O O C1 0,56 g (1,3 mMol) der Säure aus Beispiel 1I wurden in 5 ml THF gelöst, und es wurden 0,25 g (1,25 mMol) 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Anschließend wurde NH&sub3;- Gas 2 h lang mit einem Einleitrohr eingeleitet. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei RT wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und 3 Mal mit Wasser, 1 Mal mit einer NaHC&sub0;&sub3;-Lösung und 1 Mal mit einer NaCl-Lösung gewaschen. Die organsiche Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, und es wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
  • Ausbeute: 83% Rf: 0,72 (V) Beispiel XCV 3-[6-Acetamido-2-(4'-chlorbenzoyl)-3-(2 " -cyanethyl)]benzofuran O i CN H3C NH O O i C1 0,5 g g (1,3 mMol) Verbindung von Beispiel XCIV wurden in 15 ml Dioxan gelöst. 0,2 ml (2,6 mMol) Pyridin wurden zugefügt, es wurde auf 5-10ºC abgekühlt, und es wurden 0,22 ml (1,56 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft. Die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegeben und 2 Mal mit Dichlormethan gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, und es wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
  • Ausbeute: 73% Rf: 0,49 (IV) Die in Tabelle VII angegebenen Verbindungen wurden durch Friedel- Crafts-Reaktion von Beispiel I mit (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran in Xylol hergestellt.
    • Tabelle VII:
  • CH&sub2; COZC2H5 O HN O C' t C0 V CH&sub3; ' i W X !!Bsp.Nr. v W X Rf* Ausbeute P Bs.Nr. (g der Theorie) XCVI H H -d4 W 0,22 (I) 31 XCVII H H -CH&sub3; 0.21 (I) 86 XCVIII H H -C&sub6;H5 0.5 (IV) 70 XCIX C1 H -C1 0.6(1 V) 97 C H H -Br · 0.25(I)76 C1 HBr H 0.33 (117) 68 CII H CN H 0.25 (I)75 Beispiel CIII N-[3-Methyl-2-(4' -methylbenzoyl)benzofuran-6-yl]acetamid O ~ CH&sub3; ~I I o H3C NH ~ O I CH&sub3; 0,72 g (3,75 mMol) N-(4-Acetyl-3-hydroxyphenyl)acetamid und 0,81 g (4,1 mMol) 2-Brom-4-methylacetophenon wurden in 5 ml DMF gelöst, und es wurden 1,55 g (11,25 mMol) Kaliumcarbonat zugefügt. Die Suspension wurde &alpha;uf 60ºC 1 h lang erwärmt, und es wurde Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde 3 Mal mit Wasser, 1 Mal mit NaCl-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kristallisation (Ethanol) weiter gereinigt.
  • Ausbeute: 0,58 g (50%) Rf: 0,12 (III) Die in Tabelle VIII angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel CIII hergestellt:
  • Tabelle VIII:
  • CH&sub3; I I O E NH O i I Z Bsp. Z E Ausbeute !!Nr. (% der Theorie) Nr. CIV C1 COCH&sub3; 033 (IV) 3 g CV C6H5 COCH&sub3; 0.35 (I) 53 Beispiel CVI (6-Amino-3-methylbenzofuran-2-yl)-(4' -chlorphenyl)methanon CH&sub3; ~ O O HZN C) 3,1 g (10 mMol) N-[3-Methyl-2-(4'-chlorbenzoyl)benzofuran-6- yl]acetamid wurden in 40 ml Methanol suspendiert. 20 ml 2,6 N HCl wurden unter Rühren zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß erhitzt. Nach 1 h wurde eine klare Lösung erhalten. Nach 3 h am Rückfluß wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurde Ethylacetat zugefügt. Die organische Schicht wurde 1 Mal mit NaOH-Lösung, 2 Mal mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kristallisation weiter gereinigt.
  • Ausbeute: 2,2 g (83%) Rf: 0,7 (IV) Die in Tabellen IX und X angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel CVI hergestellt:
  • Tabelle IX:
  • CH&sub3; w O HzN O i Z Z Ausbeute Bsp.Nr. !!Bsp.Nr. (% der Theorie) CVß CH&sub3; 062 (IV) 87 CV!!III 06115 0.3 8 71 Tabelle X:
  • CH&sub3; i HzN w. O O Z V uu X X V Z W Bsp.Nr. Rf Ausbeute CIX C1!!Pl Pl 11 0.3(I)65 CX CH&sub3; C!!Pl3 0113 11 0.98 (TV) 70 CXl Br Pl 11 Pl 0.45(I) 55 CXII NO2!!11 Pl 11 0.83(I) 22 !!CXVIII 11 11 11 OCH&sub3; 8 (IV) 92 CXIV CN!!Pl Pl 11 0,77 (I) 70 CXV C1 C1 11 11 0.26 (I) 65 !!CXIII Pl Pl 11 CN 0.79 (1 V) 92 !!CXVII Pl 11 11 Br 0.27 (I) 65 !!CXXI Pl Pl NO2 0.3791) 40 !!CXIX 11 11 11 0113 0.25(I) 73 !!CXX Pl Pl CF3 0.35(I) 37 !!CXVI Pl Pl Pl NO2 0,37 (11' 40 Die in Tabelle XI angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel CIII hergestellt:
  • Tabelle XI A
  • M ~O 00 tn - ~f C~ N M I~ n n n ~ n rr Crt t~ 01 M M d' v.., N M N ~ --~ N D Ö Ö Ö Ö m m m m m m Ü ~ Ü Ü Ü M m m m M M x x x x x x 'n U U U U U U O O O O O O W U U U U U U ~,, N x M m N 3ºz m ö Ü Ü ºz U O x x x x x N 1 J x x x x x x 0 w H r~4 ri ~r 1--1 H H C i U U U U U U Die in Tabelle XII angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel LXXVI hergestellt.
    • Tabelle XII:
  • - A O i O H3C~NH O Ra Bsp:Nx·: A Ausbeute Ausbeute (% der Theorie) !!CXXXIV -COOC2H5 l 0,1 (I) 30 / v CXXXV -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3; H3C 0 32 (IV) 72 N / ~ CH&sub3; H3C Die in Tabelle XIII angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel LXXVII hergestellt.
    • Tabelle XIII:
  • (CH&sub2;)2-CO&sub2;CH&sub3; i O HzN O R4 R4 Rf* Ausbeute Bsp.Nr. (% der Theorie) !!CXXXVI H3c 0.6 (V) 90 N / CH&sub3; H3C CXXXVII 0.32 (IV) 50 !!CXXX VIU N 0.4 (IY) 75 !!CXXXIX CH&sub3; 0.3 (iN) 95 N / CH&sub3; CH&sub3; Die in Tabelle XIV angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel CXI hergestellt.
    • Tabelle XIV:
  • - A i H3C-OC-HN O C-O A R4 Rf* Bsp.Nr. Ausbeute CXL C2H4COOCH&sub3; N 0.25 (TV) 30 CXLI C2H4COOCH&sub3; N 0.3 (IV) 20 CXLII CH&sub3; CH&sub3; 0.34 (TV) 63 N..
  • / CH&sub3; CH me in Tabellen XV und XVI angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel CVI hergestellt.
    • Tabelle XV:
  • CH&sub3; NH&sub2; ~ · ' O O V i W X Bsp.Nr. V W X Rf* Ausbeute (% der Theo ') :l CXLIII H H F 0.5 (I) gg CXLIV H H Br · 0.5(111) 97 CXLV H H C2H5 0.44 {I] -82 CXLVI H H 0.5(11) 82 CXLVII C1 H C1 0.63 (I) 80 CXLVIII H NO2 H 0.5(i) 70 CXLIX H CH&sub3; H 0.63(11) 94 CL CH&sub3; H CH&sub3; 0.91(I) 81 CLI EI H NO2 0.83 (I) 77 CLII H CF3 H 0.69(I) 91 CLIII H OCH&sub3; H 0.66 (I) 90 CLN H '! ~ H 0.42 (I) 94 ~OCH&sub3; Tabelle XVI: CH&sub3; O . NH&sub2; i O ~ V . i Z W X Bsp.Nr. V W X Z RL* Ausbeute ($ der eorie) CLV H H H 0.63 (I) 100 CLVI H H C9H19 H 0.84 (V) 78 CLVII EI EI C6H13 H. 0.80 (V) 76 CLVIII H H H 0.7 (V) 97 -N CLIX H H3C H H 0.66 (IIn 93 / ~"~ CNY CLX H' / N H H 0.72 (IIn 78 CLXI H NO2 EI H 0.85 {V) 95 / Tabelle XVI (Fortsetzung) Rt.* beute Bs~.Nr. · ($ der eorie) CLXII H · H H 0.87 (V) 100 " F CLXIII H H COOH H CLXIV H H F H 0.77(1 V) 1??7 CLXV H H C2H5 H 0.84 (IV) 7 g CLXVI H H H 0.9 (IV) 65 · CLXVII H H OCH&sub3; H 0.371 (1 J 92 CLXVIII OCH&sub3; H OCH&sub3; H 0.257 88.3 CLXIX H H OH · H 0.27 (IV) 43 CLXX H H S H 0.85 (IV) 80 CLXXI H H NO2 H · 0.79 (I) 88 CLXXII H H Br H 0.78 (I) 58 CLXXIII H H OCH&sub3; H 0.75 (1] 93 CLXXIV C1 C1 H H 0.79 (I) 40 CLXXV H H CH&sub3; H 0.34 (I) 76 CLXXVI H H CF3 H 0.41!!(I) 97 (n 97 CLXXVII I-I ~ ~ ~ NO2 H 0.53 (1] 40 CLXXVIII (CH&sub3; ~ CH&sub3; I H I H I 0.98 (I) 91 Tabelle XVI (Fortsetzung I Bsp.Nr. V W X Z Rf* · Ausbeute $ der Theorie) CLXXIX H -- Ii H H 0.53(I) 19 CLXXX H H ~. H 0.72 (I) 78 - -o Die in Tabellen XVII, XVIII, XIX, XX, XXI und XXII angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum in Tabelle VII beschriebenen Verfahren hergestellt:
  • Tabelle XVII: A
  • ., . r.~ aa ö o, o c~ ~n oo.o cn.-. ", .....-. oo cn twD vo 00 ~O v0 N n n ~ n ~%' v ~ ~ v v v ~ ~ ('rf M M.--. O~ u1 V1 v1 U1 V1 v1 v1 W 1 ~ ' ~D Q O O O O O O O O n n ~ n n n x' x x x x x U U U U U U ~r.~ ~r v Ü Ü Ü Ü Ü U O 0 N x x x x x x x x x x Ö ~ x t~ x j~ C2, Z U x Ü U U U x x 3 · x x x ö x x x x ~ä N l~ ot > x x x x x v v x x x H H .~ -.
  • a U Ü Ü Ü co ai U U V U U U V V U U 61 Tabelle XVII (Fortsetzung>
  • 62 Tabelle XVII (Fortsetzung>
  • 63 Tabelle XVII (Fortsetzung)
  • 9'OG 8S£'0 sHt~2O~ZH~- H SHg~ H H XIXX~~ 9'89 SS. O SHz~t0~iHW H £H~E~ZH~)- H H ItIAX~~~
  • 65 Tabelle XVII (Fortsetzung)
  • 66 Tabelle XVII (Fortsetzung)
  • 67 Tabelle XVIII:
  • 68 Tabelle XVIII (Fortsetzung)
  • £8 CA) Btr'0 H H H AI'T~~ N-
  • Tabelle XIX (Fortsetzung)
  • V W X Z. V W (96 der Theorie)
  • m Tabelle XIX (Fortsetzung)
    • Tabelle XX:
  • O CH&sub3; H3C-C-HN I w ~ O V . W X V W X Rf* Ausbeute Bsp.Nr. (% der Theorie) CCLXIX H H F 0.5 (iV)83 CCLXX H H Br 0.45 (III) 68 !!CCLXXI EI EI QH5 0.48 (IV] 60?? !!CCLXXII EI H 0.54 (IV) 78 CCLXXIII H Br H 0.27 (1I)71 CCLXXIV C1 H C1 0.26 (1I)65 CCLxxv H NO2 H 0.15(I) 20?? ccLxxvl H CH&sub3; H 0.25 (I) 73 ccLxxvII CH&sub3; H CH&sub3; 0.36 (I) 57 ccLxXVIII H H NO2 0.19 (I)16 CCLXXIX EI CF3 H 0.35(I) 37 ccLXXX EI OCEI3 EI 0.21(11)96 ccL~ H H ~ ~ 0.26 (I) 81 ~OCH&sub3; Tabelle XXI: CH&sub3; ~ O O H i W X E X W Rf* Ausbeute ~sp.Nr. - (%der Theorie) CCLXXXII COCH&sub3; H NO2 0.64 (V) 55 /.
  • CCL~ COCH&sub3; H / 0.75 ('V) 31 F Herstellbeispiele Beispiel 1 3-[2-(4'-Chlorbenzoyl)-6-(2-methoxy-2-oxoacetamido)-3- benzofuranyl] propansäuremethylester - O COOCH&sub3; H3C0 O NH O O C1 0,5 g (1,4 mMol) Verbindung von Beispiel III wurden in 20 ml Methylenchlorid und 8 ml Triethylamin gelöst. Bei 0ºC wurden 0,2 g (1,5 mMol) Oxalsäuremethylestersäurechlorid (Methyloxalylchlorid) zugetropft. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde 1 h weitergerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und 3 Mal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch Kristallisation gereinigt.
  • Ausbeute: 0,4 g (65%) Rf (III) = 0,22 Die in Tabelle XXII und XXIII angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel 1 hergestellt:
  • - 26 (I) GS'0 £H~OO~zHOzHO- H H 10 S VII) 69'0 EH~OOOzH~zH~- H 10 ~ H G
  • H w
  • H A
  • G9 · (I) tiI'0 £H~0-. £H~2O~zH~zH~ = H H I~I~ H r G9 (I) £b'0 £H~O- £H~2O~zH~zH~- H H 1~ H
    • Beispiel 28
  • 3-[2- < 4' -Chlorbenzoyl)-6-(ethoxycarboncarbonylamino)benzofuran-3- yl] propionsäure O i COOH HsC2o w I I., ~NH O O O i I . C1 1,5 g (4,2 mMol) der Verbindung aus Ausgangsverbindungen von Beispiel III wurden in 50 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 1) gelöst, und es wurden 5,5 ml einer 2 N NaOH-Lösung zugefügt. Die Mischung wurde bei RT 24 h lang gerührt, in Wasser gelöst und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die weitere Reaktion wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt. Ausbeute: 0,85 g (46%) Rf: 0,28 (IV) Die in Tabelle XXIV angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel 28 hergestellt:
  • 28 CA) I'0 HO- Hz00zHOZH~ H I~I~ H H S£ 89 CA.) I'0 ' HO- HzO~zHOzH~ H 3 ~ H tr£
  • H N
    • Beispiel 41
  • N-j3-(2'-Carbamoylethyl)-2-(4 " -chlorbenzoyl)benzofuran-6- yl]oxalamidsäuremethylester 0 - (CH&sub2;)Z C0-NH&sub2; H3C0 ~NH ~ O O i C1 0,56 g (1,3 mMol) der Säure aus Beispiel 1 wurden in 5 ml THF gelöst, und es wurden 0,25 g (1,5 mMol) l,1'-Carbonylbis-1H-imidazol zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Anschließend wurde NH&sub3;- Gas 2 h lang mit einem Einleitrohr eingeleitet. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei RT wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und 3 Mal mit Wasser, 1 Mal mit NaH- C&sub0;&sub3;-Lösung und 1 Mal mit NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, und es wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 83% Rf: 0,62 (V) Die in Tabelle XXV angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel 41 hergestellt:
  • A O / ~ (..-
    • Beispiel 46
  • N-(2-(4 " -Chlorbenzoyl)-3-(2'-cyanethyl)-benzofuran-6- yl]oxalamidsäuremethylester O i CN H3C0 ~ I f O NH O O i C! 0,56 g (1,3 mMol) Verbindung von Beispiel 41 wurden in 15 ml Dioxan gelöst, es wurden 0,2 ml (2,6 mMol) Pyridin zugefügt, auf 5-10ºC gekühlt und 0,22 ml < 1,56 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft. Die Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegeben und 2 Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, und es wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
  • Ausbeute: 74% Rf: 0,83 (V) Die in Tabelle XXVI angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel 46 hergestellt:
  • Tabelle XXVI:
  • (CH&sub2;)2 CN O ~a NH O C0 ~ ~ C1 O R3 Rf* Ausbeute Bsp.Nr~ % d r 47 -OQH5 0.5 (IV) 77 48 -OH 0.07 (IV) 80 Die in Tabelle XXVII angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel 1 hergestellt: Tabelle XXVII:
  • 86 Tabelle XXVII (Fortsetzung)
  • 08 CA) ZO'0 £H~ H ZOI~I H' H H 89 Ob. CA) ZO'0 ~ 24~ZH~zH~- H H z~t~I H H
  • +~ 0 0 00 ~ o oºv s S º. ö ö ö ö N /l x x'" U U M u N Ü ~ Ü x x x M M M Ü Ü Ü x x x x ~ x x x x- N 1 J x x x x. 0 w - H H H O~ O.-. N ri f~ N 89 Die in Tabelle XXIX angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel 1 hergestellt:
  • 90 Die In Tabelle XXX angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel 28 hergestellt:
  • 91 Die in Tabelle XXXI angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel 1 hergestellt:
  • 92 Die in Tabelle XXXII angegebenen Verbindungen wurden in Analogiezum Verfahren von Beispiel 1 hergestellt:
  • N O~ 00 ~O '0. V' - ~ ~ 00 U7 ("~ ün ~.~ ~H~~ ~ # ~ V v ~ ~ H ~... ~O t~ t~ t~ N ~ N O O O O 0 0 Ö 0 0 N N N N M M M M M M M x x x x x x x U Ü Q Ü Ü Ü U U U U Ü N x x x x x x x x x x M v1 ~C Ü x Ü w ~ x Ü ~ Ü x x x x ~ x N 1~ O N l~ O G4 > x x x x x x x H H O ri ~i O z H 94 Tabelle XXXII (Fortsetzung)
  • Tabelle XXXII (Fortsetzung
  • ausbeute
  • 96 Tabelle XXXII (Fortsetzung)
  • 97 Tabelle XXXII (Fortsetzung)
  • 98 Tabelle XXXII (Fortsetzung)
  • 99 Tabelle XXXII (Fortsetzung)
  • 100 Tabelle XXXII (Fortsetzung)
  • 101 Tabelle XXXII (Fortsetzung)
  • 102 Die in Tabelle XXXIII angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel 28 hergestellt:
  • - ~.
  • 0 0 O v0 ~O v0 00 n N N i vo'.. O~ Q1 O~ 00 00 ~ ~ ~O l~ ~O S N N o0 O O O O.-~ O O O O O Ö O O O O O O O O O 0 N N N N N x"~ x x x x x x x x x Q Ü Ü Ü Ü U Ü U M º N x x x x x x x x x x x .x k' x Ü x Ü w G4 · Ü x f~ x v x x x x GÄ x v x N O Gr H H H x x x x r., H z j m 'M~º ~ ~ ö ~ ~ ~ n i v.
  • .
  • ~ ~ '~ b' (~.-. ~O ~O O M N ~C ~º~ oo Ov a l~ ~0 0 (V) 71 s. ~ s s r~ ~ v1 V1 M iEC r. N ~ M f"1 ßC, Ö O Ö O O Ö Ö O N N x N N 11 O O !!176 H H 1-1 C2H5 0.2(V) 96 x x Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü !!178 H 11 C1 H CH&sub2;CO&sub2;H 0(V) 66 x x x x u., Ü Ü O O O O !!Tabelle XXXIII (Fortsetzung) N U7 1~ O M H U x x x v x x o x x ~, H z ~ ~ ~ ~ ~ ~ º.º 105 Tabelle XXXIII (Fortsetzung)
  • 106 Tabelle XXXIII (Fortsetzung)
  • 107 Tabelle XXXIII(Fortsetzungi
  • 108 Tabelle XXXIII (Fortsetzung)
  • 109 Tabelle XXXIII (Fortsetzung)
  • 110 Tabelle XXXIII (Fortsetzungl
  • - !!226 El El El 0.01(1 V)98 O~... M M s s s s ö..--.
  • !!225 El El 0.03(V)88 º ö ~ x x x x x w x x xM !!(% der Theori . x 0 w H H H x- x H z ia !!X z A Rf* AusbeUte 112 Tabelle XXXIII (Fortsetzung)
  • M O Q O O ~ d~ N ~ O O s s s s s o M ·-· o0 o. N N N N N C'~-, Ö Ö Ö 0. ~, x ~ N x~ Q U Ü Ü O M H x x x x x x M x x v x v M 3 · v v x. ~ x N 1~ &alpha;J l~ O H H H > ~ x x v x x .z ~ ~ O~ u CV r1 114 Die in Tabellen XXXIV, XXXV und XXXVI angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel 1
  • 0 HO NH, CH&sub3; O. I I o O V i Z W X Bsp.Nr. V W x L usbeute (ö der Theorie) 248 C1 H C1 H 0.21(V) 79 249 H NO2 H H 0.20(51) 90 250 H CH&sub3; H H 0.30 (Vj 75 251 CH&sub3; H CH&sub3; H 0.41(V) 96 252 El El NO2 H 0.21(V) 76 253 H CF3 H H 0.6 ('V). 100 2S4 H OCH&sub3; El El 0.43 ('V) 72. 255 El El El 0.11(V) 95 / m E.
  • 0 HO NH CxHs d · ~ ~ O - O V i w Z W X !!- - v w X Z Ausbeute · s.Nr. (% der . ~eorie) 256 C1 H C1 H 0.15(1 V)!!quant. 257 H CH&sub3; H H 0.10 (IV)!! quant. 258 H OCH&sub3; El El 0.10 {IV) 259 H CF3 H H 0.15 (IV) 260 H H OCH&sub3; El 0.10 (V] 50.6 261 H El - H · 0.31(V) 89.3 ~, H z r~ r~ H 117 Die in Tabelle XXXVII angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Produkt von Beispiel 1 hergestellt.
  • 118 Tabelle XXXVII (Fortsetzung)
  • 119 Tabelle XXXVII (Fortsetzung)
  • 120 Tabelle XXXVII (Fortsetzung)
  • a~ &alpha;~ ~, A O o 0 NH (O I O w t ö ~ i ~; ~ X &alpha;~ e X A Rf* Ausbeute Bsp.Nr. (ºs der ö Theorie) b 280 F CH&sub3; 0.3 (IIn 75 &alpha; 281 Br, CH&sub3; 0.38 (D~ 78 3 282 CZHS CH&sub3; 0.7 {I) 95 283 CH&sub3; 0.8 (~ 98 &alpha; &alpha; ~, 284 C~HS C2H5 0.65 (Ij 85 v 285 CH&sub3; C2H5 0.63 (III 89 H 2Bfi C2H5 0.57 (I~ 89 ..
  • H N H rl H ri v H &alpha;~ G ~ &alpha;~.~ -.
  • Ca E m &alpha;~ u~. O '0 NH, CH&sub3; m. O W I f O -~' O &alpha;~ oc V &alpha; w W m X w V W X ~* Ausbeute sp.Nr. (% der Theorie) 0 287 C1 H C1 0.71 (I) 87 b 288 H' NO2 H 0.75 (> 7 · 90 289 H CH&sub3; H 0.72 (1] 83 290 CH&sub3; H CH&sub3; 0.73 (~ 78 .~, 29 i H H NO2 0.72 (n 68 ~. > 292 H CF3 H 0.71 (17 79 293 H OCHS H 0.79 (I) 82 294 H f ~ ~~ H 0.61 (I) 95 H rl ~ e-i H H - N,O -~ tö G! E· a~ u &alpha;~ &alpha;, . O - '0 00 CzHs NH. ~ I I Tabelle XL:
  • O .r., V I W X w., ~'* V W X Bsp.Nr. Ausbeute N ~~ der Theorie) M O N 295 C1 H C1 0.91 ('V) 21 296 H CH&sub3; H 0.62 (1~ 76 297 H OCHS H 0.68 (1' 19 298 H CF3 H 0.79 (~ 78 299 H NO2 H 0.81 (I) 73 300 H H - 0.6 (~ 56 &alpha;, &alpha; k ä H &alpha;~ .-, &alpha;~ .a ~a o H a~ &alpha;~ .r., &alpha;.- m "' O R5 CHF NH O ~ ~ ~ O rn S 0 b i - w VII X 3 - Ausbeute X R3 ~* Bsp.Nr. Theorie) .'., &beta; 301 ~ H H OEt 0.82 (1'. 22 !!- 0 '0 cc -.~ 0.01 (I) 48 rn 3 02 OCH 0.6 (~!!b. 9 9 0 'c 303 H H 3 304 H CN OH 0.02 (n 33 305 H F OEt 0 0 0 0 0 0 H 306 F H OEt · 0.77 {T) 42 H " 307 F H OH 0.01 (I) 96 308 CN H OEt 0.78 (1~ 17 &alpha; H 309 H F- OH 0.01 (n 97 &alpha; 310 H H OH 0.01 (i) 77 311 H CN OEt 0.6 (I) 3 c ..
  • Ca ~ H v r" 0 R3z0 A NH i O w O O· i W X sp.Nr. A X W R32 Ausbeute ($ der Theorie) N 312 CH&sub3; CH&sub3; H Na+ 92 313 CH&sub3; F H Na+ 97 314 CH&sub3; H Na+ 90 y 315 CH&sub3; CH&sub3; H NH4'~ 91 316 CH&sub3; CH&sub3; H ®NH&sub3;-C-(CH&sub2;OH)3 99. 317 -CH&sub2;CH&sub3; F H H 100 H H &alpha; &alpha;~ H A O i R330< J{ o 0 NH O.
  • W X R33 A X W IÄusbeute Bsp. (% der Nr. Theorie) 318 Nä CH&sub3; C2H5 11 83 319 Na+ CH&sub3; H 89 320 ®NH&sub3;-C-(cH&sub2;OH)3 CH&sub3; C2H5 H 100 321 H H H 83 0.01 322 EI C1 H 93 (0.005) ~n 323 EI C2H5 H 95 0.01 H H H H H t0 H 127 Tabelle XLIV:
  • 128 Tabelle XLIV (Fortsetzung):
  • .
  • ö ö º ~ ö 0 U O ~ zf / ~ / ~ '~ ~~ ~ ~ oºo u U º' O N r-, M M O ~" U = ·z. Ü O O ' Ü C~ O O.. ~M N U ~;
  • 2 N M M M M M M M M &alpha; N 130 Die in Tabelle XLVI angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel 1 hergestellt:
  • 131 Die in Tabelle XLVII angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel 1 hergstellt:
  • 132 Die in Tabelle XLVIII angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel 1 hergestellt:
    • Beispiel 343
  • 3 " -[6-(Methoxycarboncarbonylamino)-2-(pyridin-4'-carbonyl)-3- benzofuranyl]propionsäuremethylester O ~, COOCH&sub3; H3C0~ i j f' NH 0 0 O y ,.
  • N 0,45 g (1,4 mMol) Verbindung von Beispiel LXXVI wurden in 20 ml Methylenchlorid und 8 ml Triethylamin gelöst. Bei 0ºC wurden 0,2 g (1,5 mMol) Oxalsäuremethylestersäurechlorid zugetropft. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde 1 h lang weitergerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und es wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und 3 Mal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, im Vakuum eingeengt, und es wurde der Rückstand durch Chromatographie gereinigt.
  • Ausbeute: 0,27 g (48%) Rf = 0,13 (I) Die in Tabelle XLIX angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel 343 hergestellt:
  • A w O ~,
  • eH ~ £H~ ~ ~
    • Beispiel 349
  • 3 " -[6-(Hydroxycarboncarbonylamino)-2-(pyridin-4 '-carbonyl)-3- benzofuranyl]propionsäure COOH O '-,. v HO NH ~ O ~. O O i y N 1,5 g (3,5 mMol) der Verbindung aus Beispiel 343 wurden in 50 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 1) gelöst, und es wurden 10 ml einer 2 N NaOH- Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei RT 24 h lang gerührt, in Wasser gelöst und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbetue: 96% Rf = 0,19 (V) Die in Tabellen L bis LV angegebenen Verbindungen wurden in Analogie zum Verfahren von Beispiel 349 hergestellt:
  • 1 J/ Tabelle L:
  • 138 Tabelle LI:
  • 139 Tabelle LI (Fortsetzung)
  • Tabelle LI (Fortsetzung)
  • Bsp.Nr.R38 R1 A V W X, ltf* (Ausbeute
  • S'6b (I) Sti'0 EHE- H, H '. SHz~- EH~OzH~zH~- 9G£ 0 £ (I) b' 0 £H~' H H £H~- £H~ O zH~zH~' S G £
  • 142 Tabelle LII (Fortsetzung)
  • 143 Tabelle LIII
  • 144 Tabelle LIV:
  • 1~5 Tabelle LIV (Fortsetzung)
  • s ~ s - ~--.. N ~ v M O O O 0 .~ v ...
  • 00 ~ O ~ M M Ü ÜM O Ö O / O O O O ~ ~ z Z x / w 0 0 0 z z / x x ä z N ~ ~ ~ N c~ ~..~ O c0 M 147 Tabelle LV (Fortsetzung)
  • 148 Tabelle LVI:

Claims (10)

1. Oxalylaminobenzofuran- und -benzothienyl-Derivate der allgemeinen Formel (I): R ~ ~ q .i ~ ~ ~ m O R T C0-R 2 worin gilt: L stellt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, R1 stellt Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogen, einen Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethylrest oder eine Gruppe der Formel -ORS, -SR6 oder
- NR7R8 dar, worin gilt: R5, R6 und R8 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterzyklus mit bis zu 3 Heteroatomen aus den Reihen aus N, S und O, an welchen ein Phenylring kondensiert sein kann, und welcher gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Halogen, einer Cyano- oder Nitrogruppe oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Nitro-, Halogen-, Carboxy- oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen mono- bis disubstituiert ist, oder R5 bedeutet eine Hydroxyl-Schutzgruppe, und R7 bedeutet Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R2 stellt Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar, R3 stellt Wasserstoff, einen Benzyloxy- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, von denen ein jeder gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Halogen, einem Carboxyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano- oder aus einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- oder Oxyacylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, mit einem Morpholinylrest oder einem Rest der Formel mono- bis trisubstituiert ist: CH&sub3; O O ~~O oder einen Aryl-Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Halogen, einem Cyano-, Nitro-, Carboxyl-, einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder einem Acylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen mono- bis trisubstituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -NR9R10, worin gilt: R9 und R10 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Carboxy-, geradkettigen oder verzweigten Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder einem Acylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatmen oder aus einem Phenylrest mono- bis trisubstituiert ist, oder einen Arylrest mit bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen substituenten aus den Reihen aus einem Halogen, einem Cyano-, Nitro-, Carboxy-, geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder aus einem Acylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen mono- bis trisubstituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -SO&sub2;R11 dar, worin gilt: R11 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Phenylrest substituiert ist, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro- oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder ~C0 -CJ-J -C CsHs ~ = z sHs R3 stellt einen Rest der Formel NH dar, T stellt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, A stellt Wasserstoff, einen Hydroxyl-, Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Carboxy- oder geradkettigen oder verzweigten A1- koxy- oder Alkoxycarbonylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder vezrweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen dar, von denen ein jeder gegebenenfalls mit einem Cyanorest oder einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus mit bis zu 4 Heteroatomen aus den Reihen aus N, S und 0 monosubstituiert ist, welcher gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Hydroxy-, Halogen-, Cyano-, Nitro- oder aus einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder der Alkyl- und/oder Alkenylrest sind gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe der Formel: (CH")a /~.~~.0 O O oder N H worin a eine Zahl von 1 oder 2 bedeutet und beide Ringe gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe, einem Halogen oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen monosubstituiert sind, oder der Alkyl = und/oder Alkenylrest sind gegebenenfalls monosubstituiert mit einer Gruppe der Formel -C0-R12, -C0-NR13R14, -CONR15-SO&sub2;-R16 oder
- PO(OR17) (0R18), -OR19 oder R2~ Rz2
- NR!~C0- Zo worin gilt: R12 bedeutet einen Hydroxylrest, einen Cycloalkyloxyrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder A1- koxyrest mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, R13, R14 und R15 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder Benzylrest dar, oder R13 bedeutet Wasserstoff, und R14 bedeutet einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus mit bis zu 3 Heteroatomen aus den Reihen aus N, S und O, einen Hydroxylrest oder einen Rest der Formel: oder R13 und R14 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6- gliedrigen gesättigten Heterozyklus, R16 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder Trifluormethylrest substituiert ist, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Substituenten aus den Reihen &alpha;us einem Halogen, einem Cyano-, Nitro- oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R17, R18 und R19 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff oder einen gerdkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar, R20 bedeutet Wasserstoff, eine Schutzgruppe für die Aminogruppe oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R21 und R22 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder R21 hat die oben angegebene Bedeutung, und R22 bedeutet einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Cyano-, Methylthio-, Hydroxy-, Mercapto-, Guanidylrest oder mit einer Gruppe der Formel -NR23R24 oder R25-C0- substituiert ist, worin gilt: R23 und R24 haben die oben für R13, R14 und R15 angegebene Bedeutung und sind gleich mit den letzteren oder von den letzteren verschieden, R25 bedeutet einen Hydroxyl-, Benzyloxycarbonyl-, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben genannte Gruppe-NR23R24, oder der Alkylrest ist gegebenenfalls mit einem Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einem Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert, der gegebenenfalls mit einem Hydroxyl-, Halogen-, Nitro-, einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder mit der oben genannten Gruppe der Formel -NR23R24 substituiert ist, oder der Alkylrest ist gegebenenfalls mit einem Indolylrest oder mit einem 5- bis 6-gliedrigen ungesättigten Heterozyklus mit bis zu 3 N-Atomen substituiet, worin gegebenenfalls alle -NH-Funktionen mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer Schutzgruppe für die Aminogruppe geschützt sind, oder A stellt eine Gruppe der Formel -CONR131R14' dar, worin R13' und R14' gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R13 und R14 haben, und R4 stellt einen Phenylrest oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus dar, der bis zu 4 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome als Heteroatome enthalten kann, an welchen ferner ein Benzolring kondensiert sein kann, worin alle Ringe gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Hydroxyl-, Naphthyl-, Adamantyl-, Thiophenyl-, Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogen-, Nitro-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Furanyl-, Pyridyl-, Trifluormethyl-, Phenoxy-, Difluormethyl-, Cyano-, Carboxy-, einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkoxy-, A1- koxycarbonyl- oder aus einem Acylrest mit jeweils bis zu 11 Kohlenstoffatomen oder mit einer Gruppe der Formel -NR26R27, -SR28, -SO&sub2;R29, -O-SO&sub2;R30,
- (CH&sub2;)b-O-C0-R31, N oder N C0-CO&sub2;H5 mono- bis trisubstituiert sind, worin gilt: R26 und R27 haben die oben für R9 und R10 angegebene Bedeutung und sind gleich mit den letzteren oder verschieden von den letzteren, oder R26 bedeutet Wasserstoff, und R27 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R28 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R29 und R30 sind gleich oder verschieden und stellen einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder Phenylrest dar, welche gegebenenfalls mit einem Trifluormethyl-, Halogen- oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, R31 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl- oder einen Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe, b bedeutet eine Zahl von 0 oder 1, oder der Phenylrest ist gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder einem Phenoxyrest substituiert, welche gegebenenfalls mit Halogen, einem Formyl-, Nitro-, geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Acyl-, Hydroxyalkyl-, Alkokxy- oder einem Alkoxycarbonylrest mit jeweils bis zu 6 C-Atomen mono- bis trisubstituiert sind, oder R4 stellt einen Adamantyl-, Cycloalkyl- oder einen Cycloalkenylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar, sowie Salze davon.
2. Oxalylaminobenzofuran- und -benzothienyl-Derivate der Formel gemäß Anspruch 1, worin gilt: L stellt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, R1 stellt Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, Chlor, Brom, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder eine Gruppe der Formel -ORS, -5R6 oder -NR7R8 dar, worin gilt: R7 bedeutet Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R5, R6 und R8 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Chinolyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, 1,3-Thiazolyl- oder einen Thienyl-Rest, welche gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, einer Cyano- oder aus einer Nitrogruppe oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu S Kohlenstoffatomen substituiert sind, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einer Nitrogruppe, Fluor, Chlor, Brom, Jod, einem Carboxy- oder aus einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen mono- bis disubstituiert ist, oder R5 bedeutet einen Benzyl-, Acetyl- oder einen Tetrahydropyranylrest, R2 stellt Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen dar, R3 stellt einen Hydroxyl-, Benzyloxy- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, welche jeweils gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten &alpha;us den Reihen aus Fluor, Chlor, Brom, einem Carboxyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano- und aus einem geradkettigen oder verzweigten Oxyacyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, mit einem Morpholinyl- oder einem Rest der Formel mono- bis disubstituiert sind:
- CH&sub3; O O
- , oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Substituenten aus den Reihen aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, einer Cyano-, Nitro- und aus einer Carboxylgruppe oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkoxycarbonylrest mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -NR9R10, worin gilt: R9 und R10 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Carboxy-, geradkettigen oder verzweigten Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Acylrest mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder aus einem Phenylrest monobis trisubstituiert ist, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, einer Carboxy-, Cyano- und aus einer Nitrogruppe oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkoxy- oder mit einem Alkoxycarbonylrest mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen mono- bis trisubstituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -SO&sub2;R11 dar, worin R11 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Phenylrest substituiert ist, oder einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls mit einem Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro- oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder R3 stellt einen Rest der Formel: CO&sub2; CH&sub2; C6H5 C6H5
- NHdar, T stellt ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom dar, A stellt Wasserstoff, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclophenyl-, Hydroxyl-, Carboxy- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- oder Alkoxycarbonylrest mit jeweils bis zu 5 Kohlentoffatomen oder einen gerad kettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar, welche jeweils gegebenenfalls mit einer Cyano-, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Oxazolinyl-, Thiazolyl- oder einer Gruppe der Formel: (CH&sub2;) a ~O oder ~Q Q N H monosubstituiert ist, worin &alpha; eine Zahl von 1 oder 2 bedeutet, und worin alle Ringe gegebenenfalls mit einem Hydroxyrest, Fluor, Brom, Chloroder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert sind, oder der Alkyl- oder Alkenylrest sind gegebenenfalls mit einer Gruppe der Formel -C0-R12, -C0-NR13R14, -CONR15-SO&sub2;-R16, -PO(0R17) (0R18) oder
- 0R19 monosubstituiert, worin gilt: R12 bedeutet einen Hydroxyl-, Cyclopropyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R13, R14 und R15 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder Benzylrest dar, oder R13 bedeutet Wasserstoff, und R14 bedeutet einen Hydroxyl-, Thiazolyl-, Dihydrothiazolyl- oder einen Rest der Formel: 0 oder R13 und R14 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl-, Morpholiniyl- oder einen Piperidinylring, R16 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder Trifluormethylrest substituiert ist, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Substituenten aus den Reihen &alpha;us Fluor, Chlor, Brom, Jod, einer Cyano- und aus einer Nitrogruppe oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R17, R1a und R19 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar, oder A stellt eine Gruppe -CONR13R14' dar, worin R13' und R14' die oben angegebene Bedeutung von R13 und R14 haben und gleich mit oder verschieden von den letzteren sind, und R4 stellt einen Phenyl- oder einen Pyridyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thienyl-, Isothiazolyl-, 1,3-Thiazolyl- oder einen Benzo[b)thiophenyl-Rest dar, worin alle Ringe gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Hydroxyl-, Naphthyl-, Adamantyl-, Phenoxy-, Thiophenyl-, Thienyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylrest, aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, einem Nitro-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Furany-, Pyridyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, Cyano-, Carboxy-, einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder aus einem Acylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder mit einer Gruppe der Formeln -NR26R27,
- 5R28, SO&sub2;R29, -O-SO&sub2;R30, -(CH&sub2;)b-O-C0-R31, i Hs CH&sub3; oder N C0-CO&sub2;H5 mono- bis trisubstituiert sind, worin gilt: R26 und R27 haben die oben angegebene Bedeutung für R9 und R10 und sind gleich mit oder verschieden von den letzteren, oder R26 bedeutet Wasserstoff, und R27 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R28 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R29 und R30 sind gleich oder verschieden und stellen einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls mit einem Trifluormethylrest, Fluor, Chlor, Brom oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R31 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl- oder einen Alkylrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxylrest, b bedeutet eine Zahl von 0 oder 1, der Phenylrest ist gegebenenfalls mit einer Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert, welche gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder Brom, einer Formyl-, Nitrogruppe, mit einem geradkettigen oder verzweigten Acyl-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy- oder mit einem Alkoxycarbonylrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen mono- bis trisubstituiert sind, oder R4 stellt einen Adamantyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder einen Cyclohexenylrest dar, sowie Saze davon.
3. Oxalylaminobenzofuran- und -benzothienyl-Derivate der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin gilt: L stellt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, R1 stellt Wasserstoff, einen geradkettigen oder·verzweigten Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder eine Gruppe der Formel -OR5 dar, worin R5 Wasserstoff, einen Benzyl-, Acetyl- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, R2 stellt Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen dar, R3 stellt einen Hydroxyl-, Benzyloxy- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls mit Substituenten aus den Reihen aus Fluor, Chlor, Brom, einem Trifluormethyl-, Carboxyl-, Phenyl-, Cyano-, einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- oder aus einem Oxyacylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, mit einem Morpholinylrest oder mit einem Rest der Formel CH&sub3; ~O O O substituiert ist, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit verschiedenen Substituenten &alpha;us den Reihen aus Fluor, Chlor oder aus Brom monosubstituiert ist, oder i eine Gruppe der Formel -NR9R10 dar, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, oder R3 stellt einen Rest der Formel: C H w CCi CH&sub2; CsHs s s~ N Hdar, T stellt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar,- A stellt Wasserstoff, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl, Cyclopentyl-, Hydroxyl-, Carboxy- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- oder Alkoxycarbonylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen dar, von denen ein jeder gegebenenfalls mit einer Cyano-, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Oxazolinyl-, Thiazolyl- oder mit einer Gruppe der Formel: (C H.,)a o 0 monosubstituiert ist, worin &alpha; eine Zahl von 1 oder 2 bedeutet, oder der Alkyl- oder Alkenylrest sind gegebenenfalls mit einer Gruppe der Formel -C0-R12, -C0-NR13R14 oder -OR19 monosubstituiert, worin gilt: R12 bedeutet einen Hydroxyl-, Cyclopropyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, R13 und R14 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder Benzylrest dar, oder R13 bedeutet Wasserstoff, und R14 bedeutet einen Hydroxyl-, Thiazolyl-, Dihydrothiazolyl- oder einen Rest der Formel: I oder R13 und R14 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolindinyl-, Morpholinyl- oder einen Piperidinylring, R19 bedeutet Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder A stellt eine Gruppe der Formel -CONR13'R14' dar, worin R13' und R14' die oben angegebene Bedeutung von R13 und R14 haben und gleich mit oder verschieden von den letzteren sind, und R4 stellt einen Phenyl- oder einen Pyridyl-, Thienyl- oder einen Furyl-Rest dar, die gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Substituenten aus den Reihen aus einem Hydroxyl-, Naphthyl-, Adamantyl-, Thiophenyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylrest, aus Fluor, Chlor, Brom, einem Nitro- Tetrazolyl-, Thiazolyl, Thienyl-, Furanyl-, Pyridyl-, Phenoxy-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, Cyano-, Carboxyl-, einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder aus einem Acylrest mit jeweils bis zu 9 Kohlenstoffatomen oder mit einer Gruppe der Formeln
- NR26R27, 5R28 oder -(CH&sub2;)b-O-C0-R31, Hs CH&sub3; N N C0-COZHS, j ~ oder mono- bis trisubstituiert sind, worin gilt: R26 und R27 haben die oben angegebene Bedeutung von R9 und R10 und sind gleich mit oder verschieden von den letzteren, oder R26 bedeutet Wasserstoff, und R27 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, R28 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R31 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl- oder einen Alkylrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxylrest, b bedeutet eine Zahl von 0 oder 1, oder der Phenylrest ist gegebenenfalls mit einer Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert, welche gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, einer Nitro-, Formylgruppe oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Acyl-, Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder mit einem Alkoxycarbonylrest mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen mono- bis trisubstituiert sind, oder R4 stellt einen Adamantyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder einen Cyclohexenylrest dar, sowie Salze davon.
4. Oxaiytaminobenzoturan- und -benzothienyl-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur therapeutischen Verwendung.
5. Verfahren zur Herstellung der Oxalylaminobenzofuran- und
- benzothienyl-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zuerst Verbindungen der &alpha;llgemeinen Formel (11): R A ~%--C0,Ra E--HN T.
worin R1, R4, A und T die oben angegebenen Bedeutungen haben und E einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine weitere typische Schutzgruppe für die Aminogruppe darstellt, durch Eliminierung der Gruppe E in Verbindungen der allgemeinen Formel (III) überführt: A R~ ~ C0-R4 HzN worin R1, R4, T und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, welche in einer weiteren Stufe mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) R3-C0-C0-Z (IV) worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, und Z C1 oder Br bedeutet, ......
in inerten Lbsungsmitteln, gegebenenfalls in der Gegenwart einer Base oder in der Gegenwart eines Hilfsstoffes, zur Reaktion gebracht werden, und wobei, gegebenenfalls, die Schutzgruppen abgespalten werden, wobei ferner Aminogruppen alkyliert, Ester hydrolysiert, Säuren mit den geeigneten Alkoholen in der Gegenwart eines Katalysators verestert oder die Ester direkt oder die freien Carboxylsäuren mit Aminen zur Reaktion gebracht werden.
6. Zusammensetzung aus mindestens einem Oxalylaminobenzofuran- und
- benzothienyl-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und aus einem pharmakologisch geeigneten Verdünnungsmittel.
7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 zur Behandlung akuter und chronischer Entzündungskrankheiten und/oder -abläufe.
8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 zur Behandlung einer akuten und chronischen Entzündung der Luftwege.
9. Verwendung der Oxalylaminobenzofuran- und-benzothienyl-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Medikamenten.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung akuter und chronischer Entzündungskrankheiten und/oder -abläufe.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
GB9614718D0 (en) 1996-07-12 1996-09-04 Bayer Ag 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
PT1212089E (pt) 1999-08-21 2006-08-31 Altana Pharma Ag Combinacao sinergica de roflumilast e salmeterol
ES2271537T3 (es) * 2002-02-22 2007-04-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Derivados de benzofurano y benzotiofeno utiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.
US7144885B2 (en) * 2002-02-22 2006-12-05 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
MXPA05010373A (es) 2003-04-01 2005-12-05 Applied Research Systems Inhibidores de fosfodiesterasas en infertilidad.
BRPI0410940A (pt) * 2003-06-05 2006-08-29 Warner Lambert Co benzo[b]tiofenos substituìdos com cicloalquilsulfanila como agentes terapêuticos
EP1644360A1 (de) * 2003-06-05 2006-04-12 Warner-Lambert Company LLC 3-substituierte indole und ihre derivate als therapeutische mittel
WO2004108709A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Tetrazol benzofurancarboxamides with p13k aktivity as therapeutic agents
US20040259926A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-23 Bruendl Michelle M. 3-Aryloxy and 3-heteroaryloxy substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents
MXPA05013061A (es) * 2003-06-05 2006-03-02 Warner Lambert Co Benzotiofenos sustituidos con cicloalquilos y heterocicloalquilos como agentes terapeuticos.
JP2006526614A (ja) * 2003-06-05 2006-11-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 治療用剤としての３−アリールスルファニル及び３−ヘテロアリールスルファニル置換ベンゾ［ｂ］チオフェン
CN1845914A (zh) * 2003-09-02 2006-10-11 默克公司 用于治疗眼压过高的眼用组合物
CA2666469A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of cancers of the central nervous system
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
BRPI0923225A2 (pt) 2008-12-02 2016-10-04 Chiralgen Ltd metodo para sintese de acidos nucleicos modificados no atomo de fosforo
CA2767253A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Ontorii, Inc. Novel nucleic acid prodrugs and methods of use thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012039448A1 (ja) 2010-09-24 2012-03-29 株式会社キラルジェン 不斉補助基
US9580471B2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Process of preparing guanylate cyclase C agonists
EP2734208B1 (de) 2011-07-19 2017-03-01 Wave Life Sciences Ltd. Verfahren zur synthese von funktionalisierten nukleinsäuren
WO2014010250A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Chiralgen, Ltd. Asymmetric auxiliary group
US8883857B2 (en) 2012-12-07 2014-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
RS65632B1 (sr) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Ltd Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe
KR20220147691A (ko) 2013-08-09 2022-11-03 알데릭스, 인코포레이티드 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법
MY193116A (en) 2014-01-16 2022-09-26 Wave Life Sciences Ltd Chiral design
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0146243A1 (de) 1983-10-31 1985-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Lipoxygenase-Inhibitoren
US5120742A (en) * 1984-02-27 1992-06-09 Merck & Co., Inc. 17 β-acyl-4-aza-5 α-androst-1-ene-3-ones as 5 α-reductase inhibitors
GB9200623D0 (en) * 1992-01-13 1992-03-11 Bayer Ag Benzofuranyl and thiophenyl-methylthio-alkanecarboxylic acid derivatives
GB9309324D0 (en) * 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
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CZ140895A3 (en) 1995-12-13
ZA954400B (en) 1996-01-24
AU2028695A (en) 1995-12-07
EP0685474A1 (de) 1995-12-06
DE69504753D1 (de) 1998-10-22
JPH083154A (ja) 1996-01-09
MA23603A1 (fr) 1996-04-01

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