CZ140895A3 - Oxylamino-benzofuran and benzothienyl derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and use - Google Patents

Description

Oxalylamino-benzofuran- a benzothienylové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití.

Oblast techniky

Vynález se týká oxalylamino-benzofuran- a benzothienvlových derivátů, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto nové sloučeniny podle vynálezu a použití těchto sloučenin jako léčiv.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky je známo, že NADPH oxidáza fagocytů představuje fyziologický zdroj hyperoxidových radikálových aniontů a reaktivních kyslíkových zbytků, které vznikají z těchto látek, přičemž tyto zbytky jsou důležité při obraně organismu vůči pathogenům. Ovšem nekontrolovaná tvorba těchto zbytků vede k poškození tkáně při zánětových procesech. Rovněž je z dosavadního stavu techniky známo, že zvýšení hladiny fagocytového cyklického AMP vede k inhibování tvorby kyslíkových zbytků, přičemž tato funkce v buňkách je senzitivnější než jiné funkce, jako je například agregace nebo uvolňování enzymů (viz. Inz. Arch. Allergy Immunol.

Vol. 97: szr. 194-199, 1992).

Benzofuranové a benzothiofenové deriváty, které mají lipoxygenázový inhibiční účinek jsou popisovány v evropském patentu č. EP .146 243.

Podstata vynálezu

Podle uvedeného vynálezu bylo zcela neočekávaně zjištěno, že sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I inhibuji tvorbu kyslíkových zbytků a zvyšují úroveň buněčného cyklického AMP, k čemuž dochází pravděpodobné v důsledku inhibování fagocvrové fosfodiesterázové aktivity.

Vynález se týká oxalylamino-benzofuran- a benzothienylových derivátů obecného vzorce I :

ve kterém znamená :

L atom kyslíku nebo atom síry, r! znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící až 6 atomů uhlíku s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, nebo představuje atom halogenu, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu —OR⁵ , —SR⁶ nebo —NR⁷R⁸ , ve kterých :

r5 , R⁶ a R⁸ mají stejný nebo různý význam, přičemž znamenaji·atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus obsahující až 3 heieroatomy ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, ke kterému může být nakondenzován fenylový kruh, a který je případně substituován stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, kvanoskupinu a nitroskupinu nebo může být substituován alkylovými skupinami obsahujícími až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo znamenají alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 8 atomů uhlíku, nebo znamenají fenvlovou skupinu, která je případně monosubstituována nebo disubstituována stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, atomy halogenu, karboxvskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo r5 znamená chránící skupinu hydroxyskupinv, a R^z znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku,

R·² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomy uhlíku

R·⁵ znamená hydroxylovou skupinu, benzvloxyskupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které každá obsahují až 10 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je případně monosubstixuována až xrisubstixuována sxejnými nebo různými subsxixuenxy ze souboru zahrnujícího aromy halogenů, karboxylovou skupinu, xrifluormexhylovou skupinu, fenylovou skupinu, kvanoskupinu a alkoxyskupinu s přímým nebo rozvěxveným řexězcem a oxyacylovou skupinu s přímým nebo rozvěxveným řexězcem, kxeré každá obsahují až 6 axomů uhlíku, a dále je v xomxo souboru morfolinylová skupina a zbyxek vzorce :

CH nebo znamená arylovou skupinu obsahující 6 až 10 axomů uhlíku, kxerá je případně monosubsxixuovaná až xrisubsxixuovaná sxejnými nebo různými subsxixuenxy ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, kyanoskupinu, nixroskupinu, karboxylovou skupinu, a dále alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbOnylovou skupinu a acylovou skupinu, přičemž všechny xyxo skupiny mohou mix přímý nebo rozvětvený řetězec a každá obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo znamená skupinu —NR^rI®, ve kxeré :

10·

R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 axomů uhlíku nebo znamenají alkylovou skupinu s přímým nebo rozvěxveným řexězcem a obsahující až 8 axomů uhlíku, kxerá je případně monosůbsxixuována až xrisubstixuována sxejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího karboxvskupinu, dále alkoxvskupinu.

alkoxykarbonylovou skupinu a acylovou skupinu, přičemž všechny mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 6 atomů uhlíku, a fenylovou skupinu, nebo znamenají arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, která je případně monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxvskupinu, dále alkvlovou skupinu, alkoxvskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a acylovou skupinu, přičemž všechny mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo znamenají skupinu —SC^R ve které :

R^·³· znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována fenylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována trifluormethvlovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo R·³ znamená zbytek obecného vzorce :

C₆H/

CO₂-CH,-C₆H₅

NH6

T znamená atom kyslíku nebo síry,

A znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, karboxyskupinu nebo alkoxyskupinu nebo alkoxykarbonvlovou skupinu, které mohou představovat skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo znamená alkylovou skupinu nebo alkenvlovou skupinu, přičemž každá může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 8 atomů uhlíku, a každá z těchto skupin může být případně monosubstituována kyanoskupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem obsahujícím až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, který je případně substituován stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atomy halogenů, kyanoskupinu a nitroskupinu nebo je substituován alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo je alkylová skupina a/nebo alkenylová skupina případně substituována skupinou :

H ve kterých :

a znamená číslo 1 nebo 2, přičemž oba kruhy jsou případně monosubstituovány hydroxyskupinou, halogenem nebo alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo je alkvlová skupina a/nebo alkenylová skupina případně monosubstituována skupinou :

.12 ;o—nr¹³r¹⁴ , —CONR¹⁵-SCh

-R —PO(OR¹⁷)(0R^1S) , —OR¹⁹ nebo *21

-NR,,

COve kterých :

R znamená hydroxylovou skupinu, cykloalkyloxvskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkvlovou skupinu nebo alkoxyskupinu, které mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá obsahuje až 8 atomů uhlíku,

R^{2 5} , R²·⁴ a R²·³ představují stejné nebo rozdílné substituenty, které znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, fenvlovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo R^{2 5} znamená atom vodíku a

R⁷⁴ znamená pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, dále hydroxylovou skupinu nebo zbytek :

nebo _a společně s atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklus,

R¹^ znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, kyanoskupinu a nitroskupinu nebo může být substituována alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,

1S IQ

R , R ° a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,

R znamená atom vodíku, chránící skupinu aminoskupiny nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, o 2

R a R* jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, nebo R má shora uvedený význam a

R znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 8 atomů uhlíku, která je případně substituována kyanoskupinou, methylthioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou nebo skupinou vzorce :

—NR²³R²⁴ nebo R²⁵—CO— ve které :

o 3 24

R* a R mají stejný význam uvedený v případě substituentů R^³, R²⁴ a R²^, přičemž jsou stejné jako tyto substituenty nebo rozdílné,

R²~ znamená hvdroxylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku nebo o 3 24 znamená výše uvedenou skupinu —NR R , nebo je alkylová skupina případně substituována cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinou obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, která je případně substituována hvdroxylovou skupinou, halogenem, nitroskupinou, alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až S atomů uhlíku nebo výše uvedenou skupinou —NR²³R²⁴, nebo je alkylová skupina případně substituována indolylovou skupinou nebo pětičlenným až šestičlenným nenasyceným heterocvklem obsahujícím až 3 atomy dusíku, ve kterém jsou případně všechny -NH-funkce chráněny alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku nebo chránící skupinou aminoskupiny, nebo A představuje skupinu obecného vzorce :

—conr¹³’r¹⁴’ , ve které znamenaj í :

*13’ 14*

R a R stejné nebo rozdílné substituenty, které mají stejný význam jako bylo uvedeno u R¹^' a R¹⁴,

Λ a R znamená fenylovou skupinu, nebo znamená pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který obsahuje až 4 atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku jako heteroatomy, přičemž k tomuto heterocyklu může být dále nakondenzován benzenový kruh, přičemž všechny kruhy jsou případně monosubstituovány až trisubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, naftylovou skupinu, adamantylovou skupinu, thiofenvlovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyridylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, fenoxyskupinu, difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, a dále alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo acvlovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 11 atomů uhlíku, nebo skupinou :

—NR²⁶R²⁷ , —SR^2S , so₂r²⁹ , —0—SO₂R³⁰ , —(CH₂)_b

CH,

I

N. CO—CO₂H₅ ^1

nebo ve kterých :

R²^ a R²⁷ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě Ř⁹ a R¹®, přičemž jsou stejné nebo rozdílné jako tyto substituenty, ? 6 nebo R znamená atom vodíku a

R znamená acvlovou skupinu s přímým řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,

R znamená alkvlovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,

R²⁹ a jsou stejné nebo rozdílné, přičemž představují alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou případně substituovány trifluormethylovou skupinou, halogenem nebo alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,

R znamená alkoxykarbonylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku nebo karboxylovou skupinu, b znamená číslo 0 nebo 1, nebo je fenylová skupina případně substituována fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, které jsou případně monosubstituovány až trisubstituovány halogenem, formylovou skupinou, nitroskupinou, a dále alkylovou skupinou, acylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, přičemž všechny tyto skupiny mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo R⁴ představuje adamantylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, a solí odvozených od těchto sloučenin.

Oxalylamino-benzofuran- a benzothienvlové deriváty podle uvedeného vynálezu mohou být rovněž přítomny ve formě svých solí. Obecně je možno uvést, že do rozsahu uvedeného vynálezu náleží soli s organickými nebo anorganickými bazickými sloučeninami nebo s kyselinami.

Ve výhodném provedení patří do rozsahu vynálezu fyziologicky přijatelné soli odvozené od výše uvedených sloučenin. Těmito fyziologicky přijatelnými solemi odvozenými od těchto oxalylamino-benzofurana benzothienylových derivátů podle uvedeného vynálezu mohou být kovové soli nebo amonné soli látek podle uvedeného vynálezu, které obsahují volnou karboxylovou skupinu. Mezi zejména výhodné soli patří sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli a vápenaté soli a rovněž i amonné soli, které jsou odvozené od amoniaku, nebo od organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin nebo triethylamin, diethanolamin nebo triethanolamin , dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.

Těmito fyziologicky přijatelnými solemi mohou být rovněž soli sloučenin podle uvedeného vynálezu s anorganickými nebo anorganickými kyselinami. Mezi výhodné soli podle uvedeného vynálezu patří soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina nafxalenaisulfonová.

Do rozsahu sloučenin podle uvedeného vynálezu rovněž patři i soli odvozené od i^ěchto nových sloučenin, které se tvoří na karboxvlové funkci reakcí s bazickými látkami .

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jsou těmito bázemi hydroxid sodný a hydroxid draselný nebo uhličitan sodný a uhličitan draselný, dále aminy nebo aminokyselinové adukty, jako jsou například :

NH₃-C(CH,-0Η)₃ ,

-(CH,), N 0—Cl ' v/ nebo amoniová skupina.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které je možno buďto považovat za obraz původní sloučeniny nebo zrcadlový obraz (enantiomerv) , nebo nepředstavují obraz původní sloučeniny nebo zrcadlový obraz (diastereomery). Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží jak antipody a racemátové formy tak diastereomerní směsi. Tyto racemátové formy, stejně jako diastereomery, je možno rozdělit, čímž se získají stereoizomerně stejnorodé složky, přičemž toto rozdělení se provede běžnými způsoby používanými podle dosavadního stavu techniky.

Chránícími skupinami hydroxvlové skupiny se v rámci uvedeného vynálezu, tak jak jsou v tomto popisu specifikovány, obecně míní chránící skupiny ze souboru zahrnujícího trimethylsi.lylovou skupinu, terc.butvl14 dimethylsilylovou skupinu, benzylovou skupinu,

4-nixrobenzvlovou skupinu, 4-mexhoxybenzylovou skupinu, acexylovou skupinu, xexrahydropyranylovou skupinu a benzoylovou skupinu.

Hexerocyklická skupina obecně předsxavuje pěxičlenný až sedmičlenný hexerocyklický kruh, ve výhodném provedení pěxičlenny až šesxičlenný hexerocyklický kruh, který může býx nasycený nebo nenasyceny a kxery obsahuje až xři axomy kyslíku, síry a/nebo dusíku jako hexeroaxomy, přičemž k xomuxo kruhu může býx připojen další aromaxický kruh.

Mezi výhodné výše uvedené hexerocyklické zbyxky paxří následující skupiny : xhienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolylová skupina, chinoxazolylová skupina, cinnolylová skupina, xhiazolylová skupina, dihydroxhiazolylová skupina, benzoxhiazolylová skupina, isoxhiazolylová skupina, benzisoxhiazolylová skupina, oxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, indolylová skupina, morfolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, triazolylová skupina a xexrazolylová skupina.

Mezi chránící skupiny aminoskupiny je možno v souvislosxi s výše uvedeným určením podle uvedeného vynálezu obecně zařadix chránící skupiny ze souboru do kterého patří : benzyloxykarbonylová skupina,

3,4-dimexhoxybenzyloxykarbonylová skupina,

3.5- dimethoxybenzvloxykarbonylová skupina,

2.4- dimethoxybenzvloxykarbonylová skupina,

4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina,

4-nirrobenzyloxykarbonylová skupina,

2-nixrobenzyloxykarbonylová skupina,

2-nixro-4,5-dimexhoxybenzyloxykarbonylová skupina, mexhoxykarbonylová skupina, exhoxvkarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonvlová skupina, buxoxykarbonvlová skupina, isobuxoxykarbonylová skupina, terč.-buxoxykarbonvlová skupina, allyloxykarbonylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina,

2-nixrobenzyloxykarbonylová skupina,

3.4.5- xrimexhoxybenzyloxykarbonylová skupina, cyklohexoxykarbonylová skupina,

1,l-dimexhylexhoxykarbonylová skupina, adamanxylkarbonvlová skupina, fxaloylová skupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 2,2,2-trichlor-terc.-buxoxykarbonvlová skupina, menxhyloxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina, 4-nitrofenoxykarbonylová skupina, fluorenyl-9-mexhoxykarbonylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, propionvlová skupina, pivaloylová skupina, 2-chloracetylová skupina, 2-bromacexylová skupina,

2,2,2-trifluoracexylová skupina, 2,2,2-xrichloracexylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-brombenzoylová skupina, 4-nixrobenzoylová skupina, fxalimidová skupina, isovaleroylová skupina, benzyloxymexhylenová skupina, 4-nixrobenzylová skupina,

2.4- dinitrobenzylová skupina nebo 4-nixrofenvlová skupina.

Do výhodného provedení podle uvedeného vynálezu paxří sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém znamená :

L atom kyslíku nebo atom síry,

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, nebo představuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nixroskupinu, xrifluormexhylovou skupinu nebo skupinu —OR⁵ , —SR⁶ nebo —NR⁷R⁸ , ve kterých :

R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvěxveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku,

R , R^D a R° mají stejný nebo různý význam, přičemž znamenají atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopenxylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, chinolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, 1,3-thiazolylovou skupinu nebo xhienylovou skupinu, kxeré jsou případně substituovány sxejnými nebo různými subsxixuenxy vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu a nixroskupinu nebo mohou být substituovány alkylovou skupinou obsahující až 5 axomů uhlíku s přímým nebo rozvěxveným řexězcem, nebo znamenají alkylovou skupinu s přímým nebo rozvěxveným řexězcem nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvěxveným řexězcem, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo znamenají fenylovou skupinu, kxerá je případně monosubstixuována nebo disubsxixuována sxejnými nebo různými šubsxixuenxy vybranými ze skupiny zahrnující nixroskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, karboxyskupinu a alkoxykarbonvlovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo R“ znamená benzvlovou skupinu, acetylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu, o

R~ znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku *1

R znamena hydroxylovou skupinu, benzyloxvskupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které každá obsahují až 8 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je případně monosubstituována nebo disubstituována stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, fenvlovou skupinu, kyanoskupinu a dále alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a oxvacylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které každá obsahují až 4 atomy uhlíku, a dále je v tomto souboru morfolinvlová skupina a zbytek vzorce :

O

nebo znamená fenvlovou skupinu, která je případně monosubstituována substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, a dále alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž

1S všechny tyto skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a každá obsahuje až 5 atomů uhlíku,

10 nebo znamená skupinu —NR R , ve které :

a jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo znamenají alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahující až 6 atomů uhlíku, která je případně monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího karboxvskupinu, dále alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a acylovou skupinu, všechny s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahující až 5 atomů uhlíku, a fenylovou skupinu, nebo znamenají fenylovou skupinu, která je případně monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, karboxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, a dále alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž všechny mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 5 atomů uhlíku, nebo znamenají skupinu —SC^R¹¹, ve které :

R¹* znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, která je případně substituována fenylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomů uhlíku, nebo R³ znamená zbytek obecného vzorce :

NHT znamená atom kyslíku nebo síry,

A znamená atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, karboxyskupinu nebo alkoxyskupinu nebo alkoxvkarbonylovou skupinu, které mohou představovat skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 5 atomů uhlíku, nebo znamená alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, přičemž každá může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 6 atomů uhlíku, a každá z těchto skupin může být případně monosubstituována kyanoskupinou, tetrazolylovou skupinou, oxazolylovou skupinou, oxazolinylovou skupinou, thiazolylovou skupinou nebo skupinou :

H ve kterých :

a znamená číslo 1 nebo 2, přičemž všechny kruhy jsou případně monosubstituovány hydroxyskupinou, atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru nebo alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomů uhlíku, nebo je alkvlová skupina a/nebo alkenylová skupina případně monosubstituována skupinou :

—CO—R¹² , —CO—NR¹³R¹⁴ , —CONR¹⁵—S0₂—R¹⁶ —PO(OR¹⁷)(OR¹⁸) nebo —OR¹⁹ ve kterých :

R znamená hydroxylovou skupinu, cyklopropyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, které mohou býx s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá obsahuje až 6 atomů uhlíku,

Rl3, R¹⁴ a R¹⁵ představují stejné nebo rozdílné substituenty, které znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo R^x znamená atom vodíku a hydroxylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, dihydrothiazolylovou skupinu nebo zbytek vzorce :

nebo a R^⁴ společně s atomem dusíku tvoří pvrrolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu, znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 5 atomů uhlíku, kxerá je případně substituována fenylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu a nitroskupinu nebo může být substituována alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku,

18 IQ

R , R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo A představuje skupinu obecného vzorce :

—conr¹³’r¹⁴' , ve které znamenají :

R^·⁵ a R^⁴ mají stejný význam jako bylo uvedeno

-1 3 -1 Λ u R a R^x , přičemž jsou stejné nebo rozdílné jako tyto subtituenty, a R⁴ znamená fenylovou skupinu, nebo znamená pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, thienvlovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, 1,3-thiazolylovou skupinu nebo benzo[b]thiofenylovou skupinu, přičemž všechny kruhy jsou

- 22 případně monosubstituovány až trisubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, naftvlovou skupinu, adamantylovou skupinu, fenoxyskupinu, thiofenylovou skupinu, thienylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitroskupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyridvlovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, a dále alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a acylovou skupinu, které mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 10 atomů uhlíku, nebo skupinou :

—NR²⁶R²⁷ , —SR²⁸ , SO_?R²⁹ , —O—SO₂R³⁰ , —(CH₂)_b—0—CO—R³¹ ,

CH,

I

N .CO—CO,H₅

ve kterých :

Oj* O O

R ° a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě R⁹ a R^®, přičemž jsou stejné nebo rozdílné jako tyto substituenty,

O £ nebo R ° znamená atom vodíku a

R znamena acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,

R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku,

R²⁹ _a r30 j_sou stejné nebo rozdílné, přičemž představují alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 5 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, které jsou případně substituovány trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu nebo alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku,

R znamená alkoxykarbonylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětvenvm řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku nebo karbonvlovou skupinu, b znamená číslo 0 nebo 1, nebo je fenylová skupina případně substituována fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, které jsou případně monosubstituovány až trisubstituovány atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, formylovou skupinou, nítroskupinou, a dále acylovou skupinou, alkylovou skupinou.

hvdroxyalkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, přičemž všechny tyto skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a každá z těchto skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo R^ představuje adamantylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu nebo cyklohexenylovou skupinu, a soli odvozené od těchto sloučenin.

Zejména jsou výhodné podle uvedeného vynálezu sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém znamená :

L atom kyslíku nebo atom síry, r! znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 3 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, nebo představuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu —OR³, ve které :

R³ znamená atom vodíku, benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, nebo znamená fenylovou skupinu,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku

R³ znamená hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které každá obsahují až 7 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, fenylovou skupinu, kyanoskupinu a dále alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a oxyacylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které každá obsahuji až 5 atomů uhlíku, a dále je v tomto souboru morfolinylová skupina a zbytek vzorce :

nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně monosubstituována substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, nebo znamená skupinu —NR^R¹®, ve které :

10·

R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cvklopentylovou skupinu, cyklohexvlovou skupinu nebo znamenají alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahující až 4 atomy uhlíku, nebo znamenají fenylovou skupinu, nebo R° znamená zbytek obecného vzorce :

NHT znamená atom kyslíku nebo síry,

A znamená atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklobutvlovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, karboxyskupinu nebo alkoxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, které mohou představovat skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo znamená alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, přičemž každá může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 5 atomů uhlíku, a každá z těchto skupin může být případně monosubstituována kyanoskupinou, tetrazolvlovou skupinou, oxazolylovou skupinou, oxazolinylovou skupinou, thiazolylovou skupinou nebo skupinou :

ve které :

a znamená číslo 1 nebo 2, nebo je alkylová skupina nebo alkenylová skupina případně monosubstituována skupinou :

—CO—R¹² , —CO—NR¹³R¹⁴ nebo —OR¹⁹ ve kterých :

R^AÍ· znamená hydroxylovou skupinu, cyklopropyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, které mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá obsahuje až 5 atomů uhlíku,

R^3oa R¹⁴ představují stejné nebo rozdílné substituenty, které znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo R^1-5 znamená atom vodíku a

-1 A

R hydroxylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, dihydrothiazolylovou skupinu nebo zbytek vzorce :

nebo R^³ a R^{3 4} společně s atomem dusíku tvoří pyrrolidinvlovou skupinu, morfolinvlovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu,

R³·^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, nebo A představuje skupinu obecného vzorce :

—conr¹³’r¹⁴’ , ve které :

R³·³ a R³·⁴ mají stejný význam jako bylo uvedeno u R³·³ a R³⁴, přičemž jsou stejné nebo rozdílné vzhledem k těmto uvedeným substituentům, a R⁴ znamená fenylovou skupinu, nebo znamená pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furvlovou skupinu, které jsou případně monosubstituovány až trisubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, naftylovou skupinu, adamantylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu,

2S cvklohexylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nitroskupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, pvridylovou skupinu, fenoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, a dále alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a acylovou skupinu, které mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 9 atomů uhlíku, nebo skupinou :

—NR²⁶R²⁷ , —SR²⁸ , —(CH₂)_b—0—CO—R³¹ ,

CH, nebo

ve kterých :

fZ

R-° a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě R^ a R²®, přičemž jsou stejné nebo rozdílné jako tyto uvedené substituenty, nebo R ° znamená atom vodíku a

R znamená acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 5 atomů uhlíku,

R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku,

R znamená alkoxykarbonylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu, b znamená číslo 0 nebo 1, nebo je fenvlová skupina případně substituována fenylovou skupinou nebo fenoxvskupinou, kxeré jsou případně monosubsxixuovánv až xrisubsxixuovány atomem fluoru, axomem chloru, axomem bromu, nixroskupinou, formylovou skupinou, a dále acylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou a alkoxykarbonvlovou skupinou, přičemž všechny xyxo skupiny mohou mix přímý nebo rozvětvený řetězec a každá z těchto skupin obsahuje až 3 atomy uhlíku, nebo r4 představuje adamanxylovou skupinu, cyklopenxylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklopenxenvlovou skupinu nebo cyklohexenylovou skupinu, a soli odvozené od těchto sloučenin.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se nejprve sloučenina obecného vzorce II :

ve kxeré :

Rl, R^, A a T mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

E znamená acylovou skupinu s přímým nebo rozvěxveným řexězcem obsahující až 6 axomů uhlíku nebo jinou typickou chránící skupinu aminoskupiny, eliminací skupiny E převede na sloučeninu obecného vzorce III :

(III) ve které mají , R⁴, T a A stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž tato sloučenina v dalším stupni reaguje se sloučeninou obecného vzorce IV :

(IV) ve které :

R^ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a Z znamená atom chloru nebo bromu, v inertním rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti bazické látky a/nebo v přítomnosti přídavného činidla,

- přičemž se popřípadě odstraní chránící skupiny,

- dále se případně alkylují aminoskupiny, hydrolyzují se esterové skupiny, esterifikují se kyseliny za použití vhodných alkoholů v přítomnosti katalyzátoru,

- nebo přímo estery nebo volné karboxylové kyseliny reagují s aminy.

Postup podle uvedeného vynálezu je možno příkladně ilustrovat na dále uvedeném reakčním schématu.

schéma

O

Br + HC1 / CH₃OH

O

Br

Br

Reakční schéma (pokračování)

‘COCH-,

COCH, /X

H₅C₂O-CO-COC1 (C₂Hj)₃N / CH₂C1₂

COCH.

Uvedenými vhodnými rozpouštědly jsou obvykle běžná organická rozpouštědla, která nepodléhají změnám za zvolených reakčních podmínek. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je možno do této skupiny rozpouštědel zařadit ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, aceton, dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo alkoholy, jako je například methanol, ethanol, propanol nebo halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan nebo tetrachlormethan. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá dichlormethan.

Vhodnými bazickými látkami jsou obvykle anorganické nebo organické bazické látky. Mezi tyto látky je možno ve výhodném provedení podle vynálezu zařadit hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, dále hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, nebo alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například methoxid sodný nebo methoxid draselný, ethoxid sodný nebo ethoxid draselný nebo terč.-butoxid draselný, nebo organické aminy, jako například trialkvl(C^-Cg)aminy, jako je například triethylamin, nebo heterocyklické sloučeniny, jako je například 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) nebo amidy, jako je například amid sodný, butylamid lithný nebo butyllithium, pyridin nebo methylpiperidin. Rovněž je možno použít jako bazických látek alkalických kovů, jako je například sodík, nebo hydridů těchto alkalických kovů, jako je například hýdřid sodný. Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako bazických látek používá uhličitan draselný, buxyllixhium a hvdrogenuhličixan sodný.

Tyxo výše uvedené reakce podle vynálezu se obvykle provádí při xeploxě v rozmezí od +10 °C do +150 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od +20 ^eC do +60 *C.

Posxup podle uvedeného vynálezu se obvykle provádí při normálním xlaku. Tenxo posxup je možno ovšem rovněž prováděx při zvýšeném xlaku nebo při sníženém xlaku, jako například při xlaku v rozmezí od 0,05 MPa do 0.5 MPa.

Taxo bazická láxka se používá v množsxví odpovídajícímu 1 molu až 10 molů, ve výhodném provedení v množství od 1,0 molu do 4 molů, vzxaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce III.

Eliminace chránící skupiny aminoskupiny se provádí běžnými mexodami známými z dosavadního sxavu xechniky, například kyselinou v příxomnosxi alkoholu, ve výhodném provedení podle vynálezu se používá sysxému kyselina chlorovodíková HCl/mexhanol nebo sysxému p-xoluensulfonová kyselina/HCl za použixí dimexhylformamidu.

Eliminace chránící skupiny aminoskupiny se obvykle provádí při xeploxě v rozmezí od -30 ’C do +200 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od +10 'C do 100 ’C a při normálním xlaku.

Sloučeniny obecného vzorce II předsxavují nové sloučeniny podle vynálezu, přičemž xyxo sloučeniny je možno připravix

- reakcí sloučeniny obecného vzorce VII

H ve kterém :

r!, T a E mají stejný význam jako bylo shora uvedeno, a

D znamená —(CH₂)2—alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce VIII :

R⁴—CO—CH₂—E (VIII) ve kterém :

Λ

R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a E znamená typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například atom chloru, atom bromu, atom jodu, tosylátová skupina nebo mesylátová skupina, přičemž ve výhodném provedení je to atom bromu, přičemž reakce probíhá v některém z výše uvedených rozpouštědel a bazických látek, ve výhodném provedení se používá uhličitan draselný a dimethylformamid,

- nebo v případě, že A = CH₂-CO-R^², potom se nejprve sloučenina obecného vzorce IX :

ve kterém :

CO—CH, Q (IX)

E, T a r! mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Q znamená atom halogenu, ve výhodném provedení atom chloru, převede v přítomnosti NaAc a alkoholu, ve výhodném provedení podle vynálezu se používá ethanol, na sloučeninu obecného vzorce X :

E N—ΓΗ L.

(X) ve kterém :

Rl, E a T mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a potom se provede reakce se sloučeninou obecného vzorce XI :

(xi) ve kterém má R stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII :

(XII)

14 ve kterém mají E, R , T a R stejný význam jako bylo uvedeno shora, což se provádí v inertním rozpouštědle, a v posledním stupni se provede reakce se sloučeninou obecného vzorce XIII :

R⁴—CO—R¹ (XIII) ve kterém znamená :

r! odštěpitelnou skupinu, jako je například atom chloru, bromu, tosylátová skupina nebo mesylátová skupina, a

R⁴ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, což se provádí v přítomnosti chloridu cíničitého SnCl₄,

- a v případě potřeby a v případě přítomnosti dalších zbytku zmiňovaných v souvislosti s A, se význam substituentů na této poloze změní za použití výše uvedených metod.

Tento výše uvedený postup se obvykle provádí při xeplotě v rozmezí od +10 “C do +150 ^eC, ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od +20 °C do +100 °C.

Tento výše uvedený postup se obvykle provádí při normálním tlaku. Ovšem je možno jej rovněž provádět při zvýšeném tlaku nebo při sníženém tlaku, jako například při tlaku v rozmezí od 0,05 MPa do 0,5 MPa.

Sloučeniny obecného vzorce III představují nové sloučeniny podle vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se připraví shora uvedeným způsobem.

Sloučeniny obecných vzorců IV, V, VI, VIII, XI a XIII představují známé sloučeniny.

Sloučeniny obecných vzorců VII, IX a X představují v některých případech známé sloučeniny nebo se jedná o nové sloučeniny, přičemž tyto sloučeniny je možno připravit obvyklými metodami.

Sloučeniny obecného vzorce XII představují nové sloučeniny, přičemž je možno tyto sloučeniny připravit shora uvedeným postupem.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu projevují specifický účinek a sice v tom, že inhibují tvorbu hyperoxidu v důsledku působení polymorfonukleárních leukocytů (PMN) aniž by docházelo ke zhoršování jiných buněčných funkcí, jako je například degranulace nebo agregace. Tato inhibice je zprostředkována zvýšením hladiny buněčného cAMP a nastává důsledku inhibice fosfodiesterázy typu IV zodpovědné za degradaci tohoto cAMP.

Tyto látky podle vynálezu je tudíž možno použít jako léčiv pro kontrolování akutních a chronických zánětových procesů.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno ve výhodném provedení použít k léčení a prevenci akutních a chronických zánětových onemocnění dýchacích cest, jako je například emfvzém. alveolitida, šoková plíce, astma, bronchitida, arteroskleróza a artróza, a zánětová onemocnění gastrointestinálního traktu a myokarditidy. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou kromě toho vhodné ke zmenšování poškození infarktové tkáně po reoxygenaci. V tomto případě je výhodné současně podávat allopurinol k inhibování xanthinoxidázv. Rovněž je možno vhodné použít kombinované terapie za použití peroxiddismutázy.

Popis prováděných testů.

1. Postup přípravy lidských PMN.

Od zdravých subjektů byla odebrána krev venózní punkcí, přičemž neutrofily byly vyčištěny dextranovou sedimentací a potom byly resuspendovány v médiu s pufrem.

2. Inhibování produkce peroxidových radikálových aniontů stimulované FMLP.

Neutrofily (2,5 x 10$ ml¹) byly smíchány s cytochromem C (1,2 miligramu/mililitr) v jímkách mikrotitrační desky. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, určené k testování, byly přidány ve formě roztoku v dimethylsulfoxidu (DMSO). Koncentrace těchto sloučenin se pohybovala v rozmezí od 2,5 nM to 10 μΜ, přičemž koncentrace DMSO byla 0,1 % obj./obj. ve všech jímkách. Po přidání cytochalasinu b (5 pg x ml¹) byly desky inkubovány po dobu 5 minut při teplotě 37 ^eC. Neutrofily byly potom stimulovány

O přídavkem 4 x 10 M FMLP, přičemž množství vznikajícího peroxidu bylo měřeno jako inhibovatelná redukce cytochromu C peroxiddismutázou monitorováním OD^q ve spektrofotometrické mikrotitrační desce Thermomax. Počáteční hodnoty byly zjištěny za použití kinetického výpočtového programu Softmax. Porovnávací jímky obsahovaly 200 jednotek peroxiddismutázv.

Inhibování peroxidu bylo vypočteno podle následující rovnice :

[1 - ((Rx - Rb))]

- . 100 ((Ro - Rb)) ve které znamená :

Rx míra účinku v jímce obsahující sloučeninu podle vynálezu,

Ro míra účinku v kontrolní jímce,

Rb míra účinku v kontrolní jímce obsahující peroxiddismutázu.

Získané výsledky s některými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce A.

TABULKA A

Sloučenina	% inhibice
podle příkladu č.	při 10 μΜ	[μΒ]
1	62	0,17
6	67	0,11
7	86	0,9
344	81	0,2

3. Měření koncentrace cyklického AMP v PMN.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu byly inkubovány se 3,7 x 10^ PMN po dobu 5 minut při teplotě 37 'C. přičemž _ o potom bylo přidáno 4 x 10”° M FMLP. Po 6 minutách byl vysrážen protein přídavkem 1 % obj./obj. koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 96 % obj./obj. ethanolu, který obsahoval 0,1 mM EDTA. Po odstředění byly ethanolové extrakty odpařeny do sucha pod atmosférou dusíku a tento podíl byl potom opětně suspendován v 50 mM Tris/HCl o hodnotě pH 7,4, který obsahoval 4 mM EDTA. Koncentrace cyklického AMP v těchto extraktech byla stanovena za použití vazebného testu AMP-protein podle Amersham International plc. Koncentrace cyklického AMP byla vyjádřena jako procentický podíl vztažený na kontrolní inkubované vzorky obsahující vehikulum.

4. Test na PMN fosfodiesterázu.

Podle tohoto testu byly PMN suspenze (10⁷ buněk/mililitr) zpracovávány ultrazvukem po dobu 6 x 10 sekund, přičemž toto zpracování bylo prováděno na ledu. Potom byly alikvótní podíly (100 μΐ) inkubovány po dobu 5 minut při teplotě 37 ’C sloučeninami podle vynálezu nebo vehikulem a potom byl proveden přídavek H-cAMP (1 mM a 200 nCi na jednu inkubaci) . Po 20 minutách byla reakce zastavena zahříváním při teplotě 100 °C po dobu 45 sekund.

Po ochlazení bylo do každé trubice přidáno 100 miligramů 5 ’-nukleotidázy a vzorky byly inkubovány po dobu 15 minut při teplotě 37 C. Konverze H-adenosinu byla zjištěna iontovýměnnou chromatografickou metodou za použití Dowex AC-lx (chloridová forma), přičemž následovala kapalná scintilace. Procentuální inhibice byla zjištěna porovnáním s kontrolními vzorky obsahujícími vehikulum.

5. Účinek intravenózně podaných sloučenin na kožní edém u morčat vyvolaný FMLP.

Podle tohoto testu byla morčata (o průměrné hmotnosti v rozmezí 600 až 800 gramů) anestetizována pentobarbitalem sodným (40 miligramů/kilogram i.p.) a dále jím byly aplikovány injekce (i.v.) 0,5 mililitru směsi pentaminové modři (5 % V/V) a ^“I-HSA (1 μΐ/jedno morče). Po 10 minutách následovaly 3 intradermální injekce FMLP (10 pg/jedno místo), 1 injekce histaminu (1 pg/jedno místo) a 1 injekce vehikula (100 pl 0,2 % DMSO V/V v Hanksově solném tlumícím roztoku), přičemž aplikace těchto injekcí byla provedena do levé poloviny testovaných zvířat (předinjekční místa). Po pěti minutách bylo podáno léčivo (v množství 1 ml/kg) nebo vehikulum (50 % PEG 400 V/V v destilované vodě, 1 ml/kg) (i.V.). Po dalších 10 minutách byly aplikovány stejné intradermální injekce podle tohoto schématu do druhé poloviny testovaných zvířat (postinjekční místa). Potom byla zvířata ponechána k vyvolání odezvy, což trvalo 15 minut, načež byla tato zvířata usmrcena a byly jím odebrány vzorky krve.

Místa na kůži a plasmové vzorky byly vyhodnocovány po dobu 1 minuty na gamma čítači a stupeň edému byl vyhodnocen jako pl plasmy/místo kůže. Na základě výsledků byla provedena statistická analýza průměrné hodnoty ze 3 hodnot pl plazmy získané v případě FMLP/zvíře pomocí párově prováděného τ-testu na předinjekčním místě. Procentuální inhibice dosažená léčivem nebo v případě vehikula byla vypočítána podle následujícího vztahu :

X μΐ plasmy (postinjekční místo)

X % = 1 - —-- x 100

X μΐ plasmy (předinjekční místo)

Získané výsledky s jednou ze sloučenin podle uvedeného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce B :

TABULKA B

Příklad Č.	% inhibice	(mg/kg)
2	47	(1)

6. Účinek orálně podaných sloučenin na kožní edém u morčat vyvolaný FMLP.

In vivo testy p.o. :

Podle tohoto testu byla morčata (o hmotnosti v rozsahu od 600 do 800 gramů) ponechána hladovět po dobu přes noc a potom jím bylo podáno vehikulum (1 % Tylosa v/v v množství 5 ml/kg) nebo léčivo (10 mg/kg; 2 mg/ml v 1 % Tylosy při 5 ml/kg), přičemž po 40 minutách byla tato zvířata anestetizována pentobarbitalem sodným (40 mg/kg; i.p.), načež jím bylo injekčně aplikováno (i.V.) 0,6 mililitru směsi pontaminové modři (5 % v/v) a ^72:5H-HSA (1 μ Ci/zvíře) . Po 90-ti minutách po tomto orálním předběžném ošetření byla provedena injekční aplikace FMLP (50 pg/místo) (í.d.) na 4 různých místech, histaminu (1 μg/místo) a vehikula (100 μΐ, % DMSO v/v v Hanksově solném tlumícím roztoku), přičemž aplikace těchto dvou látek byla provedena injekčně (i.d.) na dvou různých místech.

Odezva byla ponechána vyvíjet po dobu 30 minut a potom byla zvířata usmrcena a dále jím byly odebrány vzorky krve. Místa na kůži a plasmové vzorky byly vyhodnocovány po dobu 1 minuty na gamma čítači. Stupeň edému byl vyhodnocen jako μΐ plasmy/místo kůže. Na základě výsledků byla provedena statistická analýza na průměrnou hodnotu ze 4 hodnot μΐ plazmy získané v případě FMLP/zvíře pomocí Mann-Whizney U-testu.

Získané výsledky s jednou ze sloučenin podle uvedeného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce C :

TABULKA C

Sloučenina podle příkladu č.	% inhibice	mg/kg
[1 - ((Rx - Rb))] - . 100 ((Ro - Rb)) 7	48	(10)

Nové účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno převést známými metodami na obvyklé farmaceutické prostředky, jako jsou například tablety, povlečené tablety, pilulky, granule, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, a rovněž je možno pro přípravu těchto farmaceutických prostředků použít inertních netoxických farmaceuticky vhodných přídavných látek nebo rozpouštědel.

V této souvislosti je třeba uvést, že terapeuticky účinné sloučeniny mohou být v každém jednotlivém případě obsaženy v uvedených prostředcích v koncentraci v rozsahu od přibližně 0,5 % do 90 To hmotnosti celkové směsi, jinak řečeno v množství, které je dostatečné k dosažení výše uvedeného dávkového rozmezí.

Tyto farmaceutické prostředky se připraví například smícháním účinné sloučeniny s rozpouštědly a/nebo pomocnými látkami, přičemž v případě potřeby je možno použít emulgačních a/nebo dispergačních činidel, například v případě použití vody jako ředidla je možno použít v případě potřeby organických rozpouštědel jako pomocných rozpouštědel.

Podávání těchto farmaceutických prostředků je možno provést obvyklým způsobem, ve výhodném provedení se tato aplikace provádí perorálně nebo parenterálně, zejména perlinguálně nebo intravenózně.

V případě parenterálního podávání je možno použít roztoků účinných sloučenin podle uvedeného vynálezu v kombinaci se vhodnými kapalnými vehikuly.

Všeobecně je možno uvést, že podle uvedeného vynálezu se ukázalo výhodné při intravenóznim podávání aplikovat množství, která se pohybují v rozmezí od přibližně 0,001 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu v rozmezí od přibližně 0,01 mg/kg do 5 mg/kg tělesné hmotnosti, aby se dosáhlo účinného výsledku, přičemž při perorálním dávkování se tato dávka pohybuje v rozmezí od asi 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti do 25 mg/kg, ve výhodném provedení od přibližně 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti do 10 mg/kg.

Ovšem v běžné praxi mohou nastat případy, kdy je nezbytné použít jiná množství, než jsou výše uvedené koncentrace, což zejména závisí na tělesné hmotnosti, na charakteru aplikační metody, na individuálním chování vůči podávanému léčivu, na způsobu formulování tohoto léčiva a na době nebo časovém intervalu, ve kterém se toto podávání provádí. Z výše uvedeného vyplývá, že v některých případech mohou přicházet v úvahu menší dávky, než jsou výše uvedené minimální dávky, přičemž se dosáhne vhodného účinku, zatímco v jiných případech je nutno překročit horní hranici uvedeného dávkového množství. V případě podávání relativně vysokých množství je vhodné rozdělit toto množství na několik jednotlivých dávek podávaných v průběhu dne.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech budou blíže uvedeny sloučeniny podle uvedeného vynálezu, postupy jejich přípravy a použité meziprodukty pomocí konkrétních příkladů provedení, které mají za účel vynález pouze ilustrovat, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly. V první části jsou uvedeny postupy přípravy výchozích látek.

Použitá rozpouštědla :

I	- petrolether :	ethylacetát	v poměru 6	: 1
II	- petrolether :	ethylacetát	v poměru 5	: 1
III	- petrolether :	ethylacetát	v poměru 5	: 2
IV	- dichlormethan	: methanol '	v poměru 95	: 5
v	- dichlormethan	: methanol '	v poměru 9 :	1
DMF	- dimethylformamid.

Přípravy výchozích sloučenin

Příprava 1

Postup přípravy methylesteru kyseliny 4-acetamido-2hydroxy- -oxo-benzenbutanové.

O

Podle tohoto provedení bylo 67,5 gramu (což představuje 0,41 molu) 3-acetamidoanisolu suspendováno ve 200 mililitrech 1,2-dichlorethanu a tato reakční směs byla potom chlazena na ledové lázni. Postupně potom bylo k této reakční směsi přidáno 217 gramů (což představuje 1,64 molu) chloridu hlinitého AICI3 a potom 73,9 gramu (což představuje 0,49 molu) 3-karbomethoxypropionylchloridu. Potom byla tato Směs promíchávána po dobu 0,5 hodiny. Po 5 hodinách byla tato reakční směs ochlazena ledem a potom byl přidán ethylacetát a voda. Organická vrstva byla oddělena, promvta vodou, usušena za pomoci síranu hořečnatého MgS0₄ a zkoncentrována za použití vakua. Získaný zbytek byl rekrystalován z dioxanu a vody.

Výtěžek : 52 gramů (49 % teoretické hodnoty) .

Příprava 2

Postup přípravy methylesteru kyseliny 3-[6-acetamido-2-(4chlorbenzoyl) -3-benzofuranyl]propanové.

O

OCH.

Cl ‘3

Podle tohoto provedení bylo 1,5 gramu (což představuje 3,75 mmolu) methylesteru 2 ’-hydroxy-3-oxo-4’-[(acetamido)]benzenbutanové kyseliny a 1,13 gramu (což představuje 4,1 mmolu) 2-brom-4 ’-chloracetof enonu rozpuštěno v 5 mililitrech dimethylformamidu DMF a potom bylo přidáno 1,55 gramu (což představuje 11,25 mmolu) uhličitanu draselného. Takto získaná suspenze byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny, načež byl přidán ethylacetát. Organická fáze byla potom promyta třikrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za pomoci síranu sodného Na₂S04 a zkoncentrován za použití vakua. Získaný zbytek byl přečištěn krystalizací (z ethanolu).

Výtěžek : 0,75 gramu (50 %) .

R_f = 0,12 (III).

Příprava III

Postup přípravy methylesteru kyseliny 3-[6-amino-2-(4chlorbenzoyl) - 3-benzofuranyl] propanové kyseliny.

Cl

COOCH,

Podle tohoto provedení bylo 3,1 gramu (což představuje 7,7 mmolu) methylesteru 2-(4-chlorbenzoyl)-6-acetamido-3benzofuranpropanové kyseliny suspendováno ve 40 mililitrech methanolu. Potom bylo přidáno 20 mililitrů 2,6 N kyseliny chlorovodíkové HC1 za současného promíchávání. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 1 hodině byl získán čirý roztok. Po 3 hodinách zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem byl získaný roztok ochlazen na teplotu místnosti, načež byl přidán ethylacetát. Organická vrstva byla potom promyta roztokem hydroxidu sodného NaOH, dvakrát vodou, usušena síranem sodným Na₂S0₄ a zkoncentrována za použití vakua. Získaný zbytek byl přečištěn krystalizací.

Výtěžek : 2,26 gramu (82 %) .

R_f = 0,34 (III) .

V následujících tabulkách I, II a III byly zde uvedené sloučeniny připraveny stejným způsobem jako je uvedeno v Přípravě III.

<

Μ <

L_ > 5

Výtčžek (% teorie)	00 Cs	CO 00	AO Γ-	AC r-	r- VO	r*	co
*_	/—s > ,S-Z 00 r* ó	CA AC O	£ AO AO O	£ co o	z-\ > Γ o	£ CA C o’	Z~\ > 1/Ί AO ď
<	δ o o rs z—\ fN δ S—✓	rc ^T* >—« u o o o (S Z~s rs ►i* u	u fS o o ÍN z—\ n o S—✓	rc M δ o o u <N Z-“\ CM δ	rc ** u o c u rs Z*\ CM δ	rc ►—i hM o o o υ CM CM O	δ O o o CJ Z“*·, CM £
N	h-M	>—<	t—«	h-M	, ,	,
X	δ	u-	*—·	δ	z u	t	taaM
			2 U	rc δ		δ	__T-1 δ o
>	. ,	s		H·*	=
Přípr.	> 1-^	>	*-l >	k«M >	>	X	X

(pokradování) <

MM □

<

Výtčžek (% teorie)	00	V) r-	r*	C r-	o r*	o ©	o 00	(N r*	o 00	> t-	oc
						Z“**
	>		z-s >			>	>		MM
		<-'				'M-Z		'•Z	SmZ		SZ
		o	kC	MM	o	T7	'S	CM	o		c
	oc	t·	00	r-		Γ-	<T)	T	'•M	un	Ls!'
<\Z	o	o	©	•mt	©	©	o	©	O	O	c
	1***.	«Ί	Μζ	řM	T		(N
	2	MM	*M	«Μ	MM		X	V“,	MM	mT1	M
	u	O	o	u	u		X	*M	MM rs		MM n
	o	O	o	o	o		o	ΓΊ o (N	u	u	o
	o	O	o		o	o	o	fN O o	ÍN O o	ťN o u
	u <N	o _rs	u CN	u JN	o JN	>	>	O u
	<N	CN	CN	fN	' fS	/	/	<N	*<N	fN	(S
	m·»	MM	Mm	Mm	MM			MM	T*	T*	Mm
<	u	O	0	O	u	\	\	u	ΰ	ΰ	u
							1	»		1
S3										MM
K-	MM	MM	Mm	M	MM	l-M		MM		Mm
	rr	rs						O\	r*1	ví RM
	o	o			·_			<3·
X	C/j	z	u	M	MM	u	u	υ	u	υ	u
£	MM		k*M	U-	MM				MM
>			u	MM				M*	MM	MM	u
MM	MM	MM	MM				MM	M
Ξ.'				>			MM	MM
, |	ϊΣί	MM	>	>	>	>	X	X	X
c-	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X

<

J

Z>

es <

> Ž

x

Výtčžek (% teorie)	00	o t	> C\	L%M co	c\ 00
V	Z—V t t- o“	0,43 (VI)	z Γ-γ cf	o	(I) 69 0
X	h**			r*-t u
£	(*) u	U Γ·**	r*1 O o 1		Γ*\ o o
>			*-*
<	y	o	Ý	I	V> C4 o 1
Příprava	X X	1 XXIII	XXIV	> a	XXVI

(pok rnčnvúní)

Vytčžek (% teorie)	r* 00	o 00		C\ OO	CN O	o	č\
	t— c“	0,69 (I)	0,82 (I)	0.80 (I)	z**s > ’Τ* <2	s	0.90 (I)
X		rí“, u		u			u
£	5 o		ΓΏ r-, u		ro r- t u
>				ϋ	. »«		O
<	y	Vl rs u o 1	Ý	Ý	y	? 1	y
Příprava	XXVII 1	XXVIII	X	XXX	XXXI	XXXII	XXXIII

II (pokračování)

VýlČžek (% teorie)	V) Γ-	(S 00	o 90	9*68	82,3 II	o o	\O CN* r-	o* 00	00* vn	85,7
2	xZz Γ-* o	v> O	X»Z 00 <0 cf	o*	x-z tr> Ό ΟΊ o	/—X X-Z 00 c o o	CN N fs	> X-X ολ	/-X > X_Z tc V o*	0,614 (IV)
X	*-4		0	u	k«atf u o	D o	P* c	ft u o	<*) u o	rQ
>	C*“) □	u	>—<	M >—<
>	’τ- ►—4		ΰ	ta«4		u o		k*« »kR u o
<	<Λ rs CJ 1	Ý	S <N O u 0	ω ts o o u	es /-X H*, M u X-Z u	rsj k— u X-z Ό	s o o υ <N k»« u	7	y	y
Příprava	>	> X X X	> X X X	Ř a	š %	X X X X	Λ k—< X	£	k—( a	»—k J X

>

A >2 ύί

Výtěžek (% teorie)	88,3%	rY r-	e\	o r~	t- CS	Γ-* o
	>			/~s	>
	O	-—
·*.	3	VT	kr. cc		Ό	U*)
	o	*»·*.	I'***		O	O
					π	π
	U				v	u |
X		CTÍ	—	—	1	1 1
5>			z u		1»^
>					>»
<	y	y	y	Ý	Ý	y
>
Připni	ΑΠΧ	XLV	XLVI	ΙΙΛΊΧ	XLVI1	XLIX

<

( pok ručování)

- 57 ( pokručovaní)

TABULKA III

X

Příprava	X	Rf*	Výtěžek (% teorie)
LXIX	c,h5	0.S2 (IV)	80
LXX	ch3	0,57 (I)	62
LXXI	o	0,65 (I)	92
LXXII	F
LXXIII	och5
LXXIV	O

Příprava LXXV

Postup přípravy methylesteru kyseliny 4-acetamido-2hvdroxy-V -oxobenzenbutanové.

H₂C

Podle tohoto provedení bylo 67,5 gramu (což představuje 0,41 molu) 3-acetaraidoanisolu suspendováno ve 200 mililitrech 1,2-dichlorethanu a tato směs byla chlazena na ledové lázni. Potom bylo k této reakční směsi postupně přidáno 217 gramů (což představuje 1,64 molu) chloridu hlinitého AICI3 a potom 73,9 gramu (což představuje 0,49 molu) 3-karbomethoxypropionylchloridu. Míchání této reakční směsi bylo potom prováděno po dobu 0,5 hodiny. Po 5 hodinách byla tato reakční směs zpracována ledem a ethylacetátem, načež byla přidána voda. Organická vrstva byla potom oddělena, promyta vodou, usušena síranem horečnatým MgSO^ a tento podíl byl zkoncentrován za použití vakua. Získaný zbytek byl potom rekrystalován z dioxanu a vody.

Výtěžek : 52 gramů (49 % teoretické hodnoty).

Příprava LXXVI

Postup přípravy methylesteru kyseliny 3-[6-acetamido-2(pyridin-4-karbonyl)benzofuran-3-ylJpropionové.

Podle tohoto provedení bylo 1,5 gramu (což odpovídá 3,75 mmolu) methylesteru kyseliny 2’-hydroxy-3-oxo-4’[(acetamido)]benzenbutanové a 0,82 gramu (4,1 mmolu) 2-brom-l-(4-pyridyl)-ethanonu rozpuštěno v 5 mililitrech dimethylformamidu DMF, načež bylo přidáno 1,55 gramu (což odpovídá 11,25 mmolu) uhličitanu draselného. Takto získaná suspenze byla potom zahřívána při teplotě 50 ^OC po dobu 1 hodiny, načež byl přidán ethylacetát. Organická fáze byla potom promyta třikrát vodou, jednou roztokem chloridu sodného NaCl, potom byl tento podíl usušen síranem sodným Na2SO4 a zkoncentrován za použití vakua. Získaný zbytek byl potom dále přečištěn chromatografickým způsobem.

Výtěžek : 0,412 gramu (30 %).

R_f = 0,1 (I).

Příprava LXXVII

Postup přípravy methylesteru kyseliny 3-[6-amino-2(pvridin-4-karbony 1) -3-benzofuranyl ] propanové kyseliny.

cooch₃

Podle tohoto provedení bylo 2,8 gramu (což představuje 7,7 mmolu) methylesteru kyseliny 2-(4-chlorbenzov1)- 6acetamido-3-benzofuranpropanové suspendováno ve 40 mililitrech methanolu. Potom bylo k této reakční směsi přidáno 20 mililitrů 2,6 M kyseliny chlorovodíkové HC1, což bylo provedeno za míchání. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 1 hodině byl získán čirý roztok. Po 3 hodinách zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem byl získaný roztok ochlazen na teplotu místnosti, načež byl přidán ethylacetát. Organická vrstva byla promyta roztokem hydroxidu sodného NaOH a dvakrát vodou, načež byl tento podíl usušen síranem sodným Na2S0₄ a zkoncentrován za použití vakua. Získaný zbytek byl potom přečištěn krystalizací.

Výtěžek : 1,64 gramu (60 %).

R_f = 0,34 (III) .

V následující tabulce IV jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle Přípravy II.

<

X ca <

> 5

Výtěžek (% teorie)	CN	sc CN		O o	o; UTi	00 v>	co Ό
*u.	O > ΜΊ o	x-*\ '•s C\ 04 cT	x—\ *·—✓ 04 04 o	X—\ X»/ ΓΊ Oí C	m o	*T 04 o	x“*\ 00 o*
<	υΊ u o o u	k>a O o o u PM u u	»*> u o o u n υ CM k-M k-k o	<*s k-« υ o o u rs *·* u <N k^ u	ΡΠ k-k u o o o CM kk O CM u	m □ o c u «Ν O fN kw O	*k kw u o o o CM kk u CM o	c/~l kw k— rs o CM O o
X	ϋ	r*	2 U	o	D co	kw Wk	t—k	□
Ž	t—	·—<	«k	r*i ΰ		ΰ	Ρ*Ί W«e u o	k-k
>	u		•M	=	k««k	k*		k«k k*
Příprava	> X X J	X k-k X X	X _3	k-k X 2	X _3	kk X X X J	> k*k 2	> 2

Příprava L XXXVI

Postup přípravy methylesteru kyseliny N-[2-(4-chlorbenzoyl) - 3- (2-methoxykarbony 1 ethyl) benzofuran-6-yl ] malonaminové.

(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny

3- t 6-amino-2- (4-chlorbenzovl) -3-benzofuranyl ] propanové.

Podle tohoto provedení bylo 3,1 gramu (což představuje 7,7 mmolu) methylesteru kyseliny 2-(4-chlorbenzoyl)-6acetamido-3-benzofuranylpropanové suspendováno ve 40 mililitrech methanolu. Potom bylo přidáno 20 mililitrů 2,6 N kyseliny chlorovodíkové HC1 za míchání. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 1 hodině byl získán čirý roztok. Po 3 hodinách zahřívání tohoto roztoku pod zpětným chladičem byl získaný roztok ochlazen na teplotu místnosti, načež byl přidán ethylacetát. Organická vrstva byla promyta roztokem hydroxidu sodného NaOH a potom dvakrát vodou, načež byl tento podíl usušen za pomoci síranu sodného Na₂S0₄ a zkoncentrován za použití vakua. Takto .získaný zbytek byl potom přečištěn krystalizací.

Výtěžek : 2,26 gramu (82 %) .

R_f = 0,34 (III) .

(b)

Při. provádění tohoto postupu bylo 0,5 gramu (což představuje 1,4 mmolu) methylesteru kyseliny 3-[6-amino-2(4-chlorbenzoy1)-3-benzofuranyl]propanové rozpuštěno ve 20 mililitrech methylenchloridu a 4 mililitrech (EtN^). Potom bylo přidáno 0,6 gramu (což odpovídá 4,5 mmolu) methylmalonylchloridu Cl-CO-CF^-COOCH^ , přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Získaná směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Po odstranění rozpouštědla byl přidán ethylacetát a voda. Organická vrstva byla potom promyta dvakrát vodou a roztokem chloridu sodného NaCl, načež byl tento podíl usušen za pomoci síranu sodného Na2S04 a zkoncentrován za použití vakua. Získaný zbytek byl potom dále přečištěn rekrystalizací (methanol).

Výtěžek : 0,4 gramu (62,5 %).

R_f = 0,88 (V).

V následující tabulce V jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle Přípravy LXXVIII.

Lil a

<

Η·

Výlčžek (% teorie)	3
*	3 (ΙΠ)
ΠΊ
Γ»Ί	I·**) u o o o (S M4 o rs o o u
<	í*^ o o o o fS O CM u
	Cl
£
	kM
>	>
»«*	X
c.	X
>v- 2_	X

Příprava L XXXVI11

Postup přípravy 3-[6-acetamido-2-(4-chlorbenzoyl)-3benzofurany1]propanové kyseliny.

Podle tohoto provedení bylo 1,5 gramu (což odpovídá 4,2 mmolu) sloučeniny z Přípravy III pro přípravu výchozích sloučenin rozpuštěno v 50 mililitrech směsi methanolu a tetrahydrofuranu (v poměru 1:1), načež bylo přidáno 5,5 mililitru 2 N roztoku hydroxidu sodného NaOH. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež byla rozpuštěna ve vodě a okyselena 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina byla odfiltrována, promyta několikrát vodou a usušena za použití vakua. Další reakce byla provedena stejným způsobem jako je uvedeno v Přípravě 1.

Výtěžek : 96 %.

R_f = 0,54 (V).

V následující tabulce VI jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle Přípravy LXXXVIII.

Výtěžek (% teorie)	co CN	co CO	m 00	o.	co
*_ ^Z	g ✓ co <r, cf	> CO 'Ό O	S*\ > u~, o'	> -«—z l/-. θ'	g cT
<	2 CM O u CM Η-1 u CM υ	o o u CM G ΓΊ G	h-K O o u CM *—·» u CM G	O o u CM G Cl G	o o u CM í— G CM G
X	G	r \ CO	r»
£				G	«*> G o
>			»-*
Příprava	LXXXIX	□ X	G X	ř—< o X	G X

6S

Příprava XCIV

Postup přípravy 3-[6-acetamido-3-(2-karbonamidethy1)-2(4-chlorbenzoyl)benzofuranu.

H₃C

CONHPodle tohoto provedení bylo 0,56 gramu (což představuje 1,3 mmolu) kyseliny získané podle Přípravy I rozpuštěno v 5 mililitrech tetrahydrofuranu THF, načež bylo přidáno 0,25 gramu (což představuje 1,25 mmolu)

1,1 ’-karbonyl-bis-lH-imidazolu a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. V následné fázi byl přidáván plynný amoniak NH3 , což probíhalo po dobu 2 hodin, přičemž bylo použito přívodní trubice. Po dalším promíchávání této reakční směsi, prováděné po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, bylo použité rozpouštědlo oddestilováno za použití vakua. Získaný zbytek byl přemístěn do ethylacetátu a promvt dvakrát vodou, jednou roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCOj a jednou roztokem chloridu sodného NaCl. Organická fáze byla potom usušena pomocí síranu hořečnatého MgSO^ a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua.

Výtěžek : 83 %.

R_f : 0,72 (V).

Příprava XCV

Postup přípravy 3-[6-acetamido-2-(4-chlorbenzovl)-3-(2kvanoethy1)benzofuranu .

Podle tohoto provedení bylo 0,56 gramu (což představuje 0,3 mmolu) sloučeniny získané podle Přípravy XCIV rozpuštěno v 15 mililitrech dioxanu. Potom bylo přidáno 0,2 mililitru (což představuje 2,6 mmolu) pyridinu, vzniklá reakční směs byla chlazena při teplotě 5 až 10 C a potom bylo po kapkách přidáno 0,22 mililitru (což představuje 1,56 mmolu) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. K této reakční směsi byla potom přidána voda a tato směs byla promyta dvakrát dichlormethanem. Organická vrstva byla usušena a použité rozpouštědlo odstraněno za použití vakua.

Výtěžek : 73 %.

R_f = 0,49 (IV).

V následující tabulce VII jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny Friedel-Craftsovou reakcí stejným způsobem jako je uvedeno v Přípravě I za použití (karbethoxymethylen)-trifenylfosforánu v xylenu.

TABULKA VII

X

Příprava	v	W	X	RZ	Výtěžek (% teorie)
XCVI	H	H	-C^	0.22 (I)	31
XCVII	H	H	-CH3	0.21 (I)	86
xcvin	H	H	-c6h5	0.5 (IV)	70
XCIX	Cl	H	-Cl	0.6 (IV)	97
c	H	H	-Br	0.25 (I)	76
Cl	HBr		H	0.33 (II)	68
Cil	H	CN	H	0.25 (I)	75

- 71 Příprava Postup přípravy 6-vl]acetamidu.

Clil

N-[3-methyl-2-(4-methylbenzoyl)benzofuran-

Podle tohoto provedení bylo 0,72 gramu (což představuje 3,75 mmolu) N-(4-acetyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu a 0,81 gramu (což představuje 4,1 mmolu) 2-brom-4-methylacetofenonu rozpuštěno v 5 mililitrech dimethylformamidu DMF, načež bylo přidáno 1,55 gramu (což představuje 11,25 mmolu) uhličitanu draselného. Tato suspenze byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny načež byl přidán ethvlacetát. Organická fáze byla potom promyta třikrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen síranem sodným Na₂SC>4 a zkoncentrován za použití vakua. Získaný zbytek byl dále přečištěn krystalizací (ethanol).

Výtěžek : 0,58 gramu (50 %).

R_f = 0,12 (III).

V následující tabulce VIII jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle Přípravy Clil.

- 72 TABULKA

VIII

Z

Příprava	Z	R2	Rf*	Výtěžek (% teorie)
CIV	Cl	coch3	0.33 (IV)	38
CV	c6h5	coch3	0.35 (I)	53

Příprava CVI

Postup přípravy (6-amino-3-methylbenzofuran-2-yl)(4-chlorfenvl)methanonu.

Podle tohoto provedení bylo 3,1 gramu (což představuje 10 mmolů) N-[3-methyl-2-(4-methylbenzoyl)benzofuran-6-yl]acetamidu suspendováno ve 40 mililitrech methanolu. Potom bylo přidáno za míchání 20 mililitrů 2,6 N kyseliny chlorovodíkové HC1. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 1 hodině byl získán čirý roztok. Po 3 hodinách zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem byl získán roztok, který byl ochlazen na teplotu místnosti a potom byl přidán ethylacetát. Organická vrstva byla promyta jednou roztokem hydroxidu sodného NaOH a dvakrát vodou, načež byl tento podíl usušen síranem sodným Na₂S04 a zkoncentrován za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom dále přečištěn krystalizací.

Výtěžek ; 2,2 gramu (83 %).

R_f = 0,7 (IV).

V následujících tabulkách IX a X jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle Přípravy CVI.

TABULKA IX

Příprava	z	Rf*	Výtěžek (% teorie)
cvn	ch3	0.62 (IV)	87
cvm	c6h5	0.38	71

TABULKA χ

Příprava	x	V	Z	W	Rf	Výtěžek
CIX	Cl	H	H	H	0.3 (I)	65
cx	CH,	ch3	CH3	H	0.98 (IV)	70
CXI	Br	H	H	H	0.45 (I)	55
cxn	NO,	H	H	H	0.83 (I)	22
cxm	H	H	H	CN	0.38 (IV)	92
CXIV	CN	H	H	H	0.77 (I)	70
cxv	Cl	Cl	H	H	0.26 (I)	65
CXVI	H	H	H	NO,	0.79 (I)	SS
cxvn	H	H	H	Br	0.27 (I)	65
cxvm	H	H	H	och3	0.21 (I)	71
CXIX	H	H	H	ch3	0.25 (I)	73
cxx	H	H	H		0-35 (I)	37
CXXI	-Q-OCH,	H	H	NO,	0.37 (II)	40

V následující tabulce XI jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle Přípravy Clil.

XI (pokračování) <

ϋ

E5 <

t-

Výtěžek	Ό	C“) T	Ό r-	00 tn	V) ΓΊ	r~-
				z—s	z-s
	z—s	z-\	Z-\	ZZ		z-*s
	O				's-Z	0
	C\	Γ	0	ΓΊ	n	v
•_t	CN	cn	(N	*—-	—	rs
	o	0'	0	0	c	0
		r*,		**)	PC	PC P—»
<	□	ΰ	0	0	0	u
	fO P·^	(*1		m P»*	f*t	PC
	O	ΰ	u	P··* u	ϋ	υ
	o	o	0	0	o	o
	v	0	u	u	0	u
	CM O		ΠΊ pm
	i-	c	P-M	PC r-	CM 0
	z	r-c	0	u	u	z
						«Ί
						0
						0 |
						Π
						v
N	M				*-*	1
	*·		pá^
		*·<	t—(
«						P·^
es u.	>	X	X	X	X	X
£·	X	X	X	X	X	X
>u.	X	X	X	X	X	X
	CJ	υ	u	u	u	u

V následující tabulce XII jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle Přípravy LXXVI.

TABULKA XII

Příprava	A	R4	Rf*	Výtěžek (% teorie)
cxxxrv	-COOC;Ki	A	Λ	0:l (I)	30
cxxxv	-ch;ch;co;ch3	H,C _/	— N 'V—CH,	0,32 (IV)	72
		H,C

V následující tabulce XIII jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle Přípravy LXXVII.

TABULKA XIII

Příprava	R4	Rf*	Výtěžek (% teorie)
CXXXAT	H,C V—N “\Z/^cHs H3C	0-6 (V)	90
CXXXVIl	-o	0.32 (IV)	50
cxxxviii	/—N	0.4 (IV)	75
CXXXIX	CH, V- N y-- ch3 ch3/	0.3 (IV)	95

V následující tabulce XIV jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle Přípravy CXL.

TABULKA XIV

Příprava	A	R4	V	Výtěžek
CXL	C,H4COOCH3	N —\ o	0.25 (IV)	30
CXLI	C;H4COOCH3	/—N	0.3 (IV)	20
CXLII	ch3	CH3. /—N -\ ch/	0.34 (IV)	63

V následujících Tabulkách XV a XVI jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle Přípravy CVI.

TABULKA XV

X

Příprava	V	W	X	V	Výtěžek (% teorie)
CXLIII	H	H	F	0-5 (I)	9S
CXLIV	H	H	Br	0.5 (ΠΙ)	97
CXLV	H	H	c,h5	0.44 (I)	S2
CXLVI	H	H	-Ό	0.5 (I)	82
CXLVn	Cl	H	Cl	0.63 (I)	SO
CXLVni	H	NO,	H	0.5 (I)	70
CXLIX	H	ch3	H	0.63 (I)	94
CL	CH3	H	CH3	0.91 (I)	81
CLI	H	H	NO,	0.83 (I)	77
CLn	H -	cf3	H	0.69 (I)	91
CLIII	H	och3	H	0.66 (I)	90
CLIV	H	—OCH,	H	0.42 (I)	94

TABULKA XVI

Příprava	V	W	X	Z	V	Výtěžek (% teorie)
CLV	H	O	H	H	0.63 (I)	100
CL VI	H	H	CqHjg	H	0.84 (V)	78
CL VII	H	H	c6hI3	H	0.S0 (V)	76
CL VIII	H	H	N	H	0.7 (V?	97
CLIX	H	CH3	H	H	0.66 (III)	93
CLX	H	/·—N	H	H	0.72 (III)	78
CLXI	H	NO, / 2 -o	H	H	0.S5 (λ7)	95

TABULKA XVI (pokračování)

Příprava	V	W	X	Z	V	Výtěžek (% teorie)
CLXII	H	O-	H	H	0.S7 (V)	100
CLXIII	H	H	COOH	H
CLXIV	H	H	F	H	0.77 (I\0	77
CLXV	H	H	CjHj	H	0.S4 (IV)	7S
CLXVI	H	H	O	H	0.9 (IV)	65
CLXVII	H	H	OCH,	H	0.371 (I)	92
CLXVIII	OCH-	H	OCH,	H	0.257	88.3
CLXIX	H	H	OH	H	0.27 (IV)	43
CLXX	H	H		H	0.85 (IV)	SO
CLXXI	H	H	NO,	H	0.79 (I)	8S
CLXXII	H	H	Br	H	0.78 (I)	58
CLXXIII	H	H	OCHj	H	0.75 (I)	93
CLXXJV	Cl	Cl	H	H	0.79 (I)	40
CLXXV	H	K	CH3	H	0.34 (I)	76
CLXXVI	H	H	cf3	H	0.41 (I)	97
CLXXVII	H		NO, A	H	0.53 (I)	40
CLXX VIII	ch3	CH3	H	H	0.9S (I)	91

TABULKA

XVI (pokračování)

Příprava	V	W	X	z	R/	Výtěžek (% teorie)
CLXXIX	H	0 ——/ y— OCHj	H	H	0.53 (I)	19
CLXXX	H	H		H	0.72 (I)	7S

V následujících tabulkách XVII, XVIII, XIX, XX a XXI jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle Přípravy VII.

XVII

S7

XVII (pokračování)

Výtěžek (% teorie)	δ	sc	O m		V)	oc	Ό 50	m		CM
	0.55 (I)	v,	0.5 (I)	0.5 (I)	0.5 (1)	0.53 (I)	0.53 (i)	0.53 (!)	0.41 (1)	(Λ1) 690
<	Y	Y	CM Z—s (*! O u	CM -n o s—z· c	CM /—*«> m u u	CM o 5	CM O o	CM o o	γ	C
S3
X	0		CM O 2	o		ϋ	r*·. ΰ	C*1 ΰ	*—J ΰ
					Ci u o					u- CO
>						ΰ	<Ί ΰ
Příprava	CLXXXV 1	CLXXXVI	CLXXXVIl	CLXXXVIII	CLXXXIX	CIC	CICI	CICII	CICIII	C1CIV

XVII (pokračování)

XVII (pokračování)

Výtěžek (% teorie)	rs r*	N3	9T5	r*·		r*~i 9C	VI ÍC	49.1
						z“s
	Z—	z““\	z**»	z—s	>	—	z—\
				Z
*<_		rJ		ΓΛ	\3	5C	Γ
	Ό	vn	«/Ί	ΤΓ	o		<N
		«w	o		©		©	o
				A	Γ’Ί	PS
	v	v	«1	0	ťS c o	' 8 ϋ	v	Y
					N	s^z
<	1	1	u	1	ϋ	r \ z	1	1
X
						rC	PC
X						ΰ	□	o
—		—	—	u	c	o	o
			ř*i
>	Uw		0	D	—		Ξ	XX
						«*)
						•M	M
						u
>	S	ϋ				o	O	X
>					, -,
IX	>	>	>	>	>	X	X	X
>u.	u	u	o	υ	o	υ	u	u
Cm	o	u	CJ	u	υ	CJ	u	u

XVII ( pok ručován í )

XVII (pokračování)

Výtčžek (% teorie)	oc m	Cs w-i	oc oc	νη r*	m c\	kC oc	68.6	70.6
	>	>		x-s	Γ
	o			—	C'
*.		Γ*Ί			*/“)			kC
NC		fM	CN	-A		v“t	ΓΊ
aZ	O	O	O	O	O	o
							uh	v>
							CM	*CM
		CM	CM	rs	CM	^CM	U4
		C!		P*}	c-s	Γ-.	ó	O
	ϋ	(J		o	ϋ	ΰ	u CM	CM
<	u	o		ΰ	5	ΰ	O	O «
s:
				o			Γ*.
						1	u
			v>
			|
X	2		CM			J	o
O		sZ				»	u
>		CN
		*“			»*·	*“	MM
>
>			>	>	>	>	>	X
	X	X	X	X	X	X	X	X
	X CJ	X u	cx	cx	CX	cx	X υ	CX
c-	o	O	υ	υ	u	υ	u	Q

XVII (pokračování) <

<

Výtčžek (% teorie)	oc O oc	r* 'C	Ό	rc	28.4	89.2	c\ o
*	0.45	0.133	0.29	0.42	0.22	0.15	0.32
<	Ki cm U CM O y δ 1	δ <N δ	r·» δ fs δ	Y	Y	Y	Ý
N
X		e			-Cl IQ	ós	δ
£
>
Příprava	ccxxx 1	CCXXXI	CCXXXII	CCXXXtII	CCXXXIV	ccxxxv	CCXXXVI

XVII (pokračování)

Výtěžek (% teorie)	58.4	CN t< NC	77.6
	c\	CN	oc
CN	CN
	o		o
<	Ý	Ý	o-
N
	HM
	P*}	(-*
X	ϋ	□	£2
>
		MM	•M
		fi
		υ
>	=	o
		=
C3	>	>	X
> fS	X	X	X
	X	X	X
^Ch	X	X	X
>u. p>	o	u	u
	o	CJ	u

XVIII <

tete es <

B-

Z

I

0=0

I o

Výtěžek (% teorie)	O vn	r·)	£·	<N ’Τ	CN	r- C\
	'w*'	''*~s	s—✓
		o	r^>	r->	CN	OC
*u		VO	l\Z	vn
fa	©	6	e	ó	O	ó
N
r-M	M	«Μ		1—1	tem
X						o
u		Z	Ξ		o
		ΓΊ u
£	tem	OCI	ΓΊ fa U	NO-	tem
>	ΰ				mm
« >		tem		tem	> tem	>
	Ί	Ί	fa	·>	fa	fa
c.	x	X	X	X	X	X
>u,	u	u	u	u	u	o
fa	u	υ	u	u	o	u

XVIϊI (pokračování) <

Ρ

Μ <

Výtěžek (% teorie)	OC Ό	f-c	Ό 00	c\ o-
		>
			'*-*'	'
	uc	c	P~	KT,
Mé u-	TT	kT,	04	CO
cá	o	ó	ó	o
N
*		*“·
				π
	O
		Vi		\z^
			rC	1
	1		Η·*
	1	Cl
X			r ' V	1
>
	·*		M
z*			***	*—
rt . >	j— - — >	>	>	X
cs				J
c.	X	X	X	X
H-	CJ>	u ·	CJ>	o
C*	u	o	u	o

XIX <

Μ □

es <

Ε-

Výtčžek (% teorie)	IZ*1 O	r- to	ΙΖΊ ΓΊ	r- \o	ΓΊ 00
		Z-—S
	íO		'>	>
	0.39	0.06	CN ^r ©	990	oc re- θ'
N				U-4
		C\	(*>	M
		—		I
X	l··*	U	Ό u	1	—
	Π				1 Í01
					/vk
£	i			kM	1
>		R—
C8 > re			t—		>
.£ >c c-	CCL	CCL1	CCL1	CCLi	CCLI

XIX (pokračování) h· <

r*

Výtěžek (% teorie)	97	98	50	Γ-	63	62	vs	CN
* O_ zsZ	(Λ) 89 0 _____ i	0.8 (I)	0.5 (IV)	0.6 (IV)	0.2 (IV)	ζ cs c	0.4 (I)	0.2 (I)
N	HM		kM k·*		k*-,	k—	MM
X			V| ri u	9	PS o o	rs o o	PS o	o 0=0 0 1
>	9					MM
>						PS o o	rs c
Příprava	CCLV	CCLVI	CCLVI I	CCLVI II	CCLIX	CCLX	CCLXI	CCLXII

XIX (pokračování) <

X

P cs <

Výtěžek (% teorie)	co o	o CM		o cn	o o	o r-
		z—s	z—S >	5?
	rM	—.
	r*>	·—	Γ4	TT	o	•m
	o		O	o	o	o'
N		*«		m,	t—4	>m
►m		►H		tm	>m
						O I
						r<A>
						1 II
			o	w		L U
			1			I
X	—=	c	1	1	C
	A
	M
	1 o
>	1	M	M	IMM	tm	, .
			*-		mi	m.
>
*“			**	m	m>
						tm
« >		>	>	tm >	>	>
«3 J—	X	X	X	X	X	X
C-				a		J
>ú.	u	u	u	u	tj	u
	u	CJ	u	u	o	u

TABULKA XX

X

Příprava	V	W	X	RZ í	Výtěžek (% teorie)
CCLXIX	H	H	F	0.5 (IV)	83
CCLXX	H	H	Br	0.45 (III)	6S
CCLXXI	H	H	C2H5	0.48 (IV)	60
CCLXX1I	H	H	O	0.54 (IV)	78
CCLXX1II	H	Br	H	0.27 (I)	71
CCLXXI V	Cl	H	Cl	0.26 (I)	65
CCLXXV	H	no2	H	0.15(1)	20
CCLXX VI	H	ch3	H	0.25 (I)	73
CCLXXVII	CH,	H	ch3	0.36 (I)	57
CCLXXVIII	H	H	no2	0.19 (I)	16
CCLXXIX	H	cf3	H	0.35 (I)	37
CCLXXX	H	och3	H	0.21 (I)	96
CCLXXXI	H	H		0.26 (I)	Sl

100

XXI

Příprava	E	X	W	Rf*	Výtěžek (% teorie)
CCLXXXII	coch3	H	NO,	0.64 (V)	55
CCLXXXní	coch3	H	o-	0.75 (V)	31

101

V dalším budou uvedeny postupy přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu.

Příklad 1

Postup přípravy methylesteru kyseliny 3-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-(2-methoxy-2-oxo-acetamido)-3-benzofuranyl]propanové.

COOCH₃

Podle tohoto příkladu bylo 0,5 gramu (což představuje 1,4 mmolu) sloučeniny podle Přípravy III rozpuštěno ve 20 mililitrech raethylenchloridu a 8 mililitrech triethylaminu. V dalším postupu bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,2 gramu (což představuje 1,5 mmolu) chloridu methylesteru kyseliny methylšřavelové, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po zahřátí této reakční směsi na teplotu místnosti byla tato reakční směs promíchávána po dobu 1 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo oddestilováno, zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt třikrát vodou. Organická vrstva byla usušena za použití síranu sodného Na2SO^, načež byl tento podíl zkoncentrován za použití vakua a získaný produkt byl přečištěn krystalizaci.

Výtěžek : 0,4 gramu (což je 65 %) .

R_f (III) = 0,22.

102

V následujících tabulkách XXII a XXIII jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 1.

103

O □ Ή

104

XXII (pokračování) <

£>

C <

Η

Výtěžek (% teorie)	oe 00	T* 00	u*> C\	00 00	\6	W**> n	\o o	CM 00	C\ 00
		z—*s	z—\	z—\	MM	>	z—\	z—\	z—\
			S^>	SmZ	\z		\Z		O
*,	o	00	ur>	ΜΊ	r»	CO	un	m	ΜΊ
vn	C**)	•'T	O	CC	Ό		Ό	’Τ
	o	o	o	o	o	O	o	Ó	ó
	<*)	77	re	<*í
	k—	Mm	M	M«				n
	Mm		hM	MM			MM
	u	O	CJ	O			o fS	MM o CM
	o	o	o	o
	o	o	o	o			o	O
	u	CJ	u	o	•A		u	o
	fN	Γ4	Cl	ΓΜ	Ma		CM	CM
	M··	Mae	Ml	Mm	Mm			M—
	mm	MM	MM	MM	CM		MM	MM
	O	o	u	O	u		u	u
	ΓΙ	cu	ÍN	n	n		CM	CM	l*>
	M*				o		Mm
	Mm	Mm		MM	MM	MM	M	MM
<	u 1	u 1	u 1	u 1	u	O	u i	u	u 1
N			Μ»			MM		MM	MM
		Ma		MM	MM	**	*“*	M
		rr Mm							V)
X		SCI	—	2 O	ϋ	ΰ	-	ΰ	Ma vO u
	Μ»
	m·
	u						2
	o		M·	MM	MM	tM	U	Mm	M*
·—	MM	MM	—	MM	M·	HM
>		—	MM	MM	u	M MM	M—	u	MM MM
•o
íkl
>La A	σ'	o	M-a	<s	n	''T		Ό	r>
MM			MM	MM	M*		MM	M

105

XXI TI

106

XXIII (pokručován í)

107

Příklad 28

Postup přípravy kyseliny 3-[2-(4-chlorbenzoyl)-6-(ethoxykarbonylamino) - benzofuran-3-yl ] propionové .

Podle tohoto provedení bylo 1,5 gramu (což představuje

4,2 mmolu) sloučeniny z příkladu III (z části popisu pro přípravu výchozích sloučenin) rozpuštěno v 50 mililitrech směsi methanolu a tetrahydrofuranu (v poměru 1:1), přičemž potom bylo přidáno 5,5 mililitru 2 N roztoku hydroxidu sodného. Takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež byl takto získaný produkt rozpuštěn ve vodě a okyselen za pomoci 1 N kyseliny chlorovodíkové. Získaná sraženina byla zfiltrována, promyta několikrát vodou a usušena ve vakuu. Další reakce byla provedena stejným způsobem jako je uvedené v postupu podle příkladu 1.

Výtěžek : 0,85 gramu (což je 46 %) .

R_f : 0,28 (IV).

V následující tabulce XXIV jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 28.

108

XXIV <

X kk □

c <

Výtěžek (% teorie)	78	CO	quant.	<3 ’Τ	CO 'T	89	82
*u c:	un ó	X—S > o	X“S > ©	> un o o	£ vc C	©	> o'
cí	k-k O 1	kw δ 1	fC 2 O 1	kw k— O 1	kw O 1	kw O t	kw δ 1
	jr> w CJ	k* kk O o u fS k— δ <N k- u	rt 2 O o u G (N G	^*04 O u wT1 o ΓΊ O	kk kw Γ4 O u ru kw G CM G	k“ (S o u . <N G l-Τ’ G	kw fS O o Γ4 G _ci o
N	klk	k< kk	»w	kw	kw		—
X	Vt kw CJ	ϋ	G	kk	t <p kk O Vi	is.	2 O
	k-k kw	kk	kw	f*1 G o	kw	kk
>	kw	s	kk k-k	kk kk	k-k kw	kk kk	w
Příkl.	C\ cm	o n	m	CM n	cn o	TT ΓΩ	V1 ΓΊ

109

XXIV (pokračování)

Výtěžek (% teorie)	o
*	0.26 (IV)			0.27 (IV)	(ΛΙ) ICO
	O	o t	o 1	Μι—< o 1	-OII
<	CM O CJ rs G ťN G	Cl c ω Cl G Cl μ—« G	*cM O CJ Cl G Cl o	μ-Μ Cl o u Cl μ·— u Π M- G	M- Cl o u Cl G Cl M— Mm O
N			-Τ’	μ-Μ Mm	MM
X	MM	μ-Μ MM	G	MM MM	u es
£	CN	G	=	U cc	Mm
>	MM MM		G	μμ mlm	E
Příkl.	\o	Γ ΓΊ	00 ΓΊ	c\ CO	o ΤΓ

110

Příklad 41

Postup přípravy methylesteru kyseliny N-[3-(2-karbamoy1ethyl) -2 - (4-chlorbenzoyl) -benzofuran-6-yl ] oxalaminové .

Podle tohoto příkladu bylo 0,56 gramu (což představuje

1,3 mmolu) kyseliny získané postupem podle příkladu 1 rozpuštěno v 5 mililitrech tetrahydrofuranu THF, načež bylo přidáno 0,25 gramu (což odpovídá 1,5 mmolu) 1,1’-karbony1bis-lH-imidazolu a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin.

V dalším postupu byl přiváděn po dobu 2 hodin do této reakční směsi plynný amoniak za použití přívodní trubice. Potom byla získaná směs promíchávána po dobu další jedné hodiny při teplotě místnosti, načež bylo rozpouštědlo oddestilováno za použití vakua. Vzniklý zbytek byl potom vložen do ethylacetátu a promyt třikrát vodou, jednou roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCOg a jednou roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla potom usušena za použití síranu hořečnatého MgSO^, načež bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu.

Výtěžek : 83 %.

R_f : 0,62 (V).

111

V následující tabulce XXV jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 41.

112

XXV

113

Příklad 46

Postup přípravy methylesteru kyseliny N-[2-(4-chlorbenzoyl)-3-(2-kyanoethyl)-benzofuran-6-yl]oxalaninové.

Podle tohoto příkladu bylo 0,56 gramu (což předsxavuje

1,3 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 41 rozpuštěno v 15 mililitrech dioxanu, načež bylo přidáno 0,2 mililitru (což představuje 2,6 mmolu) pyridinu a potom byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu v rozmezí od 5 do 10 °C, přičemž bylo přidáno po kapkách 0,22 mililitru (což odpovídá 1,56 mmolu) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Organická vrstva byla potom usušena a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua. Výtěžek : 74 %.

R_f : 0,83 (V).

V následující tabulce XXVI jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 46.

114

TABULKA XXVI

Cl

Příklad	R3	RZ l	Výtěžek (% teorie)
47	-OC2H5	0.5 (IV)	77
48	-OH	0.07 (IV)	80

V následující tabulce XXVII jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 1.

115

IΙΑΧΧ

116

XXVII (pokračování)

Výtěžek (% teorie)	37	cc C\	o Γ'	92	CC O	cc	66	69
Cí	00 VC o	g s—' 00 o'	Z“N > r* o	g Cl 00 ó	g s^z 00 O O	z—\ MM > V—/ VC O	Z*\ P-M S—Z ΓΊ uc c	z~\ CC ó
<	s1 CJ	PC >7* O	Ý	CM Λ—\ PC o p-m P-M O 1	PC o CM s u 1	PC M> P-M o	v\ P-M P-M CM u 0 0 u CM MM MM 0 1	Ά P-M Μ» CM u 0 0 u CM M* MM 0 1
	VI ÍC MM CM o o 1	v-> P-M ď o i	V) M« P— CM O o 1	V» Mm pm u o t	«Λ E CM O o 1	m U. u P-M u o 1	vc MM MM CM u 0	PC PM MM 0 0 1
N	E	P— P-M	P-m M	P-M M	hM pip	Mm	MM MM	|M
X	E	Z o	PC u	PC u	PC P-M o	PC P-M u	_c\ pM P-M ^sr u	P-m *T u
Ž	Z u	h- p—M	PM	pM	P-M	P-M MM	E	E
>	E	M< P—M	M< P-*	*T MM	PM pip	PM*	•Ύ* M<	Mr< PM
	Mm	P-M	P—	Mm	P-M MM	Mr* p—	E	P-M
Příklad	m vc	vc	r* VC	00 wn	O vn	O 0	3	n Ό

117

V následující tabulce XXVIII j_SOu uvedeny ktere byly připraveny analogickým postupem jako podle příkladu 28.

sloučeniny je postup

118

11ΙΛΧΧ

119

XXVIII (pokrač»vání) <

X <

Výtčžek (% teorie)	o 03	O	o o	o CA
	0.01 (V)	(Λ) 10	0.04 (V)	0.05 (V)
<	<c δ	Ý	rs δ u »	δ CM Ηγ- δ 1
N		k—		k—.
X	2 O	Γ*. k»·· δ	<C δ	<C O
£	>-	2	1—4	*T* k···
>	>—*		k—4 k—1	l-M
>-	K-		>—M *-•4	k**
Příklad	CA AO	o r-	c~-	04 o*

120

V následující tabulce XXIX jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 1.

TABULKA XXIX

Příklad	V	W	X	A	V	Výtěžek (% teorie)
75	H	H	ch3	ch3	0.8 ((IV)	83
74	H	H	H	ch3	0.3 (IV)	100
75	H	H	CN	ch3	0.85	89

121

V následující tabulce XXX jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 28.

TABULKA XXX

Příklad	V	W	X	A	Rf	Výtěžek (% teorie)
76	H	H	ch3	CH3	0.01 (V)	100
77	H	H	H	ch3	0.02 (V)	89
78	H	H	CN	ch3	0.01 (V)	93

122

V následující tabulce XXXI jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je posxup podle příkladu 1.

TABULKA XXXI

Příklad	R3	R, i	Výtěžek (% teorie)
79	-OC2H5	0.35 (IV)	58
SO	-OH	0.01 (V)	95

V následující xabulce XXXII jsou uvedeny sloučeniny, kxeré byly připraveny analogickým posxupem jako je posxup podle příkladu 1.

123

XXXII <

fa

C <

124

XXXII (pok račován í) <

P ca <

j Výtěžek	ua kA	00 O	00 C’'*	Ό o	00 ΤΓ	68	68	ua *A	36	74
	z-x		k—k k-«		z-x	2 xz	zx xz	x-z	z-x	z-x
*-	.65	x-z r-		x-z	x-z TT	VA kA	00 kA	CS c~	x-z Γ*-	S0
xZ	o	o	d	d	d	O	ó	d	d	d
	CM	cm	CM	CM	CM	rs	γμ	CM	CM	CM
	Z—s		z*x	z-x	/-X	Z-X	z-x	zx		z-x
	Ph	ΡΊ	ΡΊ	p%	ΡΊ	a	a	k-T1	a	A
		ba—	k·-	Pk
	k—k	———	k—k	kXk	-M				««k
	O	u	O	u	u	o	u	u	u	u
	X/	X—z	x-z	X-z	x-z	x-z	x-z	X-Z	X-z
	·—M	k«*	k—k	^k	»«k		‘T*		k—«
	W-<	k—k		kik	b—-					k-k
<	o	o	υ	u	CJ	u	U	u	o	u
N	k-k	k-k	b-M	k*k	k—<			k-k	k—k	k-b
k-k		k—<	i-i-	k-l	*-*	k-«	t—.		k^k
X	CN		kJP rs o	9	kik	X □	k-k	CN	k^k	Ά CM o
£	k—«	2 O	k-k k—k	k—k bM	XH	»k	1 Br i_	k—k b—k	CN	b-k
>				kwt		k-k		k—k	w-k
	·—*	1—(	hňk		.	>—1	klk	k-X	k-k
Příklad	ΜΊ	Ό	r-	00	Os	O		CN	CA	ΤΓ
	00	00	00	00	00	Os	o	Os	Cs	Os

125

XXXII (pokračování)

126

XXXII (pokračování) <

U ca <

h

Výtěžek	m 00	42	34	100	T	80	67	Cc	un	1 34
									z—\
		z—\	z—\		z—\	Z*—\		z~s		z—s
		M
	Ca		v^z	S_Z	'—z	SZ	s-z	<z	s-z	**-z
		00	00	Cc		r~	'T	MM	M-
*u	CO	CO	00	00	00	cc	CC	00	UC	θ'
Cá	©	o‘	©	©	O	©	©	O	O	O
			ΡΊ	rs	rs	PS	rs	PS
				z—s	Z~*c	z—\		z—\		es
			**	PC	PC	PC	PC	re		z-**,
			«ΒΜ	Mm	Mm	MM	Mm	M*		*c
			MM		MM	mm	MM	M		Mm
			u	u	ϋ	u	u	u		r \
	m	rc	SX		*mZ			sz		Už
	*—*		MM		MM		MM	MM	re
	mm	w	M	MM	MM	MM	MM	MM	M	Mm
<	o 1	u 1	u t	u t	u 1	o 1	u	u 1	c	ΰ
	Mm	MM	μ.M	MM	MM		MM			Mm
CsJ	MM	M»M	MM	MM	MM	MM	MM	MM	M	MM
					PC
				rc	MM			,(		PS
			O		u			t,		o
X	E		z	o	o	•M		u	M	z
	Λ
	s
	o	Ss 1
	0=0
	i
	íil	T
		O
							PC		C4
	I	1	M-S M«(	MM	MM	u	Cli	M	NO	MM Mm
							PC
							MM
*>	MM	»-M	MM	MM	M	p \	r í	MM	MM	mm
	M	•M	“*	MM	MM	Už	U^		MM	MM
Ό
CO
©	vn	CO	r*	00	CC	o	MM	(N	re	'C
0«	o	o	o	o	o	MM	M—	MM	MM	MM
				M«*		M		M	1 '	MM

- 127 XXXII (pok raeování) <

X a

e <

E-

>s >	1 36	vn 00	68	92	v-i	37	92
	z—\	t—rf	£	(AI	i-e		(III
	'mZ				SmZ		s-_ S
	T	CN		'S	C*“i	V>	oc
	<r\	»Ti	N*	P~	kr.	{*1	o
*\Z	o	o	c	o	zs	o	o
	r*·.	r*>		y		y	Ý
	•MM		M*		MM
<	u	O	u		o
N	t—<	k-M	MM
	MM	*k				u-
		ω
		CM			/-~>1
		O	o		Ui
		u	\->l
		o	/
		o	/		/
X	O	o		u	/	M	Γμ
		ke*	M			CN
	M	M	M	k-*	MM
>						HM
	k*	***	*·	MM	k-M	M*
Γ3
>u*	v*	O	r*	00	O	O	MM
&		·“*	-*	z-	—	CN	CN

128

XXX11 (pokračován í) <

fa a

<

Výtěžek	88	67	00	79	00 co	89	m m
					z-s
	O	m	s-z·	/—v	o	O	o
	©		ur>	x-z	rs	cs	mm
*u		\O	T	Γ	CO	OC	t—
fa	o	o	©	©	O	o	©
	<>	V7	v	v	0		un
		y	y	y			mm
	I				Ύ		mm
							CM
<	1	1	1	1	1	“7	O 1
N		m	tejte	m		mm
tem	m		m-.	*m	tem	tem
	9	9				ΓΟ
						mm
X	1	1	fa	Ξ	mm	CJ	=
					ť*i
					•m		m
							mm
£	tm	m	»m	m hm u	-OC	=	OCI
>	m		m		m		tem
-M	m		tem	mm	tem	mm
říklad		-
<S	ΓΊ	rf	vn	Ό		00
o-	Γ4	CN	CN	<N	(S	cs	CN
			J				-

129

XXXII (pok račování)

<

□ es <

Výtčžek	<N 00	C\ r-	M3	o	C\ 00	co	Ό co
			z**s
		X—z		x_z	s_z
*	0.79	0.71	0.82	0.75	0.82	0.81	0.34
<	y	</·> ΓΊ u o 1	Ý	Ý	y	y	y
N		i—1 w					l-~t
X		u	►M	ΰ			o
	OCIIj		fc,	►—<	fl ϋ		►—<4
>			►“·<	ΰ			o
Přík	129	OCl	m	132	133	m	ΜΊ m

130

XXXII (pokračován í)

131

XXXII (pokračování)

132

XXXII (pokračování)

133

V následující Tabulce XXXIII jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 28.

134

TABULKA XXXIII

O

X

Výtěžek (% teorie)	92	C\ 00	70
	IV)	(Λ	/-*s MM
	*sZ	s—z
	MM	V)	r~
*<-	O	o	o
cí	O	O	O
	rn	m	m
	►Τ'
	ΰ	u	ΰ
N	MM	MM
MM	»M
			A
		l/*í	>z
		*T*	T
X	Um	CM u	i
£	MM	MM
MM	MM	MM
>		M<	Mm
MM	MM	MM
o
C5
ěž	O	MM	(N
0-	Ό	\o	Ό

135

XXXIII (pokračován í) □

cs <

B-

Výtěžek (% teorie)	001	96	96	96	00 oc	87	92	100	cs ©		o
				z—s
	>	z-*\ >			z-s		>	(A	<>	(A	uZ
			<-X	<z	mZ				NX		NX
		ΓΊ	CS	00			o	Uf	ΤΓ	r—	00
	o	o	o	o			©	O	©	©	©
ďS	o	©	©	©	O	o	©	o	©	O	©
							JS	<s	CN	cn	js
							f	f	f,	u-T'
							HM	MM	UM	MHM	um
	ví	v»	Ví	Ví	v	Ví	O	O	u	O	o
	Mm	M	MM	uu	U,	UM		SX	NX	s—z
	CN	' (S	’ CN	*cn	CN	'cN	Ξ	MU	UM	ΖΣΖ	MU
<	O	O	o	CJ	o	o	u	u	O	u	u
N	t—(			UM	UU	uu			UM		uu
wm	t—t	UM	UM	Um	UM	Um	u-	MU	UM	UM
				Ví	0						Ví
		z		UM es	I				Z		*7n
X	mu	o	Z	u	I	fc	c	s	o		o
	t-		z					Um		z
£	rf um		u	M		M-M		O	U	o	U
>		MhM
uu		U	HM	UM	MM	UM	MM	MU	UM	UM
33
£	Cf		VN	©	r~	00	©	O	MU	CS	Cf
X-, £-	<3	©	©	©	©	©	©	Γ*	Γ-	f	r—
	«ΜΜ		H-H	MM

136

XXXI11 (pok račován í) <

M

C <

Výtěžek (% teorie)	87	C\	96	r-	99	08	rs r-		92
	z—\		z“s				(Λ
	h—«		>			's—Z	·>*«✓
				>	>	i/s	un		rs
*·_	—r		<N	SmZ	Nm	rs
*Z	O	o	O	o	o	o	C5		o
	<N	fS				rs	rs
	Z“->	z—>					Z“S
	rS	rs		rs	rs		rs
	MM	MM		o	o	MM	MM
	u	u	Vh	u	υ	CJ	O	US
		VmZ		rs	rs	s—z		HM	rs
	RMR	HM	MM		Mm	M*	MM		Mm
	MM	R«H	n	MM	MM	MM	kM	rs	kM
	O	o	u	u	u	O	u	u	υ
	MM	k-^		MM		MM			MM
	M<	kM	HM	R-R	R-M	H-	HM	HM	mm
			Π
	u		M			rs	rs	rs	rs
	I		I
			1			V	u	o	o
X	1			υ	u	o	o	o	o
>	•M	MM	MM			kM			mm
k-*	kM	MM	Mm	MM	MM	kM	MM	M
							rs
							MM
							o
	MM	*M	MM		MH	MM	Z-N	MM	R-M
v*	MM	Mm		u	MM			-M	MM
Ό
03
		VS	O	t-~	00	C\	O	MM	ΓΊ
	r*	r*	r*	Γ*	c~~	t	oo	OO	00
					MM	MM	^M	RM	MM

137

XXXIII (pokračování) <

ií

P <

h

Výtěžek (% teorie)		fO O	m 00	CM 00	00	quant	ό 00	00
*		CM O	O vn CM o’	0.22 (V)	0.2 (V)	O oc CM O	0.07 (V)	0.07 (V)
	cm o o o fN tam u		γ	y	y	v	r*1	ΠΊ
<	u	1	1	1	1	o 1	ω
N	M-« t>4	*—<	tam p—4	m	m·	k-	tam
		<Ή kM				U
X	□	OCI	0C1	OCI	u c	1	Q	m
Ž	m< ImW		ř—1	m	ta·«	k—4	tam *m	ΓΟ tam tam O o
		r*5
>		u o	u o		=		tam	Mm
2
Přík	183	184	185	186	187	188	681	190

138

XXXIII (pokračování)

Výtčžek (% teorie)	C\ C	8 001	V) O	100	•Z) Γ*	C\	CN	100	100
		g		U/	Um/			>	g
* Um PS*4 AA	0.07	100	100	0.05	0.41	0.21	0.07	100	0.15
								rs z—·\	rs z—u
								T’’	A-Τ’
			m		ΡΊ AA	ro A»A		u	o
	Μ»	M«A			►Ξ5
<	u 1	u	ó 1	u I	ΰ 1	u 1	O	o 1	u i
N	AA	PA		A* »^a	AA AA	AA AA	UM PA	AA	A-A AA
				rt X υ 0		A 0=8	Π
				Λ		Λ	v
X	0	«-Μ	Ξ	u 1	<*> 0	u t	o 1	ÚA	»A
£		m aa A>A u	(·> ti. u	CM O z	AA		AA	ε0Ν	o
					<*t
>	ΰ	Ξ	A·	AM	•M u	AA			AA PA
Ό ?3
£ >U Oa i	191	192	193	194	195	196	197	198	661

139

XXXI11 (pokračování)

Výtěžek (% teorie)	rc	CO \o	100	ΤΓ Ό	rc 00	04	quant.	00 o*	100
*	(Λ) 100	i (Λ) 10	0.14 (V) 1 1	0.06 (V)	i (I) 10Ό	0.33 (V)	0.41 (V)	0.07 (V)	0.06 (IV)
	cm rc δ δ 1	CM rc δ s—✓ δ 1	rs x—\ rc >*·* δ ►«•4 δ t	CM *C u δ	rc k-4 O	•.Τ’ o	CM rc u »4 δ	rc o	rc δ
N	1—(	*τ4	4^4	k-δ		rC			(-4
X		δ	rc δ	i—»4	c-	CM O 2	>—4		9
£	rC δ o	k—4	k-4 4*«4	rc ř* δ	CM O 2		CM O 2	«—	c-
>		δ	<C δ	7*	►^4	c*	kM		4*4
Příklad	o o CM	5 04	CM O CM	rc O 04	^r o CM	vc . O 04	O o CM	Γ- o CM	CO O CM

140

XXXIII (pokračování.) <

a a

a <

B-

Výtěžek (% teorie)	m	100	m	m	V~> C*>
*_ C4	0.04 (IV)	0.05 (V)	0.04 (V)	0.07 (V)	0.54 (V)
<	n m G Mm l-M u	m Mm mm u	ΓΛ C	i-n G	ΠΊ MM MM u
N	MM MM	MM *M			MM Ml
X	9	Mm u	n MM M Ό u	9	MM
Ž	MM	MM MM			i“> X o δ'-^λδ
>		MM MM	Mm		MM
Příklad 1	o CN	O CN	CN	CN CN	m CN

141

XXXIII (pokračování)

C <

ř-

Výtěžek (% teorie)	00 o			O	ΓΊ O*	O* ur>
	(Λ) 80 0			0.1 (V)	0.07 (V)	(AI) 100
<	<*> o	o c	m MM u	r*. M O	IM O	G
N	MM MM	MM	»M		MM M-·	MM
X	*«M	Mm	C00II		MM	δ
	τ*Ί			CM §Π	LL 1
Ž	V	O 1	-	v	T
>			M·		M t-M	MM
Příklad	v 04	κη 04	Ό CM	O* 04	00 04	Cs 04

142

XXXIII (pokračování) <

»* es <

H

Výtčžek (% teorie)	95	66	o		98
		V)		Z—\
	f-η	z—\ >	IV	z—s >
	s—·/			''-z
	·—·	«—>			CN
*	o	o	O	o	o
C4	o'	o	o	o	O
		y	n-J	v	Ý
			tOTR
<	0	l	ΰ	1	1
N	l-H		1
»—(				M
	o		ω
	r	f-Ί	'r
	/		/
X	z	u	/	*—<	Γ»
£		bM·		CN i i	k-H
>
	1—<		*“*	**
Ό
re
	o	—	CN	ΠΊ	re-
ft.	CN	CN	CN	(N	CN
	CN	CN	CN	CN	CN

143

XXXIII (pokračování ) ca <

Výtěžek (% teorie)	00 00	98	96	100	34	93
		x—\
	s?	>		(A	>
	''-X	'wX		'-—X	SwX
	ΓΩ	—		<S
	o	o	o	Γ4		·—
xZ	o	o	o	o	o	o
<	Ý	y	T	T	Ý	t
N
IW	k-1	kk		kk	kk
	0	9				rb
	J					kx
X			r· k·		«W	O
					ΠΊ
					o
£		kw	2	kk υ	o 1	kX
>
»—	*—*	«Μ	-w	H—.	kk
Ό
rs
*“*
	un	VO		00	O	O
	CM	CM	cs	cm	CM	m
iw	<N	CM	CM	Γ4	CM	CM

144

XXXIII (pokračování)

Výtěžek (% teorie)	100	© C\	CM C\	r*	C\ 00	ΓΊ CN	100
*,	0.25 (V)	g fS O	0.05 (V)	0.24 (V)	0.12 (V)	0.12 (V)	0.22 (V)
<	•n tem řN u	y	~OI CJ O 1	Ý	Ý	y	y
N	te-(		tem	tem tem	tem		tem tem
X	tem tem	tete	n *m u		u
£	«*1 *m 0 o	<*·, o o	tem	m r* u	tem te—t	ř- u	ca
>	►m				0
Příklad 1	CM	CM ΓΊ CM	n ΓΊ CM	v CM	V-i <*) CM	© m CM	r* ΓΊ CM

145

XXXIII (pok račován í)

CS <

Výtěžek (% teorie)	23	100	100	100	100
		z—X >	z“-\ >	z—»> >
	‘•mx	'*-x	x	s«x
		CO	—	00
*	CM	CM	CM	CM	CM
Cm	o	O	o	o	o
	v	un	<>			Γ'“,
	y	tataR		V)	VD	ma
	Γ	tam	Ύ	tam	tam	»m
		CM		me	me	oc
<	1	<J 1	1	CM o	CM o
N	tam	tam				tam
tam		tam	tam	tam	tm
						<O
						Mm
X	Cl	m	-	ΰ	Z	ϋ
		o
			m·
£		u	c		u	tam tam
>	o	tam		o
o
íkl	00	C\	o	J ,	CM	CO
>tm	co	CO			’Τ	7*·
Cel	CM	CM	cs	CM	CM	cs

146

V následujících tabulkách XXXIV, XXXV a XXXVI jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 1.

TABULKA XXXIV

Příklad	X	A	V	Výtěžek (% teorie)
244	F	ch3	0.01 (V)	93
245	Br	ch3	0.05	95
246	C2H5	ch3	0.03 (V)	100
247	O	ch3	0.06 (V)	84

147

TABULKA XXXV

Příklad	V	W	X	Z	R/ 1	Výtěžek < (% teorie)
248	Cl	H	Cl	H	0.21 (V)	79
249	H	NO,	H	H	0.20 (V)	90
250	H	CH,	H	H	0.30 (V)	75
251	ch3	H	ch3	H	0.41 (V)	96
252	H	H	NO,	H	0.21 (V)	76
253	H	cf3	H	H	0.6 (V)	100
254	H	och3	H	H	0.43 (V)	72 '
255	H	—OCHj	H	H	0.11 (V)	95

148

TABULKA XXXVI

Příklad	V	W	X	z	V	Výtěžek (% teorie)
256	Cl	H	Cl	H	0.15 (IV)	quant
257	H	ch3	H	H	0.10 (IV)	quant
258	H	och3	H	H	0.10 (IV)
259	H	cf3	H	H	0.15 (IV)
260	H	H	och3	H	0.10 (V)	50.6
261	H	H		H	0.31 (V)	89.3

149

V následující xabulce XXXVII jsou uvedeny sloučeniny, kxeré byly připraveny analogickým posxupem jako je posxup podle příkladu 1.

150

XXXVII

151

XXXVII (pokračování)

Výtčžek (% teorie)	63	82	^r oc	001	00 O	f*h O	65	59
				IV)
	MM		z“h	U-|S		MM	>·
	Cz	o*	\Z		θ'	XmZ
	c	oc	un			vo	CM	©
*	o	*?	©	©	’Τ	cs	CS	©
	C5	O	©	c	©	O	O	o
				rs
				Z*h
				MM
				u
	m			\z	ch	~Ί	rh	r*h
	MM	Mm	M·		MM
		MM	MM
<	o	u	o	u	u	O	o	o
						o
					_fS	1
					Í-Τ’
	ř**(
	M				CJ
	u				M
	o_	fi	Wh	Wh	u		CM -	Wh	Wh
	MM	M·	MM	M“	<N		MM	l-M
		MM	MM	M	MM	o
	Oí	Ό	fS	Γ4	MM		ťS	rs
	u	o	u	u	υ	1	u	u
	o	o	o	o	o	1	o	o
N		MM	M		M		MM
MM	MM	MM	··	*M	M	MM	—M
				M			e\	f*h
	cn	cn		1	f*h	(JTp	M	—
	Μ»	MM			MM	MM	O
X	o	u			u	o	u	o
			v
>		MM	1	M	MM	MM	MM	MM
	MM	MM			M		MM
*2 2	Ό	t·	00 ·	C\	O		04	C*h
	<5	©	o		o*	o-	t	O-
Cm	04	OJ	OJ	OJ	04	oj	04	04

152

XXXVII (pokračován í) <

X <

B-

Výtěžek (% teorie)	97	90 - - ------ -	83	20
*<- cí	g CN Γ- O	M s-z c*· ó	z—s > t— O	MX Ό vr> O
	Γ*ΐ M O	m MM u	ΓΊ r \ V	«J w fS o u (N u
ΓΗ cs:	U“> Mm CM u o	MM M fN u o	w-í n u o	9 1 ot 6 o
N		MM ►M		MM
X	9	M M		ř*> u
£		O O -íťj]L·	9	M MM
Příklad	t- CN	ΜΊ r* <N	r- CN	P- t CN

153

XXXVII (pokračování) <

* s

es <

h

Výtěžek (% teorie)	98	65
*u- mZ	0.93 (V)	0.9 (V)
<	<*S u	rs o
rs	iS kM rs o o	US Ίν o o
N
X	s	MM MM
£	rs o ‘9	u. C
Příklad	278	279

154

V následující tabulce XXXVIII jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 1.

TABULKA XXXVIII

Příklad	X	A	Rf*	Výtěžek (% teorie)
2S0	F	ch3	0.3 (ΠΙ)	75
2S1	Br	ch3	0.38 (ΙΠ)	78
282	C2H5	ch3	0.7 (I)	95
283	o	ch3	0-8 (I)	98
284	C,HS	c2h5	0.65 (I)	85
2S5	ch3	C,H5	0.63 (III)	89
2S6	-o	c2h5	0.57 (III)	89

155

V následující tabulce XXXIX jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 1.

TABULKA XXXIX

O

X

Příklad	V	W	X	Rf*	Výtěžek (% teorie)
287	Cl	H	Cl	0.71 (I)	87
2S8	H	NO,	H	0.75 (I)	90
289	H	ch3	H	0.72 (I)	83
290	CH-	H	ch3	0.73 (I)	78
291	H	H	NO,	0.72 (I)	68
292	H	CF-	Η	0.71 (I)	79
293	H	OCH-	H	0.79 (I)	82
294	H .		H	0.61 (I)	95

156

V následující tabulce XL jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 1.

Příklad	V	W	X	Rf*	Výtěžek (% teorie)
295	Cl	H	Cl	0.91 (V)	21
296	H	ch3	H	0.62 (I)	76
297	H	och3	H	0.68 (I)	19
298	H	cf3	H	0.79 (I)	78
299	H	no2	H	0.81 (I)	73
300	H	H	-o	0.6 ω	56

157

V následujících tabulkách XLI, XLII, XLIII, XLIV a XLV jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 1.

TABULKA XLI li

O

w

Příklad	W	X	R3	Rf*	Výtěžek (% teorie)
301	H	H	OEt	0.82 (I)	22
302	CN	H	OH	0.01 (I)	48
303	H	H	och3	0.6 (V)	17
304	H	CN	OH	0.02 (I)	«Λ O
305	H	F	OEt	0-8 (I)	39
306	F	H	OEt	0.77 (I)	42
307	F	H	OH	0.01 (I)	96
308	CN	H	OEt	0.7S (I) .	17
309	H	F	OH	0.01 (I)	97
310	H	H	OH	0.01 (I)	77
311	H	CN	OEt .. .....	0.6 (I)	A

158

TABULKA XLII

O

X

Příklad	A	X	W	R32	Výtěžek (% teorie)
312	CH,	ch3	Η	Na+	92
313	ch3	F	Η	Na+	97
314	ch3	-o	Η	Na*	90
315	ch3	ch3	Η	νή4 +	91
316	ch3	ch3	Η	®NH3-C-(CH,OH)3	99
317	-ch,ch3	F	Η	Η	100

159

TABULKA XLIII

Příkl.	R33	A	X	W	Výtěžek (% teorie)	Rf*
318	Na	ch3	c2h5	H	83
319	Na	ch3	o	H	89
320	SNH3-C-(CH2OH)3	ch3	c2h5	H	100
321	H	-O	H	H	83	0,01 (ΙΠ)
322	H	__<Q>	Cl	H	93	(o.oo5) (III)
323	H	-<	(2Η5	H	95	0.01 (III)

160

ΛΠΧ

161

XLIV (pokračování.)

162

TABULKA XLV

Příklad	R35	Výtěžek (% teorie)	R-* i
330	Naw	96.7	0.01 (IV)
331	κω	97.2	0.05 (IV)
332	®NH3-C-(CH2OH)3	80	0.01 (IV)
*»«**>	-CH2-O-CO-C(CH3)3	65.4	0.73 (ΠΙ)

163

V následující tabulce XLVI jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 1.

TABULKA XLVI

Příklad	R3	Rf*	Výtěžek (% teorie)
334	OC:HS	0.34 (III)	34
335	OH	0.02 (V)	100

164

V následující tabulce XLVII jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 1.

TABULKA XLVII

Příklad	χ(+)	Výtěžek (% teorie)
336	Na^	90
337	nh4m	95

165

V následující tabulce XLVIII jsou uvedeny sloučeniny které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 1.

166

XLVI I I <

P

C3 <

h

/xZ —k	2 XZ 'T ó	so O cn o	zx x-z (A 00 ua ©
ičžek teorie)	VO
z* x-z	•^r	00 vo	CA (A
					A
P*	T< b—<	k-k kk	k-k k-k	h-k u	u 1
		A k-k	A k-k kw CM u CM O u		A E
	k-k k-k N O CJ	u (S o u	k-k k-k CM O u	u CM O υ
	1 o u	o υ	ó u	ó u	ó o
	t—<t	k-k	k-k	k-k	k-k
*g/	2 1	2	2 1	z 1	2 t
		A	A b-k
		u _A	ΰ _A
	A kwk υ	CM	CM
X	0 X-Z	u X-Z	o	k— ' 0
$	k-k	—z kk		X	E
		a kw-	A k-k
	Ά· k-k CM O u	CM u CM O u	CS u CS o u
	CM	k-T1		A	A
<	u 1	u 1	u 1	k-k u 1	ο- υ t
lad
Příkl	00 <a ca	O\ ΓΑ CA	O ’Τ (A	»—· CA	cs k· n

167

Příklad 343

Postup přípravy methylesteru kyseliny 3-[6-(methoxvkarbonkarbonylamino) -2- (pyridin-4-karbonyl) -3benzofuranyl]propionové.

cooch₃

Podle tohoto příkladu bylo 0,45 gramu (což představuje 1,4 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu LXXIV rozpuštěno ve 20 mililitrech methylenchloridu a 8 mililitrech triethylaminu. Potom bylo při teplotě 0 ^eC přidáno 0,2 gramu (což představuje 1,5 mmolu) chloridu methylesteru kyseliny methylšťavelové, což bylo provedeno po kapkách. Po zahřátí této směsi na teplotu místnosti byla tato reakční směs promíchávána po dobu 1 hodiny.

Rozpouštědlo bylo oddestilováno, zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a tento podíl byl promyt třikrát vodou. Organická vrstva byla usušena za použití síranu sodného Na2S0₄, zkoncentrována za použití vakua a produkt byl přečištěn chromatografickou metodou.

Výtěžek : 0,27 gramu (48 %) .

R_f = 0,13 (I).

V následující tabulce XLIX jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 343.

168

XLIX <

X

S «

<

h

169

XLIX (pokračování)

170

Příklad 349

Postup přípravy kyseliny 3-[6-(hydroxykarbonkarbonvlamino) -2- (pyridin-4-karbonyl) -3-benzofuranyl ] propionové .

Podle tohoto příkladu bylo 1,5 gramu (což představuje 3,5 mmolu) sloučeniny podle příkladu 342 rozpuštěno v 50 mililitrech směsi methanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1, načež bylo přidáno 10 mililitrů 2 N roztoku hydroxidu sodného. Tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež byla rozpuštěna ve vodě a okyselena 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina byla potom odfiltrována, promyta několikrát vodou a usušena za použití vakua.

Výtěžek : 96 %.

R_f : 0,19 (V).

V následujících tabulkách L až LV jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 349.

171

TABULKA L

O o

II II

HO — C — C-NH

Příklad	R4	Rf	Výtěžek (% teorie)
350	H3C V—N h3c	0.01 (V)	64
351	/—N	0.02 (V)	60
352	N—\ O	0.01 (λ7)	44

172 z

<

□ £S <

O es

Výtěžek (% teorie)	00 o	33 I	09	88	92	74	65
		z—\ MM MM	(A	z—\	(Λ		IV)
		SwZ	SwZ	SeZ	sz		s«z
	v-z	Ό	CN	CC	wc	•M-Z	00
*u-	M	O	00	UC	o	©	ri
cá	o	Ó	©	o'	o	o	o
	rc	PC	P-M0		t T1	t PC	PC
X		p-ím	MM	«—·	P—M	P-M	H
υ	u	u	o	u	CJ	o
>	PM		P-M		P-M	P-M	MM
	MM	MM	P—M		M-M	PM	MM
>		P-M	P—M	P-M	P-M	-M	Mm
MM	P-M	P-M	P-M	P—M	P-M
				PC
	PC		PC P-M	P-M	ΜΊ	Ά
	mm1	CJ	P-M CS u
<	u 1	u 1	0 1	ó 1	o	P-M p—M
		P-M			P-M		Br
	P-M	P-M	PM	—	MM	**
		PC				PC
		P-M	O			PC
		u o				P—M —M
		P-M	1 1			o
	PS u o	u	L >			o
	/—>\ PC P-M	X2:			u 1
	PS X—s	p—M υ	X	uc		o
	PS	o	P—		cs	P-M
se rc ei	u sz	o	(S X o	cs o 1	+	-cu	CS u 1
·—	rc	T	wc	Ό	r-	co	O\
>u	uC	WC	vc	un	vc	WC	WC
0-	f)	rc	cc	CC	cc	rc	rc

173 (pokračován í) <

X

CS <

ř-

Výtěžek (% teorie)	94	06	77	97	20	27
*1— rX	0.33 (V)	0.43 (V)	0.33 (V)	0.32 (V)	0.5 (1)	0.2 (III)
					m
					o” o o o o
	f	0			x° >= 0 — 2 \
X	ocn	T	ocri	u Q	)-		Z
£	ύ	>u UM	Ua UM	UM uM	UM	CM O z
			M1
>	U-M	Um	OCI	UM	Z		UM UU
	o	<>	o	<>			Vi
	Ύ	Ύ	Ύ	Ύ	uT'		U-
<	I	I	1	1	b t		L?
ei	U»M	II	UM	II	11	UM
					vi		Ví UM
00 eí	UM	z	MM	UM UM	CM o 1		CM u i
Příkl.	360	361	362	363	\o Cf	365

174

LI (pokračování)

Výtčžek (% teorie)	06	20	62	08
	u-z	z-\	AA AA u-z	IV)
		SaZ
	V>		00
	o	Ό	NT	—M
c4	o	o'	o	O
		x” /~1		x /^1
		O—Z		o—z
		\ —
			aa	)-—
		/	aa
X	3	/	u I	/
£	Ia £2	AA Á	pa PÁ	•Á
			AA	AA
z*	AM	p—<		P«A
	v		•ΖΊ
	Y		A	rn
			mA
		AA	fS	Z,
<	1	u i	υ 1	u 1
	•A	A	AM
CC	A*	A«	AA	M-
	ΓΠ
	P*A		AA
	A·
	O		u
	rs AA		o
			rs
	u		AA
	sz u	V\	o
00	rn PA	rs	s
cí	z	u 1	u 1	PwA AA
AM
es	kO	c-	00	σ\
>Ua	kO	Ό	o	Ό
C-	m	ΓΊ	ΓΊ	m

175 ιη

176

LII (pokračován í) <

-J □

ca <

Výtěžek (% teorie)	00	00
	91 (IV)	28 (IV)
aZ	o	o
X	m Mm MM CJ 1	ΠΊ MM MM u 1
	MM	HpH
	MM	MM
>	—	MM
<		MM
σ\ Tá	CM CJ
£	r~~	00
>u<	Γ	Γ
c.	cn	cn

177

TABULKA Lili

Příkl.	X	R40	RZ 1	Výtěžek (% teorie)
379	-C(CH3)3	-c2h5	0.7 (IV)	56
380	-C(CH3)3	H	0.08 (IV)	quant.
3S1	-(CH,)3CH3	-c,h5	0.31 (I)	4S
382	Cl	-c,h3	0.5 (IV)	7.5
383	Cl	H	0.08 (IV)	95

178

ΑΠ

179

LI V (pokračováni) <

X «** <

u.

Výtěžek (% teorie)	62.2	ι/Ί	24.3	Γ-Ί
*<_	0.38 (I)	0.12 (2 x 11)	z-*\ m wn V ó	(i) 190
r-	CZ5	(Z!	o	O
mm	O	-a	<]	C^“
	ΡΠ mm u 1	ťp tem CJ 1	tem Ti u 1	\z
<N cí	Ξ o 4° z	UJ O 4° x v z	tem
gZ			E o 4” z	ΙΛ “Γ O O fM 9 - _r* X o y o o—z o o 1 X z
Příkl.	NO 00 C>	00	00 00 ΓΊ	Cs 00 ΓΊ

180

181

I.V (pokračování)

24	(A) 100
Výtěžek	83%
<	1—M O	<N u	vr» k·—! h--4 rs O
^z		re4	k-L<
7z M4	X o °y X X /	Ifl X CM O O o^° X X /	X o X /
Příklad	393	re· o m	395

182

TABULKA LVI

V následující tabulce LVI jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle příkladu 28.

Příklad	X	A	Rf	Výtěžek (% teorie)
396	C2HS	C2H5	0.01 (IV)	98
397	ch3	c2h5	0.01 (IV)	100
398	-o	C2 H5	0.01 (IV)	95

1^0 <^S~

183 «l'V!7r. ΜΙίοδ. VŠE7EČKA advc.kát γΖι 03 ΡΗΛΚΑ Z. nitková 2

Claims (10)

1. NÁROKY

   1. Oxalylamino-benzofuran- a benzothienylové deriváty obecného vzorce I :

   ve kterém znamená :

   L atom kyslíku nebo atom síry, r! znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, nebo představuje atom halogenu, karboxylovou skupinu, kvanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethvlovou skupinu nebo skupinu —OR⁵ , —SR⁶ nebo —NR⁷R⁸ , ve kterých :

   C X? Q

   R , R a R° mají stejný nebo různý význam, přičemž znamenají atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus obsahující až 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, ke kterému může být nakondenzován fenylový kruh, a který je případně

   184 substituován stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, kyanoskupinu a nitroskupinu nebo může být substituován alkylovými skupinami obsahujícími až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo znamenají alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 8 atomů uhlíku, nebo znamenají fenylovou skupinu, která je případně monosubstituována nebo disubstituována stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, atomy halogenu, karboxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo R znamená chránící skupinu hydroxyskupiny, a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku,

   R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomy uhlíku

   R znamená hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které každá obsahují až 10 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je případně monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, kyanoskupinu a alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a oxyacylovou skupinu

   185 s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které každá obsahují až 6 atomů uhlíku, a dále je v tomto souboru morfolinylová skupina a zbytek vzorce :

   nebo znamená arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, která je případně monosubstituovaná až trisubstituovaná stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, a dále alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a acylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a každá obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo znamená skupinu —NR^R^-O, ve které :

   R^ a rIO jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo znamenají alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 8 atomů uhlíku, která je případně monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, a dále alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a acylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 6 atomů uhlíku, a dále fenylovou skupinu,

   186 nebo znamenají arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, která je případně monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, a dále alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a acylovou skupinu, přičemž všechny mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo znamenají skupinu —SC^R²², ve které :

   R²² znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována fenylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo R znamená zbytek obecného vzorce :

   NHT znamená atom kyslíku nebo síry,

   A znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, karboxyskupinu nebo alkoxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou

   187 skupinu, které mohou představovat skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin obsahuj až 6 atomů uhlíku, nebo znamená alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, přičemž každá může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 8 atomů uhlíku, a každá z těchto skupin může být případně monosubstituována kyanoskupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem obsahujícím až 4 heteroatonty ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, který je případně substituován stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atomy halogenů, kyanoskupinu a nitroskupinu nebo je substituován alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo je alkylová skupina a/nebo alkenylová skupina případně substituována skupinou :

   H ve kterých :

   a znamená číslo 1 nebo 2, přičemž oba kruhy jsou případně monosubstituovány hydroxyskupinou, halogenem nebo alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo je alkylová skupina a/nebo alkenylová skupina případně monosubstituována skupinou :

   188 ’¹² , —CO—NR¹³R¹⁴ , —CONR¹⁵—SO2—R¹⁶ PO(OR¹⁷)(OR¹⁸) . —OR¹⁹ nebo

   R-> . R·?¹

   -NR,0^Z COve kterých :

   R znamená hydroxylovou skupinu, cykloalkyloxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, které mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá obsahuje až 8 atomů uhlíku,

   R^·³, R¹⁴ a R¹⁵ představují stejné nebo rozdílné substituenty, které znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo R ^J znamená atom vodíku a

   R^⁴ znamená pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus obsahuj ící až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, dále hydroxylovou skupinu nebo zbytek ;

   nebo R^x a R¹ společně s atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklus,

   189 znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, kyanoskupinu a nitroskupinu nebo může být substituována alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,

   17 18 i o

   R , R a R ^y jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,

   R znamená atom vodíku, chránící skupinu aminoskupiny nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,

   21 22

   R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, nebo R má shora uvedený význam a

   R znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 8 atomů uhlíku, která je případně substituována kyanoskupinou, methylthioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou nebo skupinou vzorce ;

   —NR^{22 23}R²⁴ nebo R

   190 ve které :

   R²³ _a r^⁴ mají stejný význam uvedený v případě substituentů R^³, R^⁴ a R^³, přičemž jsou stejné nebo rozdílné jako tyto substituenty,

   R znamená hydroxylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů, uhlíku nebo znamená výše uvedenou skupinu —NR²³R²⁴, nebo je alkylová skupina případně substituována cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nebo arylovou skupinou obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, která je případně substituována hydroxylovou skupinou, halogenem, nitroskupinou, alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 8 atomů uhlíku nebo výše uvedenou skupinou —NR²³R²⁴, nebo je alkylová skupina případně substituována indolylovou skupinou nebo pětičlenným až šestičlenným nenasyceným heterocyklem obsahujícím až 3 atomy dusíku, ve kterém jsou případně všechny -NH-funkce chráněny alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku nebo chránící skupinou aminoskupiny, nebo A představuje skupinu obecného vzorce :

   —conr¹³’r¹⁴’ , ve které znamenají :

   R^³ a R^⁴ mají stejný význam jako bylo uvedeno u R*³ a R¹⁴, přičemž jsou stejné nebo rozdílné, a R⁴ znamená fenylovou skupinu, nebo znamená pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který obsahuje až 4 atomy kyslíku,

   191 síry a/nebo dusíku jako heteroatomy, přičemž k tomuto heterocyklu může byt dále nakondenzován benzenový kruh, přičemž všechny kruhy jsou případně monosubstituovány až trisubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, naftylovou skupinu, adamantylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyridylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, fenoxyskupinu, difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, a dále alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo acylovou skupinu, které mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 11 atomů uhlíku, nebo skupinou :

   —NR²⁶R²⁷ , —SR²⁸ , SO₂R²⁹ —0—so₂r³⁰ ,

   CH₃ — (CH₂)_b»31 nebo

   CH,

   CO — CO,H₅ ve kterých :

   R²^ a R²⁷ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě R⁹ a přičemž jsou stejné nebo rozdílné jako tyto substituenty,

   0 A nebo R ° znamená atom vodíku a 97

   R ' znamená acylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku.

   192

   R²⁸ znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,

   R²^ _a jsou stejné nebo rozdílné, přičemž představují alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou případně substituovány trifluormethylovou skupinou, halogenem nebo alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,

   R znamená alkoxykarbonylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku nebo karboxylovou skupinu, b znamená číslo 0 nebo 1, nebo je fenylová skupina případně substituována fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, které jsou případně monosubstituovány až trisubstituovány halogenem, formylovou skupinou, nitroskupinou, a dále alkylovou skupinou, acylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, přičemž všechny tyto skupiny mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo R⁴ představuje adamantylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku, a solí odvozených od těchto sloučenin.

   193
2. 2. Oxalylamino-benzofuran- a benzothienylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamená :

   L atom kyslíku nebo atom síry,

   R³· znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, nebo představuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu —OR⁵ , —SR⁶ nebo —NR⁷R⁸ , ve kterých :

   R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, < < Q

   R , R a R° mají stejný nebo různý význam, přičemž znamenají atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, chinolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, 1,3-thiazolylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou případně substituovány stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu a nitroskupinu nebo mohou být substituovány alkylovou skupinou obsahující až 5 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo znamenají alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 6 atomů uhlíku,

   194 nebo znamenají fenylovou skupinu, která je případně monosubstituována nebo disubstituována stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, karboxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 5 atomů uhlíku, nebo R,5 znamená benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu,

   O ,

   R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku

   R znamená hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které každá obsahují až 8 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je případně monosubstituována nebo disubstituována stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, kyanoskupinu a alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetfiizcem a oxyacylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které každá obsahují až 4 atomy uhlíku, a dále je v tomto souboru morfolinylová skupina a zbytek vzorce :

   ch₃

   195 nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně monosubstituována substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, a dále alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a každá obsahuje až 5 atomů uhlíku, nebo znamená skupinu —NR^R^O, ve které :

   R⁹ a R·¹·® jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo znamenají alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahující až 6 atomů uhlíku, která je případně monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, dále alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a acylovou skupinu, všechny s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahující až 5 atomů uhlíku, a fenylovou skupinu, nebo znamenají fenylovou skupinu, která je případně monosubstituována až trisubstituována stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, karboxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, a dále alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž všechny mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 5 atomů uhlíku, nebo znamenají skupinu —SC^R^,

   196 ve které :

   R¹¹ znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomů uhlíku, která je případně substituována fenylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, nebo R znamená zbytek obecného vzorce :

   NHT znamená atom kyslíku nebo síry,

   A znamená atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, karboxyskupinu nebo alkoxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, které mohou představovat skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 5 atomů uhlíku, nebo znamená alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, přičemž každá může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 6 atomů uhlíku, a každá z těchto skupin může být případně monosubstituována kyanoskupinou, tetrazolylovou skupinou, oxazolylovou skupinou, oxazolinylovou skupinou, thiazolylovou skupinou nebo skupinou :

   H

   197 ve kterých :

   a znamená číslo 1 nebo 2, přičemž všechny kruhy jsou případně monosubstituovány hvdroxyskupinou, atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru nebo alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomů uhlíku, nebo je alkylová skupina a/nebo alkenylová skupina případně monosubstituována skupinou :

   —CO—R²² , —CO—NR¹³R¹⁴ , —CONR²⁵—S0₂—R²⁶ —PO(OR¹⁷)(OR¹⁸) nebo —OR¹⁹ ve kterých :

   R znamená hydroxylovou skupinu, cyklopropyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, které mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá obsahuje až 6 atomů uhlíku,

   R^23-, R²⁴ a R²⁵ představují stejné nebo rozdílné substituenty, které znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

   1 3 nebo R znamená atom vodíku a

   R²⁴ hydroxylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, dihydrothiazolylovou skupinu nebo zbytek vzorce :

   198 nebo a R^⁴ společně s atomem dusíku tvoří pyrrolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu, znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 5 atomů uhlíku, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu a nitroskupinu nebo může být substituována alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku,

   R^⁷, r1⁸ a rI^ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, nebo A představuje skupinu obecného vzorce :

   —conr¹³’r¹⁴’ , ve které znamenaj í :

   -t i » i / >

   R^iJ a R mají stejný význam jako bylo uvedeno u R^³ a R^⁴, přičemž jsou stejné nebo rozdílné jako tyto substituenty, a R⁴ znamená fenylovou skupinu, nebo znamená pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, 1,3-thiazolylovou skupinu nebo benzo[b]thiofenylovou skupinu, přičemž všechny kruhy jsou

   199 případně monosubstituovány až trisubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituentv vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, naftylovou skupinu, adamantvlovou skupinu, fenoxyskupinu, thiofenylovou skupinu, thienylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitroskupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyridylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, a dále alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a acylovou skupinu, které mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 10 atomů uhlíku, nebo skupinou :

   —NR

   26_r27 —SR²⁸ , SO₂R²⁹ (CH₂)_b>31

   CH₃ nebo

   CH ve kterých :

   R²^ a R²² mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě R⁹ a R¹®, přičemž jsou stejné nebo rozdílné jako tyto substituenty,

   9 A nebo R znamená atom vodíku a

   R²² znamená acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku,

   200 znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku,

   R.29 _a r30 jsou stejné nebo rozdílné, přičemž představují alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 5 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, které jsou případně substituovány trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu nebo alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomů uhlíku,

   R^³· znamená alkoxykarbonylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku nebo karbonylovou skupinu, ji znamená číslo 0 nebo 1, nebo je fenylová skupina případně substituována fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, které jsou případně monosubstituovány až trisubstituovány atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, formylovou skupinou, nitroskupinou, a dále acylovou skupinou, alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, přičemž všechny tyto skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a každá z těchto skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo představuje adamantylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu nebo cyklohexenylovou skupinu, a soli odvozené od těchto sloučenin.

   201
3. 3. Oxalylamino-benzofuran- a benzothienylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamená :

   L atom kyslíku nebo atom síry,

   Rl znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 3 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, nebo představuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu —OR³, ve které :

   R³ znamená atom vodíku, benzylovou skupinu, acexylovou skupinu nebo znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, nebo znamená fenylovou skupinu,

   R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku

   R·⁵ znamená hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které . každá obsahují až 7 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, fenylovou skupinu, kyanoskupinu a alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a oxyacylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které každá obsahují až 5 atomů uhlíku, a dále jev tomto souboru morfolinylová skupina a zbytek vzorce nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně monosubstituována substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, q in nebo znamená skupinu —NR R , ve které :

   R⁹ a jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo znamenají alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahující až 4 atomy uhlíku, nebo znamenají fenylovou skupinu,

   O nebo R znamená zbytek obecného vzorce :

   NHT znamená atom kyslíku nebo síry,

   A znamená atom vodíku, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopenty lovou skupinu, hydroxylovou skupinu, karboxyskupinu nebo alkoxyskupinu nebo

   203 alkoxykarbonylovou skupinu, které mohou představovat skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá z těchto skupin obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo znamená alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, přičemž každá může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 5 atomů uhlíku, a každá z těchto skupin může být případně monosubstituována kyanoskupinou, tetrazolylovou skupinou, oxazolylovou skupinou, oxazolinylovou skupinou, thiazolylovou skupinou nebo skupinou :

   (CH,) ve které :

   a znamená číslo 1 nebo 2, nebo je alkylová skupina nebo alkenylová skupina případně monosubstituována skupinou :

   —CO—R¹² , —CO—NR¹³R¹⁴ nebo —OR¹⁹ ve kterých :

   R znamená hydroxylovou skupinu, cyklopropyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, které mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, přičemž každá obsahuje až 5 atomů uhlíku,

   R¹³a R¹⁴ představují stejné nebo rozdílné substituenty, které znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

   204 nebo R¹³ znamená atom vodíku a

   R¹⁴ hydroxylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, dihydrothiazolylovou skupinu nebo zbytek vzorce :

   nebo R¹³ a R¹⁴ společně s atomem dusíku tvoří pyrrolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu,

   R¹^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, nebo A představuje skupinu obecného vzorce :

   —conr¹³’r¹⁴’ , ve které :

   R¹³ a R¹⁴ mají stejný význam jako bylo uvedeno u R¹³ a R¹⁴, přičemž jsou stejné nebo rozdílné jako tyto substituenty, a R⁴ znamená fenylovou skupinu, nebo znamená pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, které jsou případně monosubstituovány až trisubstituovány stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, naftylovou skupinu, adamantylovou

   205 skupinu, thiofenylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nitroskupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyridvlovou skupinu, fenoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, a dále alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a acylovou skupinu, které mohou byt s přímým nebo rozvětveným řetězcem a každá obsahuje až 9 atomů uhlíku, nebo skupinou :

   —NR²⁶R²⁷ , —SR²⁸ , —(CH₂)_b—0 CO—R³¹ ,

   CH,

   I

   N. .CO—CO,H₅ nebo ve kterých :

   R²^ a R²⁷ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě R⁹ a R^, přičemž jsou stejné nebo rozdílné jako tyto substituenty, nebo R ° znamená atom vodíku a

   2 7

   R znamená acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 5 atomů uhlíku,

   7 R _x

   R^xo znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku,

   R^-51 znamená alkoxykarbonylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu,

   206 b znamená číslo 0 nebo 1, nebo je fenylová skupina případně substituována fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, které jsou případně monosubstituovány až trisubstituovánv axomem fluoru, axomem chloru, atomem bromu, nitroskupinou, formylovou skupinou, a dále acylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou a alkoxykarbonylovou skupinou, přičemž všechny tyto skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a každá z těchto skupin obsahuje až 3 atomy uhlíku, nebo představuje adamantylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu nebo cyklohexenylovou skupinu, a soli odvozené od těchto sloučenin.
4. 4. Oxalylamino-benzofuran- a benzothienylové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 pro terapeutické použití.
5. 5. Způsob přípravy oxalylamino-benzofurana benzothienylových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se nejprve sloučenina obecného vzorce II :

   ^Ri

   E—HN

   CO—R_d (II)

   207 ve které :

   R¹, R⁴, A a T mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

   E znamená acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až
6. 6 atomů uhlíku nebo jinou typickou chránící skupinu aminoskupiny, eliminací skupiny E převede na sloučeninu obecného vzorce III :

   *1 4 ve které mají R , R , T a A stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž tato sloučenina v dalším stupni reaguje se sloučeninou obecného vzorce IV :

   (IV) ve které :

   R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a Z znamená atom chloru nebo bromu, v inertním rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti bazické látky a/nebo v přítomnosti přídavného činidla,

   - přičemž se dále popřípadě odstraní chránící skupiny,

   - dále se dále případně alkylují aminoskupiny, hydrolyzují se esterové skupiny, esterifikují se kyseliny za použití vhodných alkoholů v přítomnosti katalyzátoru,

   - nebo přímo estery nebo volné karboxylové kyseliny reagují s aminv.

   208 6. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje přinejmenším jeden oxalylamino-benzofuran- a benzothienylový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 a farmaceuticky přijatelné ředidlo.
7. 7. Prostředek podle nároku 6 pro léčení akutních a chronických zánětových onemocnění.
8. 8. Prostředek podle nároku 6 pro léčení akutních a chronických zánětových onemocnění dýchacích cest.
9. 9. Použití oxalylamino-benzofuran- a benzothienylových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 pro přípravu léčiv.
10. 10. Použití podle nároku 9 pro přípravu léčiva k léčení akutních a chronických zánětových onemocnění.