JPS58188883A - エルゴリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエルゴリン誘導体、それらの製法、およびそれ
らを含有する薬学的組成物に関する。

本発明は一般式■ （式中Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は水
素原子または）１０ゲン原子またはメチル基であり、Ｒ
３は水素原子またはメトキシ基であり。

Ｒ４は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基であり、
ＸおよびＷのそれぞれは独立して水素原子、メチル基、
塩素原子また傾メトキシ基を表わしそしてｎは０．１ま
たは２である）を有するエルゴリン誘導体を提供するも
のであり、そしてさらにかかるエルゴリン誘導体の薬学
的に受容しうる塩をも提供するものでちる。

本発明はまたテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ドまたはジオキサンのような溶媒中一般式■ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは前記定義のと
おりである）を有するエルゴリン８−カルボン酸の活性
化エステルを一般式■ （式中ＸおよびＷは前記定義のとおりである）を有する
４ニアミノ−ピリジンと５０〜１００℃で２４〜４８時
間反応させることからなる前記一般式Ｉを有するエルゴ
リン誘導体の製法をも提供するものである。適当な活性
化エステルは式■のエルゴリン８−カルボン酸をテトラ
ヒドロ７ラン中Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミドの存在下に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと還
流下に２〜５時間反応させることにより調製されるもの
である。

本発明によるエルゴリンアミドは化学分野において簀通
に用いられる技術により一般に単離されそして結へ化、
クロマトグラフィーまたは塩形成によりさらに精製され
る。

本発明によるエルゴリンアミドおよびそれらの薬学的゛
に受容しうる塩はラットで強い抗ブロックチン活性を有
することが示された。これら化合物のプロラクチン分泌
抑制作用はラットでの卵着床阻止作用を判定することに
より間接的に評価されてきた。エルゴリン誘導体にとっ
てこの活性は抗プロラクチン活性と相互に関連している
とみなされ（Ｅ、ＦｌｕｃｋｉｇｅｒおよびＥ、’Ｄｅ
ｌＰｏｚｏ両氏のｒ　Ｈａｎｄｂ、　Ｅｘｐ、Ｐｈａｒ
ｍａｃ、　Ｊ第４９巻第６１５頁（１９７８年）参照〕
、プロラクチンはラツ）Ｋおける妊娠の第１部の維持に
含まれる唯一の下垂体性ホルモンである［　Ｗ、に、Ｍ
ｏｒｉｓｃｈｉｇｅおよびＩ、　Ｒｏｔｈｃｈｉｌｄ両
氏のｒ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　Ｊ第９５巻第２
６０頁（１９７４年）参照］。

体重２００〜２５０１１の妊娠したスプレーグートウリ
ー（８ｐｒａｇｕｅ−Ｄｏｗｌｅｙ’）系ラットが使用
された。試験する予定の化合物を希鉱酸中に溶解させた
ものを妊娠第５８目に６〜８匹のラット群に軽口投与し
た。動物を第１４日月に殺しそして子宮を検査した。着
床部位の欠如を抗プロラクチン活性の判定基準としｆＣ
ａ　ＥＤ　ｓｏ評価のために幾通りかの量について試験
した。参照標準物としてブロモクリプチン（Ｂｒｏｍｏ
ｃ　ｒｙｐｔｌｎｅ　）が使用された。

それらの結果を下記の表に示す。

表 −６−メチルエルゴリン−８β−カルボ考１．８サミド Ｎ−（２１６′−ジメチル−４′−ピリミジル）−２，
６−シメチルエルゴリンー８β−カル　　　０．５〜１
ボキサミド Ｎ−（２１６′−ジメチル−４′−ピリミジル）−６−
−１０ピルエルコリン−８β−カルボ０．３キサ２ド Ｎ−（２；６’−ジメチル−４′−ピリミジル）−６−
７リルエルゴリンー８β−カルホキ　　　１〜０．５サ
ミド ２−ブロモ−α−エルゴクリブチ／（プロ　　　　５．
７モクリプチン）（参照化合物として） 新規なエルゴリン誘導体は着床阻止剤としてはブロモク
リプチンより５〜１９倍活性が高いことがこの表から明
らかである。上記結果からこれらの新規エルゴリン誘導
体は産褥授乳の抑制、乳漏症の抑制および高プロラクチ
ン血症による不妊症の治療のようなプロラクチンレベル
を減少させることが所望されるすべての状況において臨
床的に有利に開発されうろことｌ′ｉ論理上予想できる
。これら化合物はまたそれらのドーパミン働筋活性のゆ
えに、バーキンンン氏病および末端巨大症の治療にブロ
モクリプチンと同様に利用されうる。従って本発明はさ
らに薬学的に受容しうる希釈剤または担体と混合した前
記一般式■を有するエルゴリン誘導体または薬学的に受
容しうるその塩を包含する薬学的組成物をも提供するも
のである。

本発明を以下の例によシ説明する。

例　　１ Ｎ　−（２’、６’−ジメチル−４７−ピリミジル）−
６−メチルエルゴリン−８β−カルボキサミトチトラヒ
ドロフラン１８０ｏ−中の６−メチルエルゴリン−８β
−カルボン酸１１ＪＩ、１−ヒトルキシベンゾトリアゾ
ール１６．２ＩおよヒＮ、Ｎ′−ジシクロへキシルカル
ボジイミド７４．１６１！からなる混合物を４時間還流
させた。次に４−アミノ−２，６−シメチルピリミジン
７、５９　＃を加えそして１８時間還流を継続させた。

沈殿したジシクロヘキシル尿素を炉去し、ろ液を真空下
に蒸発乾固させそして固体残留物をクロロホルム中に溶
解させそして次に塩酸５−を含有する水で抽出した。酸
性抽出液を過剰の重炭酸ナトリウムを用いて中和しそし
て次にクロロホルムで抽出した。有機層の残留物をメタ
ノールから結晶化させて標記化合物１６Ｉを得た。融点
２５８〜２６０℃。

例　　２ Ｎ　−（２’、６’−ジメチル−４′−ピリミジル）−
１，６−ジメテルエルゴリンー８β−カルボキサミドロ
ーメチルエルゴリン−８β−カルボン酸の代シに１，６
−シメチルエルゴリンー８β−カルボン酸を使用して例
１におけると同様に操作すると標記化合物が６８％の収
率で得られた。融点２０１〜２０３℃。

例　　３ Ｎ−（４’−ピリミジル）−６−メチルエルゴリン−８
β−カルボキサミド ４−アミノ−２，６−シメチルピリミジンの代りに４−
アミノピリミジンを使用して例１におけると同様に操作
すると標記化合物が７５チの収率で得られた。融点２２
７〜２２９℃。

例　　４ Ｎ　−（２’、６’−ジメチル−４′−ピリミジル）　
−２，６−シメチルエルゴリンー８β−カルボキサミド
６−メチルエルゴリン−８β−カルボン酸ノ代すＫ　２
，６−シメチルエルゴリンー８β−カルボン酸を使用し
て例１におけると同様に操作すると標記化合物が７２俤
の収率で得られた。融点１５２〜１５４℃。

例　　５ Ｎ　−（２’、６’−ジメチル−４′−ピリミジルン〜
６−ブロビルエルゴリンー８β−カルボキサミドローメ
チルエルゴリン−８β−カルボン酸の代シに６−ブロビ
ルエルゴリンー８β−カルボン酸を使用して例１におけ
ると同様に操作すると標記化合物が６５％の収率で得ら
れた。融点１２０〜１２２℃。

例　　６ Ｎ　−＜　２’、＜５’−ジメチル−４−ピリミジル）
−６−アリルエルゴリン−８β−カルボキサミドローメ
チルエルゴリン−８７−カルボン酸の代シに６−アリル
エルゴリン−８β−カルボン酸を使用して例１における
と同様に操作すると標記化合物が７０チの収率で得られ
た。融点１８２〜１８６℃。

例　　７ Ｎ　−（２／、、ｓ／−ジメチル−４′−ピリミジル）
−６−イソプロビルエルゴリン−８β〜カルボキサミ　
　ド ローメチルエルゴリン−８β−カルボン酸の（１に６−
イソプロビルエルゴリン−８β−カルボン酸を使用して
例１におけると同様に操作すると標記化合物が６９チの
収率にて得られた。

融点１１６〜１１８“ｃｏ 例　　８ Ｎ−（２′、６′−ジメチル−４７−ピリミジル）−１
−メチル−６−アリルエルゴリンー８β−カルボキサミ
ド ローメチルエルゴリン−８β−カルボン酸の代！７Ｋ　
１−メチル−６−アリルエルコリン−８β−カルボン酸
を使用して例１におけると同様に操作すると標記化合物
が７３％の収率で得られた。融点１６８〜１７０℃。

例　　９ Ｎ　−（ａ／−ピリミジル）−１０−メトキシ−６−メ
チルエルゴリン−８β−カルボキサミド１０−メトキシ
−６−メチルエルゴＩ）７−ｆ３β−カルボン酸を使用
して例１におけると同様に操作すると標記化合物が７０
％の収率で得られた。融点２４６〜２４７℃。

例　　１Ｏ Ｎ　−（２’、６’−ジメチル−４′−ピリミジル）−
６−メチルエルゴリン−８α−カルボキサミドローメチ
ルエルゴリン−８α−カルボン酸を使用して例１におけ
ると同様に操作すると標記化合物が７１チの収率で得ら
れた。融点２５８〜２６０℃。

例　　１１ Ｎ　−（２’、６’−ジメチル−４′−ピリミジル）−
６−ブロビルエルゴリンー８α−カルボキサミド６−ブ
ロビルエルコリンー８α−カルボン酸を使用して例ＩＫ
おけると同様に操作すると標記化合物が６０％の収率で
得られた。融点２０４〜２０５℃。

例　　１２ ２−　（−６−メチルエルゴリニル・−８β）　−Ｎ−
２′、６フージメチルーｌ−ピリミジニル−アセトアミ
ド６−メチルエルゴリニル−８β−酢酸を使用して例１
におけると同様に操作すると標記化合物が６８ｇ６の収
率で得られた。融点２４５〜２４７℃。

例　　１６ ６−（６−メチルエルゴリニル−８β）−Ｎ−２’、６
’−ジメチル−４７−ピリミジニル−プロピオンアミド ５−　＜６−メｆルエルゴリニル−８β）−フロピオン
酸を使用し′て例１におけると同様に操作する、と標記
化合物が７０−の収率で得られも融点１９５〜１９６℃
。

ソシエタ・はル・アツイオ一二 第１頁の続き ＠ｌ！−間者　　エンリコ・ティ・サルレイクリア国２
０１２２ミラノ・ヴイ アウニオーネ７ ０発　明　者　ダニエラ・ルツジエリ イタリア国２０１４９ミラノ・ヴイ アジョヴアンニダプロシダ２１ ０発　明　者　オスヴアルド・サビｍ：イタリア国２１
０１３ガララーテー ヴアレーゼ・ヴイア・ボスキナ ０ ０発　明　者　アルデミオ・テムペリッリイタリア国２
０１４６ミラノ・ヴイ アアングイツソラ２１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式Ｉ （式中Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は水
   素原子または）１０ゲン原子またはメチル基であシ、Ｒ
   ３は水素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４は１〜４個
   の炭素原子を有する炭化水素基であり、ＸおよびＷのそ
   れぞれは独立して水素原子、メチル基、塩素原子ま九は
   メトキシ基を表わしそしてｎは０．１または２である）
   を有するエルコリン誘導体。 ２）Ｎ−（２′、６′−ジメチル−４１−ピリミジル）
   −６−メチルエルゴリン−８β−カルボキサミドである
   前記特許請求の範囲第１項に記載のエルゴリン誘導体。 ３）　　Ｎ　−（２’、６’−ジメチル−４′−ピリミ
   ジル）−１，６−シメチルエルゴリンー８β−カルボキ
   サミドである前記特許請求の範囲第１項記載のエルコリ
   ン誘導体。 ４）Ｎ−（４’−ピリミジル）−６−メチルエルゴリン
   −８β−カルボキサ２ドである前記特許請求の範囲第１
   項記載のエルゴリン誘導規５）　　Ｎ　−（２’、６’
   −ジメチル−４′−ピリミジル）−２，６−シメチルエ
   ルゴリンー８β−カルボキサミドである前記特許請求の
   範囲第１項記載のエルコリン誘導体。 ６）　　Ｎ　−（２；６′−ジメチル−４′−ピリミジ
   ル）−６−ブロビルエルゴリンー８β−カルボキサミド
   である前記特許請求の範囲第１項記載のエルゴリン誘導
   体。 ７）　　Ｎ　−（２’、ｓ’−ジメチル−４′−ピリミ
   ジル）−６−アリルエルゴリン−８β−カルボキサミド
   である前記特許請求の範囲第１項記載のエルゴリン誘導
   体。 ８）　　Ｎ　−（２’、６’−ジメチル−４′−ピリミ
   ジル）−６−イ”）−１０ピルエルゴリン−８β−カル
   ボキサミドである前記特許請求の範囲第１項記載のエル
   ゴリン誘導体。 ９）　　Ｎ　−（２ｔ、６ｔ−ジメチル−４′−ピリミ
   ジル）−１−メチル−６−アリルエルゴリン−８β−カ
   ルボキサミドである前記特許請求の範囲第１項記載のエ
   ルゴリン誘導体。 １０）Ｎ−（４’−ピリミジル）−１０−メトキシ−６
   −メチルエルゴリン−８β−カルボキサミドである前記
   特許請求の範囲第１項記載の１１）　　Ｎ　−（２’；
   ６’−ジメチル−４′−ピリミジル）−６−メチルエル
   ゴリン−８α−カルボキサミドである前記特許請求の範
   囲第１項記載のエルゴリン誘導体。 １２）　Ｎ　−（２’、６’−ジメチル−４′−ピリミ
   ジル）−６−−／ロピルエルゴリン−８α−カルボキサ
   ミドである前記特許請求の範囲第１項記載のエルゴリン
   誘導体。 １５）２−（６−メチルエルゴリニル−８β）−Ｎ　−
   ２１，６／−ジメチル−４′−ピリミジニル−アセドア
   建ドである前記特許請求の範囲第１項記載のエルゴリン
   誘導体。 １４）５−（Ｓ−メチルエルゴリニル−８β）−Ｎ　−
   ２：６１−シイチル−４′−ピリミジニループロピオン
   アζドである前記特許請求の範囲第１項記載のエルゴリ
   ン誘導体。 １５）溶媒中に溶解された一般式■ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびｎは前記特許請求
   の範囲第１項に定義されたとおシである）を有するエル
   ゴリ／８−カルボン酸の活性化エステルを弐■ （式中ＸおよびＷは前記特許請求の範囲第１項に定義さ
   れたとおシである）を有する４−アミノ−ピリミジンと
   反応させることからなる前記特許請求の範囲第１項記載
   の式Ｉを有するエルゴリン誘導体の製法。 １６）前記溶媒がテトラヒドロフラン、ジメチルホルム
   アミドまたはジオキサンである前記特許請求の範囲第１
   ５項記載の方法。 １７）前記活性化エステルが前記式■を有するエルゴリ
   ン８−カルボン酸をテトラヒドロ７ラン中Ｎ、Ｎ’−ジ
   シクロヘキシル、カルボジイミドの存在下に１〜ヒドロ
   キシベンゾトリアゾールと還流下に２〜５時間反応させ
   ることによりｐＩ＃されたものである前記特許請求の範
   囲第１５および１６項記載の方法。 １８）反応が５０〜１００’Ｃで２４〜４８時間実施さ
   れる前記特許請求の範囲第１５〜′１７項記載の方法。 １９）経口または非経口投与のための薬学的に受容しう
   る希釈剤または担体と混合し′＃：、前記特許請求の範
   囲第１〜１４項のいずれかの項に記載された化合物の治
   療上有効な童を含有する薬学的組成物。