PT99404A

PT99404A - Processo para a preparacao de derivados de imidazol e de benzimidazol indol- e benzimidazol-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT99404A
Application number: PT99404A
Authority: PT
Inventors: Michael Anthony Poss
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1991-10-31
Publication date: 1992-09-30
Also published as: PH31175A; PL168902B1; MX9101873A; FI915148A0; JPH0592969A; MY108611A; PL292249A1; AU8691091A; CN1061224A; IL99917A0; IE913785A1; NO914263L; HUT59677A; NO180749C; HU913418D0; RU2111208C1; NO180749B; EP0488532A1; CA2054594A1; NZ240383A

Description

PROCESSO PARA A PREPARACAO DE DERIVADOS DE IMIDAZOL E DE BENZIMIDAZOL INDOL- EBENZIMIDAZOL-SUBSTITUÍDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM." A presente invenção diz respeito a novos compostos imidazóiicos substituídos que são úteis como agentes anti-hipertensores.

De acordo com a presente invenção, descrevem-se novos compostos que inibem a acção da hormona Angiotensina II. Estes compostos exibem a fórmula gerai

(I) na qual X representa um átomo da azoto ou um grupo de fórmula geral R4--C- na quai R4’ representa um átomo de hidrogénio ou de halo-géneo, um grupo halogene*alquilo, alquilo, arilo, ciclo-alquilo ou 1 ο

II aralquilo ou um grupo de formula geral -CRg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou ciclo-alquilo com 3 a $ átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral {CH2)p CgHg, QRn ou NRt2Ri3 em que Rn representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-6f cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo ou um núcleo carbocíclico com 5 a 7 membros eventuaimente condensado com um outro núcleo carbocíclico com 6 a 7 membros, ou um grupo de fórmula geral 0 -CH2—I--| ii I I 0 II yR21 .0 ll CH-O- I -C-R2 2 r °Xf° 1 -ch2-c- -N \ ou -CH2-C-OR7 Ry R21 &2 2 • R22 em que R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou perfluoroalquilo com 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, fenilo ou benzílo, R21 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo ou arilalquilo e R22 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo aqluilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo ou alcoxi ou R21 e R22 representam, considerados conjuntamente, um grupo -(CH2Í2'í -ÍCH2Í3-, -CH-CH- ou 2

?*Rl2 e R13 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ο^.φ fenilo, benzi-lo ou α-metil-benzilo ou R^2 e R13 formam, considerados con-juntamente, um grupo de fórmula geral t

x na qual Q representa um átomo de oxigénio, um grupo CH2 ou um grupo de fórmula geral NR14 na qual R14 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo, aral-quilo ou cicloaiquílo e t representa zero ou o número inteiro 1; e p representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; encontrando-se a ligação dupla sempre presente quando X representa um átomo de azoto;

Ri representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo “NO2, halogeno-alquilo ou -CN; e R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo CN, alquilo Ci-io ou alcenilo 03-10 comportando estes grupos, eventualmente, um átomo de flúor como substituinte; ou fenilalcenilo em que o radical alifático comporta 2 a 6 átomos de carbono; ou um grupo de fórmula geral -(CH2)nrimidazol-1-ilo ou '(C^m" -1,2,3-triazolilo comportando, eventualmente, um a dois subs- 3 tituintes escolhidos entre grupos alquilo Ci-4 ou grupos de fórmula geral CO2R7; -{CH2)nrtetraz°liIo; -(CH2)nOR6; O R7

II I -(CH2)n-OCR7; -(CH2)nSR8; -CH=:CH(CH2)sCHOR8; O II -CRg;

O II -CH = CH{CH2)SCR9; -(CH2)s-CH-COR9; ch3 Y

O -CH = CH(CH25sOCRg;

O Y

Ί II ’ÍCH2)nCRg; -(CH2)nOCNHR1o;

Y (CH2)nNR6CORio; -ÍCh^nNRôCNHRio; -<CH2)nNR6SQ2RlO;

Y -(CH2)nMR6CRlo; "(CH2)mF; -(CH2)mON02; -(CH2)mN3;

-(CH2}mN02 ou -(CH2)m-N

O em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^.g, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j.g, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, benzilo, acilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenacilo, R-jo representa um grupo alquilo C-j.g ou perfluoroalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, 1-adamantilo, 1-naftilo ou Hl-naftiOetilo ou um grupo de fórmula geral (CH2 )pC6H6* Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, m representa um número inteiro de 1 a 5, n repre- 4 senta um número inteiro de 1 a 10 e s representa zero ou um número inteiro de 1 a 5; ou R·] e R2 considerados conjuntamente com os átomos de Garbono do núcleo imídazol a que estão ligados, formam um grupo benzimidazol de fórmula geral

na qual A representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo, CgFg ou alcoxi-C^.e ou um grupo de fórmula geral CXF2X + 1, -(CH2)xOH, -(CH2)x-0-alquilo Ci_4,

O O

II II -(CH2)x-OCH, ~(CH2)x-OC-alquilo 0^.4 ou -CORg em que x representa um número inteiro de 1 a 6; B representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo alquilo, C0F5 ou alcoxi Ct-0 ou um grupo de fórmula geral CxF2x + i, e R3 representa um grupo alquilo 02-iq, alcenilo ou alcinilo com 3 a 10 átomos de carbono comportando estes grupos, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de flúor ou grupos de fórmula geral CO2R7; cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo €1.4; cicloalquílalcenilo ou cicloalquilal-cinilo com 6 a 10 átomos de carbono; benzilo comportando, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhidoís) entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi 0-).4, alquilo C1-4 ou nitro, ou um grupo de fórmula geral -(CH2)sZ(CH2)m^'f compor- 5 tando eventualmente como substituintes átomos de flúor ou grupos de fórmula geral CO2R7, na qual R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 0-¾.©, cicloalquilo C3.Q, alcenilo C2-4 ou alcinilo C2-4, e Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR©, R4 tem o significado definido antes para o símbolo R4> e

Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo -NHSQ2CF3, 0 II -SO3H, -CÍCF3)20H, -PO3H, -CONHNHSO2CF3, ΌΘ-0Η, 0 0 OH II li -0-ΡΌΗ ou -NHP-OH ou um grupo de fórmula geral

OH 0 II -CONHOR-j g, -CRq, OH O

I OH

-N •N

115? -COOCH-OCR16, ,N-N

-C—C-P-OH, _cotm// R19 OH R11 'N-C I \ R11 CF3 ,N-N-Rn

'N—N 6 -ch2

1 ou

N^=^N

O em que R-jg tem o significado definido para o símbolo R14; Rie representa um grupo alquilo Ci_q ou um grupo de fórmula geral -NRi7Rig ou -CH-CH2CO2R7 em que R17 e R-jg representam, NH2 cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq-g ou benzilo ou Rq7 e Rqg constituem, considerados conjuntamente, 3 a 6 átomos de carbono que formam, com 0 átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo tetra- a heptagonal; Rqg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq.g ou fenilo, e R20 representa um grupo -CN ou -NO2 ou um grupo de fórmula geral -CO2R7, bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus pró-fármacos. A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral I e a composições farmacêuticas e métodos que utilizam estes compostos. 7 O termo "arilo" quando utilizado ao longo desta memória descritiva, individualmente ou incluído em um grupo maior, diz respeito a um grupo fenilo comportando, eventuaimente, como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxi, alquil-tio, hidroxi, alcanoilo, nitro, amino, di-alquilamino ou tri-fiuorometilo. Preferidos são os grupos fenilo e fenilo monossubstítuídos, preferindo-se um grupo fenilo. O termo "alquilo" quando utilizado nesta memória descritiva, individualmente ou incluido em um grupo maior, diz respeito a grupos com 1 a 10 átomos de carbono. Preferidos são os grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. O termo "cicloalquilo” quando utilizado nesta memória descritiva, individualmente ou incluido em um grupo maior, diz respeito a grupos com 3 a 7 átomos de carbono. O termo "alcoxi" quando utilizado nesta memória descritiva, individualmente ou incluido em um grupo maior, diz respeito a grupos com 1 a 8 átomos de carbono. Preferidos são os grupos alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono. O termo "halogéneo" quando utilizado nesta memória descritiva, individualmente ou incluido em um grupo maior, diz respeito a átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo preferindo-se os átomos de flúor e de cloro.

Deve ter-se em atenção que a presente invenção pretende incluir pró-farmácos, isto é, ésteres, acetais e/ou acetais mistos dos compostos de fórmula geral I. 8

Por exemplo, estes derivados foram descritos em Desian of Prodruas. editado por H. Bundgard (Elsevier, 1985) e em Methods in Enzvmology, Vol. 42, pág. 309-396, editado por K. Widder et al. (Academic Press, 1985), Embora os pró--farmácos dos compostos de fórmula gerai I sejam, na generalidade, representados por compostos descritos na presente invenção em que um ou mais grupos representados pelo símbolo Rn (não representando R-j-j um átomo de hidrogénio) se encontram presentes nos grupos representados pelos símbolos R2, R4 e/ou R5, deve ter-se em atenção que um qualquer radicai posicionado em Rn que seja cindido in vivo para se obterem compostos de fórmula geral I na qual Ri 1 representa um átomo de hidrogénio, se inclui no âmbito e no espírito da presente Invenção,

Para preparar compostos de fórmula geral I na qual R/j.' e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, se encontra presente a ligação dupla, X representa um átomo de carbono e Rq e R2 não formam um núcleo benzénico, faz-se o acoplamento de um composto de fórmula geral

(H)

H na qual R^ não representa um grupo halogeno-alquílico ou

H na qual R-j representa um grupo halogeno-alquílico, 9 (III) com um composto de fórmula geral

*5

na qual L representa um grupo eliminável como, por exemplo, um átomo de ha-logénio, na presença de um agente de acoplamento como, por exemplo, hexa-metil-disilazano de potássio, no seio de dissolventes tais como o tetra-hidrofu-rano e a dimetil-formamida, para se obterem compostos de fórmula geral

(IV) 10

Utilizando técnicas conhecidas como, por exemplo, a acilação e a atquilação, pode converter-se o composto resultante de fórmula geral IV em compostos com outros grupos representados pelo símbolo 1¾.

Subsequentemente, pode tratar-se um aldeído de fórmula gerai IV com um agente redutor como, por exemplo, hidreto de boro e de sódio no seio de um dissolvente como, por exemplo, o etanol, para se obterem compostos de fórmula geral

(la) isto é, compostos de fórmula geral 1 na qual 1¾ representa um grupo -CH2-OH. Utilizando técnicas conhecidas, podem preparar-se a partir de compostos de 11 fórmula geral la compostos de fórmula geral I na qual R2 não representa um grupo -CH2OH. Por exemplo, álcoois de fórmula geral la podem ser alquilados ou adiados, obtendo-se os compostos correspondentes de fórmula geral I. Alternativa mente, podem preparar-se compostos de fórmula geral I a partir de compostos de fórmula geral IV mediante uma reacção de Wittig que permite a homologação do aldeído.

Os aldeídos imidazólicos de fórmula geral II, isto é, os compostos de fórmula geral II na qual R-j não representa um grupo halogeno-alquílico, podem preparar-se tratando-se um composto de fórmula geral

N

(V) no seio de piridina, com um agente de oxidação como, por exemplo, óxido de manganésio.

Os compostos de fórmula geral III podem preparar-se mediante acoplamento de um composto de fórmula geral.

H (VI) com um composto de fórmula geral 12 na qual X representa um átomo de halogéneo como, por exemplo, um átomo de bromo, por exemplo, no seio de piridina e na presença de óxido de cobre, para se obterem compostos de fórmula geral

(VHI) [Oh

Utilizando metodologia conhecida, pode adicionar-se um grupo eliminável representado pelo símbolo L como, por exemplo, um átomo de halogéneo, tal como um átomo de bromo, obtendo-se compostos de fórmula geral

(llla)

Os compostos de fórmula geral VI podem preparar-se utilizando técnicas conhecidas tais como as descritas em J. Heterocvclic Chem., 25, 1 (1988),

Os compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de azoto podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula

H (IX) preparado de acordo com a técnica descrita por Mathias et al., Svnthetic Communications, 5, 461-469 (1975), com um composto de fórmula

na presença de uma base como, por exemplo, carbonato de potássio e no seio de um dissolvente como, por exemplo, a dimetilformamida, obtendo-se um composto de fórmula

(XI)

-CN 0+ 0 composto de fórmula XI resultante pode tratar-se depois Gom N-bromossucci-nimida e um iniciador de radicais como, por exemplo, o 2,2'-azobisisobutironi-trilo, no seio de um dissolvente como, por exemplo, o tetracloreto de carbono, obtendo-se um composto de fórmula 14 (XII) y

ο

-CN 0 composto intermédio resultante de fórmula XII pode acoplar-se com um aldeído de fórmula geral II para se obterem compostos de fórmula geral

(XIII)

Os aldeídos de fórmula geral XIII podem tratar-se como os aldeídos de fórmula geral IV descritos antes, obtendo-se um composto de fórmula geral 15 (XIV)

Os compostos de fórmula geral XIV podem reagir depois com um composto de fórmula (n-Bu)3SnN3, obtendo-se compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de azoto e Rg representa um grupo ,Ν="Ν

kN-N-H

Os compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de azoto e Rg não representa um grupo

N=-N

N-N-H podem preparar-se utilizando um composto intermédio de fórmula geral VII em vez do composto de fórmula X descrito antes.

Os compostos de fórmula geral I na qual R^ e R2 formam, considerados con-juntamente com o núcleo imidazólico ao qual se encontram ligados, um grupo 16 benzimidazólico, podem preparar-se utilizando a metodologia descrita na patente de invenção norte-americana IM° 4 880 804.

Compostos de fórmula geral

isto é, compostos em que Ri representa um grupo halogeno-alquílico, podem preparar-se tratando, inicialmente, um composto de fórmula geral

O

II halogeno-alquÍI-e-CH2-COOR7 (XV) com, por exemplo, nitrito de sódio e um ácido como, por exemplo, o ácido acético, para se obter um composto intermédio de fórmula geral

0 N

II II halogeno-alquil-C-C-COOR7 (XVI) O composto resultante pode tratar-se depois com um aldeído de fórmula geral R3CHO (XVII) na presença de hidróxido de amónio, obtendo-se um composto de fórmula geral 17 (XVIII) (XVIII)

N-!-^.COOR7

I

OH que se reduz depois, por exemplo, com cloreto de titânio na presença de um tampão como, por exemplo, acetato de sódio, obtendo-se um composto de fórmula geral ΙΓ.

Os compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de azoto, podem preparar-se mediante acoplamento de um composto de fórmula geral

L

(lllb)

com um composto de fórmula geral II ou ΙΓ, descrito antes, utilizado no acoplamento de compostos de fórmulas gerais II e Hl.

Os compostos de fórmula geral lllb, podem preparar-se utilizando metodologia conhecida. Por exemplo, para preparar um composto de fórmula geral lllb na qual R4 representa um grupo halogeno-alquilo, faz-se reagir inicialmente um composto de fórmula 18 (XIX)

com um composto de fórmula geral

O O (XX)

II II halogeno-alquil-C-O-C-halogeno-alquilo

O O como, por exemplo, o composto de fórmula CF3-C-O-C-CF3, no seio de dissolventes como, por exemplo, 0 dioxano ou a piridina, obtendo-se um composto intermédio de fórmula geral ——-—----- ch3 o

halogeno-alquilo (XXI)

Os compostos de fórmula geral XXI podem tratar-se com um agente redutor como, por exemplo, zinco, na presença de um ácido como, por exemplo, 0 ácido sulfúrico no seio de dissolventes tal como a água ou o metanol, obtendo-se um composto de fórmula ---—--— ch3

19 (XXII)

Compostos de fórmula geral XXII podem tratar-se depois utilizando as técnicas descritas para o tratamento de compostos de fórmulas gerais IX, XI, XII, XIII e XIV, descritos antes, obtendo-se os compostos correspondentes de fórmula geral l.

Compostos de fórmula geral lllb na qual R4 representa um átomo de halogénio como, por exemplo, um átomo de flúor ou de bromo, podem preparar-se tratando um composto de fórmula IX, descrito antes, com um grupo proteetor do átomo de azoto tal como um grupo (CH3)3SiCH2CH20CH2CI, na presença de uma base como, por exemplo, o hidreto de sódio e no seio de um dissolvente como, por exemplo, o tetra-hidrofurano, obtendo-se, por exemplo, um composto de fórmula

(XXIII) CH2 -OCH2 CH2 si (CH3 ) 3 O composto resultante de fórmula XXIII trata-se depois com uma base tal como 0 n-butil-lftio seguindo-se o tratamento quer com um composto de fórmula CH,

0 •s-n-ch2ch(ch3 )2 Π (XXIV) preparado de acordo com a técnica descrita por W. E. Barnette, J. Amer. Chem. Soo.. Vol. 106, pág. 452-454 (1984), obtendo-se compostos intermédios em que R4 representa um átomo de flúor quer com N-bromosuccinimida 20 obtendo-se compostos em que R4 representa um átomo de bromo, de modo a prepararem-se os compostos intermédios correspondentes de fórmulas

ch3.

(XXVa) (XXVb) CH2OCH2CH2-Si(CH3)3

Utilizando tecnologia conhecida como, por exemplo, tratamento com fluoreto de n-tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano, podem converter-se os compostos de fórmulas XXVa e XXVb em compostos de fórmulas

H (XXVIa) e

H (XXVI b) 21

Os compostos intermédios resultantes podem submeter-se depois às técnicas descritas antes, obtendo-se os compostos correspondentes de fórmula geral I.

Os compostos preparados de fórmula geral I apresentam-se, na generalidade, sob a forma de compostos de fórmula geral

(Γ) ou (Γ) em que Ri a R5 têm os significados definidos na fórmula geral I.

Destes compostos de fórmula geral Γ os de maior preferência são aqueles em que R·] representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo ha-logeno-alquílo; R2 representa um grupo -CH2OH, -CHO ou -COOR-j ^; R3 repre- 22 senta um grupo alquilo C2-10 ou aicenilo C3-10; B4 e R4* representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo -COOH; e Rg representa um grupo orto-tetrazol que pode comportar como substituinte um grupo de fórmula geral -COOR11 ou um grupo representado pelo símbolo Ri 1; ou dos compostos de fórmula geral I" os de maior preferência são aqueles em que Ri representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo halogeno-alquilo; R2 representa um grupo -CH2OH ou -CHO ou um grupo de fórmula geral -COOR1 <\; R3 representa um grupo alquilo C2-K) ou alcenilo 03^0; R4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, de preferência um átomo de bromo ou de flúor ou um grupo halogeno-alquilo, de preferência um grupo CF3; e Rg representa um grupo orto-tetrazol que pode comportar como substituinte um grupo de fórmula geral -COORn ou um grupo representado pelo símbolo Rn.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção inibem a acçio da hormona Angiotensina II (A-ll) e consequentemente são úteis como, por exemplo, agentes anti-hipertensores. A acção da enzima renina sobre o angiotensinogénio, uma pseudoglobulina existente no plasma sanguíneo, produz a Angiotensina I. A Angiotensina I é convertida pelo enzima de conversão da Angiotensina (ACE) em Angiotensina II. Esta última é uma substância pressora activa que se considera como o agente responsável por situações graves de hipertensão em diferentes espécies de mamíferos como, por exemplo, 0 homem. Os compostos de acordo com a presente invenção, inibem a acção da A-ll nos seus receptores situados nas células aivo e impedem assim o aumento da pressão sanguínea produzida pela in- 23 teracção hormona-receptor. Assim, mediante a administração de uma composição farmacêutica contendo um (ou uma associação) destes compostos de acordo com a presente invenção, a hipertensão dependente da Angiotensina em espécies de mamíferos como, por exemplo, o homem, diminui. Uma dose única ou de preferência duas a quatro doses fraccionadas diárias, tendo por base uma dose de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso do corpo e por dia, de preferência entre aproximadamente 1 a 15 mg/kg de peso do corpo e por dia, é apropriada para reduzir a pressão sanguínea. O princípio activo administra-se de preferência por via oral mas pode também administrar-se por via intra-nasal, transdérmica e parentérica como, por exemplo, pelas vias subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intraperitoneal. Os compostos úteis de acordo com a presente invenção são também úteis no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva e hipertrofia cardíaca.

Os compostos de acordo com a presente invenção, podem apresentar-se também em associação com um diurético, destinando-se esta associação ao tratamento da hipertensão. Uma assoGiação constituída por um composto de acordo com a presente invenção e um diurético, pode administrar-se em uma quantidade eficaz que compreende uma dose diária total de aproximadamente 30 a 600 mg, de preferência entre aproximadamente 30 a 330 mg de um composto de acordo com a presente invenção, e aproximadamente entre 15 a 300 mg, de preferência entre aproximadamente 15 a 200 mg de um diurético. Exemplos de diuréticos que se podem utilizar em associação com um peptido de acordo com a presente invenção são diuréticos tiazídicos como, por exemplo, a clorotiazida, a hidroclorotiazida, a flumetiazida, a hidroflumetiazida, a bendroflumetiazida, a

TA metil-clotiazida, a triclorometiazida, a politiazida ou a benzotiazida bem como o ácido etacrínico, o ticrinafeno, a clorotalidona, a furo-semida, a musolimina, a bumetanida, o triamtereno, a amilorida e a spirolactona bem como os sais destes compostos.

Os compostos de fórmula l podem incorporar-se em composições farmacêuticas utilizadas na redução da pressão sanguínea como, por exemplo, composições farmacêuticas sob a forma de comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, soluções ou suspensões estéreis para administração parenté-rica ou intranasal ou sistemas transdérmicos. Misturam-se aproximadamente 10 a 500 mg de um composto de fórmula geral I com um veículo, excipiente, agente agutinante, agente conservante, estabilizante, aromatízante, etc. aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, para se produzir uma forma unitária de dosagem de acordo com técnicas farmacêuticas convencionais. A quantidade de substância activa incorporada nestas composições farmacêuticas é tal que se obtem uma dose apropriada de acordo com os limites indicados.

Os exemplos seguintes servem para uma mais perfeita elucidação da presente invenção. 25

Exemplo 1

Sal de di-lítio do ácido 5-[[2-butil-5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil]-1-(2--carboxifenil)-1H-Índol-2-carboxíiico A. Éster etílico do ácido 2-í(4-metil-fenil)hidrazonolpropanóico

Em 9,8 ml de cloreto de metileno (1M), misturaram-se, à temperatura ambiente, 1,2024 g (9,84 mmoles, 1,0 eq.) de p-tolil-hidrazina com 1,08 ml (9,84 mmoles, 1,0 eq.) de piruvato de etilo e 3,6 g (300% em peso) de peneiros 3A. Decorridos 30 minutos, filtrou-se a mistura reaccional através de sulfato de magnésio anidro e concentrou-se, obtendo-se 2,095 g do composto do título A que se utilizou tal e qual na fase seguinte. B. Éster etílico do ácido 5-metil-1H-indol-2-carboxriico

Em 9,8 ml de etanol absoluto (1M), dissolveram-se 2,095 g (9,51 mmoles, 1,0 eq.) do composto Â do título e fez-se borbulhar no seio da mistura reaccional, durante 45 minutos, ácido clorídrico gasoso. Concentrou-se depois a solução reaccional, dissolveu-se em acetato de etilo e lavou-se, uma vez, com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Secou-se depois a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se através de sulfato de magnésio e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 60 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição, inicialmente, tolueno e depois clorofórmio/ /hexano (1:4) e finalmente éter/hexano (2:3). Obtiveram-se 1,5187 g do composto do título B. C. Éster etílico do ácido 2-bromobenzóico

Misturaram-se 2,005 g (9,47 mmoles, 1,0 eq.) de ácido 2-bromobenzóico com 1,60 ml (19,9 mmoles, 2,0 eq.) de iodoetano e 1,68 g (19,9 mmoles, 2,0 eq.) de carbonato de hidrogénio e de sódio em 10 ml de dimetilformamida (1M) e 26 agitou-se durante 4 dias à temperatura ambiente. Diluiu-se depois a mistura reaccional com 20 ml de água e extraiu-se com 3 x 20 ml de éter/hexano (1:1). Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com 20 ml de uma solução aquosa a 10% de sulfito de hidrogénio e de sódio, 20 ml de água e 20 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seguidamente secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtraram-se através de sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 50 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição éter/hexano (1:6). Obtiveram-se 2,17 g do composto do título C. D. Éster etílico do ácido 1-f2-(etoxicarbonil}fenill-5-metil-1 H-indol-2-carboxílico Misturaram-se 603 mg (2,97 mmoles, 1,0 eq.) do composto do título B com 1,699 g (7,42 mmoles, 2,5 eq.) do composto do título C e 424 mg (2,97 mmoles, 1 eq.) de óxido de cobre (I) em 3,0 ml de piridina (1M) e aqueceu-se a mistura durante 3 horas h temperatura de 130°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com acetato de etilo, misturou-se com o composto do título D resultante de um ensaio anterior e filtrou-se através de celite. Lavou-se o filtrado com 3 x 30 ml de água, 2 x 30 ml de ácido clorídrico 0,5N e 1 x 30 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Secou-se depois a solução orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se através de sulfato de magnésio e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo resultante sobre 45 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição éter/hexano (1:8). Obtive-ram-se 1,0246 g do composto do título D. E. Éster etílico do ácido 5-(bromometil)-1-f2-(etoxicarbonil)fenil1-1H-indol-2--carboxílico

Misturaram-se 1,0084 g (2,87 mmoles, 1,0 eq.) do composto do título D com 531,4 mg (2,96 mmoles, 1,03 eq.) de N-bromossuccinimida e 20,2 mg de azo- 27 bisisobutironitrilo (2% em peso) em 47,8 ml (0,06M) de tetracloreto de carbono e aqueceu-se durante duas horas à temperatura de 80°C. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura de 0°C, filtrou-se e concentrou-se. Cro-matografou-se o resíduo resultante sobre 45 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição éter/hexano (1:8) e depois a (1:5). Obtiveram-se 1,0524 g do composto do título E. F. Cloridrato do éster etílico do ácido pentanimídico

Em um recipiente de fundo redondo e com a capacidade de 1 litro arrefecido até è temperatura de 0°C, fez-se borbulhar ácido clorídrico gasoso no seio de uma solução de 92 g (1,08 moles) de valeronitrilo em 64 ml (1,08 moles) de etanol absoluto. Pesou-se o recipiente periodicamente e continuou-se a borbulhar ácido clorídrico gasoso até verificar-se um aumento de peso superior a 39 g (1,08 moles). Interrompeu-se seguidamente a reacção e armazenou-se a mistura durante três dias à temperatura de 0°C. Adicionaram-se depois 650 ml de éter gelado e armazenou-se a mistura durante 24 horas a temperatura de -30°C. Separou-se o sólido resultante, utilizando um filtro de Bíichner, transferiu-se rapidamente para um grande copo de boca larga, triturou-se também rapidamente com éter gelado e separou-se novamente utilizando um filtro de Buchner. Secou-se depois o sólido sob vazio, obtendo-se 95 g do composto do título F sob a forma de um sólido branco de escoamento fácil. G. 2-butil-4-(hidroximetil)imidazol

Durante uma hora, arrefeceu-se, utilizando um banho de neve carbónica, uma bomba de pressão de Parr em ácido inoxidável e com a capacidade de 300 ml contendo 5,0 g (55 mmoles) do dímero di-hidroxiacetona. Durante o período de arrefecimento, colocou-se a tampa da bomba no topo da mesma conservando-a no seu lugar mediante a utilização de um vácuo ligeiro; o dispositivo utilizado 28 para conservar a tampa no lugar, sob pressão, não foi submetido a arrefecimento (para facilitar o manuseamento posterior). Quando a bomba se encontrava suficientemente arrefecida, condensou-se uma solução de amoníaco em um recipiente de três tubuladuras e com a capacidade de 250 ml equipado com um condensador de neve carbónica, à temperatura de -78°C. Abriu-se então a bomba arrefecida deixando libertar o vácuo, adicionaram-se 9,1 g (55 mmoles) do composto do título F, e depois, imediatamente, a solução de amoníaco proveniente do recipiente com a capacidade de 250 ml (adicionaram-se aproximada mente 55 ml de solução de amoníaco). Fechou-se a bomba, utilizando um dispositivo apropriado, retirou-se do banho de neve carbónica e deixou-se que a sua temperatura atingisse a temperatura ambiente. Esta bomba foi depois imersa até aproximadamente metade da sua altura em um banho de óleo e aqueceu-se até è temperatura de 75°C durante 3 horas, tempo durante o qual a pressão aumentou para 320 kg/cm2 (320 psi). Interrompeu-se depois o aquecimento e deixou-se que a temperatura da bomba atingisse a temperatura ambiente. Quando a pressão caiu para valores inferiores 100 kg/cm2 (100 psi), abriu-se lentamente a válvula de libertação da pressão e deixou-se que a solução de amoníaco evaporasse (o arrefecimento por evaporação ajudou o arrefecimento da bomba). Quando a pressão se encontrava completamente equilibrada abriu-se a bomba e transferiu-se o seu conteúdo para um recipiente convencional, utilizando acetonitrilo para lavar o resíduo. Concentrou-se a mistura sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida sobre 1500 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (80:20:1). Reuniram-se as fracções contendo o produto principal (Rf = 0,5) e concentraram-se. Cristalizou-se depois o resíduo em 200 ml de acetonitrilo, obtendo-se 5,74 g do composto do título G sob a forma de um sólido cristalino branco. P.F. 92-93°C. 29 H. 2-butil-1H-imidazol-5-carboxaldeído

Em 100 ml de piridina (0,2M), dissolveram-se 3,0 g (19,5 mmoles, 1,0 eq.) do composto do título G e aqueceram-se até à temperatura de 100°C. Adicionaram-se 20 g (230 mmoles, 11,8 eq.) de óxido de manganésio (IV) e agitou-se a mistura reaccional durante uma hora à temperatura de 100°C. Filtrou-se depois a mistura reaccional e concentrou-se. Triturou-se o resíduo com éter, obtendo--se 2,0 g do composto do título H. P.F. 113,5-114,5°C. I. Éster etílico do ácido 5-f(2-butil-5-formil-1 H-imidazol-1-il)metiH-1-f2-(etoxi-carbonil)fenil1-1 H-indol-2-carboxílico

Dissolveram-se 207,4 mg (1,36 mmoles, 1,1 eq.) do composto do título H em 3,09 ml (0,44M) de tetra-hidrofurano e 1,03 ml (1,3M) de dimetilformamida, arrefeceu-se a mistura até a temperatura de 0°C e tratou-se com 1,90 ml (1,42 mmoles, 1,15 eq.) de uma solução 0,75M de hexametil-disilazano de potássio em tolueno. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos à temperatura de 0°C, aqueceu-se até à temperatura ambiente e adicionaram-se depois 533 mg (1,24 mmoles, 1,0 eq.) do composto do título E em 2,0 ml (0,6M) de tetra--hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas, interrompeu-se a reacção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se, 3 vezes, Gom acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtraram-se através de sulfato de magnésio e concentraram-se. Cro-matografou-se o resíduo sobre 20 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição tolueno/acetona (8:1). Obtiveram-se 517 mg do composto I do título. J. Éster etílico do ácido 5-ff2-butil-5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il1metin-1--f2-(etoxicarbonil)feniN-1H-indol-2-carboxílico

Em 10,3 ml (0,1M) de etanol absoluto, dissolveram-se 517 mg (1,03 mmoles, 1,0 eq.) do composto do título I, arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 30 0°C e tratou-se com 38,8 mg de tetra-hidreto de boro e de sódio em 3,9 ml (1,03 mmoles, 1,0 eq.) de etanol absoluto. Agitou-se a mistura reaccional durante 20 minutos à temperatura de 0°C, interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 1N até pH 4 e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em água e extraiu-se, três vezes, com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtraram-se através de sulfato de magnésio e concentra-ram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 20 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:1,2:0,05). Obtiveram-se 345 mg do composto do título J. K. Sal de di-lítio do ácido 5-ff2-butil-5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il1metill-1--(2-carboxifenil)-1 H-indol-2-carboxílico

Em 5,0 ml (0,14M) de metanol, dissolveram-se 345 mg (0,685 mmole, 1,0 eq.) do composto do título J e trataram-se com 5,0 ml (5,0 mmoles, 7,3 eq.) de uma solução aquosa 1N de hidróxido de lítio. Agitou-se a mistura reaccional durante 20 horas à temperatura ambiente e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em água e cromatografou-se sobre 20 g de HP-20, utilizando como agente de eluição 100 ml de água, 120 ml de acetona a 1 % em água, 120 ml de acetona a 3% em água e 120 ml de acetona a 5% em água. Concentrou-se o material até à obtenção de um volume de aproximadamente 50 ml e liofilizou-se. Após a obtenção do espectro de RMISI e ^3C, dissolveu-se o produto em água, filtrou-se através de uma membrana de um policarbonato e liofilizou-se, obtendo-se 277,4 mg do composto do título. 31

Exemplo 2

Sal de mono-lítio do ácido 2-[5-[[2-butil-5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil]--1 H-indoM -il]benzóico A. Éster etílico do ácido 2-(5-metil-1 H-indol-1 -iDbenzóico

Em 5,6 ml de piridina (1M), misturaram-se 730,6 mg (5,57 mmoles, 1,0 eq.) de 5-metilindol com 3,189 g (13,9 mmoles, 2,5 eq.) do composto do título C do Exemplo 1 e 797 mg (5,57 mmoles, 1,0 eq.) de óxido de cobre (I). Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 120°C durante três horas, arrefeceu--se até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo e filtrou-se através de celite. Lavou-se o filtrado, duas vezes, com água, duas vezes, com uma solução aquosa 1ΙΜ de ácido clorídrico e uma vez com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Secou-se depois a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se através de sulfato de magnésio e concentrou--se. Cromatografou-se o resíduo sobre 50 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição hexano/éter (40:1) e depois (20:1). Obtiveram-se 848 g do composto do título A. B. Éster etílico do ácido 2-f3-(ou 2.3-di)bromo-5-(bromometil)-1 H-indol-1 -ill-benzóico

Em 49,8 ml (Ο,ΟβΜ) de tetracloreto de carbono, misturaram-se 834,7 mg (2,99 mmoles, 1,0 eq.) do composto do título A com 1,074 g (6,04 mmoles, 2,02 eq.) de N-bromossuccinimida e 25,0 mg de azobisisobutironitrilo (3% em peso) e aqueceu-se a mistura até à temperatura de 80°C durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se. 32

Dissolveu-se o resíduo em 5 ml de clorofórmio e 50 ml de éter/hexano (1:1), filtrou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o produto sobre 50 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição hexano/éter (30:1) e depois (15:1). Obtiveram-se 747,7 g do composto do título B di-bromado e tri-bromado. C. Éster etílico do ácido 2-f3-(ou 2.3-di)bromo-5-f(2-butil-5-formil-1H-imida-zol-1-il)metilI-1H-indol-1-iNbenzóico

Em 3,90 ml (0,46M) de tetra-hidrofurano e 1,30 ml (1,4M) de dimetilformami-da, dissolveram-se 273,7 mg (1,80 mmoles, 1,15 eq.) do composto do título H do Exemplo 1, arrefeceram-se até à temperatura de 0°C e trataram-se com 2,68 ml (1,88 mmoles, 1,2 eq.) de uma solução 0,7M de hexametil-disilazano de potássio em tolueno. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente durante 15 minutos, arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e adicionaram-se depois 607,1 mg (1,56 mmoles, 1,0 eq.) da mistura do composto do título B em 1,56 ml de tetra-hidrofurano (1M). Deixou-se fundir o gelo do banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante três dias è temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com 15 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com 3 x 15 ml de acetato de etilo. Secaram--se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtraram-se através de sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 35 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição tolueno/acetona (14:1) e depois (10:1). Obtiveram-se 469,2 mg de uma mistura do composto do título C mono--bromado e di-bromado. 33 D. Éster etílico do ácido 2-í3-(ou 2,3-di)bromo-5-l'f2-butil-5-fhidroximetií)-1H- -imidazol-1-illmetill-IH-indol-l-inbenzóico Dissolveram-se 469,2 mg (1,02 mmoles, 1,0 eq.) da mistura do tftulo C em 10,2 mi (0,1M) de etanol absoluto e trataram-se, à temperatura ambiente, 38,6 mg de tetra-hidreto de boro e de sódio dissolvidos em 3,9 ml (1,02 mmoles, 1,0 eq.) de etanol absoluto. Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora à temperatura ambiente, interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico 1N até pH ácido e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo com água e extraiu-se, três vezes, com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtraram-se através de sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 18 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:0,8:0,05) e depois ¢30:1:0,05) e finalmente (30:2:0,05). Obtiveram-se 466,1 mg de uma mistura do composto do título D mono-bromada e di-bromada. E. Éster etílico do ácido 2-f5-íf2-butil-5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il1metin--1 H-indol-1 -illbenzoico

Misturaram-se 420 mg (0,823 mmoie, 1,0 eq.) da mistura do título D com 0,34 ml (2,47 mmoles, 3,0 eq.) de trietilamina e 84 mg de hidróxido de paládio sobre carvão (20% em peso) em 16,4 ml (0,05M) de etanol absoluto e colocou--se a mistura sob atmosfera de hidrogénio gasoso à temperatura ambiente durante 45 minutos. Diluiu-se depois a mistura reaccional com etanol, filtrou-se através de celulose regenerada e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 10 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição hexano/acetona/ /hidróxido de amónio (20:10:0,05) seguidamente (20:20:0,05) e finalmente (10:20:0,05). Obtiveram-se 321,3 mg do composto do título E. 34 F. Sal de mono-lítio do ácido 2-[5-ff2-butil-5-(hidroximetil)-1 H-imidazol-1-iN- metil1-1H-indol-1-inbenzóico

Em 1 ml (0,60M) de metanol, dissolveram-se 252,7 mg (0,586 mmole, 1,0 eq.) do composto do título E e trataram-se com 1,0 ml (1,0 mmole, 1,7 eq.) de uma solução aquosa 1N de hidróxido de lítio. Agitou-se a mistura reaccional durante três dias e concentrou-se. Díssolveu-se o resíduo em água e cromatografou-se sobre HP-20, utilizando como agente de eluição 100 ml de água, 75 ml de acetona a 2% em água, 75 ml de acetona a 5% em água, 100 ml de acetona a 10% em água e 100 ml de acetona a 20% em água. Concentrou-se o material até um volume aproximado de 50 ml e liofilizou-se. Após a obtenção dos espectros de RMN e ^C, dissolveu-se o produto em 20 ml de água, filtrou-se através de uma membrana de um policarbonato e liofilizou-se, obtendo-se 184,1 mg do composto do título.

Exemplo 3

Sal de mono-lítio do ácido 5-[[2-butil-5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil]-1--fenil-1 H-Índol-2-carboxílico A. Éster etílico do ácido 5-metil-1-fenil-1 H-indol-2-carboxílico Em 5 ml de piridina (1M), dissolveram-se 1,016 g (5,0 mmoles, 1,0 eq.) do indol do título B do Exemplo 1 e 1,32 ml (12,5 mmoles, 2,5 eq.) de bromoben-zeno e trataram-se com 715 mg (5,0 mmoles, 1,0 eq.) de óxido de cobre (I). Aqueceu-se a mistura durante 5,5 horas à temperatura de 130°C. Decorridas 2,5 horas, adicionaram-se mais 0,4 ml de bromobenzeno e 215 mg de óxido de cobre (I). Após arrefecimento, diluiu-se a mistura com acetato de etilo e filtrou- 35 -se através de celite. Lavou-se o filtrado com 3 x 50 ml de água, 2 x 50 ml de ácido clorídrico 0,5N e 50 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Cromatografou-se o resíduo castanho sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição éter a 10% em hexano. Obtiveram-se 1,107 g do composto do título A. CCF: Rf = 0,48, gel de sílica, éter/hexano (1:3). B. Éster etílico do ácido 5-(bromometill-1-fenil-1H-indol-2-carboxílico

Em um banho de óleo mantido a uma temperatura compreendida entre 80 e 90°C, aqueceu-se, durante 75 minutos, uma mistura de 1,105 g (3,96 mmoles, 1,0 eq.) do composto do título A, 726 mg (4,08 mmoles, 1,03 eq.) de N-bromossuccinimida e 22 mg de azobisisobutironitrilo (2% em peso) em 40 ml de tetracloreto de carbono (0,1 M). Arrefeceu-se a mistura até è temperatura de 0°C. Separou-se o sólido por filtração e lavou-se com tetracloreto de carbono gelado. Evaporou-se o filtrado até à secura sob vazio. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição éter a 10% em hexano. Obtiveram-se 872 mg do composto B do título. CCF: Rf = 0,42, gel de sílica, éter/hexano (1:3). C. Éster etílico do ácido 5-f(2-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil1-1-fenil-1H--indol-2-carboxílico

Em 1,44 ml de tetra-hidrofurano destilado e 0,48 ml (0,3M) de dimetilformami-da, dissolveram-se, sob atmosfera de árgon, 105 mg (0,69 mmole, 1,15 eq.) do aldeído imidazólico do título H do Exemplo 1. Arrefeceu-se a solução utilizando um banho de gelo e, gota a gota, adicionou-se uma solução de 1,03 ml (0,72 mmole, 1,2 eq.) de uma solução 0,7N de hexametil-disilazano de potás- 36 sio em tolueno. Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Após novo arrefecimento, utilizando um banho de gelo, adicionou-se uma solução de 215 mg (0,6 mmole, 1,0 eq.) do composto do título B em 1 ml de tetra-hidrofurano e deixou-se que a temperatura da mistura atingisse lentamente a temperatura ambiente, agitando-se durante toda a noite. Interrompeu-se a reacção, adicionando uma solução saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se o produto com 3 x 30 ml de acetato de etilo. Secaram-se os ex-tractos reunidos sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Cromatografou-se o produto restante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição misturas de acetona em tolueno (1:15 seguindo-se 1:12 e finalmente 1:10). Obtiveram-se 251 mg do composto do título C. CCF: Rf = 0,30, gel de sílica, acetona/tolueno (1:4). D. Éster etílico do ácido 5-ff2-butil-5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il1metill-1--fenil-1 H-indol-2-carboxflico

Em 5,8 ml de etanol (0,1M), dissolveram-se 251 mg (0,58 mmole, 1,0 eq.) do composto do título C e trataram-se com uma solução de 22 mg (0,58 mmole, 1,0 eq.) de hidreto de boro e de sódio em 2 ml de etanol. Interrompeu-se a reacção decorridos 75 minutos mediante a adição de ácido clorídrico 1N até pH 4. Eliminou-se o dissolvente sob vazio. Adicionou-se água e alcalinizou-se a solução com carbonato de hidrogénio e de sódio. Extraiu-se o produto com 3 x x 20 ml de acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e libertou-se o dissolvente sob vazio. Cromatog rafou-se o composto resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição hexano/acetona (1:1 e seguidamente 1:2) contendo 0,05% de hidróxido de amónio. Obtiveram-se 219 mg do 37 composto do título D. CCF: Rf = 0,31, gel de sílica, hexano/acetona (1:2) + + hidróxido de amónio. E. Sal de mono-lítio do ácido 5-if2-butil-5-(hidroximetil)-1 H-imidazol-l-ilIme-till-1 -fenil-1 H-indol-2-carboxílico

Em 2,5 ml de metanol, dissolveram-se 218 mg (0,507 mmole, 1,0 eq.) do composto do título D e adicionaram-se 1,5 ml de uma solução IN de hidróxido de lítio, observando-se a formação de um precipitado. Agitou-se a mistura turva durante toda a noite à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em água e colocou-se em uma coluna contendo 20 ml de HP-20. Como agente de eluição utilizaram-se aproximadamente 250 ml de água até se observar a saída de um eluído neutro, depois do que se utilizou como agente de eluição quantidades crescentes de acetona em água (100 ml a 5%, 100 ml a 10% e 100 ml a 15%). Observou-se a eluição do produto com acetona a 10 e a 15%. Reuniram-se as fracções e concentraram-se até è obtenção de um pequeno volume sob vazio. Após liofilização, utilizou-se o composto para a obtenção de um espectro de RMN, recuperou-se, dissoiveu-se em água, fez-se passar através de uma membrana de policarbonato e liofilizou-se novamente, obtendo-se 164 mg do composto do título. 38

Exemplo 4

Sal de mono-lítio do ácido 2-[4-[[2-butil-5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil]--1 H-indol-Ί -il]benzóico A. 2-[2-(2-metil-e-nitrofenil)etilideno1hidrazinocarboxamida Misturaram-se 1,77 ml (13,23 mmoles, 1,0 eq.) de 3-nitro-orto-xileno com 2,11 ml (15,88 mmoles, 1,2 eq.) de dimetilformamida-dimetil-acetal, 7,35 ml (1,8M) de dimetilformamida e 1,32 ml (15,88 mmoles, 1,2 eq.) de pirrolidina e aqueceram-se à temperatura de 110°C durante 8 horas. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 7,35 ml (1,8M) de dimetilformamida e tratou-se, à temperatura ambiente, com uma solução de 1,55 g (13,89 mmoles, 1,05 eq.) de cloridrato de semicarbazida em 1,2 ml (14,55 mmoles, 1,1 eq.) de ácido clorídrico concentrado e 16,5 ml (0,8M) de água. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente, arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com 30 ml de água, 15 ml de etanol gelado e 25 ml de éter etílico, depois do que se secou sob vazio, obtendo-se 2,44 g do composto do título A. B. 4-metil-1 H-indol

Misturaram-se 206,6 mg (0,875 mmole, 1,0 eq.) do composto do título A com 1,75 ml (0,5M) de etanol e 41,3 mg de paládio a 10% sobre carvão (20% em peso) e colocaram-se em um agitador de Parr sob atmosfera de hidrogénio à pressão de 60 psi (60 psi) durante 5 horas. Diluiu-se depois a mistura reaccional com metanol, filtrou-se através de celulose regenerada e concentrou-se. 39

Cromatografou-se o resíduo sobre 5 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição clorofórmio/hexano (4:1) e depois (3:1). Obtiveram-se 101,7 mg do composto do título B. C. Éster etílico do ácido 2-(4-metil-1 H-indol-1-il)benzóico Misturaram-se 101,5 mg (0,774 mmole, 1,0 eq.) do composto do título B com 433 mg (1,93 mmoles, 2,5 eq.) de orto-bromo-etil-benzoato (preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1, composto C) e 132,9 mg (0,928 mmole, 1,2 eq.) de óxido de cobre (I) em 0,77 ml de piridina (1M) e aqueceu--se à temperatura de 130°C durante duas horas. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo e filtrou--se através de celite. Lavou-se o filtrado, duas vezes, com água, duas vezes com ácido clorídrico 1N e uma vez com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Secou-se depois a solução sobre sulfato de sódio, filtrou-se através de sulfato de magnésio e concentrou-se. Cromatogra-fou-se o resíduo sobre 10 g de gel de síliGa Merck, utilizando como agente de eluição tolueno/hexano (1:2) e depois éter/hexano (1:10). Seguidamente cro-matografou-se novamente o produto sobre 10 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição éter/hexano (1:40) e depois (1:10). Obtiveram-se 154 mg do composto do título C. D. Éster etílico do ácido 2-r3-(ou 2,3-di)bromo-4-(bromometil)-1H-indol-1-iN-benzóico

Misturaram-se 146,8 mg (0,526 mmole, 1,0 eq.) do composto do título C com 188,9 mg (1,06 mmoles, 2,02 eq.) de N-bromossuccinimida e 4,4 mg de azo-bisisobutiro-nitrilo (3% em peso) fornecido pela Chemical Dynamics Corp., em 40 8,8 m! de tetracloreto de carbono (0,06M) e aqueceram-se à temperatura de 60°C durante 30 minutos. Nesta altura uma gota da mistura indicou um ensaio negativo com iodeto de potássio e amido. Arrefeceu-se depois a mistura reac-Gional até à temperatura de 0°C, filtrou-se e conGentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 10 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição éter/hexano (1:40) e depois (1:10). Obtiveram-se 112,7 mg do composto do título D sob a forma de uma mistura de di- e tri-brometos. E. Éster etílico do ácido 2-í3-(ou 2.3-di)bromo-4-f(2-butil-5-formil-1H-imida-zol-1 -iPmetiU-l H-indol-1 -illbenzoico

Misturaram-se 112,7 mg (0,258 mmole, 1,0 eq.) do composto do título D com 43,2 mg (0,284 mmole, 1,1 eq.) do composto do título H do Exemplo 1 e dissolveram-se em 0,52 ml de t-butanol (0,5M) e 0,26 ml de tetra-hidrofurano (1M). Tratou-se depois a solução com 36,5 mg (0,309 mmole, 1,2 eq.) de t-butóxido de potássio e agitou-se durante 4 horas è temperatura ambiente. Adicionou-se mais 0,26 ml de t-butanol e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 60°C durante 30 minutos. Arrefeceu-se a solução até a temperatura ambiente, interrompeu-se a reacção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e água e extraiu-se, três vezes, com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtraram-se através de sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 5 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição tolueno/acetona (12:1). Obtiveram-se 128 mg do composto do título E. 41 F. Éster etílico do ácido 2-f3-(ou 2,3-dnbromo-4-ff2-butil-5-(hidroximetiD-1H- -imidazol-1-illmetin-1H-indol-1-inbenz6ico Dissolveram-se 123,3 mg (0,242 mmole, 1,0 eq.) do composto do título E em 2,4 ml (0,1 M) de etanol e trataram-se, à temperatura ambiente, com 9,2 mg (0,242 mmoles, 1,0 eq.) de hidreto de boro e de sódio dissolvidos em 0,92 ml de etanol. Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora à temperatura ambiente, interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico IN e concentrou-se. Ao resíduo adicionou-se uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e extraiu-se a mistura aquosa, três vezes, com acetato de etilo. Filtraram-se os extractos orgânicos através de sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 5 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:0,8:0,OE). Obti-veram-se 125,2 mg do composto do título F. G. Éster etílico do ácido 2-f4-|[2-butil-5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il1metil1--1 H-indol-1 -illbenzóico

Misturaram-se 117,4 mg (0,230 mmole, 1,0 eq.) do composto do título F com 23,5 mg de hidróxido de paládio sobre carvão (20% em peso), 0,10 mi (0,690 mmole, 3,0 eq.) de trietilamina e 4,6 ml (0,06M) de etanol e colocou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio durante 45 minutos. Diluiu-se depois a mistura reaccional com etanol, filtrou-se através de celulose regenerada e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 5 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:0,7:0,05). Obtiveram-se 65,2 mg do composto do título G. 42 H. Sal de mono-lftio do ácido 2-[4-ff2-butil-5-(hidroximetil)-1 H-imidazol-1-iH- metin-1H-indol-1-illbenzóico

Em 1 ml de metanol e 1 ml de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1N, dissolveram-se 65,2 mg (0,151 mmole, 1,0 eq.) do composto do título G. Agitou-se a mistura reaccional durante três dias à temperatura ambiente e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 10 g de resina HP-20, utilizando como agente de eluição 100 ml de água, 80 ml de acetona a 5% em água, 80 ml de acetona a 10% em água, 80 ml de acetona a 20% em água e 80 ml de acetona a 35% em água. O produto eluiu com a concentração compreendida entre 10 e 35%. Concentraram-se as fracções até a obtenção de um volume aproximado de 25 ml e liofilizaram-se. Após a obtenção do espectro de RMN, dissolveu-se o produto em 15 ml de água, filtrou-se através de uma membrana de policarbonato e liofilizou-se, obtendo-se 64,7 mg do composto do título.

Exemplo 5

Sal de di-lítio do ácido 5-[[2-butil-4-cloro-5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]metil]--1 -[2-( 1 H-tetrazol-5-il)fenil]-2H-indol-2-carboxílico A. Éster etílico do ácido 1-(2-cianofenil)-5-metil-1H-indol-2-carboxílico Uma mistura de 2,027 g (9,975 mmoles, 1,0 eq.) do composto do título D do Exemplo 1, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1 parte B, 2,76 g (19,95 mmoles, 2,0 eq.) de carbonato de potássio em pó, 2,71 ml (24,9 mmoles, 2,5 eq.) de 2-fluorobenzonitrilo e 263 mg (0,99 mmole, 0,1 eq.) de 18-coroa-6 em 20 ml de dimetilformamida (0,5M), agitou-se e aqueceu-se em um banho de óleo conservado è temperatura de 150±5°C. Decorridas 3,5 4Í horas, adicionaram-se mais 1,1 ml (9,976 mmoles, 1,0 eq.) de 2-fluorobenzoni-trilo e decorridas 18 horas 263 mg (0,1 eq.) de 18-coroa-6. Após aquecimento durante 28 horas, arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com água e extraiu-se com 3 x 100 ml de éter/hexano (1:1). Lavaram-se os extractos reunidos, uma vez, com água e uma vez, com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram--se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o produto por cromatografia sobre 150 g de gel de sílica, utilizando inicialmente como agente de eluição tolueno/hexano (2:1) que eluiu as impurezas que se movimentavam mais rapidamente e depois tolueno que eluiu o composto pretendido. Obtiveram-se 1,88 g do composto do título A. CCF: Rf = = 0,41, gel de sílica, acetato de etilo a 5% em tolueno, UV. B. Éster etílico do ácido 5-(bromometil)-1-(2-cianofenil)-1H-indol-2-oarboxílico Dissolveram-se 1,88 g (6,17 mmoles, 1,0 eq.) do Gomposto do título A em 62 ml (0,1 M) de tetracloreto de carbono e trataram-se com 1,13 g (6,36 mmoles, 1,03 eq.) de N-bromossuccinimida e 38 mg de azobisisobutironitrilo (2% em peso) fornecido pela Chemical Dynamics Corp.. Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 5 horas. Nesta altura uma gota da mistura forneceu um teste negativo com iodeto de potássio-amido. Após o arrefecimento utilizando um banho de gelo, separou-se o sólido por filtração e lavou-se com tetracloreto de carbono gelado. Evaporou-se o filtrado até a secura sob vazio. Cromatografou--se o composto restante sobre 170 g de gel de sílica. As impurezas de movimento mais rápido eiuiram com acetona a 5% em hexano. O composto bromado pretendido eluiu depois com acetona a 10% em hexano. Obtiveram-se 1,54 g do composto do título B. CCF: Rf = 0,29, gel de sílica, acetona a 20% em hexano, UV. 44 c. 2-butil-4-cloro-5-formilimÍdazol

Em um banho de gelo, arrefeceu-se uma solução de 6,15 g {39,9 mmoles) do composto do título G do Exemplo 1 em uma mistura de 40 mi de etanol absoluto e 80 ml de tetra-hidrofurano. À solução gelada adicionaram-se 5,9 g (44,4 mmoles) de N-clorossuGGinimida, pougo a pouco, durante 60 minutos. Agitou--se a mistura resultante durante 30 minutos em um banho de gelo e depois durante 30 minutos à temperatura de 25°C, após o que se observou um teste negativo com iodo-amido. Concentrou-se a mistura sob vazio, obtendo-se um resíduo que se triturou com 400 ml de éter, obtendo-se um sólido amarelo acastanhado. Concentrou-se o soluto mãe proveniente da trituração e triturou-se novamente o resíduo com 40 ml de éter, obtendo-se mais sólido amarelo de Gor acastanhada. Reuniram-se os sólidos, dissolveram-se em 200 ml de piridina e aqueceram-se até è temperatura de 100°C. Adicionaram-se 20 g de dióxido de manganésio à solução aquecida e agitou-se a mistura preta resultante durante uma hora à temperatura de 100°C. Filtrou-se a solução quente e concentrou--se. Purifificou-se o resíduo por cromatografia sobre 500 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo (3:1), obtendo-se um produto principal com Rf = 0,4. Triturou-se o produto com éter de petróleo obtendo-se 3,9 g do composto do título C sob a forma de um sólido branco cristalino. P.F. 96-97°C. D. Éster etílico do ácido 5-f(2-butil-4-cloro-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil1-1--(2-cianofenil)-1H-indol-2-carboxílico

Tratou-se uma solução de 1,16 g (3,026 mmoles, 1 eq.) do composto do título B e de 621 mg (3,33 mmoles, 1,1 eq.) do composto do título C em 15,1 ml (0,2M) de dimetilformamida, sob atmosfera de árgon, com 462 mg (3,78 mmo- 45 les, 1,26 eq.) de t-butóxido de potássio e 160 mg (0,6 mmole, 0,2 eq.) de 18--coroa-6 e agitou-se a mistura durante 27 horas à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com uma solução saturada de cloreto de amónio e diluiu--se com água. Extraiu-se o produto Gom 3 x 50 ml de acetato de etilo, secou--se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Cromatografou-se o material resultante sobre 120 g de gel de sílica. Eluiu-se o composto imidazólico inicial que não reagiu com acetona a 10% em hexano. O produto pretendido eluiu-se com acetona a 20% em hexano, obtendo-se 815 mg do composto do título D. CCF: Rf = 0,34, gel de sílica, acetona a 30% em hexano, UV. E. Éster etílico do ácido 5-ll2-butil-4-cloro-5-(hidroximetil)-1 H-imidazol-1-iD-metill-1-(2-cianofenil)-1H-indol-2-carboxílico Dissolveram-se 815 mg (1,67 mmoles, 1 eq.) do composto do título D em 17 ml de etanol (0,1 M) e trataram-se com uma solução de 63 mg (1,67 mmoles, 1 eq.) de hidreto de boro e de sódio em 5 ml de etanol. Agitou-se durante a mistura durante uma hora à temperatura ambiente, depois do que se acidificou até pH 4 com ácido clorídrico 1N e agitou durante 30 minutos à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente sob vazio. Adicionou-se uma solução de carbonato de hidrogénio e de sódio diluida e extraiu-se o produto com 3 x 50 ml de acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Cromatografou-se o resíduo resultante sobre 70 g de gel de sílica. As impurezas menos polares eluiram-se com éter/hexano (1:1 e depois 2:1). O álcool pretendido eluiu-se com éter, obtendo-se 569 mg do composto do título E. CCF: Rf = 0,48, gel de sílica, éter etílico, UV. 46 F. Éster etílico do ácido 5-fr2-butil-4-cloro-5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il)-metin-1-f2-(2H-tetrazol-5-il)fenin-1H-indol-2-carboxílico

Em 1,4 ml de xileno {0,1M), dissolveram-se 72,2 mg (0,1429 mmole, 1,0 eq.) do composto do título E e 71,2 mg (0,214 mmole, 1,5 eq.) de azida de estanho e de tributilo e aqueceram-se em um banho de óleo conservado a uma temperatura compreendida entre 140 e 150°C. Decorridas 6 horas, adicionaram-se mais 47,5 mg (0,1429 mmole, 1 eq.) de azida de estanho e de tributilo e continuou-se o aquecimento durante 12 horas. Após arrefecimento, eliminou--se o dissolvente sob vazio e cromatografou-se o composto resultante sobre 13 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição metanol a 3% em dicloro-metano contendo 0,2% de ácido acético, e depois metanol a 5% em dicloro-metano com 0,2% de ácido acético. Obtiveram-se 55 mg do composto do título F. CCF: Rf = 0,28, gel de sílica, metanol a 7% em diclorometano contendo ácido acético (duas gotas/10 ml), UV. G. Sal de di-lítio do ácido 5-ff2-butil-4-cloro-5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-in-metin-1-í2-(1H-tetrazol-5-il)fenill-2H-indol-2-carboxílico

Em 1 ml de metanol, dissolveram-se 55 mg (0,102 mmole, 1,0 eq.) do composto do título F e trataram-se com 1 ml com uma solução 1N de hidróxido de lítio. Agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente sob vazio. Misturou-se o composto restante com o obtido em uma reacção executada antes, utilizando 0,04 mmole do reagente e purificou--se utilizando uma coluna contendo 12 ml de resina HP-20. Como agente de eluição utilizou-se inicialmente a água e depois acetona a 2% em água. 0 composto pretendido começou a sua eluição após a passagem de aproximadamente 50 ml de água, tendo-se acelerado a eluição mediante a adição de acetona. 47

Reuniram-se as fracções contendo o produto, concentraram-se até um pequeno volume e liofilizaram-se. O liofilizado obtido utilizou-se na realização do espectro de RMN, recuperou-se, dissolveu-se em 10 ml de água, fez-se através de um filtro de policarbonato e liofilizou-se novamente, obtendo-se 55,0 mg do composto do título.

Exemplo 6

Sal monossódico do éster etílico do ácido 5-[[2-butil-4-cloro-5-(hidroximetil)-1H--imidazol-1-il]metil]-1-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1 H-indol-2-carboxílico

Em 5 ml de metanol, dissolveram-se 82 mg (0,153 mmole, 1 eq.) do composto do título F preparado no Exemplo 5 e trataram-se com 0,31 ml (2,0 eq.) de uma solução IN de carbonato de hidrogénio e de sódio. Agitou-se a mistura durante alguns minutos à temperatura ambiente depois do que se eliminou o dissolvente até à secura sob vazio. Colocou-se o resíduo em uma coluna contendo 10 ml de resina HP-20. Como agente de eluição utilizou-se iniciaimente a água e depois quantidades crescentes (5%) de acetona em água. O produto foi eluido com acetona a 15 e 20% em água. Reuniram-se as fracções contendo o produto e liofilizaram-se. O liofilizado resultante utilizou-se para obter-se o espectro de RMN, recuperou-se, dissolveu-se em 10 ml de água, fez-se passar através de uma membrana de policarbonato e liofilizou-se novamente, obtendo--se 63,5 mg do composto do título. 48

Exemplo 7

Sal de mono-lítio do 2-butil-4-cloro-1-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-indol-4-il]-metil]-1 H-imidazol-5-metanol A. 1-(2-cianofenil)-4-metil-1H-indol

Misturaram-se 1,042 g (7,94 mmoles, 1,0 eq.) do composto do título B do Exemplo 4 com 1,29 ml (11,91 mmoles, 1,5 eq.) de 2-fluorobenzonitrilo e 2,195 g (15,88 mmoles, 2,0 eq.) de carbonato de potássio em 7,94 ml de di-metilformamida (1M) e aqueceram-se durante 4 horas à temperatura de 150°C. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com 20 ml de água e extraiu-se, três vezes, com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 50 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluicão clorofórmio/hexano (1:3 e depois 1:1). Obtiveram-se 1,57 g do composto do título A. B. 2-f3-(ou 2,3-di)bromo-4-(bromometil)-1 H-indol-1 -illbenzonitrilo A uma solução de 1,557 g (6,70 mmoles, 1,0 eq.) do composto do título A em 134 ml de tetracloreto de carbono (0,05M) e 26,8 ml de benzeno (0,25M) adicionaram-se 3,615 g (20,11 mmoles, 3,0 eq.) de N-bromossuccinimida, depois do que se colocou a mistura reaccional próximo de uma lâmpada brilhante, durante 3 horas e a temperatura ambiente. Diluiu-se depois a mistura com 134 ml de clorofórmio (0,05M), arrefeceu-se até à temperatura de 0°C, filtrou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 100 g de gel de sílica Merck, 49 utilizando como agente de eluição hexano/clorofórmio (1:1, e depois 2:3 e finalmente 1:2), obtendo-se 2,268 g do composto do título B. C. 2-f3-(ou 2.3-di)bromo-4-f(2-butil-4-cloro-5-formii-1H-imidazol-1-il)metill--1 H-indol-1 -illbenzonitrilo

Misturaram-se 2,268 g (4,84 mmoles, 1,0 eq.) do composto do título B com 993 mg (5,32 mmoles, 1,1 eq.) do composto do título C preparado no Exemplo 5 e dissolveram-se em 9,7 ml de t-butanol (0,5M) e 9,7 ml de dimetilformamida (0,5M). Tratou-se depois a solução com 671 mg (5,80 mmoles, 1,2 eq.) de t-butóxido de potássio e aqueceu-se durante 90 minutos à temperatura de 60°C. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com 40 mi de água e extraiu-se com 3 x 30 ml de acetato de etilo. Lavaram-se depois os extractos orgânicos com 20 ml de água e 20 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se através de sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou--se o resíduo sobre 100 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição tolueno/acetato de etilo (25:1). Obtiveram-se 1,865 g do composto do título C. D. 2-f3-(ou 2,3-di)bromo-4-f[2-butil-4-cloro-5-(hidroximetil)-1 H-imidazol-1-ill-metill-1 H-indol-1-illbenzonitrilo

Em 32,4 ml de etanol (0,1M), dissolveram-se 1,865 g (3,24 mmoles, 1,0 eq.) do composto do título C e trataram-se, à temperatura ambiente, com 124 mg (3,24 mmoles, 1,0 eq.) de hidreto de boro e de sódio dissolvidos em 12,4 ml de etanol. Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora à temperatura ambiente, interrompeu-se a reacção com ácido clorídrico IN e concentrou-se. Ao 50 resíduo adicionaram-se uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e água e extraiu-se a mistura aquosa, três vezes, com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 50 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição clorofórmio/éter (10:1 e depois 5:1). Obtiveram-se 1,638 g do composto do título D. E. 2-f4-ff2-butil-4-cloro-5-(hidroximetll)“1H-imidazol-1-illmetil1-1H-indol-1-il1-benzonitrilo

Misturaram-se 1,638 g (2,84 mmoies, 1,0 eq.) do composto do título D com 328 mg de hidróxido de paládio sobre carvão (20% em peso), 1,19 ml (8,52 mmoies, 3,0 eq.) de trietilamina e 56,8 ml de etanol (0,05M) e colocou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio durante 45 minutos. Diluiu-se depois a mistura reaccional com 60 ml de metanol, filtrou-se através de celulose regenerada e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 35 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição clorofórmio/acetato de etilo (4:1). Obtiveram-se 1,188 g do composto do título E. F. 2-butil-4-cloro-1-lí 1-12-( 2H-tetrazol-5-il)feniH-1 H-indol-4-inmetil-1 H-imida-zol-5-metanol

Em 10,7 ml de xileno (0,25M), dissolveram-se 1,119 g (2,67 mmoies, 1,0 eq.) do composto do título E e 2,218 g (6,68 mmoies, 2,5 eq.) de azida de estanho e de tributilo e aqueceram-se durante 5 horas à temperatura de 150°C. Arrefeceu-se depois a mistura reaccionai até à temperatura ambiente e concentrou--se. Cromatografou-se o resíduo sobre 75 g de gel de sílica Merck, utilizando 51 como agente de eluição clorofórmio/metanol/ácido acético (30:1,6:0,05 e depois 30:3:0,05). Obtiveram-se 940 mg do composto do título F. G. Sal de mono-lftio do 2-butil-4-cloro-1-fn-(2-(2H-tetrazol-5-il)fenil1-1 H-in-dol-4-il1metil-1 H-imidazol-5-metanol

Em 10 ml de metanol (0,2M) e 10 ml de uma solução aquosa de hidróxido de lítio (0,2M), dissolveram-se 940 mg (2,03 mmoles, 1,0 eq.) do composto do título F. Agitou-se a mistura reaccional durante 40 minutos à temperatura ambiente e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 50 g de resina HP-20 utilizando como agente de eluição 400 ml de água, 400 ml de acetona a 5% em água, 400 ml de acetona a 10% em água, 400 ml de acetona a 20% em água e 400 ml de acetona a 30% em água. O produto eluiu durante a utilização de acetona a 20 e a 30% em água. Concentraram-se as fracções até um volume aproximado de 50 ml e liofilizaram-se. Após a obtenção do espectro de RMN, dissolveu-se o produto em 50 ml de água, filtrou-se através de uma membrana de policarbonato e liofilizou-se, obtendo-se 708 mg do composto do título.

Exemplo 8

Sal de mono-lítio do 2-butil-4-cloro-1-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-benzimida-zol-4-il]metil]-1 H-imidazol-5-metanol A. 4-metil-1 H-benzimidazol

Em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro, dissolveram-se 675 mg (5,53 mmoles) de 2,3-diaminotolueno e adicionou-se 0,77 ml (5,53 mmoles) de trietilamina. 52

Arrefeceu-se a mistura até a temperatura de 0°C e adicionou-se 0,50 ml (5,53 mmoles) de éter 1,1-diclorometil-metílico e deixou-se que a mistura reaccional aquecesse até valores iguais aos da temperatura ambiente. Decorridas 20 horas, interrompeu-se a reacção com carbonato de hidrogénio e de sódio. Extraiu--se a fase aquosa com acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente, obtendo-se 730 mg do composto do tftuio A sob a forma de um sólido castanho que se utilizou tal e qual na reacção seguinte. B. 2-(4-metil-1 H-benzimidazol-1-iPbenzonitrilo

Misturaram-se 133 mg (1,01 mmoles) do composto do título A, 164//I (1,51 mmoles) de 2-fluorobenzonitrilo e 279 mg (2,02 mmoles) de carbonato de potássio em pó fino em 1 ml de l\l,N-dimetilformamida e aqueceu-se a mistura até à temperatura de 80°C. Após agitação durante 20 horas, eliminou-se a dimetil-formamida sob vazio e partilhou-se o resíduo sólido castanho entre uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e acetato de etilo. Extraiu--se a fase aquosa com acetato de etilo e secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e eliminou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida sobre 20 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 50%/hexano. Obtiveram-se 160 mg do composto do título B sob a forma de um sólido branco. C. 2-(4-(bromometil)-1 H-benzimidazol-1 -illbenzonitrilo

Em 5 ml de tetracloreto de carbono a 50% e benzeno, dissolveram-se 71 mg (0,30 mmole) do composto do título B. Adicionaram-se 10 mg (0,06 mmole) de azobisisobutironitrilo e 65 mg (0,36 mmole) de N-bromossuccinimida e aque- 53 ceu-se a mistura durante 4 horas até à temperatura de 76°C. Eliminou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida sobre 20 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetona a 10%/toiueno. Obtiveram-se 79 mg do composto do título C sob a forma de um sólido branco. P.F. 135°C (com decomposição). D. 2-[4-f(2-butil-4-cloro-5-formil-1 H-imidazol-1-il)metill-1 H-benzimidazol-1-iN-benzonitrilo

Sob atmosfera de árgon, dissolveram-se em 20 ml de diclorometano, 1,296 g (4,15 mmoles) do composto do título C e 949 mg (4,15 mmoles) de 2-butil-4--cloro-1H-imidazol-5-carboxaldeído preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 5 composto C. Adicionou-se 0,621 ml (4,15 mmoles) de 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno e agitou-se a mistura reaccional durante 15 horas è temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se o resíduo oleoso cor-de-laranja por cromatografia rápida sobre 145 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetona a 10% e tolueno. Obtiveram-se 1,0563 g do composto do título D sob a forma de um sólido amarelo. P.F. 117--135 °C. E. 2-Í4-Í í2-butil-4-cloro-5-(hidroximetil)-1 H-imidazol-1 -iNmetill-1 H-benzimida-zol-l-illbenzonitrilo

Suspenderam-se 757 mg (1,81 mmoles) do composto do título D em 8 ml de etanol e adicionaram-se 69 mg (1,81 mmoles) de hidreto de boro e de sódio. Agitou-se a mistura reaccional durante 50 minutos à temperatura ambiente, período ao fim do qual se observou a dissolução do sólido. Eliminou-se o etanol e partilhou-se o resíduo, sob a forma de um óleo amarelo, entre acetato de etilo e 54 hidróxido de sódio IN. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo e secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e eliminou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida sobre 110 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição isopropanol a 7%, tolueno. Obtiveram-se 675 mg do composto do título E sob a forma de um sólido branco. F. Sal de mono-lítio do 2“butil-4-cloro-1-fí1-f2-(2H-tetrazol-5-il)fenil1-1H-ben-zimidazol-4-inmetil-1H-imidazol-5-metanol Sob atmosfera de árgon, dissolveram-se em 4 ml de xileno, 600 mg (1,42 mmoles) do composto do título E e 949 mg (2,86 mmoles) de azida de estanho e de tributilo e aqueceu-se a mistura durante 20 horas até à temperatura de 110°C. Eliminou-se o xileno sob vazio, obteve-se um óleo castanho que se purificou por cromatografia rápida (165 g de gel de sílica; ácido acético a 5%, metanol a 5%, tolueno a 50%, acetato de etilo a 40%). Obteve-se um óleo e um precipitado branco insolúvel. Dissolveu-se este resíduo em metanol e filtrou-se, obtendo-se 494 mg de um óleo castanho. Dissolveu-se este óleo em 2 ml de hidróxido de lítio 1N e purificou-se por cromatografia em coluna (100 ml de resina HP-20 utilizando como agente de eluição 100 ml de cada um dos elementos seguintes água -* acetona a 45% com aumentos de 5%). Obtiveram-se 255 mg do composto do título sob a forma de um sólido branco leve. P.F. 240--270°C. 55

Exemplo 9

Sal de di-lítio do ácido 2-butil-4-cloro-1-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-lH-indol-4--il]metil]-1H-imidazol-5-carboxílico A. 2-í2.3-dibromo-4-(bromometil)-1H-indol-1-inbenzonitrilo A 2,323 g (0,01 mole, 1 eq.) de 2-(4-metil-1 H-indol-1-il)benzonitrilo, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 7, composto A, em 200 ml de tetracloreto de carbono e 40 ml de benzeno, adicionaram-se, à temperatura ambiente, 5,340 g (0,03 mole, 3 eq.) de N-bromossuccinimida e colocou-se a mistura próximo de uma lâmpada brilhante. Agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Decorridas 3 e 4 horas, adicionaram-se 0,534 g (0,003 mole, 0,3 eq.) e 0,277 g (0,0015 mole, 0,15 eq.), respectivamente, de N-bromossuccinimida. Adicionaram-se 200 ml de cloreto de metileno e arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 0°C e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando como agente de elui-ção hexano/cloreto de metileno (1:1). Obtiveram-se 3,28 g do composto do título A. CCF: Rf = 0,65, tolueno/acetato de etilo (10:1), UV. B. 2-f2.3-dibromo-4-f(2-butil-4-cloro-5-formil-1H-indol-1-il)metin-1H-indol-1--illbenzonitrilo A uma solução de 679 mg (3,636 mmoles, 1,1 eq.) de 2-butil-4-cloro-1H-imi-dazol-5-carboxaldeído, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 5, composto C, em 13,2 ml de hidróxido de t-butilo-dimetilformamida (1:1, 0,25M), adicionaram-se 445 mg (3,966 mmoles, 1,2 eq.) de hidróxido de t-bu-tilo e agitou-se a mistura durante 25 minutos à temperatura ambiente. Adicio- 56 naram-se depois mais 1550 mg (3,305 mmoies, 1 eq.) do composto do título A sólido. Após agitação durante 5 horas à temperatura ambiente, adicionou-se a mistura a 30 ml de água e extraiu-se com 3 x 30 ml de cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos com 10 ml de água e 10 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição cloreto de metileno/acetato de etilo (100:1). Obtiveram-se 1335 mg do composto do título B. CCF: Rf = 0,4, tolueno/acetato de etilo (10:1), UV. C. Ácido 2-butil-4-cloro-1 -hl-(2-cianofenil)-1 H-indol-4-inmetiH-l H-imidazol-5--carboxílico A 1455 mg (2,532 mmoies, 1 eq.) do composto do título B e 860 mg (8,862 mmoies, 3,5 eq.) de ácido sulfâmico em 24 ml de tetra-hidrofurano (0,1M), à temperatura de 0°C, adicionaram-se, gota a gota, 801 mg (8,862 mmoies, 3,5 eq.) de cloreto de sódio em 24 ml de água (0,1 M). Após agitação durante 30 minutos à temperatura de 0°C, adicionaram-se à mistura reaccional 30 ml de cloreto de metileno. Extraiu-se a camada aquosa com 3 x 30 ml de cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos orgânicos com água e secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se, obtendo-se o ácido 2-butil-4-cloro-1--[[2,3-dibromo-1-(2-cianofenil)-1H-indol-4-il]metil]-1H-imidazol-5-carboxílico.

Ao ácido 2-butil-4-cloro-1-[[2,3-dibromo-1-(2-cianofenil)-1H-indol-4-il]metil]-1H--imidazol-5-carboxílico em 50,6 ml de etanol (0,05M) adicionaram-se 8,86 ml (8,86 mmoies, 3,5 eq.) de hidróxido de sódio 1N e 299 mg de hidróxido de paládio sobre carvão (20% em peso). Colocou-se a msitura reaccional sob atmos- 57 fera de hidrogénio durante uma hora e 15 minutos. Decorridos 45 minutos, adicionaram-se mais 100 mg de hidróxido de paládio sobre carvão (6,7% em peso). Adicionaram-se 50 ml de água e 200 ml de cloreto de metileno e filtrou-se a mistura reaccional. Ao filtrado adicionou-se ácido clorídrico 1I\I até pH 4-5. Extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos orgânicos com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição cloreto de meti leno/meta-noi/ácido acético (100:2:0,1). Obtiveram-se 940 mg do composto do título C. CCF: Rf = 0,3, acetato de etilo/metanol (5:1), UV. D. Sal de di-lítio do ácido 2-butil-4-cloro-1-ff1-f2-(2H-tetrazol-5-il)fenill-1H-in-dol-4-il1metil1-1H-imidazol-5-carboxnico

Durante 49 horas, aqueceu-se, è temperatura de 120°C, uma mistura 916 mg (2,116 mmoles, 1 eq.) do composto do título C, 2108 mg (6,348 mmoles, 3 eq.) de azida de tri-butilo e de estanho e 26,45 mi de xileno (0,08M). Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionaram-se 13,2 mi de metanol e 0,485 ml (4 eq.) de ácido acético e agitou-se a mistura durante três dias à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo/piridina/ /ácido acético/água (40:1:1:0,5). Obteve-se o ácido 2-butil-4-cloro-1-[[1-[2--(2H-tetrazol-5-ii)fenil]-1H-indol-4-il]metil]-1 H-imidazol-5-carboxílico.

Em 20 ml de metanol (0,1 M), dissolveu-se o ácido 2-butil-4-cloro-1-ni-[2-(2H--tetrazol-5-il)fenil]-1 H-indol-4-il]metil]-1 H-imidazol-5-carboxílico. Adicionou-se 5,29 ml (5,29 mmoles, 2,5 eq.) de uma solução aquosa 1N de hidróxido de 58 lítio. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, dissolveu-se a maior parte do dissolvente sob vazio. Cromatografou-se o resíduo sobre resina HP-20 utilizando como agente de eluição acetona em água (5 15%). Obtive ram-se 472 mg do composto do título. CCF: Rf = 0,31, acetato de etilo/piridi-na/ácido acético/água (10:1:1:0,5), UV.

Exemplo 10

Sal de di-lítio do ácido 2-butil-4-cloro-1-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]benzimida-zol-4-il]metil]-1 H-imidazol-5-carboxílico A. 2-butil-4“Cloro-1-ff1-(2-cianofenil)-1 H-benzimidazol-4-il1metil]-1H“imidazol--5-carboxaldeído

Em 20,8 ml de dimetilformamida anidra, misturaram-se 0,65 g (2,08 mmoles) de 2-[4-{bromometil)-1 H-benzimidazol-1-il]benzonitrilo, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 8, parte C, e 0,409 g (2,19 mmoles) de 2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5 carboxaldeído, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 5, parte C. Adicionaram-se depois 1,02 g (3,12 mmoles) de carbonato de césio pulverizado recentemente e agitou-se a mistura reaccio-nal durante 16 horas à temperatura ambiente. Partilhou-se depois a mistura re-accional entre acetato de etilo e água e lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o óleo bruto por cromatografia rápida [dióxido de silício, hexano/acetona (80:20)]. Obteve-se 0,68 g do composto A do título sob a forma de um sólido branco. 59 B. Ácido 2-butil-4-cloro-1-íf1-(2-cianofenil)-1 H-benzimidazol-4-iHmetiN-l H--imidazol-5-carboxílico

Em 10,0 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionaram-se 0,636 g (1,52 mmoles) do composto do título A e 0,369 g (3,80 mmoles) de ácido sulfâmico, depois do que se arrefeceu a solução até à temperatura de 0°C. Adicionou-se depois uma solução de 0,361 g (4,0 mmoles) de cloreto de sódio em 4,0 ml de água e agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos à temperatura de 0°C. Partilhou-se a mistura reaccional entre cloreto de metileno e água, secou-se a fase orgânica e concentrou-se. Purificou-se o óleo bruto por cromatografia rápida sobre dióxido de silício, utilizando como agente de eluição acetona/hexano/me-tanol/ácido acético (60:25:10:5). Obteve-se 0,474 g do composto do título B. C. Ácido 2-butil-4-cloro-1-ff1-f2-(2H-tetrazol-5-il)fenin-1H-benzimidazol-4-ill-metili-l H-Ímidazol-5-carboxílico

Durante 18 horas, aqueceu-se até à temperatura de 100°C uma mistura de 0,462 g (1,06 mmoles) do composto do título B e de 1,41 g (4,24 mmoles) de azida de tri-butil-estanho em 6,0 ml de xileno. Concentrou-se depois a mistura reaccional até metade do volume inicial e aqueceu-se durante mais 18 horas. Concentrou-se novamente a mistura reaccional e purificou-se por cromatografia rápida sobre dióxido de silício, utilizando como agente de eluição tolueno/ace-tona/ácido acético (70:23:7). Obteve-se 0,450 g do composto do título C. D. Sal de di-lítio do ácido 2-butil-4-cloro-1-íí1-í2-(2H-tetrazol-5-il)feninbenzi-mÍdazol-4-inmetin-1H-imidazol-5-carboxílico A 0,435 g (0,912 mmole) do composto do título C adicionaram-se 2,1 ml de hidróxido de lítio 1,0M em água. Adicionaram-se mais 7 ml de água e 0,5 ml 60 de metanol de modo a obter-se uma solução. Purificou-se depois a solução utilizando uma coluna de resina HP-20 e como agente de eluição 500 ml, de cada vez, de água -* metanol a 20%/água a 80%, aumentando 2% de cada vez. Separou-se o produto, fez-se passar através de um filtro Milllpore e liofilizou-se, obtendo-se 0,377 mg do composto do título sob a forma de um sólido branco. P.F. >280°C.

Exemplo 11

Sal monopotássico do éster butílico do ácido 2-butil-4-cloro-1-[[1-[2-(2H-tetra-zol-5-il)fenil]-1 H-indol-4-il]metil]-1 H-imidazol-5-carboxílico A. Éster butílico do ácido 2-butil-4-cloro-1-ff1-(2-cianofenil)-1H-indol-4-il]me-till-1 H-imidazol-5-carboxriico A uma mistura de 661 mg (1,527 mmoles, 1,0 eq.) do ácido 2-butil-4-cloro-1--[[1 -(2-cianofenil)-1 H-indol-4-il]metii]-1 H-imidazol-5-carboxflico, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 9, parte C, e de 562 mg (3,054 mmoles, 2 eq.) de íodeto de n-butilo em 3,05 ml de dimetilformamida (0,5M) adicionaram-se, sob atmosfera de árgon, 1244 mg (3,818 mmoles, 2,5 eq.) de carbonato de césio. Agitou-se a mistura reaccional durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Lavou-se o filtrado com um tampão pH aproximadamente 4 e saturou-se com cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo (5:1). Obtiveram-se 671 mg do composto do título A. CGF: Rf = 0,21, hexano/acetato de etilo (3:1). 61 B. Sal monopotássico do éster butílico do ácido 2-butil-4-cloro-1 -fí 1 -f2-(2H- “tetrazol-5-il)fenil1-1H-indol-4-iHmetin-1H-imidazol-5-carboxílico Durante toda a noite, aqueceu-se, à temperatura de 100°C, uma mistura de 693 mg (1,417 mmoles, 1 eq.) do composto do título A, 2,363 g (7,086 mmoles, 6 eq.) de azida de tri-butil-estanho e 1 ml de xileno. Cromatografou-se a mistura sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluicão hexano/acetato de etilo/ácido acético (100:8-^15:1) e seguidamente hexano/acetato de etilo/ /ácido acético (60:40:1). Obteve-se o ácido 2-butil-4-cloro-1-[[1-[2-(2H-tetra-zol-5-il)fenil]-1 H-indol-4-il]metil]-1H-imidazol-5-carboxílico.

Em 28 ml de metanol (0,05M) dissolveu-se o ácido 2-butil-4-cloro-1-[[1-[2-(2H--tetrazol-5-i!)fenil]-1 H-indol-4-il]metil]-1H-imidazol-5-carboxílico e adicionaram--se 1,84 ml (1,84 mmoles, 1,3 eq.) de uma solução aquosa 1N de carbonato de hidrogénio e de potássio. Agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura ambiente. Adicionaram-se 10 ml de água e evaporou-se parte do dissolvente sob vazio. Cromatog rafou-se o resíduo sobre uma coluna de resina HP-20, utilizando como agente de eluição água e depois água/acetona (100:25 -*40). Obtiveram-se 581 mg do composto do título.

Exemolo 12

Sal de di-lítio do ácido 2-butil-4-cloro-1-[[2,3-dibromo-1-[2-(1H-tetrazol-6-il)fe-nil]-1 H-indol-4-il]metil]-1 H-imidazol-5-carboxílico

Em 0,3 ml de tolueno, dissolveram-se 0,3 g (0,51 mmole) do ácido 2-butil-4--cloro-1-[[2,3-dibromo-1-(2-cianofenil)-1H-lndol-4-ll]metil]-1 H-imidazol-5-carbo- 62 xílico, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 9, parte C, e 0,51 g (1,5 mmoles} de azida de tri-butil-estanho e aqueceram-se durante 15 horas à temperatura de 80°C. Cromatografou-se a mistura reaccional bruta, directamente através de 80 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição hexa no/acetato de etilo/ácido acético (60:40:0,2). Reuniram-se as frac-ções apropriadas, concentraram-se sob vazio e dissolveram-se em 4 ml de me-tanol/hidróxido de lítio 1N (1:1). Cromatog rafou-se o composto resultante através de 80 ml de resina HP-20, utilizando como agente de eluição um sistema aquoso contendo 15% de acetona. Reuniram-se as fracções apropriadas, concentraram-se até 100 ml, filtraram-se através de Millipore e liofilizaram-se. Secou-se o liofilizado sobre pentóxido de fósforo, obtendo-se 0,24 g do composto do título sob a forma de um sólido branco.

Exemplo 13

Sal monopotássico do éster 2-metil-1-(2-metil-1-oxopropoxi)propílico do ácido 2-butil-4-cloro-1-[[1-[2-{2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-indol-4-il]metil]-1H-imidazol-5- -carboxílico A. Éster 1 -metiletílico do ácido 2-cloro-3-metil-butanóico A 27,3 mg de cloreto de zinco recentemente fundido e 4,92 ml (46,9 mmoles) de cloreto de isobutirilo em 10 ml de cloreto de metileno, à temperatura de 10°C, adicionaram-se, gota a gota, 4,26 ml (46,9 mmoles) de isobutiraldeído recentemente destilado, mantendo a temperatura inferior a 25°C. Concluída a adição, agitou-se a mistura reaccional durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Lavou-se depois a mis-tura reaccional com acetato de sódio a 20%, secou- 63 -se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vazio, obtendo-se 6,0 g do composto do título A sob a forma de um líquido límpido. B. Éster 2-metil-1-(2-metil-1-oxopropoxi)propílico do ácido 2-butil-4-cloro-1--fH-(2-cianofenilMH-indol-4-illmetill-1 H-imidazol-5-carboxílico

Durante 7 horas, agitou-se, à temperatura de 60°C, uma mistura de 630 mg (1,46 mmoles) do ácido 2-butil-4-cloro-1-I[1-(2-cianofenil)-1 H-indol-4-il]metil]--1 H-imidazol-5-carboxílico, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 9, parte C, 1,04 g (5,84 mmoles) do composto do título A, 438 mg (2,92 mmoles) de iodeto de sódio, 2,14 g (6,57 mmoles) de carbonato de césio e 3,2 ml de dimetilformamida. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se a fase orgânica com 2 x 25 ml de um tampão pH 4, 2 x 25 ml de um tampão pH 7 e 1 x 25 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se até a obtenção de um óleo limpido. A purificação por cromatografia sobre 240 ml de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição acetato de etilo/ /hexano (2:7), forneceu 451 mg do composto do título B. C. Éster 2-metil-1 -(2-metil-1 -oxopropoxi)propílico do ácido 2-butil-4-cloro-1--rf1“r2-(2H-tetrazol-5-il)feniN-1 H-indol-4-il1metin-1H-imidazol-5-carboxnico

Durante 17,5 horas, agitou-se à temperatura de 93°C, utilizando um recipiente fechado, 451 mg (0,784 mmole) do composto B do título e 1,3 g (3,9 mmoles) de azida de tri-butil-estanho em 0,45 ml de xileno. Colocou-se a mistura reaccional directamente sobre 46 g de gel de sílica Merck, utilizando na cromatografia como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (40:59:1). Separaram-se as fracções contendo o produto e purificaram-se novamente so- 64 bre gel de sílica Merck, utilizando.como agente de eluição acetato de etilo/áci-do acético/hexano {35:1:64). Obtiveram-se 435 g do composto do título C sob a forma de um óleo. D. Sal monopotássico do éster 2-metil-1-(2-metil-1-oxopropoxi)propílico do ácido 2-butil-4-cloro-1-rn-(2-(2H-tetrazol-5-il)fenill-1 H-indol-4-illmetill-IH--imidazol-5-carboxílico A 424 mg (0,70 mmole) do composto do título C em 1 ml de acetona, adiGio-nou-se 0,75 ml (0,75 mmole) de carbonato de hidrogénio e de potássio 1M até pH 8. Nesta altura uma CCF indicou um certo grau de decomposição. Concentrou-se a solução sob vazio e purificou-se utilizando resina HP-20. O produto, obtido utilizando como agente de eluição acetona a 25-35%/água, filtrou-se e liofilizou-se com aproximadamente 30 ml de etanol, obtendo-se 280 mg do composto do título sob a forma de um liofilizado branco.

Exemplo 14

Sal monopotássico do éster 1-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi)-2-metil-propílico do ácido 2-butil-4-cloro-1 -[[1 -[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1 H-indol-4-il]metil]-1 H-imida-zoi-5-carboxílico A. Éster 1-cloro-2-metil-propílico do ácido 2,2-dimetil-propanóico A 27,3 mg de cloreto de zinco recentemente fundido e 5,11 ml (41,5 mmoles) de cloreto de trimetilacetilo em 10 ml de cloreto de metileno, à temperatura de 10°C, adicionaram-se, gota a gota, 3,77 ml (41,5 mmoles) de isobutiraldeído recentemente destilado, mantendo a temperatura inferior a 25°C. Concluída a 65 adição, agitou-se a mistura reaccional durante uma hora h temperatura ambiente. Lavou-se depois a mistura reaccional com acetato de sódio a 20%, secou--se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vazio, obtendo-se 3,25 g do composto do título A sob a forma de um líquido límpido. B. Éster 2-metil-1-(2.2-dimetil-1-oxooropoxi)propílico do ácido 2-butil-4-clo-ro-1-ÍH-{2-cianofenil)-1H-indol-4-illmetilHH-imidazol-5-carboxílÍGo

Durante 7 horas, aqueceu-se, à temperatura de 60°C em um recipiente fechado, uma mistura contendo 550 mg (1,27 mmoles) do ácido 2-butil-4-cloro-1--[[1 -(2-cianofenil)-1 H-indol-4-il]metil]-1 H-imidazol-5-carboxílico, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 9, parte C, 979 mg (5,08 mmoles) do composto do título A, 381 mg (2,54 mmoles) de iodeto de sódio e 1,88 g (5,72 mmoles) de carbonato de césio em 2,5 ml de dimetilformamida. Após arrefecimento, diluiu-se a mistura reaccional com 110 ml de acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se o extracto orgânico com 3 x 15 ml de um tampão pH 4, 20 ml de água/solução saturada de cloreto de sódio (1:1) e 30 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se secou sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou sob vazio, obtendo-se 1,3 g do produto bruto. Uma cromatografia sobre 75 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo (4:1), forneceu 567 mg do composto do título B. C. Sal monopotássico do éster 1-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi)-2-metii-propílico do ácido 2-butil-4-cloro-1-in-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenin-1 H-indol-4-inmetiH--1 H-imidazol-5-carboxílico

Durante 18 horas, aqueceu-se à temperatura de 93°C em um recipiente fechado, 553 mg (0,939 mmole) do composto do título B, 1,56 g (4,69 mmoles) de 66 azida de tri-butil-estanho e 1 ml de xileno. Arrefeceu-se depois a mistura reac-cional e cromatografou-se directamente sobre 100 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo/ácido acético/hexano (40:1:80). Reuni-ram-se as fracções contendo o produto, concentraram-se sob vazio e evapora-ram-se com tolueno, obtendo-se 553 mg (0,843 mmole) da forma ácida inicial do composto do título. Converteu-se este ácido no sal de potássio correspondente mediante a adição de 101 mg (1,01 mmoles) de carbonato de hidrogénio e de potássio e água ao ácido inicial dissolvido em uma quantidade mínima de metanol. A purificação por cromatografia de fase inversa, utilizando resina HP-20 e como agente de eluição água/acetona, forneceu 0,49 g do composto do título.

Exemplo 15

Sal monopotássico do éster 2-(dietilamino)-2-oxoetílico do ácido 2-butil-4-cloro--1 -[[1 -[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1 H-indol-4-il]metil]-1 H-imidazol-5-carboxílico A. 2-cloro-N,N-dietilaoetamida A uma solução de 10 g (0,11 mole) de ácido cloroacético em 530 ml de cloreto de metileno, à temperatura de 0°C, adicionaram-se 15,3 g (0,14 mole) do clori-drato de dietilamina, 26,4 g (0,14 mole) do cloridrato de 1 -(3-di meti lamino pro-pil)-3-etil-carbodiimida e 29 ml (0,27 mole) de 4-metil-morfolina. Depois de agitar a mistura reaccional durante uma hora à temperatura de 0°C, continuou-se a agitação durante quatro horas à temperatura ambiente. Lavou-se depois a mistura reaccional com água, ácido clorídrico 1N (até a fase aquosa se apresentar incolor) e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sul- 67 fato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se, obtendo-se 9,3 g do composto do título A sob a forma de um óleo amarelo. B. Éster 2-(dietilamino)-2-oxoetílico do ácido 2-butil-4-cloro-1-ff1-(2-cianofe-nih-l H-indoi-4-il1metill-1 H-imidazoi-5-carboxriico

Durante 5,5 horas, agitou-se, à temperatura ambiente, uma mistura de 331 mg (0,77 mmole) do ácido 2-butil-4-cloro-1-[[1-(2-cianofenil)-1 H-indol-4-il]metii]--1 H-imidazol-5-carboxíiico, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 9, parte C, 229 mg (1,53 mmoles) do composto do título A, 172 mg (1,15 mmoles) de iodeto de sódio, 622 mg (1,91 mmoles) de carbonato de césio e 1,5 ml de dimetilformamida. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se a fase orgânica com 3 x 30 ml de um tampão pH 4, 3 x 30 ml de um tampão pH 7 e 1 x 30 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou--se, obtendo-se um óleo amarelo. Uma purificação por cromatografia sobre 250 mi de gel de sflica Merck, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 40%/hexano forneceu 401 mg do composto do título B. C. Éster 2-(dietilamino)-2-oxoetílico do ácido 2-butil-4-cloro-1-rn-f2-(2H-te-trazol-5-il)fenin-1H-indol-4-illmetiN-1H-imidazol-5-carboxílico

Durante 24 horas, agitaram-se, à temperatura de 100°C em um recipiente fechado, 401 mg (0,79 mmole) do composto do título B, 0,8 g (2,4 mmoles) de azida de tri-butil-estanho em 0,8 ml de xileno. Colocou-se a mistura reaccional directamente sobre 46 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (70:29:1). Reuniram-se as duas frac-ções que se purificaram novamente, mas separadas, sobre gel de sílica Merck, 68 utilizando, de cada vez, como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (60:1:39). Obtiveram-se 484 g do composto do título C sob a forma de um óleo amarelo. D. Sal monopotássico do éster 2-(dietilamino)-2-oxoetílico do ácido 2-butil-4--cioro-1-111-12-( 2H-tetrazol-5-il)feniH-1H-indol-4-illmetin-1H-imidazol-5-car- boxílico A 484 mg (0,82 mmole) do composto do título C em 1 ml de metanol, adicionou-se 0,9 ml (1,1 mmoles) de carbonato de hidrogénio e de potássio 1M até pH 8. Concentrou-se a solução sob vazio e purificou-se por cromatografia de fase inversa utilizando resina HP-20. Filtraram-se e liofilizaram-se as fracções contendo o produto eluidas com etanol a 20-30%/água, obtendo-se 270 mg do composto do título sob a forma de um liofilizado amarelo luminoso.

Exemplo 16 Ácido 2-butil-1-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-indol-4-il]metil]-1H-imidazol-5--carboxílico A. 2-butil-1-ff2,3-dibromo-1-(2-cianofenil)-1 H-indol-4-ilimetill-1H-imidazol-5--carboxaldeído A 161 mg (1,058 mmoles, 1 eq.) de 2-butil-1H-imidazol-5-carboxaldeído, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1, parte H, e 546 mg (1,164 mmoles, 1,1 eq.) de 2-[2,3-dibromo-4-(bromometil)-1H-indol-1-il]benzo-nitrilo, preparado de acordo Gom a técnica descrita no Exemplo 9, parte C, em 4,4 ml de dimetilformamida (0,24M), adicionaram-se 862 mg (2,646 mmoles, 69 2,5 eq.) de carbonato de césio. Agitou-se a mistura durante duas horas à temperatura de 50°C. Adicionou-se cloreto de metiieno e agitou-se a mistura. Lavou-se o filtrado com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição tolueno/éter etílico (4:1). Obtiveram-se 451 mg do composto do título A. CCF: Rf = 0,4, gel de sílica, hexano/acetato de etilo (2:3). B. Ácido 2-butil-1-ÍH-(2-cianofenil)-1H-indol-4-iNmetil1-1H-imidazol-5-carbo-xílico A 451 mg (0,835 mmole, 1 eq.) do composto do título A e 284 mg (2,922 mmoles, 3,5 eq.) de ácido sulfâmico em 8,4 ml de tetra-hidrofurano (0,1 M), à temperatura de 0°C, adicionou-se uma solução de 264 mg (2,922 mmoles, 3,5 eq.) de cloreto de sódio em 8,4 ml de água (0,1 M). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos è temperatura de 0°C. Adicionaram-se 15 ml de água. Extraiu-se a mistura com metanol a 10% em cloreto de metiieno. Secou--se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se, obtendo-se o ácido 2-butil-1-[[2,3-dibromo-1-(2-cianofenil)-1H-indol-4-il]metil]-1H-imidazol-5--carboxílico.

Ao ácido 2-butil-1-[[2,3-dibromo-1-(2-cianofenil)-1 H-indol-4-il]metil]-1H-imida-zol-5-carboxílico em 26 ml de etanol (0,032M), adicionaram-se 2,923 ml (2,923 mmoles, 3,5 eq.) de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio e 186 mg de hidróxido de paládio sobre carvão. Colocou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio e agitou-se a temperatura ambiente. Decorridos 90 minutos, adicionaram-se 20 mi de água e 40 mi de metanol e filtrou-se a mistura reac-cionai. Concentrou-se o filtrado até aproximadamente 20 ml e acidificou-se 70 com ácido clorídrico IN até pH, aproximadamente, 2. Extraiu-se a mistura com metanol a 10% em cloreto de metileno. Lavou-se o extracto com uma solução saturada de cloreto de sódio e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo/piridina/áci-do acético/água (40:1:1:0,5). Obtiveram-se 200 mg do composto do título B. C. Ácido 2-butiH -Γ Π -i2-(2H-tetrazol-5-ilífenin-1 H-indol-4-inmetin-1 H-imida-zol-5-carboxílico

Durante 24 horas, agitou-se à temperatura de 120°C, uma mistura de 184 mg (0,462 mmole, 1 eq.) do composto do título B, 613 mg (1,847 mmotes, 4 eq.) de azida de tri-butil-estanho e 4,6 ml de xileno (0,1 M). Após arrefecimento, concentrou-se a mistura e cromatog rafou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo/ácido acético (100:1) e depois acetato de etilo/piridina/ácido acético/água (100:10:10:5). Obteve-se um sólido que se purificou novamente por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) utilizando uma coluna YMC 5-10 ODS e como agente de eluição 50% de água/ /metanol/CF3C02H (90:10:0,1) e 50% de água/metanol/CF3C02H (90:8:0,9). Obtiveram-se 140 mg do composto do título. 71

Exemplo 17

Sal monopotássico do éster 1-(acetiloxi)etílico do ácido 2-butil-4-cloro-1-[[1-[2--í2H-tetrazol-5-ÍI)fenil]-1H-indol-4-il]metil]-1H-imidazol-5-carboxílico A. Acetato de 1-cloroetilo A 0,25 g de cloreto de zinco recentemente fundido e a 11 ml (150,0 mmoles) de cloreto de acetilo, à temperatura de 10°C, adicionaram-se, gota a gota, 8,4 ml (150 mmoles) de acetaldefdo, mantendo a temperatura inferior a 20°C. Concluída a adição, agitou-se a mistura reaccional durante duas horas à temperatura ambiente. Partilhou-se a mistura reaccional entre cloreto de metileno e acetato de sódio a 20% e lavou-se a fase orgânica, duas vezes, com acetato de sódio a 20% antes de se concentrar sob vazio até à obtenção de um líquido castanho. A purificação, mediante destilação, à pressão de 28 mm de Hg e a uma temperatura compreendida entre 37 e 39°C, forneceu 4,2 g do composto do título A sob a forma de um líquido limpido. B. Éster 1-(acetiloxi)etílico do ácido 2-butil-4-cloro-1-ff1-(2-GÍanofenil)-1H-in-dol-4-iHmetin-1H-imidazol-5-carboxílico

Durante 16 horas, agitou-se, à temperatura ambiente, uma mistura de 910 mg (2,1 mmoles) do ácido 2-butil-4-cloro-1-[[1-(2-cianofenil)-1 H-indol-4-il]metil]--1 H-imidazol-5-carboxílico, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 9, parte C, 930 mg (7,6 mmoles) do composto do título A, 795 mg (5,03 mmoles) de iodeto de sódio, 2,6 g (7,98 mmoles) de carbonato de césio e 4,0 ml de dimetilformamida. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se a fase orgânica com um tampão pH 4, duas vezes, 72 com um tampão pH 7, uma vez, e com uma solução saturada de cloreto de sódio, uma vez. Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se, obtendo-se um óleo amarelo. A purificação por cromatografia sobre 250 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo (8:2), forneceu 1,06 g do composto do título B. C. Éster 1-(acetiloxi)etílico do ácido 2-butil-4-cloro-1-fn-f2-(2H-tetrazol-5-il)- ^ fenill-1 H-indol-4-inmetin-1 H-imidazol-5-carboxílico

Durante 42 horas, aqueceram-se, à temperatura de 65°C, 943 mg (1,82 mmo-les) do composto do título B, 2,41 g (7,27 mmoles) de azida de tri-butil-esta-nho e 0,9 ml de xileno. Adicionaram-se mais 0,7 g (2,11 mmoles) de azida de tri-butil-estanho e aqueceu-se a mistura reaccional durante mais quatro horas à temperatura de 70°C. Diluiu-se a mistura reaccional bruta com 1 ml de cloreto de metileno e cromatografou-se sobre 130 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição acetato de etilo/ácido acético/hexano (35:1:65) e depois acetato de etilo/ácido acético/hexano (50:5:50). Obteve-se o composto do título C. D. Sal monopotássico do éster 1-(acetiloxi)etílico do ácido 2-butil-4-cloro-1--f H -í2-(2H-tetrazol-5-il)feniN-1 H-indol-4-il1metin-1 H-imidazol-5-carboxílico A 783 mg (1,32 mmoles) do composto do título C em 1 ml de etanol absoluto, adicionaram-se 1,45 ml (1,1 mmoles) de uma solução 1M de carbonato de hidrogénio e de potássio até pH 8. Concentrou-se a solução sob vazio e purificou-se, duas vezes, por cromatografia de fase inversa, utilizando resina HP-20. Reuniram-se as fracções contendo o produto eluidas com etanol a 25-40%/ 73 /água, filtraram-se e liofilizaram-se até à obtenção de 534 mg do composto do título sob a forma de um sólido branco.

Exemplo 18 Éster 2,3-di-hidro-1H-inden-5-ílico do áGido 2-butil-4-cloro-1-[[1-[2-(2H-tetrazol--5-il)fenil]-1 H-indol-4-il]metil]-1 H-imidazol-5-carboxílico A. Éster 5-indanílico do ácido 2-butil-4-cloro-1-fn-(2-cianofenil)-1H-indol-4--ilImetin-IH-imidazol-S-carboxílico A uma mistura contendo 903 mg (2,03 mmoles) do ácido 2-butil-4-cloro-1-[[1--(2-cianofenil)-1H-indol-4-il]metil]-1H-imidazol-5-carboxílico, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 9, parte C, 307 mg (2,29 mmoles) de 5-indanol, 50,8 mg (0,416 mmoles) de 2,6-dimetilaminopiridina e 0,377 ml (2,70 mmoles) de trietilamina em 9 ml de diclorometano, arrefecida em um banho de gelo, adicionaram-se 519 mg (2,70 mmoles) do cloridrato de 1-(3-dime-tilaminopropil)-3-etil-carbodiimida. Interrompeu-se a mistura reaccional, deixou--se que a sua temperatura atingisse a temperatura ambiente durante toda a noite, depois do que se diluiu com cloreto de metileno e lavou um água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, ôecou-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob vazio, obtendo-se 1,83 g do produto bruto. Uma cromatografia rápida sobre 75 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo (8:2), forneceu 1,03 g do composto do título A. 74 B. Éster 2.3-di-hidro-1H-inden-5-flico do ácido 2-butil-4-cloro-1 -111-12-( 2H-te-trazol-5-il)fenill-1H-indol-4-illmetiN-1H-imidazol-5-carboxílico Durante 19 horas, aqueceu-se à temperatura de 88°C e em um recipiente fechado, uma mistura de 1,03 g (1,88 mmoies) do composto do título A, 1,87 g (5,63 mmoies) de azida de tri-butil-estanho e 2 ml de xileno, depois do que se adicionaram mais 0,7 g de azida de tri-butil-estanho e continuou o aquecimento durante seis horas. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional e cromatografou--se directamente sobre 200 g de gel de sílica, utilizando como agente de elui-ção acetato de etilo/ácido acético/hexano (35:1:65). Reuniram-se as fracções contendo o produto, concentraram-se sob vazio e evaporaram-se com tolueno, obtendo-se 940 mg do composto do título.

Exemolo 19

Sal monopotássico do éster 2-metll-1-(1-oxopropoxi)propílico do ácido 2-butil--4-cloro-1-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-indol-4-ii]metil]-1 H-imidazol-5-carbo-xílico A. Propanoato de 1 -cloro-2-metil-propilo A 41 mg de cloreto de zinco recentemente fundido em 10 ml de cloreto de me-tileno, adicionaram-se 5,0 g (54,0 mmoies) de doreto de propionilo. Arrefeceu--se a mistura reaccional até à temperatura de 10°C e, gota a gota, adicionaram-se 3,89 g (54,0 mmoies) de isobutiraldeído, mantendo a temperatura a 25°C. Concluída a adição, agitou-se a mistura reaccional durante uma hora à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com acetato de sódio a 75 20% e concentrou-se a fase orgânica sob vazio, obtendo-se o composto do título A. B. Éster 2-metiH -f 1 -οχοργοροχΡργορΓΙϊοο do ácido 2-butil-4-cloro-1-rH-(2- -cianofenil)-1 H-indol-4-iHmetil1-1 H-imidazol-5-carboxílico

Durante 6 horas, aqueceu-se, até à temperatura de 80°C, uma mistura de 870 mg (2,01 mmoles) do ácido 2-butil-4-cloro-1-[[1-(2-cianofenil)-1H-indol-4-il]me-til]-1 H-imidazol-6-carboxílico, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 9, parte C, 1,16 g (7,03 mmoles) do composto do título A, 754 mg (5,03 mmoles) de iodeto de sódio, 2,3 g (7,03 mmoles) de carbonato de césio e 4,4 ml de dimetilformamida. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etllo, filtrou-se e lavou-se com um tampão pH 4, água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou--se sob vazio, obtendo-se 1,50 g do produto bruto. Uma cromatografia rápida sobre 70 g de gel de sílica Merck., utilizando como agente de eluição hexano/ /acetato de etilo (8:2), forneceu 0,84 g do composto do título B. C. Éster 2-metil-1-(1-oxopropoxi)propílico do ácido 2-butil-4-cloro-1-i[1-f2- -(2H-tetrazol-5-il)fenin-1H-indol-4-iÍ1metin-1 H-imidazol-5-carboxílico Durante 27 horas, aqueceram-se, à temperatura de 80°C em um recipiente fechado, 840 mg (1,50 mmoles) do composto do título B, 1,99 g (6 mmoles) de azida de tri-butil-estanho e 2 ml de xileno. Arrefeceu-se a mistura reaccional até è temperatura ambiente e Gromatografou-se directamente sobre 144 g de gel de sílica Merck, utilizando Gomo agente de eluição acetato de etilo/ácido acéti-co/hexano (35:1:65). Reuniram-se as fracções contendo o produto, obtendo-se 682 mg do composto do título C. 76 D. Sal monopotássico do éster 2-metil-1 -(1 -oxoproPQXi)propílico do ácido 2--butil-4-cloro-1-rH-í2-(2H-tetrazol-5-il)feniH-1H-indol-4-inmetiH-1H-imida-zol-5-carboxílico A 682 mg (1,06 mmoles) do composto do título C em 1 ml de etanol absoluto, adicionaram-se 1,11 ml (1,11 mmoles) de uma solução 1M de carbonato de hidrogénio e de potássio até pH 8. Concentrou-se a solução sob vazio e purificou-se por cromatografia de fase inversa utilizando resina HP-20. Reuniram-se as fracções contendo o produto eluidas com etanol a 35-40%/água, filtra ram--se e liofilizaram-se até à obtenção de 517 mg do composto do título sob a forma de um sólido branco.

Exemplo 20

Sal monopotássico do éster etílico do ácido 2-butil-4-cloro-1-[[1-[2-(2H-tetrazol--5-il)fenil]-1 H-indol-4-il]metil]-1 H-imidazol-5-carboxílico A. Éster etílico do ácido 2-butil-4-cloro-1-ff1-(2-cianofenil)-1H-indol-4-iNme-till-1 H-imidazol-5-carboxflico A uma solução de 779,2 mg (1,80 mmoles) do ácido 2-butil-4-cloro-1-[[1-(2--cianofenil)-1H-indol-4-il]metil]-1H-imidazol-5-carboxílico, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 9, parte C, em 3,72 ml de dimetilformami-da, adicionaram-se 561,5 mg (3,60 mmoles) de iodeto de etilo e 1,5 g (4,5 mmoles) de carbonato de césio. Decorridos 90 minutos, à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e filtrou-se para eliminar o carbonato de césio. Lavou-se o acetato de etilo com 2 x 20 ml de um tampão pH 4, 2 x 25 ml de um tampão pH 7 e 20 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou- 77 -se até à obtenção de 890 mg de um óleo amarelo. A purificação por cromato-grafia rápida sobre 83 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de elui-ção hexano/acetato de etilo (8:2), forneceu 662 mg do composto do título A. B. Éster etílico do ácido 2-butil-4-cloro-1-fí1-f2-(2H-tetrazol-5-infeniN-1H-in-dol-4-iNmetin-1H-imidazol-5-carboxílico

Durante 30 horas, agitaram-se, à temperatura de 100°C, em um recipiente fechado, 598,8 mg (1,3 mmoles) do composto do título A e 1,73 g (5,2 mmoles) de azida de tri-butil-estanho em 6,64 ml de xileno. Adicionou-se mais 0,65 g (1,95 mmoles) de azida de tri-butil-estanho e continuou-se o aquecimento durante 18 horas. Coiocou-se a mistura reaccional directamente sobre 288 ml de gel de sílica Merck para se purificar o produto e procedeu-se à eluição com uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (35:64:1). Obtiveram-se 585,3 mg do composto do título B sob a forma de um sólido amarelo. C. Sal monopotássico do éster etílico do ácido 2-butil-4-cloro-1-fn-f2-(2H-te-trazol-5-il)fenin-1 H-indol-4-il1metil1-1 H-Ímidazol-5-carboxílico A 584 mg (1,19 mmoles) do composto do título B em 1 ml de etanol absoluto, adicionaram-se 1,31 ml (1,31 mmoles) de uma solução 1M de carbonato de hidrogénio e de potássio até pH 8. Concentrou-se a solução sob vazio e purificou-se utilizando uma resina HP-20. Filtrou-se o produto eluido com etanol a 25-40%/água e liofilizou-se, obtendo-se 510 mg do composto do título sob a forma de um sólido branco. 78

Exemplo 21 Éster etílico do ácido 2-butil-1-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1 H-indol-4-il]metil]--4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-5-carboxílico A. Éster etílico do ácido 4,4,4-trifluoro-2-(hidroxiimino)-3-oxobutanóico A uma solução agitada e arrefecida em um banho de gelo de 22,8 g (0,12 mmole) de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo em 30 ml de ácido acético, adicionou-se uma solução de 0,29 mmole de nitrito de sódio em 35 ml de água. Continuou-se a reacção durante duas horas com aquecimento gradual até 15°C. Sob pressão, eliminou-se a água e o ácido acético mediante a obtenção de uma mistura azeotrópica com tolueno. Partilhou-se o produto bruto resultante entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de potássio. Separaram-se as camadas. Lavou-se a camada de acetato de etilo com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de potássio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se até à obtenção de 21,4 mg do composto do título A sob a forma de um óleo amarelo pouco intenso. B. Éster etílico do ácido 2-butil-1-hidroxi-4-ítrifluorometil)-1H-imídazol-6-car-boxílico

Uma solução de 9,87 ml (92,9 mmoles) de valeraldeído em 150 ml de uma solução etanólica saturada de amoníaco, arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e adicionou-se 19,8 g (92,9 mmoles) do composto do título A. Agitou-se a solução cor-de-laranja, à temperatura de 0°C e sob atmosfera de azoto, durante 30 minutos e depois durante toda a noite a temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e co-evaporou-se com éter. Dissolveu-se o re- 79 síduo com 150 ml de éter e eliminou-se, mediante filtração, 0,1 g do composto insolúvel. A concentração do filtrado sob pressão reduzida forneceu 27,7 g de um produto pegajoso cor-de-laranja pouca intensa. Uma cromatografia rápida sobre 750 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição 2 litros de cloreto de metileno e depois uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ácido acético (98:1:1), forneceu 9,8 g do composto do título B sob a forma de um sólido amarelo pouco intenso. P.F. 77,5-80,5°C. j> C. Ester etílico do acido 2-butil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-carboxflico A uma mistura de 4,25 g (15,00 mmoles) do composto do título B e de 15 g de acetato de sódio em 50 ml de metanol e 50 ml de água, à temperatura de um banho de gelo, adicionaram-se, gota a gota e durante mais de 20 minutos com agitação, 50 ml de uma solução a 20% de tricloreto de titânio. Decorridos 60 minutos, à temperatura de 0°C, aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante uma hora. Extraiu-se a mistura reaccional com 2 x 300 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com 100 ml de uma solução a 5% de ácido cítrico e depois com 100 ml de uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentraram-se sob vazio, obtendo-se 3,42 g do composto do título C sob a forma de um sólido. P.F. 51,0-53,0°C. D. Éster metílico do ácido IH-imidazol-4-carboxílico A uma solução de 506 mg (3,14 mmoles) do éster etílico do ácido 2-butil-1-hi-droxi-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-carboxílico, dissolvidos em uma mistura de 5 ml de metanol e 10 ml de éter etílico, adicionou-se uma solução etérea de diazometano até ao desaparecimento do ácido inicial, mediante controlo por 80 CCF. Adicionou-se depois sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob vazio. Uma cromatografia rápida sobre 10 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição clorofórmio/hexano (2:1) e depois clorofórmio/éter etílico (10:1), forneceu 540 mg do composto do título D. E. Éster metílico do ácido 1-(2-cianofenil)-1 H-indol-4-carboxílico

Durante 150 minutos, aqueceu-se à temperatura de 150°C, uma mistura de 40,6 mg (0,232 mmole) do composto do título D, 38 //I (0,348 mmole) de 2-fluorobenzonitrilo, 64,1 mg (0,464 mmole) de carbonato de potássio e 6,1 mg (0,0232 mmole) de 18-coroa-6 em 0,23 ml de dimetilformamida. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, filtrou-se e lavou-se com um tampão pH 4. Extraiu-se ainda a camada aquosa com mais duas porções de acetato de etilo e lavaram-se os ex-tractos orgânicos reunidos com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentraram-se sob vazio. Uma cromatografia rápida sobre 5 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição clorofórmio/hexano (5:1) e depois clorofórmio a 100%, forneceu 61,6 mg do composto do título E. F. Ácido 1-(2-cianofenil)-1H-indol-4-carboxílico

Uma mistura de 8,0 g (28,95 mmoles) do composto do título E, 43,4 ml (43,4 mmoles) de hidróxido de sódio 1N, 43,4 ml (43,4 mmoles) de metanol e 43,4 ml de tetra-hidrofurano, aqueceu-se à temperatura de 50°C. Decorridas 4 horas e 40 minutos, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionaram-se, aproximadamente, 50 ml de ácido clorídrico a 10%, observan- 81 do-se a precipitação de um sólido branco. Filtrou-se a mistura e obtiveram-se 7,2 g do produto sob a forma de um sólido branco. G. 2-í4-(hidroximetil)-1H-indol-1-inbenzonitrilo A uma solução de 7,17 g (27,3 mmoles) do composto do título F em 27,3 ml de tetra-hidrofurano destilado, à temperatura de -20°C, adicionaram-se 27,3 ml de um complexo de borano-tetra-hidrofurano em tetra-hidrofurano (1M), aque-ceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 21 horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de 0°C e interrompeu-se a reacção com hidróxido de sódio IN até pH 14. Extraiu-se a solução com 3 x 100 ml de éter, lavou-se com cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, fiitrou-se e concentrou-se até à obtenção de um sólido verde luminoso. Recristalizou-se este sólido, duas vezes, em uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtiveram--se 5,54 g do composto do título G. H. 2-f4-{bromometil)-1 H-indol-1 -illbenzonitrilo A uma solução de 5,46 g (22 mmoles) do composto do título G em 60 ml de cloreto de metileno destilado, à temperatura de 0°C, adicionaram-se 10,2 g (30,8 mmoles) de tetrabrometo de carbono e 7,5 g (28,6 mmoles) de trifenil--fosfina. Agitou-se a mistura reaGcional durante 15 minutos à temperatura de 0°C e aqueceu-se depois até à temperatura ambiente. Decorridas 2,5 horas, diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e colocou-se directamente em uma coluna contendo 66 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição tolueno/hexano (1:1). Reuniram-se as fracções contendo o produto e concentraram-se, depois do que se triturou o resíduo resultante com acetato de etilo, obtendo-se 5,8 g do composto do título H. 82 Éster etílico do ácido 2-butil-1-f[1-(2-GÍanofenil)-TH-indol-4-il1metil1-4-(tri-fluorometil)-1H-imidazol-5-carboxílico

Durante 15 minutos, agitou-se, à temperatura ambiente, uma mistura de 470 mg (1,78 mmoles) do composto do título C e 585 mg (1,8 mmoles) de carbonato de césio em 4 ml de dimetilformamida. A esta mistura reaccional adicionara m-se 555 mg (1,78 mmoles) do composto do título H. Agitou-se a mistura resultante durante três horas à temperatura ambiente. Filtrou-se o sólido e lavou--se com acetato de etilo. Concentrou-se o solução filtrada sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida utilizando uma coluna contendo dió-xido de sílicio e como agente de eluição acetato de etilo/hexano (1:2). Obtive-ram-se 870 mg do composto do título I sob a forma de um óleo. J. Éster etílico do ácido 2-butil-1-ff1-f2-(2H-tetrazol-5-il)fenill-1H-indol-4-in-metil1-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-carboxílico Durante 24 horas, agitou-se a uma temperatura compreendida entre 100 e 110°C, uma solução de 800 mg (1,62 mmoles) do composto do título I e 1,88 g (5,66 mmoles) de azida de tri-n-butil-estanho em 5 ml de xileno. Concentrou--se a mistura reaccional sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa. Reuniram-se as fracções contendo o produto e concentraram-se até à obtenção de 675 mg do composto do título. P.F. 93,0-95,0°C. 83

Exemplo 22

Sal dissódico do ácido 2-butil-1-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1 H-indol-4-il]metil]--4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-6-carboxílico

Durante toda a noite, agitou-se, à temperatura ambiente, uma mistura de 400 mg (0,744 mmole) do éster etílico do ácido 2-butil-1-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-il)fe-nil]-1H-indol-4-il]metil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-carboxílico e 1,5 ml de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio em 5 ml de metanol. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio e fez-se passar o resíduo através de uma coluna contendo resina HP-20 utilizando como agente de eluição água e depois metanol a 30% em água. Concentraram-se as fracções contendo o produto pretendido, sob vazio, obtendo-se 387 mg do composto do título. P.F. >250°C.

Exemplos 23-82

Utilizando metodologia de acordo com a memória descritiva e as técnicas apresentadas nos exemplos anteriores, prepararam-se ainda os compostos seguin-

84 Wο k_ 3 Ο Ο Ο ο (15 4-> C 0) >ο« « Ω «?

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Claims

Reivindicações 1. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

(I) na qual X representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral -C- na qual R^, representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo halogeno-alquilo, alquilo, arilo, ciclo-alquilo 0 ou aralquilo ou um grupo de fórmula geral -CRg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_g ou cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral (CH2)p C6H5' ou NR12R13 ®m que R11 93 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C. ,, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de i_b aralquilo carbono, arilõTYou um núcleo carbocíclico com 5 a 7 membros eventualmente condensado com um outro núcleo carbocíclico com 5 a 7 membros, ou um grupo de fórmula geral ——-- o -ch~o-c-r22, R-, ‘CHn i h /R21 m 0,0 , -CH2~C-N ou -CH2-C-OR7 \ R2 1 K-2 2 ‘ ’ R-2 2 em que R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou perfluoroalquilo com 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo, R21 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo ou arilalquilo e R22 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo ou alcoxi ou R^ e R22 representam, considerados conjuntamente, um grupo -(CH2)2-, -(CH2)3~,

; R12 e R13 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^, fenilo, benzilo ou 94 α-metil-benzilo ou R 12 e R 13 formam, conside rados conjuntamente, um grupo de fórmula geral

oxigénio, um grupo CE^ ou um grupo de fórmula geral NR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo, aralquilo ou cicloalquilo e t representa zero ou o número inteiro 1; e p representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; encontrando-se a ligação dupla sempre presente quando X representa um átomo de azoto; representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo “NO^, halogeno-alquilo ou -CN; e R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo CN, alquilo c^_10 ou alcenilo comportando estes grupos, eventualmente, um átomo de flúor como substituinte; ou fenilalcenilo em que o 95 radical alifâtico comporta 2a 6 átomos de carbono; ou um grupo de fórmula geral -{CH0) -imidazol-l-ilo ou-(CEL) -1,2,3-triazo-£ m 2 m lilo comportando, eventualmente, um a dois su-bstituintes escolhidos entre grupos alquilo-C1-4 ou grupos de fórmula geral C02R7; 0 - (CEL) -tetrazolilo; -(CH.,)_OR,; -(CH-) OCR7; Am A HO Au/ R- 0 i7 ii -(CH2)n SRg; -CH=CH(CH2)sCHOR8;-CH=CH(CH2)sCRg; 0 0 II II CR9;-CH=CH(CH2)sOCR6; -(ch2)s-ch-cor9 0 Y II II CH, Y 3 II -(CH2)n CRg;-(CH2)nOCNHR10;-(CH2)nNR6COR10; Y - (CH2) nNR6CNHR10; -(¾) ; Y II -<CH2,n®6CR10í"(CH2,mP;“(CH2,»OI,O2í "ÍCH2)mN3; (CH2)'-N

em que R, ou - 96 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, benzilo, acilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenacilo, R10 representa um grupo alquilo ou perfluoroalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, 1-adamantilo, 1-naftilo ou l-(l-na£til)etilo ou um grupo de fórmula geral (CH_) CcHc, Y representa um átomo de oxigénio Δ p o o ou de enxofre, m representa um número inteiro de 1 a 5, n representa um número inteiro de 1 a 10 e s representa zero ou um número inteiro de 1 a 5; ou e Rj, considerados conjuntamente com os átomos de carbono do núcleo imidazol a que estão ligados, formam um grupo benzimidazol de fórmula geral

na qual A representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo, C^F,. ou alcoxi-C^_g ou um grupo de fórmula geral ^^χ+ΐ' 97 ο I! -(CH2)xOH, -{CH2)x-0-alquilo ,-(CH2 )χ-0<:Η, 0 II -(CH2)x—OC-alquilo C^_4 ou -CORg em que x representa um número inteiro de 1 a 6; B representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo, C^Fg ou alcoxi C^_g ou um grupo de fórmula geral cxF2x+l' e R3 representa um grupo alquilo C2_10, alcenilo ou alcinilo com 3 a 10 átomos de carbono comportando estes grupos, eventualmente, um subs-tituinte escolhido entre átomos de flúor ou grupos de fórmula geral C02R^; cicloalquilo com 3a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo ^4-10' cicloalquilalcenilo ou cicloalquilal-cinilo com 5 a 10 átomos de carbono; benzilo comportando, eventualmente, um ou dois substi-tuinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi C1-4, alquilo C1-4 ou nitro, ou um grupo de fórmula geral -(CHL) Z(CH_) R', comportando eventualmente 2 s 2 m como substituintes átomos de flúor ou grupos de fórmula geral C02Ry, na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^g, cicloalquilo C3_g, alcenilo C2_4 ou alcinilo- 98 C2_4, e Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR,, D tem os significados definidos antes para o símbolo R^,, e Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo -nhso2cf3, -so3h, -c(cf3)2oh, -po3h, 0 0 0 II II l| -C0NHNHS02CF , -0S-0H, -0-P-0H ou -NHP-OH ou OH OH um grupo de fórmula geral -C0NH0R OH 0 X 15' 9' R1C 0 OH 0 I15 II I l| -C00CH-0CR- , , -C—-C-P-OH, 16 | , Rlg OH -C0I< &2 0 /N N-Ri 1 ,N N / i , -CIia-C — í í ''N-----N ,Ν N ,N-i Rn f/ —N. V—í í 'N·-C 1 1 1 \ Rn Rn CF3 N-=-N em que R^g tem os significados definidos para o símbolo R14' R16 representa um grupo alquilo 99 C^g ou um grupo de fórmula geral -NR^R^ ou -CH-CHoC0oR-, em que R. _ e R- „ representam, cada I Δ ά ί 1 / 10 a um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g ou benzilo ou R^y e Rlg constituem, considerados conjuntamente, 3 a 6 átomos de carbono que formam, com o átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo tetra- a heptagonal; Rig representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^g ou fenilo, e R20 representa um grupo -CN ou -NC^ ou um grupo de fórmula geral -CC^Ry, ou dos seus sais ou pró-fármacos aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto (i) de se fazer reagir um composto de fórmula geral 'Ri (II) na qual R^ não representa um grupo halogeno-alquilo, e Rg tem os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral 100 L

na qual L representa um grupo eliminável, e X, e Rg têm os significados definidos antes, no seio de um ou mais dissolvente{s) e na presença de um agente de acoplamento, para se obter um aldeído de fórmula geral

(IV) na qual X, R^, R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes, 101 e de se reduzir depois o composto resultante para se obter um composto de fórmula geral

, OH

(Ia) na qual X, R^, Rg, R^ e Rg têm os significados definidos antes, e de se converter depois o composto obtido em outros compostos de fórmula geral I na qual R2 tem outros significados, utilizando técnicas convencionais; ou (ii) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

H na qual representa um grupo halogeno-alquilo, e 102 Rg e Rj têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral III definida em (i) nas condições descritas na mesma alínea para se obter um composto de fórmula geral R.r N-J1 / X u/ bV Ri COOR 7

(IV') R,i

na qual X, Rlf Rg, R^, Rg e R7 têm os significados definidos antes, e de se converter depois o produto resultante em outros compostos em que o símbolo R2 tem outros significados, utilizando técnicas convencionais.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R1 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; R2 representa um grupo -CH2OH, -CHO ou um grupo de fórmula geral -COORl;L; R3 representa um grupo alquilo C2-10 ou al-cenil0 C3-io' R4 e R^, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo 103 de fórmula geral -COOR^; Rg representa um grupo orto-te-trazol comportando, eventualmente, como substituinte um grupo representado pelo símbolo R1;L ou de fórmula geral COOR11; e X representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral -CH^,, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R^ representa um átomo de cloro; R2 representa um grupo -CH2OH ou um grupo 0 II de fórmula geral -C-OR^; R3 representa um grupo n-butilo; a ligação do radical imidazol faz-se através da posição 4 do grupo indol; X representa um átomo de carbono; a dupla ligação encontra-se presente; R^ e R^' representam, cada um, um átomo de hidrogénio; e Rg representa um grupo orto-tetrazol comportando eventualmente como substituinte um grupo representado pelo símbolo R^, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre spondent emente substituídos.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de sal de di-lítio do ácido 5-[[2-butil-5-(hidro-ximetil)-lH-imidazol-l-il]metil]-1-(2-carboxifenil)-lH-in-dol-2-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 104
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de sal de mono-lítio do ácido 2-[5-[ [2-butil-5-(liidro-ximetil)-lH-imidazol-l-il]metil]-lH-indol-l-ilJbenzóico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de sal de mono-lítio do ácido 5-[[2-butil-5-{hidro-ximetil)-lH-imidazol-l-il]metil]-l-fenil-l-H-indol-2-carbo“ xílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de sal de mono-lítio do ácido 2-[4-[[2-butil-5-(hidro-ximetil)-ΙΗ-imidazol-l-il]metil]-lH-indol-l-il]benzóico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de sal de di-lítio do ácido 5-[[2-butil-4-cloro-5- -(hidroximetil)-ΙΗ-imidazol-l-ilJmetil]-1-[2-{lH-tetrazol--5-il)fenil]-2H-indol-2-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 105
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de sal monossódico do éster etílico do ácido 5-[[2-butil-4-cloro-5-(hidroximetil)-lH-imidazol-l-il]metil-]-l-[2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-lH-indol-2-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de sal de mono-lítio de 2-butil-4-cloro-l-[[l-[2-(2H--tetrazol-5-il)-fenil]-lH-indol-4-il]metil]-lH-imidazol-5-metanol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de sal de mono-lítio de 2-butil-4-cloro-l-[[1—[2—(2H— -tetrazol-5-il)-fenil]-lH-benzimidazol-4-il]metil]-lH-imida-zol-5-metanol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de sal de di-lítio do ácido 2-butil-4-cloro-l-[[1- [2-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-lH-indol-4-ilJmetil]-lH-imida-zol-5-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 106
13. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral ,Ri

(I') na qual R^ a Rg têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral 1' na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo halogeno-alquilo; R2 representa um grupo -CE^OH ou -CHO ou um grupo de fórmula geral -COOR^; R3 representa um grupo alquilo ou alcenilo rePresenta um átomo de 107 hidrogénio ou um grupo -COOH; e Rg representa um grupo orto-tetrazol comportando eventualmente como substituinte um grupo de fórmula geral -COOR^ ou um grupo representado pelo símbolo R^, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

(I") na qual R^ a Rg têm os significados definidos antes na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. Processo de acordo com a reivindicação 35, para a preparação de compostos de fórmula geral I" na qual representa 108 um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo halogeno-alquilo; representa um grupo -CI^OH ou -CHO ou um grupo de fórmula geral -COOR^; Rg representa um grupo alquilo C2_iq OU alcen:··^0 ^3-10' "4 R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, de preferência um átomo de bromo ou de flúor, ou um grupo halogeno-alquilo, de preferência um grupo CFjj,* e Rg representa um grupo orto-tetrazol comportando eventualmente um substituinte representado pelo símbolo R1;l ou por um grupo de fórmula geral -COOR^, caracte-rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. Processo de acordo com a reivindicação 15, para a preparação de compostos de fórmula geral

(I") na qual R^Rg e R11 têm os significados definidos na reivindicação 1, e 109 M representa um metal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de compostos de fórmula geral I1' na qual R^ representa um átomo de cloro, representa um átomo de hidrogénio e R^ e M representam, cada um, um átomo de lítio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. Processo de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de compostos de fórmula geral I'1 na qual R1 representa um grupo CF3, representa um átomo de hidrogénio e e M representam, cada um, um átomo de sódio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. Processo de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de compostos de fórmula geral I1' na qual representa um grupo CFor R^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo etilo e M representa um átomo de lítio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 110
21. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R1 representa um átomo de cloro, representa um átomo de hidrogénio e e M representam, cada um, um átomo de lítio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de cloro, R^ representa um átomo de hidrogénio, representa um grupo etilo e M representa lítio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo CF*, R. representa um átomo de hidrogénio e R.Λ e M representam o 4 ±± cada um, um átomo de sódio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo CF3, R4 representa um átomo de hidrogénio, R1;L representa um grupo etilo e M representa lítio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 111
25. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo -CF2CF3, Ra representa um átomo de hidrogénio, e R^ e M representam, cada um, um um átomo lítio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo -CF2CF2, R^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo etilo e M representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
27. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo um -CF2CF2, R^ representa um átomo de hidrogénio, representa grupo e M representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente subst i tuídos. 112
28. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de cloro, representa um grupo CF^ e e M representam lítio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
29. Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca congestiva ou a prevenção da hipertrofia cardíaca, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com acção inibidora da angiotensina II, com um veículo aceitável em farmácia.
30. Método para o tratamento da hipertensão ou da insuficiência cardíaca congestiva ou a prevenção da hipertrofia cardíaca, caracterizado pelo facto de se administrar, diariamente, a um doente, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre 0,1 e 600 mg/kg. de peso do corpo do doente, de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com acção inibidora da angiotensina II, individualmente ou em associação com um diurético, 113 Lisboa,31 de Outubro de 1991