CS330591A3

CS330591A3 - Imidazole and benzimidazole derivatives being substituted by indole and benzimidazole

Info

Publication number: CS330591A3
Application number: CS913305A
Authority: CS
Inventors: Michael Anthony Poss
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1991-10-31
Publication date: 1992-06-17
Also published as: NO914263L; CA2054594A1; AU650294B2; RU2111208C1; NO180749C; NZ240383A; NO914263D0; MX9101873A; HUT59677A; PH31175A; IL99917A0; YU173791A; JPH0592969A; MY108611A; IE913785A1; RO109735B1; PL292249A1; NO180749B; EG19826A; HU913418D0

Description

- i - 1 O ' c~-c? ' • <_ -!5^·ό i -< rn> 4 -< <x

Imidazolové a benzimidazolové derivátyrsnhgti-tuované indolem „a benzimidazolem.

Oblast techniky

Vynález se týká nových substituovaných imidazolo-výeh sloučenin, které jsou použitelné jako látky s antihyper-tenzním účinkem.

Podstata vynálezu

Do rozsahu ochrany podle uvedeného vynálezu náležínové benzimidazolové deriváty, které inhibují účinek hormonuangiotensinn II · Tyto benzimidazolové deriváty podle uvede-ného vynálezu mají následující obecný vzorec I

přičemž do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceu-ticky přijatelné soli a prekurzory léčiva odvozené od výšeuvedených sloučenin; - 2 - a v uvedeném obecném vzorce I znamená : X skupinu -C- nebo -N- v případě, kdy X = N , potom je dvojná vazba vždy přítomna , R^ je atom vodíku, halogenu, skupina -NO^ , halogenalkylová skupina nebo skupina -CN , R2 je atom vodíku, skupina CN , alkylová skupinaobsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsa-hující 3 až 10 atomů uhlíku, nebo tyto stejné skupinysubstituované fluorem , dále fenylalkylová skupina, kde ali-fatická část obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, dále-(CHg^-imidazol-l-ylová skupina , -(CH2)a-l,2,3-triazolylováskupina případně substituovaná jednou nebo dvěma skupinamivybranými ze skupiny zahrnující skupiny COgSy a alkylováskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dále ”^H2^m“tetrazo^^°V^ ®kupina , ”^®2^ηθΚβ ’ ~CCH2)nOCR? , -CCHg^SRg , -CH=CH(CIL·) CHORQá 8 o , -CH=CH(CH_) CRQ , ' II 0 0 II II 0 -CBg , II -CH=CH(CH2)g0CR6 , -(CH2)3-CH-C0R9 , 0 II Ϊ || CH3 Ϊ II II l| -(CH2)0CNHR^ II , -(CH2)nNR6C0R10 , - 3 - II 11 -!^)aNR6CNHR10 > ’ -<0H2’ACR10 · -<CH2)aF , -(®2)βΟΙΙΟ2 , -<CH2)mS3 , -(¾)^ ,

nebo substituenty a ®2 e~P0^®^n^ 8 a^omem uhlíku imidazolového jádra, ke kterému jsou připojeny, tvoříbenzimidazolový zbytek obecného vzorce

ve kterém znamená A atom vodíku, alkylovou skupi-nu , ’ C6F5 * at°m halogenu» alkoxy~ skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku , sku-pinu -(ΟΗ2)χΟΗ , -(CH2)x-O-alkyl obsahující valkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dále skupiny-(CH2)x-OCH , -(CH2)x-O-C-alkyl , kde v alkylové - 4 - části jsou 1 až 4 uhlíky, nebo skupinu -COR^ , a B představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu θχ^2χ+χ » C^F^ , atom halogenu neboalkojyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku ;

Rj představuje alkylovou skupinu obsahující 2 až10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinuobsahující 3 až 10 atomů uhlíku nebo tyto výše uvedené skupiny substituované fluorem nebo skupinou C^R? , dále cyklo-alkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cyklo-alkylalkylovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku,cykloalkylalkenylovou skupinu nebo cykloalkylalkinylovouskupinu obsahující 5 až 10 atomů uhlíku , dále skupi-nu (CHgJgZÍCHg)^* , ve které R* představuje atom vodíku,alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cyklo-alkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alke-nylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo alki-nylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, přičemžtato výše uvedená skupinamůže být případné substituovanáfluorem nebo skupinou COgRy Ϊ dále představuje benzylovouskupinu nebo benzylovou skupinu substituovanou na fenylovémkruhu jedním nebo dvěma atomy halogenu, dále představujealkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovouskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinu J R4 a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupinyzahřnující atom vodíku, atom halogenu, halogenalkylovouskupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylo-vou skupinu, aralkylovou skupinu, a skupinu -CR^ ; R^ představuje atom vodíku, skupinu -GRg -NHSO2CF3 «15°

-COOCH-G :R16 0

II

-OS-OH -SOýl

OH

II

-C(CF^)20H , -O-P-OH

I

OH -po3h o

II -NHP-OH ,

I

OH -NHSO2CF3 , -CONHOR15

OH O

I I

-O- P - OH

I I

*11 -CONH - -CONHNHSO2CF3 *11

nebo

- 6 -

Rg je atom vodíku, alkylová skupina obsahující1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo benzylováskupina *

R^ je atom vodíku, alkylová skupina nebo perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cyklo-alkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylo-vá skupina nebo benzylová skupina J Κθ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu ob-sahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinuobsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzy-lovou skupinu, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomyuhlíku nebo fenacylovou skupinu , R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující3 až 6 atomů uhlíku, skupinu » skupinu 0R11 nebo skupinu ^^2^13 > R^O je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomůuhlíku nebo perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 6atomů uhlíku, 1-adamantylová skupina, 1-naftylová skupina, l-(l-naftyl)ethylová skupina nebo skupina (CH?) CgíL· , R^1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinuobsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinuobsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu,arylalkylovou skupinu, 5-ti členný až 7-mi členný karbo-cyklický kruh, na které může být připojen další 5-ti člennýaž 7-mi Členný karbocyklický kruh, dále skupiny 0 -CH-oJ-^ _ -™2 | O. .0 ’ - 7 - 21

-ch2 - C - N

II nebo -CH^-C-OK? R22 1^2 a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu,ói -methylbenzylovou skupinu , nebo dohromady tyto substi-tuenty tvoří kruh obecného vzorce A(CH2’t

H JJ

W Q znamená skupinu NR^ , atom kyslíku nebo sku-pinu CH2 , R^ a nezávisle na sobě představují atom vo- díku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinunebo cykloalkylovou skupinu, R^g představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až6 atomů uhlíku, skupinu -NR^R^g nebo skupinu nh2 R^ a R^g představují nezávisle na soběatom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomůuhlíku, benzylovou skupinu nebo společné tyto dva substituentypředstavují 3 až 6 atomů uhlíku, které vytváří 4-člennýaž 7-členný kruh s atomem dusíku, ke kterému jsou tytosubstituenty připojeny, - 8 - 1*19 hující 1 až představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsa5 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, R^q je skupina -CN , -NO^ nebo -COgR? , ^21 Představuje vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo arylaikylovouskupinu, a R22 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu,cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovouskupinu nebo alkoxyskupinu , nebo společně představují substituenty R21 a ^2skupinu ’ -CH=CH- nebo

Ϊ je kyslík nebo síra, Z je kyslík, skupina NRg nebo síra , m je 1 až 5 , n je 1 až 10 , p je O až 3 , q je 2 až 3 , r je O až 2 , s je O až 5 , t je O nebo 1 , a x je 1 až 6 ·

Uvedený vynález se týká sloučenin obecného vzorceI a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeninya způsobů použití těchto sloučenin. - 9 -

Termínem "aryl" , který je použit v popisu uvede-ného vynálezu buSto jako samostatná skupina nebo jakočást větší skupiny, se míní fenylová skupina nebo fenylováskupina substituovaná halogenem, alkylovou skupinou, alkoxy-skupinou, alkylthioskupinou, hydroxyskupinou, alkanoylovouskupinou, nitroskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovouskupinou nebo trifluormethylovou skupinou. Ve výhodném pro-vedení podle uvedeného vynálezu se tímto arylem míní fenylo-vá skupina nebo monosubstituovaná fenylová skupina, přičemžnejvýhodnější je pro účely uvedeného vynálezu fenylová sku-pina.

Termínem "alkylová skupina" , který je použit vpopisu uvedeného vynálezu bu3to jako samostatná skupinanebo jako část větší skupiny, se míní skupiny, které obsa-hují 1 až 10 atomů uhlíku. Ve výhodném provedení podleuvedeného vynálezu se těmito alkylovými skupinami míní skupiny,které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.

Termínem "cykloalkýlová skupina", který byl použitv popisu tohoto vynálezu bu3to jako samostatná skupina nebojako část větší skupiny, se míní skupiny, které obsahují 3aý 7 atomů uhlíku.

Termínem "alkoxyskupina" , který je použit v po-pisu uvedeného vynálezu bužto jako samostatná skupina nebo jakočást větší skupiny, se míní alkoxyskupina obsahující 1 až8 atomů uhlíku. Ve výhodném provedení podle uvedeného vyná-lezu se touto alkoxyskupinou míní skupina obsahující 1 až3 atomy uhlíku.

Termínem "halogen" , který je použit v popisuuvedeného vynálezu , a který je bu3to samostatný nebo jakočást větší skupiny, se míní fluor, chlor, brom nebo jod,přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu setímto halogenem míní fluor nebo chlor. - 10 -

Pokud se týče rozsahu uvedeného vynálezu je tře-ba poznamenat, že do tohoto rozsahu náleží rovněž formysloučenin podle vynálezu představující prekurzory léčiva,to znamená estery, acetaly a/nebo směsné acetalové derivátyodvozené od sloučenin obecného vzorce I . Například je mož-no v této souvislosti uvést, že tyto deriváty byly popsánya uvedeny v publikaci Design of Prodrugs, vydavatelH. Bundgard , Elsevier , 1985 , a v publikaci Methods inEnzymology, Vol. 42, str. 309 až 396 , vydavatel K. Wildera kol., Academie Press, 1985. Vzhledem k tomu, že formysloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezupředstavující prekurzory léčiva, jsou obecně reprezentová-ny sloučeninami podle uvedeného vynálezu, ve kterých jednanebo více skupin R^ (přičemž neznamená atom vodíku) jsou přítomny u substituentů Rg » ^4 a/nebo R^ , je zřej-mé, že každá skupina u R^ , která se rozštěpí in vivoza vzniku sloučenin obecného vzorce 1 , ve kterýchsubstituent R^ představuje atom vodíku, náleží do rož-sahu uvedeného vynálezu.

Při přípravě sloučenin obecného vzorce I podleuvedeného vynálezu, ve kterých substituentem R^ je atomvodíku, R^ je atom vodíku a dvojná vazba je přítomna,přičemž substituentem X je -C- a R^ a R^ netvoříbenzenový kruh, se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II

*x (H)

CHO kde R. neznamená halogenalkylovou skupinu, - 11 - nebo sloučenina obecného vzorce

II

(II') ve které představuje halogenalkylovou skupinu,

se sloučeninou obecného vzorce III

(III)

ve kterém znamená L odštěpitelnou skupinu, jako je napří-klad halogen,

přičemž nastane adiční reakce v přítomnosti edičního činid-la, jako je například hexamethyldisilazan draselný, vtakovém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofurannebo methyl-Pm-mnm-i t přičemž se získá sloučenina obecnéhovzorce IV - 12

(IV) nebo sloučenina obecného vzorce IV*

(IÝ) - 12a - přičemž tento produkt obecného vzorce IV* je možno převéstna produkty, které mají u substituentu Jiné významy , běžně známými postupy podle dosavadního stavu techniky,jako je například acylace a alkylace. Výše uvedený aldehyd obecného vzorce IV je potommožno dále zpracovat redukčním činidlem, jako je napříkladborohydrid sodný, v rozpouštědle, jako je například ethanol,za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia

- 13 - to znamená sloučeniny obecného vzorce 1 , ve kterém substituent R2 představuje skupinu -CHg-OH . Z výše uvedenésloučeniny obecného vzorce Ia je možno za použití běžněznámých metod a technických prostředků připravit sloučeninyobecného vzorce I , ve kterých je substituentem Rg jináskupina než -CH^OH . Například je možno uvést, že alko-holy obecného vzorce Ia je možno alkylovat nebo acylovattak, že se získají odpovídající produkty obecného vzorce IPodle alternativního provedení postupu podle uvedeného vy-nálezu je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit zesloučenin obecného vzorce IV pomocí Wittigovy homologacealdehydu ·

Výše uvedený imidazolaldehyd obecného vzorce II(to znamená sloučeniny, ve které je substituentem R^ jinývýznam než halogenalkylová skupina) je možno připravitzpracováváním sloučeniny obecného vzorce V

(V) v pyridinu pomocí oxidačního činidla, kterým je napříkladoxid manganičitý.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno připra-vit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI - 14 - (VI)

se sloučeninou obecného vzorce VII

Rr

(VII) ve které X je halogen, jako například brom,

přičemž proběhne adice, a tato adice proběhne například v pyridinu a v přítomnosti oxidu mědi, za vzniku sloučenin obecnéhovzorce VIII

(VIII) *5

Odštěpitelná skupina L , jako je například atomhalogenu, například bromid, může být napojena pomocí známýchmetod a prostředků z dosavadního stavu techniky, přičemž - 15 - se získají sloučeniny obecného vzorce lila

(lila)

Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravitběžně známými způsoby a prostředky podle dosavadního stavutechniky, jako je to například uvedeno v publikaci J. HeterocyclicChem., 25, 1 (1988) .

Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých je su-bstituentem X atom dusíku, je možno připravit reakcí slou-čeniny obecného vzorce IX

H (IX) kterouje možno připravit postupem podle dosavadního stavutechniky, viz Mathias a kol·, Synthetic Communications,

5 , 461 - 469 (1975) , se sloučeninou obecného vzorce X - 16 -

v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan draselný, a v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid,přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XI

CK (XI)

Tato sloučenina obecného vzorce XI může být dále zpracová-vána N-bromsukcinimidem a radikálovým iniciátorem, jakýmje například 2,2'-azobisisobutyronitril, v rozpouštědle,jakým je například chlorid uhličitý, za vzniku sloučeninyobecného vzorce XII - 17 -

Tento meziprodukt obecného vzorce XIIIaldehydem obecného vzorce II , přičemžobecného vzorce XIII je možno adovat sse získá sloučenina

Tento aldehyd obecného vzorcestejným způsobem jako aldehydpřičemž se připraví sloučenina

XIII je možno potom zpracovatobecného vzorce IV , viz výšeobecného vzorce XIV - 18 -

Takto získanou sloučeninu obecného vzorce XIV je možnopotom uvést do reakce se sloučeninou (n-Bu)^Snlíj za vznikusloučenin obecného vzorce I , ve které substituentem Xje dusík a substituentem R^ je skupina

Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých substituentemX je atom dusíku asubstituent R^ je jiný než skupina je možno připravit za použití meziproduktu obecného vzorceVII , ktei*ý se použije místo sloučeniny obecného vzorce Xuvedené výše. - 19 -

Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých substituenty R^ a Rg společně s imidazolovým jádrem, kekterému jsou připojeny, tvoří benzimidazolové jádro, je mož-no připravit postupem podle patentu Spojených států americ-kých č. 4 880 804.

Sloučeniny obecného vzorce II*

(II*)

(to znamená, kde R^ je halogenalkylová skupina) , je možnopřipravit tak, že se nejdříve zpracovává sloučenina obecnéhovzorce XT 0 (XT)

halogenalkyl-C-CHg-COOIU

například dusitanem sodným, a potom kyselinou, jako je napřiklad kyselina octová, přičemž se získá meziprodukt obecnéhovzorce XTI

OH

0 K

IIII halogenalkyl-C-C-COORy (XTI)

a takto získaná sloučeninase potom zpracovává aldehydem,jako je například aldehyd obecného vzorce XTII - 20 - R CHO (XVII)

a v přítomnosti hydroxidu amonného se získá sloučenina obec-ného vzorce XVIII

(XVIII) přičemž tato sloučenina se potom v další fázi redukuje, napří-klad za použití chloridu titanitého TiCl3 , ▼ přítomnostitlumiče, jako je například acetát sodný, na sloučeninu obec-ného vzorce II* .

Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém substituentem X je atom dusíku, jemožno připravit adiční reakcísloučeniny obecného vzorce IHb

se sloučeninou obecného vzorce II nebo II , jak již bylouvedeno výše proadiční reakci sloučenin obecného vzorce II a III . - 21 -

Sloučeniny obecného vzorce Illb je možno připravitpomocí běžně známých postupů. Například je možno uvést, žesloučeninu obecného vzorce Illb , ve kterém substituent

představuje halogenalkylovou skupinu, je možno připravitpostupem, při kterém nejdříve reaguje sloučenina obecnéhovzorce XIX

(XIX)

se sloučeninou obecného vzorce XX 0 0 halogenalkyl-C-O-C-halogenalkyl (XX) jako je například sloučenina

O O

i II CFj-C-O-C-CF^

v rozpouštědle, jako je například dioxan a pyridin, přičemžse získá meziprodukt obecného vzorce XXI

(XXI) - 22

Tuto sloučeninu obecného vzorce XXI je možno potomzpracovat redukčním činidlem, jako je například zinek, v pří-tomnosti kyseliny, jako je například kyselina sírová, vrozpouštědlech, jako je například voda a methanol, přičemžse získá sloučenina obecného vzorce XXII

Tuto sloučeninu obecného vzorce XXII je potommožno zpracovat stejným způsobem jako tomu bylo u sloučeninobecného vzorce IX , XI , XII , XIII a XIV viz výše,za vzniku odpovídajících produktů obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce Illb , ve kterýchsubstituentem je atom halogenu, jako například fluornebo brom, je možno připravit tak, že se zpracovává slou-čenina obecného vzorce IX , viz výše, s dusíkovou chránícískupinou, jako je například (CH^^SiCHgCHg-OCHgCl , vpřítomnosti bazické látky, jako je například hydrid sodný, a vrozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, přičemž sepřipraví například sloučenina obecného vzorce XXIII

ch2-och2ch2sí(ch3)3 - 23 -

Sloučenina obecného vzorce XXIII se potom zpra-cuje s bazickou látkou, jako je například n-butyllithium,přičemž potom následuje zpracovávání bu3to se sloučeninouobecného vzorce XXIV

II S-N-CH9CH(CHq)9 III ' (XXIV) která se připraví postupem podle W.E. Barnetteho, viz. J.Amer. Chem. Soc·, Vol. 106, str. 452-454 (1984), přičemž sezíská meziprodukt, ve kterém substituentem R^ je fluor,nebo s N-bromsukcinimidem , přičemž se získá meziproduktve kterém substituentem R^ je brom , a uvedené meziproduktymají obecný vzorec XXVa

(XXVa) a obecný vzorec XXVb - 24 -

Br (XXVb) ch2cch2ch2-sí(ch3)3 Při použití známé metody a známých prostředků podledosavadního stavu techniky, například zpracovávání sn-tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu, se výšeuvedené sloučeniny obecného vzorce XXV a a XXVb převedouna sloučeniny obecného vzorce XXVIa

(XXVIa) a obecného vzorce XXVIb

H (XXVIb) - 25 -

Takto připravené meziprodukty je možno potom podrobit zpracovávání metodou, která je uvedena výše, přičemž sepřipraví odpovídající produkty obecného vzorce I .

Takto připravené sloučeniny obecného vzorce Ije možno znázornit obecným vzorcem I*

nebo obecným vzorcem i"

- 26 - ve kterých mají substituenty až R5 stejný význam jako je uvedeno u sloučeniny obecného vzorce I · znamená skupinu, *2 -COOEL, , *3 atomů uhlíku skupina, -COOR11 R. atomů uhlíku

Nejvýhodnějšími sloučeninami podle uvedeného vy-nálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I*, ve kterém atom vodíku, halogenu nebo halogenalkylovou je skupina -CHgOH , -CHO nebo skupina je alkylová skupina obsahující 2 až 10nebo alkenylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, R^ a R^ představují atom vodíku nebo skupinu-COOH , a

R5 je ortho-tetrazolový zbytek, který může býtsubstituován skupinou R^ nebo skupinou -COOR^^ J nebo sloučenir^ obecného vzorce I**, ve kterém znamenáatom vodíku, halogenu nebo halogenalkylováje skupina -CH^OH , -CHO nebo skupina je alkylová skupina obsahující 2 až 10nebo alkenylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, R^ je atom vodíku, halogenu , ve výhodném prove-dení to jsou atomy bromu nebo fluoru, nebo halogenalkylováskupina, výhodně skupina CF^ , a R^ představuje ortho-tetrazolový zbytek, kterýmůže být případně substituován substituentem R^ neboskupinou -COOR^ ·

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecnéhovzorce I inhibují účinek hormonu angiotensinu II(A-II), a z tohoto důvodu je možno těchto látek použít napři - 27 - klad jako an ti hyper tenzních činidel. Účinkem enzymu reninu na angiotensinogen, což jepseudoglobulin v krevním plasmatu, vzniká angiotensin I.Tento angiotensin I se převede účinkem angiotensin konver-tujícího enzymu (ACE) na angiotensin II. Tato posledněuvedená látka působí jako aktivní činidlo při úpravě tlaku,přičemž bylo prokázáno, že fe tato látka podílí jakoaktivní látka v některých formách hypertenze u různých druhůsavců, jako například u lidí. Sloučeniny podle uvedenéhovynálezu inhibují účinek angiotensinu II (A-II) najeho receptorových místech na určených buňkách a tímtozpůsobem zabraňují zvýšení tlaku krve, které je vyvolánovzájemným působením hormonu a receptoru. Tímto způsobenje možno podáváním farmaceutického prostředku, který obsa-huje jednu sloučeninu (nebo kombinaci těchto sloučenin) podleuvedeného vynálezu, dosáhnout zmírnění hypertenze, kteráje odvozená od angiotenzinu u druhů savců (jako napříkladu lidí) , kteří jsou tímto způsobem postiženi. Ke sníženítlaku krve je vhodné podávat jednotlivé dávky, nebo vevýhodném provedení podle uvedeného vynálezu dvě až čtyřidělené denní dávky, které odpovídají množství asi 0,1 až100 miligramům na kilogram tělesné hmotnosti za den,přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu sevolí dávka pohybující se v rozmezí od asi 1 do 15 mili-gramů na kilogram tělesné hmtonosti za den. Tato látkapodle uvedeného vynálezu se ve výhodném provedení podáváorálním způsobem, přičemž je možno rovněž použít dávková-ní intranasálním způsobem, trans dermálním způsobem, intra-muskulárním způsobem, intravenozním způsobem neto intra-peritoneálním způsobem. Sloučenin podle uvedeného vynálezuje možno rovněž použít při léčení selhání srdeční činnostiv důsledku překrvení a při léčení srdeční hypertrofie.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možnorovněž kombinovat s diuretiky určenými pro léčení hypertenze. - 28 -

Tento kombinovaný prostředek obsahuje sloučeninu podle uve-deného vynálezu a diuretikum, přičemž tento prostředek jemožno podávat účinným způsobem, což znamená podávánícelkové denní dávky v rozmezí od asi 30 miligramů do600 miligramů, ve výhodném provedení podle uvedeného vy-nálezu v rozmezí od asi 30 miligramů do asi 330 miligfa-mů sloučeniny podle uvedeného vynálezu a asi 15 miligramůaž asi 330 miligramů, ve výhodném provedeni asi 15 mili-gramů až asi 200 miligramů diuretika, a tuto dávku jemožno podávat druhům savců, kteří potřebují toto léčení.

Jako příklad diuretik, které jsou uvažovány pro tytoúčely, to znamená pro kombinování s peptidem podle uvede-ného vynálezu,je možno uvést thiazidová diuretika, jakoje například chlorthiazid, hydrochlorthiazid, flumethiazid,hydroflumethiazid, bendroflumethiazid, methylchlorthiazid,trichlormethiazid, polythiazid nebo benzthiazid , a rovněžtak je možno použít pro tyto účely ethakrynovou kyselinu,ticrynafen, chlorthalidon, furosemid, musolimin,bumetanid, triamteren, amilorid a spirolakton a rovněžtak i soli těchto uvedených sloučenin.

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce Ipodle uvedeného vynálezu je možno formulovat pro účelypřípravy prostředků pro snižování tlaku krve na formutablet, kapslí, nebo elixírů pro orální podávání, na formusterilních roztoků nebo suspenzí pro parenterální podávánínebo na formu intranasálníchprostředků, nebo je možno připra-vit prostředlsy pro trans dermální podávání. Při přípravě těch-to prostředků ae asi 10 miligramů až asi 500 miligramůsloučeniny obecného vzorce I spojí s fyziologicky přijatel-ným vehikulem, nosičovou látkou, excipientem, pojivém,konzervační látkou, stabilizátorem, aromatizační látkou, atd.,přičemž se získá jednotková dávková forma, jak je tato formaběžně nazývána ve farmacii. Množství aktivní látky v těchtoprostředcích nebo přípravcích je takové, aby byla získánavhodná dávka těchto sloučenin pohybující se ve výše uvede- - 29 - ném rozmezí. Příklady provedení

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a postup jejichpřípravy budou v dalším ilustrovány pomocí konkrétníchpříkladů provedení, které jsou uvedeny pouze z ilustra-tivních důvodů a nijak neomezují rozsah uvedeného vynále-zu. Příklad 1

Postup přípravy dmojlitné soli kyseliny 5-/"/’2-butyl-5-(hydroxymethyl)-lH-imidazol-l-yl7methy l7-l-(2-karboxy-feňyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny. A. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-Z"(4-methylfenyl)hydrazono7propanové . Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo tak, že byl nejdříve para-tolylhydrazin(v množství 1,2024 gramu, což odpovídá 9,84 mmolu, což je1,0 ekvivalent) spojen s ethylesterem kyseliny pyrohrozno-vé (v množství 1,08 mililitru, což odpovídá 9,84 mmolu,což je 1,0 ekvivalent) a dále s molekulovým sítem 3A (v množství 3,6 gramu, což je 300 % hmotnostních) v methylenčhlo-ridu (v množství 9,8 mililitru, 1M) při teplotě místnosti.Reakce probíhala po dobu asi 30 minut, přičemž potom bylareakční směs zfiltrována za pomoci bezvodého síranu hořečna-tého, čímž tyla získána požadovaná sloučenina A uvedená vzáhlaví tohoto provedení (v množství 2,095 gramu), přičemžtato sloučenina byla potom použita k provedení dalšíhostupně bez čištění a bez analyzování. - 30 - B. Postup přípravy ethylesteru 5-methyl-lH-indol- 2-karboxylové kyseliny.

Sloučenina A získaná podle shora uvedeného provedění A (v množství 2,095 gramu, což odpovídá 9,51 mmolu,což je 1,0 ekvivalent) byla podle tohoto provedení rozpuš-těna v absolutním ethanolu (v množství 9,8 mililitru, 1M)a v kyselině chlorovodíkové, přičemž touto reakční směsí bylprobubláván plynný chlorovodík tak dlouhou dobu, dokudbyl přítomen výchozí materiál (což trvalo asi 45 minut).Takt© získaný reakční roztok byl potom zkoncentrován, získa-ný zbytek byl rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové atento roztok byl potom jednou promyt vodným nasyceným rozto-kem hydrogenuhličitanu sodného. Tímto způsobem se oddělilaorganická fáze, která byla potom sušena za pomoci síranusodného, potom byl tento podíl zfiltrován přes síran hořeč-natý a potom byl zkoncentrován. Tímto způsobem byl získánzbytek, který byl potom chromatograficky zpracováván nasilikagelu (v množství 60 gramů), potom byla prováděnaeluce toluenem , potom následovalo eluování směsí chloro-formu a hexanu v poměru 1:4, přičemž potom následovaloeluování směsí etheru a hexanu v poměru 2:3, přičemžtímto způsobem byla asi skána požadovaná sloučenina B uvede-ná v záhlaví tohoto příkladu (v množství 1,5187 gramu). C. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-brom-benzoové.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že 2-brombenzoová kyseliny (v množství 2,005 gramu, cožodpovídá 9,47 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) byla spojenas jodethanem (v množství 1,60 mililitru, což odpovídá 19,9 mmolu, což jsou 2,0 ekvivalenty) a s hydrogenuhliči-tanem sodným (v množství 1,68 gramu, což odpovídá 19,9mmolu, což jsou 2,0 ekvivalenty) v dimethylformamidu - 31 - (v množství 10 mililitrů, 1M) a potom byla takto připravenáreakční směs promíchávána při teplotě místnosti po dobucelkově 4 dny. Takto získaná reakční směs byla potomzředěna vodou (v množství 20 mililitrů) a potom bylaextrahována směsí eteru a hexanu v poměru 1:1 (v množ-ství 3 x 20 mililitrů). Tímto způsobem byla získány jednotlivépodíly organických extraktů, které byly potom spojeny, přičemžtento spojený podíl byl potom promyt vodným roztokem 10 %-níhohydrogensiřičitanu sodného (v množství 20 mililitrů), potomvodou (v množství 20 mililitrů) a nakonec vodným nasycenýmroztokem chloridu sodného (v množství 20 mililitrů). V následující fázi byly takto získané organické extraktysušena za pomoci síranu sodného a potom byl tento podílzfiltrován za pomoci síranu hořečnatého a potom byl získanýzbytek zkoncentrován. Zbytek získaný po tomto zkoncentrová-ní byl potom zpracován chromatografickým způsoben v koloněnaplněné silikagelem (v množství 50 gramů), přičemž jakoelučního činidla bylo použito směsi eteru a hexanu v poměru1:6, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byla získánapožadovaná sloučenina C uvedená v záhlaví tohoto provedení(v množství 2,17 gramu) · D. Postup přípravy ethylesteru kyseliny l-Z~2-(ethoxy-karbonyl)fenyl7-5-methyl-lH-indol-2-karboxylovékyseliny. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina B , která byla získána podle shora uvedenéhoprovedení B (v množství 603 miligramů, což odpovídá2,97 amolu, což je 1,0 ekvivalent), spojena se sloučeninouC , která byla získána podle shora uvedeného provedení C, (v množství 1,699 gramu, což odpovídá 7,42 mmolu, což je 2,5 ekvivaentu) a s oxidem měáným (v množství 424 miligramu,což odpovídá 2,97 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) v pyridinu(v množství 3,0 mililitry, 1M) a takto připravená reakční - 32 - směs byla potom zahřívána při teplotě 130 °C po dobu 3hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena,potom byla zředěna ethylesterem kyseliny octové, přičemžpotom byl tento podíl spojen s podílem sloučeniny D , kterábyla získána při předchozím provedení E, a potom bylatato reakční směs zfiltrována za pomoci celítu. Tímto způso-bem byl získán filtrát, který byl promyt vodou (ve formě3 podílů po 30 mililitrech), potom byl tento podíl promyt0,5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (v množství 30mililitrů, celkem dva podíly) a nakonec byl tento podílpromyt vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného(ve formě jednoho podílu po 30 mililitrech). Takto získanýorganický roztok byl potom sušen za pomoci síranu sodného,potom byl tento podíl zfiltrován síranem hořečnatým a potombyl zkoncentrován. Takto získaný zbytek byl potom podrobenchromatografickému zpracovávání na silikagelu (v množství45 gramů), přičemž potom bylo prováděno eluování směsíeteru a hexanu (v poměru 1:8), přičemž byla získánapožadovaná sloučenina D uvedená v záhlaví tohoto provede-ní D (v množství 1,0246 gramu) . E. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 5-(brom-me thyl) -l-/~ 2- (e thoxykarbonyl) -f enyl7-lH-indol- 2-karboxylové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina E připravená podle shora uvedeného provedeníE (v množství 1,0084 gramu, což odpovídá 2,87 mmolu, což je1,0 ekvivalent) spojena s N-bromsukcinimidem (v množství 531,4 miligramu, což odpovídá 2,96 mmolu, což je 1,03ekvivalentu) a s azobisisobutyronitrilem (v množství 20,2miligramů, což jsou 2 % hmotnostní) v chloridu uhličitém(v množství 47,8 mililitru, což odpovídá 0,06 M) a tatoreakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu2 hodin. Takto vzniklá reakční směs byla potom ochlazena - 33 - na teplotu 0 °C , potom bylatato směs zfiltrována a zkoncentrována. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl zpra-cováván chromatografickým způsobem v koloně naplněnésilikagelem (v množství 45 gramů) , přičemž eluováníbylo prováděno pomocí směsi eteru a hexanu v poměru 1:8,a potom následně touto směsí v poměru 1:5 , přičemž tímto shora uvedeným postupem byla získána sloučenina E uvedenáv záhlaví tohoto provedení E (v množství 1,0524 gramu). F. Postup přípravy hydrochloridu ethylesteru pentan-imidové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylplynný chlorovodík probubláván odměřeným roztokem valero-nitrilu (v množství 92,0 gramů, což odpovídá 1,08 molu)v absolutním ethanolu (v množství 64 mililitry, což odpoví-dá 1,08 molu) v 1-litrové nádobě s kulatým dnem, přičemžreakční směs byla chlazena na teplotu 0 °C . Tato nádobabyla potom periodicky vážena, přičemž probublávání plynnýmchlorovodíkem bylo prováděno kontinuálním způsobem dál dokudhmotnostní přírůstek acebyl větší než 39 gramů (což odpovídá1,08 molu) · Takto získaná reakční směs byla potom uzavřenado nádoby a potom byla skladována při teplotě 0 °C po dobu6 dní. K této směsi byl potom přidán eter (v množství650 mililitrů) , přičemž tento éter byl ochlazen, a taktovzniklá směs byla potom skladována při teplotě -30 °C podobu 24 hodin. Tímto způsobem vznikla pevná látka, kterábyla oddělena na buchnerově nálevce a tato pevná látka bylapotom rychle přemístěna do velké kádinky, potom byla tatolátky rychle triturována chladným eterem a potom byla tatopevná látka opět oddělena na buchnerově nálevce. Takto zís-kaná pevná látka byla potom sušena za použití vakua, přičemžbyla získána sloučenina F uvedená v záhlaví tohoto prove-dení 3? , ve formě volně tekoucí pevné látky (v množství95 gramů) . - 34 - G. Postup přípravy 2-butyl-4-(hydroxymethyl)imida·zolu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylanejdříve ocelová korozivzdorná Parrova nádoba (tlaková nádo-ba) o objemu 300 mililitrů, ve které byl obsažen dihydroxy-acetonový dimer (v množství 5,0 gramů, což odpovídá 55mmolům) ochlazována na ledové lázni po dobu jedné hodiny.Během této ochlazovací periody bylo víko nádoby usazeno nahorní konec této tlakové nádoby a na tomto místě bylo totovíko udržováno aplikací měrného vakua, přičemž prostředkysouvisící s udržováním tohoto víka na uvedeném místě a zauvedených podmínek pod tlakem nebyly ochlazovány (za účelemusnadnění manipulace v další fázi tohoto postupu). Poté, cobyla tato tlaková nádoba dostatečně ochlazena, byl do tříhrdlové nádoby o objemu 250 mililitrů, která byla opatřenakondenzátorem se suchým ledem pracujícím s teplotou -78 °C,nakondenzován kapalný amoniak. Výše uvedená ochlazená tlako-vá nádoba byla potom otevřena, přičemž bylo uvolněno vakuum,dále byla do této tlakové nádoby přidána sloučenina F připra-vená podle shora uvedeného provedení F (v množství 9,1gramu, což odpovídá 55 mmolům), přičemž potom okamžitěnásledoval přídavek kapalného amoniaku z výše uvedenétříhrdlové nádoby o objemu 250 mililitrů (přidávané množstvíodpovídalo přibližně 55 mililitrům amoniaku). Potom bylauvedená tlaková nádoba opět utěsněna za pomoci vhodnýchodpovídajícíchprostředků vytvořených zde k tomuto účelu,potom býh tato nádoba vyjmuta z lázně se suchým ledem apotom byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Potombyla tato nádoba pomořena asi z poloviny do olejové lázněa zahřívána na teplotu 75 °C a při této teplotě byla udržo-vána po dobu asi tří hodin, přičemž během tohoto časovéhointervalu tlak uvnitř vzrostl na 2 206,4 kPa . Potom bylozahřívání přerušené a tlaková nádoba byla potom ponechánaochladit na teplotu místnosti. Poté co tlak v této tlakovénádobě poklesl pod 689,5 kPa byl regulační ventil na uvolnění - 35 - tlaku postupně otvírán pomalým způsobem, přičemž byl amoniakponechán odpařit (přičemž ochlazování v důsledku odpařová-ní tohoto amoniaku pomohlo ochlazovat tuto tlakovou nádobu).Poté co byl tlak mezi uvedenou tlakovou nádobou a okolímzcela vyrovnán byla tato tlaková nádoba zcela otevřena aobsah této nádoby byl převeden do běžné nádoby, přičemžbylo použito acetonitrilu k vymytí eventuálně přítomnýchzbytků v této nádobě. Takto připravená směs byla potom zkon-centrována za použití vakua a potom byl takto získaný zby-tek přečištěn mžikovou chromátografickou metodou v koloněnaplněné silikagelem (v množství 1500 gramů), přičemž eluo-vání bylo provedeno směsi chloroformu, methanolu a hydroxiduamonného v poměru 80 : 20 : 1 . Potom byly frakce, kteréobsahovaly hlavní produkt (Rf 0,5) spojeny a zkoncentro-vány. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potompřekrystalován z acetonitrilu (v množství 200 mililitrů) atímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovanásloučenina G uvedená v záhlaví tohoto provedení G veformě bílé krystalické látky (v množství 5,74 gramu);Teplota tání : 92 - 93 °C . H. Postup přípravy 2-butyl-lH-imidazol-5-karboxalde-hydu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina G připravená podle shora uvedeného provedení G(v množství 3,0 gramy, což odpovídá 19,5 mmolu), áx± cožpředstavuje 1,0 ekvivalent, rozpuštěna v pyridinu (v množství100 mililitrů, 0,2 M) a potom byl tento roztok zahřát nateplotu 100 °C . Potom byl k této reakční směsi přidán oxidmanganičitý (v množství 20 gramů, což odpovídá 230 mmolům,což představuje 11,8 ekvivalentů) a takto získaná reakčnísměs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě100 °C . Takto yyrobená reakční směs byla potom zílltrována azkoncentrována. Tímto způsobem byl získán zbytek, který bylpotom triturován z eteru,přičemž byla získána požadovaná - 36 - sloučenina H uvedená v záhlaví tohoto provedení H v množství 2,0 gramy.

Teplota tání : 113,5 - 114,5 °C . I. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 5-/~(2-butyl- 5-formy1-lH-imidazol-1-yl)methyl7-l-Z"2-(ethoxy-karbonyl)fenylT-lH-indol-2-karboxylové.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina H , získaná podle shora uvedeného provedení H(v množství 207,4 miligramu, což odpovídá 1,36 mmolu, cožje 1,1 ekvivalentu) rozpuštěna v tetrahydrofuranu (vmnožství 3,09 mililitru, což je 0,44 M) a v dimethylf orm-amidu (v množství 1,03 mililitru, 1,3 M), přičemž potombyla tato směs ochlazena na teplotu 0 °C a zpracovánahexamethyldisilazanem draselným (v množství 1,90 mililitru,což odpovídá 1,42 mmolu, což je 1,15 ekvivalentu , 0,75 M v toluenu). Takto připravená reakční směs byla potom promí-chávána po dobu 10 minut při teplotě 0 °C, potom bylaponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla přidánado této reakční směsi sloučenina E připravená podle shorauvedeného provedení E (v množství 533 miligramu, což odpoví-dá 1,24 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) v tetrahydrofuranu(v množství 2,0 mildlitry, 0,6 M)♦ Takto získaná reakčnísměs byla potom promíchávána po dobu 4 hodin a potom bylaprudce ochlazena přídavkem vodného nasyceného roztoku chloriduamonného. Tato reakční směs byla potom extrahována celkemtřikrát ethylesterem kyseliny octové. Takto získané organickéextrakty byly potom sušeny za pomoci síranu sodného, potombyly tyto podíly zfiltrovány přes síran hořečnatý a nakonecbyly zkoncentrovány. Tímto způsobem byl získán zbytek,který byl potom zpracován chromátografickým způsobem nasilikagelu (v množství 20 gramů), přičemž jako elučníhočinidla bylo použito směsi toluenu a acetonu v poměru8:1a tímto způsobem byla připravena požadovaná slouče- - 37 - nina I uvedená v záhlaví tohoto provedení I (v množství517 miligramů). J. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 5-/”/~2-butyl- 5-(hydro xymethyl)-lH-imidazol-l-yl7methyl7-l- /" 2-(ethoxykarbonyl)fenyl7-lH-indol-2-karboxylovékyseliny. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina I připravená podle shora uvedeného provedení I(v množství 517 gramů, což odpovídá 1,03 mmolu, což je1,0 ekvivalent) rozpuštěna v absolutním ethanolu (v množ-ství 10,3 mililitru, 0,1 M), přičemž tato reakční směshýla potom ochlazena na teplotu 0 °C a potom byla zpracovánatetrahydroboritaném sodným NaBH^ (v množství 38,8 miligramu,které byly rozpuštěny ve 3,9 mililitru absolutního ethanolu,což odpovídá 1,03 mmolu, což je 1,0 ekvivalent). Tatoreakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 minut přiteplotě 0 °C , potom byla ochlazena 1 N roztokem kyselinychlorovodíkové na pH = 4 a potom byla tato reakční směszkoncentrována. Takto získaný zbytek byl potom rozpuštěnve vodě a potom byl extrahován třikrát pomocí ethylesterukyseliny octové. Tímto způsobem byly získány organickéextrakty, které byly sušeny za pomoci síranu sodného, potombyly zfiltrovány za pomoci síranu hořečnatého a potombylo provedeno zkoncentrování těchto podílů. Takto získanýzbytek byl potom zpracováván chromátografickým způsobemna silikagelu (v množství 20 gramů), přičemž eluování byloprovedeno směsí chloroformu, methanolu a hydroxidu amonnéhov poměru 30 : 1,2 : 0,05 , přičemž tímto způsobem bylazískána požadovaná sloučenina J uvedená v záhlaví tohotoprovedení J (v množství 345 miligramů). K. Postup přípravy dvojlitné soli kyseliny 5-/”/~2-butyl-5-(hydroxymethyl)-lH-imidazol-l-yl7methyl7-l- - 38 - (2-karboxyfenyl)-lH-indol-2-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina J připravená podle shora uvedeného provedení J(v množství 345 miligramů, což odpovídá 0,685 mmolu, cožje 1,0 ekvivalent) rozpuštěna v methanolu (v množství5,0 mililitrů, 0,14 M) a potom byla tato reakční směszpracována vodným 1 N roztokem hydroxidu litného (v množství 5,0 mililitrů, což odpovídá 5,0 mmolům, což je 7,3 ekvivalentu). Tato reakční směs byla potom promíchávánapři teplotě místnosti po dobu 20 hodin a potom byla zkon-centrována. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl roz-puštěn ve vodě a potom byl podroben chromátografickéma zpra-cování na pryskyřici HP.20 (v množství 20 gramů), přičemžjako elučního činidla bylo použito vody (v množství 100mililitrů), 1 %-ního acetonu ve vodě (v množství 120 mililitrů), 3 %-ního roztoku acetonu ve vodě (v množství 120mililitrů) a 5 %-ního acetonu ve vodě (v množství 120mililitrů).Takto získaná látka byla potom zkoncentrována naobjem přibližně 50 mililitrů a potom byla tato látka lyofi-lizována. Potom byla tato látka analyzována a vyhodnocenyvýsledky uhlíkového spektra a NMR spektra, přičemž potombyl takto získaný produkt rozpuštěn ve vodě, potom bylzfiltrován přes polykarbonátovou membránu a potom byla pro-vedena lyofilizace produktu za vzniku požadované sloučeniny Kuvedené v záhlaví tohoto příkladu (v množství 277,4 mili-gramu ) . Příklad 2

Postup přípravy monolitně soli kyseliny 2-/“5-*/~Γ2-butyl-5-(hydroxymethyl)-lH-imidazol-l-yl7methyl7-lH-indol-l-yl7ben·zoové . - 39 - A. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-(5-methyl ΙΗ-indol-l-yl)benzoové. Při provádění postupu podle tohoto provedení byl5-methylindol (v množství 730,6 miligramů, což odpovídá 5,57 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) spojen se sloučeninou Cpřipravenou podle shora uvedeného příkladu 1, provedení C, (v množství 3,189 gramu, což odpovídá 13,9 mmolu, což je 2,5 ekvivalentu) a s ocidem měáným (v množství 797 miligramu, což odpovídá 5,57 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) vpyridinu (v množství 5,6 mililitru, 1M) . Takto připravenáreakční směs byla potom zahřáta na teplotu 120 °C a přitéto teplotě byla potom udržována po dobu 3 hodin, přičemžpotom byla tato reakční směs ochlazena na teplotu místnosti,potom byla zředěna ethylesterem kyseliny octové a nakonecbyla zfiltrována přes celit. Takto získaný filtrát byl potompromyt dvakrát vodou, dvakrát vodným 1 N roztokem kyselinychlorovodíkové a nakonec jednou vodným nasyceným roztokemhydrogenuhličitanu sodného. Tímto způsobem se oddělila orga-nická fáze, která byla potom sušena za pomoci síranusodného, potom byla zfiltrována přes síran hořečnatý a potombyla zkoncentrována. Takto získaný zbytek byl potom zpraco-ván chromátografickým způsobem na silikagelu (v množství 50gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsihexanu a eteru (v poměru 40 : 1 ) přičemž potom následovalaeluce toutéžsměsi v poměru 20 : 1 , a tímto způsobem bylo

Kw- získáno 848 miligramu požadované sloučeniny A uvedené vzáhlaví tohoto provedení A . B. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-/~3-(nebo 2,3-di)brom-5-(brommethyl)-lH-indol-l-yl7benzoové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina B (v množství 834,7 miligramu, což odpovídá 2,99 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) spojena s N-bromsukcin - 40 - imidem (v množství 1,074 gramu, což odpovídá 6,04 mmolu,což je 2,02 ekvivalentu) a s azobisisobutyronitrilem(v množství 25,0 miligramů, 3 % hmotnostní) v chloriduuhličitém (v množství 49,8 mililitru, což je 0,06 M) atato reakční směs byla potom zahříta na 80 °C a při tétoteplotě byla udržována po dobu 2,5 hodiny. Potom byla taktozískaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a zkon-centrovéna. Tímto způsobem byl získán zbytek, který bylrozpuštěn v chloroformu (v množství 5 mililitrů) a vesměsi eteru a hexanu (v poměru 1 : 1 , v množství 50 mililitrů), přičemž potom byla tato reakční směs zfiltrována a zkoncentrována. Tímto způsobem byl získán produkt, který bylpotom zpracováván chromát ograf i ckým způsobem na silikagelu(v množství 50 gramů), přičemž jako elučního činidla bylopoužito směsi hexanu a eteru (v poměru 30 : 1) , přičemžpotom následovalo eluování stejným ělučním činidlem vpoměru 15 : 1 , a tímto způsobem bylo získáno 747,7 mili-gramu směsi dibromované a tribromované sloučeniny B uvede-né v záhlaví tohoto provedení. C. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-/“3-(nebo 2,3-di)broa-5-/" (2-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl7-lH-indol-l-yl7benzoové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina H , která byla připravena postupem podle příkladu1, provedení H, (v množství 273,7 miligramů, což odpovídá 1,8 mmolu, což je 1,15 ekvivalentu) rozpuštěna v tetra-hydrofuranu (v množství 3,90 mililitru, 0,46 M) a vdimethylformamidu (v množství 1,30 mililitru, 1,4 M), při-čemž potom byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 0 °Ca potom byla zpracovávána hexamethyldisilazanem draselným(v množství 2,68 mililitru, což odpovídá 1,88 mmolu, což je 1,2 ekvivalentu, 0,7 M roztok v toluenu). Takto připravenáreakční směs byla potom ponechána zahřát na teplotu místnostia při této teplotě byla potom udržována po dobu 15 minut, - 41 - přičemž potom byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 0 °Ca potom byla k této reakční směsi přidána sloučenina Bpřipravená podle shora uvedeného provedení B, přičemžtato sloučenina (v množství 607,1 miligramu, což odpovídá1,56 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) byla ve formě směsi vtetrahydrofuranu (v množství 1,56 mililitru, 1M). Použitáledová lázeň byla ponechána roztavit, přičemž reakční směsbyla promíchávána při teplotě místnosti po dobu celkemtří dní. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena zapomoci vodného nasyceného roztoku chloridu amonného (v množství15 mililitrů) a tato reakční směs byla potom extrahovánaethylesterem kyseliny octové (v množství 3 podíly po 15mililitrech). Tímto způsobem byly získány organickéextrakty, které byly sušeny pomocí síranu sodného, potombyl tento podíl extraktů zfiltrován přes síran hořečnatý apotom byl tento podíl zkoncentrován. Takto získaný zbytekbyl potom zpracováván chromatografickým způsobem nasilikagelu (v množství 35 gramů), přičemž jako elučníhočinidla bylo použito směsi toluenu a acetonu (v poměru14 : 1) , přičemžpotom následovalo eluování toutéž směsiv poměrní 10 : 1 , a tímto způsobem bylo získáno 469,2miligramu směsi monobromovaného a dibromovaného materiálu Cuvedeného v záhlaví tohoto provedení. D. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-/"3-(nebo 2,3-di)brom-5-/~ Z" 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-lH-imidaz ol-lyl7methyl?-lH-indol-lyl7benzoové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina C , získaná podle shora uvedeného provedení C,resp. směs těchto sloučenin (v množství 469,2 miligramu, cožodpovídá .1,02 mmolu), což je 1,0 ekvivalent, rozpuštěna vabsolutním ethanolu (v množství 10,2 mililitru, což odpovídá0,1 M) a tato reakční směs byla potom zpracovávána přiteplotě místnosti tetrahydroboritaném sodným NaBH^ (v množství38,6 miligramů , které byly rozpuštěny ve 3,9 mililitru - 42 - absolutního eťnanolu, což odpovídá 1,02 mmolu, což je 1,0ekvivalent), Takto získaná reakční směs byla potom promíchá-vána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, potom bylaprudce ochlazena pomocí 1 N roztoku chlorovodíku až doacidické reakce a potom byla tatoreakční směs zkoncentrová-na. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl rozpuštěnve vodě a potom byl extrahován třikrát ethylesterem kyselinyoctové. Tímto způsobem byly získány organické extrakty,které byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušenza pomoci síranu sodného, potom byla reakční směs zfiltrována přessíranr;; hořečnatý a potom byla zkon centr ována. Tímto způsobembyl získán zbytek, který byl chromatograficky zpracovávánna silikagelu (v množství 18 gramů), přičemž potom byloprovedeno eluování směsí chloroformu a methanolu a hydroxiduamonného (v poměru 30 : 0,8 : 0,05), přičemž potom následo-valo eluování stejnou směsí v poměru 30 : 1 : 0,05 a potomnásledovalo opět eluování stejnou směsí ovšem v poměrujednotlivých složek 30 : 2 : 0,05 , přičemž podle tohotoprovedení bylo získáno 466,1 miligramu směsi monobromovanéhoa dibromovaného materiálu D uvedeného v záhlaví tohoto pro-vedení . E. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-Z"5-Z"Z"2-butyl-5- (hydroxyme thyl) -lH-imidazol-l-yl7methyl7-lH-indol-l-yl7benzoové. Při provádění tohoto postupu byla směs D připra-vená podle shora uvedeného provedení D (v množství 420miligramů, což odpovídá 0,823 mmolu, což je 1,0 ekvivalent)spojena s triethylaainem (v množství 0,34 mililitru, cožodpovídá 2,47 mmolu, což jsou 3,0 ekvivalenty) a shydroxidem paladia na aktivním uhlí (v množství 84 miligramy,což odpovídá 20 %-tům hmotnostním) v absolutním ethanolu(v množství 16,4 mililitra, 0,05 M) a tato reakční směsbyla potom umístěna pod atmosféru vodíku za pomoci vodíkovéhobalonu, a při této atmosféře byla udržována při teplotě místnosti - 43 - po dobu 45 minut. Tato reakční směs byla potom zředěna etha-nolem, potom byla přefiltrována přes regenerovanou celulózua potom byla tato reakční směs zkoncentrována. Tímto způ-sobem byl získán zbytek, který byl zpracováván chromatogra-fi ckým způsobem na silikagelu (v množství 10 gramů),přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu,acetonu a hydroxidu amonného v poměru 20 : 10 : 0,05 ,přičemž potom následovalo eluování stejnou směsí otošem vpoměru jednotlivých složek 20 : 20 : 0,05 a potom eluováníopět stejnou směsí ovšem s poměrem jednotlivých složek10 : 20 : 0,05 , přičemž tímto způsobem byla získána slou- čenina E uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství321,3 miligramu). F. Postup přípravy monolitně soli kyseliny 2-/*5- Γ£2-butyl-5-(hydroxymethyl)-lH-imidazol-l-yl7-methyl7-lH-indol-l-yl7benzoové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina 3? , která byla připravena podle shora uvedenéhoprovedení E , (v množství 252,7 miligramů, což odpovídá0,586 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) rozpuštěna v methano-lu (v množství 1 mililitr, 0,60 M) a potom byla tatoreakční směs zpracovávána vodným 1 N roztokem hydroxidulitného (v množství 1,0 mililitr, což odpovídá 1,0 mmolu,což je 1,7 ekvivalentu). Tato reakční směs byla potompromíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 dní a potombyla zkoncentrována. Tímto způsobem byl získán zbytek, kterýbyl potom rozpuštěn ve vodě a potom byl podroben chromato-grafickému zpracovávání na pryskyřici HP-20 , přičemž potomnásledovalo eluování vodou (vmnožství 100 mililitrů), 2 %-ním acetonem ve vodě (v množství 75 mililitrů), 5 %-ním acetonem ve vodě (v množství 75 mililitrů), 10 %-nímacetonem ve vodě (v množství 100 mililitrů), a 20 %-nímacetonem ve vodě (v množství 100 mililitrů). Takto připra- - 44 - vený materiál byl potom zkoncentrována na objem přibližně 50mililitrů a potom byl lyofilizován. Poté co byly získányhodnoty uhlíkového spektra a protonového NMR spektraa takto analyzované hodnoty vyhodnoceny, byl produkt rozpuštěnve vodě (v množství 20 mililitrů), potom byla reakční směszfiltrována přes polykarbonátovou membránu a potom lyofilizo-vána, přičemž podle tohoto provedeníbylo získáno 184,1miligramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto pro-vedení. Příklad 3

Postup přípravy monolitně soli kyseliny 5-/"/~2-butyl-5-(hydroxymethyl) -lH-imidazol-l-yl?methyl7-l-fenyl-lH-indol-2-karboxylové. A. Postup přípravy ethylesteru 5-methyl-l-fenyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylyindolová sloučenina B, připravená postupem podle příkladu 1provedení B (v množství 1,016 gramu, což odpovídá 5,0 mmolům,což je 1,0 ekvivalent) a brombenzen (v množství 1,32 mililitru,což odpovídá 12,5 mmolu, což je 2,5 ekvivalentu), rozpuště-ny v pyridinu (v množství 5 mililitrů, což je 1 M) apotom bylo provedeno zpracovávání této reakční směsi oxidemměSným (v množství 715 miligramu, což odpovídá 5,0 mmolům,což je 1,0 ekvivalent). Takto získaná reakční směs byla potomzahřáta na teplotu 130 °C a při této teplotě byla potomzahřívána po dobu celkově 5,5 hodiny. Při asi 2,5 hodináchzpracováváni byl do této reakční směsi přidán další podílbrombenzenu (v množství 0,4 mililitru) a oxidu měrného(v množství 215 miligramu). Po ochlazení byla tato reakčnísměs zředěna ethylesterem kyseliny octové a potom byla zfil-trována přes celit. Tímto způsobem byl získán filtrát, který - 45 - byl potom promyt vodou (celkem 3 podíly po 50 mililitrech),potom 0,5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (celkem 2podíly po 50 mililitrech) a potom nasyceným roztokemhydrogenuhličitanu sodného (v množství 50 mililitrů),a potom byla tato reakční směs sušena za pomoci bezvodéhosíranu hořečnatého a potom byla tato reakční směs zbavenarozpouštědla ve vakuu. Tímto způsobem byl získán hnědýzbytek, který byl potom chromatografickým způsobem zpraco-váván na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylopoužito 10 %-ního eteru v hexanu, a tímto způsobem bylazískána sloučenina A uvedená v záhlaví tohoto provedení(v množství 1,107 gramu). TLC : = 0,48 , silikagel , eluční činidlo ether : hexan

v poměru 1 : 3 J TLC = chromátografie v tenké vrstvě . B. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 5-(brommethyl) 1-fenyl-lH-indol-2-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasměs obsahující sloučeninu A, která byla připravena podleshora uvedeného provedení A (v množství 1,105 gramu, cožodpovídá 3,96 mmolu, což je 1,0 ekvivalent), dáleN-bromsukcinimid (v množství 726 miligramů, což odpovídá4,08 mmolu, což je 1,03 ekvivalentu) a dále azobisisobuty-ronitril (v množství 22 miligramů, což jsou 2 % hmotnostní)v chloridu uhličitém (v množství 40 mililitrů, 0,1 M roztok)zahřívána na olejové lázni udržované na teplotě v rozmezí od80 do 90 °C po dobu 75 minut. Takto připravená směs bylapotom ochlazena na teplotu 0 °C . Tímto způsobem bylazískána pevná látka, který byla odstraněna odfiltrováníma tato pevná látka byla potom promyta chladným chloridemuhličitým. Získaný filtrát byl potom odpařen do sucha zapoužití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který bylzpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemžjako elučního činidla bylo použito 10 %-ního eteru v - 46 - hexanu, přičemž tímto způsobem byla získánapožadovaná slouče-nina B uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství8?2 gramů).

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) :

Rf = 0,42 , silikagel, eluční činidlo ether : hexan v poměru1:3. C. Postup přípravy ethylesteru 5-/”(2-butyl-5-formyl- ΙΗ-imi daz ol-l-yl) -me thyl7-l-fenyl-lH-indol-2 -karbo-xylové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylimidazolaldehyd, to znamená sloučenina H připravená podlepříkladu 1, provedení H, (v množství 105 miligramů,což odpovídá 0,69 mmolu, což je 1,15 ekvivalentu) rozpuš-těna v destilovaném tetrahydrofuranu (v množství 1,44 mili-litru) a dimethylformamidu (v množství 0,48 mililitru, 0,3 M)pod atmosférou argonu. Takto získaný roztok byl potom ochla-zen na ledové lázni a k této reakční směsi byl potom přidánroztok obsahující hexamethyldisilazan (0,7 N roztok vtoluenu, 1,03 mililitru, což odpovídá 0,72 mmolu, což je1,2 ekvivalentu), přičemž tento přídavek byl proveden pokapkách. Použitá chladící lázeň byla potom odstraněna a zís-kaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 minut.Potom byla tato reakční směs znovu chlazena na ledové láznia potom byl k této reakční směsi přidán roztok obsahujícísloučeninu B připravenou podle shora uvedeného provedení B(v množství 215 miligramu, což odpovídá 0,6 mmolu, což je1,0 ekvivalent) v tetrahydrofuranu (v množství 1 mililitr)a potom byla takto získaná reakční směs ponechána pomaluohřát na teplotu místnosti a potom byla ponechána za míchá-ní po dobu přes noc. Potom byla takto získaná reakční směsprudce ochlazena přídavkem nasyceného roztoku chloriduamonného. Takto získaný produkt byl potom extrahován doethylesteru kyseliny octové (použity celkem tři podíly po - 47 - 30 mililitrech. xímto způsobem byly získány jednotlivé extrakty,které byly potom spojeny a potom byly sušeny za pomoci bez-vodého síranu horečnatého, přičemž potom bylo odstraněnorozpouštědlo za použití vakua. Tímto způsobem byl získánzbytkový materiál, který byl potom podroben chromatografic-kému zpracovávání na silikagelu, přičemž jako elučníhočinidla bylo použito směsí acetonu v toluenu (nejdříve vpoměru 1 : 15 , potomv poměru 1 : 12 a nakonec v poměru1 : 10), přičemž tímto způsobem byla získána požadovanásloučenina C uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství251 miligramu) .

Chromátografie v tenké vrstvě (TLC) : = 0,30 , silikagel, aceton : toluen jako eluční činidlo v poměru 1:4. D. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 5-/"/ 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-lH-imidazol-l-yl7methyl?-1-fenyl-lH-indol-2-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina C , která byla připravena podle shora uvedenéhoprovedení C , (v množství 251 miligramu, což odpovídá0,58 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) rozpuštěna v ethanolu(v množství 5,8 mililitru, což je 0,1 M roztok) a potombyla tato reakční směs zpracovávána roztokem borohydridusodného (v množství 22 miligramů, což je 0,58 mmolu, což je1,0 ekvivalent) v ethanolu (v množství 2 mililitry). Taktopřipravená reakční směs byla potom prudce ochlazena po 75minutách přídavkem 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové,přičemž pH bylo upraveno na hodnotu 4. Použité rozpouštědlobylo odstraněno za použití vakua. Potom byla k této reakčnísměsi přidána voda a roztok byl převeden do zásaditého stavupřídavkem pevného hydrogenuhličitanu sodného. Takto získanýprodukt byl potom extrahován do ethylesteru kyseliny octové(ve formě tří podílů po 20 mililitrech), potom byla reakčnísměs sušena za pomoci bezvodého síranu hořečnatého a potombylo použité rozpouštědlo odstraněno za použití vakua. - 48 - Tímto způsobem byl získán zbytkový podíl, který byl potomzpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemžjako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a acetonuv poměru 1:1, potom následovala eluce se stejnou směsíovšem s poměrem 1:2, přičemž obě tyto směsi obsahovaly0,05 %-ní hydroxid amonný, a tímto způsobem byla získánapožadovaná sloučenina D uvedená v záhlaví tohoto příkladu(v množství 219 miligramů).

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) :

Rf = 0,31 , silikagel, eluční činidlo směs hexanu a acetonuv poměru 1 : 2 obsahující hydroxid amonný. E. Postup přípravy monolitně soli kyseliny 5-/”/ 2-butyl-5-(hydroxymethy1)-ΙΗ-imidazol-l-yl7methyl7-1-fenyl-lH-indol-2-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylasloučenina D, to znamená sloučenina připravená podle shorauvedeného provedení D (v množství 218 miligramů, což odpovídá0,507 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) rozpuštěna v methanolu(v množství 2,5 mililitru), přičemž potom byl přidán 1 Nroztok hydroxidu litného (v množství 1,5 mililitru), přičemžtento přídavek způsobil vysrážení materiálu. Takto získanýzakalený roztok, resp. směs, byl promícháván po dobu přesnoc při teplotě místnosti. Potom bylo použité rozpouštědloodstraněno za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek,který byl potom rozpuštěn ve vodě a potom byl tento materiálnanesen na náplň HP-20 (o objemu 20 mililitrů) v koloně.

Tato kolona byla potom eluována vodou (v množství asi 250mililitrů), přičemž eluování bylo prováděno tak dlouho,dokud nebyl eluát neutrální, přičemž potom bylo prováděnoeluování směsí acetonu ve vodě s postupně se zvyšujícímpodílem acetonu (postupně 100 mililitrů 5 %-ního roztoku, 100 mililitrů 10 %-ního roztoku a 100 mililitrů 15 %-níhoroztoku). Takto získaný produkt byl potom eluován 10 a15 %-ním acetonem. Takto získané frakce byly potom spojeny - 49 - a vzniklý spojený podíl byl potom zkoncentrován na malý objemza použití vakua. Po lyofilizaci byl tento materiál použitk analyzováni a získání NMR spektra, potom byl tentomateriál rozpuštěn ve vodě a veden před polykarbonátovoumembránu a potom znovu lyofjriizován, čímž byla získána poža-dovaná konečná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení(v množství 164 miligramů). P ř ík 1 a d 4

Postup přípravy monolitně soli kyseliny 2-/"4-/~/~2-butyl-5-(hydroxymethyl)-lH-imidazol-l-yl7methyl7-lH-indol-l-yl?-benzoové. A. Postup přípravy 2-/*2-(2-methyl-6-nitrofenyl)ethyli-den7hydrazinkarboxamidu. Při provádění postupu podle tohoto provedení byl3-nitro-ortho-xylen (v množství 1,77 mililitru, což odpovídá13,23 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) spojen s dimethylform-amidem, ve formě dimethylacetalu, v množství 2,11 mililitru,což odpovídá 15,88 mmolu, což je 1,2 ekvivalentu, a dáles dimethylformamidem (v množství 7,35 mililitru, 1,8 M roztok)a s pyrrolidinem (v množství 1,32 mililitru, což odpovídá15,88 mmolu, což je 1,2 ekvivalentu), přičemž takto získanáreakční směs byla potom zahřáta na teplotu 110 °C a přitéto teplotě zahřívána po dobu 8 hodin. Takto získanáreakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti apotom byla zkoncentrována. Tímto způsobem byl získán zbytek,který byl potom rozpuštěn v dimethylformamidu (v množství7,35 mililitru, 1,8 M roztok) a potom bylo provedenozpracovávání této reakční směsi při teplotě místnosti roz-tokem aemikarbazidhydrochloridu (v množství 1,55 gramu, cožodpovídá 13,89 mmolu, což je 1,05 Ekvivalentu) v koncentro-vané kyselině chlorovodíkové (v množství 1,2 mililitru, což - 50 - odpovídá 14,55 mmolu, což je 1,1 ekvivalentu) a ve vodě(v množství 16,5 mililitru, 0,8 M). Takto získaná směs bylapotom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut,potom byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C anakonec byla zfiltrována. Získaný vysrážený podíl bylpotom promyt vodou (v množství 30 mililitrů), potomchladným ethanolem (v množství 15 mililitrů) a potomethyleterem (v množství 25 mililitrů, přičemž takto získanýprodukt byl potom sušen za použití vakua a tímto způsobembyla získána požadovaná sloučenina A uvedená v záhlavítohoto příkladu (v množství 2,44 gramu). B. Postup přípravy 4-methyl-lH-indolu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina A, získaná shora uvedeným postupem podle pro-vedení A (v množství 206,6 miligramu, což odpovídá 0,875mmolu, což je 1,0 ekvivalent) spojena s ethanolem (v množství1,75 mililitru, což je 0,5 M roztok) a 10 %-ním paladiemna aktivním uhlí (v množství 41,3 miligramu, 20 % hmot-nostních) a tato směs byla umístěna v Parrově přístrojipod atmosférou vodíku (o tlaku 413,7 kPa) a zpracovávánitéto reakční směsi v tomto zařízení bylo prováděno po dobu5 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zředěna metha-nolem, potom byla přefiltrována přes regenerovanou celulózu apotom byla tato reakční směs zkoncentrována. Tímto způsobembyl získán zbytek, který byl chromatografickým způsobemzpracováván na silikagelu značky Merck (v množství 5gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsichloroformu a hexanu v poměru 4:1, přičemž potom následo-valo eluování stejnou uvedenou směsí vpoměru 3:1, čímžbyla získána požadovaná sloučenina B uvedená v záhlavítohoto příkladu (v množství 101,7 miligramů). - 51 - C. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-(4-methyl-lH-indol-l-yl)benzoové. Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyla sloučenina B, která byla připravena podle shora uve-deného provedení B, (v množství 101,5 miligramu, což odpoví-dá 0,774 mmolu, což je 1,0 ekvivalen) spojena s orto-brom-ethylbenzoátem (v množství 443 miligramů, což odpovídá1,93 mmolu, což je 2,5 ekvivalentu), přičemž tato slouče-nina byla připravena postupem podLe příkladu 1, provedení C,sloučenina C, a dále byl přidán oxid mě3ný (v množství132,9 miligramu, což je 0,928 mmolu, což odpovídá 1,2ekvivalentu) v pyridinu (v množství 0,77 mililitru, 1M) atato reakční směs byla zahřáta na teplotu 130 °C a přitéto teplotě byla zahřívána po dobu 2 hodin. Taktozískaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotumístnosti, potom byla zředěna ethylesterem kyseliny octovéa potom byla tato reakční směs zfiltrována přes celit. Tímto způsobem byl získán filtrát, který byl prooyt dvakrátvodou, potom dvakrát 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové,a jednou nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.Takto získaný roztok byl potom sušen za pomoci síranu sodného,potom byl zfiltrován přes síran hořečnatý a nakonec byltento roztok zkoncentrován. Takto vzniklý zbytek byl potomzpracováván chromatografickým způsobem na silikagelu Merck(v množství 10 gramů), přičemž eluování bylo provedenosměsí toluenu a hexanu v poměru 1:2, přičemž následovaloeluování směsí eteru a hexanu v poměru 1 : 10 . Taktozískaný produkt byl potom znovu podroben chromátografickémuzpracovávání na silikagelu Merck (v množství 10 gramů),přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi eteru ahexanu v poměru 1 : 40 , potom následovalo eluování stejnousměsí ovšem v poměru 1 : 10 a tímto způsobem byla připravenapožadovaná sloučenina C uvedená v záhlavítohoto příkladu(v množství 154 gramů). - 52 - D. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-/~3-(nebo 2,3-di)brom-4-(brommethy1)-lH-indol-l-ylTbenzoové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina C , která byla připravena podle shora uvedenéhoprovedení C (v množství 146,8 miligramu, což odpovídá 0,526mmolu, což je 1,0 ekvivalent) spojena s N-bromsukcinimidem(v množství 188,9 miligramu, což odpovídá 1,06 mmolu, cožje 2,02 ekvivalentu) a s azobisisobutyronitrilem (v množství 4,4 miligramy, 3 % hmotnostní, Chemical Dynamics Corp.) vchloridu uhličitém (v množství 8,8 mililitru, 0,06 M) atato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 60 °C apři této teplotě byla udržována po dobu 30 minut. Kapkovýtest této směsi ukázal na negativní hodnotu při analýzeškrob-jodid sodný v tomto okamžiku. Tato reakční směs bylapotom ochlazena na teplotu 0 °C , potom byla zfiltrována anakonec zkoncentrována. Takto získaný zbytek byl potompodroben chromátografickému zpracovávání na silikageluMerck (v množství 10 gramů) , přičemž jako elučního činidlabylo použito směsi eteru a hexanu (v poměru 1 : 40) , přičemžpotom následovalo eluování stejnou směsí ovšem v poměru1 : 10 , čímž byla získána sloučenina D uvedená v záhlavítohoto příkladu jako požadovaný produkt (v množství 112,7miligramu) ve formě směsi di- a tri-bromidu. E. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-/"3-(nebo 2,3-di)brom-4-/" (2-butyl-5-formyl-lH-imidazol-1-yl)methyl7-lH-indol-l-yl7benzoové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina D , která byla připravena podle shora uvedenéhoprovedení D (v množství 112,7 miligramu, což odpovídá 0,258mmolu, což je 1,0 ekvivalent) spojena se sloučeninou H,tedy se sloučeninou připravenou podle příkladu 1, provedení H(v množství 43,2 miligramu, což odpovídá 0,284 mmolu, cožje 1,1 ekvivalent) a tyto látky byly rozpuštěny v t-butanolu - 53 - (v množství 0,52 mililitru, což je 0,5 M roztok) a tetrahy-drofuranu (v množství 0,26 mililitru, 1 M). Takto získanýroztok byl potom zpracován t-butoxidem draselným (v množství36,5 miligramu, což odpovídá 0,309 mmolu, což je 1,2 ekviva-lentu) a takto připravená reakční směs byla promíchávána přiteplotě místnosti po dobu 4 hodin. Potom byl přidán dalšít-butanol (v mftožství 0,26 mililitru) a reakční směs bylazahřáta na teplotu 60 °C a při této teplotě byla zahřívánapo dobu 30 minut. Takto připravená reakční směs byla ochla-zena na teplotu místnosti, potom byla rychle ochlazenavodným nasyceným roztokem chloridu amonného a vodou a potombyla tato reakční směs extrahována třikrát ethylesteremkyseliny octové. xímto způsobem byly získány organickéextrakty, které byly spojeny a tento spojený podíl bylpotom sušen síranem sodným, potom byl zfiltrován přes síranhořečnatý a nakonec zkoncentrován. Tímto způsobem byl získánzbytek, který byl zpracován chromatografickým způsobemna silikagelu Merck (v množství 5 gramů), přičemž jakoelučního činidla bylo použito směsi toluenu a acetonu vpoměru 12 : 1 , čímž byla získána požadovaná sloučenina Euvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství 128 miligramů). F. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-/~3-(nebo 2,3-di)brom-4-/” /” 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-1H-imidazol-l-yl7methyl7-lH-indol-l-yl7benzoové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina E , která byla připravena podle shora uvedenéhoprovedení E (v množství 123,3 miligramu, což odpovídá 0,242mmolu, což je 1,0 ekvivalent) rozpuštěna v ethanolu (v množ-ství 2,4 mililitru, což je 0,1 M roztok) a tato směsbyla potom zpracovávána při teplotě místnosti borohydridemsodným (v množství 9,2 miligramu, což je 0,242 mmolu, což je1,0 ekvivalent) rozpuštěným v ethanolu (v množství 0,92mililitru). Takto získaná reakční směs byla potom promíchá-vána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, potom byl rychle - 54 - přidán 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové a tato reakčnísměs byla potom zkoncentrována. K takto získanéma zbytkubyl potom přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanusodného a tato vodná směs byla potom třikrát extrahovánaethylesterem kyseliny octové. Tímto způsobem byly získányorganické extrakty, které byly spojeny a spojený podílbyl potom přefiltrován přes síran hořečnatý a nakonecbyl tento podíl zkoncentrován. Tímto způsobem byl získánzbytek, který byl zpracován chromatografickým způsobemna silikagelu Merck (vmnožství 5 gramů), přičemž jakoelučního činidla bylo použito směsi chloroformu, methanolu,a hydroxidu amonného v poměru 30 : 0,8 : 0,05 , čímž bylazískána požadovaná sloučenina F uvedená v záhlaví tohotopříkladu (v množství 125,2 miligramu). G. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-/"4-/"/”2-butyl-5-(hydroxymethyl)-lH-imidazol-l-yl7methyl7-lH-indol-l-yl7benzoové. Při provádění postupu podle tohoto příkladubyla sloučenina F , která byla připravena podle shorauvedeného provedení F (v množství 117,4 miligramu, cožodpovídá 0,230 mmolu), což představuje 1,0 ekvivalent,spojena s hydroxidem paladia na uhlíku (v množství 23,5miligramu, 20 % hmotnostních), dále s triethylaminem(v množství 0,10 mililitru, což odpovídá 0,690 mmolu, cožjsou 3,0 ekvivalenty) a s ethanolem (v množství 4,6mililitru, 0,05 M) a tato reakční směs byla umístěna podplynný vodík pod ochranným balonem a toto působení vodíkuprobíhalo po dobu 45 minut. Takto získaná reakční směs bylapotom zředěna ethanolem, potom byla zfiltrována přes regene-rovanou celulózu a potom byla zkoncentrována. Tímto způso-bem byl získán zbytek, který byl zpracován chromatografic-kou metodou na silikagelu Merck (v množství 5 gramů),přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu - 55 - methanolu a hydroxidu amonného v poměru 30 : 0,7 : 0,05 ,přičemž byla získána požadovaná sloučenina G uvedená v žáhlaví tohoto příkladu (v množství 65,2 miligramu). H. Postup přípravy monolitně soli kyseliny 2-/~4-Z" /” 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-lH-imidazol-l-yl7-methyl7-lH-indol-l-yl7benzoové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina G , která byla připravena podle shora uvedenéhoprovedení G (v množství 65,2 miligramu, což odpovídá0,151 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) rozpuštěna v metha-nolu (v množství 1 mililitr) a ve vědném roztoku 1 N hydro-xidu litného (v množství 1 mililitr). Takto připravenáreakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnostipo dobu 3 dní a potom byla zkoncentrována. Tímto způsobembyl získán zbytek, který byl podroben chromatograřickémuzpracování na pryskyřici HP-20 (v množství 10 gramů),přičemž jako elučního činidla bylo použito vody (v množství100 mililitrů), dále 5 %-ního acetonu ve vodě (v množství80 mililitrů), 10 %-ního acetonu ve vodě (v množství 80 mililitrů), 20 %-ního acetonu ve vodě (v množství 80 mililitrů) a 35 %-ního acetonu ve vodě (v množství 80mililitrů)· Produkt podle tohoto provedení byl eluován mezi10 % a 35 % . Získané frakce byly zkoncentrovány naobjem asi 25 mililitrů a potom byl tento podíl lyofilizo-ván. Tento produkt byl potom analyzován, přičemž byly vyhod-noceny výsledky NMR spektra, a tento produkt byl potomrozpuštěn ve vodě (v množství 15 mililitrů), potom byltento produkt přefiltrován přes polykarbonátovou membránua nakonec byl lyofilizován, přičemž byla získána požadovanákonečná sloučenina H uvedená v záhlaví tohoto provedení(v množství 64,7 miligramu). - 56 - Příklad 5

Postup přípravy dvojlitné soli kyseliny 5-/"/ 2-butyl-4-chlor5-(hydroxymethy1)-ΙΗ-imi daz ol-l-ylZmethylZ-l-/- 2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl7-2H-indol-2-karboxylové kyseliny. A. Postup přípravy etbylesteru kyseliny l-(2-kyano-fenyl)-5-methyl-lH-indol-2-karboxylové· Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasměs obsahující sloučeninu B , která byla připravena postu-pem podle příkladu 1 , provedení B (v množství 2,027gramu, což odpovídá 9,975 mmolu, což je Ι,Θ ekvivalent),dále práškovítý uhličitan draselný (v množství 2,76 gramu,což odpovídá 19,95 mmolu, což jsou 2,0 ekvivalenty), dále 2-fluorbenzonitrii (v množství 2,71 mililitru, což odpovídá 24,9 mmolu, což je 2,5 ekvivalentu) a 18-koruna-6(v množství 263 miligramu, což odpovídá 0,99 mmolu, což je0,1 ekvivalentu) v dimethylformamidu (v množství 20 milili-trů, 0,5 M roztok) promíchávána a potom byla zahřáta naolejové lázni na teplotu pohybující se v rozmezí 150 - 5 °C .

Potom byl přidán další 2-fluorbenzonitrii (v množství 1,1mililitru, což odpovídá 9,975 mmolu, což je 1,0 ekvivalent)což bylo provedeno po 3,5 hodinovém zpracovávání, a po 18.hodinovém zpracovávání byl přidán další podíl 18-koruna-6(v množství 263 miligramu, což je 0,1 ekvivalentu).

Potom byla tato reakční směs zahřívána po dobu 28 hodin přiuvedáné teplotě a potom byla ochlazena, potom byla zředěnavodou a potom byla tato reakční směs extrahována směsíeteru a hexanu v poměru 1 : 1 ve formě tří podílů po 100mililitrech. Tímto způsobem byly získány extrakty, kterébyly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt jednouvodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného,potom byl sušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatéhoa potom byl tento podíl zbaven rozpouštědla za použitívakua. Tímto způsobem byl získán produkt, který byl přečištěn - 57 - chromátografickým způsobem na silikagelu (v množství 150 gra-mů), přičemž byly nejdříve odstraněny rychle oddělitelné(resp. rychle se pohybující) znečišťující složky směsí toluenua hexanu v poměru 2:1 a potojj bylo teprve provedenoeluování požadovaného produktu toluenem, přičemž byla získá-na požadovaná sloučenina A uvedená v záhlaví tohoto pří-kladu (v množství 1,88 gramu).

Chromatógrafie v tenké vrstvě (TLC) : =0,41 , silikagel, 5 %-ní ethylester kyseliny octové v toluenu, UV . B. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 5-(brommethyl)- 1-(2-kyanofenyl)-lH-indol-2-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina A , která byla připravena shora uvedeným pos-tupem podle provedení A (v množství 1,88 gramu, což odpoví-dá 6,17 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) rozpuštěna vchloridu uhličitém (v množství 62 mililitrů, což je 0,1 M)a potom byla tato reakční směs zpracovávána N-bromsukcin-imidem (v množství 1,13 gramu, cžo odpovídá 6,36 mmolu,což je 1,03 ekvivalentu) a azobisisobutyronitrilem(v množství 38 miligramů, což jsou 2 % hmotnostní, výrobceChemical Dynamics Corp.) . Kapkovým testem této směsi připoužití systému škrob-jodid draselný byl v tomto okamžikuzjištěn negativní výsledek. Potom byla tato reakční směsochlazena na ledové lázni, přičemž získaný pevný podíl bylpotom odstraněn filtrací a promytím pomocí chladného chloriduuhličitého. Tímto způsobem byl získán filtrát, který bylodpařen do sucha za použití vakua. Takto byl získán zbytek,který byl potom zpracováván chromát ograf i ckým způsobem nasilikagelu (v množství 180 gramů). Nejdříve byly eluoványrychle odstranitelné nečistoty (neboli rychle se pohybují-cí znečišťující složky), což bylo provedeno za pomoci5 %-ního acetonu v hexanu. Požadovaná hromovaná sloučeninabyla potom eluována pomocí 10 %-ního acetonu v hexanu, - 58 - přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina Buvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství 1,54 gramu).Chromátografie v tenké vrstvě (TI£) :

Rp = 0,29 , silikagel, 20 %-ní aceton v hexanu, UV. C. Postup přípravy 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu. Pří provádění postupu podle tohoto provedeníbyl roztok obsahující sloučeninu G, to znamená sloučeninupřipravenou postupem podle příkladu 1 , provedení G (vmnožství 6,15 gramu, což je 39,9 mmolu) ve směsi abso-lutního ethanolu (v množství 40 mililitrů) a tetra-hydrofuranu (v množství 80 mililitrů), ochlazena na ledovélázni. K takto získanému ochlazenému roztoku byl potom přidánN-chlorsukcinimid (v množství 5,9 gramu, což odpovídá44,4 mmolu), přičemž tento přídavek byl proveden ve forměmalých dávek během intervalu 60 minut. Takto získanásměs byla potom promíchávána po dobu 30 minut na ledovélázni, potom byla tato reakční směs promíchávána přiteplotě 35 °C po dobu 30 minut apotom byla tato reakčnísměs analyzována škrob-jodovým testem, jehož toýsledek byl vtomto okamžiku negativní. Tato reakční směs byla potomzkoncentrována za použití vakua, přičemž byl získán zbytek,který byl triturován eterem (v množství 400 mililitrů) atímto způsobem byla získána žlutohnědá pevná látka.

Matečný louh z této triturace byl potom zkoncentrován atakto získaný zbytek byl potom opětně triturován eterem(v množství 40 mililitrů)a tímto způsobem byl získándalší podíl výše uvedené žlutohnědé pevné látky. Takto zís-kané podíly výše uvedené pevné látky byly spojeny a potombyly rozpuštěny v pyridinu (v množství 200 mililitrů),a tato reakční směs byla potom ohřátá na teplotu 100 °C. K tomuto zahřátému roztoku byl potom přidán oxid mangani-čitý (v množství 20 gramů) a takto získaná reakční směsčerného zabarvení byla potom promíchávána při teplotě 100 °Cpo dobu jedné hodiny. Takto získaný horký roztok byl potom - 59 - zfiltrován a zkoncentrován. Tímto způsobem byl získán zbytek,který byl přečištěn chromatografickým způsobem na silika-gelu (v množství 500 gramů), přičemž eluování bylo prove-deno směsí hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru3 : 1 , a tímto způsobem byl získán hlavní produkt, jehožhodnota R^ = 0,4 . Takto získaný produkt byl potom triturovánpetroleterem, přičemž byla připravena požadovaná sloučenina Cuvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé krystalicképevné látky (v množství 3,9 gramu) ; teplota tání : 96 - 97 °C . D. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 5-/""(2-butyl- 4-chlor-5-formy1-lH-imidaz ol-l-y1)methyl7-l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-2-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylroztok obsahující sloučeninu B, to znamená sloučeninupřipravenou podle shora uvedeného provedení B (v množství1,16 gramu, což odpovídá 3,026 mmolu, což je 1 ekvivalent),a sloučeninu C , to znamená sloučeninu připravenou podleshora uvedeného provedení C (v množství 621 miligramu,což je 3,33 mmolu, což je 1^1 ekvivalentu) v dimethylform-amidu (v množství 15,1 mililitru, což je 0,2 M roztok) vatmosféře argonu, zpracováván t-butoxidem draselným (v množ-ství 462 miligramu, což odpovídá 3,78 mmolu, což je 1,25ekvivalentu), a dále sloučeninou 18-koruna-6 (v množství160 miligramů, což odpovídá 0,6 mmolu, což je 0,2 ekviva-lentu) a takto připravená reakční směs byla potom promíchá-vána při teplotě místnosti po dobu 27 hodin. Tato reakcebyla potom rychle ukončena přídavkem nasyceného roztoku chlo-ridu amonného a reakční směs byla zředěna vodou. Tímtozpůsobem byl získán produkt, který byl extrahován doethylesteru kyseliny octové (ve formě tří podílů po 50mililitrech), přičemž takto získané spojené podíly bylypotom sušeny pomocí bezvodého síranu hořečnatého a použité - 60 - rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua. Tímto způsobembyl získán zbytek, který byl potom zpracováván chromatogra-fickým postupem na silikagelu (v množství 120 gramů).Nezreagovaný imidazol, to znamená uvedená výchozí sloučenina,byl potom eluován pomocí 10 %-ního acetonu v hexanu.Požadovaný produkt byl potom eluován 20 %-ním acetonem vhexanu a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučeninaD uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství 815miligramu).

Chromatografie v tenké vrstvě (TI£) : = 0,34 , silikagel, 30 %-ní aceton v hexanu, UV . E. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 5-/”/ 2- butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl) -lH-imidazol-l-yl) -methyl7-l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-2-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina D , to znamená sloučenina připravená podleshora uvedeného provedení D (v množství 815 miligramů, cožodpovídá 1,67 mmolu, což je 1 ekvivalent) , rozpuštěnav ethanolu (v množství 17 mililitrů, 0,1 M), a potom bylatato reakční směs zpracovávána roztokem borohydridu sodného(v množství 63 miligramu, což odpovídá 1,67 mmolu, což je1 ekvivalent) v ethanolu (v množství 5 mililitrů). Taktozískaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotěmístnosti po dobu jedné hodiny, potom byla okyselena nahodnotu pH 4 za pomoci 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovéa potom byla tato reakční směs promíchávána při teplotěmístnosti po dobu 30 minut. Použité rozpouštědlo bylo potomodstraněno z této reakční směsi za použití vakua. Potombyl k této reakční směsi přidán zředěný hydrogenuhličitansodný a takto získaný produkt byl potom extrahován pomocíethylesteru kyseliny octové (ve formě tří podílů po 50mililitrech). Tímto způsobem byly získány tři extraktovépodíly, které byly spojeny a tento spojený podíl organickýchextraktů byl potom sušen za pomoci bezvodého síranu hořeč- - 61 - natého a potom bylo z tohoto produktu odstraněno použité rozpouštědlo za použití vakua. Tímto způsobem byl získánzbytek, který byl potom zpracováván chromátografickýmzpůsobem na silikagelu (v množství 70 gramů). Méně polár-ní znečištující složky byly potom eluovány směsí eteru ahexanu v poměru 1:1, přičemž potom následovalo eluovánístejnou směsí ovšem v poměru 2:1. Požadovaný alkohol byleluován eterem , přičemž byla získána sloučenina E, kteráje uvedena v záhlaví tohoto příkladu (v množství 569 mili-gramů) .

Chromatografie v tenkévrstvě (TLC) :

Rp = 0,48 , silikagel, ethyleter, UV . P. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 5-/~/ 2- butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)-lH-imidazol-l-yl)-methyl 7-l-/~2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-2-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina E, to znamená sloučenina připravená podle shorauvedeného provedení E (v množství 72,2 miligramu, což odpo-vídá 0,1439 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) a tributylcínazid(v množství 71,2 miligramu, což odpovídá 0,214 mmolu, což je1,5 ekvivalentu) rozpuštěny v xylenu (v množství 1,4 mililitru0,1 M) a potom byla tato reakční směs zahřívána na olejovélázni udržované na teplotě v rozmezí od 140 do 150 °C .

Potom byl k této reakční směsi přidán další podíl tributylcín-azidu (v množství 47,5 miligramu, což odpovídá 0,1429 mmolu,což je 1 ekvivalent), přičemž tento přídavek byl proveden po6 hodinách zpracovávání, a v zahřívání bylo potom pokračovánopo dobu celkem 12 hodin. Potom byla tato reakční směs ochla-zena a použité rozpouštědlo bylo odpstraněno za použití vakuačímž byl získán zbytek, který byl zpracováván chromátografickýmzpůsobem na silikagelu (v množství 13 gramů) a eluováníbylo provedeno 3 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu, - 62 - který obsahoval 0,2 % kyseliny octové, přičemž potom násle-dovalo eluování pomocí 5 %-ního methanolu v dichlormetha-nu, který obsahoval 0,2 % kyseliny octové, přičemž tímtoshora uvedeným postupem byla získána požadovaná sloučeninaF uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství 55 mili-gramů) .

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) : R^ = 0,28 , silikagel, 7 %-ní methanol v dichlormethanu obsahující kyselinu octovou (2 kapkyZlO mililitrů) , UV . G. Postup přípravy dvojlitné soli kyseliny 5-Z / 2-bu ty1-4-chlor-5-(hy droxyme thy 1) -ΙΗ-imi daz ol-l-y 17-methyl 7-1- Z” 2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl7-2H-indol-2-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení sepostupovalo tak, že sloučenina F, toznamená sloučeninapřipravená podle shora uvedeného provedení F (v množství 55miligramů, což odpovídá 0,102 mmolu, což je 1,0 ekvivalent),byla rozpuštěna v methanolu (v množství 1 mililitr) apotom byla tato reakční směs zpracovávána 1 N roztokemhydroxidu litného (v množství 1 mililitr). Takto připravenáreakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnostipo dobu 20 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraně-no z této reakční směsi za pomoci vakua. Tímto způsobem bylzískán zbytek, který byl spojen s podílem, získaným podobnýmreakčním postupem prováděným s množstvími odpovídajícími0,04 mmolu, a tento spojený podíl byl potompřečištěnv koloně naplněné pryskyřicí HP-20 v množství 12 mililitrů.Tato kolona byla nejprve eluována vodou a potom roztokem2 %-ního acetonu ve vodě. Požadovaný produkt se začal eluovatpo asi 50 mililitrech vody, resp. po projití tohoto podíluvody výše uvedenou kolonou, přičemž eluování bylo potomurychleno použitím výše uvedeného roztoku acetonu ve vodě.Frakce obsahující požadovaný produkt byly potom spojeny, - 63 - potom byly zkoncentrovány na malý objem a potom byla provedenalyofilizace tohoto produktu. Tento produkt byl potom analyzo-ván pomocí NMR spekter, potom byl tento produkt oddělen,rozpuštěn ve vodě (v množství 10 mililitrů) a potom bylveden přes polykarbonátový filtr a potom byl znovu lyoflizo-ván, přičemž byla získána požadovaná sloučenina uvedená vzáhlaví tohoto příkladu (v množství 55,0 miligramů). Příklad 6

Postup přípravy monosodné soli ethylesteru kyseliny 5-/~/ 2-bu tyl-4-chlor-5-(hydro xymethyl) -lH-imidazol-l-yl7methyl?-1-/* 2-(2H-te trazol-5-y1)fenylT-lH-indol-2-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina F , to znamená sloučenina připravená postupempodle příkladu 5, provedení F (v množství 82 miligramů,což odpovídá 0,153 mmolu, což je 1 ekvivalent), rozpuštěnav methanolu (v množství 5 mililitrů) a tento roztok bylpotom zpracováván 1 N roztokem hydrogenuhličitanu sodného(v množství 0,31 mililitru, což odpovídá 2 ekvivalentům).Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu několikaminut při teplotě místnosti, a potom byla tato reakční směsodpařena do sucha za použití vakua. Tímto způsobem byl získánzbytek, který byl potom nanesen do kolony s náplní pryskyřiceHP-20 (v množství 10 mililitrů). Tato kolona tyla potomeluována, přičemž nejprve byla eluována vodou a potomroztokem acetonu ve vodě se vzrůstající koncentrací acetonupo přírůstcích 5 % · Požadovaný produkt byl eluován 15 %-níma 20 %-ním roztokem acetonu ve vodě. Frakce obsahujícíprodukt byly potom spojeny a lyofilizovány. U tohoto produk-tu byla potom zjištěna hodnota NMR spekter, potom byltento produkt oddělen a rozpuštěn ve vodě (v množství 10mililitrů), načež byl tento produkt veden přes polykarbo- - 64 - nátovou membránu a potom byl opětně lyofilizován a tímto způ-sobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlavítohoto příkladu (v množství 63,5 miligramu). Příklad 7

Postup přípravy monolitně soli 2-butyl-4-chlor-l-/"/~l-/ 2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-methanolu. A. Postup přípravy l-(2-kyanofenyl)-4-methyl-lH-indolu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu prove-dení byla sloučenina B , to znamená sloučenina připravenápostupem podle příkladu 4, provedení B (v množství 1,042gramu, což odpovídá 7,94 mmolu, což je 1,0 ekvivalent)spojena s 2-fluorbenzonitrilem (v množství 1,29 mililitru,což odpovídá 11,91 mmolu, což představuje 1,5 ekvivalentu)a dále s uhličitanem draselným (v množství 2,195 gramu,což odpovídá 15,88 mmolu, což jsou 2,0 ekvivalenty) vdimethylformamidu (v množství 7,94 mililitru, 1M) a tatoreakční směs byla potom zahřáta na teplotu 150 °C a při tétoteplotě byla potom udržována po dobu 4 hodin. Potom bylatato reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, potom bylazředěna vodou (v množství 20 mililitrů) a nakonec byla ex-trahována třikrát ethylesterem kyseliny octové. Tímto způsobembyly získány organické extrakty, které byly potom spojeny atento spojený podíl byl potom promyt vodou a potom vodnýmnasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž potom byl tentoprodukt sušen za pomoci síranu sodného, potom byl zfiltrovánpřes síran hořečnatý a potom byl zkoncentrován. Tímtozpůsobem byl získán zbytek, který byl zpracován chroma-tografickým způsobem na silikagelu Merck (v množství 50gramů) , přičemž jako elučního činidla bylo použito - 65 - směsi chloroformu a hexanu v poměru 1:3, přičemž potomnásledovalo eluování stejnou směsí ovšem v poměru složek1:1a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučeninaA uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství 1,57gramu) . B. Postup přípravy 2-/~3-(nebo 2,3-di)brom-4-(brom-methyl)-lH-indol-l-yl7benzonitrilu. Při provádění postupu podle tohoto provedení sepostupovalo tak, že N-bromsukcinimid (v množství 3,615 gra-mu, což odpovídá 20,11 mmolu, což jsou 3,0 ekvivalenty)byl přidán do roztoku obsahujícímu sloučeninu A, to zname-ná sloučeninu připravenou postupem podle shora uvedenéhoprovedení A (v množství 1,557 gramu, což odpovídá 6,70mmolu, což je 1,0 ekvivalent) v chloridu uhličitém(v množství 134 mililitru,což je 0,05 M roztok) a v benze-nu (v množství 26,8 mililitru, 0,25 M) a takto získanáreakční směs byla potom umístěna do blízkosti lampy s ostrýmosvětlením a při teplotě místnosti byla takto ponechánapo dobu 3 hodin. Takto vzniklá reakční směs byla potomzředěna chloroformem (v množství 134 mililitrů, což je0,05 M roztok), potom byla tato reakční směs ochlazena nateplotu 0 °C , zfiltrována a zkoncentrována. Takto získanýzbytek byl potom zpracováván chromatografickým způsobem nasilikagelu Merck (v množství 100 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a chloroformu v poměru1:1, přičemž potom následovalo eluování stejnou směsíovšem v poměru jednotlivých složek 2 : 3 , a potom eluovánístejnou směsí v poměru uvedených složek 1:2, přičemžtímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina B uve-dená v záhlaví tohoto provedení (v množství 2,268 gramu). C. Postup přípravy 2-/~3-(nebo 2,3-di)brom-4-Z’(2- butyl-4-chlor-5-formyl-lH-imidazol-l-yl/methyl7- - 66 - -ΙΗ-indol-l-yl7benz oni trilu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina B, to znamená sloučenina připravená podleshora uvedeného provedení B (v množství 2,268 gramu, cožodpovídá 4,84 mmolu, což je 1,0 ekvivalent), spojena sesloučeninou C připravenou postupem podle příkladu 5 ,provedení C (v množství 993 miligramů, což odpovídá 5,32mmolu, což je 1,1 ekvivalentu) a tato směs byla potomrozpuštěna v t-butanolu (v množství 9,7 mililitru, cožje 0,5 M roztok) a dimethylformamidu (v množství 9,7mililitru, což je 0,5 M roztok). Takto získané reakčnísměs byla potom zpracovávána pomocí t-butoxidu draselného(v množství 671 miligramu, což odpovídá 5,80 mmolu,což je 1,2 ekvivalentu), a potom byla tato směs zahřátana teplotu 60 °C a při této teplotě byla tato reakční směsudržována po dobu 90 minut. Takto získaná reakční směsbyla potom ochlazena na teplotu místnosti a potom bylazředěna vodou (v množství 40 mililitrů) a extrahovánaethylesterem kyseliny octové (ve formě 3 jiodílů po30 mililitrech). Tímto způsobem byly získány organickéextrakty, které byly spojeny a tento spojený podíl bylpotom promyt vodou (v množství 20 mililitrů) a vodnýmnasyceným roztokem chloridu sodného (v množství 20 mililitrů),přičemž potom byl tento produkt sušen za pomoci síranusodného, potom byl přefiltrován přes síran hořečnatý a potombyl zkoncentrován. Takto získaný zbytek byl potom zpraco-ván chromatografickým způsobem na silikagelu Merck(v množství 100 gramů), přičemž eluování bylo prováděnosměsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 25 : 1a tímto shora uvedeným postupem byla získána sloučenina Cuvedená v záhlaví tohoto provedení (v množství 1,865 gramu). D. Postup přípravy 2-/ 3-(nebo 2,3-di)brom-4-/ / 2-butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)-lH-imidazol-l-yl7- - 67 - me thyl?-lH-indol-l-ylTbenzoni trilu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina C, to znamená sloučenina získaná podle shorauvedeného provedení C (v množství 1,865 gramu, cožodpovídá 3,24 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) rozpuštěnav ethanolu (v množství 32,4 mililitru, což je 0,1 M roztok)a potom bylo provedeno zpracovávání borohydridem sodným(v množství 124 miligramu, což odpovídá 3,24 mmolu, cožje 1,0 ekvivalent) přičemž tento borohydrid sodný bylrozpuštěn v ethanolu (v množství 12,4 mililitru), a totozpracovávání bylo prováděno při teplotě místnosti. Taktozískaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotěmístnosti po dobu 1 hodiny, potom byla rychle přidána1 N kyselina chlorovodíková a tato reakční směs byla zkoncen-trována. K takto získanému zbytku byl potom přidán nasycenývodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a voda a tato vodnásměs byla potom extrahována třikrát ethylesterem kyselinyoctové. Tímto způsobem byly získány organické extrakty, kterébyly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen pomocísíranu sodného, potom byl tento podíl přefiltrován přessíran hořečnatý a potom byl tento podíl zkoncentrován. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl zpracovánchromatografickým způsobem na silikagelu Merck (v množství50 gramů) a eluování bylo prováděno směsí chloroformu aeteru v poměru 10 í 1 , potom stejnou směsí ovšem v poměrujednotlivých složek 5:1, přičemž takto byla získána slou-čenina D uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství1,638 gramu). E. Postup přípravy 2-/ 4-/”/ 2-butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl) -lH-imidaz ol-l-yl7methyl7-lH-indol-l-yl7-benzonitrilu. Při provádění postupu podle tohoto provedení byla - 68 - sloučenina D , to znamená sloučenina připravená podle shorauvedeného provedení D (v množství 1,638 gramu, což odpovídá2,84 mmolu, což je 1,0 ekvivalent) spojena s hydroxidempaladia n a uhlíku (v množství 328 miligramů, 20 % hmot-nostních), dále s triethylaminem (v množství 1,19 mililitru,což odpovídá 8,52 mmolu, což jsou 3,0 ekvivalenty) aethanolem (v množství 56,8 mililitru, což je 0,05 M roztok)a tato reakční směs byla potom umístěna pod atmosféruplynného vodíku za pomoci balonu a v této atmosféře bylaudržována po dobu 45 minut. Takto získaná reakční směsbyla potom zředěna methanolem (v množství 60 mililitrů),potom byla přefiltrována přes regenerovanou celulózu a potombyla zkoncentrována. Takto získaný zbytek byl potom zpraco-váván chromatografickým způsobem na silikagelu Merck(v množství 35 gramů), přičemž jako elučního činidlabylo použito směsi chloroformu a ethylesteru kyseliny octovév poměru 4:1a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina E uvedená v záhlaví tohoto provedení (v množství1,188 gramu) . F. Postup přípravy 2-butyl-4-chlor-l-Z~/~l-/~2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-methanolu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina E , která byla získána podle shora uvedenéhoprovedení E (v množství 1,119 gramu, což odpovídá 2,67mmolu, což je 1,0 ekvivalent), a dále tributylcínazid(vmnožství 2,218 gramu, což odpovídá 6,68 mmolu, což je2,5 ekvivalentu), rozpuštěny v xylenu (v množství 10,7mililitru, 0,25 M) a tato reakční směs byla potom zahřátana teplotu 150 °C a při této teplotě byla potom udržovánapo dobu 5 hodin. Takto získaná reakční směs byla potomochlazena na teplotu místnosti a potom byla zkoncentrována.Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl zpracováván - 69 - chromatografickým způsobem na silikagelu Merck (v množství75 gramů), přičemž eluování bylo prováděno směsí chloro-formu, methanolu a kyseliny octové v poměru 30 : 1,5 : 0,05,přičemž potom následovalo eluování stejnou uvedenou směsíovšem v poměru jednotlivých složek 30 : 3 : 0,05 , přičemžtímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina F uvedenáv záhlaví tohoto příkladu (v množství 940 miligramů). G. Postup přípravy monolitně soli 2-butyl-4-chlor-l-/”/”l-/~2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7-me thyl7-lH-imi dazol-5-me thanolu. Při provádění postupu podle tohoto provedenítyla sloučenina F, to znamená sloučenina získaná podle shorauvedeného provedení F (v množství 940 miligramů, což od-povídá 2,03 mmolu, což je 1,0 ekvivalent), rozpuštěna vmethanolu (v množství 10 mililitrů, 0,2 M roztok) ave vodném roztoku 1 N hydroxidu litného (v množství 10mililitrů, což je 0,2 M roztok). Takto získaná reakční směsbyla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30minut a potom byla zkoncentrována. Takto získaný zbytek bylporom zpracováván chromátografickým způsobem na pryskyřiciHP-20 (v množství 50 gramů), přičemž jako elučníhočinidla bylo použito vody (v množství 400 mililitrů),dále 5 %-ního acetonu ve vodě (v množství 400 mililitrů), 10 %-ního acetonu vévodě (v množství 400 mililitrů), 20 %-ního acetonu ve vodě (v množství 400 mililitrů) a 30 %-níhoacetonu ve vodě (v množství 400 mililitrů). Takto získanýprodukt byl získán při eluování 20 % roztokem a 30 % rozto-kem. Získané frakce byly zkoncentrována na objem asi 50mililitrů a tento podíl byl potom lyofilizován. Produkt bylanalyzován vyhodnocením NMR spektra, přičemž získanýprodukt byl rozpuštěn ve vodě (v množství 50 mililitrů),potom byl zfiltrován přes polykarbonátovou membránu a potombyl opět lyofilizován, přičemž tímto způsobem byla získána - 70 - požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení (v množství 708 miligramů). Příklad 8

Postup přípravy monolitně soli 2-butyl~4-chlor-l-/~/"l-/ 2(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl7-lH-benzimidazol-4-yl7raethyl7-lH-imi daz o1-5-me thanolu. A. Postup přípravy 4-methyl-lH-benzimidazolu. Při provádění tohoto postupu byl 2,3-diaminotoluen(v množství 675 miligramu, což odpovídá 5,53 mmolu)rozpuštěn v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu a vtriethylaminu (v množství 0,77 mililitru, což odpovídá5,53 mmolu). Takto získaná reakční směs byla potom ochlazenana teplotu 0 °C a k této reakční směsi byl potom přidán1,1-dichlormethylmethyleter (v množství 0,50 mililitru, cožodpovídá 5,53 mmolu) a tato reakční směs byla potom ponechánaohřát na teplotu místnosti. Po 20 hodinách byla tato reakcezastavena přídavkem hydrogenuhličitanu sodného. Tímto způsobembyla získána vodná fáze, která byla potom extrahovánaethylesterem kyseliny octové, potom byl tento produkt sušenza použití síranu hořečnatého, potom byl zfiltrován a použitérozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž tímto způsobem bylozískáno 730 miligramů sloučeniny A uvedené v záhlavítohoto příkladu ve formě hnědé pevné látky, která byla potompoužita pro další reakce bez přečišíování. B. Postup přípravy 2-(4-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-benzonitrilu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylaspojena sloučenina A , to znamená sloučenina připravená podle - 71 - výše uvedeného provedení A (v množství 133 miligramů,což odpovídá 1,01 mmolu), dále 2-fluorbenzonitrii (v množství164 yUl, což odpovídá 1,51 mmolu) a jemně rozmělněnýuhličitan draselný v množství 279 miligramů, což odpovídá2,02 mmolu, což bylo provedeno v 1 mililitru Ν,Ν-dimethyl-formamidu a tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu80 °C . Potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu20 minut a potom byl dimethylformamid odstraněn za použitívakua a takto vzniklá pevná hnědá látka byla potom rozdělenamezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylesterkyseliny octové. Tímto způsobem byla získána vodná fáze, kterábyla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové, přičemžorganické extrakty byly potom spojeny a tento spojenýpodíl byl požom sušen za pomoci síranu hořečnatého, potombyl tento podíl zfiltrován a použité rozpouštědlo byloodstraněno. Tímto způsobem byl získán zbytek, který bylpotom přečištěn mžikovým chromát ograf i ckým postupem (použitonáplně 20 gramů silikagelu, eluování provedení s 50 %-nímethylesterem kyseliny octové a hexanem), přičemž tímto způ-sobem bylo získáno 160 miligramů požadované sloučeniny Buvedené v záhlaví tohoto provedení ve formě bílé pevnélátky. C. Postup přípravy 2-/”4-(brommethyl)-lH-benzimida-zol-l-ylTbenzonitrilu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina B , to znamená látka připravená podle shorauvedeného provedení B (v množství 71 miligramů, což odpo-vídá 0,30 mmolu) rozpuštěna v 5 mililitrech 50 %-níhochloridu uhličitého a benzenu. K této reakční směsi bylpotom přidán azobisisobutyronitril (v množství 10 miligramů,což odpovídá 0,06 mmolu) a N-bromsukcinimid (v množství65 mi li gramů, což odpovídá 0,36 mmolu) a tato reakční směsbyla potom zahřáta na teplotu 75 °C a při této teplotě bylaudržována po dobu 4 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom - 72 - odstraněno , čímž byl získán zbytek, který byl potom přečištěnmžikovou chromátografickou metodou (jako náplně bylo použitosilikagelu v množství 20 gramů, jako elučního činidla 10 %-níhoacetonu a toluenu), přičemž tímto způsobem bylo získáno 79mi T i gramů požadované sloučeniny C uvedené v záhlaví tohotopříkladu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání : 135 °C (za rozkladu). D. Postup přípravy 2-/“4-/"(2-butyl-4-chlor-5-formyl-lH-imidazol-l-yl/methyl7-lH-benzimidazol-l-yl7benzo-nitrilu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina C , která byla připravena podle shora uvedenéhoprovedení C (v množství 1,296 gramu, což odpovídá 4,15mmolu) a 2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5“karboxaldehyd(v množství 949 miligramů, což odpovídá 4,15 mmolu), kterýbyl připraven postupem podle příkladu 5, provedení C) rozpuš-těny pod atmosférou argonu ve 20 mililitrech dichlormethanu. K takto získané re akční směsi byl potom přidán 1,8-diazabi-cyklo/”5.4.07undec-7-en (v množství 0,621, což odpovídá 4,15mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu15 hodin při teplotě místnosti. Použitérozpouštědlo bylo potomodstraněno za použití vakua, čímž byl získán oranžový olejovítýmateriál, a tento oranžový olej byl potom přečištěn postupemmžikové chromátografie (jako náplně použito 145 gramů silikage-lu, jako elučního činidla 10 %-ního acetonu a toluenu),přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylo vyrobeno 1,0563gramů požadované sloučeniny D uvedené v záhlaví tohotopříkladu ve formě žluté pevné látky.

Teplota tání : 117 - 135 °C . E. Postup přípravy 2-/ 4-/”/~2-butyl-4-chlor-5-(hydro-xymethyl)-lH-imidaz ol-l-yl7methyl7-lH-benzimidazol-l-ylTbenzonitrilu. - 73 - Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina D , to znamená sloučenina připravená postupempodle shora uvedeného provedení D (v množství 757 mili-gramů, což odpovídá 1,81 mmolu) suspendována v 8 mili-litrech ethanolu a potom byl přidán borohydrid sodný(v množství 69 miligramů, což odpovídá 1,81 mmolu). Taktopřipravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotěmístnosti po dobu 50 minut, přičemž po tomto časovém inter-valu se rozpustila všechna pevná látka. Potom byl odstraněnpoužitý ethanol a získaný zbytek (ve formě žlutého oleje)byl potom rozdělen mezi ethylester kyseliny octové a1N roztok hydroxidu sodného. Tímto způsobem byla získánavodná fáze, která byla extrahována ethylesterem kyselinyoctové, přičemž organické extrakty byly potom spojeny atento spojený podíl byl potom sušen za pomoci síranuhořečnatého, potom byl tento podíl přefiltrován a použitérozpouštědlo bylo odstraněno. Tímto způsobem byl získánzbytek, který byl potom přečištěn postupem mžikové chroma-tografie (jako náplně použito 110 gramů silikagelu, jakoelučního činidla použito 7 %-ního isopropanolu a toluenu),přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 675 miligramů požadované sloučeniny E uvedené v záhlaví tohotopříkladu ve formě bílé pevné látky. P. Postup přípravy monolitně soli 2-butyl-4-chlor-l- /” /~l-(2H-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-benzimidazol 4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-me thanolu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina E, to znamená sloučenina připravená podle shorauvedeného provedení E (v množství 600 miligramů, cožodpovídá 1,42 mmolu) a tributylcínazid (v množství 949miligramů, cožodpovídá 2,86 mmolu) rozpuštěna ve 4 mili-litrech xylenů, což bylo provedeno pod atmosférou argonu,a potom byla tato reakční směs zahřáta na teplotu 110 °Ca při této teplotě byla zahřívána po dobu 20 hodin. - 74 -

Použité xyleny byly potom odstraněny za použití vakua, při-čemž tímto shora uvedeným postupem byl získán hnědý olej,který byl potom přečištěn metodou mžikové chromatografie(jako náplně bylo použito 165 gramů silikagelu J jako elučního činidla bylo použito směsi obsahující 5 % kyseliny octové,5 % methanolu, 50 % toluenu, 40 % ethylesteru kyseliny octo-vé), přičemž tímto způsobem byl získán olej obsahujícíbílou nerozpustnou sraženinu. Tento zbytek byl potom rozpuš-těn v methanolu a potom byl zfiltrován, přičemž tímto shorauvedeným způsobem tylo získáno 494 miligramů hnědého oleje.Tento olej byl potom rozpuštěn ve 2 mililitrech 1 N roz-toku hydroxidu litného a tento produkt byl potom přečištěnv chromatografické koloně (jako náplně bylo použito 100mililitrů pryskyřice HP-20 , jako elučního činidla bylopoužito postupně 100 mililitrů vody se 45 % acetonu apotom vždy 100 mililitrů vody s přibývající koncentracíacetonu o 5 % ) a tímto shora uvedeným postupem byla při-pravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto pří-kladu v množství 255 miligramů ve formě vloček bílé pevnélátky.

Teplota tání í 240 - 270 °C . Příklad 9

Postup přípravy dvojlitné soli kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/” /~ l-/""2-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. A. Postup přípravy 2-/~2,3-dibrom-4-(brommethyl)-lH-indol-l-yl7benzonitrilu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylk reakční směsi obsahující 2-(4-methyl-lH-indol-l-yl)benzo-nitril (v množství 2,323 gramu, což odpovídá 0,01 molu, cožje 1 ekvivalent), který byl připraven postupem podle příkla- - 75 - du 7, provedení A, ve 200 mililitrech chloridu uhličitéhoa 40 mililitrech benzenu přidán při teplotě místnostiN-bromsukcinimid (v množství 5,340 gramu, což odpovídá0,03 molu, což jsou 3 ekvivalenty) a tato reakční směsbyla potom umístěna poblíže lampy s ostrým osvětlením.

Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotěmístnosti po dobu celkově 5 hodin. Po 3 hodinách promíchá-vání a po 4 hodinách promíchávání byl k této reakční směsipřidán další podíl N-bromsukcinimidu (v množství 0,534gramu, což odpovídá 0,003 molu, což jsou 3 ekvivalenty,a v množství 0,277 gramu, což odpovídá 0,0015 molu, cožje 0,15 ekvivalentu). K této reakční směsi byl potom přidánmethylenchlorid (v množství 200 mililitrů) a tato reakčnísměs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C a potom bylazfiltrována. Takto získaný filtrát byl potom zkoncentrována získaný zbytek byl potom zpracován chromátografickoumetodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako eluč-ního činidla bylo použito směsi hexanu a methylenchloriduv poměru 1:1 a tímto způsobem byla připravena požadova-ná sloučenina A uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množ-ství 3,28 gramu).

Chromatografie v tenké vrstvě : s 0,65 , toluen : ethyl- ester kyseliny octové 10 : 1 , UV . B. Postup přípravy 2-/”2,3-dibrom4-/”(2-butyl-4-chlor-5-formyl-lH-indol-l-yl)methyl7-lH-indol-l-ylTbenzonitrilu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu prove-dení byl k roztoku, který obsahoval 2-butyl-4-chlor-lH-imi-dazol-5-karboxaldehyd (v množství 679 miligramů, což odpoví-dá 3,636 mmolu, což je 1,1 ekvivalentu), a který byl při-praven postupem podle příkladu 5 , provedení C, v t-BuOH-DMF(v poměru 1 : 1 , v množství 13,2 mililitru, což je 0,25 Mroztok), přidán t-BuOK (v množství 445 miligramu, což - 76 - odpovídá 3,966 mmolu, což je 1,2 ekvivalentu), a kakto připravená reakční aměs byla potom promíchávána při teplotěmístnosti po dobu 25 minut. Potom byla k této reakční směsipřidána pevná sloučenina A, připravená podle shora uvede-ného provedení A (v množství 1550 miligramů, což odpovídá3,305 mmolu, což je 1 ekvivalent). Potom byla tato reakčnísměs promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 hodina potom byla tato reakční směs vložena do 30 mililitrůvody a extrahována methylenchloridem (ve formě tří podílůpo 30 mililitrech). Takto získané extrakty byly potomspojeny a spojený podíl těchto extraktů byl potom promytvodou (v množství 10 mililitrů) a potom nasycenýmroztokem chloridu sodného (v množství 10 mililitrů), přičemžpotom byl tento podíl sušen za použití síranu hořečnatého,potom byl zfiltrován a zkoncentrován. Takto získaný zbytekbyl potom zpracováván chromatografickým způsobem nasilikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použitosměsi methylenchloridu a ethylesteru kyseliny octové vpoměru 100 : 1 , a tímto shora uvedeným postupem bylapřipravena požadovaná sloučenina B uvedená v záhlaví toho topříkladu (v množství 1335 miligramů).

Chromatografie v tenké vrstvě (TEC) :

Rf = 0,4 , toluen : ethylester kyseliny octové 10 : 1 , UV . C. Postup přípravy 2-buty1-4-chlor-1-/-/-l-(2-kyano-fenyl) -lH-indol-4-yl7methyl?-lH-imidazol-5-karbo-xylové kyseliny.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylk roztoku, který obsahoval sloučeninu B, to znamená slouče-ninu připravenou podle shora uvedeného provedení B (v množ-ství 1455 miligramů, což odpovídá 2,532 mmolu, což je1 ekvivalent) a kyselinu sulfamovou (v množství 860 mili-gramů, což odpovídá 8,862 mmolu, což je 3,5 ekvivalentu)v tetrahydrofuranu (v množství 24 mililitrů, což je 0,1 M - 77 - roztok) , při teplotě 0 °C přidán chloritan sodný (v množství801 miligramu, což odpovídá 8,862 mmolu, což představuje3,5 ekvivalentu) ve vodě (v množství 24 mililitrů, cožje 0,1 M roztok), a tento přídavek byl prováděn postupněpo kapkách. Potom byla tato reakční směs promíchávána přiteplotě O °C po dobu 30 minut, a potom bylo do reakčnísměsi přidáno 30 mililitrů methylenchloridu. Takto získanávodná vrstva byla potom extrahována methylenchloridem (ve formětří podílů po 30 mililitrech). Tímto způsobem byly získányorganické extrakty, které byly promyty vodou a potom byloprovedeno sušení za pomoci síranu hořečnatého a nakonec byltento materiál zkoncentrován, přičemž byla získána 2-butyl-4-chlor-Í-/"/ 2,3-dibrom-l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl7-methyl7-lH-imidazol-5-karboxylová kyselina. V dalším postupu byl k této 2-butyl-4-chlor-l-Γ Γ 2,3-dibrom-l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl7-methyl7-imi-dazol-5-karboxylové kyselině v ethanolu (v množství 50,6mililitru, což odpovídá 0,05 M roztoku) přidán 1 N roztokhydroxidu sodného (v množství 8,86 mililitru, což odpovídá8,86 mmolu, což je 3,5 ekvivalentu) a dále hydroxid paladiana uhlíku (v množství 299 miligramu, 20 % hmotnostních).

Takto získaná reakční směs byla potom umístěna pod atmosféruvodíku za použiti balonu a pod touto atmosférou byla udržo-vána po dobu 1 hodiny a 15 minut. Po 45 minutách byl ktéto reakční směsi přidán další podíl hydroxidu paladia nauhlíku (v množství 100 miligramů, 6,7 % hmotnostních). K této reakční směsi byla potom přidána voda (v množství50 mililitrů) a methylenchlorid (v množství 200 mililitrů)přičemž potom byla tato reakční směs zfiltrována. K taktozískanému filtrátu byl potom přidán 1 N roztok chlorovodíkua tento roztok byl přidáván v takovém množství dokud hodno-ta pH nedosáhla rozmezí 4 až 5 . Vzniklá vodná vrstvabyla potom extrahována methylenchloridem. Tímto způsobembyly získány organické extrakty, které byly promyty nasycenýmroztokem chloridu sodného, přičemž potom byl tento roztok - 78 - sušen bezvodým síranem horečnatým a potom byl zkoncentrován.Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl zpracovánchromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako eluč-ního činidla bylo použito směsi methylenchloridu, methanolua kyseliny octové v poměru 100 : 2 : 0,1 , přičemžtímto shora uvedeným způsobem byla získána sloučenina Cuvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství 940 miligra-mů) .

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) i R^ = 0,3 , ethylester kyseliny octové : methanol v poměru 5 ·’ 1UV . D. Postup přípravy dvojlitné soli kyseliny 2-butyl- 4-chlor-l-/" Γ1-Z” 2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasměs obsahující sloučeninu C, to znamená sloučeninu připra-venou podle shora uvedeného provedení C (v množství 916miligramů, což odpovídá 2,116 mmolu, což je 1 ekvivalent),dále BujSnN^ (v množství 2108 miligramů, což odpovídá6,348 mmolu, což jsou 3 ekvivalenty) a xylen (v množství26,45 mililitru, což představuje 0,08 M roztok), zahřívánapři teplotě 120 GC po dobu 49 hodin. Po ochlazení tétoreakční směsi na teplotu místnosti byl k této směsi přidánmethanol (v množství 13,2 mililitru) a kyseliny octová(v množství 0,485 mililitru, což odpovídá 4 ekvivalentům)a takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě míst-nosti po dobu 3 dní. Takto získaná reakční směs byla potomzkoncentrována a získaný zbytek byl potom zpracován chroma-tografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučníhočinidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové,pyridinu, kyseliny octové a vody v poměru 40 : 1 : 1 : 0,5,přičemž podle shora uvedeného postupu byla připravenakyselina 2-butyl-4-chlor-l-/~ /”l-/’2-(2H-tetrazol-5-yl) fe-ny l/-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylová. - 79

Potom byla tato kyselina 2-butyl-4-chlor-l-/ / 1-/" 2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylová rozpuštěna v methanolu (v množství20 mililitrů, což odpovídá 0,1 M roztoku). Potom byl ktomuto roztoku přidán roztok hydroxidu litného ve vodě( 1 N roztok, v množství 5,29 mililitru, což odpovídá 5,29mraolu, což jsou 2,5 ekvivalenty). Takto získaná reakčnísměs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu0,5 hodiny, většina z použitého rozpouštědla byla potomz této reakční směsi odpařena za použití vakua. Tímtozpůsobem byl získán zbytek, který byl potom zpracovánchromatografickým způsobem v koloně naplněné pryskyřicíHP-2D , přičemž jako elučního činidla bylo použito směsiacetonu a vody (o koncentraci v rozmezí od 5 do 15 % ) ,přičemž tímto shora uvedeným způsobem byla získána požadovanásloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství472 miligramů).

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) : R^. = 0,31 , ethylester kyseliny octové : pyridin : kyselinaoctová : voda v poměru 10 : 1 : 1 : 0,5 , UV . Příklad 10

Postup přípravy dvojlitné soli kyseliny 2-butyl-4-chlor- 1- ΓZ 1-/”2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7benzimidazol-4-yl7-me thyl7-lH-imidaz ol-5-karboxylové.

At Postup přípravy 2-butyl-4-chlor-l-/”/-l-(2-kyano-fenyl)-lK-benzimidazol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxaldehydu. Při provádění postupu podle tohoto provedený byly 2- /“4-(bromme thy1)-ΙΗ-benzimi daz ol-l-yl7benzonitrii (v množství 0,65 gramu, což odpovídá 2,08 mmoluj tatosloučenina byla připravena postupem podle příkladu 8 , pro-vedení C) a 2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-karboxaldehyd(v množství 0,409 gramu, což odpovídá 2,19 mmolu J tato - 80 sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 5, provede-ní C), umístěny do 20,8 mililitru bezvodého dimethylform-amidu. Potom byl k této reakční směsi přidán čerstvěrozemletý uhličitan česný (v množství 1,02 gramu, cožodpovídá 3,12 mmolu) a takto připravená reakční směs bylapotom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin.Potom byla tato reakční směs rozdělena mezi ethylester kyse-liny octové a vodu, přičemž organická fáze byla potom promý-vána solankou, potom byla usušena a nakonec zkoncentrována.Tímto způsobem byl získán surový olej, který byl přečištěnmžikovou chromatografickou metodou (jako náplně bylo použitoSiC>2 , jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu aacetonu v poměru 80 : 20), přičemž tímto způsobem bylazískána požadovaná sloučenina A , která je uvedena v záhlavítohoto příkladu (v množství 0,68 gramu) ve formě bílé pevnélátky. B. Postup přípravy 2-butyl-4-chlor-l-/"/"l-(2-kyano-f enyl) -ΙΗ-benzimi daz ol-4-yl7me thyl7-lH-imid az ol-5-karboxylové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto příkladu prove-dení byla sloučenina A, to znamená sloučenina připravenápodle shora uvedeného provedení A (v množství 0,636 gramu,což odpovídá 1,52 mmolu) a kyselina sulfamová (v množství0,368 gramu, což odpovídá 3,80 mmolu) rozpuštěny v 10,0mililitrech suchého tetrahydrofuranu, přičemž takto získanýreakční roztok byl potom ochlazen na teplotu 0 °C. K tétoreakční směsi byl potom přidán roztok obsahující chloritansočný (v množství 0,361 gramu, což odpovídá 4,0 mmolům)ve 4,0 mililitrech vody a tato reakční směs byla potompromíchávána při teplotě 0 °C po dobu 45 minut. Taktozískaná reakční směs byla potom rozdělena mezi methylenchlorida vodu, přičemž byla získána organická fáze, který bylapotom sušena a zkoncentrovéna. -^ímto způsobem byl získánsurový olej, který byl potom přečištěn mžikovým chromát ograf i c - 81 kým postupem (jako náplně bylo použito SiC>2 Ϊ jako elučníhočinidla bylo použito směsi acetonu, hexanu, methanolu a ky-seliny octové v poměru 60 : 25 : 10 : 5) , přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina B uvedenáv záhlaví tohoto příkladu (v množství 0,474 gramu). G. Postup přípravy 2-butyl-4-chlor-l-/~/“l-/”2-/2H-te traz ol-5-yl)fe nyl7-lH-benzimidaz ol-4-yl7methy l7-lH-imidazol-5-karboxylové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina B, to znamená sloučenina připravená postupempodle shora uvedeného provedení B (v množství 0,462 gramu,což odpovídá 1,06 mmolu) a tributylazid (v množství1,41 gramu, což odpovídá 4,24 mmolu) spojeny v 6,0 mili-litrech xylenu, přičemž takto získaná reakční směs bylazahřáta na teplotu 100 °C a při této teplotě byla zahří-vána po dobu 18 hodin. Takto připravená reakční směs bylapotom zkoncentrována na polovinu původního objemu a potombyl tento zbytek zahříván po dobu dalších 18 hodin. Tatoreakční směs byla potom opět zkoncentrována, přičemž získanýzbytek byl přečištěn chromátografickou mžikovou metodou(jako náplně bylo použito SiO2 , jako elučního činidla bylopoužito směsi toluenu, acetonu a kyseliny octové v poměru70 : 23 : 7) , přičemž tímto způsobem byla získána požadovanásloučenina C uvedená v záhlaví tohoto provedení (v množství0,450 gramu). D. Postup přípravy dvojlitné soli 2-butyl-4-chlor-l- /" /” l-/~2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7benzimidazol- 4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylke sloučenině C , to znamená ke sloučenině připravené podleshora uvedeného provedení C (v množství 0,435 gramu, což - 82 odpovídá 0,912 mmolu) přidáno 2,1 mililitru 1,0 M roztokuhydroxidu litného ve vodě. K takto získanéreakční směsi bylopotom přidáno dalších 7 mililitrů vody a 0,5 mililitrumethanolu za účelem získání roztoku. Takto získaný roztokbyl ptom přečištěn v koloně naplněné pryskyřicí HP-20 ,přičemž jako elučního činidla bylo postupně použito 500 mililitrů vody a potom vždy stejný objem až do poměru 80 % vody :20 % methanolu při vzrůstající koncentraci 2 % . Taktozískaný produkt byl potom shromážděn, potom byl veden přesmiliporový filtr a nakonec byl lyofilizován, přičemž tímtozpůsobem byla získána požadovaná konečná sloučenina(v množství 0,377 gramu) uvedená v záhlaví tohoto příkladuve formě bílé pevné látky.

Teplota tání : >280 °C . Příklad 11

Postup přípravy draselné soli butylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-Z” /" l-/-2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7-methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. A. Postup přípravy butylesteru kyseliny 2-butyl-4- chlor-l-Z” /" l-(2-kyanof enyl)-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylke směsi obsahující 2-butyl-4-chlor-l-/"/~l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylovou kyselinu(v množství 661 miligramů, což odpovídá 1,527 mmolu, což je1 ekvivalent, přičemž tato sloučenina byla připravena postu-pem podle příkladu 9, provedení C) a n-butyljodid(v množství 562 miligramů, což odpovídá 3,054 mmolu, cožjsou 2 ekvivalenty) v dimethylformamidu (v množství 3,05mililitru, což odpovídá roztoku 0,5 M) pod atmosférou - 83 - argonu přidán uhličitan česný (v množství 1244 miligramů,což odpovídá 3,818 mmolu, což je 2,5 ekvivalentu). Taktopřipravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotěmístnosti po dobu 2,5 hodiny. K této reakční směsi bylpotom přidán ethylester kyseliny octové a tato směs bylapotom zfiltrována. Takto získaný filtrát byl potom promyttlumicím roztokem o pH přibližně 4 , a potom byl promytnasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž potom byl tentopodíl sušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého a potombyl tento roztok zkoncentrován. Takto získaný zbytek bylpotom zpracován chromatogratickou metodou za použitísilikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsihexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 5:1, při-čemž tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovanásloučenina 4 uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství671 miligramů).

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) : R^ = 0,21 , eluční činid-lo hexan a ethylester kyselihy octové v poměru 3:1. B. Postup přípravy draselné soli butylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/“ Γ1-Γ2-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karbo-xylové. Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyla směs obsahující sloučeninu A, to znamená sloučeninupřipravenou podle shora uvedeného provedení A (v množství693 miligramů, což odpovídá 1,417 mmolu, což je 1 ekvivalent),dále tributyleínazid (v množství 2,353 gramu, což odpovídá7,086 mmolu, což je 5 ekvivalentů) a xylen (v množství1 mililitr) zahřívána při teplotě 100 °C po dobu přesnoc. Takto získaná reakční směs byla potom zpracovávánachromatografickým způsobem aa silikagelu, přičemž jako eluč-ního činidla bylo použito směsi hexanu, ethylesteru kyselinyoctové a kyseliny octové v poměru 100 : 8 15 : 1 , a - 84 - potom bylo eluování prováděno se směsí hexanu, ethylesterukyseliny octové a kyseliny octové v poměru 60 : 40 : 1 ,přičemž tímto způsobem byla získána kyselina 2-butyl-4-chlor- l-/~ Γ2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylová.

Tato kyselina 2-butyl-4-chlor-l-/_/~l-/~2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylová byla potom rozpuštěna v methanolu (v množství28 mililitrů, což odpovídá koncentraci 0,05 M) a k tétoreakční směsi byl potom přidán hydrogenuhličitan draselnýve formě roztoku ve vodě (roztok o koncentraci 1 N, v množství 1,84 mililitru, což odpovídá 1,84 mmolu, což je 1,3 ekvi-valentu) . Takto získaná reakční směs byla potom promíchá-vána při teplotě místnosti po dobu 20 minut, přičemžpotom bylo přidáno 10 mililitrů vody a část rozpouštědlabyla potom odpařena za použití vakua. Takto získaný zbytekbyl potom zpracováván chromát ografickou metodou v koloněnaplněné pryskyticí HP-20, přičemž jako elučního činidlabylo použito vody a potom bylo eluování prováděno se směsívody a acetonu v poměru 100 : 25 40 , přičemž tímto způso- bem byla získána požadovaná sloučenina B uvedená v záhlavítohoto provedení (v množství 581 miligramů). Příklad 12

Postup přípravy dvojlitné soli kyseliny 2-butyl-4-chlor- 1- / /~2,3-dibrom-l-/~2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol- 4-yl7me thyl7-lH-imi dazol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly 2- butyl-4-chlor-l-/’ Γ2,3-dibrom-l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylová kyselina (v množství0,3 gramu, což odpovídá 0,51 mmolu, přičemž tato sloučeninabyla připravena postupem podle příkladu 9, provedení C), - 85 - a tributylcínazid (v množství 0,51 gramu, což odpovídá 1,5mmolu) rozpuštěny ve 0,3 mililitru toluenu, přičemž taktopřipravená reakční směs byla zahřáta na teplotu 80 °C apři této teplotě byla potom udržována po dobu 15 hodin.Takto získaná surová reakční směs byla potom zpracovávánachromatografickým způsobem přímo po jejím získání, přičemžbylo použito 80 gramů silikagelu Mersk a jako elučníhočinidla bylo použito směsi hexanu, ethylesteru kyseliny oc-tové a kyseliny octové v poměru 60 : 40 : 0,2. Odpoví-dající vhodné frakce byly potom spojeny a tento spojenýpodíl byl potom zkoncentrován za použití vakua a potombyl takto získaný zbytek rozpuštěn ve 4 mililitrech směsimethanolu a 1 Η roztoku hydroxidu litného v poměru 1:1.Tento materiál byl potom zpracováván chromatografickýmpostupem, přičemž bylo použito 80 mililitrů pryskyřiceHP-20 a jako elučního činidla bylo použito vodného systémuobsahujícího 15 % acetonu. Vhodné odpovídající frakcebyly potom spojeny a takto získaný spojený podíl bylpotom zkoncentrován na objem 100 mililitrů, potom byltento podíl zfiltrován za pomžití milliporového papíru anakonec byl tento podíl lyofilizován. Tento lyofilizovanýpodíl byl potom sušen za pomoci oxidu fosforečného ’ přičemž byla získnána požadovaná sloučenina uvedená v záhla-ví tohoto příkladu (v množství 0,24 gramu) ve formě bílépevné látky. Příklad 13

Postup přípravy draselné soli 2-metbyl-l-(2-methyl-l-oxo-propoxy)propylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/”/”l-Γ 2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imi-dazol-5-karboxylové. A. Postup přípravy 1-methylethylesteru kyseliny - 86 - 2-chlor-3-methylbutanové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylk čerstvě připravenému chloridu zinečnatému (v množství27,3 miligramu) a isobutyrylchloridu (v množství 4,92mililitr», což odpovídá 46,9 mmolu) v methylenchloridu(v množství 10 mililitrů) při teplotě 10 °C přidánisobutyraldehyd (čerstvě připravený destilací) (v množství4,26 mililitru, což odpovídá 46,9 mmolu), přičemž tentopřídavek byl proveden po kapkách a teplota reakční směsibyla udržována na <25 °C . Poté, co byl uvedený přídavekukončen, byla takto získaná reakční smě3 promíchávánapo dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Takto připrave-ná reakční směs byla potom promyta 20 %-ním roztokemNaOAc , potom byl reakční roztok sušen za pomoci bezvodéhosíranu hořečnatého, potom byl tento roztok zfiltrován a potomzkoncentrován za použití vakua, čímž byla získána požadova-ná sloučenina A uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství6,0 gramů) ve formě čiré kapaliny. B. Postup přípravy 2-methyl-l-(2-methyl-l-oxopro-poxy)propylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-Γ Z"l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl/methylZ-lH-imi-dazol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyly 2-butyl-4-chlor-l-/" Γl-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl7-methyl7-lH-imidazol-5-karboxylová kyselina (vmnožství630 miligramů, což odpovídá 1,46 mmolu J přičemž tatosloučenina byla připravena postupem podle příkladu 9,provedení C), dále sloučenina A připravená podle shorauvedeného provedení A (v množství 1,04 gramu, což odpoví-dá 5,84 mmolu), jodid sodný (v množství 438 miligramů, cožodpovídá 2,92 mmolu), uhličitan česný (v množství 2,14gramu, což odpovídá 6,57 mmolu) a dimethylformamid - 87 - (v množství 3,2 mililitru) spojeny a takto připravenáreakční směs byla promíchávána při teplotě 60 °C po dobu7 hodin. Potom byla tato reakční směs zředěna ethylesteremkyseliny octové a nakonec byla zfiltrována. Tímto způsobembyla získána organická fáze, která byla potom promytatlumícím roztokem o hodnotě pH 4 (ve formě dvou podílů oobjemu 25 mililitrů), potom tlumícím roztokem o hodnotěpH 7 (ve formě dvou podílů o objemu 25 mililitrů), potomnasyceným vodným roztokem chloridu sodného (ve formě jednohopodílu o objemu 25 mililitrů), přičemž potom bylo provedenosušení přes bezvodý síran hořečnatý, filtrace a zkoncentrováníproduktu, za vzniku čirého oleje. Tento olej byl potompřečištěn chromatografickou metodou na silikagelu Merck(v množství 240 mililitrů), přičemž jako elučního činidlabylo použito systému ethylester kyseliny octové a hexan vpoměru 2:7, přičemž tímto způsobem byla získána požadovanásloučenina B uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství451 miligramů)· C. Postup přípravy 2-methyl-l-(2-methyl-l-oxopropoxy)-propylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/'/”1-/“2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina B , to znamená sloučenina připravená podleshora uvedeného provedení B (v množství 451 miligramů,což odpovídá 0,784 mmolu) a tributylcínazid (v množství 1,3 gramu, což odpovídá 3,9 mmolu) v xylenech (v množství0,45 mililitru) promíchávány v uzavřené nádobě při teplotě93 °C po dobu 17,5 hodiny. Takto získaná reakční směsbyla potom umístěna přímo na silikagel Merck (v množství46 gramů) za účelem provedení chromatografického zpracování,přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesterukyseliny octové, hexanu a kyseliny octové v poměru40 : 59 : 1 . Frakce, které obsahovaly požadovaný produkt, - 38 - byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom opět pře-čištěn chromatografickou metodou na silikagelu Merck,přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesterukyseliny octové, kyseliny octové a hexanu v poměru35 : 1 : 64 . Požadovaná sloučenina C , která je uvedenav záhlaví tohoto provedení byla získána v množství 435 mili-gramů ve formě oleje. D. Postup přípravy draselné soli 2-methyl-l-(2-methyll-oxopropoxy)propylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-1-/" /“ l-/~ 2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedeni bylke sloučenině C , to znamená ke sloučenině připravenépostupem podle shora uvedeného provedení C (v množství424 miligramů, což odpovídá 0,70 mmolu) v acetonu(v množství 1 mililitr) přidáván 1 M roztok hydrogen-uhličitanu draselného (v množství 0,75 mililitru, cožodpovídá 0,75 mmolu) dokud hodnota pH této reakční směsinedosáhla pH - 8 . Při provedení chromatogřafické analýziv tenké vrstvě v této fázi postupu bylo zjištěno, že došlok určitému rozkladu. Tento roztok byl potom v další fázizkoncentrován za použití vakua a potom byl přečištěn napryskyřici EP-20. Takto získaný produkt byl potom směsíacetonu a vody o koncentraci 25 % až 30 % , přičemž produktbyl potom lyofilizován za pomoci přibližně 30 mililitrů ethanolu, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná slouče-nina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílého lyo-filizátu (v množství 280 miligramů). Příklad 14

Postup přípravy draselné soli l-(2,2-dimethyl-l-oxopropo-xy)-2-methylpropylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l- - 89 CL ^~L 2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lE-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. A. Postup přípravy l-chlor-2-methylpropylesteru kyse-liny 2,2-dimethylpropanové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylk čerstvě připravenému chloridu zinečnatému (v množství 27,3 miligramu) a trimethylacetylchloridu (v množství5,11 mililitru, což odpovídá 41,5 mmolu) vmethylenchlo-ridu (v množství 10 mililitrů) přiteplotě 10 °C přidánisobutýraldehyd (Čerstvě destilovaný) (v množství 3,77mililitru, což odpovídá 41,5 mmolu), přičemž tento přídavekbyl proveden pomalým způsobem po kepkách, přičemž teplotareakční směsi byla udržována na 25 °C . Poté co byl tentopřídavek dokončen byla takto získaná reakční směs promíchá-vána po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Taktopřipravená reakční směs byla potom promyta 20 %-nímroztokem NaOAc, potom byl tento roztok sušen za pomocibezvodého síranu hořečnatého a potom byl zkoncentrována zapoužití vakua, čímž byla připravena požadovaná sloučenina Auvedená v záhlaví tohoto provedení (v množství 3,25 gramů) veformě čiré kapaliny. B. Postup přípravy 2-methyl-1-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)propylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-1-Z" Cl-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasměs obsahující 2-butyl-4-chlor-l-/”/”l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylovou kyselinu(v množství 550 miligramů, což odpovídá 1,27 mmolu, přičemžtato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 9,provedení C), dále sloučeninu A připravenou podle shorauvedeného provedení A (v množství 979 miligramů, cožodpovídá 5,08 mmolu), jodid sodný (v množství 381 miligramů,což představuje 2,54 mmolu) a dále uhličitan česný (v 90 - množství 1,86 gramu, což odpovídá 5,72 mmolu) ve 2,5 mi-lilitrech dimethylformamidu, byla zahřívána při teplotě60 °C po dobu 7 hodin v uzavřené nádobě se zabroušenouzátkou. Potom byla takto získaná reakční směs ochlazenaa potom byla zředěna pomocí 110 mililitrů ethylesterukyseliny octové a potom byla tato směs zfiltrována. Získanýorganický extrakt byl porom propláchnut třikrát 15-timililitrovými podíly tlumicího roztoku o hodnotě pH = 4 ,potom 20 mililitry směsi vody a solanky v poměru 1:1 apotom 30 mililitry solanky, přičemž potom byl tentoroztok sušen pomocí bezvodého síranu hořeěnatého a potombyl zkoncentrován za použití vakua a tímto způsobem bylozískáno 1,3 gramu surového produktu. Tento produkt bylpotom zpracováván chromatografickým způsobem na silikagelu(v množství 75 gramů), přičemž jako elučního činidla bylopoužito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru4 : 1 , a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 567miligramů požadované sloučeniny B uvedené v záhlaví tohotoprovedení. C. Postup přípravy draselné soli l-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)-2-methylpropylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-Z" Γ l-7’2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasloučenina B, to znamená sloučenina připravená podle shorauvedeného provedení B (v množství 553 miligramů, cožodpovídá 0,939 mmolu), tributylcínazid (v množství 1,56gramu, což odpovídá 4,69 mmolu) a xyleny (v množství1 mililitr) spojeny a tato reakční směs byla potom zahřívánav uzavřené nádobě se zabroušenou zátkou při teplotě 93 °Cpo dobu 18 hodin. Takto získaná reakční směs byla potomochlazena a potom byla přímo bez dalšího zpracovávánípřečištěna chromatografickým postupem na silikagelu (v množ-ství ICO gramů), přičemž ako elučního činidla bylo použito - 91 - směsi ethylesteru kyselinyoctové, kyseliny octové a hexanův poměrní 40 : 1 : 80 . Frakce obsahující požadovanýprodukt byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potomzkoncentrován za použití vakua a potom byl tento podílodpařován společně s toluenem, přičemž tímto způsobembylo získáno 533 miligramů základní kyselé formy požadovanésloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu (což odpovídá0,843 mmolu). Tato základní kyselá forma (neboli kyselina)byla potom převedena na odpovídající draselnou sůl přídav-kem hydrogenuhličitanu draselného (v množství 101 miligra-mů, což odpovídá 1,01 mmolu) a vody k této kyselé formě,která byla předem rozpuštěna v minimálním množství metha-nolu. Takto získaný produkt byl potom přečištěn chromato-grafickým postupem s reverzní fází za použití náplněpryskyřice HP-20 a jako elučního činidla směsi vody aacetonu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla získánapožadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení(v množství 0,49 gramu) . Příklad 15

Postup přípravy draselné soli 2-(diethylamino)-2-oxoethyl-esteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-Z’/“l-/~2-(2H-tetrazol- 5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl)methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. A. Postup přípravy 2-chlor-N,N-diethylacetamidu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylk roztoku, který obsahoval kyselinu chloroctovou (v množství10 gramů, což odpovídá 0,11 mnlu) v methylenchloridu(v množství 530 mililitrů) při teplotě 0 °C přidánhydrochlorid diethylaminu (v množství 15,3 gramu, cožodpovídá 0,14 molu) , dále hydrochlorid l-(3-di^ethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (v množství 26,4 gramu, což - 92 - odpovídá 0,14 molu) a 4-methylmorfolin (v množství 29mililitrů, což odpovídá 0,27 molu). Takto přip ravená reakčnísměs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě0 °C a potom byla tato reakční směs promíchávána při teplotěmístnosti po dobu 4 hodin. Takto získaná reakční směsbyla potom promyta vodou, potom 1 N roztokem kyselinychlorovodíkové (dokud vodná fáze nebyla bezbarvá) a potomnasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž byl tento podílsušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého, potom bylzfiltrován a potom byl zkoncentrován, čímž byla získána poža-dovaná sloučenina A uvedená v záhlaví tohoto příkladu veformě žlutého oleje (v množství 9,3 gramu). B. 2-(diethylamino)-2-oxoethylester kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/~ Z" l-(2-kyanofenyl)-lii-indol- 4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyly spojeny 2-butyl-4-chlor-l-/’/”l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylová kyselina(v množství 331 miligramů, cožodpovídá 0,77 mmolu ,’ tatosloučenina byla připravena postupem podle příkladu 9, prove-dení C) , dále sloučenina A připravená podle shora uvede-ného provedení A (v množství 229 miligramů, což odpovídá 1,53 mmolu), dále jodid sodný (v množství 172 miligramů,což odpovídá 1,15 mmolu), uhličitan česný (v množství622 miligramů, což odpovídá 1,91 mmolu) a dimethylformamid(v množství 1,5 mililitru), přičemž takto získaná reakčnísměs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5,5hodiny. Taktozískaná reakční směs byla potom zředěna ethyl-esterem kyseliny octové a potom byla zfiltrována. Tímtozpůsobem byla získána organická fáze, která byla potompromyta tlumícím roztokem o hodnotě pH = 4 (ve formě třípodílů po 30 mililitrech), dále tlumícím roztokem o hodnotěpH = 7 (ve formě tří podílů po 30 mililitrech), potom - 93 - nasyceným roztokem chloridu sodného (ve formě jednoho podílupo 30 mililitrech), přičemž potom byl tento podíl sušenza pomoci bezvodého síranu hořečnatého, potom byl zfiltro-ván a potom zkoncentrován za vzniku žlutého oleje. Tentožlutý olej byl potom přečištěn chromatografickým způsobemna silikagelu Merck (v množství 250 mililitr!), přičemžjako elučního činidla bylo použito 40 %-ní směsi ethylesterkyseliny octové/hexan, přičemž tímto způsobem bylo připraveno401 miligramů požadované sloučeniny B uvedené v záhlaví tohotoprovedení. C. Postup přípravy 2-(diethylamino)-2-oxoethylesterukyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/“/~l-/~2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylysloučenina B , která byla připravena podle shora uvedenéhoprovedení B (v množství 401 miligramů, což odpovídá 0,79mmolu) a tributylcínazid (v množství 0,8 gramu, což odpovídá 2,4 mmolu) v xylenech (v množství 0,8 mililitru) promíchá-vány v uzavřené nádobě se zabroušenou zátkou při ýeplotě100 °C po dobu 24 hodin. Takto získaná reakční směs bylapotom umístěna přímo na silikagel Merck (v množství 46 gramů)za účelem provedení chromatografického zpracování, přičemžjako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyselinyoctové a hexanu a kyseliny octové v poměru 70 : 29 : 1 . Při tomto zpracovávání byly odebrány dvě frakce, které bylypotom opětně přečišíovány odděleně na silikagelu Merck,přičemž jako elučního činidla bylo použito pokaždé směsiethylesteru kyseliny octové, kyseliny octové a hexanuv poměru 60 : 1 ϊ 39 . Požadovaná sloučenina G uvedenáv záhlaví tohoto příkladu byla získána ve formě žluté pevnélátky (v množství 484 miligramů). - 94 - D. Postup přípravy draselné soli 2-(diethylamino)- 2-oxoethylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/”/ 1- Γ2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl)methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylke sloučenině C, která byla připravena podle shora uvedenéhoprovedení C (v množství 484 miligramů, což odpovídá 0,82mmolu) v methanolu (v množství 1 mililitr) přidán 1 Mroztok hydrogenuhličitanu draselného (v množství 0,9mililitru, což odpovídá 1,1 mmolu) /přičemž hodnota pHbyla v konečné fázi 8 . Takto získaný roztok byl potomzkoncentrován za použití vakua a potom byl tento roztokpřečištěn chromatografickou metodou s reverzní fází za použitínáplně pryskyřice HP-20. Takto získané frakce s produktem ,které byly získány eluováním pomocí směsi ethanolu a vodyo koncentraci v rozmezí od 20 do 30 %, byly potom spojenya tento spojený podíl byl potom zfiltrován a lyofilizován,přičemž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlavítohoto provedení ve formě světle žlutého lyofilátu (v množství270 miligramů). Příklad 16

Postup přípravy 2-butyl-l-/”/~l-/~2-(2H-tetrazol-5-yl/fenylT-lH-indol-4-ylZ11® ^^^-lH-imi dazol-5-karboxylové kyseli ny. A. Postup přípravy 2-butyl-l-/~/_2,3-dibrom-l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxaldehyd. Při provádění postupu podletohoto provedení bylke 2-butyl-lH-imidazol-5-karboxaldehydu (v množství 161miligramů, což odpovídá 1,058 mmolu, což je 1 ekvivalentpřičemž tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1 - 95 - provedení H) a 2-/ 2,3-dibrom-4-(brommethyl)-lH-indol-l-yl7benzonitrilu (v množství 546 miligramů, což odpovídá1,164 mmolu, což je 1,1 ekvivalentu ; tato sloučeninabyla připravena postupem podle příkladu 9, provedení C)v dimethylformamidu (v množství 4,4 mililitru, což odpovídá0,24 M roztoku) , přidán uhličitan česný (v množství 862miligramů, což odpovídá 2,646 mmolu, což je 2,5 ekvivalen-tu) . Takto získaná reakční směs byla potom promíchávánapři teplotě 50 °C po dobu 2 hodin. Potom byl k tétoreakční směsi přidán methylenchlorid a tato směs byla potomzfiltrována. Takto získaný filtrát byl potom promyt vodou,potom byl sušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatéhoa potom byl tento podíl zkoncentrován. Tímto způsobem bylzískán zbytek, který byl potom zpracováván chromátograf ickýmzpůsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylopoužito směsi toluenu a ethyleteru v poměru 4:1, přičemžtímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina Auvedená v záhlaví tohoto provedení (v množství 451 mili-gramu) .

Chromát ograf i e v tenké vrstvě (TIZJ) : R^ = 0,4 , silkkagel, hexan a ethylacetát v poměru 2:3. B. Postup přípravy 2-butyl-l-/~/~l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylovékyseliny. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylke sloučenině A , která byla připravena podle shora uvedenéhoprovedení A (v množství 451 miligramů, což odpovídá0,835 mmolu, což je 1 ekvivalent) a kyselině sulfamové(v množství 284 miligramů, což odpovídá 2,922 mmolu, cožje 3,5 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (v množství 8,4mililitru, což představuje 0,1 M roztok) při teplotě 0 °Cpřidán roztok chloritanu sodného (v množství 264 miligramů,což odpovídá 2,922 mmolu, což představuje 3,5 ekvivalentu) - 96 - ve vodě (v množství 8,4 mililitru, což představuje 0,1 Mroztok). Takto získaná reakční směs tyla potom promíchávánapři teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Potom byla k tétoreakční směsi přidána voda (v množství 15 mililitrů).

Takto získaná reakční směs byla potom extrahována 10 %-nímroztokem methanolu v methylenchloridu. Tímto způsobembyl získán extrakt, který byl potom sušen za pomoci bezvodéhosíranu hořečnatého a potom byl tento podíl zkoncentrován,čímž byla získána kyselina 2-butyl-l-/-/~2,3-dibrom-l-(2-kyanof eny 1)-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxy-lová. V dalším postupu byl k této 2-butyl-l-/"/~2,3-di-brom-l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové kyselině v ethanolu (v množství 26 mililitrů,což odpovídá 0,032 M roztoku) přidán roztok hydroxidusodného ve vodě (1N roztok, v množství 2,923 mililitru,což odpovídá 2,923 mmolu, což je 3,5 ekvivalentu) a dálehydroxid paladia na uhlíku (v množství 186 miligramů).

Takto připravená reakční směs byla potom umístěna pod atmos-féru plynného vodíku za použití balonu a potom byla tatoreakční směs promíchávána při teplotě místnosti. Po 1,5hodině bylo k této reakční směsi přidáno 20 mililitrů vodya 40 mililitrů methanolu a takto získaný roztok byl potomzfiltrován. Tímto způsobem byl získán filtrát, který bylzkoncentrován na objem asi 20 mililitrů a potom byl tentoroztok okyselen za pomoci 1 N roztoku kyseliny chlorovodí-kové na hodnotu pH asi 2 . Takto získaná reakční směsbyla potom extrahována pomocí 10 %-ního methanolu v methylen-chloridu. Tímto způsobem byl získán extrakt, který byl potompromyt solankou a potom byl tento podíl zkoncentrován. Získaný zbytekbyl potom zpracován chromatografickým postupemza použití silikagelu a jako elučního činidla tylo použitosměsi ethylesteru kyseliny octové, pyridinu, kyseliny octovéa vody v poměru 40 : 1 : 1 : 0,5 , přičemž tímto způsobem - 97 - byla získána požadovaná sloučenina 3 uvedená v záhlavítohoto provedení (vmnožství 200 miligramů). C. Postup přípravy 2-butyl-l-/'/~l-/~2-(2H-tetra-zol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imida-zol-5-karboxylové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasměs obsahující sloučeninu B , to znamená sloučeninupřipravenou podle shora uvedeného provedení B (v množství184 miligramů, což odpovídá 0,462 mmolu, což je 1 ekvi-valent), dále tributylcínazid (vmnožství 613 miligramů,což odpovídá 1,847 mmolu, což jsou 4 ekvivalenty) axylen (v množství 4,6 mililitru, což představuje 0,1 Mroztok) promíchávána při teplotě 120 °C po dobu 24hodin. Potombyla tato reakční směs ochlazena a potom bylazkoncentrována, přičemž takto získaný zbytek byl potomzpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemžjako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyse-liny octové, pyridinu, kyseliny octové a vody v poměru100 : 10 ϊ 10 : 5 , přičemž byla získána pevná látka,která bylapotom znovu přečištěna chromatografickým postupemprováděným za vysokého tlaku v koloně ΪΜ3 5-10 ODS ,přičemž při této kapalinové chromatografické metodě bylojako elučního činidla použito směsi 50 % směsi vody, methano-lu , CF^COOH v poměru 90 : 10 : 0,1 a 50 % směsivody, methanolu a CF^COOH v poměru 90 : 800 : 0,9 ,čímž byla získána požadovaná sloučenina C uvedená v záhlavítohoto příkladu (v množství 140 miligramů). Příklad 17

Postup přípravy draselné soli l-(acetyloxy)ethylesterukyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/~/ l-/~2-(2H-tetrazol-5-yl)- - 98 - fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. A. Postup přípravy 1-chlorethylacetátu. Při provádění postupu přípravy této shora uvede-né sloučeniny byl k čerstvě připravenému chloridu zinečna-tému (v množství 0,25 gramu) a acetylchloridu (v množství11 mililitrů, což odpovídá 150,0 mmolu) při teplotě 10 °Cpřidán acetaldehyd (v množství 8,4 mililitru, což odpovídá150 mmolům), přičemž toto přidávání bylo prováděno pokapkách a teplota reakční směsi byla udržována na <.20 °C .Po dokončení tohoto přidávání byla reakční směsi promí-chávána po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla potom rozdělena mezi methylenchlorida 20 %-ní roztok acetátu sodného NaOAc, čímž byla získánaorganická fáze, která byla potom promyta dvakrát 20 %-nímroztokem acetátu sodného NaOAc a potom byla tato reakčnísměs zkoncentrována za použití vakua a tímto vznikla hnědákapalina. Tento materiál byl potom přečištěn destilačnímzpracováváním při tlaku 3,724 kPa a při teplotě v rozmezíod 37 do 39 °C , přičemž tímto shora uvedeným postupembyla získána sloučenina A uvedená v záhlaví tohoto prove-dení (v množství 4,2 gramu) ve formě čiré kapaliny. B. Postup přípravy l-(acetyloxy)ethylesteru kyseliny 2-butyl-4-cblor-l-/~ /" l-(2-kyanofenyl)-lH-indol- 4-yl7methyl7-lH-imi daz ol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylyspojeny kyselina 2-butyl-4-chlor-l-/"/”l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylová (v množství910 miligramů, což odpovídá 2,1 mmolu j tato sloučeninabyla připravena postupem podle příkladu 9, provedení C) ,dále sloučenina B (v množství 930 miligramů, což odpovídá 7,6 mmolu), která byla připravena podle shora uvedeného - 99 - provedení B , dále jodid sodný (v množství 795 miligramů,což odpovídá 5,03 mmolu), dále uhličitan česný (v množství 2,6 gramu, což odpovídá 7,97 mmolu) a dimethylformamid(v množství 4,0 mililitry), přičemž takto připravenáreakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnostipo dobu 16 hodin. Takto získaná reakční směs byla potomzředěna ethylepterem kyseliny octové a potom byla zfiltro-vána. Tímto způsobem byla získána organická fáze, kterábyla potom promyta tlumícím roztokem o hodnotě pH = 4 ,což bylo provedeno celkem dvakrát, potom tlumícím roztokemo hodnotě pH = 7 , což bylo provedeno jednou, a potomnasyceným roztokem chloridu sodného, což bylo opět prove-deno jednou, a potom byla tato reakční směs sušena bezvodýmsíranem hořečnatým, potom byl roztok přefiltrován a nakoneczkoncentrován, přičemž vznikl žlutý olej. Tato žlutá olejovitáhmota byla potom přečišíována chromátografickým postupemna silikagelu Merck (v množství 250 gramů), přičemž jakoelučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesterukyseliny octové v poměru 8:2, přičemž tímto shora uve-deným postupem byla získána sloučenina B uvedená v záhlavítohoto příkladu v množství 1,06 gramu. C. Postup přípravy l-(acetyloxy)ethylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/” £" 2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7 -lH-indol-4-yl7methyl?-lH-imidazol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasměs obsahující sloučeninu B (v množství 943 miligramu, cožodpovídá 1,82 mmolu), dále tributylcínazid (v množství 2,41 gramu, což odpovídá 7,27 mmolu) a xyleny (v množství0,9 mililitru) zahřívána při teplotě 65 °C po dobu42 hodin. K takto získané reakční směsi byl potom přidándalší podíl tributylcínazidu (v množství 0,7 gramu, cožodpovídá 2,11 mmolu) a tato reakční směs byla potom zahřá-tá na teplotu 70 °C a při této teplotě byla potom zahřívána - 100 po dobu dalších 4 hodin. Takto vzniklá surová reakční směsbyla potom zředěna přídavkem 1 mililitru methylenchloridua tato reakční směs byla potom zpracována mžikovým chroma-tografickým způsobem na silikagelu Merck, přičemž jakoelučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyselinyoctové, kyseliny octové a hexanu v poměru 35 : 1 : 65 ,přičemž potom následovalo eluování směsí ethylesteru kyse-liny octové, kyseliny octové a hexanů v poměru 50 : 5 : 50a tímto shora uvedeným postupem byla získána sloučenina Cuvedená v záhlaví tohoto provedení. D. Postup přípravy draselné soli l-(acetyloxy)ethyl-esteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/~/ l-/~2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylke sloučenině C (v množství 784 miligramu, cožodpovídá 1,32mmolu) , přičemž tato sloučenina byla připravena podleshora uvedeného provedení C , v absolutním ethanolu(v množství 1 mililitr) přidán 1 M roztok hydrogenuhli-čitanu draselného (v množství 1,45 mmolu, což odpovídámnožství 1,1 mililitru), čímž se upravila hodnota pH tétoreakční směsi na hodnotu 8 . Takto získaný roztok bylpotom zkoncentrován za použití vakua a potom byl dvakrátpřečištěn chromatografickým postupem s reverzní fázív koloně s náplní pryskyřice HP-20. Frakce, které obsaho-valy produkt, byly potom eluovány směsmi ethanolu a vodya koncentraci v mzmzí od 25 do 40 % , potom byly tytozískané podíly spojeny, zfiltrovány a nakonec byla provede-na lyofilizace, čímž byla získána požadovaná sloučeninauvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevnélátky (v množství 534 miligramů). - 101 - Příklad 18

Postup přípravy 2,3-dihydro-lH-inden-5-yl-esteru kyseliny2-butyl-4-chlor-l-/”/ l-/~2-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl?-lH-imidaz ol-5-karboxylové. A. Postup přípravy 5-indanylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/"/ l-(2-kyanofenyl)-lH-indol- 4-yl7methyl7-iH-imidazol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylanejdříve připravena reakční směs obsahující 2-butyl-4-chlor1-/" /” l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylovou kyselinu (v množství 903 miligramů, cožodpovídá 2,03 mmolu tato sloučenina byla připravenapostupem podle příkladu 9, provedení C) , dále 5-indanol(v množství 307 miligramů, což odpovídá 2,29 mmolu), 2,6-dimethylaminopyridin (v množství 50,8 miligramu, cožodpovídá 0,416 mmolu) a triethylamin (v množství 0,377mililitru, což odpovídá 2,70 mmolu) v 9 mililitrechdichlormethanu, přičemž tato reakční směs byla ochlazenana ledové lázni a k této reakční směsi byl potom přidánhydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu(v množství 519 miligramů, což odpovídá 2,70 mmolu).

Tato reakční směs byla umístěna do uzavřené nádoby sezabroušenou zátkou, přičemž byla ponechána ohřát na teplotuokolí a při této teplotě byla potom udržována po dobupřes noc a potom byla zředěna methylenchloridem a potombyla tato reakční směs propláchnuta vodou a potom nasyce-ným vodným roztokem chloridu sodného. Tímto způsobem bylzískán organický extrakt, který byl potom sušen za pomocibezvodého síranu hořečnatého a potom byl tento podílzkoncentrován za použití vakua, čímž bylo získáno 1,83 gra-mu surového produktu. Tento surový produkt byl potompřečištěn mžikovou chromatografickou metodou na 75 gramechsilikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito - 102 - směsi hexanů a ethylesteru kyseliny octové v poměru 8 : 2,a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,03 gramupožadované sloučeniny A uvedené v záhlaví tohoto příkladu. B. Postup přípravy 2,3-dihydro-lH-ináen-5-yl-esterukyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/”/~l-/”2-(2H-tetrazol5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasměs obsahující sloučeninu A (v množství 1,03 gramu, cožodpovídá 1,88 mmolu), dále tributylcínazid (v množství 1,87 gramu, což odpovídá 5,63 mmolu) a xyleny (v množství2 mililitry) zahřívána v uzavřené reakční nádobě sezabroušenou zátkou při teplotě 88 °C po dobu 19 hodin,přičemž po tomto zpracovávání bylo přidáno dalších 0,7gramu tri bu tyl cí nazí du a zahřívání této reakční směsibylo prováděno po dobu dalších 6 hodin. Takto získanáreakční směs byla potom ochlazena a potom bylapřímo zpracovávána chromatografickým způsobem na 200 gramech silikagelu,přičemž jako elučního činidlabylo použito směsi ethylesterukyseliny octové, kyseliny octové a hexanu v poměru35 : 1 ϊ 65 . Frakce obsahující požadovaný produkt bylypotom spojeny, přičemž tento spojený podíl byl potom zkon-centrován za použití vakua a potom byl získaný zbytekodpařován společně s toluenem, a tímto shora uvedenýmpostupem bylo získáno 940 miligramů požadované sloučeninyuvedené v záhlaví tohoto provedení. Příklad 19

Postup přípravy draselné soli 2-methyl-l-(l-oxopropoxy)-propylexteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/”/ 1-/ 2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové. - 103 - A. Postup přípravy l-chlor-2-methylpropylpropanoátu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylk čerstvě připravenému chloridu zinečnatému (v množství41 miligramů) v methylenchloridu (v množství 10 mililitrů)přidán propionylchlorid (v množství 5,0 gramů, což odpovídá54,0 mmolu). Takto získaná reakční směs byla potom ochlazenana teplotu 10 °C a k této reakční směsi byl potom přidávánisobutyraldehyd (v množství 3,89 gramu, což odpovídá54,0 mmolu), přičemž toto přidávání bylo prováděno pokapkách a teplota reakční směsi byla udržována na 25 °C .

Po dokončení tohoto přídavku byla takto vzniklá reakční směspromíchávána po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti.

Tato reakční směs byla potom promyta 20 %-ním roztokemacetátu sodného NaOAc a takto získaná organická fázebyla potom zkoncentrována za použití vakua a tímto shorauvedeným pstupem byla získána požadovaná sloučenina A uvede-ná v záhlaví provedení. B. Postup přípravy 2-methy1-1-(1-oxopropoxyJpropyl-esteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/~/"l-(2-kyano-fenyl)-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karbo-xylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylyspojeny kyselina 2-butyl-4-chlor-l-/~/"l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylová (v množství870 miligramů, což odpovídá 2,01 mmolu tato sloučeninabyla připravena postupem podle příkladu 9 , provedení C),dále sloučenina A (v množství 1,16 gramu, což odpovídá7,03 mmolu), přičemž tato sloučenina byla připravena podleshora uvedeného provedení A, dále jodid sodný (v množství754 miligramu, což odpovídá 5,03 mmolu), uhličitan česný(v množství 2,3 gramu, což odpovídá 7,03 mmolu) a dimethyl·formamid (v množství 4,4 mililitru) , přičemž tato reakčnísměs byla zhhřáta na teplotu 80 °C a při této teplotě byla - 104 tato reakční směs potom udržována podobu 6 hodin. Takto zís-kaná reakční směs byla potom zředěna ethylesterem kyselinyoctové, potom byla zfiltrována a promyta tlumícím roztokemo hodnotě pH - 4 , pfctom vodoua potom solankou, přičemžpotom byla tato reakční směs sušena pomocí bezvodého síranuhořečnatého a potom byl tento podíl zkoncentrován za použitívakua za vzniku 1,50 gramu surového produktu. Tentoprodukt byl potom zpracováván mžikovou chromátografickoumetodou na 70 gramech silikagelu Merck, přičemž jakoelučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylesterukyseliny octové v poměru 8:2, přičemž byl získán produktB uvedený v záhlaví tohoto příkladu (vmnožství 0,84gramu). C. Postup přípravy 2-methyl-l-(l-oxopropoxy)propyl-esteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/~/"l-/~2-(2H-te trazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imi daz ol-5-karboxylové » Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasměs obsahující sloučeninu B (v množství 840 miligramů,což odpovídá 1,50 mmolu), to znamená sloučeninu připravenoupodle shora uvedeného provedení B, dále tributylcínaziů(v množství 1,99 gramu, což odpovídá 6 mmolu) a xyleny(v množství 2 mililitry), zahřívána při teplotě 80 °C podobu 27 hodin, což bylo prováděno v uzavřené nádobě se zabrou-šenou zátkou. Takto získaná reakční směs byla potom ochla-zena na teplotu místnosti a potom byla přímo podrobenachromatografickému zpracovávání na 144 gramech silikageluMerck, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsiethylesteru kyseliny octové, kyseliny octové a hexanů vpoměru 35 : 1 : 65 . Frakce obsahující produkt byly potomspojeny , přičemž bylo získáno 682 miligramů požadovanésloučeniny G uvedené v záhlaví tohoto provedení. - 105 - D. Postup přípravy draselné soli 2-methyl-l-(l-oxo-propoxy)propylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-Γ /” l-/~ 2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7-m e thy 17-1H -i mi d az ol - 5 -ka rb oxy 1 o vé. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylke sloučenině C (v množství 682 miligramy, což odpovídá 1,06mmolu) v absolutním ethanolu (v množství 1 mililitr) přidán1 M roztok hydrogenuhličitanu draselného (v množství 1,11mililitru, což odpovídá 1,11 mmolu), přičemž hodnota pHtohoto roztoku byla upravena na 8 . Takto získaný roztokbyl potom zkoncentrovánai za použití vakua a potom byl tentoroztok přečištěn chromatografickou metodou s reverzní fázív koloně naplněné pryskyřicí HP-20 . Frakce obsahujícíprodukt byly potom eluovány směsí ethanolu a vody o koncentra-ci v rozmezí od 35 do 40 % , přičemž frakce obsahujícíprodukt byly spojeny a tento spojený podíl byl přefiltrována lyofilizován, čímž byla získána požadovaná sloučeninauvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky(v množství 517 miligramů). Příklad 20

Postup přípravy draselné soli ethylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/” /” l-/~ 2-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl7-lH-indol-4-yl7-methy l7-lH-imidazol-5-karboxylové. A, Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-1-/" Z" l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl7-me thy l7-lH-imi d az ol-5-karboxylov é. Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyly ethyljodid (v množství 561,5 miligramu, což odpovídá3,60 mmolu) a uhličitan česný (v množství 1,5 gramu, cožodpovídá 4,5 mmolu) přidány do roztoku 2-butyl-4-chlor-l- - 10ό Γ /~i-(2-kyanofenyl) -lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové (v množství 779,2 miligramu, což odpovídá 1,80 mmolu j tato sloučenina byla připravena postupempodle příkladu 9, provedení C) v dimethylformamidu(v množství 3,72 mililitru). Takto získaná reakční směsbyla potom ponechána zpracovávat po dobu 1,5 hodiny přiteplotě místnosti, přičemž potom byla tato reakční směszředěna ethylesterem kyseliny octové a potombyla tato směszfiltrována za účelem odstranění uhličitanu česného.

Takto získaný ethylacetátový podíl byl potom promyt tlumícímroztokem o hodnotě pH = 4 (ve formě dvou podílů po 20mililitrech), potom tlumícím roztokem o hodnotě pH = 7(ve formě dvou podílů po 25 mililitrech), a potom nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného (v množství 20 mililitrů)a v dalším byl tento podíl sušen přes bezvodý síran horeč-natý, potom byl tento podíl zfiltrován a nakonec zkon-centrován, čímž byla získána žlutá olejová hmota (v množství890 miligramů). Tento žlutý olej byl potom zpracován mžiko-vou chromát ograf i ckou metodou na 83 gramech silikageluMerck, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsihexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 8:2,a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 662 miligramůpožadované sloučeniny A uvedené v záhlaví tohoto prove-dení. B. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-1-/' /” l-/~ 2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-iwidazol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylysloučenina A (v množství 598,8 miligramu, což odpovídá 1,3 mmolu) ajtributylcínazid (v množství 1,73 gramu, cožodpovídá 5,2 mmolu) v xylenech (v množství 6,64 mililitiu)promíchávány pod uzavřením při teplotě ICO °C po dobu 30hodin. Potom byl k této reakční směsi přidán další podíltributylcínazidu (v množství 0,65 gramu, což odpovídá - 107 - 1,95 mmolu) a tato reakční směs byla potom znovu zahřívánapři uvedené teplotě po dobu 18 hodin. Potom byla tatoreakční směs umístěna přímo na silikagel Merck za účelemchromatografického přečištění (množství silikagelu 228mililitrů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsiethylesteru kyseliny octové, hexanu a kyseliny octové vpoměru 35 : 64 : 1 . Tímto shora uvedeným postupem bylazískána požadovaná sloučenina B uvedená v záhlaví tohotoprovedení (v množství 585,3 miligramu) ve formě žlutéhopevného materiálu. C. Postup přípravy draselné soli ethylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/-/-1-/"2-(2H-tetra-z ol-5-y1)fenyl7-lH-indol-4-yl7me thyl7-lH-imidaz ol-5-karboxylové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyl ke sloučenině B (v množství 584 miligramů, což odpovídá 1,19 mmolu), která tyla připravena podle shora uvedenéhoprovedení B, v absolutním ethanolu (v množství 1 mililitr)přidán 1 M roztok hydrogenuhličitanu draselného (v množství 1,31 mililitru, což odpovídá 1,31 mmolu), přičemž hodnotapH byla upravena na 8 . Takto získaný roztok byl potom zkon-centrován za použití vakua a potom byl přečištěn chroma-tografi ckým způsobem na pryskyřici HP-20. Takto získanýprodukt byl eluován směsí ethanolu a vody o koncentraci vrozmezí od 25 do 40 % , přičemž potom byl tento produktzfiltrován a lyofilizován, čímž byla získána požadovaná slou-čenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě bílé pevnélátky (v množství 510 miligramů). Příklad 21

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-buty1-1-7"Γ2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-4-(trifluor- - 108 methyl)-lH-imidazol-5-karboxylové. A. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4,4,4-trifluor 2-(hydroxyimino)-3-oxobutanové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylroztok obsahující dusitan sodný (v množství 0,29 mmolu)ve 35 mililitrech vody přidáván pomalým způsobem po kapkáchběhem intervalu 50 minut k míchanému roztoku chlazenémuna ledové lázni obsahujícímu 22,8 gramu 4,4,4-trifluor-áče toace tátu ethylnatého (v množství 0,12 mmolu) ve 30mililitrech kyseliny octové. Takto získaná reakční směs bylapotom promíchávána po dobu 2 hodin za uvedených podmínek,přičemž teplota postupně vzrůstala na 15 °C . Použitá vodaa kyselina octová byly potom odstraněna aplikací sníženéhotlaku (azeotrop s toluenem). Tímto způsobem byl získán surovýprodukt , který byl potom rozdělen mezi ethylester kyselinyoctové a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného.Tímto způsobem vznikly jednotlivé vrstvy, kterébyly rozdě-leny. Takto získaná ethylacetátová vrstva byla potom promy-ta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselnéhoa potom solankou, přičemž potom byl tento podíl sušenpomocí síranu sodného a potom byl zkoncentrována, čímž bylozískáno 21,4 gramu požadované sloučeniny A uvedené vzáhla-ví tohoto provedení ve formě světle žlutého oleje. B. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-butyl-l-hydroxy-4-(trifluormethyl)-lH-imidaz ol-5-karboxy-lové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylroztok obsahující valeraldehyd (v množství 9,87 mililitru,což odpovídá 92,9 mmolu) ve 150 mililitrech nasycenéhoethanolického amoniaku ochlazen na teplotu 0 °C a potombyla k této směsi přidána sloučenina A (v množství 19,8gramu, což odpovídá 92,9 mmolu), přičemž tato sloučenina - 109 - byla připravena postupem podle shora uvedeného provedení ATímto způsobem byl získán červeno-oranžový roztok, kterýbyl potom promíchávána při teplotě 0 °C a pod atmosférouargonu po dobu 30 minut a potom následně při teplotěmístnosti po dobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylopotom odstraněno za použití sníženého tlaku a taktozískaný produkt byl potom podroben současnému odpařování seterem. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potomrozpuštěn ve 150 mililitrech eteru a 0,1 gramu nerozpustného materiálu bylo potom odstraněno odfiltrováním. Tentofiltrát byl potom zkoncentrován za sníženého tlaku,přičemž bylo získáno 27,7 gramu lepkavé tvrdé hmoty světležluto-oranžového zabarvení. Tento materiál byl potom zpra-cováván mžikovou chromatografickou metodou na 750 gramechsilikagelu^ přičemž jako elučního činidla bylo použito2 litrů methylenchloridu, a potom následovalo eluovánísměsí methylenchloridu, methanolu a kyseliny octové v po-měru 98 : 1 : 1 za vzniku požadované sloučeniny B uve-dené v záhlaví tohoto příkladu (v množství 9,8 gramu) veformě světle žluté pevné látky.

Teplota tání : 77,5 - 80,5 °C . C. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-butyl- 4-(trifluormethyl)-lH-imidaz ol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylke směsi obsahující sloučeninu B (v množství 4,25 gramu,což odpovídá 15,00 mmolu) , která byla připravena postu-pem podle shora uvedeného provedení B , a dále acetátsodný (v množství 15 gramů) v methanolu (v množství 50mililitrů) a vodě (v množství 50 mililitrů) při teplotěledové lázně přidáván roztok chloridu titanitého (v množství50 mililitrů 20 %-ního roztoku), přičemž tento přídavek bylprováděn postupně po kapkách během intervalu 20 minut a zamíchání. Po jednohodinovém zpracovávání při teplotě 0 °Cbyla tato reakční směs ohřátá na teplotu místnosti a potom - 110 - byla promíchávána po dobu jedné hodiny. Takto získaný reakčníprodukt byl extrahován ethylesterem kyseliny octové (veformě dvou podílů po 300 mililitrech). Takto získané orga-nické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl bylpotom promyt kyselinou citrónovou (v množství 100 milili-trů 5 %-ního roztoku) , přičemž potom následovalo promývánívodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (v množství 100mililitrů), potom byl tento roztok sušen za pomoci bezvodéhosíranu hořečnatého a potom byl zkoncentrována za použitivakua a tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovanásloučenina C uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství 3,42 gramu) ve formě pevné látky.

Teplota tání: 51,0 - 53,0 °C . D. Postup přípravy methylesteru kyseliny lH-imida-z ol-4-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylk roztoku, obsahujícímu ethylester kyseliny 2-butyl-l-hydroxy-4- (trif luorme thyl) -lH-imidaz ol-5-karboxylové(v množství 506 miligramů, což odpovídá 2,14 mmolu),který byl rozpuštěn ve směsi 5 mililitrů methanolu a 10mililitrů diethyleteru, přidán eterický diazómethan, přičemžmnožství takto přidaného eterického diazomethanu bylo takové,že bylo dosaženo vymizení výchozí použité kyseliny, cožbylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě(TLC metoda). K tomuto roztoku byl potom přidán bezvodýsíran hořečnatý a tento roztok byl potom zfiltrován a zkon-centrován za použití vakua. Potom byl tento produkt podrobenzpracování mžikovou chromatografickou metodou na 10 gramechsilikagelu Merck, přičemž jako elučního činidla bylopoužito směsi trichlormethanu a hexanu v poměru CHClyhexany2:1, přičemž potom následovalo eluování směsí CHCl^ : Et£Ov poměru 10 : 1 , a tímto způsobem byla získána požadovanásloučenina D uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství540 miligramů). - 111 E. Postup přípravy methylesteru kyseliny l-(2-kyano-f enyl) -lH-ihdol-4-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasměs obsahující sloučeninu D (v množství 40,6 miligramu,což odpovídá 0,232 mmolu), to znamená sloučeninu připrave-nou podle shora uvedeného provedení D , dále 2-fluor-benzonitril (v množství 38 yul, což odpovídá 0,348mmolu), uhličitan draselný (v množství 64,1 miligramů,což odpovídá 0,464 mmolu) a dále sloučeninu l8-koruna-6(v množství 6,1 miligramu, což odpovídá 0,0232 mmolu)ve 0,23 mililitru dimethylformamidu zahřívána při teplotě150 °C po dobu 150 minut. Po ochlazení takto získanéreakční směsi na teplotu okolí byla tato reakční směs zředě-na ethylesterem kyseliny octové, potom byla zfiltrována anakonec byla propláchnuta tlumicím roztokem o pH = 4 . Tímto způsobem byla získánavodná vrstva, která byla potomdále extrahována evěma dalšími podíly ethylesteru kyselinyoctové, čímž byly získány organické extrakty, které bylyspojeny a tento spojený podíl byl potom propláchnutsolankou, potom byl tento podíl sušen síranem sodným, ptombyl tento podíl zfiltrován bezvodým síranem hořečnatým anakonec byl zkoncentrován za použití vakua. Takto získanýzbytek byl potom podroben chromatografickému zpracovánímžikovou chromatografickou metodou na silikagelu Merk(použito 5 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použitosměsi trichlormethanu a hexanů v poměru CHCl^ : hexany5:1, přičemž potom následovalo eluování za pomoci 100 %-ního trichlormethanu atímto způsobem byla získána požadovanásloučenina E uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství 61,6 miligramů). F. Postup přípravy kyseliny l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-karboxylové. - 112 Při provádění postupu podle tohoto provedení bylynejdříve spojeny sloučenina E (v množství 8,0 gramů, cožodpovídá 28,95 mmolu), což je sloučenina připravenápodle shora uvedeného provedení E , dále 1 N roztokhydroxidu sodného (v množství 43,4 mililitru, což odpovídá 43,4 mmolu), dále methanol (v množství 43,4 mililitru, cožodpovídá 43,4 mmolu) a tetrahydrofuran (v množství 43,4mililitru), přičemž takto vyrobená reakční směs byla zahřá-tá na teplotu 50 °C . Potom byla tato reakční směs přitéto výše uvedené teplotě zahřívána po dobu 4 hodin a40 minut, přičemž potom byla ochlazena na teplotu místnostia k této reakční směsi byl v této fázi přidán 10 %-níroztok kyseliny chlorovodíkové (v množství asi 50 mililitrů)za účelem vy srážení bílé pevné látky. Tato reakční směsbyla potom zfiltrována a takto získaný produkt byl oddělenjako bílé pevná látka v množství 7,2 gramu. G. Postup přípravy 2-/"4-(hydroxymethyl)-lH-indol-l-yl7benzonitrilu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylk roztoku obsahujícímu sloučeninu F (v množství 7,17gramu, což odpovídá 27,3 mmolu), to znamená sloučeninupřipravenou podle shora uvedeného provedení F, v tetrahydro-furanu (čerstvě oddestilovanému, v množství 27,3 mililitru)přidána směs obsahující boran a tetrahydrofuran ve forměkomplexu (1M roztok v tetrahydrofuranu, v množství 27,3mililitru) a takto získaná směs byla připravena při -20 °C.Potom byla tato reakční směs ponechána ohřát na teplotumístnosti apři této teplotě byla promíchávána po dobu 21hodin. Potom byl takto získaný reakční roztok ochlazen nateplotu 0 °C a reakce byla skončena přídavkem 1 N roztokuhydroxidu sodného až byla hodnota pH upravena na 14 . Taktozískaný roztok byl potom extrahován eterem (v množství 3podílů po 100 mililitrech), potom bylo provedeno promytíchloridem sodným a sušení za pomoci bezvodého síranu hořečnatého - 113 - přičemž potom byla tato směs zfiltrovsna a zkoncentrována,přičemž vznikla světle zelená pevná látka. Tato pevná látkabyla potom rekrystalována dvakrát ze směsi ethylesterukyseliny octové a hexanu, čímž byla získána výsledná slouče-nina G, to znamená požadovaná sloučenina uvedená v záhlavítohoto provedení (v množství 5,54 gramu). H. Postup přípravy 2-/~4-(brommethyl)-lH-indol-l-yl?-benzonitrilu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylk roztoku, který obsahoval sloučeninu G (v množství 5,46 gramu, což odpovídá 22 mmolům), to znamená sloučeninupřipravenou podle shora uvedeného provedení G, v methylen-chloridu (čerstvě oddestilovaného, v množství 60 mililitrů),při teplotě 0 °C přidán tetrabrommethan CBr^ (v množství 10,2 gramu, což odpovídá 30,8 mmolu) a trifenylfosfin(v množství 7,5 gramu, což odpovídá 28,6 mmolu). Taktopřipravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15minut při teplotě 0 °C a potom byla ponechána ohřát nateplotu místnosti. Po 2,5 hodinách byla tato reakční směszředěna methylenchloridem a potom byla umístěna přímo nanáplň silikagelu Merck v koloně (použito 66 gramů silikagelu),přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluenu ahexanu v poměru 1:1 za účelem přečištění shora uvedenéhoproduktu. Frakce obsahující produkt byly spojeny a potombyly zkoncentrovány a triturovány společně s chladným ethyl-esterem kyseliny octové, přičemž byla získána požadovanásloučenina H uvedená v záhlaví tohoto provedení (v množství 5,8 gramu). I. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-butyl-l- /”/ l-(2-kyanofenyl)-lH-indol-4-yl7methyl7-4- (trifluořme thy1)-lH-imid azol-5-karboxylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení byla - 114 - směs obsahující sloučeninu C (v množství 470 miligramů, cožodpovídá 1,78 mmolu), to znamená sloučeninu připravenou podlevýše uvedeného provedení C, a uhličitan česný (v množství585 miligramů, což odpovídá 1,8 mmolu) v dimethylformamidu(v množství 4 mililitry), promíchávána při teplotě místnostipo dobu 15 minut. K takto získané reakční směsi byla potompřidána sloučenina H (v množství 555 miligramů, což odpovídá 1,78 mmolu), to znamená sloučenina připravená podle shorauvedeného provedení H. Takto získaná reakční směs bylapotom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin.Tímto způsobem se vydělila pevná látka, která byla zfiltro-váná a potom byla promyta ethylesterem kyseliny octové.Zfiltrovaný roztok byl potom zkoncentrován za použití vakuaa vzniklý zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickoumetodou v koloně naplněné SiC^» přičemž jako elučníhočinidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové ahexanu vpoměru 1:2, čímž byla získána požadovaná sloučenina I , uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství870 miligramů) ve formě oleje. J. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-butyl-l- /” /” l-Z*2-(2H-tetrazol-5-yl)f enyl7-lH-indol-4-yl7-methyl7-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-5-karbo-xylové. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylroztok obsahující sloučeninu I (v množství 800 miligramů,což odpovídá 1,62 mmolu) a tri^n-butylcínazid (v množství 1,88 gramu, což odpovídá 5,66 mmolu) v xylenu (v množství5 mililitrů), promícháván při teplotě pohybující se v rozmezíod 100 do 110 °C po dobu 24 hodin. Takto získanáreakční směs byla potom zkoncentrována za použití vakua avzniklý zbytek byl potom přečištěn preparativním chroma-tografickým postupem. Frakce obsahující požadovaný produktbyly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byla získána - 115 - požadovaná sloučenina J uvedená v záhlaví tohoto provedení(v množství 675 miligramů).

Teplota tání : 93,0 - 95,0 °C . Příklad 22

Postup přípravy dvojsodné soli kyseliny 2-butyl-l-/-/"i-C2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-5-karboxylové. Při prováděni postupu podle tohoto provedení bylasměs obsahující ethylester kyseliny 2-butyl-l-/-/"l-/-2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-4-(trifluor-methyl)-lH-imidazol-5-karboxylové (v množství 400 mili-gramů, což odpovídá 0,744 mmolu) a vodný roztok hydroxidusodného (2N roztok, v množství 1,5 mililitru) v methanolu(v množství 5 mililitrů) promíchávána při teplotě místnostipo dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potomzkoncentrována za použití vakua a získaný zbytek byl potomvložen do kolony s náplní pryskyřice HP-20, přičemž jakoelučního činidla bylo použito vody, a potom následovaloeluování 30 %-ním methanolem ve vodě. Frakce obsahujícípožadovaný produkt byly potom spojeny a spojený podílbyl zkoncentrován za použitívakua, čímž byla získána požado-vaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množ-ství 387 miligramů).

Teplota tání : 250 °C . Příklady 23-82 Při provádění postupů podle těchto příkladů bylopoužito stejného principu a procedur jako je uvedeno veshora uvedených příkladech, přičemž byly získány následujícídalší sloučeniny podle uvedeného vynálezu. - 116 -

Tabulka (pokračování) 119 c -p «5

P (0

O a* x

SR (0+»o i-t MO. CΦ OJ OΗ -p -

I 3 OO i-lCU Όta xuo -PK >oo 00 m i—1 C- Λ «Κ LT\ ir\ ·* i—1 i—l ΓΠ i—l II II II & fi) fxi CO m CM ·% 00 tr\ i—1 rd rd O O KO 00 «* ·* n st 'St- c- r- o m 'M* CM «* ·* o C- r~- m tr\ m

O

CM

CM ir\

CM 1-5 Φ i—l

O , OI Chrd

CO pd

Tabulka (pokračování)

-CFJ3F

Tabulka (pokračování) 121 co -p o

r—I a

<D E-t

M

C Oxo oP r 3 OO Ha ό

bJ XDO -P« XQ 'Φ

Fa

O n

Fa o r-i

Fa o m

Fa

O

Tabulka (pokračování)

-CF„CF 122 - -p o

Η M x-'O. C O<J) XB OEh -P

I 3

O O.

NJ o « o

H Ό

XU

-P

XQ

W Μ M

Tabulka (p okračování)

123 -

M c

-P

CO

-P 03

O co

-P o

r-1 Ήcu tí OΦ XO OΗ -P

I 3 OO HP. ΌN XUO -P« xn •M·

Ph

Tabulka (pokračování)

ΌCOr—I Ή

>P

KJ cn f*4 o (Ή

Pm o σ\ χί-

Ο H CM ir\ if\ trs

•CFOCF

Tabulka (pokračování) Ή c +->

CO o 00 +-> o (—) VtCu C OΦ XO oΗ Ή » 3

O O.

Or-1Ό

N XUO +»« XQ S3 125 -

Tabulka (pokračování)

- 126 -

M q +» co

•P ro

O

CD +->

E4 -P

I 3

O O.

1SJ o cm o i-1 Ό

XD -t->

XO

Tabulka (pokračování)

M c -p

CO +-> co o

ÍE ÍJŘ

CO 4->

O

Cl, C OΦ XO OE-l -P

I

3 O

Λ ΌN XDO +>ffi XQ - 127 -

Tabulka (pokračování)

129 c -p <8

-P ffi

O ¢0

P o

r-1ft<D c OXO o -p

I § cu (3

O

K

O

XU

P «1

Tabulka (pokračování)

-CFOCF

Tabulka (pokračování) 131 Ή c

P

CO

P

CD

O $ £

CO

P o Η Mft β OΦ XO OHP'-'

I 3

O O,

N

O

CX o r-1ΌXI)Pxn

Tt-

Tabulka (pokračování)

Claims

- 132 - λΛ3Γ20V PATENTOVÉ NÁROKY OTO

1. Sloučenina obecného vzorce I

(I). ve kterém znamená X zbytek -N- nebo -C- přičemž v případě, že X = N , potom dvojná vazbaje vždy přítomna, je atom vodíku, halogenu, skupina -NO2 , halogen-alkylová skupina nebo skupina -CN , Rg je atom vodíku, skupina CN , alkylová skupinaobsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina - 133 - obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, nebo stejné uvedenéskupiny substituované fluorem,’ dále fenylalkenylováskupina, ve které alifatická část obsahuje 2 až 6 atomůuhlíku, dále -(CH^^-imidazol-l-ylový zbytek,-(CH2)m-l,2,3-triazolylový zbytek, který je případněsubstituován jednou nebo dvěma skupinami vybranými zeskupiny zahrnující CO2Ry nebo alkylové skupiny obsahující1 až 4 atomy uhlíku; dále -(CH2) -tetrazolylová skupina-<CH2)n°R6 ; II -(CH^OCR -(CH,) SR , -CH=CH(CHQ) CHOŘc. n o á s o 0 0 II II -CH=CH(CH2)3CR9 , -CRj o II -CH=CH(CHO) OCR. 2 s 6

-(CH2)g-CH-C0R9 II II -(CH2)n00NHR10 , Ϊ II -(CH2)nNR6o°Eio 0 II -(CHjJ^ONH^o , -(CH2)nNReSO2: ‘10 > .(0Η2)Λ0Η10 -(CH,) F 2 m -(CH,) ONO.έ m 2 (CH,) N 2 m 3 ’ -(CH,) NO,2 m 2 - 134 -

nebo R^ a R2 dohromady s atomy uhlíku, ke kterýmjsou tyto substituenty připojeny v imidazolovém jádře, mohoutvořit benzimidazolový zbytek obecného/vzorce

ve kterém znamenánu, skupinu A atom vodíku, alkylovou skupí- CxF2x+1 Cz-E^ , atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující '6-5 1 až atomů uhlíku, skupinu -(CH,)vOH , -(CH2)x-O-alkyl, kde alkylová 2'x' část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, dále skupiny II ~(chq) -och 2 x 0 II ~(CHq) -OC-alkyl , kde v alkylové části jsou 1 až 4 atomy uhlíku, nebo ekupinu-COR^ , a B znamená atom vodíku, alky-lovou skupinu, skupinu cx?2x+l 1 C6F5 ’ atomhalogenu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomůuhlíku, - 135 - R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku nebo tyto výše uvedené skupiny substituované fluorem nebo skupinou CX^R? ’ dále cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylalkenylovou skupinu nebo cyklo- alkylalkinylovou skupinu obsahující 5 až dále skupinu -(CHO) Z(CEL) Rz , kde R? 2 s 2 m vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 ažcykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atoůů uhlíkunebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíkuuhlíku, přičemž tato skupina -(CHgJgZCCRp^R* je případněsubstituována fluorem nebo skupinou CO2R^ ’ ^ále benzylo-vou skupinu nebo benzylovou skupinu, která je substituovánana fenylovém kruhu 1 nebo 2 halogeny, alkoxyskupinami 10 atomů uhlíku,znamená atom6 atomů uhlíku,atomů uhlíku, obsahujícími 1 až 4obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovými skupinamiatomy uhlíku nebo nitroskupinouj R^ a R^* jsou nezávisle vybrány ze skupinyzahrnující atom vodíku, atom halogenu, halogenalkylovouskupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylo-vou skupinu, aralkylovou skupinu, dále skupinu 0

R^ je atom vodíku a dále skupiny 0 ®15 ° 0 ii 11 -CR9 , -NHSO2CF3 , 1 II -COOCH-OCRl6 , II -OS-OH I -SO-jH , -C(CF3)2OH , 0 II -O-P-OH } 1 OH 1 OH 136 O PO Η , -Νη'-ΟΗ , -CONHOR15 OH

- 137 - Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující3 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovouskupinu , R? je atom vodíku, alkylová skupina nebo perfluor-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku,fenylová skupina nebo benzylová skupina , Rg znamená atom vodíku, alkylová skupinu obsa-hující 1 až δ atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsa-hující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylo-vou skupinu, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomyuhlíku, fenacylovou skupinu, hující hující Rg představuje atom vodíku alkylovou skupinu obsa-až OR11 1 3 ažnebo 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsa-6 atomů uhlíku , skupinu®12Ε13 ’ “TO R^q je alkylová skupina obsahující 1 až 6atomů uhlíku nebo perfluoralkylová skupina obsahující 1 až6 atomů uhlíku, 1-adamantylová skupina, 1-naftylová skupi-na , l-( 1-naf tyl) ethylová skupina nebo skupina R.^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinuobsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinuobsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu,aiylalkylovou skupinu, 5-ti členný až 7-mi členný carbo-cyklický kruh, na který může být připojen další 5-ti až7-mi členný carbocyklický kruh , 0 H —CH—O—C—R22

*7

22 - 133 - II -CH2-C-N

R22 O II nebo -Cí^-C-OR? R. 12 nezávisle představují atom vodíku,alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovouskupinu, benzylovou skupinu , -methylbenzylovou skupinu, nebo společně tyto dva substituenty tvoří kruh obecnéhovzorce <cVt znamená skupinu NR^ , atom kyslíku nebo sku- jsou nezávisle atom vodíku, alkylová 15 pinu CH2 , ®14 a R. skupina, arylová skupina, arnikylová skupina nebo cykloalkylováskupina, R^g znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až6 atomů uhlíku, skupinu ~^®17R18 nebo skupinu NH„ -ch-ch2co2r7 R17 a R18vá skupina obsahujícískupina, nebo společně jsou nezávisle atom vodíku, alkylo-1 až 6 atomů uhlíku, benzylovátyto dva substituenty představují - 139 3 až 6 atomů uhlíku, které tvoří 4 až 7-mi členný kruhspolečně s atomem dusíku,ke kterému jsou tyto dva substi-tuenty připojeny, hující R191 až znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsa5 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu, R20 je skupina -CN -NO2 nebo -CO2R^ > R2^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cyklo-alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo arylalkylovcu sku-pinu , a Rg2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cyklo-alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinunebo alkoxyskupinu, nebo skupiny substituenty -ích2)2- , R21 a R22 sP°ležně představují-(CH2)3- , -CH=CH- , nebo

Y znamená kyslík nebo síru, Z m je je kyslík, skupina 5 , NRr nebo 0 síra, 1 až n je 1 až 10 , P je 0 až 3 , q je 2 až 3 , a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin a prekurzory léčiv odvozené od těchto sloučenin. - 140 - R^ je alkylová skupina obsahující 2 nebo alkenylová skupina obsahující 3 R. je atom vodíku nebo skunina -COOR4 R, je atom vodíku nebo skupina -COOR až až 11
2. Sloučenina podle nároku 1 , ve které znamenáR^ atom vodíku nebo halogenu, je skupina -CH^OH , -CHO nebo -COOR^^ , 10 atomů uhlíku10 atomů uhlíku, » R^ je ortho-tetrazolová skupina, která může být substituo-vána substituentem R^ ,nebo COOR^ , aX je skupina -CR* nebo -N
3. Sloučenina podle nároku 1 , ve které znamenáR^ atom chloru, 0 II R2 je skupina -CH2OH nebo -C-OR^^ , R^ je n-butylová skupina, napojení od imidazolové části je přes 4-polohu indolu, X je uhlík, dvojitá vazba je přítomna, R^ je vodík, R^ je vodík, a Rc je orto-tetrazol nebo orto-tetrazol izsubsti tuovaný substio tuentem R11
4. Sloučenina podle nároku 1 , kterou jedvojlitná sůl kyseliny 5-/~/"2-butyl-5-(hydroxymethyl)-lH-imi dazol-l-yl7me thyl7-l-(2-karboxyfeny1)-lH-indol-2-karbo-xy lov é.
5. Sloučenina podle nároku 1 , kterou jelitná sůl kyseliny 2-/"5-/”/~2-butyl-5-(hydroxymethyl)-lHimidazol-l-yl7methyl7-lH-indol-l-yl7benzoové. 141
6. Sloučenina podle nároku 1 , kterou jelitná sůl kyseliny 5-/-/ 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-lH-im.i-dazol-l-yl7methyl7-l-fenyl-lH-indol-2-karboxylové .
7. Sloučenina podle nároku 1 , kterou jelitná sůl kyseliny 2-/~4-/~/”2-butyl-5-(hydroxymethyl)-lH-imidazol-l-yl7methyl7-lH-indol-l-yl7benzoové.
8. Sloučenina podle nároku 1 , kterou jelitná sůl kyseliny 5-/-/""2-butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)lH-imidazol-l-yl7methyl7-l-/ 2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl7-2H-indol-2-karboxylové·
9. Sloučenina podle nároku 1 , kterou jesodná sůl ethylesteru kyseliny 5-/”/~2-butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)-lH-imidazol-l-yl7methyl7-l-/”2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-2-karboxylové.
10. Sloučenina podle nároku 1 , kterou jelitná sůl 2-butyl-4-chlor-l-/~/"l-/2-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl7-lK-indol-4-yl7methyl7-lK-imidazol-5-methanolu.
11. Sloučenina podle nároku 1 , kterou jelitná sůl 2-butyl-4-chlor-l-/~/_l-/~2-(2H-tetrazol-5-yl)- fenyl7-lH-benzimidazol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-methanolu.
12. Sloučenina podle nároku 1 , kterou jedvojlitná sůl kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-/~/”l-/ 2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl7-lH-indol-4-yl7methyl7-lH-imidazol-5-karboxylové.
13. Sloučenina podle nároku 1 , která má obecný vzorec I* - 142 -

ve kterém mají substituenty R^ až R^ stejný význam jakov nároku 1 .
14. Sloučenina podle nároku 26 , ve kterém znamená R^ atom vodíku, halogenu nebo halogenalkylovou skupinu, R^ představuje skupiny -CH^OH , -CHO nebo -COOR^^ , R^ je alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíkunebo alkenylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, R^ je atom vodíku nebo skupina -COQH , a R^ je orto-tetrazolová skupina, která může být substituovánasubstituentem R^1 nebo -COOR^^ .
15. Sloučenina podle nároku 1 , která má obecnývzorec i" - 143 -

ve kterém mají substituenty R^ až R^ stejný význam jakobylo uvedeno v nároku 1 .
16. Sloučenina podle nároku 15 , ve kterém znamenáR^ atom vodíku, halogenu nebo halogenalkylovou skupinu, R^ představuje skupiny -CH^OH , -CHO nebo -COOR^ , Rj znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomůuhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomůuhlíku, R^ je atom vodíku, halogenu , ve výhodném provedení atombromu nebo fluoru, nebo znamená halogenalkylovou skupinu,výhodně skupinu CF^ , a R^ znamená orto-tetrazol, který může být substituován sub-stituentem R^ nebo -COOR^^
17. Sloučenina podle nároku 15 , která má obec- ný vzorec - 144 -

ve kterém substituenty R^ , R^ a ma«3^ jako v nároku 1 , a M znamená kov.
18. Sloučenina podle nároku 17 , *1 atom chloru, *4 atom vodíku, «11 je Li, a M je Li .
19. Sloučenina podle nároku 17 , R^ skupinu CF^ , R4 znamená atom vodíku, R-^ je Na, a M je Na .
20. Sloučenina podle nároku 17 ,R^ skupinu CF^ , Γ-N F~“N- M stejný význam ve které znamená ve které znamená ve které znamená i > O0 1 C 2 £ --- 1 LEZY VY - 145-'· í * i R4 je atom vodíku , R11 ethylová skupina, aM je Li
21. Farmaceutický prostředek , vyznačují-cí se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
22. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebofarmaceuticky přijatelná soli odvozené od této sloučeninypro výrobu prostředku proti hypertenzi.
23. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebofarmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeninypro výrobu prostředku proti stavům selhání srdeční činnostiv důsledku překrvení.
24. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 nebofarmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeninypro výrobu prostředku k prevenci vzniku kardiatickéhypertrofie. Zastupuje : JUDr. Pavel Zelený