NO180749B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolsubstituerte derivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolsubstituerte derivater

Info

Publication number
NO180749B
NO180749B NO914263A NO914263A NO180749B NO 180749 B NO180749 B NO 180749B NO 914263 A NO914263 A NO 914263A NO 914263 A NO914263 A NO 914263A NO 180749 B NO180749 B NO 180749B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
compounds
butyl
Prior art date
Application number
NO914263A
Other languages
English (en)
Other versions
NO914263L (no
NO914263D0 (no
NO180749C (no
Inventor
Michael Anthony Poss
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO914263D0 publication Critical patent/NO914263D0/no
Publication of NO914263L publication Critical patent/NO914263L/no
Publication of NO180749B publication Critical patent/NO180749B/no
Publication of NO180749C publication Critical patent/NO180749C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en
analogifremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk aktiv forbindelse med formelen:
eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvor X er N; R]_ er halogen eller perhalogen-(C1-C4) alkyl, R2er -CH2OH, -COOH, -C00 (C^-Cg) -alkyl, -COO(C1-C6)-alkyl-OCO(C1-<C>6)-alkyl; R3er (C2-C10)-alkyl; R4er hydrogen, CF3;
hvor Rg er hydrogen eller et metall M.
Disse kan anvendes som antihypertensive midler.
I den foreliggende oppfinnelse beskrives nye forbindelser som inhiberer virkningen av hormonet angiotensin II.
Forbindelsene med formel I kan anvendes i farmasøytiske blandinger.
Betegnelsen "halogen", som anvendt alene eller som del av en større gruppe, refererer til fluor, klor, brom og jod med fluor og klor som foretrukket.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved omsetning av en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen (hvor L er en utgående gruppe) i ett eller flere løsnings-midler og i nærvær av et koblingsmiddel, for å tilveiebringe aldehydet som deretter reduseres for å tilveiebringe produktet: eller forbindelsen med formel IV oksyderes til en forbindelse med formel Ib forbindelsene med formel Ia eller Ib omsettes med et azid til forbindelser med formel
hvor R2er CH2OH eller COOH,
hvoretter, om ønsket, når R2er COOH, kan denne gruppen forestres med tilsvarende alkyleringsmidler hvilke gir forbindelser med formel I, hvor R2er C00 ( C-^-Cg) alkyl,
eller, om ønsket, kan COOH-gruppen omdannes til et salt, og/eller, om ønsket, kan teterazolringens hydrogenatom erstattes med et metallion M.
For reduksjon av aldehydet IV kan et reduksjonsmiddel som natriumborhydrid i et løsningsmiddel, såsom etanol, anvendes.
Forbindelser med formelen I hvor X er nitrogen kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen
fremstilt som beskrevet av Mathias et al., Synthetic Communi-cations , 5, 461-469 (1975), med en forbindelse med formelen i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat, og i et løsnings-middel, f.eks. dimetylformamid, for å gi en forbindelse med formelen
Forbindelse XI kan deretter behandles med N-bromsuccinimid og en radikal initiator, f.eks. 2,2 '-azobisisobutyronitril, i et løsningsmiddel, f.eks. karbontetraklorid, for å gi en forbindelse med formelen
Mellomproduktet XII kan kobles med aldehydet med formelen II for å gi Aldehydet XIII kan behandles som aldehydet IV ovenfor for å gi
Forbindelse XIV kan deretter omsettes med en forbindelse med formelen (n-Bu)3SnN3for å gi forbindelser med formelen I hvor X er nitrogen og R5er
Forbindelser med formelen I hvor X er nitrogen kan fremstilles ved kobling av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen II eller II' som beskrevet ovenfor for koblingen av forbindelsene II og III. Forbindelser med formelen IIIb kan fremstilles ved anvendelse av kjent metodologi. For fremstiling av f.eks. en forbindelse med formelen IIIb hvori R4er halogenalkyl, omsettes først en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen i løsningsmidler, f.eks. dioksan og pyridin, til å gi mellomproduktet Forbindelsen XXI kan behandles med et reduksjonsmiddel, såsom sink i nærvær av en syre, såsom svovelsyre i løsningsmidler f.eks. vann og metanol, til å gi
Forbindelse XXII kan deretter behandles som forbindelsene IX, XI, XII, XIII og XIV ovenfor til å gi de tilsvarende produkter med formelen I.
De foreliggende forbindelser med formelen I inhiberer virkningen av hormonet angiotensin II (A-II) og kan derfor anvendes f.eks. som antihypertensive midler.
Virkningen av enzymet renin på angiotensinogen, et pseudoglobulin i blodplasma, frembringer angiotensin I. Angiotensin I blir omdannet av angiotensinkonverterende enzym (ACE) til angiotensin II. Sistnevnte er en aktiv pressorsubstans som er blitt angitt som virkemidlet i flere former av hypertensjon hos forskjellige pattedyrarter, f.eks. mennesker. Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelse inhiberer virkningen av A-II på dets reseptorer på målcellene, og forhindrer således den økning i blodtrykk som frembringes ved denne hormon-reseptorinteraksjon.
FORSØKSMETODIKK
Membranpreparering
Glatte rotte-aorta-muskelceller. Cellesuspensjonen ble vasket med buffer A (0,1 mM fenylmetylsulfonyl-fluorid, 10/xg/ml soyabønnetrypsin-inhibitor (STI), 20 mM HEPES pH 7,4, oppløst i DMEM) og homogenisert i 50 mM Tris-HCl, ImM EGTA, 10 mM MgCl2, 0,24 TI enheter/ml aprotinin, 0,1 mg/ml 1,10-fenan-trolin med Brinkmann Polytron homogenisator (setting #7,3 x 6 sek). Homogenisatet ble ført gjennom to sjikt osteklede og sentri-fugert ved 40.000 x g i 20 min. ved 4°C. Supernatanten ble kastet, og membranene gjenoppslemmet i buffere og vasket 3 ganger. Sentrifugatklumpen ble gjenoppslemmet i denne bufferen ved en konsentrasjon på 0,2-0,8 mg protein/ml. Celle-homogenisatet ble lagret i 1 ml alikvoter ved -80°C inntil bruk.
Adrenal kortikal rottemembran-preparat: Membraner ble fremstilt som beskrevet av Chiu et. al., (1). I noen tilfeller ble 13.000 x g sentrifugeringstrinnet utelatt.
[125I] Sar^-Ile8 angiotensin II ([125I1 SI-All)binding.
Målinger ble utført i et totalvolum på 250/il i rør anordnet i mikrotiterplateformat (Marsch Biomed Corp.). Inkuberings-blandingen inneholdt 50/il [<125>I]SI-AII (80-200 pM, 70.000-180.000 cpm); 50/il fortrengningslegemiddel, eller All for å definere ikke-spesifikk binding (1 /iM) ; og inkuberings-buffer.
Binding til RASM cellemembraner ble utført i den følgende målebuffer: 50 mM Tris-HCl pH 7,4, 5 mM MgCl2, 0,1% bovin serum albumin, 0,24 TI enheter/ml aprotinin, 0,1 mg/ml 1,10-fenan-trolin, l mM PMSF. Binding til adrenal rottekoteks (RAC) membraner ble rutinemessig gjennomført i den følgende målebuffer: 50 mM Tris-HCl pH 7,4, 5mM MgCl2, 0,22% BSA. Bindingsreaksjonen ble igangsatt ved tilsetning av 50 fil membraner (7-12/xg protein) fortynnet i inkuberingsbuf f er. Rørene ble inkubert ved 37°C i 2 timer under kontinuerlig rysting. (Easyshaker, SLT-Labinstruments, A-5082 Grodig, Østerrike). Bundede og frie radioligander ble atskilt ved simultan filtrering på en Tomtec' cellehøster i kombinasjon med en filtermatte B som hadde blitt oppbløtt forut i 1 time i 0,1% polyetylenimin (PEI) for å redusere ikke-spesifikk binding. Filtermatten ble renset for overskudd PEI under en forvaske-runde, og membranene ble filtrert og vasket med 150 mM NaCl, 5mM Tris-HCl, pH 7,4 ved 4°C. Filtermatten ble fjernet og mikrobølgebehandlet, membransiden opp, ved full energi i 3 x 2 min. i en mikrobølgeovn. Den tørkede filtermatten ble plassert i en prøvepose, et ark Meltilex" fast scintillant voks plassert på membransiden av filtermatten og Meltilex-arket smeltet inn i matten ved bruk av en T-Tray varmeforsegler (Wallac, Pharmacia). Det impregnerte ark ble tellet i en Betaplate' væskescintilla-sjonsteller (L.K.B. Pharmacia, T-tray kompatibel Modell # 1205) ved 60% effekt. Proteinmålinger ble utført på membranpreparatet ved bruk av B.C.A. reagens, med bovint serum-albumin som standard.
Bindingsdata ble analysert ved iterativ tilpasning til en énsete-modell og inhiberingskonstanter (K^) ble beregnet ut fra IC50verdier. Sammenligningseksperimenter ble rutinemessig utført ved 100-200 pM[<125>I]SI-AII. 1) Chiu A.T,; Carini D.J.; Johnson A.L.; McCall D.E.; Price W. A.,- Thoolen M.J.M.C.; Wong P.C.; Taber R. I.; Timmermans P.B.M.W.M. Non-peptide agniotensin II receptor antagonists, II Pharmacology of S.8308 Eur. J. Pharmacol. 157: 13-21, 1988.
Ved administrering av en blanding inneholdende én (eller en kombinasjon) av de foreliggende forbindelsene, vil man således lette den angiotensinavhengige hypertensjon hos en pattedyrart (f.eks. mennesker) som lider derav. En enkelt dose, eller fortrinnsvis to til fire oppdelte daglige doser, gitt på basis av ca. 0,1 til 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn, fortrinnsvis ca. 1 til 15 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn, er passende for å redusere blodtrykket. Substansen administreres fortrinnsvis oralt, men intranasale, transdermale og parenterale veier såsom den subkutane, intramuskulære, intravenøse eller intra-peritoneale vei kan også anvendes. Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelse er også nyttige ved behandling av kongestiv hjertesvikt og kardial hypertrofi.
Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen kan også formuleres i kombinasjon med en diuretikum for behandling av hypertensjon. Et kombinasjonsprodukt omfattende en forbindelse fremstilt ifølge denne oppfinnelsen og et diuretikum kan administrers i en effektiv mengde som omfatter en samlet daglig dosering på ca. 30 til 600 mg, fortrinnsvis ca. 30 til 330 mg av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse, og ca. 15-300 mg, fortrinnsvis ca. 15 til 200 mg diuretikum, til en pattedyrart som har behov for dette. Eksempler på de diuretika som overveies for anvendelse i kombinasjon med et peptid fremstilt ifølge denne oppfinnelsen er tiaziddiuretika, f.eks. klortiazid, hydroklortiazid, flumetiazid, hydroflumetiazid, bendroflu-metiazid, metylklortiazid, triklormetiazid, polytiazid eller benztiazid så vel som etakrynsyre, tikrynafen, klortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid og spironolakton og salter av slike forbindelser.
Forbindelsene med formelen I kan formuleres for anvendelse ved reduksjon av blodtrykket i blandinger såsom tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering, i sterile løsninger eller oppslemminger for parenteral eller intranasal administrering, eller i transdermale plastere. Ca. 10 til 500 mg av en forbindelse med formelen I blir kompoundert med en fysiologisk akseptabel transportør, bærer, eksipient, binde-middel, konserveringsmiddel, stabilisator, smaksstoff, osv., i en enhetsdoseringsform som det er behov for i akseptert farmasøytisk praksis. Mengden av aktiv substans i disse blandinger eller preparater er slik at det oppnås en passende dosering i det angitte området.
Den foreliggende oppfinnelse kan ytterligere illustreres ved følgende eksempler.
Eksempel 1
2-butyl-4-klor-l-[[l-[2-(2H-tetrazol-5-yl-)-fenyl]-1H-benzimidazol- 4- yllmetyll- lH- imidazol- 5- metanol, monolitiumsalt
A. 4- metyl- lH- benz imidazol
2,3-diaminotoluen (675 mg, 5,53 mmol) ble løst i 10 ml tørr tetrahydrofuran og trietylamin (0,77 ml, 5,53 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og 1,1-diklormetylmetyleter (0,50 ml, 5,53 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen fikk varme seg opp til romtemperatur. Etter 20 timer ble reaksjonen bråkjølt med natriumhydrogenkarbonat. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet fjernet for å gi 730 mg av tittel A-forbindelsen som et brunt fast stoff som ble anvendt i den neste reaksjon uten rensing.
B. 2-( 4- metyl- lH- benzimidazol- 1- yl)- benzonitril
Tittel A-forbindelsen (133 mg, 1,01 mmol), 2-fluor-benzonitril (164/il, 1,51 mmol) og finmalt kaliumkarbonat
(279 mg, 2,02 mmol) ble slått sammen i 1 ml av N,N-dimetylformamid og oppvarmet til 80°C. Etter omrøring i 20 timer, ble dimetylformamidet fjernet in vacuo, og den brune faste rest ble fordelt melom mettet natriumbikarbonat og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet fjernet. Resten ble renset ved flash-kromatografi (20 g silikagel, eluert med 50% etylacetat, heksan) for å gi 160 mg av tittel B-forbindelsen som et hvitt fast stoff.
C. 2- T4-( brommetyl)- lH- benzimidazol- l- yll - benzonitril
Tittel B-forbindelsen (71 mg, 0,30 mmol) ble løst i 5 ml av 50% karbontetraklorid og benzen. Azobisisobutyronitril (10 mg, 0,06 mmol) og N-bromsuccinimid (65 mg, 0,36 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 75°C i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og resten ble renset ved flashkromatografi (20 g silikagel eluert med 10% aceton, toluen) for å gi 79 mg av tittel C-forbindelsen som et hvitt fast stoff, smp. 135°C (dek).
D. 2-[4-[(2-butyl-4-klor-5-formyl-lH-imidazol-l-yDmetyll - lH- benzimidazol- l- yllbenzonitril
Tittel C-forbindelsen (1,296 g, 4,15 mmol) og 2-butyl-4-klor-lH-imidazol-5-karboksaldehyd (949 mg, 4,15 mmol) (fremstilt som i eksempel 5, forbindelse C) ble løst under argon i 20 ml diklormetan. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (0,621 ml,
4,15 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter fjernet in vacuo, og den orange oljerest ble renset ved flashkromatografi (145 g silikagel; 10% aceton, toluen) for å gi 1,0563 g av tittel D-forbindelsen som et gult fast stoff, smp. 117°-135°C.
E. 2-[4-[[2-butyl-4-klor-5-(hydroksymetyl)-1H-imidazol-1-yllmetyll - lH- benzimidazol- l- yllbenzonitril
Tittel D-forbindelsen (757 mg, 1,81 mmol) ble slemmet opp i 8 ml etanol, og natriumborhydrid (69 mg, 1,81 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 50 min., hvoretter alt det faste stoff hadde løst seg. Etanolen ble fjernet, og resten (gul olje) ble fordelt mellom etylacetat og IN natriumhydroksyd. Den vandige fase ble ekstrahert med etylaetat, og de samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet fjernet. Resten ble renset ved flashkromatografi (110 g silikagel; 7% isopropanol, toluen) for å gi 675 mg av tittel E-forbindelsen som et hvitt fast stoff.
F. 2-butyl-4-klor-l-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-lH-benzimidazol- 4- ynmetyll - 1H- imidazol- 5- metanol. monolitiumsalt
Tittel E-forbindelsen (600 mg, 1,42 mmol) og tributyltinn-azid (949 mg, 2,86 mmol) ble løst i 4 ml xylener under argon og oppvarmet til 110°C i 20 timer. Xylenene ble fjernet in vacuo
for å gi en brun olje som ble renset ved flashkromatografi
(165 g silikagel; 5% eddiksyre, 5% metanol, 50% toluen, 40% etylacetat) for å gi en olje med et uløselig hvitt bunnfall. Denne rest ble løst i metanol, og filtrert for å gi 494 mg av en brun olje. Denne oljen ble løst i 2 ml av IN litiumhydroksyd, og renset ved kolonnekromatografi (100 ml HP-20 harpiks eluert med 100 ml hver av vann til 45% aceton i 5% trinn) for å gi 255 mg av tittelforbindelsen som et løst hvitt fast stoff, smp. 240°-270°C.
Eksempel 2
2-butyl-4-klor-l-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl]benzimidazol-4- yllmetyll - 1S-- imidazol- 5- karboksylsyre, dilitiumsalt
A. 2-butyl-4-klor-l-[[1-(2-cyanofenyl)-lH-benzimidazol-4-yllmetyll- 1H- imidazol- 5- karboksaldehyd
2-[4-(brommetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]benzonitril (0,65 g, 2,08 mmol, fremstilt som beskrevet i del C i eksempel 1) og 2-butyl-4-klor-1H-imidazol-5-karboksaldehyd (0,409 g, 2,19 mmol, fremstilt som beskrevet i del C i eksempel 5) ble plassert i 20,8 ml vannfritt dimetylformamid. Friskt malt cesiumkarbonat (1,02 g, 3,12 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann, og den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert. Den rå olje ble renset ved flashkromatografi (Si02, 80:20 heksan:aceton) for å gi tittel A-forbindelsen (0,68 g) som et hvitt fast stoff.
B. 2-butyl-4-klor-l-[[1-(2-cyanofenyl)-lH-benzimidazol-4-yl1 metyl1 - 1H- imidazol- 5- karboksylsyre
Tittel A-forbindelsen (0,636 g, 1,52 mmol) og sulfaminsyre (0,369 g, 3,80 mmol) ble løst i 10,0 ml tørr tetrahydrofuran, og løsningen ble deretter avkjølt til 0°C. En løsning av natriumkloritt (0,361 g, 4,0 mmol) i 4,0 ml vann ble deretter tilsatt, og reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 45 min.. Reaksjonen ble fordelt mellom metylenklorid og vann, og den organiske fase ble tørket og konsentrert. Den rå olje ble renset ved flash- kromatografi (Si02, 60:25:10:5 aceton:heksan:metanol:eddiksyre) for å gi tittel B-forbindelsen (0,474 g).
C. 2-butyl-4-klor-l-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-1H-benz imidazol- 4- yl1 metyl1 - 1H- imidazol- 5- karboksylsyre
Tittel B-forbindelsen (0,462 g, 1,06 mmol) og tributyltinn-azid (1,41 g, 4,24 mmol) ble slått sammen i 6,0 ml xylen, og reaksjonen ble oppvarmet til 100°C i 18 timer. Reaksjonen ble deretter konsentrert til halvparten av det opprinnelig volum, og oppvarmet i ytterligere 18 timer. Reaksjonen ble deretter konsentrert og renset ved flash-kromatografi (Si02, 70:23:7 toluen:aceton:eddiksyre) for å gi tittel C-forbindelsen
(0,450 g).
D. 2-butyl-4-klor-l-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]benzimidazol-4-yl]metyl]-lH-imidazol-5-karboksylsyre, dilitiumsalt
Til tittel C-forbindelsen (0,435 g, 0,912 mmol) ble tilsatt 2,1ml av en 1,0 M litiumhydroksyd i vann. Ytterligere 7 ml vann og 0,5 ml metanol ble tilsatt for å få i stand en løsning. Løsningen ble deretter renset ved anvendelse av en HP-20 kolonne, eluering med 500 ml hver av vann til 20% metanol: 80% vann i 2% trinn. Produktet ble oppsamlet, ledet gjennom et milliporefilter, og lyofilisert for å gi tittelforbindelsen (0,377 g) som et hvitt fast stoff, smp. >280°C.
Eksemplene 3- 10
Ved anvendelse av metodikken i beskrivelsen og fremgangs-måtene beskrevet i eksemplene ovenfor, blir følgende ytterligere
Betegnelser
Eksempel 3
2-butyl-4-klor-l-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl]benzimidazol-4-yl]-metyl] -1H-imidazol-5-karboksylsyre, dilitiumsalt. Eksempel 4
2-butyl-4-klor-l-[ [1- [2-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl]-lH-benzimidazol-4-yl]-metyl]-1H-imidazol-5-karboksylsyre, etylester, monolitiumsalt.
Eksempel 5
2-butyl-l-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl] -lH-benzimidazol-4-yl]metyl]-4-(trifluormetyl)-lH-imidazol-5-karboksylsyre, dinatriumsalt.
Eksempel 6
2-butyl-l-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-lH-benzimidazol-4- yl]metyl]-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-5-karboksylsyre, etylester, monolitiumsalt.
Eksempel 7
2-butyl-4-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-1-[[1-[2-(2H-tetrazol-5- yl)fenyl]benzimidazol-4-yl]metyl]-1H-imidazol-5-karboksylsyre, dilitiumsalt.
Eksempel 8
2-butyl-4-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-1-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]benz imidazol-4-yl]metyl]-1H-imidazol-5-karboksylsyre, etylester.
Eksempel 9
2-butyl-4-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-1-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]benzimidazol-4-yl]metyl]-lH-imidazol-5-karboksylsyre, 2-metyl-1-(l-oksopropoksy)propylester.
Eksempel 10
2-butyl-4-klor-l-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl]-2-(trifluor-metyl) -lH-benzimidazol-4-yl]metyl]-1H-imidazol-5-karboksylsyre, dilitiumsalt.

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk aktiv forbindelse med formelen:
eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvor X er N, R± er halogen eller perhalogen-{ C±- C4)alkyl; R2 er -CH2 OH, -COOH, -C00 (C-j^Cg) -alkyl, -COOCC-L-Cg) -alkyl-OCOfC^-Cg) -alkyl; R3 er (C2 -C10 )-alkyl; R4 er hydrogen, CF3 ; R5 er
hvor Rg er hydrogen eller et metall M, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter omsetning av en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen
(hvor L er en utgående gruppe) i ett eller flere løsnings-midler og i nærvær av et koblingsmiddel, for å tilveiebringe aldehydet
som deretter reduseres for å tilveiebringe produktet:
eller forbindelsen med formel IV oksyderes til en forbindelse med formel Ib
forbindelsene med formel Ia eller Ib omsettes med et azid til forbindelser med formel
hvor R2 er CH2 OH eller COOH, hvoretter, om ønsket, når R2 er COOH, kan denne gruppen forestres med tilsvarende alkyleringsmidler hvilke gir forbindelser med formel I hvor R2 er C00(C1 -Cg)alkyl, eller, om ønsket, kan COOH-gruppen omdannes til et salt, og/eller, om ønsket, kan tetrazolringens hydrogenatom erstattes med et metallion M.
2. Fremgangsmåte ifølge krav l ved fremstilling av forbindelser som deri innledningsvis definert, karakterisert ved at Ri er halogen, R2 er -CH2 OH, COOH, -C0 0(C1 -C6 )-alkyl, eller -COOCC-L-Cg) - alkyl-OCO(C-l-C6) -alkyl; R3 er C2 _10 alkyl; R4 er H'" °9 R5 er som forut definert.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med den innledningsvis angitte formel, karakterisert ved at R-L er halogen; R2 er -CH2 OH, COOH, -C00(Ci-C6) -alkyl, eller -COO(C1-C6) -alkyl-OCOCC-L-Cg) -alkyl; R 3 er C2 _10 alkyl; R4 er CF3 <;> og R5 er som forut definert.
4. Fremgangsmåte ifølge krav l, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel
hvor R-L og R4 er som definert i krav 1 og hvor M er et metall.
5. Fremgangsmåte ifølge krav l, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse som er angitt i krav 4, hvori Ri er Cl; R4 er H; og M er Li.
6. Fremgangsmåte ifølge krav l, karakterisert ved at det fremstilles 2-butyl-4-klor-l[[1-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-lH-benzimidazol-4-yl]metyl]-1H-imidazol-5-metanol, monolitiumsalt.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 2-butyl-4-klor-l-[[1-[2(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]benzimidazol-4-yl]metyl]1H-imidazol-5-karboksylsyre, dilitium-salt.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 2-butyl-4-klor-l-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl]-1H-benzimidazol-4-yl]metyl]-lH-imidazol-5-karboksylsyre, etylester, monolitiumsalt.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 2-butyl-4-klor-l-[[1-[2-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl] -2-(tri-fluormetyl)-lH-benzimidazol-4-yl]metyl]-lH-imidazol-5-karbok-sylsyre, dilitiumsalt.
NO914263A 1990-10-31 1991-10-30 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolsubstituerte derivater NO180749C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60663190A 1990-10-31 1990-10-31

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO914263D0 NO914263D0 (no) 1991-10-30
NO914263L NO914263L (no) 1992-05-04
NO180749B true NO180749B (no) 1997-03-03
NO180749C NO180749C (no) 1997-06-11

Family

ID=24428787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO914263A NO180749C (no) 1990-10-31 1991-10-30 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolsubstituerte derivater

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0488532A1 (no)
JP (1) JPH0592969A (no)
KR (1) KR920008032A (no)
CN (1) CN1061224A (no)
AU (1) AU650294B2 (no)
CA (1) CA2054594A1 (no)
CS (1) CS330591A3 (no)
EG (1) EG19826A (no)
FI (1) FI915148A (no)
HU (1) HU214575B (no)
IE (1) IE913785A1 (no)
IL (1) IL99917A0 (no)
MX (1) MX9101873A (no)
MY (1) MY108611A (no)
NO (1) NO180749C (no)
NZ (1) NZ240383A (no)
PH (1) PH31175A (no)
PL (1) PL168902B1 (no)
PT (1) PT99404A (no)
RO (1) RO109735B1 (no)
RU (1) RU2111208C1 (no)
YU (1) YU173791A (no)
ZA (1) ZA918688B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
GB9113626D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
KR0156948B1 (ko) * 1992-03-25 1998-11-16 가와노 다께히꼬 이소인다졸 화합물
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
WO1993020065A1 (en) * 1992-03-27 1993-10-14 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
US5538973A (en) * 1992-03-27 1996-07-23 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
ES2315877T3 (es) 2004-06-18 2009-04-01 Biolipox Ab Indoles utiles en el tratamiento de inflamaciones.
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
KR20070083484A (ko) 2004-07-14 2007-08-24 피티씨 테라퓨틱스, 인크. Ｃ형 간염 치료 방법
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
NZ553329A (en) 2004-07-22 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Thienopyridines for treating hepatitis C
EA200701504A1 (ru) 2005-01-19 2008-02-28 Биолипокс Аб Индолы, пригодные для лечения воспалений
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103965167A (zh) * 2013-01-29 2014-08-06 通化济达医药有限公司 咪唑羧酸衍生物
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
CN106397414A (zh) * 2015-08-14 2017-02-15 陈志龙 杂螺环酮吲哚衍生物的一种制备方法
CN113999204B (zh) * 2021-11-08 2023-09-05 常州大学 一种非手性咪唑型离子化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826862A (en) * 1988-02-12 1989-05-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anthelminthic [(5(6) (1H-azole-1-ylmethyl)benzimidazole]carbamates
GB8820231D0 (en) * 1988-08-25 1988-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
MY108611A (en) 1996-10-31
ZA918688B (en) 1992-08-26
PL168902B1 (pl) 1996-05-31
RO109735B1 (ro) 1995-05-30
EP0488532A1 (en) 1992-06-03
KR920008032A (ko) 1992-05-27
NO914263L (no) 1992-05-04
PL292249A1 (en) 1992-07-13
EG19826A (en) 1996-03-31
AU8691091A (en) 1992-05-07
CS330591A3 (en) 1992-06-17
RU2111208C1 (ru) 1998-05-20
PT99404A (pt) 1992-09-30
CN1061224A (zh) 1992-05-20
PH31175A (en) 1998-03-20
JPH0592969A (ja) 1993-04-16
HU214575B (hu) 1998-04-28
FI915148A0 (fi) 1991-10-31
HU913418D0 (en) 1992-01-28
IL99917A0 (en) 1992-08-18
HUT59677A (en) 1992-06-29
YU173791A (sh) 1994-01-20
NZ240383A (en) 1994-12-22
IE913785A1 (en) 1992-05-22
MX9101873A (es) 1992-06-05
NO914263D0 (no) 1991-10-30
NO180749C (no) 1997-06-11
CA2054594A1 (en) 1992-05-01
AU650294B2 (en) 1994-06-16
FI915148A (fi) 1992-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180749B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolsubstituerte derivater
US5128356A (en) Benzimidazole derivatives and their use
EP0459136B1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
US5304565A (en) Nitrogen containing heterocyclic compounds, their production and use
US5190942A (en) Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
RU2099330C1 (ru) Замещенные имидазолы или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция
AU640505B2 (en) Benzimidazoles
US5212177A (en) Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
Ashton et al. Nonpeptide angiotensin II antagonists derived from 1H-pyrazole-5-carboxylates and 4-aryl-1H-imidazole-5-carboxylates
JPH069572A (ja) ビフェニルスルホニル尿素またはビフェニルスルホニルウレタン側鎖を有するイミダゾール誘導体、その製法およびその使用
BG62309B2 (bg) Бензимидазоли,лекарствени средства, които ги съдържат, и процес за тяхното получаване
US5463073A (en) Thienoimidazole derivatives, their production and use
CZ280584B6 (cs) Substituované azoly, způsob jejich výroby a je jich použití
US5191086A (en) Imidazole and benzimidazole derivatives
WO1993008169A1 (en) Substituted aminopyrimidines as angiotensine ii antagonists
US5187271A (en) N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders
US5250554A (en) Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
HUT59673A (en) Process for producing substituted imidazoles and pharmaceutical compositions containing them
US5407942A (en) Biphenylmethyl-substituted pyridones
EP0501269A1 (en) Imidazole and benzimidazole derivatives
NO300772B1 (no) Benzimidazoler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, og anvendelse av disse
US5234923A (en) Substitute indole and benzimidazole derivatives
EP0721454A1 (en) New pyrazole derivatives as angiotensin ii antagonist
CZ394492A3 (en) Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
WO1994011365A1 (en) Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives