PL168902B1 - Sposób wytwarzania nowych indolo-i benzimidazolopodstawionych pochodnych imidazolu i benzimidazolu PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych indolo- i benzimida- z olopodstawionych pochodnych imidazolu i benzimida- zolu o wzorze 1, w którym X oznacza -N- lub grupe o wzorze 9, przy czym jesli X oznacza -N-, to wówczas zawsze jest obecne podwójne wiazanie, R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, grupe o wzorze -N O 2 lub -CN, R2 oznacza grupe o wzorze -C H 2 O H lub -C O O R 7 , R3 oznacza grupe alkilowa o 2-10 atomach wegla, grupe alkenylowa lub alkinylowa o 3-10 atomach wegla, które to grupy sa ewentualnie podstawione atomem fluoru lub grupa o wzorze -C O 2R 7, grupe cykloalkilowa o 3-8 ato- mach wegla, grupe cykloalkiloalkilowa o 4-10 atomach wegla, grupe cykloalkiloalkenylowa lub cykloalkiloalki- nylowa o 5-10 atomach wegla, grupe o wzorze -(CH2)sZ- (CH2)mR', gdzie R' oznacza atom wodoru, grupe C1-6al- kilowa, C3-6 cykloalkilowa, C2-4 alkenylowa lub C2-4- alkinylowa, ewentualnie podstawiona atomem liczbe 2-3 lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo proleków takich zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym X, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe odszczepiajaca sie, przy czym reakcje prowadzi sie z w jednym lub wielu rozpuszczalnikach w obecnosci srodka sprzegajacego, z wytworzeniem aldehydu o wzorze 4, w którym X, R1, R3, R5 maja wyzej podane znaczenie, który nastepnie redukuje sie z wytworzeniem zwiazku o wzorze la, w którym X, R1, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie 1 ewentualnie otrzymany zwiazek utlenia sie z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza -C O O R 7 i nastepnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól lub prolek. Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indolo- i bennimidazoo ^podstawionych ^damli i benzimidazoH, które są użyteczne jako środki przeciwnadciśnieniowe. Nowe związki hamują działanie hormonu angiotensyny II. Reprezentowane są one ogólnym wzorem 1, w którym X oznacza -N- lub grupę o wzorze 9, przy czym jeśli X oznacza -N-, to wówczas zawsze jest obecne podwójne wiązanie, R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, grupę o wzorze -NO₂ lub -CN, R₂ oznacza grupę o wzorze -CH₂OH lub -COOR7, R3 oznacza grupę

168 902 alkilową o 2-10 atomach węgla, grupę alkenylową lub alkinylową o 3-10 atomach węgla, które to grupy są ewentualnie podstawione atomem fluoru lub grupą o wzorze -CO2R7, grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla, grupę cykloalkiloalkilową o 4-10 atomach węgla, grupę cykloalkiloalJfU.\ 7 zr-TJ-A U' •^V(C h7— - -···· ··*- - * ϊ,ι V*.......— .....

nvlmon s~\ anrlr gdzie R' oznacza atom wodoru, grupę Ci-ealkilową, Ce-ecykloalkilową, C2-4alkenylową lub C2-4alkinylową, ewentualnie podstawioną atomem fluoru lub grupą o wzorze -COOR7, grupę benzylową ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym 1 lub 2 atomami chlorowca, grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupą alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupą nitrową, R4 i R4' oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub chlorowca, grupę chlorowcoalkilową, grupą alkilową, arylową chlorowcoalkilową, cykloalkilową, aryloalkilową lub grupę o wzorze C( = O)R9, R5 oznacza atom wodoru lub grupy o wzorach -C( = O)Rg, -NHSO2CF3, -C OO CH(R ₁5)-OC( = O)Rie, -SO3H, -PO3H, -C(CF3)2OH, -CONHOR15, i -CONHNHSO2CF3 albo grupy o wzorach 10,11,12,13,14,15, 1(^, 17 i 18, R7 oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub perfluoroalkilową o 1-8 atomach węgla, cykloalkilowa o 3-6 atomach węgla, fenylową lub benzylowy, R9 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, cykloalkilową o 3-6 atomach węgla lub grupy o wzorach -(CH2)p-CeH5, OR11 lub NR12R13, R11 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, arylową, aryloalkilową, 5- do 7-członowy pierścień karbocykliczny ewentualnie skondensowany z innym 5-do 7-członowym pierścieniem karbocyklicznym, grupy o wzorach -CH(R7)-O-C( = O)-R22, -CH2-C( = O)-NR21 R22 i -CH 2-C( = O)-OR7 lub grupę o wzorze 19, R12 i R13 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę fenylową, benzylową, ff-metylobenzylową lub razem tworzą pierścień o wzorze 20, Q oznacza atom tlenu lub grupy o wzorach -NR14 lub -CH2-, R14 i R15 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę alkilową, arylową, aryloalkilową lub cykloalkilowa, R1e oznacza grupę C1-6alkilową, grupę o wzorze -NR17R18 lub grupę o wzorze -CH(NH2)CH2-CO2R7, R17 i R18 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę C-i-ealkilową, grupę benzylową lub razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają 3-6 atomów węgla tworzących 4- do 7-członowy pierścień, R19 oznacza atom wodoru, grupę C1-5alkilową lub fenylową, R20 oznacza grupy o wzorach -CN, -NO2 lub -CO2R7, R21 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową, arylową lub aryloalkilową, a R22 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową, arylową, aryloalkilową, alkoksylową, względnie R21 i R22 oznaczają razem grupy o wzorach -(0^^2)2-, -(CH2)3- lub -CH = CH- albo grupę o wzorze 21, Z oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę o wzorze -NR6, m oznacza liczbę 1-5, p oznacza liczbę 0,3, a q oznacza liczbę 2-3. Wynalazek dotyczy również wytwarzania dopuszczalnych w farmacji soli i proleków związków o wzorze 1.

Określenie „grupa arylowa zarówno gdy dotyczy to samodzielnej grupy jak i grupy wchodzącej w skład większego ugrupowania, oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną atomem chlorowca, grupą alkilową, alkoksylową, grupą alkilotio, hydroksylową, alkanoilową, nitrową, aminową, dwualkiloaminową lub trójfluorometylową. Korzystnymi grupami są grupa fenylowa lub jednopodstawiona grupa fenylowa, ale najkorzystniejsza jest grupa fenylowa.

Określenie „grupa alkilowa oznacza zarówno samodzielną jak i stanowiącą część większego ugrupowania, grupę zawierającą 1-10 atomów węgla. Korzystna jest grupa alkilowa zawierająca 1-4 atomów węgla.

Określenie „grupa cykloalkilowa, samodzielna lub stanowiąca część większego ugrupowania, oznacza grupę zawierającą 3-7 atomów węgla.

Określenie „grupa alkoksylowa, samodzielna lub stanowiąca część większego ugrupowania, oznacza grupę zawierającą 1-8 atomów węgla. Korzystna jest grupa alkoksylowa zawierająca 1-3 atomów węgla.

Określenie „atom chlorowca, samodzielny lub w większym ugrupowaniu, dotyczy atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie atom fluoru lub chloru.

Jest zrozumiałe, że nowe związki można przekształcać w postać proleków, to znaczy pochodne estrowe, acetalowe i/lub mieszane acetalowe pochodne związków o wzorze 1. Przykładowo, takie pochodne zostały opisane w publikacji „Design of Prodrugs, wydawca H. Bundgard, Elsevier, 1985 oraz w publikacji „Methods in Enzymology, tom42,str. 309-396, wydawcy K. Widder i wsp., Academic Press, 1985. Chociaż postaci prolekowe związków o wzorze 1 są generalnie reprezentowane przez związki, w których jedna lub kilka grup R11 (Rn nie oznacza atomu wodoru) jest

168 902 obecnych w R 2. - R 4 i/lub R 5, to jest zrozumiałe, że każda reszta przy R11, którą można odszczepić in vivo i otrzymać związek o wzorze 1, w którym Rn oznacza atom wodoru, mieści się w zakresie i duchu wynalazku.

ę r\ ZA O ZA ΙΊΖίΛζϊΙτΜΓ» 1 Sposób* według innolmlzn ηηίοπο no <-xrm orz* r y nuiu/.i\u ρόΐν^ά&ι uu Ł j m, e.

711710 rtp. V- r\ wt· iw ri j«z^viv v »ł 1

Arom υ . ; r„ . .. m o 1 o 100701 ^w y^żej podane znaczenie, poddaje się. reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się, przy czym reakcję prowadzi się z w jednym lub wielu rozpuszczalnikach w obecności środka sprzęgającego, z wytworzeniem aldehydu o wzorze 4, w którym X, R1, R3, R5 mają wyżej podane znaczenie, który następnie redukuje się z wytworzeniem związku o wzorze la, w którym X, R1, R 3, R 4 i R5 mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany związek utlenia się z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym R2 oznacza -COOR 7 i następnie otrzymany związek przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól lub prolek.

Korzystną grupą odszczepiającą się jest atom chlorowca. Reakcję prowadzi się w obecności czynnika sprzęgającego, np. heksametylodisilazanu potasowego, w rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran i dwumetyloformamid. Redukcję aldehydu o wzorze 4 korzystnie prowadzi się środkiem redukującym, takim jak borowodorek sodowy, w rozpuszczalniku, takim jak etanol.

Sposób według wynalazku polega na tym, że w przypadku wytwarzania:

- soli dwulitowej kwasu 5-[[2-butylo-5-(hydroksymetylo)-1H-imidazolilo-5]metylo]-1-(2-karboksyfenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, 2-butylo-1H-imidazolo-5-karboksyaldehyd poddaje się reakcji z estrem etylowym kwasu 5-(bromoetylo)-1-[2-(etoksykarbonylo)fenylo]-1.H-in.dolo-2karboksylowego, po czym otrzymany związek redukuje się i przeprowadza w jego sól dwulitową;

- soli jednolitowej kwasu 2-[5-[[2-butylo-5-(hydroksymetylo)-1H-imidazolilo-1]metylo]-1Hindolilo-1]benzoesowego, 2-butylo-1H-imidazolo-5-karboksyaldehyd poddaje się reakcji z estrem etylowym kwasu 2-[3-(lub 2,3-dwu)bromo-5-(bromoetylo)-1H-indolilo-1]benzoesowego, po czym otrzymany związek redukuje się i przeprowadza w jego sól jednolitową;

- soli jednolitowej kwasu 5-[[2-butylo-5-(hydroksymetylo)-1H-imidazolilo-1]metylo]-1-fenylo-lH-indolo-2-karboksylowego, 2-butylo-1H-imidazolo-5-karboksyaldehydpoddaje się reakcji z estrem etylowym kwasu 5-(bromoetylo)-1-fenylo-1H-indolo-2-karboksylowego, po czym otrzymany związek redukuje się i przeprowadza w. jego sól jednolitową;

- soli jednolitowej kwasu 2-[4-lJ24n]tylo-5-(hydrOks\met.ylo)-1H-imidazolilo-1]metylo|-1Hindolilo-1]benzoesowego, 2-butylo-1H-imidazolo-5-karboksyaldehyd poddaje się reakcji z estrem etylowym kwasu 2-[3-(lub 2,3-dwu)bromo-4-(bromometylo)-1H-indolilo-1]benzoesowego, po czym otrzymany związek redukuje się i przeprowadza w jego sól jednolitową;

- soli dwulitowej kwasu 5-[[2-butylo-4-chloro-5-(hydroksymetylo)-1H-imidazolilo-1]metylo]1-[2-(1H-tetrazolilo-5]-fenylo]-2H-indolo-2-karboksylowego, 2-butylo-4-chloro-5-formyloimidazol poddaje się reakcji z estrem etylowym kwasu 5-(bromoetylo)-1-(2-cyjanofenylo)-1Hnidolokarboksylowego. po czym otrzymany związek redukuje się i przeprowadza w jego sól dwulitową;

- soli jednolitowej kwasu 5-[[2-butylo-4-chioro-5-(hydroksymetylo)-1H-imidazolilo-1]metylob142-(1H.-tetraz.olilo-5]-fenyloJ-2H-indok.>-2-karboksylowego, ester etylowy kwasu 5-[[ 2-but. yl&-4<hho r o-5~-h ydrrjksymetylo)-1 H-imklaίωlik-1JmetyioJ-1-[2-( 1 H-tetrazoido-5]fenylo}-2H-indolo-2-karboksylowego przeprowadza się w jego sól jednolitową;

- soli jednolitowej 2-butylo-4-chloro-1-[[ 1 -[2-(2H-tetrazolilo-5)fenyloj- 1 H-indolilo-4]metylo]1H-imidazolo-5-metanolu, 2-[3-lub 2,3-dwu)bromo-4-(bromoetylo)-1H-indolilo-1]-benzonitryl poddaje się reakcji z 2-butylo-4-chloro-5-formyloimidazolem, po czym otrzymany związek redukuje się i przeprowadza w jego sól jednolitową;

- soli jednolitowej 2-butylo-4-chloro-1-[[1-[2-(2H-tetrazolilo-5)fenylo]-1H-benzimidazolilo4]metylo]-1H-imidazolo-5-metanolu, 2-[4^(b]romometylo)-1H-benzimidazolilo-1]-benzonitryl poddaje się reakcji z 2-butylo-4-chloro-1H-imidazolo-5-katboksyaldehydem. po czym otrzymany związek redukuje się i przeprowadza w jego sól jednosodową;

- soli dwulitowej kwasu 2-butylo-4-chloro-.1-[[1-[2-(2H-teirazolilo-5)fenylo]-1H-indolilo4]metylo]-1H-imidazolo-5-karboksylowego, 2-butylo-4-chloro-1H-imidazolo-5-kart>oksyaldehyd poddaje się reakcji z 2-[2,3-dwubromo-4-(bromometylo)-1H-indolilo-1Jbenzonitrylem, po czym otrzymany związek utlenia się i przeprowadza w sól dwulitową.

168 902

Imidazoaldehyd o wzorze 2, w którym Ri i R3 mają wyżej podane znaczenie, można wytwarzać poddając związek o wzorze 5, w pirydynie, reakcji z czynnikiem utleniającym, np. tlenkiem manganu.

Związek o wzorze 3 można wytwarzać sprzęgając związek o wzorze 6 ze związkiem o wzorze 7, w którym X oznacza atom chlorowca, np. bromu, np. w pirydynie i w obecności miedzi. Otrzymuje się związki o wzorze 8.

Grupę odszczepiającą się L, np. atom chlorowca, taki jak atom bromu, można wprowadzać znanymi sposobami i otrzymywać związki o wzorze 3a.

Związki o wzorze 6 można wytwarzać znanymi sposobami, takimi jakie opisano w J. Heterocyclic Chem., 25, 1 (1988).

Otrzymywane związki o wzorze 1 można przedstawić ogólnym wzorem 1' lub 1, w których R i-R 5 mają znaczenie podane uprzednio dla wzoru 1.

Nowe związki o wzorze 1 hamują działanie hormonu angiotensyny II (A-II) i są tym samym użyteczne, np. jako środki przeciwnadciśnieniowe.

W wyniku działania enzymu reniny na angiotensynogen, pseudoglobulinę znajdującą się w surowicy krwi, powstaje angiotensyna I. Angiotensyna I jest przez enzym przekształcający angiotensynę (ACE) przekształcana w angiotensynę II, która jest aktywną substancją pressorową i uważana jest za czynnik sprawczy różnych postaci nadciśnienia u różnych gatunków ssaków, np. ludzi. Nowe związki hamują działanie A-II na jej receptory w pożądanych komórkach i w ten sposób zapobiegają wzrostowi ciśnienia krwi wywoływanemu przez interakcję pomiędzy hormonem i receptorem. Podanie preparatu zawierającego jeden ze związków (lub ich kombinację) wytworzonych sposobem według wynalazku łagodzi więc zależne od angiotensyny nadciśnienie u ssaków, np. ludzi.

Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 wykazano w poniższej próbie.

Wytwarzanie membrany z komórek mięśni gładkich aorty szczura (RASM): Zawiesinę komórek przemyto buforem A (0,1 mM fluorku fenylometylosulfonylu, 10pg inhibitora trypsyny fasoli sojowej (STI), 20 mM kwasu hydroksyetylodietylenodiaminopropanosulfonowego (HEPES) pH 7,4, rozpuszczonego w DMEM) i homogenizowano w 50 mM Tris-HCl (tris(dibromopropylo)fosforan-HCl), 1 mM EGATA (kwas etylenoglikolobis-e-aminoetylo-N,N'-tetraoctow^;y), 10 mM MgCl2, 0,24 TI (inhibitor trypsyny) jednostek/ml aprotyniny, 0,1 mg/ml 1,10-fenantroliny, przy czym operację tę prowadzono w homogenizatorze Brinkmann Polytron (osiadani4{^:7,3 X 6 sek.). Homogenat przepuszczono przez 2 warstwy zwoju tkaniny i odwirowano 40000 Xg na 20 minut w 4°C. Supernatant odrzucono i membrany ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w buforze i trzy razy przemyto. Granulki ponownie zawieszono w tym samym buforze w stężeniu 0,2 -0,8 mg protein/ml. Aż do czasu użycia komórki homogenatu zmagazynowano w 1 ml próbkach w 80°C.

Wytwarzanie membrany kory nadnercza: Membrany wytworzono w sposób opisany przez A. T. Chiu i współ. „Non-peptide angiotensin II receptor antagonists II Pharmacology of S-8308, Eur. J. Pharmacol. 157:13-21, 1988. W pewnych przypadkach wyeliminowano etap wirowania 13000Xg.

Wiązanie [i²5I]SariRe8 angiotensyny II ([i^IJSI-AII): Próby prowadzono w całkowitej objętości 250pl w rurkach umieszczonych na płytce do mikromiareczkowania (Marsh Biomed Corp.). Mieszanina do inkubowania zawierała 50 pl ([i25I]SI-AII (20-200 pM 70000-180000 cpm (pobudzeń na minutę)); 50 pl leku zmienianego leku lub AII w celu oznaczenia niespecyficznego wiązania (1 μΜ) i inkubowano w buforze.

Wiązanie do membran komórkowych RASM przeprowadzono w następującym buforze testowym: 50mM Tris-HCl pH 7,4, 5 mM MgCl2, 0,1% albumina surowicy bydlęcej, 0,24 TI jednostek/ml, aprotyniny 0,1 mg/ml, 0,1 mg/ml 1,10-fenantroliny, 1 mM PMSF (fluorek fenylometylosulfonowy). Wiązanie do membran kory nadnercza szczura (RAC) przeprowadzono rutynowo w następującym buforze testowym: 50 mM Tris-HCl pH 7,4, 5 mM MgCl2, 0,22% BSA (albumina surowicy bydlęcej). Reakcję wiązania zainicjowano przez dodanie 50 μΐ membran (7 -12 pg proteiny) rozcieńczonych w buforze inkubacyjnym. Nieprzerwanie wstrząsając, rurki inkubowano w 37°C przez 2 godziny (Easyshaker, SLT-Labinstruments, A-5082 Grodig, Austria). Związane i wolne redioligandy wyodrębniono przez jednoczesne przesączenie w urządzeniu do

168 902 zbierania komórek Tomtec™ na materiale filtracyjnym B, który wcześniej wymoczono przez 1 godzinę w 0,1% polietylenoiminie (PEI) w celu zmniejszenia niespecyficznego wiązania. Materia!

filtracyjny przemyto nadmiarem PEI, podczas cyklu mycia wstępnego i membrany w 4°C przesąη λ ______ czono i przemyto 150 mMnaci, υ uhm i niT-icim / ,,4 iuaue tai uiULacyjny usunięto 1 inaświcuono z całą mocą w piecu mikrofalowym przez 3X2 minuty. Wysuszony materiał filtracyjny umieszczono w torbie z próbkami, arkusz stałego wosku scyntylacyjnego Meltilex™ umieszczono na stronie materiału filtracyjnego z membraną i arkusz Meltilex stopiono na matę z zastosowaniem urządzenia do uszczelniania T-Tray Heat Sealer (Wallac, Pharmacia). Impregnowany arkusz zliczono w cieczowym liczniku scyntylacyjnym Betapalte™ (L. Κ. B. Pharmacia, T-tray compatible mod4ji 205) z wydajnością 60%. Oznaczenie protein przeprowadzono na membranie sporządzonej z zastosowaniem reagenta B. C. A., stosując jako standard albuminę krwi bydlęcej. Dane dotyczące wiązania przeanalizowano przez powtarzanie napełniania jednomiejscowego modelu, a stałą inhibitora (Kd) obliczono z wartości IC 50. Eksperymenty porównawcze przeprowadzono rutynowo z 100-200 pM[i25I]SI-AII.

Tabela 1

Przykład nr	Kd (nM)	Dane fizyczne (temp. top. °C)	Przykład nr	Kd (nM)	Dane fizyczne (temp. top. °C)
I	310	>250	XV	6,3	120-158 rozkł.
II	760	152-166	XVI	3600	144-146
III	1700	140-165 rozkł.	XVII	4,5	160-164 rozkł.
IV	79	154-158 rozkł.	XVIII	39	220-222
V	100	>270	XIX	30	115-120
VI	3000	165-17-	XX	25	134-145
VII	6,3	218-220	XXI	31	93-95
VIII	26	240-270 rozkł.	XXII	79	>250
IX	0,8	>280 rozkł.	XXIII	11	>280
X	U	.>•280	XXIV	89	202-210
XI	7,3	135-137	XXV	6,8	245-250 rozkł.
XII	840	>210	XXVI	170	203-210
XIII	13	138-160 rozkł.	XXVII	87	>220
XIV	8,9	144-159	XXVIII	810	>240

Dla obniżenia ciśnienia krwi odpowiednie jest podawanie pojedynczej dawki lub korzystnie 2-4-podzielonych- dawek dziennie, przy dawkowaniu wynoszącym od około 0,1 do 100 mg/kg ciężaru ciała dziennie, korzystnie od około 1 do 15 mg/kg ciężaru ciała. Substancję podaje się korzystnie doustnie ale można również stosować podawanie donosowe, śródskórne i pozajelitowe, takie jak podskórne, domięśniowe, dożylne i dootrzewnowe. Nowe związki są także użyteczne w przewlekłej niewydalności krążeniowej oraz przerostu serca.

Związki wytworzone sposobem według wynalazku można stosować w preparatach w kombinacji ze środkami moczopędnymi do leczenia nadciśnienia. Taką kombinację zawierającą nowy związek i środek moczopędny można podawać potrzebującym tego ssakom w skutecznej dawce dziennej, która wynosi około 30 - 600mg, korzystnie około 30 - 330mg nowego związku i około 15 - 300 mg, korzystnie 15 - 2(00 mg środka moczopędnego. Przykładem środków moczopędnych jakie można stosować w kombinacji z peptydem wytworzonym według wynalazku są tiazydowe środki moczopędne, np. chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlothiazide, trichloromethiazide, polythiazide lub benzthiazide oraz takie jak kwas etakrynowy, ticrynaften, chlorthalidone, furosemide, musolimine, bumetanide, triamterene, amiloride i spironolactone oraz sole powyższych związków.

Związki o wzorze 1 można formować w preparaty do stosowania do obniżenia ciśnienia, takie jak tabletki, kapsułki, eliksiry do podawania doustnego, jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego lub preparaty do podawania do skóry.

168 902

Około 10 - 500 mg nowego związku miesza się z fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem, środkiem wiążącym, środkiem konserwującym, środkiem stabilizującym, środkiem aromatyzującym, itp. i wytwarza się dawki jednostkowe odpowiednie dla praktyki farmaceutycznej. Ilość substancji czynnej w tych preparatach jest taka, że mieści się w podanym uprzednio zakresie.

Wynalazek ilustrują przedstawione poniżej przykłady, przy czym dane fizyczne (temperatury topnienia) związków końcowych podano w tabeli 1 i 2.

Przykład I. Sól dwulitowcowa kwasu 5-[[2-butylo-5-(hydroksymetylo)-1H-imidazolilo-1]) metylo]-1 -(2-karboksyfenylo)-1 H-indolo-2-karboksyk)wego.

A. Ester etylowy kwasu 2-[(4-metylofenylo)hydrazyno]-propionowego.

Mieszaninę 1,2024 g p-tolilohydrazyny (9,84 mmola, 1,0 równoważnik), 1,08 ml (9,84 mmola,

1,0 równoważnik) pirogronianu etylu oraz 3,6 g (300% wagowych) sit molekularnych 3A mieszano w 9,8 ml (1M) chlorku metylenu w temperaturze pokojowej. Po upływie 30 minut mieszaninę przesączono przez bezwodny siarczan magnezowy i zatężono. Otrzymano 2,095 g tytułowego związku A, który stosowano w nstępnym etapie bez oczyszczania i analizowania.

B. Ester etylowy kwasu 5-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego.

Przez roztwór 2,095 g (9,51 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku A w 9,8 ml (1M) bezwodnego etanolu przepuszczano gazowy chlorowodór aż do zaniku związku wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną zatężono, rozpuszczono w ostanie etylu, przemyto roztwór jednokrotnie nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, suszono nad siarczanem sodowym, przesączono przez siarczan magnezu i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 60 g żelu krzemionkowego, eluując najpierw toluenem, po czym mieszaninę 1:4 chloroformu i heksanu, a następnie mieszaniną 2:3 eteru etylowego i heksanu. Otrzymano 1,5187 g tytułowego związku B.

C. Ester etylowy kwasu 2-bromobenzoesowego. Mieszaninę 2,005 g (9,47 mmola, 1,0 równoważnik) kwasu 2-bromobenzoesowego, 1,60 ml (19,9 mmola, 2,0 równoważniki) jodoetanu i 1,68 g (19,9 milimoli, 2,0 równoważniki) wodorowęglanu sodowego w 10 ml (1M) dwumetyloformamidu mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 4 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 20 ml wody i ekstrahowano 3 X 20 ml mieszaniny 1: 1 eteru etylowego i heksanu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 20 ml 10% roztworu wodorosiarczynu sodowego, 20 ml wody i 20 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego. Ekstrakty organiczne następnie suszono nad siarczanem sodowym, przesączono przez siarczan magnezu i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 50 ml żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 1:6 eteru etylowego i heksanu. Otrzymano 2,17 g tytułowego związku C.

D. Ester etylowy kwasu l-[2-(etoksykarbonylo)-fenylo]-5-metylo-lH-indolo-2-karboksylowego.

Mieszaninę 603mg (2,97 mmola, 1,0 równoważnik) związku tytułowego B, 1,699g (7,42 mmola, 2,5 równoważnika) związku tytułowego C, 424 mg (2,97 mmola, 1,0 równoważnik) tlenku miedzi(I) i 3,0 ml pirydyny ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze 130°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu, połączono z wcześniej przygotowaną szarżą tytułowego związku D i przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz przemyto 3 X 30 ml wody, 2 X 30 ml nasyconego 0,5 n kwasu solnego i 30 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego. Roztwór organiczny suszono nad siarczanem sodowym, przesączono przez siarczan magnezu i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 45 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 1:8 eteru etylowego i heksanu. Otrzymano 1,0246g tytułowego związku D.

E. Ester etylowy kwasu 5-(bromometylo)-1)[2-(etoksykarbonylo/fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego.

Mieszaninę 1,,0084 g (2,87 mmola, 1 równoważnik) tytułowego związku D, 531,4 mg (2,96 mmola, 1,03 równoważnika) N-bromosukcynimidu i 20,2 mg (2% wagowe) azobis-izobutyrohitrylu ogrzewano w 47,8 ml czterochlorku węgla, w temperaturze 80°C, w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C, przesączono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 45 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 1:8 eteru etylowego i heksanu i następnie mieszaniną 1:5 tych rozpuszczalników. Otrzymano 1,0524 g tytułowego związku E.

F. Chlorowodorek estru etylowego kwasu pentanoimidowego.

168 902

Przez oziębiony do temperatury 0°C zważony roztwór waleronitrylu (92,0 g, 1,08 mola) w 64 ml (1,08 moli) bezwodnego etanolu w kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litr przepuszczano gazowy chlorowodór. Kolbę okresowo ważono i przepuszczano chlorowodór do osiągnięcia przyrostu ciężaru większego niż 39 g (1,08 ^aola).

K o 1b_ę za mknięto i rtozoctaw/iono w cią gu 6 dm ' temperaturze 0°C, po czym dodano 650 ml zimnego eteru etylowego i mieszaninę pozostawiono w ciągu 24 godzin w temperaturze -30°C. Wytrącony osad odsączono, przeniesiono szybko do dużej zlewki, utarto szybko z zimnym eterem etylowym i znów przesączono. Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 95 g tytułowego związku F w postaci białego osadu.

G. 2-butylo-4-(hydroksyme'tylo)imidazol.

Bombę ciśnieniową Parra wykonaną ze stali kwasoodpornej, o pojemności 300 ml, zawierającą 5,0 g (0,55 mmola) dimeru dwuhydroksyacetonu ozóębiano w łaźni z suchym 1 odem w ciągu jednej godziny. Podczas oziębiania pokrywa bomby była zamknięta i utrzymywana przez zastosowanie niewielkiego podciśnienia. Zamocowanie służące do utrzymywania pokrywy pod ciśnieniem nie było ziębione dla ułatwienia późniejszego operowania. Po dostatecznym oziębieniu bomby, w trójszyjnej kolbie o pojemności 250 ml wyposażonej w chłodnicę chłodzoną suchym lodem wkroplono ciekły amoniak w temperaturze -78°C. Zimną bombę otwarto likwidując podciśnienie, dodano 9,1 g (55 mmoli) tytułowego związku F, a następnie około 55 ml ciekłego amoniaku. Bombę zamknięto i umocowano pokrywę, usunięto z łaźni lodowej i pozwolono na ogrzanie do pokojowej temperatury. Bombę następnie zanurzono do około połowy w łaźni olejowej i ogrzewano w temperaturze 75°C w ciągu 3 godzin. Ciśnienie w tym czasie wzrostło do 320 · 0,007 MPa. Ogrzewanie wtedy przerwano i temperaturę doprowadzono do pokojowej. Kiedy ciśnienie zmniejszyło się poniżej 100 psi, zawór ciśnieniowy powoli otwarto pozwalając na odparowanie amoniaku. Ciepło parowania pozwalało na chłodzenie bomby. Po całkowitym zrównoważeniu ciśnienia bombę otwarto i jej zawartość przeniesiono do zwykłej kolby i bombę przemyto aeetonitrylem. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na 1500 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 80:20:1 chloroformu, metanolu i wodorotlenku amoniowego. Frakcje zawierające główny produkt (Rf = 0,5) połączono i zatężono. Pozostałość krystalizowano z 200 ml acetonitrylu i otrzymano 5,74 g tytułowego związku G o temperaturze topnienia 92-93°C, w postaci białego, krystalicznego produktu.

H. 2-butylo-lH-imidazolo-5-karboksyaldehyd.

Roztwór 3,0 g (19,5 mmola, 1 równoważnik) tytułowego związku G w 100 ml pirydyny ogrzano do temperatury 100°C, po czym dodano 20 g (230 mmoli, 11,8 równoważnika) tlenku manganu(IV). Mieszaninę reakcyjną przesączono, zatężono i pozostałość utarto w eterze etylowym. Otrzymano 2,0 g tytułowego związku H o temperaturze topnienia 113,5 - 114,5°C.

I. Ester etylowy kwasu 5-f(2-^biitylo-5^1fH'rnylo-1H-imidazolilo-l)-metyloj-1-[2-(etoksykarbonylo)fenylo]-1 H-indolo^-karboksylowego.

Roztwór 207,4mg (1,36 mmola, 1,1 równoważnika) w 3,09ml (0,44M) tetrahydrofuranu i 1,03 mł (1,3 M) dwumetyloformamidu ochłodzono do temperaturę 0°C i następnie dodano 1,90 mli (1,42 mmola, 1,15 równoważnika, 0,7M w toluenie) heksametylodisilazanu. Całość mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze 0°C, po czym ogrzano do pokojowej temperatury i następnie dodano 533 mg (1,24 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku E w 2,0 ml (0,6 M) tetrahydro furanu. Całość mieszano w ciągu 4 godzin, po czym dodano wodny nasycony roztwór chlorku amonowego i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem sodowym, przesączono przez siarczan magnezu i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 20g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 8:1 toluenu i acetonu. Otrzymano 517mg tytułowego związku 1.

J. Ester etylowy kwasu 5-[[2-butylo-5-(hydroksymetylo)-1H-imidazolilo-1]metylo]-1-[2-(etoksykarbonylo)fenylo]-1 H-indolo-2-karboksylowego.

Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 517 mg (1,03 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku I w 10,3 ml (0,1 M) bezwodnego etanolu dodano 38,8 mg (1,03 mmola w 3,9 ml bezwodnego etanolu, 1,0 równoważnik) borowodorku sodowego. Całość mieszano w ciągu 20 minut w temper)turzr 0°C, po czym reakcję zatrzymano dodając 0,1 n kwasu solnego do pH 4 i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem sodowym, przesączono przez siarczan magnezowy i zatężono.

168 902

Pozostałość chromatografowano na 20 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 30:1,2:0,05 chloroformu, metanolu i wodorotlenku amonowego. Otrzymano 345 mg tytułowego związku J.

K. Sól dwulitowa kwasu 5-[[2-butylo-5-(hydroksymetylo)-1 H-imidazoWo- 1/metylo]- 1-(2-karboksy1U Ί L·.,„U1,,1 „„ !V-1 H ^JL'k/“i! χ·“111Μ.Μ1Μ^_^··1\.α.1 UUAdJlUyWgU.

Do roztworu 345 mg (0,685 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku J w 5,0 ml (0,14 M) metanolu dodano 5,0 ml (5,0 mmoli, 7,3 równoważnika) 1n roztworu wodnego wodorotlenku litowego. Całość mieszano w ciągu 20 godzin w pokojowej temperaturze i następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i chromatografowano na 20 g żywicy HP-20, eluując kolejno 100 ml wody, 1% acetonem w wodzie (120 ml), 3% acetonem w wodzie (120 ml) i 5% acetonem w wodzie (120 ml). Zebrane frakcje zatężono do objętości około 50 ml i zliofilizowano. Po wykonaniu widm 1³C NMR i 1H NMR produkt rozpuszczono w wodzie, przesączono przez membranę poliwęglanową i zliofilizowano. Otrzymano 277,4 mg tytułowego związku o t. t.>250°C.

Przykład II. Sóljednolitowa kwasu 2-[5-[[2-butylo-5--hydroksymetylo)-1H-imidazolilo-1]metylo]-1 H-indolilo-1 jbenzoesowego.

A. Ester etylowy kwasu 2-(5-metylo-lH-indolilo-l)benzoesowego.

Mieszaninę 730,6mg (5,57 mmola, 1,0 równoważnik) 5-metyloindolu, 3,189g (13,9 mmola, 2,5 równoważnika) tyWłowego związku C z przykładu I, 7797 mg (5,57 mmola, 1$ równoważnik) tlenku miedzi (I) oraz 5,6 ml (1M) pirydyny ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze 120°C. Po ochłodzeniu do pokojowej temperatury mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz przemyto dwa razy wodą, dwa razy 1 n kwasem solnym i raz nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego. Roztwór organiczny suszono nad siarczanem sodowym, przesączono przez siarczan magnezowy i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 50 g żelu krzemionkowego, eluując kolejno mieszaniną 40:1 heksanu i eteru etylowego i mieszaniną 20:1 tych rozpuszczalników. Otrzymano 848 mg tytułowego związku A.

B. Ester etylowy kwasu 2-[3-(lub 2,3-dwu)bromo-5-(bromometylo)-1H-indolilo-1]benzoesowego.

Mieszaninę 834,7mg (2,99 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku A, 1,074g (6,04 mmola, 2,02 równoważnika) N-bromosukcynimidu, 25,0 mg (3% wagowe) azobis-izobutyronitrylu oraz 49,8 ml (0,06 M) czterochlorku węgla ogrzewano w ciągu 2,5 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę następnie ochłodzono do pokojowej temperatury i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml chloroformu i 50 ml mieszaniny 1:1 eteru etylowego i heksanu, przesączono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 50 g żelu krzemionkowego, eluując kolejno mieszaninami 30:1 i 15:1 heksanu i eteru etylowego. Otrzymano 747,7 mg mieszaniny dwubromowanego i trójbromowanego tytułowego związku B.

C. Ester etylowy kwasu 2-[3-(lub 2,3-dwu)bromo-5-[(i^-^-^i^'tylo-5^-^^!rmy:^o-1H-imidazolilo-1)metylo]-1 H-indolilo-1 jbenzoesowego.

Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 273,7 mg (1,80 mmola, 1,15 równoważnika) tytułowego związku H z przykładu I w 3,90 ml (0,46 M) tetrahydrofuranu i 1,30 ml (1,4 M) dwumetyloformamidu dodano 2,68 ml (1,88 mmola, 1,2 równoważnika, 0,7 M w toluenie) heksametylodisilazanu. Mieszaninę ogrzano do pokojowej temperatury w ciągu 15 minut, ochłodzono do temperatury 0°C i następnie dodano 607,1 mg (1,56 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowej mieszaniny związków B w 1,56 ml (1M( tetrahydrofuranu . Mieszaninę mieszano wpokooowet temperaturee w ciągu 3 dni, po czym dodano 15 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku amonowego i ekstrahowano 3 X 15 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem sodowym, przesączono przez siarczan magnezowy i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 35 g żelu krzemionkowego, eluując kolejno mieszaninami 14:1 i 10:1 toluenu i acetonu. Otrzymano 469,2 mg mieszaniny jednobromowanego i dwubromowanego tytułowego związku C.

D. Ester etylowy kwasu 2-[3-(lub 2,3-dwu/bromo-5-[[2-butylo-5-(hyidroksymetylo)-1H-imidazolilo-1]metylo-1 H-indolilo-1 jbenzoesowego.

Do roztworu 469,2 mg (1,02 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowej mieszaniny związków C w

10,2 ml (0,1 M) bezwodnego etanolu dodano w pokojowej temperaturze 36,6 mg borowodorku sodowego rozpuszczonego w 3,9 ml bezwodnego etanolu (1,02 mmola, 1,0 równoważnik). Całość mieszano w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze, po czym dodano 1 n kwasu solnego do odczynu kwaśnego i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano trzy razy

168 902 octanem etylu. Ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem sodowym, przesączono przez siarczan magnezowy i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 18 g żelu krzemionkowego, eluując kolejno mieszaninami 30:0,8:0,05; 30:1:0,05 i 30:2:0,05 chloroformu, metanolu i wodorotlenku amonowego. Otrzymano 466,11 mg mieszaniny jednobrornowanego i dwubromowanego tytułowego związku D.

E. Ester etylowy kwasu 2-[5-[[2-butylo-5--hydroksymetylo)-1 H-imidazolilo- 1]metylo]-1 H-indolilo-1 ]benzoesowego.

Przez mieszaninę 420 mg (0,823 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowej mieszaniny D, 0,34 ml (2,47 mmola, 3,0 równoważniki) trójetyloaminy, 84mg (2% wagowych) wodorotlenku palladowego na węglu aktywnym i 16,4 ml (0,05 M) bezwodnego etanolu przepuszczano w ciągu 45 minut wodór w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono etanolem, przesączono przez regenerowaną celulozę i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 10 g żelu krzemionkowego, eluując kolejno - mieszaninami 20:10:0,05, 20:20:0,05 i 10:20:0,05 heksanu, acetonu i wodorotlenku amonowego. -Otrzymano 321,3 mg tytułowego związku E.

F. Sóljednolitowa kwasu 2-[[[2-butylo-5--hydroksynietylo)-1 H-imidazolilo- 1]metylo]- 1H-indolilo-1] benzoesowego.

Do mieszaniny 252,7 mg (0,586 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku E i 1ml (0,60M) metanolu dodano 1,0ml (1,0mmol, 1,7 równoważnika) 1n roztworu wodorotlenku litowego i całość mieszano w ciągu 3 dni w pokojowej temperaturze. Pozostałość po zatężeniu rozpuszczono w wodzie i chromatografowano na żywicy HP-20, eluując 100 ml wody, 75 ml 2% acetonu w wodzie, 75 ml 5% acetonu w wodzie, 100 ml 10%o acetonu w wodzie i 100 ml 20% acetonu w wodzie. Zebrane frakcje zatężono do objętości około 50 ml i liofilizowano. Po wykonaniu widm „C NMR i 1H NMR produkt rozpuszczono w wodzie (20 ml), przesączono przez membranę poliwęglanową i zliofilizowano. Otrzymano 184,1 mg tytułowego związku, o t. t. 152 - 166°C.

Przykład III. Sóljednolitowa kwasu 5-[[2-butylo-5-(hydroksymetylo)-1 H-imidazolilo- 1]metylo]-1 -fen y lo-1 H-indol o-2-karboksylowego.

A. Ester etylowy kwasu 5-metylo-1-fenylo-1H-indolo-2-karboksylowego.

Do roztworu 1,016g(5,0mmoli, 1,0 równoważnik) indolu tytułowegoB i 1,32 ml (12,5 mmola, 2,5 równoważnika) bromobenzenu w 5 ml (1M) pirydyny dodano 715mg (5,0 mmoli, 1,0 równoważnik) tlenku miedzi(I). Całość ogrzewano w ciągu 5,5 godzin w temperaturze 130°C. Po upływie 2,5 godziny dodano 0,4 ml bromobenzenu i 215 mg tlenu miedzi(I). Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu i przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz przemyto 3 X 50 ml wody, 2 X 50 ml 0,5 n kwasu solnego i 50 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Brązową pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując roztworem eteru etylowego w heksanie. Otrzymano 1,107 g tytułowego związku A; TLC: Rf = 0,48 (żel krzemionkowy, eter etylowy, heksan, 1:3).

B. Ester etylowy kwasu 5-(bromometylo)-l-fenylo-lH-indolo-2-karboksylowego.

Mieszaninę 1,105 g (3,96 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku A, 726 mg (4,08 mmola, 1,04 równoważnika) N-bromosukcynimidu, 22 mg (2% wagowe) azobis-izobutyronitrylu oraz 40 ml (0,1 M) czterochlorku węgla ogrzewano w ciągu 75 ml w łaźni olejowej w temperaturze 80-90°C. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury 0°C, wytrącony osad odsączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując 10% eterem etylowym w heksanie. Otrzymano 872 mg tytułowego związku B. TLC: Rf = 0,42 (żel krzemionkowy, eter, heksan, 1:3).

C. Ester etylowy kwasu 5-[[2-butylo-5-formylo-1H-imidazolilo-1]metylo]-1-fenylo-1H-indolo-2-karboksylowego.

Roztwór 105 mg (0,69 mmola, 1,15 równoważnika) tytułowego imidazoloaldehydu H z przykładu Iw 1,44 ml destylowanego tetrahydrofuranu i 0,48 ml (0,3 M) dwumetyloformamidu chłodzonego pod argonem w łaźni lodowej i następnie wkroplono 1,03 ml (0,72 mmola, 1,2 równoważnika) 0,7 n roztworu heksametylodisilazanu potasowego w toluenie. Łaźnie chłodzącą usunięto i całość mieszano w ciągu 20 minut, po czym znów chłodzono w łaźni lodowej, dodano roztwór 215 mg (0,6 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku B w 1ml tetrahydrofuranu i powoli ogrzano do pokojowej temperatury. Mieszaninę mieszano w pokojo wej temperaturze w ciągu

168 902 nocy, dodano nasyconego roztworu wodnego chlorku amonowego i ekstrahowano 3X30 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu kizemionkowym, eluując mieszaninami 1:15, 1:121 1:10 acetonu i toluenu. Otrzymano 251 mg tytułowego związku C. TLC: Rf = 030 (żel krzemionkowy, aceton-toluen, 1:4).

D. Ester etylowy kwasu 5-[[2-butylo-5-(hydroksymetylo)-1H-imidazolilo-1]metylo]-1) fenylo-1 H-iPdiolo-karbυlslylowego.

Do roztworu 251 mg (0,58 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku C w 5,8 ml (0,1 M) etanolu dodano roztwór 22 mg (0,58 mmola, 1,0 równoważnik) borowodorku sodowego w 2 ml etanolu. Po upływie 75 minut reakcję zatrzymano dodając 1 n kwas solny do pH 4. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym dodano wody i roztwór zalkalizowano stałym wodorowęglanem sodowym. Produkt ekstrahowano 3X20 ml octanu etylu, suszono pod bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując kolejno mieszaninami 1:1 i 1:2 heksanu i acetonu zawierającymi 0,05% wodorotlenku amonowego. Otrzymano 219 mg tytułowego związku D. TLC: Rf = 0,31 (żel krzemionkowy, heksan-aceton, 1:2, z dodatkiem wodorotlenku amonowego).

E. Sól jednolitowa kwasu 5-[[2-butylo-5-(hydroksymetylo)-1H-imidazolίlo-1]metylo]-1) fenylo-1 H-indolilo-2-karboksylowego.

Do roztworu 218 mg (0,507 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku D w 2,5 ml metanolu dodano 1,5 ml 1n roztworu wodorotlenku litowego, w wyniku czego wytrącił się osad. Mętną mieszaninę mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i naniesiono na kolumnę załadowaną 20 ml żywicy HP-20. Kolumnę eluowano około 250 ml wody do uzyskania odczynu obojętnego, po czym wzrastającymi ilościami acetonu w wodzie (100 ml 5% roztworu, 100 ml 10% roztworui 100 ml 15% roztworu). Produkt był eluowany 10 i 15% roztworem acetonu. Połączone frakcje zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do małej objętości i zliofilizowano. Po wykonaniu widm NMR produkt rozpuszczono w wodzie, przepuszczono przez membranę poliwęglanową i powtórnie zliofilizowano, otrzymując 164 mg tytułowego związku o t. t. 140 165°C (rozkład).

Przykład IV. Sól jednolitowa kwasu 2-[4-[[2-butylo-5-(hydroksymetylo)-1H-imidazolilo- 1]metylo]-1 H-indolilo-1 jbenzoesowego.

A. 2-(2-(2-metylo-6-nitrofenylo)etylideno)hydrazynokarboksyamid.

Mieszaninę 1,77 ml (12,23 mmola, 1,0 równoważnik) 3-nitro-o-ksylenu, 2,11 ml (15,88 mmola,

1,2 równoważnika) dwumetyloacetalu dwumetyloformamidu, 7,35 ml (1,8 M) dwumetyloformamidu oraz 1,32 ml (15,88 mmola, 1,2 równoważnika) pirolidyny ogrzewano w ciągu 8 godzin w temperaturze 110°C. Mieszaninę następnie ochłodzono do pokojowej temperatury i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 7,35 ml (1,8 M) dwumetyloformamidu i dodano w pokojowej temperaturze roztwór 1,55 g (13,89 mmola, 1,05 równoważnika chlorowodorku semikarbazydu w

1,2 ml (14,55 mmola, 1,1 równoważnika) stężonego kwasu solnego i 16,5 ml (0,8 M) wody. Całość mieszano w ciągu 30 minut w pokojowej temperaturze, ochłodzono do temperatury 0°C i przesączono. Wytrącony osad przemyto 30 ml wody, 15 ml zimnego etanolu i 25 ml eteru etylowego. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2,44 g tytułowego związku A.

B. 4-metylo-1H-indol.

Mieszaninę 206,6 mg (0,875 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku A, 1,75 ml (0,5 M) etanolu i 41,3 mg (20% wagowych) 10% palladu na węglu aktywnym wstrząsano w aparacie Parra pod ciśnieniem wodoru 60 psi w ciągu 5 godzin. Mieszaninę rozcieńczono metanolem, przesączono przez regenerowaną celulozę i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 5 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując kolejno mieszaninami 4:1 i 3:1 chloroformu i heksanu. Otrzymano

101,7 mg tytułowego związku B.

C. Ester etylowy kwasu 2-(4-metylo-1H-indolilo-1)-benzoesowego.

Mieszaninę 101,5 mg (0,774 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku B, 443 mg (1,93 mmola, 2,5 równoważnika) o-bromobenzoesanu etylu (związek C z przykładu I), 132,9 mg (0,928 mmola, 1,2, równoważnika) tlenku miedzi(I) oraz 0,77 ml (IM) pirydyny ogrzewano w ciągu 2

168 902 godzin w temperaturze 130°C. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu i przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz przemyto dwukrotnie wodą, dwukrotnie 1 n kwasem solnym i raz nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, po czym suszono nad siarczanem sodowym, przesączono przez siarczan magnezowy i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 10 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując kolejno mieszaniną 1:2 toluenu i heksanu, i następnie mieszaniną 1:10 eteru etylowego i heksanu. Produkt chromatografowano powtórnie na 10 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując kolejno mieszaninami 1:40 i 1:10 eteru etylowego i heksanu. Otrzymano 154 mg tytułowego związku C.

D. Ester etylowy kwasu 2-(3-(lub 2,3-dw'u)bromo-4-(bromometylo)-1H-indolilo-1)benzoesowego.

Mieszaninę 146,8 mg (0,526 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku C, 188,9 mg (1,06 mmola, 2,02 równoważnika) N-bromosukcynimidu, 4,4 mg (3% wagowe, Chemical Dynamics Corp.) azobis-izobutyronitrylu i 8,8 ml (0,06 M) czterochlorku węgla ogrzewano w ciągu 30 minut w temperaturze 60°C. Kropla mieszaniny dała ujemny wynik w teście ze skrobią i jodkiem potasowym. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C, przesączono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 10 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując kolejno mieszaninami 1:40 i 1:10 eteru etylowego i heksanu. Otrzymano 112,7 mg tytułowego związku D w postaci mieszaniny pochodnej dwubromowej i pochodnej trójbromowej.

E. Ester etylowy kwasu 2-[3-(lub 2,3-dwu)bromo-4-[(2-butylo-5-formylo-1H-imidazolilo-1 )metylo 1]-1 H-indolilo-1 ]benzoesowego.

Do mieszaniny 112,7 mg (0,258 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku D i 43,2 mg (0,284 mmola, 1,1 równoważnika) tytułowego związku H z przykładu I, rozpuszczonej w 0,52 ml (0,5M) III-rz.-butanolu i 0,26ml (1M) tetrahydrofuranu, dodano 36,5mg (0,309 mmola, 1,2 równoważnika) III-rz.-butoksylanu potasowego i całość mieszano w ciągu 4 godziny w pokojowej temperaturze. Następnie, dodano jeszcze 0,26 ml III-rz.-butanolu i mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 60°C. Mieszaninę ochłodzono do pokojowej temperatury, zatrzymano reakcję dodając nasycony roztwór wodny chlorku amonowego i wodę, po czym ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem sodowym, przesączono przez siarczan magnezowy i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 5 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując mieszaniną 12:1 toluenu i acetonu. Otrzymano 128 mg tytułowego związku E.

F. Ester etylowy kwasu 2-(3-(lub 2,3-dwu)bromo-4-['(2-butylo-5-(hydroksymetylo)-1 H-imidazolilo-1 )metylo]-1 H-indoiilo-1 --benzoeso wego.

Do roztworu 123,3 mg (0,242 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku E w 2,4 ml (0,1 M) etanolu dodano w pokojowej temperaturze 9,2 mg (0,242 mmola, 1,0 równoważnik) borowodorku sodowego rozpuszczonego w 0,92 ml etanolu. Całość mieszano w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze, zatrzymano reakcję dodatkiem 1 n kwasu solengo i zatężono. Do pozostałości dodano nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Ekstrakty organiczne przesączono przez siarczan magnezowy i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 5g żelu krzemionkowego (Merck), eluując mieszaniną 30:0,8:0,05. Otrzymano 125,2 mg tytułowego związku F.

G. Ester etylowy kwasu 2-(4-[(2-butylo-5-(hydroksymetylo)- 1H-imidazolilo-l)inetyloj-1H-iiKk)lilo- ^benzoesowego.

Przez mieszaninę 117,4 mg (0,230 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku F, 23,5 mg (20% wagowych) wodorotlenku palladowego na węglu aktywnym, 0,10 ml (0,690 mmola, 3,0 równoważniki) trójetyloaminy i 4,6 ml (0,05 M) etanolu przepuszczano wodór w ciągu 45 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono etanolem, przesączono przez regenerowaną celulozę i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 5g żelu krzemionkowego (Merck), eluując mieszaniną 30:0,7:0,05 chloroformu, metanolu i wodorotlenku amonowego. Otrzymano 65,2 mg tytułowego związku G.

H. Só^ednolitowa kwasu 2-(4-[(2-butylo-5--łlydroksymetylo)-1H-imidazolilo-1)metyls]-1H-indolilo-1 benzoesowego.

Mieszaninę 65,2 mg (0,151 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku G i 1 ml metanolu oraz 1ml 1n roztworu wodnego wodorotlenku litowego mieszano w ciągu 3 dni w pokojowej temperaturze, po czym zatężono i chronatografowaeo na 10 g żywicy HP-20, eluując kolejno

168 902

100 ml wody, 80 ml 5% acetonu w wodzie, 80 ml 10% acetonu w wodzie, 80 ml 20% acetonu w wodzie i 80 ml 35% acetonu w wodzie. Frakcje eluowane 10 - 35% acetonem zatężono do objętości około 25 ml i zliofilizowano. Po wykonaniu widm NMR produkt powyższy rozpuszczono w. 15 ml wody, przesączono przez membranę poiiwęgianową i powtórnie zliofihzowano. Otrzymano

64,7 mg tytułowego związku o 1.1. 154 - 158°C (rozkład).

Przykład V. Sól dwulitowa kwasu 5-[[2-butylo-4-chloro-5-(hydroksymetylo)-1H-imidazolilo-1 (metylo)-1 ^2^ Hi H-tetrazohlo-5)enyylo--2H-inZolo-0-ka-Okksyloweoo.

A. Ester etylowy kwasu 1-(2-cyjanofenylo)-5-metylo-1H-indoio-2okarboksylowego.

Mieszaninę 2,027 g (9,975 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku B z przykładu I,

226 g (1995 mmola, 2,0 równoważniki) sproszkowanego węglanu potasowego, 2,71 ml (24,9 mmola, 2,5 równoważnika) 2-fluorobenzonitrylu, 263 mg (0,99 mmola, 0,1 równoważnika) eteru 18-koronowego-6 i 20 ml (0,5 M) dwumetyloformamidu mieszano i ogrzewano w łaźni olejowej w temperaturze 150 ± 5°C. Po upływie 3,5 godziny dodano 1,1 ml (9,975 mmola, 1,0 równoważnik) 2-fluorobenzomtryiu, zaś po upływie 18 godzin 263 mg (0,1 równoważnika) eteru 18-koronowego6. Całość ogrzewano w ciągu 28 godzin, po czym ochłodzono, rozcieńczono wodą i ekstrahowano 3 X 100 ml mieszaniny 1: 1 eteru etylowego i heksanu. Połączone ekstrakty przemyto jednokrotnie wodą i jednokrotnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na 150 g żelu krzemionkowego, eluując najpierw szybciej wędrujące zanieczyszczenia mieszaniną 2:1 toluenu i heksanu, a następnie toluenem pożądany produkt. Otrzymano 1,88 g tytułowego związku A. TLC: Rf = 0,41 (żel krzemionkowy, 5% octan etylu w toluenie, UV).

B. Ester etylowy kwasu 5-(bromometylo)-1o(2-cyjanofenylo)-1H-mdoiz-2-karboksylowego.

Do roztworu 1,88 g (6,17 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku A w 62 ml (0,1 M) czterochlorku węgla dodano 1,13 g (6,36 mmola, 1,03 równoważnika) N-bromosukcynimidu i 38 mg ' (2% wagowe, Chemical Dynamics Corp.) azobis-izobutyronitrylu. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 5 godzin. Kropla mieszaniny dała negatywny wynik testu ze skrobią i jodkiem potasowym. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej, wytrącony osad odsączono i przemyto zimnym czterochlorkiem węgla. Przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na 180g żelu krzemionkowego. Szybciej wędrujące zanieczyszczenia eluowano 5% acetonem w heksanie, a pożądany bromozwiązek 10% acetonem w heksanie. Otrzymano 1,54 g tytułowego związku B. TLC: Rf = 0,29 (żel krzemionkowy, 20% aceton w heksanie, UV).

C. 2-butyio-4-chioro-5-formyioimidanol.

Do chłodzonego w łaźni lodowej roztworu 6,15 g (39,9 mmola) tytułowego związku G z przykładu I w mieszaninie 40 ml bezwodnego etanolu i 80 ml tetrahydrofuranu dodano 5,9 g (44,4 mmola) N-chiorosukcynimidu, małymi porcjami w ciągu 60 minut. Całość mieszano w ciągu 30 minut w łaźni lodowej, po czym w ciągu 30 minut w temperaturze 25°C. Uzyskano negatywny wynik testu skrobio-jodowego. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucierano z 400 ml eteru etylowego, uzyskując brunatny osad. Ługi macierzyste z ucierania zatężono i pozostałość ucierano z 40 ml eteru etylowego, otrzymując dodatkową porcję brunatnego osadu. Połączone produkty rozpuszczono w 200 ml pirydyny, ogrzano do temperatury 100°C i dodano 20 g dwutlenku manganu. Otrzymaną czarną mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 100°C. Gorący roztwór przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na 500 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 3:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano główny produkt o, Rf = 0,4. Produkt ten ucierano z eterem naftowym i otrzymano 3,9 g tytułowego związku C w postaci białego, krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 96 - 97°C.

D. Ester etylowy kwasu 5-[(2-butylo-4-chłoro-5-formylo-1'H-imidazohIo-1)metylo]-1-(cyjanofenylo)-1 H-indolo-2-karboksylowego.

Do roztworu 1,16 g (3,026 mmola, 1 równoważnik) tytułowego związku B i 621 mg (3,33 mmola, 1,1 równoważnika) tytułowego związku C w 15,1 ml (0,2 M) dwumetyloformamidu dodano pod argonem 462 mg (3,78 mmola, 1,25 równoważnika) III-rz.-butzksyianu potasowego i 160 mg (0,6 mmola) eteru 18-koronowego-6. Całość mieszano w ciągu 27 godzin w pokojowej ternepraturze, po czym reakcję zatrzymano dodatkiem nasyconego roztworu chlorku amonowego i

168 902 mieszaninę rozcieńczono wodą. Produkt ekstrahowano 3X50ml octanu etylu, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na 120 g· żelu krzemionkowego. Nieprzereagowany wyjściowy imidazol eluowano 10% acetonem w heksanie zaś pożądany produkt 20% acetonem w heksanie. Otrzymano 815 g tytułowego związku D. TLC: Rf = 0,34 (żel krzemionkowy, 30% aceton w heksanie, UV).

E. Ester etylowy kwasu 5-[(2-butylo-4-chloro-5--hydroksymrtylo)-1H-imędazolilo-1)metylo]-1-(2-cyjanofenylo)-1 H-indolo-2-karboksylowego.

Do roztworu 815 mg (1,67 mmola, 1 równoważnik) tytułowego związku D w 17 ml (0,1 M) etanolu dodano roztwór 63 mg (1,67 mmola, 1 równoważnik) borowodorku sodowego w 5 ml etanolu. Całość mieszano w ciągu jednej godziny w pokojowej temperaturze, po czym zakwaszono 1 n kwasem solnym do pH 4 i mieszano w ciągu 30 minut w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano rozcieńczony roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano 3 X 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad bezwodnym siarczanem megnezowym i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na 70 g żelu krzemionkowego, eluując mniej polarne zanieczyszczenia kolejno mieszaninami 1:1 i 2:1 eteru etylowego i heksanu. Pożądany alkohol eluowano eterem etylowym i otrzymano 569 mg tytułowego związku E. TLC: Rf = 0,48 (żel krzemionkowy, eter etylowy, UV).

F. Ester etylowy kwasu 5-[(2-butylo-4-chloro-5-)hydroksymetylo]indolo-2-karboksylowego.

Roztwór 72,2 mg (0,1429 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku E i 71,2 mg (0,214 mmola, 1,5 równoważnika) azydku trójbutylocyny w 1,4 ml (0,1 M) ksylenu ogrzewano w łaźni olejowej w temperaturze 140-150°C. Po upływie 6 godzin dodano jeszcze 47,5 mg (0,1429 mmola, 1 równoważnik) azdyku trójbutylocyny i mieszanie kontynuowano w ciągu następnych 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na 13 g żelu krzemionkowego, eluując kolejno 3% roztworem metanolu w chlorku metylenu zawierającym 0,2% kwasu octowego i 5% roztworem metanolu w chlorku metylu zawierającym 0,2% kwasu octowego. Otrzymano 55 mg tytułowego związku F. TLC: Rf = 0,28 (żel krzemionkowy, 7% roztwór metanolu w chlorku metylenu zawierającym 2 krople kwasu octowego, UV).

G. Sól dwulitowa kwasu 5-[(2·^^^tylι^-^^-t^i^lι^^<^-5^(1^2^<^^oksyme^ylo)-1H-imίdazolil<^l-1_)metylo]-1-(2-(1H-tetrazolilo-5)-fenylo)-2H-indolo-2-karboksylowego.

Do roztworu 55 mg (0,102 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku F w 1ml metanolu dodano 1ml 1n roztworu wodorotlenku litowego. Całość mieszano w ciągu 20 godzin w pokojowej temperaturze i następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość połączono z produktem otrzymanym z podobnej reakcji prowadzonej w skali (0,04 mmola) i następnie oczyszczano na kolumnie zawierającej 12 ml żywicy HP-20. Kolumnę najpierw eluowano wodą, a następnie 2% acetonem w wodzie. Pożądany produkt zaczynał się eluować po przepuszczeniu około 50 ml wody, elucja zaczyna zachodzić szybciej po dodaniu acetonu. Połączone frakcje zawierające produkt zatężono do małej objętości i zliofilizowano. Po wykonaniu widm NMR produkt rozpuszczono w 10 ml wody, przepuszczono przez filtr poliwęglanowy i powtórnie zliofilizowano. Otrzymano 55,0 mg tytułowego związku 1.1. > 270°C.

Przykład VI. Sóljednosodowa kwasu 5-[[2-butylo--4-ehloro-5-(hydroksymetylo)-1H-imidazolilo-1 ]metylo]-1 -[2-(2H-tetrazolilo-5)fenylo]-1 H-indolo-2-karboksylowego.

Do roztworu 82 mg (0,153 mmola, 1 równoważnik) tytułowego związku F z przykładu V w 5 mi metanolu dodano 0,31 ml (2,0 równoważniki) 1 n roztworu wodorowęglanu sodowego. Całość mieszano w ciągu kilku minut w pokojowej temperaturze, po czym odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość naniesiono na kolumnę załadowaną 10 ml żywicy HP-20, i eluowano najpierw wodą, a następnie acetonem z wodą przy zwiększającej się stopniowo o 5% zawartości acetonu. Produkt był eluowany 15-20% acetonem w wodzie. Połączone frakcje zawierające produkt zliofilizowano, wykonano widma NMR, rozpuszczono w 10 ml wody, przepuszczono przez membranę poliwęglanową i powtórnie zliofilizowano. Otrzymano 63,5 mg tytułowego związku o t. t. 165 - 170°C.

168 902

Przyk ł a dVII. Sól jednolitowa 2-butylo-4-chloro-1-[[1 -[2-(2H-tetrazolilo-5)fenyloJ-1 H-indolilo-4]metylo|-1H-imidazolo-5-metanolu.

A. 1 -(2-cyjanofenylo)-4-mttylo-1 H-indol.

Mieszaninę 1,042g (7,94 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku B z przykładu IV, 1,29 ml (11,91 mmola, 1,5 równoważnika), 2,195 g (15,88 mmola, 2,0 równoważniki) węglanu potasowego i 7,94ml (1M) dwumetyloformamidu ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze 150°C. Mieszaninę następnie ochłodzono do pokojowej temperatury, rozcieńczono 20 ml wody i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszono nad siarczanem sodowym, przesączono przez siarczan magnezowy i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 50 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując kolejno mieszaninami 1:3 i 1:1 chloroformu i heksanu. Otrzymano 1,57 g tytułowego związku A.

B. 2-[3-(lub 2,3-dwu)bromo-4-(bromometylo)-1H-mdolilo-1Jbenzomtrylu.

Do roztworu 1,557 g (6,70 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku A w 134 ml (0,05 M) czterochlorku węgla i 26,8 ml (0,25 M) benzenu dodano 3,615 g (20,11 mmola, 3,0 równoważniki) N-bromosukcynimidu. Mieszaninę naświetlano silną lampą w ciągu 3 godzin w pokojowej temperaturze, po czym rozcieńczono 134 ml (0,05 M) chlorformu, ochłodzono do temperatury 0°C, przesączono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 100 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując kolejno mieszaninami 1:1, 2:3 i 1:2 heksanu i chloroformu. Otrzymano 2,268 g tytułowego związku B.

C. 2-[3-(lub 2,3-dwu)bromo-4-[(2-butylo-4-chloro-5-formylo-1 H-imidazolilo-1 )mety lo]-1 H-uidolilo-1]benzonittyl.

Do roztworu 2,268 g (4,84 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku B i 993 mg (5,32 mmola, 1,1 równoważnika) tytułowego związku C z przykładu V w 9,7 ml (0,5 M) ΙΙΙ-rz.-butanolu i

9,7 ml (0,5 M) dwumetyloformamidu dodano 671 mg (5,80 mmola, 1,2 równoważnika) III-rz.butoksylanu potasowego i całość ogrzewano w ciągu 90 minut w temperaturze 60°C. Mieszaninę ochłodzono do pokojowej temperatury, rozcieńczono 40 ml wody i ekstrahowano 3 X 30 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne przemyto 20 ml wody i 20 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, suszono nad siarczanem sodowym, przesączono przez siarczan magnezowy i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 100 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując mieszaniną 25:1 toluenu i octanu etylu. Otrzymano 1,865 g tytułowego związku C.

D. 2-[3-(2,3-dwu)bromo-4-[(2-butylο-4-chloro-5-(hydroksymetylo)-1 H-imidazolilo-1 )me-yloj-1 H-indolilo- 1]benz.onitr yl.

Do roztworu 1,865 g (3,24 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku C w 32,4 ml (0,1M) etanolu dodano roztwór 124mg (3,24 mmola, 1,0 równoważnik) w 12,4ml etanolu. Całość mieszano w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze, po czym zatrzymano reakcję dodatkiem 1 n kwasu solnego i zatężono. Do pozostałości dodano nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i wody, po czym ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, ekstrakty suszono nad siarczanem sodowym, przesączono przez siarczan magnezowy i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 50 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując kolejno mieszaninami 10:1 i 5:1 chloroformu i eteru etylowego. Otrzymano 1,638 g tytułowego związku D.

E. 2-(4-[(2-butylo-4-chloro-5-(hydroksymetylo)- 1 H-imidazolilo-1 )metylo ]-1 Himdoinobbenzo nitryl.

Przez mieszaninę 1,638 g (2,84 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku D, 328 mg (20% wagowych) wodorotlenku palladu na węglu aktywnym, 1,19 ml (8,52 mmola, 3,0 równoważniki) trójetyloaminy i 56,8 ml (0,05 M) etanolu przepuszczano wodór w ciągu 45 minut. Mieszaninę rozcieńczono 60 ml metanolu, przesączono przez regenerowaną celulozę i zatężono. Pozostałość chromatografowano na 35 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując mieszaniną 4:1 chloroformu i octanu etylu. Otrzymano 1,188 g tytułowego związku E.

F. 2-butylo-4-chloro-1-[[1 -(2-(2H-tetrazolilo-5)fenylo)-1 H-indolilo-4-]metylo]-1 ^^03zolo-5-metanol.

Roztwór 1,119 g (2,67 mola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku E 2,218 g (6,68 mmola, 2,5 równoważnika) azydku trójbutylocyny w 10,7 ml (0,25 M) ksylenu ogrzewano w ciągu 5 godzin w temperaturze 150°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do pokojowej temperatury i zatężono.

168 902

Pozostałość chromatografowano na 75 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując kolejno mieszaninami 30:1,5:0,05 i 30:3:0,05 chloroformu, metanolu i kwasu octowego. Otrzymano 940 mg tytułowego związku F.

Γ2 CA1 O Λ 1 ΓΓ1 ΠΕΓ tatrr

g. out JVóll.ljtll.ϋlΛ Lwau.V_l-l^f-yv.L-l<-ΓG^-rtri--^-1—ί2.-(νΙΓ<

.min rn _-in_d

JlllV _______IM 1 TJ inM...,., γ^r-A_l) ΐν/! X A--l.H^-ilidr

Ί™₄ylo]-1 H-imidazolo-5-metanolf.

Do roztworu 940 mg (2,03 mmola, 1,0 równoważnik) tytułowego związku F w 10 ml metanolu (0,2 M) dodano 10 ml 1n roztworu wodorotlenku litowego. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 30 minut, a następnie zatężono. Pozostałość chromatografowano na 50 g żywicy HP-20, eluując kolejno 400 ml wody, 400 ml 5% acetonu w wodzie, 400 ml 10% acetonu w wodzie, 400 ml 20% acetonu w wodzie i 400 ml 30% acetonu w wodzie. Odpowiednie frakcje eluowane 20-30% roztworem acetonu zatężono do objętości około 50 ml i rlirfϊlirrwano. Po wykonaniu widm NMR produkt rozpuszczono w 50 ml wody, przesączono przez membranę poliwęglanową i powtórnie zliofilizowano. Otrzymano 708 mg tytułowego związku o 1.1. 218 - 220°C.

Przykład VIII. Sóljednolitowa 2-butylo-4-chlotr-1-[[1-(2-(2H-tettazolilo-5)fentlo)-1 H-bcnzimidazolilo-4-]metylo]-1 H-imidazolo-ó-metanolu.

A. 4-metylo-1H-benrimidazrl.

Do roztworu 675 mg (5,53 mmola) 2,.3-dwfrminrtolfenu w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano 0,77 (5,53 mmola) trójetyloaminy. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C, dodano 0,50 ml (5,53 mmola) eteru 1,1-dwuchlorometylometylowego i doprowadzono temperaturę do pokojowej. Po upływie 20 godzin reakcję zatrzymano dodatkiem wodorowęglanu sodowego, fazę wodną ekstrahowano octanem etylu, ekstrakty suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 730 mg tytułowego związku w postaci brązowego, stałego produktu, który bez oczyszczania stosowano w następnej reakcji.

B. 2-(4-metylo-1 H-benrimidazolilr-1 jbenzombyL

Mieszaninę 133 mg (1,01 mmola) tytułowego ziwązku A, 164μΐ (1,51 mmola) 2-flfotobenzonitrylu, 279 mg (2,02 mmola) dobrze sproszkowanego węglanu potasowego i 1 ml· N,Ndwumetyloformamidu mieszano i ogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu 20 godzin. Dwumetyloformamid odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą brązową pozostałość podzielono pomiędzy nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i octan etylu. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu i połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na 20 g żelu krzemionkowego, eluując 50% roztworem octanu etylu w haksanie. Otrzymano 160 mg tytułowego związku B w postaci białego osadu.

C. 2-(4-(bi'omometylo)-1 ΓI-be’nzimidarolilo-1 jbenzonkryl.

Do roztworu 71 mg (0,30 mmola) tytułowego związku B w 5 ml 50% roztworu czterochlorku węgla w benzenie dodano 10 mg (0,06 mmola) azobis-izobutyronitrylu i 65 mg (0,36 mmola) N-bromosukcynimidu i całość ogrzewano w temperaturze 75°C w ciągu 4 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczano chromatograficznie na 20 g żelu krzemionkowego, eluując 10%o acetonem w toluenie. Otrzymano 79 mg tytułowego związku C w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 135°C (z rozkładem).

D. 2-[4-[(2-butylo--^chloro-5-formylo-1H-imidazrlilo-1)metyloj-1H-benrimidarolilo-1]benzrnitryl.

Do roztworu 1,296 g (4,15 mmola) tytułowego związku C i 949 mg (4,15 mmola) 2-butylo-4chloro-1H-imidazolo-5-karboksyaldehydu, otrzymanego jak w przykładzie V-C, w 20 ml chlorku metylenu dodano 0,621 ml (4,15 mmola) 1,8-dwuazabicyklo[5.4.0]fndec-7-enu i całośćmieszano w ciągu 15 godzin w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały pomarańczowy olej oczyszczano chromatograficznie na 145 g żelu krzemionkowego, eluując 10% acetonu w toluenie. Otrzymano 1,0563 g tytułowego związku D w postaci żółtego osadu o temperaturze topnienia 117-135°C.

E. 2-[4-[(2-butylo-4-chloro-5-(hydroksymetylr)-1H-imidarolilr-1)metylr]-1H-benrimidazoliło-1]benzonitryl.

Do zawiesiny 757 mg (1,81 mmola) tytułowego związku D w 8 ml etanolu dodano 69 mg (1,81 mmola) borowodorku sodowego. Całość mieszano w ciągu 50 minut w pokojowej temperaturze, nastąpiło wtedy całkowite rozpuszczenie osadu. Etanol odparowano i pozostałość podzielono

168 902 pomiędzy octan etylu i 1 n roztwór wodorotlenku sodowego. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu i połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na 110g żelu krze»νιι^ηΙ/·ζΜχιαη·Λχ a1iminr> i rrr\r\t-r\r\ o z~»1 ατν, ιιτ τ τν* ο s\ . -- imuiikuwe-gu, viuujc£v / /u K<vpivpauuiviu w tmucmu. v/,^iz>jnicłiiu v,uujg Ljiuiuncgo' ζ,ηι^ζ,βλ postaci białego osadu.

F. Sól jednolitowa 2-butylot4-chloro-l-[[)l-2-(2H-tetrazolilo-5)fenylo)llH-benzimidazolilo-4]metylo]-1H-imidazolo-5-metanolu.

Roztwór 600 mg (1,42 mmola) tytułowego związku E i 949 mg (2,86 mmola) azydku trójbutylocyny w 4 ml ksylenów ogrzewano w ciągu 20 godzin pod argonem w temperaturze 110°C. Ksyleny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały brązowy olej oczyszczano chromatograficznie na 165 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 5% kwasu octowego, 5% metanolu, 50% toluenu i 40% octanu etylu. Otrzymano oleisty produkt zawierający biały osad. Tę pozostałość rozpuszczono w metanolu i przesączono, uzyskując 494 mg brązowego oleistego produktu, który rozpuszczono w. 2 ml 1n roztworu wodorotlenku litowego i oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z 100 ml żywicy HP-20, eluując kolejno 100 ml wody i następnie mieszaniną acetonu i wody o stężeniu acetonu wzrastającym od 5 do 45% co 5%. Otrzymano 255 mg tytułowego związku w postaci kłaczkowatego osadu o temperaturze topnienia 240-270°C.

Przykład IX. Sól jednolitowa kwasu 2-butylo-4-chloro-1-[[1-(2-(2H-tetrazolilo-5)fenylo)-1H-indoltlo-4)]motylo])1H-imidazolO)5-karboksylowogo.

A. 2-(2,3-dwubromo-4-(bromometylo)-1H-indolilo-1 )benzonitryl.

Do roztworu 2,323 g (0,01 mola, 1 równoważnik) 2-(4-metylo-1H-indolilo-1)benzonitrylu, otrzymanego jak w przykładzie VII-A, w 200 ml czterochlorku węgla i 40 ml benzenu dodano w pokojowej temperaturze 5,340 g (0,03 mola, 3 równoważniki) N-bromosukcynimidu i całość naświetlano silną lampą i mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 5 godzin. W trzeciej i czwartej godzinie dodano odpowiednio 0,534 g (0,003 mola, 0,3 równoważnika) oraz 0,277 g (0,0015 mola, 0,15 równoważnika) N-bromosukcynimidu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano następnie 200 ml chlorku metylenu, po czym ochłodzono do temperatury 0°C, przesączono i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1:1 heksanu i chlorku metylenu. Otrzymano 3,28 g tytułowego związku A. TLC: Rf = 0,65 (toluen -octan etylu, 10:1, UV).

B. 2-[2,3-dwubromo-4-[(2-butylo-4-chloro-5-formylo- 1 H-indolilo-1 )metyl.o]-1 H-mdoiilo- ] jbenzonitryl.

Do roztworu 679 mg (3,636 mmola, 1,1 równoważnika), otrzymanego jak w przykładzie V-C, w 13,2 ml mieszaniny III-rz.-butanolu i dwumetyloformamidu dodano 445 mg (3,966 mmola, 1,2 równoważnika) III-rz.-butoksylanu potasowego i całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 25 minut. Do mieszaniny dodano następnie 1550 mg (3,305 mmola, 1 równoważnik) tytułowego związku A. Całość mieszano w ciągu 5 godzin w pokojowej temperaturze, po czym mieszaninę wlano do 30 ml wody i ekstrahowano 3 X 30 ml chlorku metylenu. Ekstrakty przemyto 10 ml wody i 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 100:1 chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymano 1335 mg tytułowego związku B. TLC: Rf = 0,4, toluen-octan etylu, 10:1, UV).

C. Kwas 2-butylo-4-chloro-1 -[(1 -(2-cyjanofenylo)-1 H-indoilło-4)metylo]- 1 H-imidazolo-5-karboksylowy.

Do roztworu 1455 mg (2,532 mmola, 1 równoważnik) i 860 mg (8,862 mmola, 3,5 równoważnika) kwasu amidosulfonowego w 24 ml (0,1 M) tetrahydrofuranu wkroplono w temperaturze 0°C 801 mg (8,862 mmola, 3,5 równoważnika) chlorynu sodowego w 24 ml wody. Całość mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C, po czym dodano 30 ml chlorku metylenu. Fazę wodną ekstrahowano 3 X 30 ml chlorku metylenu, po czym ekstrakty przemyto wodą, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono. Otrzymano kwas 2-butylo-4-chloro-l[(2,3-dwibromo-1(2-cyjanofenylo) 1 H-indolilo-4-)metylo]-1 H-imidazolo-5-karboksylo wy.

Do roztworu powyższego kwasu w 50,6 ml (0,05 M) dodano 8,86 ml (8,86 mmola, 3,5 równoważnika) 1 n roztworu wodorotlenku sodowego, i 299 mg (20% wagowych) wodorotlenku palladu na węglu aktywnym. Przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano wodór w ciągu 75 minut. Po

168 902 upływie 45 minut dodano jeszcze 100 mg (6,7% wagowego) wodorotlenku palladu na węglu. Do mieszaniny dodano 50 ml wody i 200 ml chlorku metylenu, po czym mieszaninę przesączono i do przesączu dodano 1 n kwasu solnego do pH 4-5. Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu, po czym ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1(00:2:0,1. Otrzymano 940 mg tytułowego związku C. TLC: Rf = 0,3 (octan etylu, metanol, 5:1, UV).

D. Sól dwulitowa kwaku 2-buta-o-4-chloro-S-[Stlt2-12H-te1razoCilo-5)Senyfoi-lH-tndolikM-lmetylo'}-1 H-imidazolo-5-karboksylowego.

Mieszaninę 916 mg (2,116 mmola, 1 równoważnik) tytułowego związku C, 2108 mg (6,348 mmola, 3 równoważniki) azydku trójbutylocyny i 26,45 ml (0,08 M) ksylenu ogrzewano w ciągu 49 godzin w temperaturze 120°C. Mieszaninę ochłodzono do pokojowej temperatury, dodano 13,2 ml metanolu i 0,485 ml (4 równoważniki) kwasu octowego i całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 3 dni, po czym zatężono i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 40:1:1:0,5 octanu etylu, pirydyny, kwasu octowego i wody. Otrzymano kwas 2-butyls-4-chlors-1-[[ 1 -(2-(2H-tetrazolilo-5)fenylo)-1 H-indoil)o-4]metylo]-1 H-i .mi5-karb oksylowy.

Powyższy kwas rozpuszczono w 20 ml (0,1 M) metnaolu i do roztworu dodano 5,29 ml (5,29 mmola, 2,5 równoważnika) 1 n roztworu wodorotlenku litowego w wodzie. Całość mieszano w ciągu 0,5 godziny w pokojowej temperaturze, po czym większość rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na żywicy HP-20, eluując 5-15% acetonem w wodzie. Otrzymano 472 mg tytułowego związku. TLC: Rf -= 0,31 (octan etylu, pirydyna, kwas octowy, woda 10:1:1:0,5, UV) o 1.1. >280°C (rozkład).

Przykład X. Sól dwulitowa kwasu 2-butyks-4-chloro-1-[[1-2-(2H-tfi^raznlisk>-5)-)eeyln]heezi^mida^z.s>lils-4-]-1H-imidazslo-5-karboksylowego.

A. 2-butyk>-4~chloro- 1-[( 1 t{2-cyjano)enylo)-1H-beezimidaz,olilo-4)metylo]- 1H-imidazolo-5-karboksyaldehyd.

Do roztworu 0,65 g (2,08 mmola) 2-(4-(bromonet,ylo)-1H-benzlmidazolilo-1)beezoeitrylu, otrzymanego wedługprzykładu VIII-C oraz0,409 g (2,19 mmola) 2-butylo-4^1h^l^ro-^^-i^da^olo-^^arboksyaldehydu, otrzymanego według przykładu V-C, w 20,8 ml bezwodnego dwumetyłoformamidu dodano 1,02 g (3,12 mmola) świeżo rozdrobnionego węglanu cezowego i całość mieszano w ciągu 16 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę podzielono następnie pomiędzy octan etylu i wodę i fazę organiczną przemyto solanką, suszono i zatężono. Surową oleistą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 80:20 heksanu i acetonu. Otrzymano 0,68 g tytułowego związku A w postaci białego, stałego produktu.

B. Kwas 2-bu1ylo-4~chloro-1-[( 1 -(2-cyjaeofeeylo)-1 H-benzimidazoil)o-4)metylo]-1 H-imidazolo-5-karboksylowy.

Roztwór 0,636 g (1,52 mmola) tytułowego związku A i 0,369 g (3,80 mmola) kwasu amidosulfonowego w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu ochłodzono do temperatury 0°C, dodano roztwór 0,361 g (4,0 mmole) chlsryeu sodowego w 4,0 ml wody i całość mieszano w ciągu 45 minm w temperaturze 0°C. Mieszaninę podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę, fazę organiczną suszono i zatężono. Surową oleistą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 60:25:10:5 acetonu, heksanu, metanolu i kwasu octowego. Otrzymano 0,474 g tytułowego związku B.

C. Kwas 2-butylo-4-chloro- 1-[[1 a(2a(2'Hatetrazolilo-5))eeylo)a 1 H-ben^:imiK^^:^oilk)4]]m^tylo]-1 H-imidazolo-S-karboksylowy.

Mieszaninę 0,462 g (1,06 mmola) tytułowego związku B, 1,41 g (4,14 mmola) azydku locyny i 6,0 ml ksylenu ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 100°C. Mieszaninę zatężono do połowy pierwotnej objętości i ogrzewano w ciągu dalszych 18 godzin, po czym zatężono i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 70:23:7 toluenu, acetonu i kwasu octowego. Otrzymano 0,450 g tytułowego związku C.

D. Sól dwulitowa kwasu 2-bu1ylot4-chloro-1-[[1t(2-(2H-tetrazolilOt5))eeylo)benzimidazolilo-4-]metylo]-1 H-imidaz.oh^-karboksylowego.

168 902

Do 0,435 g (0,912 mmola) tytułowego związku C dodano 2,1 ml 1,0 n roztworu wodorotlenku litowego w wodzie, po czym w celu rozpuszczenia dodano 7 ml wody i 0,5 ml metanolu. Roztwór oczyszczano na kolumnie z żywicą HP-20, eluując kolejno porcjami po 500 ml wody i następnie dodając porcjami po 2% metanol do zawartości 20%. Zebrane frakcje przepuszczono przez filtr Miilipore i iloίϊiinowano. Otrzymano 0,377 g tytułowego związku w postaci białego produktu o temperaturze topnienia >280°C.

Przykład XI. Sóijednzpztaszwa estru butylowego kwasu 2-butylz-4-chłoro-1-[[(o(2-(2H-tetranoliloo5)fenylo)-1HI-mdolilo-40]metylz]o 1 Hoimidazzlo-5-karboksylowego.

A. Ester butylowy kwasu 2-butylo-4-chlzrz-1o[(1-{2--cyjanofenylo)-1H-mdoiilo-·4-·metylo]-1H-imicα-zolo^-karboksylowego.

Do roztworu 661 mg (1,527 mmola, 1,0 równoważnik) kwasu 2-butylo-4-chloro--1-[(1-(2cyjanofenylo)-1 H-tndoiilo-4)ometylz]o 1 H-imidanzlo-5-kaΓboksylowego (otrzymanego według przykładu IX-C) i 562 mg (3,054 mmola, 2 równoważniki) jodku n-butylu w 3,05 ml (0,5 M) dwumetyloformamidu dodano pod argonem 1244 mg (3,818 mmola, 2,5 równoważniki) węglanu cezowego. Całość mieszano w ciągu 2,5 godziny w pokojowej temperaturze, po czym dodano octanu etylu i przesączono. Przesącz przemyto buforem o pH 4 i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i natężznz. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 5:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 671 mg tytułowego związku A. TLC: Rf = 0,21 (heksan, octan etylu, 3:1).

B. Sól jednopotasowa estru butylowego kwasu 2-butylz-4-chloro-(-[[1o(2-(2Hotetrazzlilo-5)fenylo)- 1H I-indolilo-^4-jmetyloj-1Hoimidanolo-5-karboksylowego.

Mieszaninę 693 mg (1,417 mmola, 1 równoważnik) tytułowego związku A, 2,353 g (7,086 mmola, 5 równoważników) azydku trójbutylocyny i 1 ml ksylenu ogrzewano w ciągu nocy w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną chromatografowam na żelu krzemionkowym, eluując kolejno mieszaniną 100:8-15:1 heksanu, octanu etylu, kwasu octowego, a następnie mieszaniną 60:40:1 tych samych rozpuszczalników. Otrzymano kwas 2-butylo-4-chloro-i-[[l-(2o(2H-tetranohloo5)fenylo)-1 Hoindohio-4|metyiz|-1 H-iInida.zz>ioo5-ka.rboksylowy.

Powyższy kwas rozpuszczono w 28 ml (0,05 M) metanolu i dodano 1,84 ml (1,84 mmola, 1,3 równoważnika) 1 n roztworu wodnego wodorowęglanu potasowego. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 20 minut, po czym dodano 10 ml wody i część rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żywicą HP-20, eluując najpierw wodą, a następnie mieszaninami 100:25-40 wody i acetonu. Otrzymano 581 mg tytułowego związku o 1.1. 135 - 137°C.

Przykład XII. Sól dwulitowa kwasu 2-butylzo4-chloro-(~[[2,3-dwubromo-1o(2-(lHotetrao zzhlo5)fenylo)-1 H-indohlo-4^]metylo]-1 H-imidazolo-5-karboksylo wego.

Roztwór 0,3 g (0,51 mmola) kwasu 2-butyioo4-chloro-1o[(2,3-dwubromo-(o(2-cyjanofenylz)o (H-ίndohk)-4)ometylo)-4Hoimidazolo-5okarbz)ksylowegz, otrzymanego według przykładu IX—C oraz 0,51 g (1,5 mmola) trójbutylocyny w 0,3 ml toluenu ogrzewano w ciągu 15 godzin w temperaturze 80°C. Surową mieszaninę reakcyjną bezpośrednio chromatografowano na 80 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując mieszaniną 60:40:0,2 heksanu, octanu etylu i kwasu octowego. Odpowiednie frakcje połączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w 4 ml mieszaniny 1:1 metanolu i 1 n roztworu wodorotlenku litowego. Roztwór powyższy chromatografowano na 80 ml żywicy HP-20, eluując 15% acetonem w wodzie. Odpowiednie frakcje połączono, zatężono do 100 ml, przesączono przez filtr Milipore i nhoflhzzwanz. Lizfihnat suszono nad P2O5 i otrzymano 0,24 g tytułowego związku w postaci białego, stałego produktu o 1.1. > 210°C.

Przykład XIII. Sól jednopoaasowa estru 2ometylz-1-(2-metylo-1-ketoprQpoksy)propyίowego kwasu 2-butyloo4-ehlorz-1 -[[ 1 -(2-(2H-tetrazoiiloo5)fenyiz)o 1 H-indoino-A-jm-etylo]-1 Hiimidazolzo5okarbzksylzwegz.

A. Ester 1-metylowo etylowy kwasu 2-chloroo3ometylomasłowego.

Do mieszaniny świeżo stopionego 27,3 mg chlorku cynku i 4,92 ml (46,9 mmola) chlorku izobutrylu w 10 ml chlorku metylenu wkroplono w temperaturze 10°C 4,26 ml (46,9 mmola) świeżo destylowanego aldehydu izomasłowego, utrzymując temperaturę <25°C. Po zakończeniu wkraplania całość mieszano w ciągu 2,5 godziny w pokojowej temperaturze i następnie przemyto 20% roztworem octanu sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i

168 902 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 6,0 g tytułowego związku A w postaci klarownego ciekłego produktu.

B. Ester 2-metylo-1-{2-metylo-1-ketopropoksy)-propylowy kwasu 2-butylo-4-chloro-1-[(1-{2-cyjanofenylo)-1 H-indolilo-4)-metylo]-1 H-imidazolo-5-karboksylGwego.

Mieszaninę 630 mg (1,46 mmola) kwasu 2-butylo-4-chloro-1-[(1-(2-cyjanoienylo)-1H-indolilo-4)-metylo]-1H-imidazolo-5-karboksylowego, otrzymanego według przykładu IX-C, 1,04g (5,84 mmola) tytułowego związku A, 438 mg (2,92 mmola) jodku sodowego, 2,14g (6,57 mmola) węglanu cezowego oraz 3,2 ml dwumetyloformamidu mieszano w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przesączono i przemyto 2 X 25 ml buforu opH 4, 2X25 ml buforb o pH 7 i IX 2 5 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, po czyim wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zwężono. Pozostały jasny olej oczyszczono chromatograficznie na 240 ml żelu krzemionkowego (Merck), eluując mieszaniną 2:7 octanu etylu i heksanu. Otrzymano 451 g tytułowego związku B.

C. Ester 2-metylo-1-(2-metglo-1-ketoprop7key)propglowy kwasu 2-butylo-4-chloro-1[1-(2-(2H-tetrazolilo-5)-enylo)J-1H-imidaz7lo-5-darbodeylowego.

Mieszaninę 451 mg (0,784 mmola) tytułowego związku B, 1,3 g (3,9 mmola) azydku trójbutylocyny w 0,45 ml ksylenów w zamkniętej kolbie, mieszano w ciągu 17,5 godzin, w temepraturze 93°C. Mieszaninę reakcyjną naniesiono bezpośrednio na 46 g żelu krzemionkowego (Merck) i chromatografowano stosując do elucji mieszaninę 40:59:1 octanu etylu, heksanu i kwasu octowego. Frakcje zawierające produkt połączono i powtórnie chromafografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 35:1:64 octanu etylu, kwasu octowego i heksanu. Otrzymano 435 mg tytułowego związku C w postaci oleistego produktu.

D. Sól jedn7p7tas7wa estru 2-metglo-1-(2-metylo-1-ket7pr7p7ksy)-pr7pylowego kwasu --butgl7-4-chlαro-1-[[1-(2-(2H-tetraz7lil7-UXenglo)-1H-indohlo-4-]metglo]-1H-lmidαzol7-U-karboksyloweg7.

Do 424 mg (0,70 mmola) tytułowego związku C w 1ml acetonu dodano 0,75 ml (0,75 mmola) 1 n wodorowęglanu sodowego do pH 8. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała pewien rozkład. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano na żywicy HP-20, eluując 25-30% acetonem w wodzie. Zebrane frakcje przesączono i li7-ϊlluowar7 z dodatkiem około 30 ml etanolu. Otrzymano 280 mg tytułowego związku w postaci białego liofiliziatu o 1.1. 138 - 160°C (rozkład).

Przykład XIV. Sól jednopotasowa estru 1-(2,2-dwumetylo-1-ket7propokey)-2-metgl7propylowego kwasu 2-butylo-4-chloro-1-[[1-(2-(2H-tetraz,ollkl-5)-ferglo)-1H-irdolikl-4-]metyl7]-1 H-imidazol7-5-karb7ksgl7wego.

A. Ester l.-ohl7ro-2-metyl7pr7pyl7wg kwasu 2,2-dwumetgl7pr7plonowego.

Do świeżo stopionego chlorku cynku (27,3 mg) i 5,11 ml (41,5 mmola) chlorku trójmetyloacetylu w 10 ml chlorku metylenu w^oplono w temperaturze 10°C 3,77 ml (41,5 mmola) świeżo destylowanego aldehydu ^masłowego, utrzymując temperaturę <25°C. Po zakończeniu wkraplania całość mieszano w ciągu jednej godziny w pokojowej temperaturze, po czym przemyto 20% roztworem octanu sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i zαtężor7 pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,25 g tytułowego związku A w postaci jasnego, ciekłego produktu.

B. Ester 2-metylo-1-(2,2-dwumetglo-1-ket7pr7p7ksg)pr7pylowy kwasu 2-butglo-4-chloro1-[[1 -(2-cyj an7fergl o)-1 H-i ndoillo-4]-metylo]-1 H-imidazolo-5-karboksylo wego.

Mieszaninę zawierającą 550 mg (1,27 mmola) kwasu 2-butglo-4-chlor7-1-[[1-(2-cyjanofenylo)-1 H-indolilo-4]-metylo]-1 H-imidazolo-5-karboksyiowego (otrzymanego według przykładu IX-C), 979 mg (5,08 mmola) tytułowego związku A, 381 mg (2,54 mmola) jodku sodowego, 1,86g (5,72 mmola) węglanu ceuoweg7 oraz 2,5 ml dwumetyloformamidu ogrzewano w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°C, w zamkniętej kolbie. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono 110 ml octanu etylu i przesączono. Roztwór organiczny przemyto 3 X 15 ml buforu o pH 4,20 ml mieszaniny 1:1 wody i solanki, i 30 ml solanki, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i uatężoro pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,3 g surowego produktu, który chromatogra-7war7 na 75 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 4:1 heksanów oraz octanu etylu. Otrzymano 567 mg tytułowego związku B.

168 902

C. SóljeSnoprtasowaeltru t-(2,2-dwumeΐylo-t-kelopropokly)-2-met2loprypylowego kwaou 2-butylo-4-chlorll-[[-(2-(2H-tetrazolilo-5)fenylo)-1H-inrolilo-4-]metylo]-1H-imidazolo-5-karboksylowego.

.......

U. IV U LJLUJk/l*^-

Mieszaninę 553 mg (0,939 mmola) tytułowego związku B, 1,56 g (4,69 mmola) azydk tylocyny i 1 ml ksylenów ogrzewano w zamkniętej kolbie w ciągu 18 godzin w temperaturze 93°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i bezpośrednio chromatografowano na 100 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 40:1:80 octanu etylu, kwasu octowego i heksanów. Zebrane frakcje zawierające produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie odparowano z tiluenem. Otrzymano 533 mg (0,843 mmola) tytułowego związku w postaci kwasu. Kwas ten przekształcono w sól potasową poddając go w roztworze w minimalnej ilości metanolu reakcji z 101 mg (1,01 mmola) wodorowęglanu potasowego w wodzie. Do oczyszczania stosowano chromatografię z odwróconą fazą na żywicy HP-20, eluując mieszaniną wody i acetonu. Otrzymano 0,49 g tytułowego związku o 1.1. 144 - 159°C.

Przykład XV. Sól jednopotasowa estru 2-(dw^imetyloamino)-2-ketoetylowego kwasu 2-butylo-4-chloro-1-[[1 -(2-(2H- tetrazolilo^fmylo)-1 H-indolilo-4-lmetylo]-1 H-imirlazolo-5-karboksylowego.

A. 2-chloro-N,N-dwuetyloacetamid.

Do roztworu 10 g (0,11 mmola) kwasu chlorooctowego w 530 ml chlorku metylenu dodano w temperaturze 0°C 15,3g (0,14 mola) chlorowodorku dwuetyloaminy, 26,4g (0,14 mola) l-(3dwumetyloaminopI·opyio)-3-etylokarbodwuimędu i 29 ml (0,27 mola) 4-metylomorfoliny. Całość mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu 4 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i 1 n kwasem solnym do uzyskania bezbarwnej fazy wodnej oraz nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Otrzymano 9,3 g tytułowego związku A w postaci żółtego oleju.

B. Ester 2-(dwuetyloamino)-2-ketoetylowy kwasu 2-butylo-4-chloro-1-[(1-(2-cyjanofenylo)-1 H-indolilo-4)-metylo]-1 H-imidazolo-5-karboksyk)wego.

Mieszaninę 331 mg (0,77 mmola) kwasu 2-butylk-4-chloro-1-[(1-(2-eyjanofenylo)-1H-mdolilo-4-)metylo]-1H-imidazklk-5-karboksylkwego (otrzymanego według przykładu IX-C), 229 mg (1,53 mmola) tytułowego związku A, 172 mg (1,15 mmola) jodku sodowego, 622 mg (1,91 mmola) węglanu cezowego i 1,5 ml dwumetyloformamidu mieszano w ciągu 5,5 godziny w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Fazę organiczną przemyto 3X30ml buforu o pH 4, 3 X 30 ml buforu o pH 7 i 1X 30 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Oleistą, żółtą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na 250 ml żelu krzemionkowego (Merck), eluując 40% octanem etylu w heksanie. Otrzymano 401 mg tytułowego związku B.

C. Ester 2-(dwuetylkamink)-2-krtketylowy kwasu 2-butylo-4-chloro-1-[[1-(2-(2H-tetrazklilo-5)fenylo)-1 H-indolilo-4-]metylo]-1 H-imidazolD-ó-karboksylowego.

Mieszaninę 401 mg (0,79 mmola) tytułowego związku B, 0,8 g (2,4 mmola) azydku trójbutylocyny i 0,8 ml ksylenów mieszano w zamkniętej kolbie w ciągu 24 godzin w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną naniesiono bezpośrednio na 46 g żelu krzemionkowego (Merck) i chromatografowano eluując mieszaniną 70:29:1 octanu etylu, heksanu i kwasu octowego. Odebrano dwie frakcje, które powtórnie oczyszczano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 60:1:39 octanu etylu, kwasu octowego i heksanu. Otrzymano 484 mg tytułowego związku C w postaci żółtego osadu.

D. Sól jednopotasowa estru 2-(dwuetyloamino)-2-ketoetylowego kwasu 2-butylk-4-chlork1-[[1 -(2-(2H-tetrazolilo-5)fenylo)-1 Hęindoillo-4-]metylo]-1 H-imidazolo-5-karboksylo wego.

Do roztworu 484 mg (0,82 mmola) tytułowego związku C w 1ml metanolu dodano 0,9 ml (1,1 mmola) 1 n roztworu wodorowęglanu potasowego do pH 8. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano stosując chromatografię z odwróconą fazą na żywicy HP-20. Zawierające produkt frakcje, eluowane 20-30% etanolem w wodzie, przesączono i zliofilizkwank. Otrzymano 270 mg tytułowego związku w postaci jasnożółtego linfilizatu o t. t. 120 - 158°C (rozkład).

Przykład XVI. Kwas 2-butylo-1-[[1-(2-(2H-tetrazolilk-5)fenylo)-1H-indolilk-4-]mrtylo]-1Hęmiidas zklo-5-karboksylowy.

168 902

A. 2-butylo-1-[(2,5-dwubromo-l-(2-cyjanofenylo)-1 H-indolilo-4)metyloJ-1 H-inłidazo>o-5karboksyaldehyd.

Do mieszaniny 161 mg (1,058 mmola, 1 równoważnik) 2-butylo-1H-imidazolo-5-karboksyaldehydu (otrzymanego według przykładu I-H), 546 mg (1,164 mmola, 1,1 równoważnika) 2-(2,3dwubromo-4-bromometylo-1H-indoliio-1)benzonitrylu (otrzymanego według przykładu IX-C) oraz 4,4 ml (0,24 M) dwumetyloformamidu dodano 862 mg (2,646 mmola, 2,5 równoważnika) węglanu cezowego. Całość mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C, po czym dodano chlorku metylenu i przesączono. Przesącz przemyto wodą, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 4:1 toluenu i eteru etylowego. Otrzymano 451 mg tytułowego związku A. TLC: Rf = 0,4 (żel krzemionkowy, heksan, octan etylu, 2:3).

B. Kwas 2-butylo- 1-[(1-(2-cyjano]enylo)-1 H-indoino-dj-met ylo]-1H-i m i d azol o - 5 - k ar bo o ksylowy.

Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 451 mg (0,835 mmola, 1 równoważnik) tytułowego związku A i 284 mg (2,922 mmola, 3,5 równoważnika) kwasu amidosulfonowego w 8,4ml (0,1 M) tetrahydrofuranu dodano roztwór 264 mg (2,922 mmola, 3,5 równoważnika) chlorynu sodowego w 8,4 ml wody. Całość mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C, po czym dodano 15 ml wody i mieszaninę ekstrahowano 10% metanolem w chlorku metylenu. Ekstrakt suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono. Otrzymano kwas 2-butylo-1-[(2,3dwubromo-1 -(2-cyianofenylo)-1H-indolilo-4)metylo]-1 H-łmłdazolo-5-karbokjy>o w^;y.

Do roztworu powyższego kwasu w 26 ml (0,032 M) etanolu dodano 2,923 ml (2,923 mmola, 3,5 równoważnika) 1 n roztworu wodorotlenku sodowego i 186 mg wodorotlenku palladu na węglu aktywnym. Całość mieszano w pokojowej temperaturze i w ciągu 1,5 godziny przepuszczano wodór, po czym dodano 20 ml wody i 40 ml metanolu. Mieszaninę przesączono, zatężono do objętości około 20 ml i zakwaszono 1 n kwasem solnym do pH około 2, a następnie ekstrahowano 10%o metanolem w chlorku metylenu. Ekstrakt przemyto solanką i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 40:1:1:0,5 octanu etylu, pirydyny, kwasu octowego i wody. Otrzymano 200 mg tytułowego związku B.

C. Kwas 2-butylo-1-[[1 -(2-(2H-tetrazolilo-5)]tnylo)-1 H-łndolilo-4-Jmetylo]-1 H-imidazoto- 5 karboksylowy.

Mieszaninę 184 mg (0,462 mmola, 1 równoważnik) tytułowego związku B, 613 mg (1,847 mmola, 4 równoważniki) azydku trójbutylocyny i 4,6 ml (0,1 M) ksylenu mieszano w ciągu 24 godzin w temperaturze 120°C. Mieszaninę następnie ochłodzono, zatężono i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 100:1 octanu etylu i kwasu octowego, a następnie mieszaniną 100:10:10:5 octanu etylu, pirydyny, kwasu octowego i wody. Otrzymany stały produkt powtórnie oczyszczono za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) na kolumnie YMC 5-10 ODS, eluując równymi porcjami mieszaniny 90:10:0,1 wody, metanolu i kwasu trójfluorooctowego oraz mieszaniny 90:800:0,9 wody, metanolu i kwasu trójfluorooctowego. Otrzymano 140 mg tytułowego związku o 1.1. 144 - 146°C.

Przykład XVII. Sól jednopotasowa estru 1-(acetylooksy)etylowego kwasu 2-butylo-4-chlorc>1-[[1 -(2-(2H-tetrazolilo-5)]enylo)-1 HłmdQłi>o-4J]mejy>o]- lHłimidazo>o-5-karbokjy>owego.

A. Octan 1-chloroetylu.

Do świeżo stopionego chlorku cynku (0,25 g) i 11 ml (150,0 mmoli) chlorku acetylu wkroplono w temperaturze 10°C 8,4 ml (150 mmoli) aldehydu octowego, utrzymując temperaturę <20°C. Po zakończeniu wkraplania całość mieszano w ciągu dwóch godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę podzielono pomiędzy chlorek metylenu i 20% roztwór octanu sodowego, fazę organiczną przemyto dwukrotnie 20% roztworem octanu sodowego i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą brązową ciecz oczyszczano drogą destylacji w temperaturze 37-39°C (około 3,7 kPa). Otrzymano tytułowy związek A (4,2 g) w postaci jasnego ciekłego produktu.

B. Ester 1-(acetylooksy)etylowy kwasu 2-butylo-4-chloro-1-[[-(2-cyjanofenylo)-1H-indolilo-4]metylo]- 1H-imidazolo-5-karboksylowegOl

Mieszaninę 910 mg (2,1 mmola) kwasu 2-butylo-4-chloro-1-[[1-(2-cyjano]enylo)-1H-indolilo-4]metylo]-1H-imidazolo-5-katboksylowego (otrzymanego według przykładu IX-C), 930 mg (7,6 mmola) tytułowego związku A, 795 mg (5,03 mmola) jodku sodowego, 2,6 g (7,98 mmola)

168 902 węglanu cez^ego i 4,0 ml dwumetylofrtmamidu mieszano w ciągu 16 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę następnie przemyto octanem etylu i przesączono. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie buforem o pH 4, raz buforem o pH 4 i raz nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i stężono. Pozostały żółty olte oczyszczano chromatograficznie na 250 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując mieszaniną 8:2 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 1,06 g tytułowego związku B.

C. Ester 1-(acttylooksy)etylowy kwasu 2-butylo-4-chloro-1-[[1-(-(2H-tetrazolilo-5)fenylo)1H-indolllo-4-]mttylo]-1H-imidarolo-5-karboksylowego.

Mieszaninę 943 mg (1,82 mmola) tytułowego związku B, 2,41 g (7,27 mmola) azydku trójbutylocyny i 0,9 ml ksylenów ogrzewano w ciągu 42 godziny w temperaturze 65°C. Następnie dodano jeszcze 0,7 g (2,11 mmola) azydku tróebftylocynt i całość ogrzewano dalej w ciągu 4 godzin, w temperaturze 70°C. Surową mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1 ml chlorku metylenu i chromatografowmo na 130 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując kolejno mieszaninami 35:1:65 oraz 50:5:50 octanu etylu, kwasu octowego i heksanów. Otrzymano tytułowy związek C.

D. Sól jednopotasowa estru l-(acetylooksy)etylowegr kwasu 2-butylo-4-chloro-l-[[l'-(2-(2Htetrazolilo-5)fenylo)-1 H-indolilo-4-]metylo]-1 H-imidarolo-5-krtboksylowego.

Do roztworu 783 mg (1,32 mmola) tytułowego związku C w 1 ml bezwodnego etanolu dodano 1,1 ml (1,45 mmok) 1 n roztworu wodorowęglanu p<Otrsto^^ai^cl do pH 8. Rozzwór zaaężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dwukrotnie oczyszczano stosując chromatografię z odwróconą fazą na żywicy HP-20. Frakcje eluowane 25-40% etanolem w wodzie zebrano, przesączono i rlirfilirowano. Otrzymano 534 mg tytułowego związku w postaci białego, stałego produktu o t. t. 160 -164°C.

Przykład XVIII. Ester 2,3-dwuwodoro-1H-indenylowy-5 kwasu 2-buttlo-4-chloro-1-[[1-(2(2H-tetrazolilo-5)fenylo)-1H-indolilo-4-]metylo]-1H-imidarolo-5-katboksylowego.

A. Ester 5-indanylowy kwasu 2-butylr-4-chloro-1-[[1-(2-eytanofenylo)-1H-indrhlo-4]metylo]-1H-imidazolo-5-karboksylowego.

Do chłodzonej w łaźni lodowej mieszaniny 903 mg (2,03 mmola) kwasu 2-butylo-4-chloro-1[[1-(2-cyjanofenylo)-1H-indolilo-4]metylo]-1H-imidazolo-5-karboksylowego (otrzymanej według przykładu IX-C), 307 mg (2,29 mmola) 5-indanolu, 50,8 mg (0,416 mmola) 2,6-dwfmetylraminopirydyny, 0,377 ml (2,70 mmola) trójetyloaminy oraz 9 ml chlorku metylenu dodano 519 mg (2,70 mmola) chlorowodorku l-(3-dwumetyloaminrptopylo)-3-etylokarbodwuimidu. Pozwolono następnie by temperatura mieszaniny w zamkniętej kolbie doszła do pokojowej i mieszano w ciągu nocy, po czym rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto wodą i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego. Ekstrakt organiczny suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i stężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,83 g surowego produktu, który chromatografowano na 75 ml żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 8:2 heksanów i octanu etylu. Otrzymano 1,03 g tytułowego związku A.

B. Ester 2,3-dwuwodoro-1H-indenylowy-5 kwasu 2-butylo-4-chIoro-1-[[1-(2-(2H-tetrazolilo-5)fenylo)-1 H-indo! ilo-4]metylo]-1 H-imidazoio-5-karboksylow-ego.

Mieszaninę 1,03 g (1,88 mmola) tytułowego związku A, 1,87 g (5,63 -mmola) azydku trójbutylocyny oraz 2 ml ksylenów ogrzewano w ciągu 19 godzin w temperaturze 88°C, w zamkniętej kolbie. Następnie dodano jeszcze 0,7 g azydku trójbutylocyny i ogrzewano dalej w ciągu 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i chromatografowano bezpośrednio na 200 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 35:1:65 octanu -etylu, kwasu octowego i heksanów. Połączone frakcje zawierające produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 940 mg tytułowego związku o 1.1. 220 - 222°C.

Przykład XIX.-Sól jednopotasowa estru - 2-mettdco-1-(1-kttopropoksy)propylow'ego kwasu 2-butylo-4~-chłoro-1 -[[ 1 -(2-(2H-tet razolllo-5)fen ylo)-1 HirndoiHo^ł-jmetylo]-1 H-imidazolo-5-karboksylowego.

A. Propionian l-chloro-2-metyloproptlf.

Do 41 mg świeżo stopionego chlorku cynku w Wml chlorku metylenu dodano 5,0g (54,6 mmola) chlorku propionylu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 10°C i wkroplono 3,89 g (54,0 mmola) aldehydu izomasłowego, utrzymując temperaturę 25°C. Po zakończeniu dodawania całość

168 902 mieszano w ciągu jednej godziny w pokojowej temperaturze, po czym przemyto 20% roztworem octanu sodowego i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek A.

B. Ester 2-metylo-1-(1-ketopropoksy)propylowy kwasu 2-butylo-4-chloro-1-[[1-(2-cyjano!VU)lUA A UUUdpU JiWgU.

Mieszaninę 870mg (2,01 mmola) kwasu 2-butylo-4-chiorϋ-1-[[1-(2-cyJanoienylo)-1H-1ndO) lilO)4]motylo]-1H-imidazolo-5-karboksylowego (otrzymanego według przykładu IX-C), 1,16 g (7,03 mmola) tytułowego związku A, 754 mg (5,03 mmola) jodku sodowego, 2,3 g (7,03 mmola) węglanu cezowego i 4,4 ml dwumetyloformamidu ogrzewano w ciągu 6 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie octanem etylu, przesączono, przemyto buforem o pH 4, wodą i solanką, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem megnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,50 g surowego produktu, który chromatografowano na 70 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując mieszaniną 8:2 heksanów i octanu etylu. Otrzymano 0,84 g tytułowego związku B.

C. Ester 2-metylo-1-(ketopropoksy)propylowy kwasu 2-butylo-4-chłoro-1-[[1-(2-(2H-tetrazolilo-5)fenylo)-1 H-indolilo-AJmetylo]-1 H-imidazolo-5-karboksylowego.

Mieszaninę 840 mg (1,50 mmola) tytułowego związku B, 1,99 g (6 mmoli) azydku trójbutylocyny i 2 ml ksylenów ogrzewano w zamkniętej kolbie w ciągu 27 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do pokojowej temperatury i bezpośrednio chromatografowano na 144 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując mieszaniną 35:1:65 octanu etylu, kwasu octowego i heksanów. Z odpowiednich frakcji otrzymano 682 mg tytułowego związku C.

D. Sól jednopotasowa estru 2-metylo-1-(1-ketopropoksy)propylowego kwasu 2-butylo-4-chloro-1 -[[ 1 )(2-(2H-totrazolilo-5)fonylo)-1 Hiindoilło^] metylo]-1 H-imidazolo-5-karboklylo wego.

Do roztworu 682 mg (1,06 mmola) tytułowego związku C w 1ml bezwodnego etanolu dodano 1,11 ml (1,11 mmola) 1 n roztworu wodorowęglanu potasowego do pH 8. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano stosując chromatografię z odwróconą fazą na żywicy HP-20. Frakcje zawierające produkt, eluowano 35-40% etanolem w wodzie, połączono, przesączono i zliofilizowano. Otrzymano 517 mg tytułowego związku w postaci białego, stałego produktu o t. t. 115- 120°C.

Przykład XX. Sól jednopotasowa estru etylowego kwasu 2-butylo-4)chloro-1-[[1-(2-(2H-tetra) zol1lo-5)fonylo)-1 H-indolilo-4-]metylo]-1I i-iniidazolo-5-karboksylowego.

A. Ester etylowy kwasu 2-butylo-4-chloro-1 -[[ 1 -^-cyj anofenylo)-1 H-Indolilo-4]metylo]-1 H-imidazolo-5-karboksylowego.

Do roztworu 779,2 mg (1,80 mmola) kwasu 2-butylo-4-chloro-1-[[1-(2-cyjanofenylo)-1Hindolilo-4]metylo]-1H-imidazolo-5-karboksylowego (otrzymanego według przykładu IX-C) w 3,72 ml dwumetyloformamidu dodano 561,5 mg (3,60 mmola) jodku etylu i 1,5 g (4,5 mmola) węglanu cezowego. Całość mieszano w ciągu 1,5 godziny w pokojowej temperaturze, po czym rozcieńczono octanem etylu i przesączono w celu usunięcia węglanu cezowego. Roztwór przemyto 2 X 20 ml buforu o pH 4,2 X 25 ml buforu o pH 7 i 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, a następnie suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Otrzymano 890 mg żółtego, oleistego produktu, który oczyszczano chromatograficznie na 83 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując mieszaniną 8:2 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 662 mg tytułowego związku A.

B. Ester etylowy kwasu 2-butylo-4-chloro-1-[[1-(2-(2H-tetrazolilo-5)fenylo))1H-ind.olilo-4-]metylo]-1 H-imidazolo-5-karboksylo wego.

Mieszaninę 598,8 mg (1,3 mmola) tytułowego związku A, 1,73 g (5,2 mmola) azydku trójbutylocyny i 6,64 ml ksylenów mieszano pod zamknięciem w ciągu 30 godzin w temperaturze 100°C. Następnie dodano jeszcze 0,65 m (1,95 mmola) azydku trójbutylocyny i ogrzewanie kontynuowano w ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną naniesiono bezpośrednio na 228 ml żelu krzemionkowego (Merck) i chromatografowano eluując mieszaniną 35:64:1 octanu etylu, heksanu i kwasu octowego. Otrzymano 585,3 mg tytułowego związku B w postaci żółtego, stałego produktu.

C. Sól jednopotasowa estru etylowego kwasu 2-butylo-4-chloro-1-[[1-(2-(2H-tetrazolilo-5)fenylo)-1 H-Indolilo-4-[metylo]-1 H-imidazolo-5-karboksyłowego.

Do 584 mg (1,19 mmola) tytułowego związku B w 1ml bezwodnego etanolu dodano 1,31 ml (1,31 mola) 1 n roztworu wodorowęglanu potasowego do pH 8. Roztwór zatężono pod zmniejszo26

168 902 nym ciśeieeien i oczyszczano na żywicy HP-20. Produkt eluowany 25-40% etanolem w wodzie przesączono i zliofilizowano. Otrzymano 510 mg tytułowego związku w postaci białego, stałego produktu o 1.1. 134 - 145°C.

rrzykiad xxi. Ester etylowy kwasu 2-DULylo-l-[|_l-(2-^zHt_lelrazoιilOt5))eIiylϋj-lHtiedOlilo-4-]metylo]-a4a(rójfluorometylo)-1 H-imidazolo-5-karboksylowego.

A. Ester etylowy kwasu 4,4,4-trójfluoro-2-(hydroksyimieo)-3-ketomasłowego.

Do chłodzonego lodem roztworu 22,8 g (0,12 mmola) 4,4,4-trójfluoroacetylooctanu etylu w 30 ml kwasu octowego podczas mieszania wkroplono w ciągu 50 minut roztwór (0,29 mmola) azotynu sodowego w 35 ml wody. Całość mieszano w ciągu 2 godzin, podwyższając stopiono temperaturę do 15°C. Wodę i kwas octowy odparowano pod zmniejszonym ciśnieeien, azeotropując z toluenem. Surowy produkt podzielono pomiędzy octan etylu i nasycony roztwór wodny wodorowęglanu potasowego, warstwy rozdzielono i octanową przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu potasowego i solanką. Roztwór suszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Otrzymano 21,4 g tytułowego związku A w postaci jasnożółtego oleistego produktu.

B. Ester etylowy kwasu 2-butylo-1-hydroksy-4-(trójfluorometylo)-1Htimidazolo-5tkarboksylowego.

Ochłodzony do temperatury 0°C roztwór 9,87 ml (92,9 mmola) aldehydu walerianowego w 150 ml nasyconego etanolowego roztworu amoniaku dodano do 19,8 g (92,9 mmola) tytułowego związku A. Czerwonopomarańczowy roztwór mieszano pod argonem w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut, a następnie w ciągu nocy w pokojowej tempertaurze. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie odparowano z eterem etylowym. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml eteru etylowego i odsączono około 0,1 g nierozpuszczonego materiału. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 27,7 g jasnego żółtopomarańczowego, karmelkowatego produktu, który chromatografowano na 750 g żelu krzemionkowego, eluując najpierw 2000 ml chlorku metylenu, a następnie mieszaniną 98:1:1 chlorku metylenu, metanolu i kwasu octowego. Otrzymano 9,8 g tytułowego związku B w postaci jasnożółtego produktu o temperaturze topnienia 77,5-80,5°C.

C. Ester etylowy kwasu 2tbutylot4-(trójfluorometylo)-1H-imidazolot5-karboksylowego.

Do chłodzonej w łaźni lodowej mieszaniny 4,25 g (15,00 mmoli) tytułowego związku B i 15 g octanu sodowego w 50 ml metanolu i 50 ml wody wkroplono w ciągu 20 minut 50 ml 20% roztworu chlorku tytanawego. Całość mieszano w ciągu jednej godziny w temperaturze 0°C, po czym ogrzano do pokojowej temperatury i mieszano w ciągu jednej godziny. Produkt ekstrahowano 2X300 ml octanu etylu, po czym połączone ekstrakty przemyto 100 ml 5% roztworu kwasu cytrynowego i 100 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,42 g tytułowego związku C o temperaturze 1opeienia 51,0-53,0°C.

D. Ester metylowy kwasu 1H-imidazolot4tkarboksylowego.

Do roztworu 506 mg (3,14 mmola) kwasu 2tbutylo-1-hydroksy-4(trójfluorometylo)-1Hinidazolot5tkarboksylowego w mieszaninie 5 ml metanolu i 10 ml eteru etylowego dodawano eterowy roztwór dwuazometanu do zaniku wyjściowego związku, co oceniano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Do roztworu dodano bezwodnego siarczanu magnezowego, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśeienien. Pozostałość chromatografowano na 10 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując kolejno mieszaniną 2:1 chloroformu i heksanu oraz mieszaniną 10:1 chloroformu i eteru etylowego. Otrzymano 540 mg tytułowego związku D.

E. Ester metylowy kwasu lt(2-cyjano)ceylo)t1Htiedolot4tkarboksylow'ego.

Mieszaninę 40,6 mg (0,232 mmola) tytułowego związku D, 38 μΐ (0,348 mmola) 2-)Ίuorobeezonitrylu, 64,1 mg (0,464 mmola) węglanu potasowego, 6,1 mg (0,0232 mmola) eteru ^-koronowego6 i 0,23 ml dw^me^;^l^^j^(^rmamidu ogrzewano w ciągu 150 minut w temperaturze 150°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do pokojowej temperatury, rozcieńczono octanem etylu, przesączono i przemyto buforem o pH 4. Warstwę wodną powtórnie ekstrahowano dwoma porcjami octanu etylu i połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, suszono nad siarczanem sodowym, przesączono przez bezwodny siarczan magnezowy i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na 5 g żelu krzemionkowego (Merck), eluując najpierw mieszaniną 5:1 chloroformu i heksanów, a następnie 100% chloroformem. Otrzymano 61,6 mg tytułowego związku E.

168 902

F. Kwas 1o(2-cyjanzfenylo)-1Hoindzlzo4okarbzksylowy.

Mieszaninę 8,0 g (28,95 mmola) tytułowego związku E, 43,4 ml (43,4 mmola) 1 n roztworu wodorotlenku sodowego, 43,4 ml (43,4 mmola) metanolu i 43,4 ml tetrahydrofuranu ogrzewano w ciągu 4 i ά uiuiui.w ieii.iperai.uize λτο. lynessmaniię umiłuj/unu uz poKojowej temperatury dodano około 50 ml 10% kwasu solnego. Mieszaninę przesączono i otrzymano 7,2 g białego, stałego produktu.

G. 2-(4-(hydroksymetylo)-1 H-indzlllzo 1 )benz.onitryl.

Do oziębionego do temperatury -20°C roztworu 7,17 g (27,3 mmola) tytułowego związku F w 27,3 ml destylowanego tetrahydrofuranu dodano 27,3 ml 1 m kompleksu boran-tetrahydrofuran. Mieszaninę następnie ogrzano do pokojowej temperatury i mieszano w ciągu 21 godzin, po czym ochłodzono do temperatury 0°C i pH doprowadzono do 14 1n wodorotlenkiem sodowym. Roztwór ekstrahowano 3 X 100 ml eteru etylowego, przemyto roztworem chlorku sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Otrzymano jasnozielony, stały produkt, który dwukrotnie rekrystalizowano w mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 5,54 g tytułowego związku G.

H. 2-(4-(bromzmetylo)o1Hoindzlllo-1 jbenzonitryl.

Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 5,46 g (22 mmole) tytułowego związku G w 60 ml destylowanego chlorku metylenu dodano 10,2 g (30,8 mmola) czterobromku węgla i 7,5 g (28,6 mmola) trójfenylofosfiny. Całość mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 2,5 godziny w pokojowej temperaturze. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i bezpośrednio naniesiono na kolumnę zawierającą 66 g żelu krzemionkowego (Merck) i chromatografowano eluując mieszaniną 1:1 toluenu i heksanu. Frakcje zawierające produkt połączono, zatężono, utarto z zimnym octanem etylu i otrzymano 5,8 g tytułowego związku H.

I. Ester etylowy kwasu 2-butylo-(o[[(o(2-cyjanofenylo)-(H-indziik>o4]metylz]o4-(trójfluzrzo metylz^1Hoimidazoioo5-karboksylowego.

Mieszaninę 470 mg (1,78 mmola) tytułowego związku C, 585 mg (1,8 mmola) węglanu cerowego i 4 ml dwumetyloformamidu mieszano w ciągu 15 minut w pokojowej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 555 mg (1,78 mmola) tytułowego związku H i całość mieszano w ciągu 3 godzin w pokojowej temperaturze. Wytrącony osad odsączono i przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1:2 octanu etylu i heksanu. Otrzymano 870 mg tytułowego związku I w postaci oleju.

J. Ester etylowy kwasu 2obutyloo1o[[1(2-{2H-tetraroiilo-5)fenylo)- 1H--mZolZo4-^pmetylo]-4--(tró-fluzrometylo)-(H-imidaroloo5-karboksyk>wegz.

Roztwór 800 mg (1,62 mmola) tytułowego związku I i 1,88 g (5,66 mmola) azydku trójbutylocyny w 5 ml ksylenu mieszano w ciągu 24 godzin w temperaturze 100-110°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano drogą preparatywnej chromatografii. Frakcje zawierające pożądany produkt połączono i zatężono. Otrzymano 675 mg tytułowego związku o temperaturze topnienia 93,0-95,0°C.

Przykład XXII. Sól dwusodowa kwasu 2-butylo-14[1-(2-(2H-tetrazoliiz~5)fenylz)o(Hoindolilz-4olmetylzJ-4-(trójfluorometylo)-(Hoimidazzlo-5okarboksylzwegll.

Mieszaninę 400 mg (0,744 mmola) estru etylowego kwasu 2-butylo-(o[[1-(2-(2H-tetrarollizo 5)fenylo)-1H-indoillo-4-]metylo]-4-{trójfluorometylo)o 1 H-imidarolzo5okarboksylowegz 1,5 ml n roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i 5 ml metanolu mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na żywicy HP-20, eluując najpierw wodą, a następnie 30% metanolem w wodzie. Połączone frakcje zawierające pożądany produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 387 mg tytułowego związku o temperaturze topnienia 250°C.

Przykład XXIII - XXVIII. Stosując postępowanie opisane w poprzednich przykładach zsyntetyrowano dodatkowo związki o wzorze 1, przedstawione w tabeli.

168 902

Tabela 2

Przykład	R1	Rn	R.	M	Rozpuszczalnik	Temp topnienia	%C	%H	%N	Inne
XXIII	Cl	Li	H	Li	4,82 H20>	>280	48,20	4,72	19,26	Cl 5,81
xxiv	Cl	Etyl	H	Li	1,31 H2O	202-210	56,23	5,25	20,91	Cl 6,57
XXV	CF3	Na	H	Na	2,68 H2O	245-250	48,12	4,50	18,55	F 8,44
XXVI	cf3	Etyl	H	Ui	2,37 H2O	203-210	53,28	4,98	19,98	F 9,47
XXVII	-cf2cf3	Li	H	Li	1,53 H2O	>220	50,37	3,40	18,37	F 15,48
XXVIII	Cl	Li	CF3	Li	2,5 H2O	>240	47,89	4,05	18,30	Cl 5,77

F 8,61

Wzór 1

Wzór 1a

Rl

Wzór 3

Wzór 3a

ch₃,

Rs

UJ

Wzór 7

H

Wzór 6

Wzór 8

Ri

-cWzór 9

-0Ś-0H

0Η

Wzór 10

-NHF^-OH

OH

Wzór 12 —N“Rl1

N—N Wzór 14

-o-ę-oH

OH

Wzór 11

OH O

I II

-o—ę-OH

R₁₉ OH Wzór 13

I?

N

Rn

Wzór 15

CONk©

Ν—Ν

Ν—Ν u |s|—Ν Rn

Wzór 16 ^-c_x

Rn

CF3

Wzór 17

Ν-=ή1

-CHR20 Wzór 18

0

R21 R22

Wzór 19

Wzór 20

Wzór 21

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1.50 zł

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych indolo- i benzimidazolopodstawionych pochodnych imidazolu i benzimidazolu o wzorze 1, w którym X oznacza -N- lub grupę o wzorze 9, przy czym jeśli X oznacza -N-, to wówczas zawsze jest obecne podwójne wiązanie, R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, grupę o wzorze -NO2 lub -CN, R2 oznacza grupę o wzorze -CH2OH lub -COOR7, R3 oznacza grupę alkilową o 2-10 atomach węgla, grupę alkenylową lub alkinylową o 3-10 atomach węgla, które to grupy są ewentualnie podstawione atomem fluoru lub grupą o wzorze -CO2R7, grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla, grupę cykloalkiloalkilową o 4-10 atomach węgla, grupę cykloalkiloalkenylową lub cykloalkiloalkinylową o 5-10 atomach węgla, grupę o wzorze -(CH 2)_SZ-(CH2)mR', gdzie R' oznacza atom wodoru, grupę C1-6alkilową, C 3-6cykloalkilową, C 2-4alkenylową lub C 2-4alkinylową, ewentualnie podstawioną atomem fluoru lub grupą o wzorze -COOR7, grupę benzylową ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym 1 lub 2 atomami chlorowca, grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupą alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupą nitrową, R 4 i R 4' oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub chlorowca, grupę chlorowcoalkilową, grupą alkilową, arylową chlorowcoalkilową, cykloalkilową, aryloalkilową lub grupę o wzorze -C( = 0)R9, R5 oznacza atom wodoru lub grupy o wzorach -C( = 0)Rg, -NHSO2CF3, -C 00 CH(Ri₅)-OC( = O)Ri6, -S O3H, -PO3H, -(CCF3)2OH, -CONHOR15, i -CONHNHSO2CF3 albo grupy o wzorach 10,11,12,13,14,15, 16,17 i 18, R7 oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub perfluoroalkilową o 1-8 atomach węgla, cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, fenylową lub benzylową, R 9 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, cykloalkilową o 3-6 atomach węgla lub grupy o wzorach -(CH2)p-C6H5, OR11 lub NR12R13, R11 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, arylową, aryloalkilową, 5- do 7-członowy pierścień karbocykliczny ewentualnie skondensowany z innym 5- do 7-członowym pierścieniem karbocyklicznym, grupy o wzorach -CH(R7)-O-C( = O)-R22, -CH 2-C( = O)-NR21 R 22 i -CH 2-C( = O)-OR7 lub grupę o wzorze 19, R12 i R13 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę fenylową, benzylową, α-metylobenzylową lub razem tworzą pierścień o wzorze 20, Q oznacza atom tlenu lub grupy o wzorach -NR 14 lub -CH2-, R14 i R15 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę alkilową, arylową, aryloalkilową lub cykloalkilowa, R16 oznacza grupę C1-6alkilową, grupę o wzorze -NR 17R18 lub grupę o wzorze -CH(NH 2)-CH2-CO2R7, R17 i R18 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę C1-6alkilową, grupę benzylową lub razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają 3-6 atomów węgla tworzących 4- do 7-członowy pierścień, R19 oznacza atom wodoru, grupę C1-5alkilową lub fenylową, R20 oznacza grupy o wzorach -CN, -NO2 lub -CO2R7, R21 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową, arylową lub aryloalkilową, a R22 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową, arylową, aryloalkilową, alkoksylową, względnie R21 i R22 oznaczają razem grupy o wzorach -(CH2)2-, -(CH 2)3- lub -CH = CH- albo grupę o wzorze 21, Z oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę o wzorze -NR6, m oznacza liczbę 1-5, p oznacza liczbę 0,3, a q oznacza liczbę 2-3 lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo proleków takich związków, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się, przy czym reakcję prowadzi się z w jednym lub wielu rozpuszczalnikach w obecności środka sprzęgającego, z wytworzeniem aldehydu o wzorze 4, w którym X, R1, R3, R5 mają wyżej podane znaczenie, który następnie redukuje się z wytworzeniem związku o wzorze la, w którym X, R1, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany związek utlenia się z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym R2 oznacza -COOR 7 i następnie otrzymany związek przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól lub prolek.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli dwulitowej kwasu 5-[[2- bu tyło-5-(h y d roksymetyl.o)-1 H-imid;izolilo-5jmetvlo]-1 -(2-ka. rbo ks vfe n yl o)168 902

   1H-indolo-2-karboksylowego, 2-butylo-1H-imidazolo-5-karboksyaldehyd poddaje się reakcji z estrem etylowym kwasu 5-(bromoetylo)-l-[2-(etoksykarbonylo)fenylo]-1H-indolo2-karboksylowego, po czym otrzymany związek redukuje się i przeprowadza w jego sól dwulitową.
3. 3 QrSrtcAK urmlhirr 7oetr7 1 τηοιηίιοηην fvm 7p \nr ^rmYrriar1Vin tmrt«/ar7Qnia crdi t<=»HnrYllitrł\iZł=»i >jp w VM1 n. k · u j bUWłaiabutaw 1,J »» »t j ν τ» μλ. j w »» wj kwasu 2-[5-[[2-butyio-5-(hydroksymetyio)-1 H-imidazoliio-1 jmetylo]-1 H-indoliio- l--bnnzo esowego, 2-butylz-1Hoimidazolo-5-karboksyaldehyd poddaje się reakcji z estrem etylowym kwasu 2-[3-(lub 2,3-dwu)bromo-5-(bromoetylo)-1H-mdolilo-(lbenzoesowego, po czym otrzymany związek redukuje się i przeprowadza w jego sól jednolitową.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli jednolitowej kwasu 5-[[2-butylo-5-(hydroksymetylo)-1 H-imidazolilz-1 ]metylo]-1-fenylo-1 H-indolo-2-karboksylowego, 2-butylo-1H-imidazolo-5okarboksyaldehyd poddaje się reakcji z 'estrem etylowym kwasu 5-(bromoetylo)-1-fenylo-1H-indolo-2-karboksylowego, po czym otrzymany związek redukuje się i przeprowadza w jego sól jednolitową.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli jednolitowej kwasu 2-[4-[[2-bii tylo-5-(hydroksymctylo)-1 H-imidazolilo- 1]metylo]-1 H-indolilo- lj-bn^-esowego, 2-butylo-1H-imidazolo-5-karbzksyaldehyd poddaje się reakcji z estrem etylowym kwasu 2-[3-(lub 2,3-dwu)bromo-4-(bromometylo)-1H-indoliło-1lbenzoesowego, po czym otrzymany związek redukuje się i przeprowadza w jego sól jednolitową.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli dwulitowej kwasu 5-[[2-butylo-4-chloro-5-(hydroksymetylo)-1 H-imidazolilo- 1]metylo]-1 -[2-(lH-tetrazolilo5)fenylo]-2H-indolo-2-karboksylowego, 2-butylo-4-chloro-5-formyloimidanol poddaje się reakcji z estrem etylowym kwasu 5-(bIΌmoetylo)-1-(2-cγjanofenyl0)-(Hoindok)karboksylowegz, po czym otrzymany związek redukuje się i przeprowadza w jego sól dwulitową.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli jednolitowej kwasu 5-[[2-butylo-4-chloro-5-(hydroksymetylo)-1 H-imidanolilo-1]metylo]-1 -|2-( 1 H-tetrnzoiilo5)fenyloj-2H-indolo-2-karboksylowego, ester etylowy kwasu 5-[[2-butylo-4-chloro-5-(hydroksymetylo)-1 H-imidazolilo-1 jmetylo]-1 -(2-(1 Httet_Γa_Zolllo-5)eenylo]-2H-indolO[2-karboksylowego przeprowadza się w jego sól jednolitową.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli jednolitowej 2-butylo-4-chloro-1 -[[ 1 -[2-(2H-tetrazolilo-5)fenylo]-1 H-ńndolilo^jmetylo]- (H-imidaz.olo-5-me1aιnolu, 2-[3-(lub 2,3-dwu)bromo-4-(bromoetylo)-1H-indolilo-1]benzonitryl poddaje się reakcji z 2obutyio4- chloro-5-formylolmidanolem, po czym otrzymany związek redukuje się i przeprowadza w jego sól jednolitową.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli jednolitowej 2-butyiz-4oΛύoro-1-[[1o[2-(2Hotetranoliloo5)fenylz]-1Hobennmidanoliizo4]metylo]-(Hoimldanzioo5ometanolu, 2-[4-(bromomet.ylo)-(Hobenzimldazzlilo-k]-benzznitryl poddaje się reakcji z 2-butylo-4chloro-(Hoimidazoio-5okarboksyaidehydem, po czym otrzymany związek redukuje się i przeprowadza w jego sól jednosodową.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli dwulitowej kwasu 2-butylo-4-chloro-1 -[[ 1-[2-(2H-tetranoiiio-5)fenylo]-1 H-indolilo-4]metyio]-1 Hlinlidazolo5- karboksylowego, 2-butyio-4-chloro-1Hoimidanoio-5-karboksyaldehyd poddaje się reakcji z 2-[2,3-dwubΓomo-4-(bromometylo)-(Hoindolilo-1]benzonitrylem, po czym otrzymany związek utlenia się i przeprowadza w sól dwulitową.