PT97432B - Processo para a preparacao de esteres de organo-estanho por recolha dos mesmos em misturas de reaccao que os contem - Google Patents

Description

aalactO"sacarose (11 sucralose") é derivado da sacarose substituindo os hidroxilos das posições 4,1', e 6' por cloro. (No processo de obtenção do edulcorante, a configuração sólida da posição 4 é inversa-por isso o composto é uma flalâctosacarose)t Este composto e métodos para a operação de síntese são revelados na Patente dos E.U.A. Nfis 4,343,934, 4,362,869, 4,380,476 e 4,435,440. 0 principal problema da síntese consiste na direcção dos átomos de cloro de modo a ocuparem as posições pretendidas, em especial porque os hidroxilos que são substitui dos têm uma reactividade diferente (dois são primários e um é secundário; a síntese é ainda complicada pelo facto do hidroxilo primário da posição 6 ser insubstituível no produto final), A preparação deste edulcorante é somente uma ilustração da síntese dos derivados de sacarose em que se pretende quer derivar certos grupos específicos de hidroxilo, e só tais grupos de hidroxilo, ou derivar somente um número específico de hidroxilos, talvez neste último caso sem especial atenção para a finalidade a que os derivados particulares de hidroxilo se destinam, A preparação de surfatantes monoésteres com base na sacarose é um exemplo comercial da substituição única da molécula de sacarose.

Alguns dos Requerentes e dos seus colegas da Noramoo, o requerente deste pedido, desenvolveram processos uteis para a produção de sacarose-õ-éstere utilizando como intermediários certos tipos de compostos de estanho. Por exemplo, a preparação de sacarose-6-éteres com base no dista-nhoxano foi descrita por "Navia", na Patente dos E.U.A» com o número de pedido NQ 220,641, registada ern 18 de Julho de 1 988 , "PROCESSO PARA A SÍNTESE DE DERIVADOS DE SACAROSE ATRAVÉS DE REACÇÃO REG10SELECTIVA", requerida pelo requerente deste pedido. Navia revelou que espécies adequadas de bases de di-(hidrocarboni Destanho, tal como óxido de dibuti lestanho, óxido de dioctilestanho, dimetóxido de dibutilestanho, ou similares, podem ser combinados com um composto contendo um grupo de hidroxilos, tal como álcool monoídrico ou um íenol

simples de tal rnodo qu.ô produza um diestanhoxano intermediário reactivo [i.e., um diestanhoxano 1,3-d1C hidrocarbiloxi)" -i , i ,3,3~tetra(hidrocarboni1)3, o qual pode então reagir com a sacarose para se conseguir um diestanhoxano 1,3-di~(ú-O-saca-rose)~1,1,3,3~tetra(hidrocar-boni1). Navia descreveu também a preparação rápida de saca-rose~6 -ésteres através do tratamento destes adutores de sacarose-organoestanho com um agente acíelico adequado num solvente apropriado ou mistura de solvente.

Outro processo que utiliza estanho como intermediário para a produção de sacarose-6-ésteres é descrito no Pedido de Patente dos E.U.A. pendente com o número de série NÔ CNOR 83, "PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE SACAR0SE-6-ÉSTER" , registado no mesrno dia que o presente pedido por D.S.

Neiditch, N. M. Vernon, e R. E. Wingard (Neiditch et al.), 0 processo descrito por Neiditch et al. compreende a reacção da sacarose com um óxido de di (hidrocarboni Destanho num veículo orgânico inerte durante um período de tempo e a uma temperatura suficiente para produzir 1,3-di-(6-0-sacarose)-1,1,3,8--tet,ra(hidrocarbo-ni Ddiestanhoxano. Num aspecto preferido do processo de Neiditch et al., o diestanhoxano 1,3-di-(6-0-saca-roseO-1,1s3s3~tetra(hidrocarboni1) assim produzido reage com um agente acíclico a uma temperatura e durante um período de tempo suficiente para produzir sacarose-6 -éster.

Um outro processo que utiliza o estanho como intermedíário para a produção de sacarose-6-ésteres é descrito na Patente dos E.U.A. com o pedido HQ [Nor 7] "SELECÇÃO DE SACAROSE 6-ACÍCLICA POR INTERMÉDIO DE ADUTORES CÍCLICOS DE ÓXIDOS E BIóXIDOS DE DIALÕUILESTANHO", registada por R.E. Walkup* N. M. Vernon, e R, E. Wingard em [ » de 19901 (Walkup et al.), e requerida pelo mesmo requerente deste pedido, O processo descrito por Walkup et al, é constituído pelos seguintes passos:

a.) fazer reagir urn óxido de di( hidrocarbi1)-estanho, tal como u.m óxido de dai lqui lestanho, com um álcool dlidrlco, alcanolamina, ou com uma cetona oc~hidróxi enolizável (i.e., uma cetona α-hidróxi capaz de enolização para formar um enediol) num veículo de reacção orgânico inerte com remoção de água através de destilação azeotrópica e a uma temperatura e durante um período de tempo suficiente para produzir um adutor cíclico do dito óxido dialquilestanho e do dito álcool diídri-co, alcanolamina, ou cetona α-hidroxi enolizável; b) fazer reagir o dito produto adutor cíclico do Passo Ca) com sacarose num veículo de reacção orgânico e inerte no qual a sacarose tem uma grau adequado de solubilidade, tal como um líquido dipolar aprótico, a uma temperatura e durante um período de tempo suficiente para produzir uma sacarose 6-0-[dihidrocarbi1(hidroxi- ou amino-oxohidrocarbi1)~ estanhooxi11; e c) fazer reagir o produto do Passo (b) com um agente acilante para produzir uma sacarose-6-éster,

No processo de Navia, no processo de Walkup et al, e no processo de Neiditch et al., a mistura de reacção contendo a sacarose-6-éster ("S-6-E") também contém, tal como um subproduto, urn 1 ,3-diaci lóxi-1 ,1 ,3,3-tetraChidrocarbi 1)-diestanhoxano ou diéster diestanhoxano ("DSDE"). Esta invenção fornece um processo para a preparação do dito DSDE e, de preferência, reciclando o composto de estanho para produção adicional de S~6~E.

Breve Sumário da Invenção A invenção fornece u.m processo que compreende a extracção de um DSDE de urna mistura contendo um DSDE, uma sacarose-6-éster, e um solvente polar aprótico, sendo o processo constituído pelos seguintes passos.·; 4 (a) colocação da referida mistura, na presença de uma pequena quantidade de água, em contacto com um solvente orgânico que é praticamente imiscível em água, para se formar desse modo u.ma mistura de extracção, em que a quantidade de égua empregue é suficiente para proporcionar uma separação eficiente do referido DSDE de uma primeira fase que compreende o referido solvente polar aprótico para urna segunda fase que compreende o referido solvente orgânicos (b) agitação da mistura de extracção durante um período de tempo e a uma temperatura suficientes para se formar desse modo uma rnistura de duas fases em que grande parte do DSDE contido na mistura de extracção está contido na referida segunda fase e praticamente toda a S-õ-E contida na mistura de extracção está contida na referida primeira fase; e (c) separação da referida primeira fase da segunda fase. A presença de uma pequena quantidade de água na mistura de extracção serve para permitir ou para aumentar de modo significativo a separação da DSDE no referido solvente orgânico, enquanto que a $~6~E permanece dissolvida no solvente polar aprótico, de tal modo que o DSDE pode ser extraído quase totalmente pelo referido solvente orgânico enquanto qu© a. sacarose-6-éster permanece na solução do solvente polar aprótico. Δ. JLéoillç a.......A nteoe dente

Nos pedidos de Patente acima descritos e pertencentes a Navia, Walkup et al. e Neiditch et al. são descritos as acilações de organo-estanho regioselectivas da posição 6 da sacarose, para a produção de sacarose-6-éster. A utilidade da sacarose-6-éster num processo para a produção de edulco-rante artificial 4,11,61-tricloto-4 .11.61-tridioxiaalacto- 5

sacarose é descrita, por exemplo, na Patente dos E.U.A. com o numero de pedido NS 382,147 para "APERFEIÇOAMENTO DA CLORAÇÃO DE SACAROSE~6 -ÉSTER" registada em 18 de Julho de 1989, por R, E * Walkup, N, M. Vernon, e J. L. Navia, e requerido pelo mesmo requerente deste pedido. 0 Requerente não tem conhecimento de qualquer literatura precedente sobre a separação do subproduto DSDE, obtida 11 in si tu" depois da acilaçao da sacarose, entre duas fases do solvente orgânico, sendo a dita separação promovida pela adição de uma pequena quantidade de água.

Descricão Detalhada da Invenção A invenção é constituída por um processo para a extracçâo de um diéster de diestanhoxano a partir de urna mistura contendo o dito diéster e sacarose-6-éster e um solvente poiar aprótico, pela colocação da referida mistura em contacto corn um solvente orgânico que é praticamente imiscível em águ.a e no qual o DSDE é solúvel, na presença de uma pequena quantidade de água. A mistura contendo o DSDE, o S-6-E e o solvente polar aprótico pode ser produzida por qualquer um dos processos descritos acima e constantes dos pedidos de patente de Navia, Neiditch et al. e Walkup et al.. Considera-se útil compreender estes três processos a fim de se apreciar a natureza da mistura de reacção utilizada no processo desta invenção» Por isso, estes três processos são descritos com algum detalhe acompanhados pelos Exemplos que ilustram o processo desta invenção.

Tal como acima indicado, o processo desta invenção utiliza como mistura inicial o produto de um processo em que um adutor de sacarose-estanho é acilado de modo selec-tivo com um agente aoilador apropriado (e.g., um ácido ani-drido) , num meio polar aprótico tal como Ν,Ν-dimetiIformamido íDMF), sulfoxido (DMSO), N-metilpi rrolidinona (NMP), e outro polar, solventes apróticos estes em que a sacarose é solúvel (o solvente polar aprótico preferido é o DMF), para gerar uma • sacarose-6-éster e uma forma acilada de reagente de estanho - 6 -

que possui uma boa solubilidade nos solventes orgânicos comuns. De acordo com esta invenção., o subproduto organoestanho CDSDE) assim derivado é separado a partir de um meio de reac-ção da sacarose-6-éster pelo tratamento com uma pequena quantidade de água, seguida de extracção com um solvente orgânico apropriado. A eficiência desta extracção é significativa e praticamente aumentada pela adição de uma pequena quantidade de água ao meio de reacção, antes da extracção. A remoção de estanho extraível é extraordinariamente eficiente (>99% de remoção de organoestanho extraível sob condições óptimas com poucas extracções, no caso duas). 0 refugo (i.e., o líquido qu.e fica depois do composto de estanho ter sido extraído) resultante da remoção de estanho extraível contém o solvente polar aprótico, derivados de sacarose acilada (predominantemente a S-6-E), água residual, e agente de extracção residual resultante da solubilidade cruzada. A remoção da água (que deve ser feita quando a sacarose-6-éster está para ser clorada para. uma. saca rose-6-és ter) e dos voláteis residuais através de métodos de destilação originam uma solução de sacarose acilada num solvente polar aprótioo.

Quando o solvente polar aprótico utilizado é "DMF"5 aqueles restos da destilação são adequados para utilização directa na reacção de cloração descrita na Patente de Aplicação com o numero de série NQ 382,147, acima referida, sem tratamento adicional ou isolamento da sacarose-6-éster. (Mo caso em que a S-6-E foi preparada pelo método de Walkup et al., a remoção do diol esterifiçado, do aminoalcool, ou do enol, pode ser conduzida antes da cloração). Q produto principal da reacção de cloração é uma sacarose-6-éster, a qual, quando sujeita á hidrólise para remover o grupo acilo, produz uma sucralose com agente edulcorante de alta intensidade.

Portanto, a invenção fornece uma técnica ex-trectiva para separar, de modo preferencial e eficiente, o 7

subprotudo de organoestanho resultante das reacções de estanho mediado por 6-acilação da sacarose a partir de derivados de carboidrato acilado, permitindo assim que o produto carboidrato natural 11 in si tu11 desta reacção seja utilizado directamente numa operação de cloração subsquente sem se atingir o isolamento da S6™E intermédia. 0 facto de a separação poder ser afectada somente com pequenas quantidades de água que vai sendo adicionada é uma oaraoterística importante da invenção, visto que a água deve ser removida da solução de saoarose-6--éster antes de se proceder è produção de sucralose adicional, sendo o custo da remoção desta água proporcional à quantidade de água presente, 0 DSDE resultante do processo de separação da invenção pode ser reciclado na reacção da sucralose seguida de remoção do solvente de extracção e de qualquer tratamento com uma quantidade equivalente de um alcóxido para gerar um dialoóxido diestanhoxano reactivo (para ser reutilizado no processo de Navia), ou reagindo com um ligeiro excesso de corrosivo aquoso para regenerar u.m óxido di (h1 drocarbi lies tanho (para ser reutilizado em qualquer um dos três processos de produção de sacarose-6-éster acima referidos), Evitando o isolamento do produto sólido, consegue-se um aumento global do rendimento da sacarose-6-éster (preparada pelo processo acima referido); e.g,, 90-93 % de rendimento para sacarose-δ -benzoato ) e 38-91 % de rendimento para sacarose-6-acetato (" S-6 -A") por este método, em oposição ao rendimento de aproxirnadamente 30 % para S-6-B sólida e 65 % para S-6-A sólida quando se utiliza a cristalização para o isolamento do produto. De entre os benefícios adicionais conta-se a redução do número de solventes utilizados (e,g,5 para a cristalização em que se utilizam acetona e metanol), a eliminação da necessidade de reciclar licores mãe da cristalização, a eliminação da necessidade de evaporar um solvente polar aprótico tal como DMF, e uma redução no número total de itens de equipamento necessário para o processo (e.g,, equipamento de isolamento e secagem para a S-6-E).

Os solventes úteis na realização da remoção extractiva de DSDE incluem hidrocarbonos alifáticos e aromáticos,, éteres, hidrocarbonos clorados, cetonas, e ésteres que apresentam uma baixa solubilidade cruzada com a água. (Por "baixa solubilidade cruzada com a água" entende-se que o solvente de extracçao dissolve menos do que cerca de um por cento do peso de água, e a água dissolve menos do que cerca de um por cento em peso de solvente de extracçao, sendo ambas as solubilidades determinadas a temperaturas abaixo de cerca de 20 QC). Ainda que estes solventes sejam muitas vezes misciveis no DMF ou noutros solventes polares apróticos, a presença de sacarose-6-éster promove a separação da mistura de extracçao em duas fases, enquanto que a adição de uma pequena quantidade de água provoca a separação eficiente de DSDE, permitindo assim que a extracçao prossiga. Nos solventes que podem ser utilizados estão incluídos o hexano, o ciclohexano, o heptano, e outros hidrocarbonos alifáticoss o benzeno, o tolueno, os xilenos, o cumeno, e outros hidrocarbonos aromáticos; dietil, metil i-butil, diisopropil, e outros éteres; diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, di-, trí, e tetracloretos etanos, hidrocarbonos poli clorados alifáticos e aromáticos, clorobenzeno, e outros hidrocarbonos clorados; cetona metil isobutil e outras cetonas imiscíveis na água; e éster imiscível na água tal como metil benzoato, acetato isopropilo, © etil valerato. Os solventes preferidos são os menos polares; os hidrocarbonos alifáticos são preferidos porque apresentam uma baixa solubilidade cruzada com o DMF. Para ajudar à remoção por destilação do solvente, é preferido um ponto de ebulição à pressão atmosférica da ordem de 60-100 QC; os solventes ma is preferidos são os que apresentam uma ebulição a cerca de 75-85 Qc a pressão atmosférica. O solvente de extracçao é utilizado numa quantidade suficiente para extrair com eficiência o DSDE presente, e*g,s numa quantidade de pelo menos cerca de 1 ml de solvente de extracçao por grama de DSDE, de preferência pelo menos 1.5 • ml de solvente de extracção por grama de DSDE, e ainda rnais 9 «.

preferível pelo menos cerca de 2 ml de solvente de extracção por grama de DSDE presente na mistura de extracção. As proporções seguintes são adequadas para a primeira operação de ex-tracção. Na prática actual, são normalmente utilizadas duas ou três operações de extracção; enquanto se pode utilizar muito menos solvente de extracção nas segunda e terceira operações, as proporções de solvente de extracção utilizadas nas operações de extracção subsequentes serão normalmente superiores ás acima referidas, porque a quantidade de DSDE que fica no refugo vai sendo cada vez mais pequena com cada extracção, devendo ser utilizada uma certa quantidade mínima de solvente de extracção a fim de facilitar o manuseamento. Em situação normal, cerca de um terço a metade da quantidade de solvente utilizado na primeira operação de extracção será utilizado na segunda, terceira, e (se necessário) nas operações de extrac-çâo subsequentes. Os Exemplos abaixo, ilustram a ordem de grandeza das proporções de solvente cie extracção que foram utilizadas, 0 limite superior da quantidade de solvente de extracção utilizado é ditado mais por razões de ordem económica do que pela operacionalidade. Contudo, é raro que sejam utilizados, para a primeira operação de extracção, mais do que 5 ml de solvente de extracção por grama de DSDE. A quantidade de água utilizada para facilitar a separação depende, em parte, da natureza do solvente de extracção utilizado, quanto maior for a polaridade do solvente maior será a quantidade de água necessária. Uma vez que um objectivo preferido na realização da extracção é produzir uma solução de sacarose-6-éster num solvente tal como DMF, cuja solução é própria para. a cloração directa pelo método revelado na Patente de Aplicação dos E.U.A. com o número de série NÔ 382,147 em que a solução deve ser anidratada, é importante, por razões económicas, minimizar a quantidade de água utilizada» A tabela abaixo mostra dados de extracção do composto de estanho diestanhoxano diacetato ("DSDA") a partir de 100 g de uma mistura de reacção de sacarose-6-acetato sacarose (produzida pelo método do Exemplo 8, primeiros dois parágrafos), 10

utilizando quantidades variaveis de ciclohexano e água. Foi utilizada uma simples operação de extracção. Na prática co- marcial* é provável que duas ou três) operação seja utilizada de extracção. mais do que uma (e.g ML CICLOHEXANO EXTRAÍDO ML DE AGUA H20/DSDA TAXA DE MOL GM DSDA RESTO* MOL ' DSDA 000 0 — 92,6 00,0 100 0 — 74,5 19.5 1 00 1 »80 6,95 92.5 1 0 0 10 3.60 4.52 95. 1 100 20 7.20 3,55 96,2 100 30 10.8 2,59 97,2 200 30 10.8 1.45 98,4 *Gramas de DSDA que ficam no refugo a seguir á extracção.

Pode ser visto que se não houver água a extracção é ineficientes mas essa adição de apenas uma pequena quantidade de água é suficiente para produzir uma separação eficiente c efectiva das espécies de estanho em fase de hi-drcearbono. A extracção total do produto fornecido (i.e. , a solução de DMG de 3-6-A mais a DSDA * não 1nclui ndo o ciclohexano) foi de 540 g de solução que continha 92,6 gramas (0.154 mol) de DSDA. Os solventes de extracção preferidos são os solventes de hidrocarbono e as quantidades de água. utilizadas na prática da invenção são de cerca de três moles de * água a cerca de vinte moles de água por mole de DSDE presente j ! _

na mistura de extracção, Os solventes de extracção preferidos sáo o hexano, o ciclohexano e o heptano, e as proporções preferidas da água estão compreendidas entre cerca de 5 e cerca de dez moles de água por mole de DSDE. 0 facto da separação eficiente de DSDE em fase orgânica necessitar da adição de pequenas quantidades de água (base molar de DSDE) à fase polar aprótica é supreendente, e poderá não ter sido prevista pelos especialistas na arte. A eficiência do comportamento da água na produção favorável de DSDE separada pode ser devido, em parte, à possível destruição | de interacções associativas entre o DSDE e as várias espécies de carboidrato presentes. [Os compostos de organoestanho te-travalentes têm propensão para formarem espécies perita- e hexacoordenadas se estiverem presentes grupos com propriedades ligantes, tais corno os hidroxilos. Como referências guia, ver "S. David and Hanessian, Tetrahedron, 41, 643 (1985)" e "A. Davies, et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans., 297 (1986)"]. Com qualquer taxa, seguida de adição de água, o DSDE é extraído da fase polar aprótica para uma fase orgânica relativamente não polar e isolada como monoidrato, sugerindo que a água adicionada quebra as associações de DSDE-carboidrato, produzindo rápidamente espécies DSDE.H20. ) Os Exemplos abaixo ilustram o invento.

Exemplo 1

PREPARAÇÃO DE SACA ROSE-6-BENZO ATO PELO COM REMOÇÃO EXTRACT1VA DE PSDB POR CICL0H

Um frasco de fundo redondo, quatro tubuladuras e com capacidade de 500 ml, equipado com um agitador mecânico, com urn termómetro, com um condensador e com um separador de água Dean-Stark, foi carregado com 5.16 g (87.4 % analise, • 80,4 mmol) de hidróxido de potássio, 100 ml de álcool n-butil 12

e <.·οιϊι 35 ml de hexano, sendo a mistura aquecida até ao refluxo, Foi recolhida água (cerca de 2,5 ml) no separador de água Oean-Stark enquanto se formava um hexano azeotropo durante um período de 45 minutos. Ao conteúdo do reactor foi então adicionada uma solução de 32.2 g (44,5 mmol) de diestanhoxano dibenzoato ("DSDB", preparado tal como descrito abaixo no Exemplo 6A) em 50 ml de hexano quente. A mistura foi mantida em refluxo durante 30 minutos enquanto o hexano foi destilado. A mistura da reacção quente foi filtrada di rectarnente no vácuo para outro frasco de 500 ml de fundo redondo, equipado tal corno acima referido, tendo sido tomados os devidos cuidados para não haver humidade atmosférica presente. A pastilha do filtro foi lavada duas vezes com 100 ml de uma mistura de butanol e hexano com uma taxa de 1:1 (por volume). 0 benzoato de potássio sólido (12.4 g de peso seco, 96.6 % em teoria) foi descardado.

Ao filtrado turvo [contendo 1,3-tlibutoxi~1,1, 3,3-tetrabutildiestanhoxano ("D8DS") em butanol] foram adicionados 25,0 g (73,1 mmol) de sacarose dissolvida em 150 ml de DMF quente (cerca de 90 QC). O reactor foi ligado para se proceder à destilação no vácuo e o destilado foi recolhido a 65-66 QC de temperatura de reacção (temperatura no recipiente de 70-73 ôc) sob vácuo por meio de bomba mecânica. Depois de se removerem ceroa de 200 ml de destilado, foram adicionados mais 50 ml de DMF ao recipiente. A destilação prosseguiu até se ter recolhido um total de 312 ml de destilado. 0 resíduo da destilação foi diluído com 50 ml de DMF para se conseguir uma solução amarelo-pálida clara de 1,3-d1-(6-0~sacarose)-1,1,3,3--tetrabutildiestanhoxano ("DBSS") em DMF (cerca de 130 ml em volume). A solução foi arrefecida até 18-20 QC e tratada numa simples porção com 18,2 g (80,6 mmol) de anidrido benzóico. Após agitação durante a noite, a mistura da reacção foi transferida para um funil separador e tratada com 50 ml de ciolohexano e 5 ml (278 mmol, 6.24 base DSDB equivalente) de 13 água, Os conteúdos do separador foram agitados cuidadosamente e as fases resultantes puderam separar™se, A fase do topo foi removida e a fase inferior (DMF) extraída com ciclohexano (5 * 50 ml) adicional. A concentração de extractos combinados produziu 35.0 g de DSDB recuperado (contendo solvente residual) corno xarope amarelo que solidificou no local. A fase inferior foi concentrada no vácuo a 50 se formando um xarope amarelo espesso (46.1 g) mostrado por análise HPLC como contendo 59,5 % p/p de sacarose-6~benzoato (27,4 g, 61.4 mmol, 84.1 % de rendimento). 6,4 % p/p de dibenzoatos de sacarose, e 0.7 % p/p de sacarose residual. O estanho residual deteotado por espec-trometria atómica de absorção, expressa em percentagem de DSDB, foi de 0,9 % p/p.

Exemplo 2

REMOÇÃO EXTRACTIVA DE DSDB A PARTIR DE UMA MISTURA EM BRUTO DF SACAROSE™6-BEN2QATO UTILIZANDO ÉTER METIL t-BUTIL COM ADIÇÃO

Q.E.r.rÃG,y.A

Na sequência idêntica à utilizada no Exemplo 1, uma mistura de reacção em bruto contendo DSDB e S-6-6 foi tratada com 5 ml (278 mmol, 6.24 base DSDB equivalente) de áqua e então extraída com éter meti 1 t-but11 (MTBE, 6 * 100 ml), Os extractos combinados, que revelaram conter alguma. S-6-B por TLC de silica-gel (Rf cerca de 0,5, 15:10:2, CHC13 -CH30H-H20, pulverizado com H2SG4 etanólico a 5 % e chamuscado), foram de novo lavados com 50 ml de água, e a fase aquosa foi combinada com o refugo das extracções anteriores. A concentração dos extractos de MTBE combinados produziu 33,4 g de DSDB recuperado (contendo solvente residual) como xarope espesso que solidificou no local. A combinação das fases inferiores foi concentrada no vácuo a 50 QC para produzir 46,6 g de um xarope amarelo pálido que revelou, através de análise, conter 58,2 % p/p de sacarose-6-benzoato (27.1 g, 60.8 mmol,

• 83.3 % de rendimento) e 0,3 % p/p de sacarose residual, A 14

S-6-B foi avaliada para 100 % de monobenzoatos de sacarose e 87.4- % de todas as espécies de carboidratos benzoilatados. 0 estanho residual na amostra foi analisado por espectrometria de absorção atómica e revelou ser de 0,14 % p/p expresso como percentagem de DSDB.

Exemplo 3

REMOÇÃO EXTRACTIVADE PSDB A PARTIR DE UMA MISTURA EM BRUTO DE SACAROSE - 6 - BE NZOATQ......UTILIZANDO CUME NE COM ADIÇÃO DE ÁGUA

Num processo executado da mesma maneira que os exemplos precedentes, foi preparada uma mistura de reacyão de sacarose-6-benzoato e DSDB (volume de cerca de 170 ml), e tratada com 100 ml de cumene (benzeno isopropilo) e 10 ml (556 mrnol, 12.5 de base DSDB equivalente) de água. 0 sistema bifá-sico turvo foi completamente misturado e pode repousar para produzir duas fases líquidas claras. Foram separadas, e o refugo extraído com cumene adicional (3 * 100 ml), O refugo foi concentrado a 50 QC no vácuo para dar 46,5 g de um xarope que revelou conter, através de análise HPLC, 50.6 % p/p de S-6-B (23.5 g, 52.7 mrnol, 72.1 % de rendimento), 3.6 p/p de sacarose residual e 6,0 % p/p de dibenzoatos de sacarose, A sacarose-6--benzoato foi estimada para 100 % de monobenzoatos e 91.2 % de fracção total de carboidrato benzoilatado. 0 estanho residual, expresso em % de DSDB, foi de 0,04 % (análise por absorção atómica) .

Exemplo 4

PREPARAÇÃO DESACAROSE-6-BENZOATQ COM REMOÇÃO EXTRACT1VA DF DSDB.......POR.......É1ER_.M..I...LL......t-BUTIL /CICLOHEXANO E AD1CÃ0 DE AGUA

Numa sequência idêntica à utilizada no Exemplo 1. um® mistura de reacção em bruto contendo DSDB e sacarose-6- 15

-benzoato foi tratada com 5 ml (278 mrnol, 6.24 base DSDB equivalente) de água e então extraída com uma mistura de 1:1 (em volume) de MTBE e ciclohexano (6 * 50 ml). A combinação dos extractos produziu, sob evaporação 35.0 g de DSDB (contendo solvente residual). O refugo foi concentrado no vácuo a 50 ÕC até formar um xarope (46.1 g) que revelou conter, através de análise HFLC, 59.5 % p/p de S-6-B (27.4 g, 61.4 mmol, 84.1 % de rendimento) . 0 DSDB residual em xarope foi de 0.4 g.

Exemplo 5

EXPERIeNCIAS DE RECICLAGEM UTILIZAMDO DSDB RECUPERADO POR

EXTRACÇÃO A Tabela 1 resume os resultados de urna série de experiências na preparação de sacarose-6-benzoato utilizando DSDB recuperado por extracção. 0 método foi análogo ao referido no Exemplo 1, numa folha dupla a uma escala maior. A earga inicial de DSDB foi preparada pelo rnétodo do Exemplo 6A* utilizando anidrido benzóico, e isolando por cristalização a partir de aeetonitrilo aquoso a 5 e as cargas restantes de DSDB foram preparadas usando DSDB reciclado a partir do ciclo precedente. 0 reagente de estanho recupera ma is de 6 ciclos a uma média de 97.7 %, sendo o déficit provocado pelas perdas da pastilha do filtro de benzoato de potássio e por perdas mecânicas. A média de sacarose-6-benzoato produzida foi de 87.7 %s com base na carga inicial de sacarose.

Este Exemplo é uma ilustração do aspecto da invenção em que o produto da extracção de diéster diestanho-xano reage, em primeiro lugar, com alcali alcoólico para pro ~ te t ra(hi d roca r b i1)-no processo de Navia ,1,3,3-tetra(hi drocar- duzir um l,,3--di( hidrocarbi loxi)- 1 ,1 ,3,3 -diestanhoxano, o qual é então utilizado para produzir um 1,3-di-(6-0-sacarose)-1 16

bi i)~diestanhoxano , o qual reage então com urn agente acilante para gerar uma sacarose-6 -éster e diéster diestanhoxano. Este processo pode então ser repetido na prática comercial. Nesta experiência,, o 1 ,3-di (hidrocarbi loxi )-1,1,3 ,3-tetra(hidrocar-bΐ l)cii©stanhoxano produzido é urn 1,3-dialcoxi-1,1,3,3-tetra-talqui l) cli es tanhoxano , especialmente, 1 ,3-di butoxi -1 ,1 ,3,3-“e c r a· b u 111 d i e s t a n h oxano.

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TABELA 1 RESULTADOS DAS EXPERIÊNCIAS DE PREPARAÇÃO NA SACAROSE-6-BENZOATO ATRAVÉS DO PROCESSO DO EXEMPLO 1

COM RECUPERAÇÃO DO DIESTANHOXANO DIBENZQATO PARA A FORNADA SEGUINTE DSDE RECUPERADO N2 1 2 3 4 5 6 1 DSDB RECUPERADO DO CICLO NQ a) 0 1 2 3 4 5 6 DSDB RECUPERADO (g) ... 41,0 41.4 43.5 42.6 42.5 43.6 DSDB FRESCO (g) 43.4 2.5 2.0 2.0 1.5 1.5 0.0 DSDB RECUPERADO (g) 41,2 41.5 44.2 43.1 43.4 44.3 42.5 DSDB RECUPERADO (%) 96.1 95.8 102.0 96.2 98.6 100.Z 98.2 SACAR0SE'6'BENZ0AT0 RENDIMENTO (¾) 92.8 90.5 86.9 83.6 84.5 85.8 83.2

a) DSDB preparado pelo método do exemplo 6A

Exemplo 6

PREPARAÇÃO DIESTANHOXANOS DIÉSTERES (DSDE)

Foram utilizados dois métodos para produzir os diestanhoxario diésteres usados como padrão e nas experiências descritas no Exemplos 1-5. - 18

A. A partir de ácido carboxílico e óxido dibutilestanho. 0 óxido dibuti lestanho (DBTQ, 100 g, 0.40 rnol) foi submetido a um refluxo com ácidos acético ou benzóico (24.1 ou 49.1 g, 0.40 mol) em tolueno ou ciclohexano (200 ml) e a água da reacção foi separada num separador de água de Dean-Stark. A remoção de água leva cerca de 2 horas. O DSDE pode ser usado em solução, ou cristalizado e isolado pelo solvente de remoção e a dissolução em quaisquer 200 ml de acetonitrilo aquoso (DSDB) a 5 % ou 100 ml de DMF aquoso (DSDA) a 5 %, Os dois ésteres diestanhoxanos são cristalizados como monoidratos com as seguintes característicasi DSDA DSDB Rendi mente -> íy) 107 g 126 g o O! ‘w' Γ5* 57-58 a) — Análises r ledido C 38.87 47.26 H 6.83 6.24 Cale. pari a C20H42O5Sn2.H20 39.39 6.83 —

Cale. para C3QH4605Sn2.H20 ----- 48.56 ----- 6.20 a) Literatura (D. L. Alletson et al. , J. Cheiiu......Soe,,...> 5469, (1963), 58-60 SC. 8, A partir de anidrido e óxido de, .dJ.b.u±.lle.g.1ÍãilhCLi- DBTO (í00 g, 0.40 mol) foi transformado numa pasta fluida em ciclohexano (200 ml) a 60 oc e foram adicionados anidridos acéticos ou benzóicos (20.4 ou 45.2 g. 0.20 • rnol). A agitação foi prolongada durante 2 horas a 60 ÔC e 19

durante esse tempo o DBTO foi completamente dissolvido. 0 DSDE foi utilizado quer em solução, quer isolado pelos métodos delineados no Método A para dar produtos com o mesmo rendimento 9 exibindo as mesmas propriedades dadas acima.

Exemplo 7

PREPARAÇÃO DE SACAROSE-6-ACETATO A PARTIR DE ÓXIDO DE PIBUTILESTANHO UTILIZANDO O PROCESSO DE NAVIA DBTO (114 g, 460 mmol) foi submetido a um refluxo durante 2 horas em n-butanol (220 ml) e em ciclohexano (50 ml) enquanto que 4,0 ml de água foram recolhidos no separador de água de Dean-Stark. Um total de 230 ml de solventes misturados foi então removido por destilação no vácuo para se obter um óleo castanho pálido ligeiramente turvo constituído por DBDS dissolvido em n-butanol,

Foi dissolvida sacarose (150 g, 438 mmol) em DMF (450 ml) a 110 SC, e a solução foi arrefecida até 90 SC e adicionada ao óleo acima referido. Foi aplicado de novo o vácuo e a destilação continuou recolhendo-se 200 ml de destilado a uma temperatura de reacção do recipiente de 80-85 ÔC. A destilação levou cerca de 30 minutos, 0 DMF (100 ml, 80 QC) foi adicionado © a destilação no vácuo continuou recolhendo-se mais 150 ml de destilado. Isto foi repetido com 150 ml de DMF recolhendo-se mais 100 ml de destilado. 0 resíduo, constituído por DBSS em DMF, foi arrefecido abaixo de 20 ÔC.

Foi adicionado anidrido acético (49,2 g, 482 mmol) gota a gota a uma taxa suficiente para manter a temperatura a 10-20 SC usando arrefecimento exterior para controlar a emissão de calor, A adição demorou 40 minutos, A solução foi agitada a 20-25 SC durante mais 0.5 horas, sendo então extraído ciclohexano (3 * 250 ml), adicionando-se água (15 ml, 833 « mmol, 3.62 base DSDA equivalente) a cada uma das duas 20

primeiras extracções. Os extractos combinados (contendo DSDA) foram armazenados para recuperação, enquanto que o refugo foi concentrado no vácuo até 30 % do peso original para se remover a água, e de seguida dilui do com DMF (100 ml) e armazenado para cloração para sacarose·"-6-acetato, Através da análise HPLC verificou-se que a solução (288 g) continha 98,2 g (256 mmol, 58,4 % de rendimento) de sacarose-6-acetato. A espectrometria por absorção atómica, revelou que a solução continha 0.07 % de estanho, equivalente a 0,4 g de DBTO.

Exemplo 8

RECUPERAÇÃO DE 0RGANOESTANHO EXTRACTIVO COM CONVERSÃO PARA ÒKIDQ DIBUTILESTANHO PARA RECICLAGEM USANDO-SE O PROCESSO DE NEIDITCH ET AL.

Um frasco de fundo redondo, com quatro tubuladuras, com capacidade de 1000 ml, equipado com um agitador mecânico, com um termómetro, com um funil de adição de 60 ml, com cabeças superiores de destilação constituídas por urna pequena coluna de Vigreux, com um receptor de destilação Dean-Stark, e com um condensador de refluxo foi carregado com 76,4 g (0,307 mol) de DBTO, 100 g (0.292 mol) de sacarose e 350 ml de DMF. A mistura foi aquecida até 100-110 SC para dissolver a sacarose, de seguida arrefecida até 85-90 SC e foi adicionado ciclohexano (100 ml) através de um funil de gotejam© n to (refluxo moderado), A mistura foi aquecida com um refluxo forte (temperatura de reacção 90-95 Sc) durante 4,5 horas, enquanto se foi recolhendo a fase aquosa mais baixa no receptor Dean-Stark, Foi adicionado mais ciclohexano, o necessário para manter a temperatura abaixo dos 95 SC. A solução resultante castanho clara sensível à humidade, que continha DBSS numa mistura de DMF e ciclohexano, foi arrefecida até 0 ÕC e tratada com gotejamento de 32,8 g (0,321 mol) de anidrido acético enquanto se manteve a tempe- - 21 -

ratura abaixo de 10 8C com um arrefecimento 'por banho de gelo. Deixou-se então aquecer a mistura aquecer até 20-25 SC e agitou-se durante 1 hora.

Foi adicionada água (25 ml, 1.39 mol, 9.05 de base DSDA equivalente) e mais ciclohexano (250 ml, teor total de ciclohexano cerca de 350 ml), tendo a mistura sido forte-rnente agitada durante 10 minutos a 20-25 SC, e de seguida transferida para um funil separador de 1000 ml. As fases foram separadas, e a fase mais baixa foi tratada com mais água (25 ml, 1.39 mol, 9.05 de base DSDA equivalente) e extraída ainda com ciclohexano (2 * 150 ml). O processo de extracção rernoveu 99.5 % do teor total de estanho. 0 refugo de base DMF (contendo S-6-A, água, e ciclohexano arrastado) foi então frac-cionado por destilação a 50 mm de Hg e 70 SC (máximo) para remover a água e o ciclohexano antes da análise HPLC (96.1 g, 0.250 rnol, 85,7 % de rendimento de S-6-A).

Os extractos de ciclohexano (contendo DSDA) foram combinados e concentrados para produzir urn óleo que foi adicionado quente (acima de 70 SC), através de um escoamento fino, durante 5 minutos a uma solução de 1.1 N de hidróxido de sódio aquoso que estava a sofrer uma agitação rnuito forte. Formaram-se rapidamente grânulos de DBTO» A pasta de DBTO foi fortemente agitada a 90-95 QC durante 10-15 minutos, e de seguida arrefecida até 30 õc e filtrada. A pastilha de DBTO foi completamente lavada com água (3 * 100 ml) e seca (25-33 % de perda na secagem), 0 DBTO recuperado foi usado para produzir S-6-A pelo processo descrito acima neste Exemplo 8, sendo o DSDA extraído, recuperado com DBTO» e então reciclado de novo para produzir S-6-A pelo processo de Neiditch et al. As recuperações de óxido dibutilestanho (corrigido para purificação), produções de sacarose-6-acetato, e dados da composição inicial de DBTO para a repetição das experiências, são apresentados na 22 * *

Tabela 2 abaixo. (De notar que o DBTO foi isolado com um he~ miidrato) . 0 exemplo precedente é uma ilustração do aspecto da invenção em que o DSDE recuperado é tratado com alcali aquoso e recuperado corno óxido di (hidrocarbi lo)estanho (neste caso* um oxido dialquilestanhof e mais específicamente, óxido dibutilestanho)f o qual foi então reciclado para produzir uma sacarose-6-éster pelo processo de Neiditch et al.. 0 dito óxido de estanho recuperado podia também ser empregue para ser reutilizado no processo de Navia ou no processo de Walkup et al..

J 23 - {

TABELA 2

PREPARAÇÃO DE SACAR0SE-6-ACETAT0 ATRAVÉS DO PROCESSO DO EXEMPLO 8 RECICLANDO O DIESTANHOXANO DIACETATO PARA A FÔRMA SEGUINTE RECICLAGEM DE DSDB NQ 1 2 3 i 5 6 DSDB RECUPERADO DO CICLO NO ... 1 2 3 4 5 DBTO RECUPERADO (g) ... 72.0 80.0 80.0 80.1 78.2 DBTO FRESCO (g) 17,1 6.9 3.1 0.0 0,0 2.5 DBTO INICIA (EÔUIV BASEADO NA SACAROSE, CORRIGIDO PARA ANÁLISES) 1.02 1.04 1.01 1.02 1.06 1.05 SACAR0SE-6-ACETAT0 RENDIMENTO (¾) 85.7 87.8 86.3 87.9 86.A 86.6 RECUPERAÇÃO DE DBTO (t) 94.2 96.6 103.6 102.8 97.4 102.7

Exemplo 9 Cl.ORAÇÃO DE MISTURA EM BRUTO DE SACAROSE--6- -BEN20ATQ/DMF APÔS RECUPERAÇÃO DO REAGENTE DE ESTANHO EXTRACTIVO

Este exemplo ilustra a cioração direota de • refugo produzido após a extracção de DSDB (de acordo com a 24

prática desta invenção) como passo intermédio num processo para a preparação cie edulcorante de sucralose não nutritivo de alta intensidade.

Um frasco de fundo redondo, com quatro tubuladuras, com capacidade de 500 ml, equipado com um agitador mecânico, com urn termómetro, com um condensador, com uma atmosfera de argon e com um funil suplementar foi carregado com 16.8 g de xarope sacarose-6-benzoato (10.0 g, 22.4 mmol), preparado tal como descrito no Exemplo 1, dissolvido em 90 ml de DMF seco, À solução amarelo pálida límpida obtida e arrefecida até -38 SC, foi adicionado por gotejamento um total de 35,3 rnl de fosgênio (491 mmol) dissolvido em 24 rnl de tolueno, A adição Foi exotérrnica atingindo a temperatura interna entre -38 SC e +14 Qc sobre o fluxo da adição. A pasta resultante foi aquecida até 65 SC e a solução límpida assim produzida foi aquecida a 82-83 SC durante 1 hora e de seguida a 112-113 SC durante 3 horas, A mistura

de reacção foi arrefecida até 8 SC e tratada, com 4,0 N NaOH com um pré-arrefecimento suficiente (<5 SC), a fim de elevar o pH até 9-10 (116 rnl). Esta adição foi muito exotérrnica elevando-se a temperatura desde 8 QC até 51 Sc. A mistura foi agitada a um pH 9-10 durante 3 minutos, e então neutralizada por adição gota a gota de ácido acético. A mistura foi extraída com etil acetato (4 * 200 rnl), e os extraotos combinados foram lavados corn 150 rnl de água e descolorados a 45 QC com 4 g de carvão vegetal, O filtrado amarelo foi concentrado no vácuo a 50 QC até formar um xarope residual alaranjado, o qual foi tratado corn 50 ml de água e 50 ml de MTBE e aquecido até 50 SC, A mistura b1 fésica foi espalhada, completamente agitada e arrefecida até à temperatura ambiente pelo que a sucralose-6-benzoato cristalizou, O sólido foi recolhido por sucção com filtragem, lavado duas vezes com urn total de 50 ml de MTBE e submetido a uma secagem no vácuo a 50 QC para produzir 6.17 g de um sólido não branco. 25

A análise HPLC mostrou que o produto continha 91.5 % p/p de s u cralose-6-benzoato (5.65 g, 11.3 mmol, 50.2 % de rendimento). Os licores mãe da cristalização foram concentrados para se conseguir 7.28 g de xarope que revelou, conter 28.8 % p/p de produto através da análise HPLC (18,6 % de rendimento).

Exemplo 10

CLORACÃO DE XAROPE DE $ACAROSE-6-ACETATO EM BRUTQ/DMF APÓS REMOÇÃO EXTRACTIVA DO ESTANHO

Este exemplo é uma outra ilustração da clora-ção directa do refugo a seguir à extracção de DSDA (de acordo com a prática desta invenção) como passo intermédio na produção de sucralose.

Um frasco de fundo redondo, com quatro tubuladuras 5 com capacidade de 1000 ml, equipado com um agitador na cobertura superior,, com um termómetro, com urna entrada de argon e com equipamento de destilação,, foi carregado com 105 g de xarope sacarose-6-acetato (39,5 g, 103 mmol, preparado e liberto de DSDA tal como descrito no Exemplo 8) e 272 g de OMF. A solução resultante foi destilada no vácuo (3-5 Torr) a 35 Sc para remover a humidade acidental e os voláteis residuais, Foi recolhido urn total de cerca de 70.5 g de destilado. 0 resíduo (298 g) foi recolhido a cerca de 0 se e tratado em porções com agitação com 121 g (943 mmol) de clorometi leno(dimeti lamónio)cloreto comercial (Aldrich Chern. Co.) entre 0ÔC e 32 20 (com libertação de calor). A mistura foi aquecida até acima de 114 oc cerca de 30 minutos e mantida a esta temperatura durante 3 horas. A reacção foi arrefecida até 0SC, e tratada toda de uma só vez com 238 g de hidróxido de sódio em solução aquosa fria (0-5 ÔC) a 16 % (pH final - 26 - m 9~ 1 0). o calor da reacção elevou, a temperatura até 54 QC. A mistura foi neutralizada (até pH 7) com ácido hidroclorídrico concentrado, tratada com 14 g de carbono descolorante e filtrada através de um leito de filtro auxiliar. O DMF foi removido da mistura do produto por destilação do vapor. A solução aquosa, contendo sucralose-6--acetato» foi concentrada a 50 QC sob pressão reduzida, tratada com 10 g de carbono descolorante, e filtrada através de filtro auxiliar, O filtrado foi extraído com etil acetato (2 * 500 ml seguido de 1 * 300 ml). Os extractos combinados de etil acetato foram lavados com 150 ml de água e concentrados de modo a formarem um xarope (61.1 g) que começou a cristalizar e spo n t â n e am©n t e, O resíduo semi sólido foi triturado com MTBE (100 ml). O sólido resultante foi recolhido através de filtragem no vácuo e seco no vácuo à temperatura ambiente para produzir 26,8 g de sucralose-6-acetato (70.6 % p/p, 18.9 g, 43.0 mmol, 41.7 % de rendimento) contendo 15 % p/p de solvente absorvido. Os licores mãe tinham um rendimento adicional de 2,2 % de produto.

Exemplo 11

CONVERSÃO DE SUCRAL OS E-6-B E N Z OATO RECRISTALIZADA EM SUCRALOSE

Um frasco de fundo redondo, com quatro tubuladuras, com capacidade de 2000 ml, equipado com um agitador na cobertura superior, com um termómetro, com um tubo de secagem e com um batente foi carregado com 20? g de sacarose-6--benzoato a 91.4 % (189 g, 378 mmol, preparado tal como descrito acima no Exemplo 9) e 1000 ml de metanol. A mistura foi aquecida para dissolver os sólidos, foi adicionada uma só porção de 25 ml de 0.84 M hidróxido de potássio (21 mmol) em 27

metanol, e a agitação foi executada è temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reacção foi neutralizada pela adição de uma resina (na forrna ácida) com fraca troca de iões ácidos. A solução foi filtrada e a resina lavada com metanol ( 2 * 250 ml). Os filtrados combinados foram evaporados até formarem uma espuma macia (245 g) que foi dissolvida em 1000 ml de égua e extraída com etil acetato (3 * 250 ml) para remover metil benzoato, sucralose-6-benzoato não reagida, e outras impurezas não polares. A camada aquosa foi concentrada numa solução viscosa castanho clara (487 g, 29.0 % de peso de suoralose, 94.0 % de rendimento cru) que foi descolorada com carvão vegetal. A solução foi concentrada no vácuo até 181 g a 70 SC, e a cristalização foi completada permitindo que a solução primeiro arrefecesse gradualmente até 40 SC durante 3,5-4.0 horas, e de seguida arrefecesse a 10 SC durante 1.5 no vácuo e seco 74.5 % de ren-[oc120S/D +87.18 revelou através horas. O produto foi recuperado por filtragem a 45-50 QC no vácuo para dar 112 g (282 mmol, d i rnento) de sucralose [rnp 119-120 SC » decomp $ (C, 1.23, H20)]. 0 produto cristalino incolor da análise HPLC uma pureza de 99.6 %.

Exemplo 12

DESACETILACÃO DA SUCRALOSE-6-ACETATO

Sucralose-õ-acetato cristalina, em bruto (114 g? 258 mmol, produzida tal como acima descrito no Exemplo 10) foi dissolvida em 400 ml de metanol num frasco com quatro tubuladuras com capacidade de 1000 ml, com agitador na cobertura superior, com termómetro, com condensador de refluxo e com batente, A solução foi aquecida até 55-60 SC num banho de óleo e foram adicionados 3.5 ml de 30 % p/v de KOH em metanol. 0 TLC (80:17:3. CHC13-CH30H-H0AO, pulverizado com H2SQ4 etanó- . rico a 5% e chamuscado) indicou, passados 15 minutos, que a « - 28 -

reacção estava, essencialmente completa. Após ma is 15 minutos de tempo de reacçáo, a mistura foi neutralizada com AO g de resina (forma ácida) com fraca troca de iões ácidos lavada com metanol. A resina foi removida por filtragem e lavada com duas porções de 100 ml de metanol. 0 filtrado e os lavados combinados foram evaporados de modo a formarem um xarope espesso que foi diluído com água e ainda concentrado para remover metanol residual. O resíduo foi descolorado com carvão e concentrado no vácuo a 60 QC. A cristalização do produto foi realizada permitindo que o xarope agitado espalhado arrefecesse gradualmente à temperatura ambiente durante a noite. A recuperação atingiu 80,5 g (peso seco) de 96,6 % de sucralose pura (77.8g„ 195 mmol, 75.6 de rendimento). No licor mãe foram ainda retidas 21.0 g (52.8 mmol., 15.9 % de rendimento) de su~ c r a 1 o s e.

De seguida descrevem-se em linhas gerais os processos de Navia. Neiditch et al., e Walkup et al>. 0 processo de Navia é constituído pela reacção de um 1,3-di( hidrocarbiloxi)-1,1,3,3~tetra(hidrocarbilo)dies-tarihoxano [que será referido abreviadamente por "di( hidrocar-biloxi)~diestanhoxano"] com sacarose para formar um 1,3-di--( 6-O-sacarose)-1,1,3,3-tetra(hidrocarbilo)diestanhoxano [que será referido abreviadamente por "di( hidrocarbilo)estanhoxi-losacarose"3, que reage então com um agente de acilação para formar uma sacarose-6 -éster. Um subproduto desta reacção é um 1,3 -diaciloxi-1 s1,3,3-tetra(hidrocarbilo)diestanhoxano ou diestanhoxano diés ter. As duas reacções são ilustradas com o seguinte processo experimental generalizado, no qual o DBTO é utilizado para gerar o di (hi drocarbi loxi )diestanhoxano 11 i n s itu" , & o an idrido benzóico é usado como agente de aeilação: 29

Um recipiente próprio para a reacção é carregado com metanol (100 ml), sacarose (5,00 g) e óxido dibuti-lestanho (3.64 g, 1.00 rnol de base sacarose equivalente). Os conteúdos do recipiente da reacção são submetidos a refluxo durante cerca de 2 horas e o metanol evaporado. 0 produto desta reacção é 1 ,3-dÍ-( 6-0-sacarose)~1,1,3,3-tetrabuti1-diestanhoxano. 0 sólido branco é deitado em DMF (100 ml) e são adicionadas 3,64 g de anidrido benzóico (cerca de 1.10 ml de base sacarose equivalente). Os conteúdos do recipiente da reacção são agitados à temperatura ambiente durante a noite. O produto é uma sacarose-6-éster (neste caso S-6-B), sendo produzida como subproduto um DSDE (neste caso DSDB). A sacarose e reagentes di( hidrocarbiloxi)~ diestanhoxanos são utilizados em proporçóes de modo a se produzir o pretendido 1,3-di-( 6-0-sacarose)-1,1,3,3-tetra-(h1drocarbilo)-diestanhoxano. No modo preferido de realização do processo de Navia em que o di(hidrocarbiloxi)diestanhoxano é gerado "in si tu" pela reacção de um óxido di(hidrocarbilo)-•-estanho ("DHTO") com um alcanol mais baixo tal corno metanol, sendo o DHTO e a sacarose utilizados de preferência com taxas estequiornétricas de cerca de um para um. Isto é assim porque a utilização de um excesso de sacarose conduz à contaminação da S-6-E pela sacarose e sacarose ésteres não desejados, enquanto que a utilização de DHTO em excesso provoca a contaminação do produto S-6-E pelos diésteres de sacarose. A taxa estequiomé-trica mais preferida utiliza o DHTO com um excesso molar (base sacarose) muito ligeiro (1-3 %) a fim de assegurar a quase ausência de sacarose no produto.

Em vez do DBTO podem ser utilizados outros óxidos di(hidrocarbilojestanho nos quais os grupos de hidro-carbilo ligados ao estanho podem ser, individualmente, alquil, cicloalquil, aril, ou arilalquil tal como, por exemplo, metil, ©ti1, propi1, butil, octi1, benzi 1, fenetil, fenil, naftil, ciclohexi1 e fenil substituído. Os grupos de hidrocarbilo 30

preferidos são os alqu.il tendo até oito átomos de carbono. Em vez de óxido de estanho, pode ser utilizado um di( h1drocarbi k» )estanho dialcóxido, dihaleto, diaoilato ou outro composto orgânico de estanho enquanto gerar o di(hidrocarbiloxi)diesta-nhoxano 11 in si tu". A reacção é realizada num meio de reacção líquido orgânico que é solvente para a sacarose e para o di-( hidrocarbiloxi)~diestanhoxano. Quando o di(hidrocarbiloxi)-diestanhoxano é gerado 11 i n si tu.11 . o meio de reacção é, de preferência, também um solvente para o(s) composto(s) que são utilizados para gerar o di( hidrocarbiloxi) diestanhoxano.

Mais preferível é que o meio de reacção seja também um dos reagentes que são utilizados para gerar o di(hidrocarbiloxi)-diestanhoxano 11 in si tu11.- Corno meio de reacção pode ser utilizada uma larga variedade de álcoois ou fenoles alifáticos e cicloalifáticos. È muitas vezes mais económico realizar a reacção entre o DHTO (ou reagente equivalente) e o álcool ou fenol com condições de refluxo atmosféricas. Para esta finalidade sio em geral preferidos os álcoois primários de mais baixo teor em alquil. Portanto, os meios de reacção preferidos são os aloanoles primários de baixo teor tais como o metanol, o etanol, o n-propanol, o n-butanol, o n-pentanol e o n-hexa-nol, De entre outros álcoois e fenoles que podem ser utilizados como reagente/meio de reacção inlui-se o fenol, fenoles substitutos tal como fenol de substituição de baixo alquil, ciclohexanol e ciclohexanoles substituídos tais como ciclo-hexanoles de baixo alquil, Se pretendido, os líquidos orgânicos inertes tais como tolueno, xileno e outros hidrocar-bonos, podem ser utilizados como diluentes na reacção. A reacção entre a sacarose e o di( hidrocar···· bllox i)~diestanhoxano é realizada a uma temperatura e durante um período de tempo suficientes para formar um di( hidrocar-bilo)estanhoxilosacarose. A gama de temperaturas da reacção varia entre cerca de 50 QC © cerca de 100 QC. Os tempos da 31

reacção variam entre cerca de 1 hora e cerca de 24 horas. 0 di(hidrocarbilo)estanhoxilosacarose é recuperado por evaporação do meio de reacção, a qual pode ser executada sob pressão reduzida se tal for pretendido. 0 d 1( hidrocarbilo)esta~ nhoxi losacarose produzido pela evaporação é usado di rectarnente sem purificação adicional na reacção de aoilação. έ preferível empregar ligeiramente (1-5 %) mais do que um molar equivalente de agente de acilação (base sacarose), A selecção do agente de acilação particular a ser utilizado na reacção de acilação é ditada em parte pela utilização que o produto acilado vai ter. Por exemplo, se o grupo acilo está a ser utilizado como grupo de bloqueio, como deveria ser na preparação de edulcorante artificial tal como discutido acima na secção "Antecedentes da Invenção" deste requerimento, um agente acilante tal como anidrido benzóico ou acético poderia ser utilizado porque não é caro. o grupo acilo é rápidamente removido num estágio adequado da síntese, e é estável a reacções que o composto acilado deve suportar antes de ser removido do grupo acilo,, Se uma S-β-Ε está para ser o ultimo produto da síntese, então o agente acilante utilizado é o que gerará o grupo acilo pretendido para o éster produzido.

Tendo estes princípios presentes, de entre os agentes acilantes que podem ser utilizados estão os vários anidridos de benzóico e ácido benzóico substituído (e.g., 4-nitrobonzóico, 3,5-dinitro-benzóico ácido, e similares), ácidos alcanóicos tais como ácido acético, ácido propiónico, acido butírico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácidos gordos de grande cadeia, quer saturados quer não saturados, tais corno ácido esteárico, ácido oleíeo, ácido linoleíco, e similares, tendo até, por exemplo, 20 átomos de carbono, ácidos não saturados tais como ácido acrílico e ácido metacrílico, ácidos de substituição tais como ácido cloroacético, ácido cianoa-cético, ácido fenoxiacético e similares, e ácidos dicarbo-xilicos saturados e não saturados tais corno ácido itálico, • ác1 do maleico, ác1 do g1utár ico e similares. ~ O £

A reacção de acilação é realizada num veículo de reacção orgânico inerte, tal como DMF ou outros solventes polares apróticos tais como DMSO, NMP, DMF, HMPA e outros solventes polares apróticos nos quais a sacarose é solúvel. 0 DMF é o solvente polar aprótico preferido por causa do seu baixo custo, do seu ponto de ebulição relativamente baixo, e daí sua conveniência como solvente para operações adicionais no processo de produção de sucralose, A reacção de acilação é realizada a uma temperatura e durante um período suficientes para preparar a S-6-E produzida.

Se o anidrido é um líquido, pode ser adicionado puro ao adutor sacarose-organoestanho, ou pode ser diluído com um cossolvente inerte. Se o anidrido é um sólido, pode ser adicionado na forma sólida ou adicionado como uma solução num solvente inerte apropriado. 0 anidrido pode ser todo adicionado de uma só vez, ou pode ir sendo adicionado lentamente durante um certo período de tempo. A estequiornetria do anidrido é um aspecto importante do sucesso prático desta invenção. A utilização de muito pouco anidrido dará origem à produção c:Ie uma S-β-Ε contaminada pela sacarose residual, A utilização de anidrido em excesso dará origem è contaminação da sacarose diéster. A taxa de estequiornetria mais preferida utiliza o anidrido com um ligeiro (5-10 %) excesso molar (base sacarose) a fim de assegurar quase completamente a ausência de sacarose no produto, Têm sido utilizadas experimentalmente temperaturas de acilação entre valores abaixo de 0 QC até cerca de 30QC» 0 limite superior aceitável para temperaturas de acilação é ditado pelo início das reacções de acilação não regio-selectivas térmicamente activadas, o que origina a formação de sacarose mono- e diésteres não desejadas, Do ponto de vista prático, este limite da temperatura é função da reactividade do acido anidrido. Por exemplo, em virtude do anidrido acético ser uma espécie relativamente reactiva, as acilações com este-«“» «"l

3 O

são norrnalmentô conduzidas abaixo de cerca de 20 QC. Por outro lado? o anidrido benzóico, sendo um pouco menos reactivo» permi te a acilação à temperatura ambiente ou liçjei ramente ae i ma„

As reacções de acilação são rriediarnente exo-térmicas, Dependendo da temperatura inicial da reacção e da taxa de adição de anidrido ao adutor diC hidrocarbilo)estanho~ "Sacarose, pode ser necessário o arrefecimento exterior do processo de acilação a fim de ser minimizada a acilação não regioselectiva térmicamente activada.

Os tempos necessários para as acilações dos adutores de sacarose se completarem, dependem da concentração dos reagentes (visto que a acilação é um processo com várias regulações), da reactividade do agente acilante, e da temperatura cia mistura de reacção» Embora no laboratório tenham sido utilizados tempos desde uma hora até vários dias, não há vantagem em prolongar o período da reacção mais do que o tempo necessário para o consumo do agente acilante. Geralmente, sob condições normais, este tempo está compreendido entre cerca de urna hora e cerca de cinco horas.

Em linhas gerais o processo de Neiditch et al, é o seguinte; 0 processo é realizado fazendo reagir a sacarose com um óxido di(hidrocarbilo)estanho num veículo orgânico inerte» Os DHTO que podem ser utilizados são os descritos aci” ma no respeitante ao processo de Navia. O DHTO e a sacarose podem ser utilizados com urna grande gama de taxas estequiométricas. Contudo, são preferidas as taxas estequiométricas de cerca de um para um, Isto porque a utilização de sacarose em excesso conduz à contaminação da S-6-E pela sacarose e por ésteres de sacarose não desejados, enquanto que a utilização de DHTO em excesso 34 J \

provoca a contaminação da S-6-E produzida pelos diésteres de sacarose. A taxa estequiométrica mais preferida utiliza o DHTQ com urn excesso molar (sacarose de base) muito ligeiro (1~3 %). 0 processo de Neiditch et al. é realizado num veículo de reacção orgânico inerte. Por "inerte" pretende-se significar que o veículo de reacção está livre de quaisquer grupos funcionais orgânicos que reajam ou com a sacarose ou com o DHTO. Em muitos casos, a fim de se alcançarem os objec-tivos da invenção, o veículo de reacção orgânico inerte será urn sistema solvente misto constituído por um solvente polar aprótico e por um cossolvente. 0 solvente polar aprótico é utilizado com o objectivo de dissolver a sacarose, e o cosso-Ivente é utilizado com o objectivo de remover por oodestilação toda, a água, gerada pela reacção da sacarose com o DHTO, e também promover a solubilidade do DHTO. Os solventes polares apróticos que podem ser utilizados são aqueles que foram descri tos acima a respeito do processo de Navia. 0 solvente polar aprótico é o DMF.

Os cossolventes capazes de remoção por codes-ti lação da água de condensação incluem os iri drocarbonetos clorados tais como clorofórmio, uma variedade de hidrocarbonetos saturados e aromáticos tais como hexano, heptano, oe~ tano, ciclohexano, benzeno e tolueno, cetonas tais como metil etil cetona e metil isobutil cetona, éteres acíclicos e cíclicos tais como tetraidrofurano, e outros líquidos orgânicos inertes que obedeçam aos critérios aqui indicados. Para a utilização como cossolventes na invenção existe urna gama muito ampla de líquidos orgânicos adequados. Os critérios mais importantes para um cossolvente são (I) que produza urna misture* :om o solvente aprótico polar, o DHTO, e com a sacarose, que uitre em refluxo à pressão atmosférica a uma temperatura de -eacçáo interna dentro de urna gama compreendi da entre cerca de '5 õc até cerca de 125 SC, (2) qu.e codes tile a água produzida pela condensação do DHTO e da sacarose, facilitando deste modo a remoção da água durante a reacção. e (3) que promova a 35

solubilidade do DHTO na mistura de reaoção (uma vez que o DHTO não é normalmente solúvel em nenhum grau significativo em solventes polares apróticos) e, deste modo, aumente a velocidade da reacção do DHTO com a sacarose.

Os cossolventes que são imiscíveis em água e que formam um azeotropo de ebulição mínima e de composição constante com a água são preferidos, mas, corno foi determinado por meio da experiência, os sistemas de reacção que utilizam estes cossolventes entram em refluxo normalmente a temperaturas sign1ficativamente maiores do que o ponto de ebulição da água-azeotropo, ou do que o ponto de ebulição do solvente puro c Existem também dados que mostram que as composições de água-cossolvente dos destilados provenientes destes sistemas não são constantes ao longo do período de condensação de DHTO-sacarose.

Nos cossolventes preferidos por razões de estabilidade química, eficiência de remoção da água, custo e ponto de ebulição estão incluídos o ciclohexano, o n-heptano e o isooctano (2,2 .,4-trirneti Ipentano). A reacção entre a sacarose e o DHTO é efec-tuada a uma temperatura dentro da gama que varia entre 75 QC e cerca de 125 SC. Abaixo de 75 SC, a reacção torna-se lenta o que náo é económico, e acima de 125 QC há urna tendência para o carboidrato se decornpôr, A temperatura de reacção preferida varia entre cerca de 80 QC e cerca de 100 SC e, corn maior preferência, entre cerca de 85 20 e cerca de 90 QC,

0 produto da reacção da sacarose e do DHTO é um di(hidrocarbilo)estanhooxilosacarose, o mesmo produto que no processo de Navia. Este produto é acilado tal corno no processo de Navia, sendo produzido o mesmo produto de mistura (i.e,, uma sacarose-6-éster e um subproduto DSDEK 36

Em linhas gerais o processo de Walkup et al. ê corno se indica a segui rs 0 primeiro passo do processo compreende a reacção de um DHTO com urn álcool diídrico, com uma alcanola-mina, ou com uma cetona cx-hi droxi la enolizável num veículo orgânico inerte tal como um hidrocarbono normalmente líquido, com remoção de água, a uma temperatura e durante urn período de tempo suficiente para produzir um adutor cíclico do dito álcool di ítírico, da alcanolamina ou. da cetona a-hidróxila. De preferência, o veículo orgânico inerte utilizado deve ser um que seja capaz de remover água por destilação azeotrópica. Os hidrocarbonos que têm pontos de ebulição entre cerca de 80 QC e i45 SC são os preferidos. Exemplo ilustrativos específicos de tais veículos orgânicos inertes são o ciclohexano, o ben-zeno» o tolueno, qualquer xileno, ou misturas deles.

Os óxidos de di(hidrocarbilo)estanho utilizados no processo de Walkup et al. são os rnesmos que os revelados acima a respeito do processo de Navia. O DHTO reage com um álcool di ídrico, com uma alcanolamina ou com uma cetona oHiidrôxila. Os exemplos ilustrativos específicos de álcoois diídricos incluem alcano dioles tais como etileno glicol, 2,3--propanediol, 2,3-butadeniol, 1,3-butadeniol, 1,4-butadeniol, 1 ;3~propanediol, 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol, e outros alcano dioles que contenham, por exemplo, até cerca de oito átomos de carbono, e cicloalcano dioles tais como 1,2-ciclo-hexanediol, 1r2~c1clopentanediol e similares. De preferência, os grupos hidroxilos no álcool di ídrico não são mais c!o quatro átomos de carbono afastados uns dos outros na cadeia de carbono a que estão ligados. Os exemplos ilustrativos específicos de alcanolarni nas que podem ser utilizadas incluem etanolamina, 2-amíno-1-propanol e 1-amino-2-propanol. De preferência, os grupos ami no e hiclróxilos na alcanolarni na não são mais do que quatro átomos de carbono afastados uns dos outros na cadeia de carbono a que estão ligados, Os exemplos ilustrativos 37 -Ληίΐ específicos de cetonas oHiidróxilo que são capazes de enolizacáo parei enedioles incluem a benzoina (2-hidroxi-2 “ feni lacetofenorie) e acetoina (3-hi droxi -2-butanone). Os compostos preferidos para serem utilizados na reaeção com o QHTO são os aleano dioles, particularmente, etileno glicol, uma vez que dá excelentes rendimentos e é só por si barato. 0 DHTO, que é normalrnente insolúvel no veículo de reaeção orgânico inerte utilizado pode ser suspenso no veículo. 0 diol, alcanolamina, ou cetona a~hidróxi (estequiomé-tricamente 1iyairamente em excesso) a ser utilizada para a formação do adutor é então adicionada e a mistura é aquecida até ao refluxo, o que é normalmente a uma temperatura entre cerca de 80 Q.C e cerca de 145 SC. A água é removida azeotró-picamente à medida qu.e é formada como resultado da condensação entre o óxido diChidrocarbilo)estanho e o diol, a alcanolami na 3ou cetona cx~h 1 clróxi para se obter soluções incolores homogéneas de adutores cíclicos. Os tempos de reaeção entre cerca de dois a cerca de quatro horas são normais para esta operação.

Estes produtos intermédios podem então ser isolados pela concentração @ cristalização. É normalmente mais conveniente evaporar o solvente para produzir um adutor di-( hidrocarbiloíestanho sólido ou semi sólido, o qual é então disperso em DMF ou noutro solvente em que a sacarose tenha um grau adequado de solubilidade, que é utilizado como meio de reaeção para o Passo (b) do processo da invenção. Tais solventes incluem DMF, PMSO, DMA e similares, e outros solventes polares apróticos onde a sacarose é solúvel, tal corno discutido acima.

Mo Passo (b), é adicionada sacarose è mistura de reaeção a qu.al é constituída, pelo produto adutor do Passo (a) e pelo veículo de reaeção orgânico inerte tal corno DMF. A 38

suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante um período de tempo suficiente para formar a 6-0”t diídrocar-bilo(hidróxi- ou amino- ou oxohidrocarbilo)estanhoxilolsaca-rose intermédia, que normalmente demora entre cerca de doze e cerca de vinte e quatro horas. Em alternativa, pode ser aplicado urn aquecimento (e.g., até cerca de 85 QC) para aumentar a taxa de dissolução da sacarose e diminuir o tempo de reacção até cerca de sessenta minutos,

No Passo (c), as misturas normalmente turvas que contêm a 6-0-[diídrocarbilo(hidróxi- ou amino- ou oxohi-drocarbilo) estanhoxilolsacarose reactiva intermédia e que constituem o produto do Passo (b), são então tratadas com dois equivalentes molares de um agente acilante tal como ácido carboxílico anidrido à temperatura ambiente. As misturas são agitadas e monitoradas por TLC até que a acilação seja julgada completa (normalmente entre cerca de duas a cerca de sete horas) , Estas misturas turvas tornam-se normalmente cristalinas claras durante esta fase do processo.

As misturas são temperadas pela adição de água ou metanol, filtradas se necessário para remover quaisquer sólidos estranhos, extraídas se desejado para remover os subprodutos do di (h i drocarbi lo)estanho„ concentradas numa goma ou. óleo residual com aquecimento suave sob pressão reduzida e então processadas @ ensaiadas tal como necessário (função do grupo acilo) antes de novo processo, tal como a cloração quando se pretende utilizar a S-8-E para a produção de suora-lose .·. 39 V 1

Processo para preparação de 1s3~diacilóxi- 1, I <,3,3“tetra(hi drocarboni Ddiestanhoxano pela sua extracção numa mistura que contém 1,3-diacilóxi-1,1,3,3-tetra(hidrocar~ bi1)diestanhoxano, sacarose-6-éster e um solvente polar a.próticos caracterizado por compreender as fases de? (a) colocação da referida mistura, na presença de uma pequena quantidade de água, em contacto com um solvente orgânico que é praticamente imiscível em água, para se formar desse modo uma mistura de extracção, ern que a quantidade de água empregue é suficiente para proporcionar uma separação eficiente do referido 1,3 -diaci lóxi - 1 ,1 ,3,3-tetra( hi drocarbi Ddiesta-nhoxano de uma primeira fase que compreende o referido solvente polar aprótico para urna segunda fase que compreende o referido solvente orgânico? (b) (c agitação da mistura de extracção durante um período de tempo e a uma temperatura suficientes para se formar desse modo uma mistura de duas fases em que grande parte do 1 »3-d1aci lóxi-1 ,1,3,3-tetradn drocarbi lo)~ diestanhoxano da mistura de extracção está contido na referida segunda fase e praticamente toda a sacarose-6-éster da mistura de extracção está contida na referida primeira fase; e separação da referida primeira fase da segunda fase. 40

Claims (1)

1. racterizado f ormarni da. Processo de acordo coiti a Reivindicação 1, ca-por o solvente polar aprótico ser a N, N-dimetil- - 3â ” Processo de acordo com a Reivindicação 1, carácter i zado por o solvente orgânico ser um membro do grupo gue consiste ern hidrocarbonetos , éteres, hidrocarbonetos clorados, cetonas e ésteres. - 4a - Processo de acordo com a Reivindicação 2, ca-racterizado por o solvente orgânico ser um membro do grupo que eonsiste em hidrocarbonetos, éteres, hidrocarbonetos c1orados , cetonas © ésteres. - 5â - Processo de acordo com a Reivindicação 1, ca-racterizado por 0 solvente orgânico ser um hidrocarboneto ali-fático, - 6ã - Processo de acordo com a Reivindicação 2, carácter i zado por o solvente orgânico ser um hidrocarboneto ali-fát ico. - ?<?· - Processo de acordo com a Reivindicação 5, carácter i zado por o hidrocarboneto alifático ser hexano, ciclo- • hexano ou. heptano. 41

   8 i - Processo de acordo com a Reivindicação 6, ca-racterizado por o hidrocarboneto alifático ser hexano, ciclo-hexano ou heptano. - 9§ - Processo de acordo com a Reivindicação 1, ca-racterizado por o solvente orgânico ser cumeno ou éter t.-bu~ tílioo de meti lo. - 101 - Processo de acordo com a Reivindicação 2a ca-racterizado por o solvente orgânico ser cumeno ou éter t-bu-tílico de meti lo. 11' Processo de acordo com a Reivindicação 1. ca rácter izado por o 1,3-diacilóxi-1 d 1©s tanhoxa η o s er um 1,3-diac ilôxi diestanhoxano. 53,3~tetra(hidrocarbi1)~ ,1,3,3-tetraíalqu.i D- - 12! ~ Processo de acordo oom a Reivindicação 2, ca-racterizado por o 1,3-diacilóxi-1 ,1,3,3-tetra(hidrocarbi1)-diestanhoxano ser um 1,3-diacilóxi-1 »1,3,3-tetraíalqui1)~ di estanhoxano. 131 - ract©ri zado por Processo de acordo com a Reivindicação 5, ca-o 1 5 3-di aci lóx i - 1 ,1 a3,3 -tetra (hi drocarbi D- diestanhoxano ser um 1,3-diacilóxi ,3,3-tetra(alquiD™ diestanhoxano. 42

   - Hâ - Processo de acordo com a Reivindicação 6» ca racteri2âdo por o 1,3-diacilóxi-1 ,1,3,3-tetra(hidrocarbi1)~ dlestanhoxano ser urn 1 ,3-diaci16x1-1 ,1 ,3,3-tetra(alqu11)-diestanhoxano. - 15â - Processo de acordo com a Reivindicação 7* ca racterizado por o 1,3-diacilóxi-1 ,1,3,3~tetra(hidrocarbi1)~ diestanhoxano ser um 1,3-diacilóxi-1 ,1,3,3-tetra(alqui1)-di ostanhoxano. - 16ã - Processo de acordo com a Reivindicação 8, ca racteri zado por o 1 ,3-diaci lóxi-1 ,1 , 3,3~tetra(hi drocarbi 1)~ diestanhoxano ser um 1,3-diacilóxi-1 , 1,3,3-tetra(alqui D-di estanhoxano. - 17â - Processo de acordo com a Reivindicação 11, oaracterizado por o 1,3-diacilóxi- 1 ,1,3,3-tetra(alquil)dies tanhoxano ser um 1,3-diacilóxi-1,1,3,3-tetrabutil diestanhoxano, - 18â - Processo de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por o 1 ,3-diaci lóxi -1 ,1,3,3-tetra(alqui Ddies tanhoxano ser um 1»3-diae1lóxi-1,1,3,3-tetrabutildiestanhoxano . 43 19§ Processo de acordo com a Reivindicação U ca racteri zado por os grupos acilóxi do 1 ,3~diac1 lòxi -1 ,1 ..3,3 — "'tetradri drocarbi Ddiestanhoxanc serem grupos acetóxi ou benzo 1lóxl» 2Q§ Processo de acordo com a Reivindicação 2, ca-racterizado por os grupos acilóxi do 1,3-diacilóxi"1,1*3»3~ ~tetra(hidrocarbi 1)diestanhoxano serem grupos acetóxi ou benzoilóx i. 2 1 ã Processo de acordo com a Reivindicação 15, caracterlzado por os grupos acilóxi do 1,3-diací ióxi-1,1,3,3--tetradii drocarbi Ddiestanhoxanc serem grupos acetóxi ou benzoilóx1. 22a Processo de acordo com a Reivindicação 16, caracterlzado por os grupos acilóxi do 1,3-diacilóx1-1,1,3,3· ™tetra(hidrocarbi Ddiestanhoxanc serem grupos acetóxi ou benzoilóx i. 23ã Processo de acordo com a Reivindicação 1, ca-racteri zado por o produto 1f 3-di acilóxi ~1 ,1,3,3-tetra(hidro-carbiDdiestanhoxano ser submetido à fase adicional de reacção com um alcali alcoólico para produzir desse modo um 1,3-"d lalqui lóxi - 1 , 1 ,3,3”tetra(hl drocarbi Ddiestanhoxano, 44 24ã Processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por o produto 1 ,3-diaci lóxi -1 ,1 ,3,3-tetra-(alquiDdiestanhoxano ser submetido à fase adicional de reacção com um alcali alcoólico para produzir desse modo um i ,3-dialqui lóxi -1,1,3,3-tetra(alqui Ddiestanhoxano. - 25â - Processo de acordo com a Reivindicação 2, ca~ racterizado por o produto 1,3-diacilóxi-1 ,1,3,3-t©tra(hidro-carbiDdiestanhoxano ser submetido à fase adicional de reacção com um alcali alcoólico para produzir desse modo um 1,3--dialqui lóxi - 1 ,1 ,3 ,3-tetra(hi drocarbi Ddiestanhoxano. - 26§ - Processo de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por o produto 1,3-diaci16x1-1 ,1,3,3-tetra-(a1qui1)d1estanhoxaηo ser submetido à fase adiciona1 de reacção com um alcali alcoólico para produzir desse modo um 1 ,3-dialqui lóxi - 1 ,1 ,3,3-tetra(alqui Ddiestanhoxano. 2 ?a Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracter i zado por o produto 1,3-diacilóx1-1 ,1,3,3-tetraíhidro--carbiDdiestanhoxano ser submetido à fase adicional de reacção com um alcali aquoso para produzir desse rnodo um óxido de di C hidrocarbi1)estanho. 28§ Processo de acordo com a Reivindicação 2S ca-racterizado por o produto 1,3-diacilóxi- 1,1,3,3-tetra(hidrocarbi 'Ddiestanhoxano ser submetido à fase adicional de reacçao 45 com urri alcali aquoso para produzir desse modo um óxido de άτι: hi drocarbi Destanho. - 29§ - Processo de acordo corri a Reivindicação 11, earacterizado por o produto 1 ,3~diacilóxi-1 ,1,3,3-tetra-(alcjui lídiestanhoxano ser submetido à fase adicional de reac-ção com um alcali aquoso para produzir desse modo um óxido de dialquilestanho» - 30ã - Processo de acordo com a Reivindicação 12, earacterizado por o produto 1,3~diacilóxi-1 ,1,3,3-tetra- (alquiDdiestanhoxano ser submetido à fase adicional de reac-ção com um alcali aquoso para produzir desse modo um óxido de dialquilestanho. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 23 de Abril de 1990, sob o numero de série 512,690. Lisboa, 22 de Abril de 1991

   46 RE S U M 0. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÉSTERES DE ORGANO-ESTANHO POR RECOLHA DOS MESMOS EM MISTURAS DE REACÇÃO QUE OS CONTÊM" A invenção refere-se a um processo para preparação de 1,3-~diacilóxi-1 ,1,3,3~tetra(hidrocarboniDdiestanhoxano pela sua extracção numa rnistura que contém 1,3-diacilóxi-1,1,3,3-tetra-- (h i drocarbi Ddlestanhoxano, sacarose-6-éster e um solvente polar aprótico, que compreende as fases de; (a) colocação da referida mistura, na presença de uma pequena quantidade de água, em contacto com um solvente orgânico que é praticamente imiscível em água, para se formar desse modo urna mistura de extracção, em que a quantidade de água empregue é suficiente para proporcionar uma separação eficiente do referido 1,3--diaeilóxi-1 ,1,3,3-tetra( hidrocarbil)dies-tanhoxano de uma primeira fase que compreende o referido solvente polar aprótico para uma segunda fase que compreende o referido solvente orgânico; (b) agitação da mistura de extracção durante u.m período de tempo e a uma temperatura suficientes para se formar desse modo uma mistura de duas fases em que grande parte do 1 ,3--diacilóxi-1 ,1»3,3-tetra( hidrocarbilo)-diestanhoxano da mistura de extracção está contido na referida segunda fase e praticamente toda a sacarose-6-éster da mistura de extracção está contida na referida primeira, fase; e KC } separação da referida primeira fase da segunda fase.