JP4168168B2 - 改良スクロース−６−エステル化法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は触媒としてジスタノキサンジエステル(distannoxane diester)を用いるスクロースの位置選択的エステル化のための方法における改良に関する。
【０００２】
【発明の背景】
人工甘味料である４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース（「スクラロース」）は、４、１’及び６’位のヒドロキシルを塩素で置換することによりスクロースから誘導される。（甘味料の製造法において４位における立体配置は逆転する−従って化合物はガラクトスクロースである。）置換されるヒドロキシルは２つが第１であり、１つが第２であり、異なる反応性のものなので、所望の位置のみへの塩素原子の方向が合成の主な問題である。さらに合成は、６位における第１ヒドロキシルが最終生成物において非置換であるという事実により複雑になる。
【０００３】
スクラロースの製造のための複数の異なる合成経路が開発され、その経路においては４、１’及び６’位のヒドロキシルの塩素化の前に６位の反応性ヒドロキシルがエステル基などにより最初に遮蔽され、続いて加水分解をしてエステル置換基が除去され、スクラロースが製造される。そのような合成経路のいくつかはスクロース−６−エステル類の錫−媒介合成を含む。代表的例はＮａｖｉａ（米国特許第４，９５０，７４６号）、Ｎｅｉｄｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．（米国特許第５，０２３，３２９号）及びＷａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．（米国特許第５，０８９，６０８号）により開示された錫−媒介経路である。
【０００４】
１９９２年３月１８日公開のＥＰ Ａ ０ ４７５ ６１９において、及び又米国特許第５，４７０，９６９号（ＥＰ Ａ ０ ４７５ ６１９が基づく米国特許出願の一部継続）において、スクロース−６−エステルの製造のための改良法が開示されている。この方法は極性非プロトン性溶媒及び１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサン（「ジスタノキサンジエステル」又は「ＤＳＤＥ」）を含む反応混合物中でスクロースを無水カルボン酸と、スクロース−６−エステルを製造するのに十分な時間、及びそれに十分な温度で反応させることを含む。１つの重要な側面において、ＤＳＤＥ−触媒法は：
（１）スクロース、極性非プロトン性溶媒、共蒸留により水を除去することができる第２溶媒及び１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサンを含む第１反応混合物を調製し；
（２）該第１反応混合物を共蒸留させて水を除去し、それにより第２反応混合物を形成せしめ；
（３）無水カルボン酸を該第２反応混合物に加え、第３反応混合物を形成せしめ、該第３反応混合物をスクロース−６−エステルを製造するのに十分な温度及び時間保持する
ことを含む。
【０００５】
本発明はＤＳＤＥ−触媒法のこの側面についての改良を含む。
【０００６】
【発明の概略】
広義には、本発明は、共蒸留により水を除去することができる溶媒の蒸気を、（ａ）極性非プロトン性溶媒、ならびに（ｂ）スクロース及び１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサン及び／又はスクロースと１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサンの反応生成物を含む反応混合物に、該反応混合物中の水の実質的にすべてを共蒸留により除去するのに十分な量で及びそれに十分な時間通過させることを含む方法を提供する。
【０００７】
１つの側面において本発明は：
（１）スクロース及び極性非プロトン性溶媒を含む第１反応混合物を調製し、場合により共蒸留により水を除去することができる第２溶媒の蒸気を該第１反応混合物に通過させることにより該第１反応混合物を加熱し；
（２）該第１反応混合物に１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）−ジスタノキサンを加えて第２反応混合物を形成せしめ；
（３）共蒸留により水を除去することができる第２溶媒の蒸気を該第２反応混合物に、該反応混合物中の水の実質的にすべてを共蒸留により除去するのに十分な量で及びそれに十分な時間通過させ、それにより該極性非プロトン性溶媒及び該第２溶媒を含む第３反応混合物を形成せしめ、該第２反応混合物は実質的に水を含まず；
（４）該第３反応混合物に無水カルボン酸を加えて第４反応混合物を形成せしめ、該第４反応混合物をスクロース−６−エステルを製造するのに十分な温度及び時間保持する
ことを含む方法を提供する。
【０００８】
【発明の詳細な記載】
本発明の方法は、極性非プロトン性溶媒及びジスタノキサンジエステルを含む反応混合物中で、スクロース−６−エステルの製造に十分な時間及びそれに十分な温度でスクロースを無水カルボン酸と反応させる方法の１つの重要な側面における改良である。本方法の場合、（ａ）スクロース及び極性非プロトン性溶媒を含む第１反応混合物が調製される。第１反応混合物は場合により、共蒸留により水を除去することができる第２溶媒の蒸気を第１反応混合物に通過させることにより加熱されることができる。第２段階において、（ｂ）ＤＳＤＥを第１反応混合物に加えて第２反応混合物を形成せしめ、（ｃ）共蒸留により水を除去することができる第２溶媒（例えばシクロヘキサンなどの）の蒸気を、水を除去するために十分な量で及びそれに十分な時間、第２反応混合物に通過させ、極性非プロトン性溶媒及び第２溶媒を含む第３反応混合物を形成せしめ、得られる第３反応混合物は実質的に水を含まず、（ｄ）無水カルボン酸を第３反応混合物に加えて第４反応混合物を形成せしめ、それをスクロース−６−エステルを製造するのに十分な温度及び時間保持する。
【０００９】
ＤＳＤＥ：スクロースの化学量論比（モル：モル）は狭い範囲内で決定的ではない。例えば約０．１０〜約１．５モル当量（スクロースに基づき）の範囲の比率を用いることができ、約３５％〜約８０＋％の範囲のスクロース−６−エステル収率を与える。実験室データは、約１：１のスクロース：ＤＳＤＥの大体の比率まで、ＤＳＤＥの化学量論的量が増加すると共にスクロース−６−エステル収率が増加することを示している。１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン（ジスタノキサンジアセテート又は「ＤＳＤＡ」）及び１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン（ジスタノキサンジベンゾエート又は「ＤＳＤＢ」）の両方は本方法において用いるのに有効であることが示された。
【００１０】
用いられた極性非プロトン性溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）及びＮ−メチル−２−ピロリドンを含む。他の適した溶媒はジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルホスホルアミドを含む。
【００１１】
約１〜約４モル当量（スクロースに基づき）の範囲の化学量論比の無水カルボン酸を用いることができる。好ましい化学量論比は約１．１〜約１．８モル当量の範囲にある。約１．１モル当量より低い化学量論比は最終生成物において望ましくない量の未反応スクロースを生じ得、一方約１．８より高い比率は望ましくないスクロースジエステルの形成を引き起こし得る。
【００１２】
約−１０℃〜約６０℃の範囲のアシル化反応温度が有用であることが見いだされた。アシル化反応温度はアシル化の速度に影響を与え、過度の高温は望ましくないスクロースエステル類の製造を増加させ得るが、用いられる特定の反応温度は狭い範囲内で決定的な本発明の側面ではない。好ましいアシル化温度は約０℃〜約４５℃の範囲である。アシル化反応は通常、０℃〜６０℃の示されている温度範囲において約１／４時間〜約６時間を要するであろう。
【００１３】
無水酢酸及び無水安息香酸の両方が有効なアシル化剤であることが示された。ほとんど経済的理由から、及びスクロースとの反応で用いる場合はジスタノキサンジアセテートがジスタノキサンジベンゾエートより好ましいので（この因子は下記においてもっと詳細に議論される）、無水酢酸が好ましい。多様な他の無水カルボン酸が本発明の実行において有効に機能することが予想される。そのような他の無水物の例は置換安息香酸（例えば４−ニトロ安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸など）、アルカン酸、例えばプロピオン酸、酪酸、シクロヘキサン−カルボン酸、炭素数が最高で例えば２８の飽和及び不飽和の両方の長鎖脂肪酸、例えばステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸など、不飽和酸、例えばアクリル酸及びメタクリル酸、置換酸、例えばクロロ酢酸、シアノ酢酸、フェノキシ酢酸などの無水物である。
【００１４】
アシル化の速度は複数の変数に依存し、それは触媒の化学量論（スクロースに対する触媒濃度の増加はアシル化の速度を向上させる）、触媒の活性（例えばＤＳＤＡはＤＳＤＢより活性な触媒であると思われる）、無水カルボン酸の反応性（例えば無水酢酸は無水安息香酸より反応性である）、ならびに反応温度及び反応性化学種の相対的濃度（アシル化は多−次反応なので）を含む。
【００１５】
ＤＳＤＥはＶｅｒｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，０３４，５５１号の方法により再利用のために回収することができる。（本発明の場合、回収されたままＤＳＤＥを用いることができる；Ｖｅｒｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，はＤＳＤＥをジスタノキサンジアルコキシド又はジ（ヒドロカルビル）錫オキシドに転化することを意図した。）アシル化混合物を少量の水で処理し、混合物をトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、２，２，４−トリメチルペンタン又はそれらの混合物などの炭化水素、あるいはジエチルエーテル、ジ（ｎ−プロピル）エーテル、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテルなどのエーテルと接触させることによりＤＳＤＥが本質的に定量的に抽出される。ＤＳＤＥを再循環させることは、大きな割合の錫化学種を再利用のために回収することができるので経済的理由から、及び固体の取り扱いが減少するので処理の理由から（すなわちＤＳＤＥは溶液中で回収される）有利である。
【００１６】
再循環のためのＤＳＤＥの除去の後、反応混合物はスクロース−６−エステル、カルボン酸（無水カルボン酸とスクロースの反応により形成されるもの、及び過剰の無水物と上記のＤＳＤＥ抽出段階で加えられた水との反応により形成され得るもの）、いくらかの未反応スクロース、少量の他のスクロースエステル、ならびに極性非プロトン性溶媒を含む。スクロース−６−エステルをさらに処理する前に極性非プロトン性溶媒中のスクロース−６−エステルの溶液からカルボン酸を除去するのが好ましい。これは例えば、酸が酢酸のように比較的揮発性の場合、真空離脱により行うことができる。スクロース−６−エステルを同じ溶媒中でさらに処理することが望まれる場合、離脱操作の間に補填極性非プロトン性溶媒を加えることができる。（例えばＤＭＦが溶媒であり、Ｗａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．法を介した塩素化が次の段階である場合。）次いで残留極性非プロトン性溶媒中の所望のスクロース−６−エステルを続く処理に直接用いることができ、あるいは場合によりメタノールなどの溶媒からの結晶化などの従来の方法によりそれを回収することができる。通常存在する炭水化物不純物（未反応スクロース及び他のスクロースエステル類）は、スクラロース−６−エステルを製造するスクロース−６−エステルの塩素化に悪影響を持たない。
【００１７】
共蒸留により水を除去することができる第２溶媒は飽和炭化水素、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類及びエーテル類を含む。非常に広範囲の第２溶媒が本発明において用いるために適していると思われる。第２溶媒に関する主な基準は、それが極性非プロトン性溶媒、ＤＳＤＥ及びスクロースと、約７５℃〜約１５３℃（及び好ましくはスクロースの熱分解を最小にするために１００℃より低温）の範囲内の内部反応温度で還流する混合物を作ること、それが反応混合物中に存在する水と共蒸留されること、及びそれが重要反応成分（例えばスクロース）を不溶性としないことである。
【００１８】
水と非混和性であり、水と一定−組成最小−沸騰共沸混合物（ｃｏｎｓｔａｎｔ−ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｍｉｎｉｍｕｍ−ｂｏｉｌｉｎｇ ａｚｅｏｔｒｏｐｅ）を形成する第２溶媒が好ましいが、第２溶媒は本発明で用いるために有効であるために、水と一定組成の一定−沸騰共沸混合物（ｃｏｎｓｔａｎｔ−ｂｏｉｌｉｎｇ ａｚｅｏｔｒｏｐｅ）を形成することができなくても良い。第２溶媒が水と非混和性であることも必要ではない。第２溶媒が反応媒体から水を共蒸留させることができることのみが必要である。第２反応混合物における水の源は、スクロース及び極性非プロトン性溶媒中に存在する少量の水、ならびにスクロース及びＤＳＤＥの相互作用により形成される（十分に特性化されていない反応により）水である。本発明の方法の場合、ＤＳＤＥは方法の最後にＤＳＤＥとして回収することができるので、スクロースとのＤＳＤＥの相互作用にかかわらずＤＳＤＥは「触媒」と名付けられる。
【００１９】
例示の目的で１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラ（ブチル）ジスタノキサン（ＤＳＤＡ）をジスタノキサンジエステルとして、及び無水酢酸をアシル化剤として用いる本発明の方法において、以下の順の反応が起こることが仮定される：
以下の通り、スクロース及びＤＳＤＡは反応してスクロース／スタノキサン付加物（１）及びジブチル錫ヒドロキシド（２）を与える：
アルキル錫ヒドロキシドは容易に脱水されてジスタノキサン類を与えることが知られている1。結局１モル当量の（２）縮合物がそれぞれ１／２当量の水及びＤＳＤＡを与える。これがＤＳＤＥとのスクロースの反応により生成される水の源である。ＤＳＤＡとのスクロースの反応が完了したら、反応混合物は冷却され、アシル化剤が加えられ、以下の反応が起こる：
────────
1 Ａ．Ｊ．Ｂｌｏｏｄｗｏｒｔｈ ａｎｄ Ａ．Ｇ．Ｄａｖｉｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ４，ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｄ．Ａ．Ｋ．Ｓａｗｙｅｒ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ １９７１
ジブチル錫ジアセテートは水中で加水分解され、ＤＳＤＡ及び酢酸を与えることが報告されている2。かくしてＤＳＤＡ及び無水酢酸が用いられると（上記の例示的反応系列の場合のように）、アシル化反応が完了した後に反応混合物に水が加えられると（クエンチング）、ＤＳＤＡは変化せずに回収される。例えばＤＳＤＡ及び無水安息香酸が用いられるとモノベンジルオキシ、モノアセトキシジブチル錫種（又はその２量体、最初のジスタノキサンジエステルの類似体）が回収される。
【００２０】
化学的安定性、水の除去の効率、経費及び沸点の理由で好ましい第２溶媒はトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタン（２，２，３−トリメチルペンタン）を含む。好ましい脱水温度は約８５℃〜約１０５℃の範囲内である。約８５℃より低い温度は不必要に遅い脱水を生じ得、一方約１０５℃より高い温度はスクロースの有意な分解を生じ得る。
【００２１】
本発明の主な寄与は蒸気の形態の第２溶媒を水の除去に十分な量で、及びそれに十分な時間、上記の第２反応混合物に通過させる（散布）ことにより、水除去段階を行う段階である。第２溶媒の蒸気が第２反応混合物に通過させられ、この反応混合物から水の実質的すべてを除去する。水の除去は例えば錫／水比が約２０／１〜約３５／１、重量／重量になるまで続けられる。錫の測定値は本質的にＸ−線蛍光により測定される％錫であり、％ＤＳＤＥではなく、水はＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ分析による％水として測定される。
【００２２】
以下の実験は本発明を例示するものである：
【００２３】
【実施例】
装置の配置
────────
2 Ｍ．Ｇ．Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａ ａｎｄ Ｖ．Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３０，４８７
反応器系（パイロットプラント寸法）は循環ループ、シクロヘキサンボイラー、蒸気回収系及び固体供給機系に連結された撹拌ジャケット付き反応器を含んだ。循環ループはポンプ及び熱交換器を含む。シクロヘキサンボイラーはポンプ及び熱交換器を有する循環ループ、ならびに散布機を介して反応器に連結されている蒸気ラインに連結された耐圧容器を含む。蒸気回収系は蒸気冷却器、ならびに重及び軽相排出ポンプを有するデカントタンクを含む。固体供給機系は振動ホッパー及びスクリューコンベヤーを含む。
【００２４】
系におけるシクロヘキサンの流れは以下の通りである：シクロヘキサンはボイラー中で２０ｐｓｉｇに過熱される。次いで過熱されたシクロヘキサン蒸気は散布機を介して反応器に入り、反応混合物に接触し、高所を冷却器に流れる。（この場合所望の反応温度がシクロヘキサンの通常の沸点より高いので、シクロヘキサンの蒸気は過熱される。当該技術分野における熟練者はそれぞれの場合の第２溶媒の特定の所望の蒸気温度を、所望の反応温度、熱伝達率、特定の第２溶媒の蒸気の比熱、ならびに化学及びプロセスエンジニアに周知の他の類似の因子に基づいて決定することができるであろう。）凝縮された蒸気はデカントタンクに流れ、そこで２つの非混和相［（１）水／ＤＭＦ−重い；（２）シクロヘキサン−軽い］が分離される。回収されたシクロヘキサンはシクロヘキサンボイラーにポンプで入れられ、水／ＤＭＦは運搬容器（すなわち凝縮液のためのポータブル受け器）に集められる。
【００２５】
試験実験
シクロヘキサンをボイラーに装填し、循環を開始した。反応器に３９０ｋｇのＤＭＦを装填し、撹拌した。熱交換媒体としてジャケット中のプロピレングリコール３３％水溶液を用い、ＤＭＦを４５℃に加熱した。次いで７０ｋｇのスクロースを固体供給系を介して反応器に装填した。反応器を８５℃に加熱し、スクロースを溶解させた。スクロースが溶液の状態となったら、ジャケットを用いて反応器を１０５℃（内部温度）に加熱した。
【００２６】
シクロヘキサンをボイラー中で２０ｐｓｉｇに過熱した。温度に達したら、シクロヘキサン蒸気を散布機を介して反応器に通し出した。反応器からのシクロヘキサン蒸気を凝縮させ、デカントタンクに集め、ボイラーにポンプで戻した。
【００２７】
反応器が温度に達し、蒸気が反応器に流れたら、室温におけるシクロヘキサン中の濃ＤＳＤＡ（１２２．７ｋｇのＤＳＤＡ；７４．６６重量％のＤＳＤＡ／２５．４４重量％のシクロヘキサン）を約１５分かけて反応器に加え、反応時間の監視を開始した。ＤＳＤＡの添加の間に温度は９４℃に下がったが、１０分以内に９７℃の反応温度に回復した。次いで濃ＤＳＤＡラインに５１ｋｇのＤＭＦをフラッシした。反応の間、シクロヘキサン流量を約１４００ｋｇ／時に、及び反応器温度を約９７℃に保持した。スクロース及びＤＳＤＡの間の相互作用は６０分内に完了した（錫／水比により監視）。試料採取及び分析における時間の遅延のために、反応は９８分間続けた。次いでシクロヘキサンボイラーを閉め、反応器の撹拌を開始し、プロピレングリコール３３％水溶液冷却の循環ループを用いて反応器を０℃に冷却した。
【００２８】
反応器が０℃になったら、２４．１ｋｇの無水酢酸を反応器の循環ループに１５分かけて装填した。アセチル化反応は合計３６０分間、０℃に保持した。保持時間の最後に溶液を２１．７ｋｇの水でクエンチし、３０分間保持した。最終的炭水化物分布は８６．０１％のＳ−６−Ａ／Ｓ−２−Ａ（スクロース−６−アセテート／スクロース−２−アセテート）、１１．７５％のＳ−Ｄ−Ａ（スクロース−ジ−アセテート）、０．５９％のＳ−Ｍ−Ａ（他のスクロース−モノ−アセテート）及び１．６５％のスクロースであった。
【００２９】
Ｓ−６−Ａ／Ｓ−２−Ａ（スクロース−６−アセテート／スクロース−２−アセテート）の比率は典型的に約１８：１であり、約８１．５％のＳ−６−Ａのみ及び４．５％のＳ−２−Ａの収率に相当する。
【００３０】
変法
Ｓ−６−Ａの製造のための他の方法は、スクロースを８５℃において溶解し、次いで溶液を１０５℃に加熱し、濃ＤＳＤＡを約１５分で加えることである。ＤＳＤＡの添加の間に反応器温度は通常約９２℃に下がり、ジャケットを用いて加熱して９７℃の反応温度に戻さなければならない。反応器が温度に達したらシクロヘキサン蒸気及び反応時間監視を開始する。反応の経路は錫／水比の監視により追跡される。脱水が完了したら反応器を冷却し、０℃においてアセチル化し、次いで上記の通りにクエンチする。同等の生成物品質及び収率が回収されるが、この方法はスクロース／ＤＳＤＥ反応時間を６０分から約９０分に延長させ、炭水化物が高温にさらされる合計時間を長くする。
【００３１】
これらの２つの方法における主な相違は全体的反応サイクル時間に関連し、それ自身は用いられる加熱順及び管理により影響される。第１の方法では、シクロヘキサン蒸気の導入が有機錫（ＤＳＤＥ）導入の間の内部温度の保持に用いられた。第２の方法では、反応物がすべて導入され、適した温度における平衡がジャケット加熱により達成された後に初めて散布系が開始された。正味の結果は、後者の加熱管理がより遅いということである。これは収率又は品質に悪影響を与えるように思われないが、それは同じ装置で与えられた時間に処理できるバッチがより少なく、従って固定された製造量に関する装置コストが対応して増加することを意味する。
【００３２】
先行技術の方法
Ｓ−６−Ａの製造のための他の方法（先行技術の方法）は、８５℃でスクロースを溶解し、循環ループ及び蒸気加熱を用いて１０５℃に加熱し、次いで濃ＤＳＤＡを加えることである。ＤＳＤＡ添加の間に反応温度は通常約９０℃に下がり、熱交換器を用いて加熱して９７℃の反応温度に戻す必要がある。反応の経路は錫／水比の監視により追跡される。脱水が完了したら（シクロヘキサンを用いた共蒸留によるが、反応混合物を通したシクロヘキサン蒸気の散布による加熱ではなく、ジャケット加熱を用いる）、反応混合物を冷却し、アセチル化し、３時間保持し、上記の通りにクエンチする。この方法は通常約＞３％の残留スクロースを含む生成物品質、収率のわずかな低下、６０分から９０分への反応時間の延長、及び炭水化物が高温にさらされる合計時間の増加を生ずる。
【００３３】
────────
ＤＳＤＥ及びスクロースの間の反応の感熱性、ならびにＤＳＤＥ−スクロース生成物と水の反応によるその反応の可逆性の可能性のために、穏やかな加熱及び水を除去するための有効な共−蒸留が必要である。この要求は第２反応混合物中に散布される共−蒸留溶媒蒸気の激しい接触により満たされる。さらに反応混合物が高温にある時間は炭水化物分解の量を決定する。ＤＳＤＡ添加の後に反応器温度を回復させながら反応が進行することを可能にし、散布蒸気の概念と組み合わされた、添加の順序の（すなわち共蒸留溶媒蒸気の散布が開始された後にＤＳＤＥを加える）正しい調整により高温にある時間が有意に短縮され、より再現性良く高収率が得られる結果を与える。先行技術の方法の場合ＤＳＤＡの添加の後、水の除去を始められる前に系が反応温度に再加熱されねばならない。これは高温にある時間の延長を生ずる。
【００３４】
シクロヘキサン（又は他の共−蒸留溶媒）はボイラー中で加熱され、スクロース／ＤＭＦ溶液を含む反応器の底中に注入される。反応混合物はシクロヘキサンとの直接の接触により１０５℃に加熱される。次いで濃ＤＳＤＡ溶液が室温において１５分かけて反応器に加えられ、それは温度を約９４℃に下げる。反応時間監視はＤＳＤＡ装填が始まる時に開始される。温度が９７℃に上昇しながら反応が続く。反応の間にシクロヘキサン蒸気は反応生成物に接触し、系から生成される水を加熱して共−蒸留する。系からの水の除去は律速段階であり、全体的反応時間を決定する。
【００３５】
次いで溶液を例えば０℃に冷却し、アセチル化する。低温アセチル化は、未反応スクロースの量を確実に最少に保つことを助ける。未反応スクロースはＳ−６−Ａの収率に直接影響し、続く処理の間にスクラロース−６−Ａから分離するのが困難な望ましくない塩素化化合物を生成するので望ましくない。合計アセチル化時間は、反応が低温で完了することを可能にするために約６時間か又はそれ以上であるのが好ましい。
【００３６】
アセチル化の後、反応混合物を水でクエンチし、すべての無水酢酸を加水分解し、ＤＳＤＥを再生する（上記の通りおそらく存在するジアルキル錫ジエステルから）。このクエンチは１９９２年３月１８日公開のＥＰ Ａ ０ ４７５ ６１９及び米国特許第５，４７０，９６９号に記載されている通りに行われ、これらの開示は引用することにより本明細書の内容となる。
【００３７】
本発明の方法の利点は：
＊注入される共−蒸留溶媒の蒸気を用いる水の共−蒸留による炭水化物分解の減少及び炭水化物複合体生成（ＤＳＤＥとの）の増加。これはより均質な物質輸送によりサイクル時間の短縮を生ずる。本明細書において水の除去は重要な速度決定因子であり、散布系は反応物質との共−蒸留溶媒のより均質な接触を与えることにより水をより迅速に除去する。
【００３８】
＊炭水化物が高温にある時間の短縮。
【００３９】
＊生成物品質の向上。
【００４０】
＊反応選択性の向上（選択性の向上及び品質の向上はおそらくアシル化反応における改良の結果ではなく、より高いＤＳＤＥ／スクロース生成及び炭水化物分解の減少の結果である）。
【００４１】
＊未反応スクロースの量の減少。
【００４２】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【００４３】
１．（１）スクロース及び極性非プロトン性溶媒を含む第１反応混合物を調製し；
（２）該第１反応混合物に１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）−ジスタノキサンを加えて第２反応混合物を形成せしめ；
（３）共蒸留により水を除去することができる第２溶媒の蒸気を該第２反応混合物に、該反応混合物中の水の実質的にすべてを共蒸留により除去するのに十分な量で及び十分な時間通過させ、それにより該極性非プロトン性溶媒及び該第２溶媒を含む第３反応混合物を形成せしめ、該第２反応混合物は実質的に水を含まず；
（４）該第３反応混合物に無水カルボン酸を加えて第４反応混合物を形成せしめ、該第４反応混合物をスクロース−６−エステルを製造するのに十分な温度及び時間保持する
ことを含む方法。
【００４４】
２．第２溶媒が炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類及びエーテル類から成る群より選ばれるメンバーである上記１項の方法。
【００４５】
３．第２溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである上記２項の方法。
【００４６】
４．１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサンが、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサン及び１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサンから成る群より選ばれるメンバーであり、極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、無水カルボン酸が無水酢酸又は無水安息香酸である上記１項の方法。
【００４７】
５．第２溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである上記４項の方法。
【００４８】
６．無水カルボン酸が無水酢酸である上記５項の方法。
【００４９】
７．無水カルボン酸が無水安息香酸である上記５項の方法。
【００５０】
８．無水カルボン酸との反応が完了したら第４反応混合物を水でクエンチングする上記１項の方法。
【００５１】
９．（１）スクロース及び極性非プロトン性溶媒を含む第１反応混合物を調製し；
（２）共蒸留により水を除去することができる第２溶媒の蒸気を該第１反応混合物に通過させ、それによりスクロース、該極性非プロトン性溶媒及び該第２溶媒を含む第２反応混合物を形成せしめ；
（３）共蒸留により水を除去する量で及びそれに十分な時間、該第２反応混合物に該第２溶媒の蒸気を通過させ続けながら、該反応混合物に１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）−ジスタノキサンを加えて実質的に水を含まない第３反応混合物を形成せしめ；
（４）該第３反応混合物に無水カルボン酸を加えて第４反応混合物を形成せしめ、該第４反応混合物をスクロース−６−エステルを製造するのに十分な温度及び時間保持する
段階を含む方法。
【００５２】
１０．無水カルボン酸との反応が完了したら、第４反応混合物を水でクエンチングする上記９項の方法。
【００５３】
１１．第２溶媒が炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類及びエーテル類から成る群より選ばれるメンバーである上記９項の方法。
【００５４】
１２．第２溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである上記１１項の方法。
【００５５】
１３．１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサンが、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサン及び１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサンから成る群より選ばれるメンバーであり、極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、無水カルボン酸が無水酢酸又は無水安息香酸である上記９項の方法。
【００５６】
１４．第２溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである上記１３項の方法。
【００５７】
１５．無水カルボン酸が無水酢酸である上記１４項の方法。
【００５８】
１６．無水カルボン酸が無水安息香酸である上記１４項の方法。
【００５９】
１７．無水カルボン酸との反応が完了したら第４反応混合物を水でクエンチする上記９項の方法。
【００６０】
１８．共蒸留により水を除去することができる共蒸留溶媒の蒸気を、（ａ）極性非プロトン性溶媒、ならびに（ｂ）スクロース、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサン及びスクロースと１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサンの反応生成物を含む反応混合物に、該反応混合物中の水の実質的にすべてを共蒸留により除去するのに十分な量で及びそれに十分な時間通過させることを含む方法。
【００６１】
１９．共蒸留溶媒が炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類及びエーテル類から成る群より選ばれるメンバーである上記１８項の方法。
【００６２】
２０．共蒸留溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである上記１８項の方法。
【００６３】
２１．１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサンが、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサン及び１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサンから成る群より選ばれるメンバーであり、極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである上記１８項の方法。
【００６４】
２２．共蒸留溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである上記２１項の方法。
本発明は触媒としてジスタノキサンジエステル(distannoxane diester)を用いるスクロースの位置選択的エステル化のための方法における改良に関する。
【０００２】
【発明の背景】
人工甘味料である４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース（「スクラロース」）は、４、１’及び６’位のヒドロキシルを塩素で置換することによりスクロースから誘導される。（甘味料の製造法において４位における立体配置は逆転する−従って化合物はガラクトスクロースである。）置換されるヒドロキシルは２つが第１であり、１つが第２であり、異なる反応性のものなので、所望の位置のみへの塩素原子の方向が合成の主な問題である。さらに合成は、６位における第１ヒドロキシルが最終生成物において非置換であるという事実により複雑になる。
【０００３】
スクラロースの製造のための複数の異なる合成経路が開発され、その経路においては４、１’及び６’位のヒドロキシルの塩素化の前に６位の反応性ヒドロキシルがエステル基などにより最初に遮蔽され、続いて加水分解をしてエステル置換基が除去され、スクラロースが製造される。そのような合成経路のいくつかはスクロース−６−エステル類の錫−媒介合成を含む。代表的例はＮａｖｉａ（米国特許第４，９５０，７４６号）、Ｎｅｉｄｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．（米国特許第５，０２３，３２９号）及びＷａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．（米国特許第５，０８９，６０８号）により開示された錫−媒介経路である。
【０００４】
１９９２年３月１８日公開のＥＰ Ａ ０ ４７５ ６１９において、及び又米国特許第５，４７０，９６９号（ＥＰ Ａ ０ ４７５ ６１９が基づく米国特許出願の一部継続）において、スクロース−６−エステルの製造のための改良法が開示されている。この方法は極性非プロトン性溶媒及び１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサン（「ジスタノキサンジエステル」又は「ＤＳＤＥ」）を含む反応混合物中でスクロースを無水カルボン酸と、スクロース−６−エステルを製造するのに十分な時間、及びそれに十分な温度で反応させることを含む。１つの重要な側面において、ＤＳＤＥ−触媒法は：
（１）スクロース、極性非プロトン性溶媒、共蒸留により水を除去することができる第２溶媒及び１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサンを含む第１反応混合物を調製し；
（２）該第１反応混合物を共蒸留させて水を除去し、それにより第２反応混合物を形成せしめ；
（３）無水カルボン酸を該第２反応混合物に加え、第３反応混合物を形成せしめ、該第３反応混合物をスクロース−６−エステルを製造するのに十分な温度及び時間保持する
ことを含む。
【０００５】
本発明はＤＳＤＥ−触媒法のこの側面についての改良を含む。
【０００６】
【発明の概略】
広義には、本発明は、共蒸留により水を除去することができる溶媒の蒸気を、（ａ）極性非プロトン性溶媒、ならびに（ｂ）スクロース及び１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサン及び／又はスクロースと１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサンの反応生成物を含む反応混合物に、該反応混合物中の水の実質的にすべてを共蒸留により除去するのに十分な量で及びそれに十分な時間通過させることを含む方法を提供する。
【０００７】
１つの側面において本発明は：
（１）スクロース及び極性非プロトン性溶媒を含む第１反応混合物を調製し、場合により共蒸留により水を除去することができる第２溶媒の蒸気を該第１反応混合物に通過させることにより該第１反応混合物を加熱し；
（２）該第１反応混合物に１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）−ジスタノキサンを加えて第２反応混合物を形成せしめ；
（３）共蒸留により水を除去することができる第２溶媒の蒸気を該第２反応混合物に、該反応混合物中の水の実質的にすべてを共蒸留により除去するのに十分な量で及びそれに十分な時間通過させ、それにより該極性非プロトン性溶媒及び該第２溶媒を含む第３反応混合物を形成せしめ、該第２反応混合物は実質的に水を含まず；
（４）該第３反応混合物に無水カルボン酸を加えて第４反応混合物を形成せしめ、該第４反応混合物をスクロース−６−エステルを製造するのに十分な温度及び時間保持する
ことを含む方法を提供する。
【０００８】
【発明の詳細な記載】
本発明の方法は、極性非プロトン性溶媒及びジスタノキサンジエステルを含む反応混合物中で、スクロース−６−エステルの製造に十分な時間及びそれに十分な温度でスクロースを無水カルボン酸と反応させる方法の１つの重要な側面における改良である。本方法の場合、（ａ）スクロース及び極性非プロトン性溶媒を含む第１反応混合物が調製される。第１反応混合物は場合により、共蒸留により水を除去することができる第２溶媒の蒸気を第１反応混合物に通過させることにより加熱されることができる。第２段階において、（ｂ）ＤＳＤＥを第１反応混合物に加えて第２反応混合物を形成せしめ、（ｃ）共蒸留により水を除去することができる第２溶媒（例えばシクロヘキサンなどの）の蒸気を、水を除去するために十分な量で及びそれに十分な時間、第２反応混合物に通過させ、極性非プロトン性溶媒及び第２溶媒を含む第３反応混合物を形成せしめ、得られる第３反応混合物は実質的に水を含まず、（ｄ）無水カルボン酸を第３反応混合物に加えて第４反応混合物を形成せしめ、それをスクロース−６−エステルを製造するのに十分な温度及び時間保持する。
【０００９】
ＤＳＤＥ：スクロースの化学量論比（モル：モル）は狭い範囲内で決定的ではない。例えば約０．１０〜約１．５モル当量（スクロースに基づき）の範囲の比率を用いることができ、約３５％〜約８０＋％の範囲のスクロース−６−エステル収率を与える。実験室データは、約１：１のスクロース：ＤＳＤＥの大体の比率まで、ＤＳＤＥの化学量論的量が増加すると共にスクロース−６−エステル収率が増加することを示している。１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン（ジスタノキサンジアセテート又は「ＤＳＤＡ」）及び１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン（ジスタノキサンジベンゾエート又は「ＤＳＤＢ」）の両方は本方法において用いるのに有効であることが示された。
【００１０】
用いられた極性非プロトン性溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）及びＮ−メチル−２−ピロリドンを含む。他の適した溶媒はジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルホスホルアミドを含む。
【００１１】
約１〜約４モル当量（スクロースに基づき）の範囲の化学量論比の無水カルボン酸を用いることができる。好ましい化学量論比は約１．１〜約１．８モル当量の範囲にある。約１．１モル当量より低い化学量論比は最終生成物において望ましくない量の未反応スクロースを生じ得、一方約１．８より高い比率は望ましくないスクロースジエステルの形成を引き起こし得る。
【００１２】
約−１０℃〜約６０℃の範囲のアシル化反応温度が有用であることが見いだされた。アシル化反応温度はアシル化の速度に影響を与え、過度の高温は望ましくないスクロースエステル類の製造を増加させ得るが、用いられる特定の反応温度は狭い範囲内で決定的な本発明の側面ではない。好ましいアシル化温度は約０℃〜約４５℃の範囲である。アシル化反応は通常、０℃〜６０℃の示されている温度範囲において約１／４時間〜約６時間を要するであろう。
【００１３】
無水酢酸及び無水安息香酸の両方が有効なアシル化剤であることが示された。ほとんど経済的理由から、及びスクロースとの反応で用いる場合はジスタノキサンジアセテートがジスタノキサンジベンゾエートより好ましいので（この因子は下記においてもっと詳細に議論される）、無水酢酸が好ましい。多様な他の無水カルボン酸が本発明の実行において有効に機能することが予想される。そのような他の無水物の例は置換安息香酸（例えば４−ニトロ安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸など）、アルカン酸、例えばプロピオン酸、酪酸、シクロヘキサン−カルボン酸、炭素数が最高で例えば２８の飽和及び不飽和の両方の長鎖脂肪酸、例えばステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸など、不飽和酸、例えばアクリル酸及びメタクリル酸、置換酸、例えばクロロ酢酸、シアノ酢酸、フェノキシ酢酸などの無水物である。
【００１４】
アシル化の速度は複数の変数に依存し、それは触媒の化学量論（スクロースに対する触媒濃度の増加はアシル化の速度を向上させる）、触媒の活性（例えばＤＳＤＡはＤＳＤＢより活性な触媒であると思われる）、無水カルボン酸の反応性（例えば無水酢酸は無水安息香酸より反応性である）、ならびに反応温度及び反応性化学種の相対的濃度（アシル化は多−次反応なので）を含む。
【００１５】
ＤＳＤＥはＶｅｒｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，０３４，５５１号の方法により再利用のために回収することができる。（本発明の場合、回収されたままＤＳＤＥを用いることができる；Ｖｅｒｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，はＤＳＤＥをジスタノキサンジアルコキシド又はジ（ヒドロカルビル）錫オキシドに転化することを意図した。）アシル化混合物を少量の水で処理し、混合物をトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、２，２，４−トリメチルペンタン又はそれらの混合物などの炭化水素、あるいはジエチルエーテル、ジ（ｎ−プロピル）エーテル、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテルなどのエーテルと接触させることによりＤＳＤＥが本質的に定量的に抽出される。ＤＳＤＥを再循環させることは、大きな割合の錫化学種を再利用のために回収することができるので経済的理由から、及び固体の取り扱いが減少するので処理の理由から（すなわちＤＳＤＥは溶液中で回収される）有利である。
【００１６】
再循環のためのＤＳＤＥの除去の後、反応混合物はスクロース−６−エステル、カルボン酸（無水カルボン酸とスクロースの反応により形成されるもの、及び過剰の無水物と上記のＤＳＤＥ抽出段階で加えられた水との反応により形成され得るもの）、いくらかの未反応スクロース、少量の他のスクロースエステル、ならびに極性非プロトン性溶媒を含む。スクロース−６−エステルをさらに処理する前に極性非プロトン性溶媒中のスクロース−６−エステルの溶液からカルボン酸を除去するのが好ましい。これは例えば、酸が酢酸のように比較的揮発性の場合、真空離脱により行うことができる。スクロース−６−エステルを同じ溶媒中でさらに処理することが望まれる場合、離脱操作の間に補填極性非プロトン性溶媒を加えることができる。（例えばＤＭＦが溶媒であり、Ｗａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．法を介した塩素化が次の段階である場合。）次いで残留極性非プロトン性溶媒中の所望のスクロース−６−エステルを続く処理に直接用いることができ、あるいは場合によりメタノールなどの溶媒からの結晶化などの従来の方法によりそれを回収することができる。通常存在する炭水化物不純物（未反応スクロース及び他のスクロースエステル類）は、スクラロース−６−エステルを製造するスクロース−６−エステルの塩素化に悪影響を持たない。
【００１７】
共蒸留により水を除去することができる第２溶媒は飽和炭化水素、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類及びエーテル類を含む。非常に広範囲の第２溶媒が本発明において用いるために適していると思われる。第２溶媒に関する主な基準は、それが極性非プロトン性溶媒、ＤＳＤＥ及びスクロースと、約７５℃〜約１５３℃（及び好ましくはスクロースの熱分解を最小にするために１００℃より低温）の範囲内の内部反応温度で還流する混合物を作ること、それが反応混合物中に存在する水と共蒸留されること、及びそれが重要反応成分（例えばスクロース）を不溶性としないことである。
【００１８】
水と非混和性であり、水と一定−組成最小−沸騰共沸混合物（ｃｏｎｓｔａｎｔ−ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｍｉｎｉｍｕｍ−ｂｏｉｌｉｎｇ ａｚｅｏｔｒｏｐｅ）を形成する第２溶媒が好ましいが、第２溶媒は本発明で用いるために有効であるために、水と一定組成の一定−沸騰共沸混合物（ｃｏｎｓｔａｎｔ−ｂｏｉｌｉｎｇ ａｚｅｏｔｒｏｐｅ）を形成することができなくても良い。第２溶媒が水と非混和性であることも必要ではない。第２溶媒が反応媒体から水を共蒸留させることができることのみが必要である。第２反応混合物における水の源は、スクロース及び極性非プロトン性溶媒中に存在する少量の水、ならびにスクロース及びＤＳＤＥの相互作用により形成される（十分に特性化されていない反応により）水である。本発明の方法の場合、ＤＳＤＥは方法の最後にＤＳＤＥとして回収することができるので、スクロースとのＤＳＤＥの相互作用にかかわらずＤＳＤＥは「触媒」と名付けられる。
【００１９】
例示の目的で１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラ（ブチル）ジスタノキサン（ＤＳＤＡ）をジスタノキサンジエステルとして、及び無水酢酸をアシル化剤として用いる本発明の方法において、以下の順の反応が起こることが仮定される：
以下の通り、スクロース及びＤＳＤＡは反応してスクロース／スタノキサン付加物（１）及びジブチル錫ヒドロキシド（２）を与える：
1 Ａ．Ｊ．Ｂｌｏｏｄｗｏｒｔｈ ａｎｄ Ａ．Ｇ．Ｄａｖｉｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ４，ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｄ．Ａ．Ｋ．Ｓａｗｙｅｒ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ １９７１
ジブチル錫ジアセテートは水中で加水分解され、ＤＳＤＡ及び酢酸を与えることが報告されている2。かくしてＤＳＤＡ及び無水酢酸が用いられると（上記の例示的反応系列の場合のように）、アシル化反応が完了した後に反応混合物に水が加えられると（クエンチング）、ＤＳＤＡは変化せずに回収される。例えばＤＳＤＡ及び無水安息香酸が用いられるとモノベンジルオキシ、モノアセトキシジブチル錫種（又はその２量体、最初のジスタノキサンジエステルの類似体）が回収される。
【００２０】
化学的安定性、水の除去の効率、経費及び沸点の理由で好ましい第２溶媒はトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタン（２，２，３−トリメチルペンタン）を含む。好ましい脱水温度は約８５℃〜約１０５℃の範囲内である。約８５℃より低い温度は不必要に遅い脱水を生じ得、一方約１０５℃より高い温度はスクロースの有意な分解を生じ得る。
【００２１】
本発明の主な寄与は蒸気の形態の第２溶媒を水の除去に十分な量で、及びそれに十分な時間、上記の第２反応混合物に通過させる（散布）ことにより、水除去段階を行う段階である。第２溶媒の蒸気が第２反応混合物に通過させられ、この反応混合物から水の実質的すべてを除去する。水の除去は例えば錫／水比が約２０／１〜約３５／１、重量／重量になるまで続けられる。錫の測定値は本質的にＸ−線蛍光により測定される％錫であり、％ＤＳＤＥではなく、水はＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ分析による％水として測定される。
【００２２】
以下の実験は本発明を例示するものである：
【００２３】
【実施例】
装置の配置
────────
2 Ｍ．Ｇ．Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａ ａｎｄ Ｖ．Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３０，４８７
反応器系（パイロットプラント寸法）は循環ループ、シクロヘキサンボイラー、蒸気回収系及び固体供給機系に連結された撹拌ジャケット付き反応器を含んだ。循環ループはポンプ及び熱交換器を含む。シクロヘキサンボイラーはポンプ及び熱交換器を有する循環ループ、ならびに散布機を介して反応器に連結されている蒸気ラインに連結された耐圧容器を含む。蒸気回収系は蒸気冷却器、ならびに重及び軽相排出ポンプを有するデカントタンクを含む。固体供給機系は振動ホッパー及びスクリューコンベヤーを含む。
【００２４】
系におけるシクロヘキサンの流れは以下の通りである：シクロヘキサンはボイラー中で２０ｐｓｉｇに過熱される。次いで過熱されたシクロヘキサン蒸気は散布機を介して反応器に入り、反応混合物に接触し、高所を冷却器に流れる。（この場合所望の反応温度がシクロヘキサンの通常の沸点より高いので、シクロヘキサンの蒸気は過熱される。当該技術分野における熟練者はそれぞれの場合の第２溶媒の特定の所望の蒸気温度を、所望の反応温度、熱伝達率、特定の第２溶媒の蒸気の比熱、ならびに化学及びプロセスエンジニアに周知の他の類似の因子に基づいて決定することができるであろう。）凝縮された蒸気はデカントタンクに流れ、そこで２つの非混和相［（１）水／ＤＭＦ−重い；（２）シクロヘキサン−軽い］が分離される。回収されたシクロヘキサンはシクロヘキサンボイラーにポンプで入れられ、水／ＤＭＦは運搬容器（すなわち凝縮液のためのポータブル受け器）に集められる。
【００２５】
試験実験
シクロヘキサンをボイラーに装填し、循環を開始した。反応器に３９０ｋｇのＤＭＦを装填し、撹拌した。熱交換媒体としてジャケット中のプロピレングリコール３３％水溶液を用い、ＤＭＦを４５℃に加熱した。次いで７０ｋｇのスクロースを固体供給系を介して反応器に装填した。反応器を８５℃に加熱し、スクロースを溶解させた。スクロースが溶液の状態となったら、ジャケットを用いて反応器を１０５℃（内部温度）に加熱した。
【００２６】
シクロヘキサンをボイラー中で２０ｐｓｉｇに過熱した。温度に達したら、シクロヘキサン蒸気を散布機を介して反応器に通し出した。反応器からのシクロヘキサン蒸気を凝縮させ、デカントタンクに集め、ボイラーにポンプで戻した。
【００２７】
反応器が温度に達し、蒸気が反応器に流れたら、室温におけるシクロヘキサン中の濃ＤＳＤＡ（１２２．７ｋｇのＤＳＤＡ；７４．６６重量％のＤＳＤＡ／２５．４４重量％のシクロヘキサン）を約１５分かけて反応器に加え、反応時間の監視を開始した。ＤＳＤＡの添加の間に温度は９４℃に下がったが、１０分以内に９７℃の反応温度に回復した。次いで濃ＤＳＤＡラインに５１ｋｇのＤＭＦをフラッシした。反応の間、シクロヘキサン流量を約１４００ｋｇ／時に、及び反応器温度を約９７℃に保持した。スクロース及びＤＳＤＡの間の相互作用は６０分内に完了した（錫／水比により監視）。試料採取及び分析における時間の遅延のために、反応は９８分間続けた。次いでシクロヘキサンボイラーを閉め、反応器の撹拌を開始し、プロピレングリコール３３％水溶液冷却の循環ループを用いて反応器を０℃に冷却した。
【００２８】
反応器が０℃になったら、２４．１ｋｇの無水酢酸を反応器の循環ループに１５分かけて装填した。アセチル化反応は合計３６０分間、０℃に保持した。保持時間の最後に溶液を２１．７ｋｇの水でクエンチし、３０分間保持した。最終的炭水化物分布は８６．０１％のＳ−６−Ａ／Ｓ−２−Ａ（スクロース−６−アセテート／スクロース−２−アセテート）、１１．７５％のＳ−Ｄ−Ａ（スクロース−ジ−アセテート）、０．５９％のＳ−Ｍ−Ａ（他のスクロース−モノ−アセテート）及び１．６５％のスクロースであった。
【００２９】
Ｓ−６−Ａ／Ｓ−２−Ａ（スクロース−６−アセテート／スクロース−２−アセテート）の比率は典型的に約１８：１であり、約８１．５％のＳ−６−Ａのみ及び４．５％のＳ−２−Ａの収率に相当する。
【００３０】
変法
Ｓ−６−Ａの製造のための他の方法は、スクロースを８５℃において溶解し、次いで溶液を１０５℃に加熱し、濃ＤＳＤＡを約１５分で加えることである。ＤＳＤＡの添加の間に反応器温度は通常約９２℃に下がり、ジャケットを用いて加熱して９７℃の反応温度に戻さなければならない。反応器が温度に達したらシクロヘキサン蒸気及び反応時間監視を開始する。反応の経路は錫／水比の監視により追跡される。脱水が完了したら反応器を冷却し、０℃においてアセチル化し、次いで上記の通りにクエンチする。同等の生成物品質及び収率が回収されるが、この方法はスクロース／ＤＳＤＥ反応時間を６０分から約９０分に延長させ、炭水化物が高温にさらされる合計時間を長くする。
【００３１】
これらの２つの方法における主な相違は全体的反応サイクル時間に関連し、それ自身は用いられる加熱順及び管理により影響される。第１の方法では、シクロヘキサン蒸気の導入が有機錫（ＤＳＤＥ）導入の間の内部温度の保持に用いられた。第２の方法では、反応物がすべて導入され、適した温度における平衡がジャケット加熱により達成された後に初めて散布系が開始された。正味の結果は、後者の加熱管理がより遅いということである。これは収率又は品質に悪影響を与えるように思われないが、それは同じ装置で与えられた時間に処理できるバッチがより少なく、従って固定された製造量に関する装置コストが対応して増加することを意味する。
【００３２】
先行技術の方法
Ｓ−６−Ａの製造のための他の方法（先行技術の方法）は、８５℃でスクロースを溶解し、循環ループ及び蒸気加熱を用いて１０５℃に加熱し、次いで濃ＤＳＤＡを加えることである。ＤＳＤＡ添加の間に反応温度は通常約９０℃に下がり、熱交換器を用いて加熱して９７℃の反応温度に戻す必要がある。反応の経路は錫／水比の監視により追跡される。脱水が完了したら（シクロヘキサンを用いた共蒸留によるが、反応混合物を通したシクロヘキサン蒸気の散布による加熱ではなく、ジャケット加熱を用いる）、反応混合物を冷却し、アセチル化し、３時間保持し、上記の通りにクエンチする。この方法は通常約＞３％の残留スクロースを含む生成物品質、収率のわずかな低下、６０分から９０分への反応時間の延長、及び炭水化物が高温にさらされる合計時間の増加を生ずる。
【００３３】
────────
ＤＳＤＥ及びスクロースの間の反応の感熱性、ならびにＤＳＤＥ−スクロース生成物と水の反応によるその反応の可逆性の可能性のために、穏やかな加熱及び水を除去するための有効な共−蒸留が必要である。この要求は第２反応混合物中に散布される共−蒸留溶媒蒸気の激しい接触により満たされる。さらに反応混合物が高温にある時間は炭水化物分解の量を決定する。ＤＳＤＡ添加の後に反応器温度を回復させながら反応が進行することを可能にし、散布蒸気の概念と組み合わされた、添加の順序の（すなわち共蒸留溶媒蒸気の散布が開始された後にＤＳＤＥを加える）正しい調整により高温にある時間が有意に短縮され、より再現性良く高収率が得られる結果を与える。先行技術の方法の場合ＤＳＤＡの添加の後、水の除去を始められる前に系が反応温度に再加熱されねばならない。これは高温にある時間の延長を生ずる。
【００３４】
シクロヘキサン（又は他の共−蒸留溶媒）はボイラー中で加熱され、スクロース／ＤＭＦ溶液を含む反応器の底中に注入される。反応混合物はシクロヘキサンとの直接の接触により１０５℃に加熱される。次いで濃ＤＳＤＡ溶液が室温において１５分かけて反応器に加えられ、それは温度を約９４℃に下げる。反応時間監視はＤＳＤＡ装填が始まる時に開始される。温度が９７℃に上昇しながら反応が続く。反応の間にシクロヘキサン蒸気は反応生成物に接触し、系から生成される水を加熱して共−蒸留する。系からの水の除去は律速段階であり、全体的反応時間を決定する。
【００３５】
次いで溶液を例えば０℃に冷却し、アセチル化する。低温アセチル化は、未反応スクロースの量を確実に最少に保つことを助ける。未反応スクロースはＳ−６−Ａの収率に直接影響し、続く処理の間にスクラロース−６−Ａから分離するのが困難な望ましくない塩素化化合物を生成するので望ましくない。合計アセチル化時間は、反応が低温で完了することを可能にするために約６時間か又はそれ以上であるのが好ましい。
【００３６】
アセチル化の後、反応混合物を水でクエンチし、すべての無水酢酸を加水分解し、ＤＳＤＥを再生する（上記の通りおそらく存在するジアルキル錫ジエステルから）。このクエンチは１９９２年３月１８日公開のＥＰ Ａ ０ ４７５ ６１９及び米国特許第５，４７０，９６９号に記載されている通りに行われ、これらの開示は引用することにより本明細書の内容となる。
【００３７】
本発明の方法の利点は：
＊注入される共−蒸留溶媒の蒸気を用いる水の共−蒸留による炭水化物分解の減少及び炭水化物複合体生成（ＤＳＤＥとの）の増加。これはより均質な物質輸送によりサイクル時間の短縮を生ずる。本明細書において水の除去は重要な速度決定因子であり、散布系は反応物質との共−蒸留溶媒のより均質な接触を与えることにより水をより迅速に除去する。
【００３８】
＊炭水化物が高温にある時間の短縮。
【００３９】
＊生成物品質の向上。
【００４０】
＊反応選択性の向上（選択性の向上及び品質の向上はおそらくアシル化反応における改良の結果ではなく、より高いＤＳＤＥ／スクロース生成及び炭水化物分解の減少の結果である）。
【００４１】
＊未反応スクロースの量の減少。
【００４２】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【００４３】
１．（１）スクロース及び極性非プロトン性溶媒を含む第１反応混合物を調製し；
（２）該第１反応混合物に１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）−ジスタノキサンを加えて第２反応混合物を形成せしめ；
（３）共蒸留により水を除去することができる第２溶媒の蒸気を該第２反応混合物に、該反応混合物中の水の実質的にすべてを共蒸留により除去するのに十分な量で及び十分な時間通過させ、それにより該極性非プロトン性溶媒及び該第２溶媒を含む第３反応混合物を形成せしめ、該第２反応混合物は実質的に水を含まず；
（４）該第３反応混合物に無水カルボン酸を加えて第４反応混合物を形成せしめ、該第４反応混合物をスクロース−６−エステルを製造するのに十分な温度及び時間保持する
ことを含む方法。
【００４４】
２．第２溶媒が炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類及びエーテル類から成る群より選ばれるメンバーである上記１項の方法。
【００４５】
３．第２溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである上記２項の方法。
【００４６】
４．１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサンが、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサン及び１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサンから成る群より選ばれるメンバーであり、極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、無水カルボン酸が無水酢酸又は無水安息香酸である上記１項の方法。
【００４７】
５．第２溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである上記４項の方法。
【００４８】
６．無水カルボン酸が無水酢酸である上記５項の方法。
【００４９】
７．無水カルボン酸が無水安息香酸である上記５項の方法。
【００５０】
８．無水カルボン酸との反応が完了したら第４反応混合物を水でクエンチングする上記１項の方法。
【００５１】
９．（１）スクロース及び極性非プロトン性溶媒を含む第１反応混合物を調製し；
（２）共蒸留により水を除去することができる第２溶媒の蒸気を該第１反応混合物に通過させ、それによりスクロース、該極性非プロトン性溶媒及び該第２溶媒を含む第２反応混合物を形成せしめ；
（３）共蒸留により水を除去する量で及びそれに十分な時間、該第２反応混合物に該第２溶媒の蒸気を通過させ続けながら、該反応混合物に１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）−ジスタノキサンを加えて実質的に水を含まない第３反応混合物を形成せしめ；
（４）該第３反応混合物に無水カルボン酸を加えて第４反応混合物を形成せしめ、該第４反応混合物をスクロース−６−エステルを製造するのに十分な温度及び時間保持する
段階を含む方法。
【００５２】
１０．無水カルボン酸との反応が完了したら、第４反応混合物を水でクエンチングする上記９項の方法。
【００５３】
１１．第２溶媒が炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類及びエーテル類から成る群より選ばれるメンバーである上記９項の方法。
【００５４】
１２．第２溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである上記１１項の方法。
【００５５】
１３．１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサンが、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサン及び１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサンから成る群より選ばれるメンバーであり、極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、無水カルボン酸が無水酢酸又は無水安息香酸である上記９項の方法。
【００５６】
１４．第２溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである上記１３項の方法。
【００５７】
１５．無水カルボン酸が無水酢酸である上記１４項の方法。
【００５８】
１６．無水カルボン酸が無水安息香酸である上記１４項の方法。
【００５９】
１７．無水カルボン酸との反応が完了したら第４反応混合物を水でクエンチする上記９項の方法。
【００６０】
１８．共蒸留により水を除去することができる共蒸留溶媒の蒸気を、（ａ）極性非プロトン性溶媒、ならびに（ｂ）スクロース、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサン及びスクロースと１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサンの反応生成物を含む反応混合物に、該反応混合物中の水の実質的にすべてを共蒸留により除去するのに十分な量で及びそれに十分な時間通過させることを含む方法。
【００６１】
１９．共蒸留溶媒が炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類及びエーテル類から成る群より選ばれるメンバーである上記１８項の方法。
【００６２】
２０．共蒸留溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである上記１８項の方法。
【００６３】
２１．１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサンが、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサン及び１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサンから成る群より選ばれるメンバーであり、極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである上記１８項の方法。
【００６４】
２２．共蒸留溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである上記２１項の方法。
Claims (21)
- （１）スクロース及び極性非プロトン性溶媒を含む第１反応混合物を調製し；
（２）該第１反応混合物に１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）−ジスタノキサンを加えて第２反応混合物を形成せしめ；
（３）共蒸留により水を除去することができる第２溶媒の蒸気を該第２反応混合物に、該反応混合物中の水の実質的にすべてを共蒸留により除去するのに十分な量で及び十分な時間通過させ、それにより該極性非プロトン性溶媒及び該第２溶媒を含む第３反応混合物を形成せしめ、該第２反応混合物は実質的に水を含まず；
（４）該第３反応混合物に無水カルボン酸を加えて第４反応混合物を形成せしめ、該第４反応混合物をスクロース−６−エステルを製造するのに十分な温度及び時間保持することを特徴とする方法。 - 第２溶媒が炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類及びエーテル類から成る群より選ばれるメンバーである請求項１に記載の方法。
- 第２溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである請求項２に記載の方法。
- １，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサンが、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサン及び１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサンから成る群より選ばれるメンバーであり、極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、無水カルボン酸が無水酢酸又は無水安息香酸である請求項１に記載の方法。
- 第２溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである請求項４に記載の方法。
- 無水カルボン酸が無水酢酸である請求項５に記載の方法。
- 無水カルボン酸が無水安息香酸である請求項５に記載の方法。
- 無水カルボン酸との反応が完了したら第４反応混合物を水でクエンチングする請求項１に記載の方法。
- （１）スクロース及び極性非プロトン性溶媒を含む第１反応混合物を調製し；
（２）共蒸留により水を除去することができる第２溶媒の蒸気を該第１反応混合物に通過させ、それによりスクロース、該極性非プロトン性溶媒及び該第２溶媒を含む第２反応混合物を形成せしめ；
（３）共蒸留により水を除去する量で及びそれに十分な時間、該第２反応混合物に該第２溶媒の蒸気を通過させ続けながら、該第２反応混合物に１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）−ジスタノキサンを加えて実質的に水を含まない第３反応混合物を形成せしめ；
（４）該第３反応混合物に無水カルボン酸を加えて第４反応混合物を形成せしめ、該第４反応混合物をスクロース−６−エステルを製造するのに十分な温度及び時間保持する段階を含む方法。 - 無水カルボン酸との反応が完了したら、第４反応混合物を水でクエンチングする請求項９に記載の方法。
- 第２溶媒が炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類及びエーテル類から成る群より選ばれるメンバーである請求項９に記載の方法。
- 第２溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである請求項１１に記載の方法。
- １，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサンが、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１， ３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサン及び１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサンから成る群より選ばれるメンバーであり、極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、無水カルボン酸が無水酢酸又は無水安息香酸である請求項９に記載の方法。
- 第２溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである請求項１３に記載の方法。
- 無水カルボン酸が無水酢酸である請求項１４に記載の方法。
- 無水カルボン酸が無水安息香酸である請求項１４に記載の方法。
- 共蒸留により水を除去することができる共蒸留溶媒の蒸気を（ａ）極性非プロトン性溶媒、ならびに（ｂ）スクロース、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサン及びスクロースと１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサンの反応生成物を含む反応混合物に、該反応混合物中の水の実質的にすべてを共蒸留により除去するのに十分な量で及びそれに十分な時間通過させることを特徴とする方法。
- 共蒸留溶媒が炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類及びエーテル類から成る群より選ばれるメンバーである請求項１７に記載の方法。
- 共蒸留溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである請求項１７に記載の方法。
- １，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒドロカルビル）ジスタノキサンが、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサン及び１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラオクチルジスタノキサンから成る群より選ばれるメンバーであり、極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項１７に記載の方法。
- 共蒸留溶媒がトルエン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン及びイソオクタンから成る群より選ばれるメンバーである請求項２０に記載の方法。
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