FI97886C - Orgaanisten tinaestereiden talteenottomenetelmä reaktioseoksista, jotka sisältävät niitä, ja talteenotettujen orgaanisten tinayhdisteiden uudelleenkäyttö - Google Patents

Description

97886

Orgaanisten tinaestereiden talteenottomenetelmä reaktio-seoksista, jotka sisältävät niitä, ja talteenotettujen orgaanisten tinayhdisteiden uudelleenkäyttö 5 Keksinnön kohteena on distannoksaanidiestereiden talteenottomenetelmä reaktioseoksista, jotka sisältävät niitä, ja edullisessa suoritusmuodossa talteenotettu di-stannoksaanidiesteri kierrätetään uudestaan jatkoreak-tioita varten.

10 Sakkaroosimolekyyli sisältää kolme primaarista hydroksyyliryhmää ja viisi sekundaarista hydroksyyliryh-mää. Täten haluttaessa valmistaa sakkaroosijohdannaisia, jotka käsittävät hydroksyyliryhmien reaktion, voi reaktion kohdistamisesta ainoastaan haluttuihin hydroksyyliryhmiin 15 muodostua huomattava valmistusongelma. Esimerkiksi keinotekoinen makeutusaine, 4,1',6'-trikloori-4,1',6'-trideok-sigalakto-sakkaroosi ("sucralose"), johdetaan sakkaroosista korvaamalla hydroksyylit asemissa 4, 1' ja 6' kloorilla. (Makeutusaineen valmistusmenetelmässä stereokonfigu-20 raatio 4-asemassa on käänteinen - täten yhdiste on qalak-tosakkaroosi.) Tätä yhdistettä ja sen valmistusmenetelmiä on kuvattu US-patenteissa nrot 4 343 934, 4 362 869, 4 380 476 ja 4 435 440. Klooriatomien saaminen ainoastaan haluttuihin asemiin on huomattava valmistusongelma eri-25 tyisesti, koska korvattujen hydroksyylien reaktiivisuus vaihtelee (kaksi on primaarista ja yksi on sekundaarinen; valmistusta vaikeuttaa edelleen tosiasia, että primaarinen hydroksyyli 6-asemassa on substituoimaton lopputuotteessa). Tämän makeutusaineen valmistus on ainoastaan yksi 30 kuvaus sakkaroosijohdannaisten valmistuksesta, jossa on toivottavaa joko aikaansaada reaktio tiettyjen spesifisten hydroksyyliryhmien, ja ainoastaan tällaisten hydroksyyliryhmien, kanssa, tai aikaansaada reaktio ainoastaan tietyn hydroksyylimäärän kanssa, ehkä tässä viimeksimainitussa 35 tapauksessa kiinnittämättä erityistä huomiota siihen, mit- 2 97886 kä erityiset hydroksyylit tai erityinen hydroksyyli saatetaan reagoimaan. Sakkaroosia sisältävien monoesteri-pinta-aktiivisten aineiden valmistus on kaupallinen esimerkki sakkaroosimolekyylin monosubstituoinnista.

5 Tämän keksinnön tekijät ja heidän kolleegansa

Noramcossa, tämän hakemuksen siirronsaajat, ovat kehittäneet hyödyllisen menetelmän sakkaroosi-6-esterin valmistamiseksi hyödyntäen välituotteina tiettyjä tinayhdisteitä. Esimerkiksi distannoksaania sisältävien sakkaroosi-6-este-10 reiden valmistusta on kuvattu julkaisussa Navia, PROCESS FOR SYNTHESIZING SUCROSE DERIVATIVES BY REGIOSELECTIVE REACTION, US-patentti numero 4 950 746 tehty 18. heinäkuuta 1988 ja siirronsaajien ollessa samat kuin tässä hakemuksessa. Navia esitti, että sopivia di(hydrokarbyyli)-15 tinaa sisältäviä aineita, kuten dibutyylitinaoksidia, di-oktyylitinaoksidia, dibutyylitinadimetoksidia tai vastaavia, voidaan yhdistää hydroksyyliryhmän sisältävän yhdisteen, kuten yksiarvoisen alkoholin tai pelkän fenolin kanssa, niin, että muodostuu reaktiivinen distannoksaani-20 välituote [ts. 1,3-di(hydrokarbyylioksi)-1,1,3,3-tetra-(hydrokarbyyli)distannoksaani], joka voidaan sitten saattaa reagoimaan sakkaroosin kanssa antamaan l,3-di(6-0-sakkaroosi )-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaani. Navia on myös esittänyt sakkaroosi-6-estereiden yksinker-25 täisen valmistuksen käsittelemällä näitä orgaanisia tina-sakkaroosi-yhdisteitä sopivalla asylointiaineella tarkoituksenmukaisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa.

Toinen tinaa hyödyntävä menetelmä sakkaroosi-6-es-tereiden valmistamiseksi on kuvattu US-patentissa numero 30 5 023 329, SUCROSE-6-ESTER PRODUCTION PROCESS, tehty sama na päivänä kuin tämä hakemus D. S. Neiditchin, N. M. Vernonin ja R. E. Wingardin (Neiditch et ai. ) nimissä. Neiditch et ai. kuvaavat menetelmän, jossa sakkaroosi saatetaan reagoimaan di(hydrokarbyyli)tinaoksidin kanssa 35 inertissä orgaanisessa liuottimessa tietty ajanjakso ja 3 97886 lämpötilassa, jotka ovat riittäviä muodostamaan l,3-di(6-O-sakkaroosi )-l, 1,3,3-tetra(hydrokarbyyli )distannoksaanin. Edullisessa suoritusmuodossa Neiditch et ai.'in menetelmässä näin valmistettu 1,3-di-(6-0-sakkaroosi)-1,1,3,3-5 tetra(hydrokarbyyli)distannoksaani saatetaan reagoimaan asylointiaineen kanssa lämpötilassa ja ajan, jotka ovat riittäviä muodostamaan sakkaroosi-6-esterin.

Edelleen eräs tinaa hyväksikäyttävä menetelmä sakkaroosi -6 -estereiden valmistamiseksi on kuvattu US-paten-10 tissa numero 5 089 608, SELECTIVE 6-ACYLATION OF SUCROSE MEDIATED BY CYCLIC ADDUCTS OF DIALKYLTIN OXIDES AND DIOLS, tehty R. E. Walkupin, N. M. Vernonin ja R. E. Wingardin nimissä (Walkup et al.), ja siirretty samoille siirronsaajille kuin tämä hakemus. Walkup et ai.'in kuvaama menetel-15 mä käsittää seuraavat vaiheet: (a) saatetaan di(hydrokarbyyli)tinaoksidi, kuten dialkyylitinaoksidi, reagoimaan kaksiarvoisen alkoholin, alkanoliamiinin tai enolisoituvan α-hydroksiketonin kanssa (ts. α-hydroksiketonin, joka pystyy enolisoitumaan eenidi- 20 Oliksi) inertissä orgaanisessa reaktioliuottimessa poista malla vesi atseotrooppisella tislauksella ja lämpötilassa ja ajan, jotka ovat riittäviä muodostamaan mainitun di-alkyylitinaoksidin ja mainitun kaksiarvoisen alkoholin, alkanoliamiinin tai enolisoituvan α-hydroksiketonin sykli-25 sen adduktin; (b) saatetaan mainittu vaiheen (a) adduktituote reagoimaan sakkaroosin kanssa inertissä, orgaanisessa reaktioliuottimessa, johon sakkaroosilla on tarkoituksenmukainen liukoisuusaste, kuten dipolaarisessa, aprootti- 30 sessa nesteessä, lämpötilassa ja ajan, jotka ovat riittäviä muodostamaan 6-0-[dihydrokarbyyli(hydroksi- tai amino-tai oksohydrokarbyyli)stannoksyyli]sakkaroosin; ja (c) saatetaan vaiheen (b) tuote reagoimaan asylointiaineen kanssa muodostamaan sakkaroosi-6-esteri.

35 Navia-menetelmässä, Walkup et ai. -menetelmässä ja

Neiditch et ai. -menetelmässä reaktioseos, joka sisältää 4 97886 sakkaroosi-6-esterin ("S-6-E"), sisältää myös sivutuotteena 1,3-diasyylioksi-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannok-saania tai distanno-oksaanidiesteriä ("DSDE"). Tämän keksinnön kohteena on menetelmä mainitun DSDE:n talteenotta-5 miseksi ja edullisesti, tinayhdisteen kierrätys S-6-E:n lisätuotantoa varten.

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä, joka käsittää DSDE:n uuttamisen seoksesta, joka sisältää DSDE:tä, sakkaroosi-6-esteriä ja polaarista, aproottista liuotinta, 10 jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että se käsittää seuraavat vaiheet: (a) saatetaan mainittu seos pienen määrän vettä läsnä ollessa kosketukseen orgaanisen liuottimen kanssa, joka on pääosin liukenematon veteen, muodostamaan täten 15 uuttoseos, jossa käytetyn veden määrä on riittävä aiheuttamaan mainitun DSDE:n siirtymisen ensimmäisestä faasista, joka sisältää mainittua polaarista, aproottista liuotinta, toiseen faasiin, joka sisältää mainittua orgaanista liuotinta; 20 (b) sekoitetaan uuttoseosta riittävän kauan ja riittävässä lämpötilassa muodostamaan kaksifaasiseos, jossa suurin osa DSDE:stä, jota on uuttoseoksessa, on mainitussa toisessa faasissa ja pääosin kaikki S-6-E:stä, jota on uuttoseoksessa, on mainitussa ensimmäisessä faasissa; 25 ja (c) erotetaan mainittu ensimmäinen faasi mainitusta toisesta faasista.

Pienen vesimäärän läsnä olon tarkoituksena uuttoseoksessa on aiheuttaa tai huomattavasti parantaa DSDE:n 30 siirtymistä mainittuun orgaaniseen liuottimeen, kun taas S-6-E pysyy liuenneena polaarisessa, aproottisessa liuot- timessa, niin että DSDE voidaan uuttaa melkein kvantitatiivisesti mainittuun orgaaniseen liuottimeen, kun taas sakkaroosi-6-esteri pysyy liuoksena polaarisessa, aproot-35 tisessa liuottimessa.

5 97886

Orgaanisen tinan avulla tapahtuvia sakkaroosin re-gioselektiivisiä 6-aseman asylointeja muodostamaan sakka-roosi-6-estereitä, on kuvattu edellä kuvatuissa patenttijulkaisuissa Navia, Walkup et ai. ja Neiditch et ai. Sak-5 karoosi-6-estereiden hyödyllisyyttä keinotekoisen makeut- tajan,4,1',6'-trikloori-4,1',6'-trideoksigalaktosakkaroo-sin, valmistusmenetelmässä on kuvattu esimerkiksi US-pa-tentissa numero 4 980 463, IMPROVED SUCROSE-6-ESTER CHLORINATION, tehty 18. heinäkuuta 1989 R. E. Walkupin, N. 10 M. Vernonin ja J. L. Navian nimissä ja siirretty samalle siirronsaajalle kuin tämä hakemus. Hakijoiden tietoon ei ole tullut, että DSDE-sivutuotteen jakamisesta kahden orgaanisen liuottimen kesken in situ sakkaroosiasyloinnin jälkeen pienen vesimäärän lisäyksen edistäessä mainittua 15 jakautumista olisi kirjallisuudessa edeltäjää.

Keksinnön kohteena on distannoksaanidiesterin uut-tomenetelmä seoksesta, joka sisältää sitä yhdessä sakka-roosi-6-esterin ja polaarisen, aproottisen liuottimen kanssa, saattamalla mainittu seos kosketukseen orgaanisen 20 liuottimen kanssa, joka on pääosin liukenematon veteen ja johon DSDE on liukoinen, pienen vesimäärän läsnä ollessa. Seos, joka sisältää DSDE:tä, S-6-E:tä ja polaarista, ap-roottista liuotinta, voidaan valmistaa millä tahansa menetelmällä, joita on kuvattu edellä luetelluissa Navian, 25 Neiditch et ai.'in ja Walkup et ai.'in patenttijulkaisuissa. Näiden kolmen menetelmän ymmärtäminen on hyödyllistä, jotta osattaisiin arvostaa tämän keksinnön menetelmässä käytetyn reaktioseoksen luonnetta. Tästä johtuen näitä kolmea menetelmää kuvataan yksityiskohtaisemmin esimerk-30 kien jälkeen, jotka kuvaavat tämän keksinnön menetelmää.

Kuten edellä on esitetty, tämän keksinnön menetelmässä käytetään lähtöaineseoksena menetelmän tuotetta, jossa sakkaroosi-tina-addukti selektiivisesti asyloidaan tarkoituksenmukaisella asylointiaineella (esim. happoan-35 hydridillä), polaarisessa aproottisessa väliaineessa, ku- 6 97886 ten N,N-dimetyyliformamidissa (DMF), dimetyylisulfoksidis-sa (DMSO), N-metyylipyrrolidinonissa (NMP), N,N-dimetyy-liasetamidissa (DMA), heksametyylifosforiamidissa (HMPA) ja muissa polaarisissa, aproottisissa liuottimissa, joihin 5 sakkaroosi on liukoinen (edullinen polaarinen aproottinen liuotin on DMF), muodostamaan sakkaroosi-6-esteri ja tina-reagenssin asyloitu muoto, joka on pääosin liukoinen tavallisiin orgaanisiin liuottimiin. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu orgaaninen tina-sivutuote (DSDE) erote-10 taan sakkaroosi-6-esteri-reaktioväliaineesta käsittelemäl lä pienellä vesimäärällä, mitä seuraa uuttaminen tarkoituksenmukaisella orgaanisella liuottimena.

Tämän uuton tehokkuus kasvaa huomattavasti ja pääosin lisäämällä pieni vesimäärä reaktioväliaineeseen ennen 15 uuttamista. Uutetun tinan poisto on ainutlaatuisen tehokasta (>99 % uutettavasta orgaanisesta tinasta poistetaan optimiolosuhteissa vain kahdella uutolla). Raffinaatti (ts. jäljelle jäänyt neste sen jälkeen, kun tinayhdiste on uutettu) tinauuton jälkeen sisältää polaarista, aproottis-20 ta liuotinta, asyloituja sakkaroosijohdannaisia (pääosin 5- 6-E), jäännösvettä ja jäännösuuttoainetta johtuen liukenemisesta vastakkaiseen suuntaan. Veden poistaminen, (joka on tehtävä, kun sakkaroosi-6-esteri kloorataan sukraloosi- 6- esteriksi) ja jäljelle jääneiden haihtuvien aineiden 25 poisto tislausmenetelmillä johtaa asyloidun sakkaroosin liuokseen polaarisessa aproottisessa liuottimessa.

Kun käytettävä polaarinen, aproottinen liuotin on DMF, nämä tislausjäännökset ovat sopivia välittömään käyttöön kloorausreaktiossa, jota on kuvattu US-patenttijul-30 kaisussa numero 4 980 463, johon edellä on viitattu, ilman sakkaroosi-6-esterin jatkokäsittelyä tai eristämistä. (Tapauksessa, jossa S-6-E valmistettiin Walkup et ai.'n menetelmällä, esteröidyn diolin, aminoalkoholin tai enolin poisto voidaan suorittaa ennen kloorausta.) Kloorausreak-35 tion primaarinen tuote on sukraloosi-6-esteri, joka hydro- 7 97886 lyysin jälkeen asyyliryhmän poistamiseksi, antaa hyvin voimakkaan makeutusaineen, sukraloosin.

Täten tämän keksinnön kohteena on uuttomenetelmä edullisesti ja tehokkaasti erottamaan orgaaninen tina-si-5 vutuote, joka on muodostunut tinan avulla tapahtuneista sakkaroosi-6-asylointireaktioista, asyloiduista hiilihydraatti johdannaisista, mahdollistaen täten tämän reaktion raa'an in situ hiilihydraattituotteen hyödyntämisen suoraan seuraavassa kloorausvaiheessa ilman välituotteen, 10 S-6-E:n, eristämistä. Tosiasia, että erotus voidaan ai kaansaada vain pienten vesimäärien lisäyksellä, on keksinnön tärkeä ominaispiirre, koska vesi on poistettava sakka-roosi-6-esteri-liuoksesta ennen muodostetun sukraloosin jatkokäsittelyä, ja tämän veden poistokustannukset ovat 15 suhteessa läsnä olevan veden määrään. Keksinnön erotusmenetelmästä saatu DSDE voidaan kierrättää sukraloosireak-tiosarjaan poistamalla uuttoliuotin ja joko käsittelemällä ekvivalentilla määrällä alkoksidia tuottamaan reaktiivinen distannoksaanidialkoksidi (uudelleenkäyttöä varten Navian 20 menetelmässä) tai saattamalla reagoimaan pienen ylimäärän kanssa vesipitoista emästä muodostamaan uudestaan di(hyd-rokarbyyli)tinaoksidi (uudelleenkäyttöä varten missä tahansa kolmesta sakkaroosi-6-esterin valmistusmenetelmästä).

25 Välttämällä kiinteän tuotteen eristäminen voidaan saavuttaa sakkaroosi-6-esterin (valmistettuna edellä kuvatuilla menetelmillä) kokonaissaannon kasvu; ts. 90 -93 %:n saanto sakkaroosi-6-bentsoaattia ("S-6-B") ja 88 -91 %:n saanto sakkaroosi-6-asetaattia ("S-6-A") tällä me-30 netelmällä verrattuna n. 80 %:n saantoihin kiinteälle S-6-B:lle ja 65 %:n saantoihin kiinteälle S-6-A:lle, kun kiteyttämistä käytetään tuotteen eristämiseen. Lisäetuja ovat käytettyjen liuottimien lukumäärän vähentyminen (esim. kiteyttämisessä, jossa käytetään asetonia tai meta-35 nolia), poistunut tarve kierrättää kiteytymisemäliuokset 97886 s ja haihduttaa polaarinen aproottinen liuotin, kuten DMF, ja menetelmässä tarvittavien laitteiden kokonaismäärän vähentyminen (esim. eristys- ja kuivauslaitteisto S-6-E:lie).

5 Hyödylliset liuottimet DSDE:n uuttopoistolle käsit tävät alifaattiset ja aromaattiset hiilivedyt, eetterit, klooratut hiilivedyt, ketonit ja esterit, joilla on alhainen ristiliukoisuus veden kanssa. ("Ristiliukoisuudella veden kanssa" tarkoitetaan, että uuttoliuotin liuottaa 10 vähemmän kuin yhden paino-%:n vettä ja vesi liuottaa vähemmän kuin yhden paino-%:n uuttoliuotinta, kun molemmat liukoisuudet on määritetty lämpötiloissa alle n. 20 °C). Vaikka nämä liuottimet ovat usein sekoittuvia DMF:n tai muiden polaaristen, aproottisten liuottimien kanssa, sak-15 karoosi-6-esterin läsnä olo edistää uuttoseoksen erotusta kahteen faasiin, kun taas pienen vesimäärän lisäys tehostaa DSDE:n jakautumista, mahdollistaen täten uuton jatkamisen. Liuottimia, joita voidaan käyttää, ovat heksaani, sykloheksaani, heptaani ja muut alifaattiset hiilivedyt; 20 bentseeni, tolueeni, ksyleenit, kumeeni ja muut aromaattiset hiilivedyt; dietyyli, metyyli-t-butyyli, di-isopropyy-li ja muut eetterit; dikloorimetaani, kloroformi, hiili-tetrakloridi, di-, tri- ja tetraklooratut etaanit, poly-klooratut alifaattiset ja aromaattiset hiilivedyt, kloori-25 bentseeni ja muut klooratut hiilivedyt; metyyli-isobutyy-liketoni ja muut veteen sekoittumattomat ketonit; ja veteen sekoittumattomat esterit, kuten metyylibentsoaatti, isopropyyliasetaatti ja etyylivalerianaatti. Edullisia liuottimia ovat vähemmän polaariset; alifaattiset hiilive-30 dyt ovat edullisia, koska niillä on alhaisempi ristiliukoisuus DMF:n kanssa. Liuottimen poiston helpottamiseksi tislaamalla edullinen kiehumispiste ilmakehän paineessa on alueella 60 - 100 °C; edullisimmilla liuottimilla on kiehumispiste n. 75 - 85 °C ilmakehän paineessa. Uuttoliuo-35 tinta käytetään määränä, joka on riittävä tehokkaasti uut- 9 97886 tamaan läsnäolevan DSDErn, esim. vähintäin n. 1 ml:n määränä uuttoliuotinta g:aa kohti DSDE:tä, edullisesti vähintäin n. 1,5 ml uuttoliuotinta grammaa kohti DSDE:tä ja vielä edullisemmin vähintäin n. 2 ml uuttoliuotinta gram-5 maa kohti DSDErtä, joka on läsnä uuttoseoksessa. Edeltävät osuudet ovat tarkoituksenmukaisia ensimmäisessä uuttovai-heessa. Käytännössä tavallisesti käytetään kahta tai kolmea uuttovaihetta; jolloin huomattavasti vähemmän uuttoliuotinta voidaan käyttää toisessa ja kolmannessa vaihees-10 sa, käytetyn uuttoliuottimen osuudet seuraavissa uuttovai-heissa ovat tavallisesti suuremmat kuin edellä on määritetty johtuen jäljellä olevan DSDE:n määrästä raffinaatis-sa, joka muodostuu hyvin pieneksi jokaista uuttoa kohden, ja tietty minimimäärä uuttoliuotinta on käytettävä käsit-15 telyn helpottamiseksi. Tavallisessa tapauksessa n. kolmannes - puolet käytetystä liuotinmäärästä ensimmäisessä uut-tovaiheessa käytetään toisessa, kolmannessa ja (mikäli tarvitaan) myöhemmissä uuttovaiheissa. Seuraavat esimerkit kuvaavat käytettyjen uuttoliuotinosuuksien suuruusluokkaa.

20 Käytetyn uuttoliuotinmäärän yläraja määräytyy enemmänkin taloudellisista syistä kuin toiminnallisista. Kuitenkin on harvinaista, että enemmän kuin 5 ml uuttoliuotinta grammaa kohti DSDE:tä käytetään ensimmäisessä uuttovaiheessa.

Veden määrä, jota käytetään helpottamaan jakautu-25 mistä, riippuu osittain käytetyn uuttoliuottimen luonteesta ja kasvusta liuottimen polaarisuudessa, mikä vaatii lisämääriä vettä. Koska edullinen tavoite uuttosuorituk-sessa on muodostaa sakkaroosi-6-esteriliuos liuottimessa, kuten DMF:ssä, joka liuos on sopiva suoralle klooraukselle 30 menetelmän mukaisesti, jota on kuvattu US-patenttijulkaisussa numero 4 980 463, jossa liuoksen tulisi olla vedetön, on tärkeää taloudellisista syistä johtuen minimoida käytetty vesimäärä. Seuraava taulukko esittää tietoa tina-yhdiste distannoksaanidiasetaatin ("DSDA") uutosta 100 g:n 35 sakkaroosisyötölläsakkaroosi-6-asetaatti-reaktioseoksesta 10 97886 (valmistettu esimerkin 8, kahden ensimmäisen kappaleen menetelmällä), käyttäen vaihtelevia määriä sykloheksaania ja vettä. Käytettiin yhtä uuttovaihetta. Kaupallisessa käytössä on luultavaa, että enemmän kuin yhtä (esim. kahta 5 tai kolmea) uuttovaihetta käytettäisiin.

ML ML H20/DSDA GM DSA Mooli-%

Uutettu Vettä Moolisuhde Jäännös-DSDA

syklo- 10 heksaani 000 0 - 92,6 00,0 100 0 - 74,5 19,5 100 5 1,80 6,95 92,5 15 100 10 3,60 4,52 95,1 100 20 7,20 3,55 96,2 100 30 10,8 2,59 97,2 200 30 10,8 1,45 98,4 20 * DSDA-jäännös grammoina raffinaatissa uuton jälkeen.

Voidaan nähdä, että ilman vettä uutto on tehotonta, mutta vain pienen vesimäärän lisäys on riittävä aikaansaamaan tinayhdisteiden tehokas jakaantuminen hiilivetyfaa-25 siin. Kokonaisuuttosyöttö (ts. S-6-A:n ja DSDA:n DMF- liuos, ilman sykloheksaania) sisälsi 540 g liuosta, jossa oli n. 92,6 g (0,154 moolia) DSDA:ta. Tämän keksinnön käytössä edullisia uuttoliuottimia ja vesimääriä ovat hiili-vetyliuottimet ja n. 3 moolia - n. 20 moolia vettä DSDE-30 moolia kohti, jota on läsnä uuttoseoksessa. Edullisia uuttoliuottimia ovat heksaani, sykloheksaani ja heptaani ja edullisia vesiosuuksia ovat n. 5-10 moolia vettä DSDE-moolia kohti.

Tosiasia, että DSDE:n tehokas jakaantuminen orgaa-35 niseen faasiin tarvitsee pienen vesimäärän lisäyksen (moolisuhteessa DSDErhen) polaariseen, aproottiseen f aa- 11 97886 siin, on yllättävä, eivätkä alaan perehtyneet ole voineet ennustaa sitä. Veden tehokkuus edullisen DSDE-jakaantumis-käyttäytymisen aiheuttajana voi johtua osittain mahdollisesta assosiatiivisten vuorovaikutusten hajoamisesta 5 DSDE:n ja erilaisten läsnäolevien hiilihydraattien välillä. [Kolmiarvoisilla orgaanisilla tinayhdisteillä on taipumus muodostaa penta- ja heksakoordinaattiyhdisteitä, mikäli ryhmiä ligandiominaisuuksilla, kuten hydroksyylejä, on läsnä. Pääviitteenä, katso S. David ja S. Hanessian, 10 Tetrahedron, 41, 643 (1985) ja A. Davies, et ai., J. Chem. Soc. Dalton Trans., 297 (1986)]. Joka tapauksessa vesili-säyksen jälkeen DSDE uutetaan polaarisesta, aproottisesta faasista suhteellisen ei-polaariseen orgaaniseen faasiin ja eristetään monohydraattina, mikä viittaa siihen, että 15 lisätty vesi hajottaa DSDE-hiilihydraattiliitokset muodostaen helposti uutettavia DSDE.H20-yhdisteitä. Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä.

Esimerkki 1

Sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus Navian menetel-20 mällä poistamalla DSDB uuttamalla sykloheksaanilla ja vedellä 500 ml:n nelikaulainen pyörökolvipullo, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, lämpömittarilla, jäähdyttimellä ja Dean-Stark -vesilukolla, panostettiin 25 5,16 g:11a (87,4 %:n näyte, 80,4 mmol) kaliumhydroksidia, 100 ml:11a n-butyylialkoholia ja 35 ml:11a heksaania, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen. Vesi (noin 2,5 ml) kerättiin Dean-Stark -vesilukkoon heksaaniatseo-trooppina, kun sitä muodostui 45 minuutin aikana. Reak-30 torin sisältöön lisättiin sitten liuos, jossa oli 32,2 g (44,5 mmol) distannoksaanidibentsoaattia ("DSDB", valmistettuna kuten seuravaassa esimerkissä 6A on kuvattu) 50 ml:ssa kuumaa heksaania. Seosta palautusjäähdytettiin 30 minuuttia samalla kun heksaani tislattiin pois. Kuuma 35 reaktioseos imusuodatettiin suoraan toiseen 500 ml:n pyö-rökolviin, joka oli varustettu kuten edellä, samalla kun 12 97886 pidettiin huolta siitä, että ilman kosteus pysyi ulkopuolella. Suodoskakku pestiin kahdesti 100 ml:n kokonaismäärällä 1:1 (tilavuus) seosta, jossa oli butanolia ja hek-saania. Kiinteä kaliumbentsoaatti (12,4 g:n kuiva paino, 5 96,6 % teoreettisesta) poistettiin.

Sameaan suodokseen [joka sisälsi 1,3-dibutoksi-1,1,3,3-tetrabutyylidistannoksaania ("DBDS") butanolissa] lisättiin 25,0 g (73,1 mmol) sakkaroosia, liuotettuna 150 ml:aan kuumaa (n. 90 °C) DMF:a. Reaktoriin liitettiin 10 tyhjötislauslaitteisto, ja tisle kerättiin 65 - 66 °C:n yläosalämpötilassa (70 - 73 °C:n lämpötila astiassa) tyhjössä vesi-imulla. Kun oli poistettu n. 200 ml tislettä, ylimääräiset 50 ml DMF:a lisättiin astiaan. Tislausta jatkettiin, kunnes 312 ml:n kokonaismäärä tislettä oli kerät-15 ty. Tislausjäännös laimennettiin 50 ml:11a DMF antamaan kirkas vaaleankeltainen liuos, jossa oli 1,3-di(6-0-sakka-roosi)-1,1,3,3-tetrabutyylidistannoksaania ("DBSS") DMFrssä (tilavuus n. 130 ml).

Liuos jäähdytettiin 18 - 20 °C:seen ja käsiteltiin 20 yhdellä 18,2 g:n (80,6 mmol) annoksella bentsoehappoan-hydridiä. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen reak-tioseos siirrettiin erotussuppiloon ja käsiteltiin 50 ml:11a sykloheksaania ja 5 ml:11a (278 mmol, 6,24 ekvivalenttia suhteessa DSDB:hen) vettä. Erotussuppilon sisäl-25 töä sekoitettiin varovasti, ja muodostuneiden faasien annettiin erottua. Yläfaasi poistettiin, ja ala (DMF) -faasi uutettiin ylimääräisellä sykloheksaanilla (5 x 50 ml). Yhdistettyjen uutteiden väkevöinti antoi 35,0 g talteen-otettua DSDB:tä (sisältäen liuotinjäännöstä) viskoosisena, 30 keltaisena öljynä, joka jähmettyi seistessään. Alafaasi väkevöitiin tyhjössä 50 °C:ssa paksuksi keltaiseksi siirapiksi (46,1 g), ja HPLC analyysi osoitti sen sisältävän 59,5 % (paino/paino) sakkaroosi-6-bentsoaattia (27,4 g, 61,4 mmol, 84,1 %:n saanto), 6,4 % (paino/paino) sakkaroo-35 sidibentsoaattia ja 0,7 % (paino/paino) sakkaroosijäännös- 13 97886 tä. Tinajäännös atomiabsorptiospektrometrisesti ilmoitettuna prosentteina DSDBrtä oli 0,9 % (paino/paino). Esimerkki 2 DSDB:n poisto uuttamalla raa'asta sakkaroosi-6-5 bentsoaattiseoksesta käyttäen metyyli t-butyylieet- teriä vesilisäyksen kanssa

Seuraten esimerkissä 1 käytettyä menetelmää raakaa reaktioseosta, joka sisälsi DSDB:tä ja S-6-B:tä, käsiteltiin 5 ml:11a (278 mmol, 6,24 ekvivalenttia suhteessa 10 DSDB:hen) vettä ja uutettiin sitten metyyli t-butyylieet-terillä (MTBE, 6 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet, joiden havaittiin sisältävän hiukan S-6-B:tä silikageeli-TLC:11a (ohutkerroskromatografisesti) (Rf n. 0,5, 15:10:2, CHC13-CH30H-H20, suihkutettuna 5-%:isella etanolipitoisella 15 H2S04:llä ja hiilellä), pestiin vastavirtaan 50 ml:11a vettä ja vesipitoinen faasi yhdistettiin edeltävien mittojen raffinaatin kanssa. Yhdistettyjen MTBE-uutteiden vä-kevöiminen antoi 33,4 g talteenotettua DSDB:tä (sisältäen liuotinjäännöstä) paksuna siirappina, joka jähmettyi seis-20 tessään. Yhdistetyt pöhjafaasit väkevöitiin tyhjössä 50 °C:ssa antamaan 46,6 g vaaleankeltaista siirappia, joka HPLC-analyysin mukaan sisälsi 58,2 % (paino/paino) sakka-roosi-6-bentsoaattia (27,1 g, 60,8 mmol, 83,3 %:n saanto) ja 0,3 % (paino/paino) sakkaroosijäännöstä. S-6-B vastasi 25 100 % sakkaroosimonobentsoaateista ja 87,4 % kaikista bentsoyloiduista hiilihydraattiyhdisteistä. Tinajäännös näytteessä analysoitiin atomiabsorptiospektrometrisesti, ja tulokseksi saatiin 0,14 % (paino/paino) ilmaistuna prosentteina DSDB:tä.

30 Esimerkki 3 DSDB:n poisto uuttamalla raa'asta sakkaroosi-6-bentsoaatti-seoksesta käyttäen kumeenia vesilisäyksen kanssa

Menetelmässä, joka tehtiin samalla tavalla kuin 35 edeltävissä esimerkeissä, raaka reaktioseos, jossa oli 14 97886 sakkaroosi-6-bentsoaattia ja DSDB:tä, valmistettiin (tilavuus n. 170 ml) ja käsiteltiin 100 ml:11a kumeenia (iso-propyylibentseeni) ja 10 ml:11a (556 mmol, 12,5 ekvivalenttia suhteessa DSDB:hen) vettä. Sameaa kaksifaasisys-5 teemiä sekoitettiin huolellisesti ja annettiin seistä muodostamaan kaksi kirkasta nestefaasia. Ne erotettiin, ja raffinaatti uutettiin ylimäärällä kumeenia (3 x 100 ml). Raffinaatti väkevöitiin 50 eC:ssa tyhjössä antamaan 46,5 g siirappia, joka HPLC-analyysin mukaan sisälsi 50,6 % (pai-10 no/paino) S-6-B (23,5 g, 52,7 mmol, 72,1 %:n saanto), 3,6 % (paino/paino) sakkaroosijäännöstä ja 6,0 % (paino/-paino) sakkaroosidibentsoaatteja. Sakkaroosi-6-bentsoaatti vastasi 100 % monobentsoaateista ja 91,2 % kaikista bent-soyloiduista hiilihydraattijakeista. Tinajäännös ilmoitet-15 tuna prosentteina DSDB:tä oli 0,04 % (atomiabsorptioana-lyysi).

Esimerkki 4

Sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus poistamalla DSDB uuttamalla metyyli t-butyylieetteri/sykloheksaanil-20 la ja vesilisäyksellä

Menetelmässä, joka on identtinen esimerkissä 1 käytetyn kanssa, raakaa reaktioseosta, jossa oli DSDB:tä ja sakkaroosi-6-bentsoaattia, käsiteltiin 5 ml:11a (278 mmol, 6,24 ekvivalenttia suhteessa DSDB:hen) vettä ja uutettiin 25 sitten 1:1 (tilavuus) seoksella, jossa oli MTBE:tä ja syk-loheksaania (6 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet antoivat haihduttamisen jälkeen 35,0 g DSDB:tä (sisältäen liuotinjäännöstä). Raffinaatti väkevöitiin tyhjössä 50 °C:ssa siirapiksi (46,1 g), joka HPLC-analyysin mukaan sisälsi 59,5 % 30 (paino/paino) S-6-B (27,4 g, 61,4 mmol, 84,1 %:n saanto). DSDB-jäännös siirapissa oli 0,4 g.

Esimerkki 5

Kierrätyskokeet hyödyntäen uuttamalla talteenotet-tua DSDB:tä 35 Taulukkoon 1 on koottu tulokset koesarjoista, jois sa valmistetaan sakkaroosi-6-bentsoaattia käyttäen uutta- 15 97886 maila talteenotettua DSDBrtä. Menetelmä on analoginen esimerkissä 1 kuvatun kanssa, mutta kaksi kertaa suuremmalla mittakaavalla. Alkuperäinen DSDB-panos valmistettiin esimerkin 6A menetelmällä käyttäen bentsoehappoanhydridiä ja 5 eristämällä kiteyttämällä 5-%:isesta vesipitoisesta aseto-nitriilistä ja jäljelle jääneet DSDB-panokset valmistettiin käyttämällä kierrätettyä DSDB:tä edeltävästä syklistä.

Talteenotettujen tina-yhdisteiden määrä kuuden syk-10 Iin jälkeen oli keskimäärin 97,7 %, jossa vaje johtuu häviöistä kaliumbentsoaattisuodoskakkuun ja mekaanisista häviöistä. Sakkaroosi-6-bentsoaatti-saannot ovat keskimäärin 87,7 %, perustuen alkuperäiseen sakkaroosi-panokseen.

Tämä esimerkki on kuvaus tästä keksinnöstä, jossa 15 distannoksaanidiesteri-uuttotuote saatetaan ensin reagoi maan alkoholipitoisen emäksen kanssa muodostamaan 1,3-di-(hydrokarbyylioksi )-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli )distannok-saani, jota sitten käytetään Navian menetelmässä muodostamaan 1,3-di(6-0-sakkaroosi )-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)-20 distannoksaani, joka sitten saatetaan reagoimaan asyloin-tiaineen kanssa muodostamaan sakkaroosi-6-esteri ja di-stannoksaanidiesteri. Tämä menetelmä voidaan sitten toistaa kaupallisessa käytössä. Tässä kokeessa valmistettu 1,3-di(hydrokarbyylioksi)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)di-25 stannoksaani-tuote on 1,3-dialkoksi-l,1,3,3-tetra(alkyy- li)distannoksaani, erityisesti 1,3-dibutoksi-l,1,3,3-tet-rabutyylidistannoksaani.

16 97886

ID in fM tM

«. o · K ·» n ·- γη oo n H n> ττ ο ·μ· σ> oo I'' in m co ^ in *- o — fM »- rr o in vol in «* h Tr rH co :3

I—I I—I

ε

:<TJ

-M

.¾ io id in in H fM n oo ^ <i> m| tt ·>» rH »f σι oo a; :3

t—I rH

if0 6 in rH fM id ω *· o *- ·- ρ n n id n Q) Tt| n 'i cm 0\ co c 0)

B

rH

s ° T; cm o* ΐ O — <N ·- d) rH *·. Ο Φ

B r>| <N rr ΓΜ Tf rH CO

•H

ω 0)

•H

rH tn 5 1 S o m «o m Ρ P ttJ ^ T- " lie ί^ΕΐΛ rH ·- rH in O (

P 3 P fMl rH 'f Μ ·<3· <T> O'I I—I

3 P O i(ö tome ε

Eh Ρ 3 I—I

E ft CD

Ή P

3 C 03

>3 C

C > I "t- ‘'L 'l °1 6

-H 03 I

P (IS '— in I—I ID fM <;

3 h h| ιβ o I ^ 03 σ» ID

03 3

0 <U C

w w p ρ p C -h h ω p <u

-Q p G

1 3 P

ID 3 W

I 0 0) •h in WP 3 ° c -Z- ic 0 03 & 0 3

HP WP

3 -H p p Ρ T) ® C — 03

PI 3-2 - 0) <#> P

3 p S5?cnd(> P'-'w

WC O ‘3 — — I -H

3 H CO „ (DOS

P 3 C >i H >iS O O IP P

03 W pCpQpp PC 3 WP WP pwpp W 3 > P 0 >i 03 (3 03° O O 03

OC pppp CC OWCQ

PC :3 :3 W i3 W 0) 3 H Q

33 ^ H „ H -H H 3 „ 0) m 03 3C W

pp cQpmpp hp™pSp PP Q

αι w Q αι α αι p ojpQpQp pp OP w -H W P >, P 3 ω 3 W 3 33 P V QpQpW p 1¾ U H Q H 103 3 17 97886

Esimerkki 6

Distannoksaanidiestereiden (DSDE) valmistaminen Käytettiin kahta menetelmää distannoksaanidiestereiden, joita käytetään standardeina ja esimerkkien 1-5 5 kokeissa, valmistamiseksi.

A. Karboksyylihaposta ja dibutyylitinaoksidista Dibutyylitinaoksidia (DBTO, 100 g, 0,40 moolia) palautusjäähdytettiin etikka- tai bentsoehapolla (24,1 tai 49,1 g, 0,40 moolia) tolueenissa tai sykloheksaanissa 10 (200 ml), ja reaktiovesi erotettiin Dean-Stark-erottimel- la. Veden poisto kesti n. kaksi tuntia. DSDEitä voidaan käyttää liuoksena tai kiteytettynä ja eristää liuottimen poistolla ja liuottamalla joko 200 mlraan 5-%:ista vesipitoista asetonitriiliä (DSDB) tai 100 ml:aan 5-%:ista vesi-15 pitoista DMF:a (DSDA). Kaksi distannoksaaniesteriä kitey tyi monohydraatteina, joilla oli seuraavat ominaisuudet:

DSDA_DSDB

saanto (g) 107 g 126 g 20 sp. (°C) 57-58“ analyysi: havaittu C 38,87 47,26 H 6,83 6,24 laskettu C20H4205Sn2. H20 39,39 6,83 25 laskettu C30H4605Sn2. H20 - 48,56 6,20 a. Kirjallisuudessa (D. L. Alletson et ai., J. Chem. Soc., 5469, (1963), 58 - 60 °C.

30 B. Anhydridistä ja dibutyylitinaoksidista DBTO (100 g, 0,40 mol) lietettiin sykloheksaaniin (200 ml) 60 °C:ssa, ja etikkahappo- tai bentsoehappoan-hydridejä (20,4 g tai 45,2 g, 0,20 mol) lisättiin. Sekoit-35 tamista jatkettiin kaksi tuntia 60 °C:ssa, mihin mennessä DBTO oli täydellisesti liuennut. DSDE:tä käytettiin joko 18 97886 liuoksena tai eristettynä menetelmässä A kuvattujen menetelmien avulla antamaan tuotteet samoina saantoina ja osoittaen samoja ominaisuuksia kuin edellä.

Esimerkki 7 5 Sakkaroosi-6-asetaatin valmistus dibutyylitinaok- sidista käyttäen Navian menetelmää DBTO (114 g, 460 mmol) palautusjäähdytettiin kaksi tuntia n-butanolissa (220 ml) ja sykloheksaanissa (50 ml), samalla kun 4,0 ml vettä kerättiin Dean-Stark-vesilukkoon.

10 230 ml:n kokonaismäärä sekoitettuja liuottimia poistettiin sitten tyhjötislauksella antamaan vaaleanruskea, hiukan samea öljy, jossa oli DBDS liuenneena n-butanoliin.

Sakkaroosia (150 g, 438 mmol) liuotettiin DMFiään (450 ml) 110 °C:ssa, ja liuos jäähdytettiin 90 °C:seen ja 15 lisättiin edeltävään öljyyn. Tyhjö asennettiin uudestaan, ja tislausta jatkettiin keräten 200 ml tislettä reaktioas-tian lämpötilassa 80 - 85 °C. Tislaus kesti n. 30 minuuttia. DMF:a (100 ml, 80 °C) lisättiin ja tyhjötislausta jatkettiin, jolloin saatiin talteen 150 ml tislettä. Tämä 20 toistettiin 150 ml:11a DMF:a, jolloin kerättiin 100 ml ylimääräistä tislettä. Jäännös, joka koostui DBSS:stä DMF:ssä, jäähdytettiin alle 20 °C:een.

Etikkahappoanhydridiä (49,2 g, 482 mmol) lisättiin tipoittain nopeudella, joka oli riittävä pitämään lämpöti-25 la 10 - 20 °C:ssa käyttäen ulkoista jäähdytystä eksotermisen reaktion kontrolloimiseksi. Lisäys kesti 40 minuuttia. Liuosta sekoitettiin 20 - 25 eC:ssa ylimääräiset 0,5 tuntia, uutettiin sitten sykloheksaanilla (3 x 250 ml), vettä lisättiin (15 ml, 833 mmol, 3,62 ekvivalenttia suhteessa 30 DSDA:han) kumpaankin kahdesta ensimmäisestä uutosta. Yhdistetyt uutteet (sisältäen DSDA:ta) säilytettiin kierrätystä varten kun raffinaatti väkevöitiin tyhjössä 30 %:ksi alkuperäisestä painostaan vettä poistamalla, laimennettiin sitten DMF:llä (100 ml) ja säilytettiin kloorausta varten 35 sukraloosi-6-asetaatiksi. HPLC-analyysi osoitti, että liuos (288 g) sisälsi 98,2 g (256 mmol, 58,4 %:n saanto) 19 97886 sakkaroosi-6-asetaattia. Atomiabsorptiospektrometria osoitti, että liuos sisälsi 0,07 % tinaa, mikä vastasi 0,4 g DBTOrta.

Esimerkki 8 5 Orgaanisen tinan talteenotto uuttamalla konversiol la dibutyylitinaoksidiksi kierrätystä varten käyttäen Neiditch et ai.'in menetelmää 1 000 ml:n nelikaulapyörökolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimellä, lämpömittarilla, 60 ml:n 10 lisäyssuppilolla ja yläpuolella olevalla tislauslaitteis-tolla, jossa oli lyhyt Vigreux -pylväs, Dean-Stark -etuas-tia ja palautusjäähdytin, panostettiin 76,4 g (0,307 mol) DBT0, 100 g (0,292 mol) sakkaroosia ja 350 ml DMF:a. Seos kuumennettiin 100 - 110 °C:seen sakkaroosin liuottamisek-15 si, jäähdytettiin sitten 85 - 90 °C:seen, ja sykloheksaa-nia (100 ml) lisättiin tiputussuppilon kautta (varovainen palautusjäähdytys). Seosta kuumennettiin voimakkaasti palautus jäähdyttäen (reaktioseoksen lämpötila 90 -95 eC) 4,5 tuntia, jolloin alempi vesipitoinen faasi otettiin talteen 20 Dean-Stark -etuastiaan. Ylimäärä sykloheksaania lisättiin tarvittaessa, niin että lämpötila pysyi alle 95 °C.

Saatu kirkkaanruskea, kosteudelle altis liuos, joka sisälsi DBSS:ää DMF:n ja sykloheksaanin seoksessa, jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin tipoittain 32,8 g:n 25 (0,321 moolin) kanssa etikkahappoanhydridiä, samalla kun lämpötila pidettiin alle 10 °C jäähdyttämällä jäähautees-sa. Sitten seoksen annettiin lämmetä 20 - 25 °C:seen, ja sitä sekoitettiin yksi tunti.

Vettä (25 ml, 1,39 moolia, 9,05 ekvivalenttia suh-30 teessä DSDA:han) ja lisää sykloheksaania (250 ml, koko-naissykloheksaanisisältö n. 350 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 10 minuuttia 20 - 25 °C:ssa ja siirrettiin sitten 1 000 ml:n erotussuppiloon. Faasit erotettiin, ja alempaa faasia käsiteltiin lisävedellä (25 ml, 35 1,39 moolia, 9,05 ekvivalenttia suhteessa DSDA:han) ja uutettiin sykloheksaanilla (2 x 150 ml). Uuttomenetelmä 20 97886 poisti 99,5 % tinasisällön kokonaismäärästä. DMF:a sisältävä raffinaatti (sisältäen S-6-A:ta, vettä ja absorboitunutta sykloheksaania) jakotislattiin sitten 50 mmHg:ssä ja 70 °C:ssa (maksimi) veden ja sykloheksaanin poistamiseksi 5 ennen HPLC-analyysiä (96,1 g, 0,250 moolia, 85,7 %:n saanto S-6-A).

Sykloheksaaniuutteet (sisältäen DSDAtta) yhdistettiin ja väkevöitiin öljyksi, joka lisättiin kuumana (yli 70 °C) ohuena virtana viiden minuutin aikana hyvin voimak-10 kaan sekoituksen alaiseen liuokseen, jossa oli 1,1 N vesipitoista natriumhydroksidia (300 ml) 95 eC:ssa. DBTO-ra-keita muodostui nopeasti. DBTO-lietettä sekoitettiin voimakkaasti 90 - 95 °C:ssa 10 - 15 minuuttia, jäähdytettiin sitten 30 °C:seen ja suodatettiin. DBTO-kakku pestiin lä-15 pikotaisin vedellä (3 x 100 ml) ja kuivattiin (25 - 33 %:n häviö kuivauksessa).

Talteenotettu DBTO käytettiin muodostamaan S-6-A:ta menetelmällä, jota on kuvattu edellä tässä esimerkissä 8, niin että DSDA uutettiin, otettiin talteen DBTO:na ja 20 kierrätettiin uudestaan muodostamaan S-6-A:ta Neiditch et ai. 'n menetelmän mukaisesti. Dibutyylitinaoksidin talteenotot (oikea puhtaus), sakkaroosi-6-asetaatin saannot ja DBTO -syötön koostumustiedot toistokokeelle on esitetty seuraavassa taulukossa 2. (Huomaa, että DBTO eristettiin 25 hemihydraattina.)

Edeltävä esimerkki kuvaa tätä keksintöä, jossa tal-teenotettua DSDE:tä käsitellään vesipitoisella emäksellä ja otetaan talteen di(hydrokarbyyli)tinaoksidina (tässä tapauksessa, dialkyylitinaoksidina, ja erityisemmin dibu-30 tyylitinaoksidina), joka sitten kierrätetään muodostamaan sakkaroosi-6-esteri Neiditch et al.'n -menetelmällä. Mainittua talteenotettua tinaoksidia voitaisiin myös käyttää uudelleenkäyttöä varten Navian menetelmässä tai Walkup et ai.'in menetelmässä.

21 97886 CH LT) VO ·"

.. in o ·» fM

•H 00 ·» ·- VO o μ vo] oo μ <T3 3 -μ ω m fd 'd rH VO 'ΐ Ί*· I - o o ► *» •h o ··. vo r--

C toi «T 00 O r-t CO OV

(0 (0 tn λ; o n C 00 5 O «N CV *- Ίη -O O **

H O *· ·. f'· O

T3 •d’l n CO O H C0H

«Ö

•H

«H

jrö e

VO

tj O i-t Π -* 13 - H o ^ n

μ O *- ·- vo O

μ nl <n oo n H co H

0) 1 •H M

*fd

rH

CM rH

O 1 ° n, X CO VO

λ; ή *-θν O — — jb«; CL) CM ·» ·- vo P-P CMl rH VO rH 00 <Ji rH 0)

3 C

m <d h e oo

.5 rH CM f"» M

V I 1-0 ·. r- μ l l h» ~ m <· ω i—1| i i r-· h ω σν ε

-H

W

ω to 3 -μ to

•H

6 rH tO r-^

fO -H C

> +J <D

-μ -μ c r~; c c μ c

•H cn Φ -H to -H

μ C "" rH -μ ί> μ —

to 0) (0 M (0 tfP

tOO) P > O '3 3 ^ μ to 6» -Η Ο -Η μ v x ffl > μ to ο o too to Q o* 3 >i to μ 3 G G 3 .¾ >i 3 μ 1(0 O 3 3 ^ — μ; μ I o

VO a, μ μο μ „ (Ο'ίΟνΟ G

ι c μμ μ ρ o to c ι 3 HC 3 G Q)Eh μ to -H r-v 0) into to μ μ Q μ 3 Μ # μ 03 >. Ο *3 Ο Ω :Ot03 ο— μ ο> μ e μ c >ι <ο μ ο 3 μ3 ι3 φΐο aito to ω μ μο μ 33^μ^ω·μ 33 ι 3 3 3μ ι ο*ί μ Κ μ S μ μ μ ό ο μ ·μ λ; c ο ο* 3 9 3 9 μ ο*; μ χ: εη χ: μ .* 3 η

3 3 55 μ S 3 >1 33 03 3 0 33 CQ

W3qX α Eh to Εηλ q ui χ coin q 22 97886

Esimerkki 9

Raa'an sakkaroosi-6-bentsoaatti/DMF-seoksen klooraus uutolla tapahtuneen tinayhdisteen talteenoton j äIkeen 5 Tämä esimerkki kuvaa raffinaattituotteen suoraa kloorausta DSDB uuttamisen jälkeen (tämän keksinnön menetelmän mukaisesti) välituotevaiheena menetelmässä hyvin tehokkaan, ei-ravinnollisen makeuttajän, sukraloosin, valmistamiseksi .

10 500 ml:n nelikaulapyörökolviin, joka oli varustet tu mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla, jäähdytti-mellä, argonvaipalla ja lisäsuppilolla, panostettiin 16,8 g sakkaroosi-6-bentsoaattia (10,0 g, 22,4 mmol) siirappia, joka oli valmistettu kuten esimerkissä 1 on kuvat-15 tu, liuotettuna 90 ml:aan kuivaa DMF. Muodostuneeseen kirkkaaseen, vaaleankeltaiseen liuokseen jäähdytettynä -38 °C:seen lisättiin tipoittain 35,3 ml:n kokonaismäärä fosgeenia (491 mmol) liuotettuna 24 ml:aan tolueenia. Lisäys oli eksoterminen niin, että sisälämpötila nousi 20 -38 °C:sta +14 °C:seen lisäyksen aikana.

Saatu liete lämmitettiin 65 °C:seen, ja näin valmistettua kirkasta liuosta kuumennettiin 82 - 83 °C:ssa yksi tunti ja sitten 112 - 113 °C:ssa kolme tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin 8 °C:seen ja käsiteltiin riittävällä 25 määrällä esijäähdytettyä (<5 °C) 4,0 N NaOH:a niin, että pH nousi 9 - 10:een (116 ml). Tämä lisäys oli hyvin eksoterminen, niin että lämpötila nousi 8 °C:sta 51 °C:seen. Seosta sekoitettiin pH-arvossa 9-10 kolme minuuttia ja neutraloitiin sitten lisäämällä tipoittain etikkahappoa.

30 Seosta uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 200 ml), ja yhdistetyt uutteet pestiin 150 ml:11a vettä ja valkaistiin 45 °C:ssa 4 g:11a hiiltä. Keltainen suodos väkevöitiin tyhjössä 50 eC:ssa oranssiksi siirappijäännökseksi, jota käsiteltiin 50 ml:11a vettä ja 50 ml:11a MTBE:tä ja lämmi-35 tettiin 50 eC:seen. Kaksifaasinen seos ympättiin, sekoitettiin voimakkaasti ja jäähdytettiin ympäröivään lämpöti- 23 97886 laan, minkä jälkeen sukraloosi-6-bentsoaatti kiteytyi. Kiinteä aine kerättiin imusuodattamalla, pestiin kahdesti 50 ml:n kokonaismäärällä MTBErtä ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa antamaan 6,17 g vaikeahkoa kiinteää ainetta.

5 HPLC-analyysi osoitti, että tuote sisälsi 91,5 % (paino/-paino) sukraloosi-6-bentsoaattia (5,65 g, 11,3 mmol, 50,2 %:n saanto). Emäliuokset kiteyttämisestä väkevöitiin antamaan 7,28 g siirappia, jonka havaittiin sisältävän 28,8 % (paino/paino) tuotetta HPLC-analysoinnilla 10 (18,6 %:n saanto).

Esimerkki 10

Raa'an sakkaroosi-6-asetaatti/DMF siirapin klooraus sen jälkeen, kun tina oli poistettu uuttamalla Tämä esimerkki on lisäkuvaus raffinaatin suorasta 15 kloorauksesta DSDArn uuttamisen jälkeen (tämän keksinnön menetelmän mukaisesti) välituotevaiheena sukraloosin valmistuksessa.

1 000 ml:n nelikaulapyörökolviin, joka oli varustettu yläpuolella olevalla sekoittimella, lämpömittarilla, 20 argon-sisääntulolla ja tyhjötislauslaitteistolla, panos tettiin 105 g sakkaroosi-6-asetaattisiirappia (39,5 g, 103 mmol, valmistettu ja vapautettu DSDA:sta kuten esimerkissä 8 on kuvattu) ja 272 g DMF:a. Saatu liuos tyhjö-tislattiin (3-5 torria) 35 °C:ssa lisäkosteuden ja haih-25 tuvien jäännösaineiden poistamiseksi. N. 70,5 g:n kokonaismäärä tislettä kerättiin.

Jäännös (298 g) jäähdytettiin n. 0 °C:seen ja käsiteltiin annoksittain sekoittaen 121 g:n (943 mmol) kanssa kaupallista (Aldrich Chem. Co.) kloorimetyleeni(dimetyyli-30 ammonium)kloridia 0-32 °C:ssa (eksoterminen). Seosta kuumennettiin 114 °C:ssa n. 30 minuuttia ja tämä lämpötila ylläpidettiin kolme tuntia. Reaktio jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin yhdellä annoksella, jossa oli 238 g kylmää (0-5 °C:ista), vesipitoista 16 paino-%:ista 35 natriumhydroksidia (lopullinen pH 9 - 10). Reaktiolämpö nosti lämpötilan 54 °C:seen. Seos neutraloitiin (pH-arvoon 24 97886 7) väkevällä vetykloridihapolla, käsiteltiin 14 g:11a val-kaisuhiiltä ja suodatettiin suodatusapuaineen läpi.

DMF poistettiin tuoteseoksesta höyrytislauksella. Vesipitoinen liuos, joka sisälsi sukraloosi-6-asetaattia, 5 väkevöitiin 50 °C:ssa alennetussa paineessa, käsiteltiin 10 g:11a valkaisuhiiltä ja suodatettiin suodatusapuaineen läpi. Suodos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 500 ml, mitä seurasi 1 x 300 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin 150 ml:11a vettä ja väkevöitiin siirapiksi 10 (61,1 g), joka alkoi kiteytyä itsestään.

Puolijähmeää jäännöstä kuivajauhettiin MTBE:lla (100 ml). Saatu kiinteä aine kerättiin tyhjösuodattamalla ja kuivatiin tyhjössä ympäröivässä lämpötilassa antamaan 26,8 g sukraloosi-6-asetaattia (70,6 % (paino/paino), 15 18,9 g, 43,0 mmol, 41,7 %:n saanto), sisältäen 15 % (pai no/paino) absorboitunutta liuotinta. Ylimääräinen 2,2 %:n saanto tuotetta oli emäliuoksissa.

Esimerkki 11

Uudelleenkiteytetyn sukraloosi-6-bentsoaatin kon-20 versio sukraloosiksi 2000 ml:n nelikaulapyörökolviin, joka oli varustettu yläpuolella olevalla sekoittimella, lämpömittarilla, kuivauspylväällä ja tulpalla, panostettiin 207 g 91,4-%:ista sukraloosi-6-bentsoaattia (189 g, 378 mmol, 25 valmistettuna kuten esimerkissä 9 on kuvattu) ja 1 000 ml metanolia. Seosta kuumennettiin kiinteiden aineiden liuottamiseksi, 25 ml 0,84 M kaliumhydroksidia (21 mmol) me-tanolissa lisättiin yhtenä annoksena, ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa viisi tuntia.

30 Reaktioseos neutraloitiin lisäämällä heikosti ha panta ioninvaihtohartsia (happomuoto). Liuos suodatettiin, ja hartsi pestiin metanolilla (2 x 250 ml). Yhdistetyt suodokset haihdutettiin pehmeäksi vaahdoksi (245 g), joka liuotettiin 1 000 ml:aan vettä ja uutettiin etyyliasetaa-35 tiliä (3 x 250 ml) metyylibentsoaatin, reagoimattoman suk-raloosi-6-bentsoaatin ja muiden ei-polaaristen epäpuhtauk-

• K IUi Hill I I I Kl I

25 97886 sien poistamiseksi. Vesipitoinen kerros väkevöitiin vis-koosiseksi, vaaleanruskeaksi liuokseksi (487 g, 29,0 pai-no-% sukraloosia, 94,0 %:n raaka saanto), joka valkaistiin valkaisuhiilellä. Liuos väkevöitiin tyhjössä 181 g:ksi 5 70 °C:ssa, ja kiteyttäminen toteutettiin antamalla liuok sen ensin jäähtyä asteittain 40 °C:seen 3,5 - 4,0 tunnin aikana, mitä seurasi jäähdyttäminen 10 °C:ssa 1,5 tuntia. Tuote otettiin talteen imusuodattamalla ja kuivattiin 40 -50 °C:ssa tyhjössä antamaan 112 g (282 mmol, 74,5 %:n 10 saanto) sukraloosia [sp. 119 - 120 °C, haj.; [a]\° +87,1° (C, 1,23, H20)]. Värittömän kiteisen tuotteen HPLC-puhtaus oli 99,6 paino-%.

Esimerkki 12

Sukraloosi-6-asetaatin deasetylointi 15 Raaka kiteinen sukraloosi-6-asetaatti (114 g, 258 mmol, valmistettu kuten esimerkissä 10 on kuvattu), liuotettiin 400 ml:aan metanolia 1 000 ml:n nelikaulapul-lossa, joka oli varustettu yläpuolella olevalla sekoit-timella, lämpömittarilla, palautusjäähdyttimellä ja tul-20 palla. Liuos lämmitettiin 55 - 60 °C:seen öljyhauteessa ja 3,5 ml 30 paino/tilav.-%:ista K0H:a metanolissa lisättiin.

15 minuutin kuluttua TLC osoitti (80:17:3, CHC13-CH3OH-HOAc, suihkutettuna 5-%: isella etanolipitoisella H2S04:llä ja hiilellä), että reaktio oli pääosin lop-25 puunviety. Vielä 15 minuutin reaktioajan kuluttua seos neutraloitiin 40 g:11a metanolilla pestyä, heikosti hapanta ioninvaihtohartsia (happomuoto).

Hartsi poistettiin suodattamalla ja pestiin kahdella 100 ml:n annoksella metanolia. Yhdistetty suodos ja 30 pesut haihdutettiin paksuksi siirapiksi, joka laimennettiin vedellä ja väkevöitiin edelleen metanolijäännöksen poistamiseksi. Jäännöksen väri poistettiin hiilellä ja väkevöitiin tyhjössä 60 °C:ssa. Tuotteen kiteyttäminen toteutettiin antamalla sekoituksenalaisen ympätyn siirapin 35 asteittain jäähtyä ympäröivään lämpötilaan yön aikana.

Saatiin talteen 80,5 g (kuiva paino) 96,6-%:isesti puhdas- 26 97886 ta sukraloosia (77,8 g, 195 mmol, 75,6 %:n saanto). Lisäksi saatiin 21,0 g (52,8 mmol, 15,9 %:n saanto) sukraloosia emäliuoksesta.

Navian, Neiditsh et ai.'in ja Walkup et ai.'in me-5 netelmät on esitetty seuraavassa.

Navian menetelmä käsittää l,3-di(hydrokarbyyliok-si)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaanin [johon viitataan lyhennettynä "di(hydrokarbyylioksi)distannoksaa-nina"] reaktion sakkaroosin kanssa muodostamaan l,3-di(6-10 0-sakkaroosi )-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaanin [johon viitataan lyhennettynä "di(hydrokarbyyli)stannok-syylisakkaroosina"], joka sitten saatetaan reagoimaan asylointiaineen kanssa muodostamaan sakkaroosi-6-esteri. Tämän reaktion sivutuote on 1,3-diasyylioksi-l,1,3,3-tet-15 ra(hydrokarbyyli)distannoksaani eli distannoksaanidieste- ri. Näitä kahta reaktiota kuvataan seuraavassa yleisessä koemenetelmässä, jossa käytetään DBT0:ta muodostamaan di-(hydrokarbyylioksi)distannoksaani in situ ja bentsoehappo-anhydridiä käytetään asylointiaineena: 20 Metanolia (100 ml), sakkaroosia (5,00 g) ja dibu- tyylitinaoksidia (3,64 g, 1,00 mooliekvivalenttia suhteessa sakkaroosiin) panostettiin sopivaan reaktioastiaan. Reaktioastian sisältöä palautusjäähdytetään n. kaksi tuntia ja metanoli haihdutetaan. Tämän reaktion tuote on 25 1,3-di (6-0-sakkaroosi )-1,1,3,3-tetrabutyylidistannoksaani.

Valkoinen kiinteä aine otetaan talteen DMF:ään (100 ml), ja 3,64 g bentsoehappoanhydridiä (n. 1,10 mooliekvivalenttia suhteessa sakkaroosiin) lisätään. Reaktioastian sisältöä sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Tuote on 30 sakkaroosi-6-esteri (tässä tapauksessa S-6-B), jossa DSDE:tä (tässä tapauksessa DSDB:tä) muodostuu sivutuotteena .

Sakkaroosia ja di(hydrokarbyylioksi)distannoksaania käytetään osuuksina niin, että muodostuu haluttu 1,3-di-35 ( 6-0-sakkaroosi)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannok- saani. Edullisessa Navian menetelmän suoritusmuodossa, 27 97886 jossa di(hydrokarbyylioksi)distannoksaani muodostuu in situ, saattamalla di(hydrokarbyyli)tinaoksidi ("DHTO") reagoimaan alemman alkanolin, kuten metanolin kanssa, käytetään edullisesti DHTO:ta ja sakkaroosia stökiometrisessä 5 suhteessa n. yksi yhteen. Tämä siksi, että ylimäärän käyttö sakkaroosia aiheuttaa S-6-E:n kontaminaation sakkaroosilla ja ei-toivotuilla sakkaroosiestereillä, kun taas ylimäärä DHTO:ta aiheuttaa S-6-E-tuotteen kontaminaation sakkaroosidiestereillä. Edullisimmassa stökiometrisessä 10 suhteessa käytetään DHTO:ta hyvin pieni (1 - 3 %) mooli-ylimäärä (suhteessa sakkaroosiin) varmistamaan sakkaroosin poissaolo tuotteessa.

DBT0:n asemesta voidaan käyttää muita di(hydrokarbyyli ) tinaoksideja, joissa hydrokarbyyliryhmät sidottuna 15 tinaan voivat olla, yksittäin, alkyyli, sykloalkyyli, aryyli tai aryylialkyyli, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, oktyyli, bentsyyli, fenyylietyyli, fenyyli, naftyyli, sykloheksyyli ja substituoitu fenyyli. Edullisia hydrokarbyyliryhmiä ovat alkyyli, jossa on kor-20 keintaan 8 hiiliatomia. Tinaoksidin asemesta voidaan käyttää di(hydrokarbyyli)tinadialkoksidia, -dihalogenidia, -diasylaattia tai muuta orgaanista tinayhdistettä niin kauan, kun se muodostaa di(hydrokarbyylioksi)distannoksaa-nin in situ.

25 Reaktio toteutetaan orgaanisessa nestemäisessä reaktioväliaineessa, joka on liuottimena sakkaroosille ja di(hydrokarbyylioksi)distannoksaanille. Kun di(hydrokar-byylioksi)distannoksaani on muodostunut in situ, reaktio-väliaine on edullisesti myös liuotin yhdisteelle tai yh-30 disteille, joita käytetään di(hydrokarbyylioksi)distannok-saanien muodostamiseen. Edullisemmin reaktioväliaineena on myös yksi reagoivista aineista, joita käytetään muodostamaan di(hydrokarbyylioksi)distannoksaani in situ. Monia alifaattisia ja sykloalifaattisia alkoholeja tai fenoleja 35 voidaan käyttää reaktioväliaineena. On usein taloudellisinta toteuttaa reaktio DHTO:n (tai vastaavan reagoivan 28 97886 aineen) ja alkoholin tai fenolin kanssa palautusjäähdytys-olosuhteissa ilmanpaineessa. Tähän tarkoitukseen ovat primaariset alkyylialkoholit tavallisesti edullisia. Täten edullisia reaktioväliaineita ovat primaariset alemmat al-5 kanolit, kuten metanoli, etanoli, n-propanoli, n-butanoli, n-pentanoli ja n-heksanoli. Muita alkoholeja ja fenoleja, joita voidaan käyttää reagoivina aineina/reaktioväliainei-na, ovat fenoli, substituoidut fenolit, kuten alempi al-kyyli-substituoidut fenolit, sykloheksanoli ja substituoi-10 dut sykloheksanolit, kuten alempi alkyyli-substituoidut sykloheksanolit. Inerttejä orgaanisia nesteitä, kuten to-lueenia, ksyleeniä ja muita hiilivetyjä, voidaan haluttaessa käyttää laimentimina reaktiossa.

Reaktio sakkaroosin ja di(hydrokarbyylioksi)distan-15 noksaanin välillä toteutetaan lämpötilassa ja ajanjakson aikana, jotka ovat riittäviä muodostamaan di(hydrokarbyy-li)stannoksyylisakkaroosin. Kuvaavat reaktiolämpötilat ovat alueella n. 50 - 100 °C. Kuvaavat reaktioajat ovat n. 1-24 tuntia. Di(hydrokarbyyli)stannoksyylisakkaroosi 20 otetaan talteen haihduttamalla reaktioväliaine, mikä voidaan toteuttaa haluttaessa alennetussa paineessa. Di(hydrokarbyyli )stannoksyylisakkaroosituote haihduttamisesta käytetään suoraan ilman jatkopuhdistusta asylointireak-tiossa.

25 On edullista käyttää hieman enemmän (1 - 5 %) kuin yhtä mooliekvivalenttia asylointiainetta (suhteessa sakkaroosiin). Asylointireaktiossa käytettävän tietyn asyloin-tiaineen valinta perustuu osaksi asyloitavan tuotteen käyttötarkoitukseen. Esimerkiksi, jos asyyliryhmää käyte-30 tään suojaryhmänä, kuten on asianlaita keinotekoisen ma-keutusaineen valmistuksessa, kuten edellä on esitetty tämän hakemuksen osassa keksinnön tausta, käytettäisiin asylointiainetta, kuten bentsoehappo- tai etikkahappoanhydri-diä, koska ne ovat halpoja, asyyliryhmä on helposti pois-35 tettavissa tarkoituksenmukaisessa valmistusvaiheessa ja ne ovat stabiileja reaktioille, joita asyloidun yhdisteen on 29 97886 käytävä läpi ennen asyyliryhmän poistamista. Mikäli S-6-E on valmistuksen lopputuote, asylointiaineena käytetään yhdistettä, joka muodostaa halutun asyyliryhmän esteri-tuotteeseen.

5 Nämä periaatteet mielessä, asylointiaineiden jou kossa, joita voidaan käyttää, ovat erilaiset bentsoehappo-ja substituoidut bentsoehappoanhydridit (esim. 4-nitro-bentsoehappo, 3,5-dinitrobentsoehappo ja vastaavat), al-kaanihapot, kuten etikkahappo, propionihappo, voihappo, 10 sykloheksaanikarboksyylihappo, pitkäketjuiset rasvahapot, sekä tyydyttämättömät että tyydytetyt, kuten steariinihap-po, oleiinihappo, linoleenihappo ja vastaavat, joissa on korkeintaan esimerkiksi 28 hiiliatomia, tyydyttämättömät hapot, kuten akryylihappo ja metakryylihappo, substituoi-15 dut hapot, kuten kloorietikkahappo, syaanietikkahappo, fenoksietikkahappo ja vastaavat, ja tyydyttämättömät ja tyydytetyt dikarboksyylihapot, kuten ftaalihappo, maleii-nihappo, glutaarihappo ja vastaavat.

Asylointireaktio toteutetaan inertissä orgaanisessa 20 reaktioliuottimessa, kuten DMF:ssä tai muussa polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten DMS0:ssa, NMP:ssä, DMFissä, HMPA:ssa ja muissa polaarisissa aproottisissa liuottimissa, joihin sakkaroosi on liukoinen. DMF on edullinen polaarinen, aproottinen liuotin, koska se on hinnal-25 taan alhainen, sillä on suhteellisen alhainen kiehumispiste ja koska se sopii liuottimeksi menetelmän jatkovaiheissa sukraloosin muodostamisessa. Asylointireaktio toteutetaan lämpötilassa ja ajanjakson aikana, jotka ovat riittäviä muodostamaan S-6-E-tuote.

30 Mikäli anhydridi on neste, sitä voidaan lisätä lai- mentamattomana orgaaniseen sakkaroositina-adduktiin tai se voidaan laimentaa inertillä lisäliuottimella. Mikäli anhydridi on kiinteä aine, se voidaan lisätä kiinteässä muodossaan tai lisätä liuoksena tarkoituksenmukaisessa iner-35 tissä liuottimessa. Kaikki anhydridi voidaan lisätä ker- 30 97886 ralla tai sitä voidaan lisätä hitaasti tietyn ajanjakson aikana.

Anhydridi-stökiometria on tämän keksinnön onnistumisen suhteen tärkeä näkökohta. Anhydridin liian vähäinen 5 käyttö johtaa S-6-E-tuotteeseen, joka on kontaminoitunut sakkaroosijäännöksellä. Anhydridin liika käyttö johtaa sakkaroosi-diesteri-kontaminaatioon. Edullisimmassa stö-kiometrisessä suhteessa käytetään anhydridiä pieni (5 -10 %) mooliylimäärä (suhteessa sakkaroosiin) varmistamaan 10 sakkaroosin poissaolo tuotteessa.

Asylointilämpötiloja alueella alle 0 °C:sta n.

30 °C:seen on käytetty kokeissa. Hyväksyttävien asyloin-tilämpötilojen ylärajan määrää termisesti aktiivisten ei-regioselektiivisten asylointireaktioiden käynnistyminen, 15 mikä johtaa ei-toivottujen sakkaroosi mono- ja diesterei-den muodostumiseen. Käytännöllisesti katsoen tämä lämpö-tilaraja on happoanhydridin reaktiivisuuden funktio. Esimerkiksi, koska etikkahappoanhydridi on suhteellisen reaktiivinen yhdiste, asyloinnit sen kanssa toteutetaan taval-20 lisesti alle n. 20 °C:ssa. Toisaalta bentsoehappoanhydri-di, joka on hiukan vähemmän reaktiivinen, mahdollistaa asyloinnin huoneen lämpötilassa tai hiukan sen alapuolella.

Asylointireaktiot ovat heikosti eksotermisiä. Riip-25 puen alkuperäisestä reaktiolämpötilasta ja anhydridin li-säysnopeudesta di(hydrokarbyyli)tina-sakkaroosiadduktiin, asylointimenetelmässä voidaan tarvita ulkoista jäähdytystä termisesti aktiivisen, ei-regioselektiivisen asyloinnin minimoimiseksi.

30 Sakkaroosiadduktien asylointien loppuunviemiseksi tarvittavat ajat riippuvat reagoivien aineiden pitoisuudesta (koska asylointi on monivaihemenetelmä), asylointi-aineen reaktiivisuudesta ja reaktioseoksen lämpötilasta. Vaikka laboratoriossa on käytetty aikoja tunnista moniin 35 päiviin, ei ole lainkaan edullista pidentää reaktioaikaa 31 97886 pitemmäksi, kuin mitä on tarpeen asylointiaineen kulumiseksi. Tämä tapahtuu tavallisesti n. 1 - 5 tunnin sisällä tavallisissa olosuhteissa.

Neiditch et ai.'in menetelmää on kuvattu seuraavas- 5 ti:

Menetelmä toteutetaan saattamalla sakkaroosi reagoimaan di(hydrokarbyyli)tinaoksidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa. DHTOrt, joita voidaan käyttää, ovat niitä, joita on kuvattu Navian menetelmässä.

10 DHT0:ta ja sakkaroosia voidaan käyttää stökiomet- risten suhteiden laajalla alueella. Kuitenkin edullisia ovat stökiometriset suhteet n. 1:1. Tämä johtuu siitä, että sakkaroosiylimäärän käyttö johtaa S-6-E:n kontaminaatioon sakkaroosilla ja ei-toivotuilla sakkaroosiestereil-15 lä, kun taas DHTO-ylimäärän käyttö johtaa S-6-E-tuotteen kontaminaatioon sakkaroosidiestereillä. Edullisimmassa stökiometrisessä suhteessa käytetään DHT0:ta hyvin pienenä (1 - 3 %) mooliylimääränä (suhteessa sakkaroosiin) varmistamaan lähes tulkoon täydellinen sakkaroosin poissaolo 20 tuotteessa.

Neiditch et ai.'in menetelmä toteutetaan inertissä orgaanisessa reaktioliuottimessa. "Inertillä" tarkoitetaan, että reaktioliuotin on vapaa kaikista orgaanisista funktionaalisista ryhmistä, jotka reagoivat joko sakkaroo-25 sin tai DHT0:n kanssa. Monissa tapauksissa tämän keksinnön tarkoitusperien toteuttamiseksi inertti orgaaninen reaktioliuotin on sekaliuotinjärj es telinä, jossa on polaarista aproottista liuotinta ja lisäliuotinta. Polaarista aproot-tista liuotinta käytetään sakkaroosin liuottamiseen, ja 30 lisäliuotinta käytetään poistamaan yhteistislaten kaikki sakkaroosin ja DHT0:n välisessä reaktiossa muodostunut vesi ja myös edistämään DHT0:n liukoisuutta. Polaarisia aproottisia liuottimia, joita voidaan käyttää, ovat ne, joita edellä on kuvattu Navian menetelmässä. DMF on edul-35 linen polaarinen, aproottinen liuotin.

32 97886

Lisäliuottimia, jotka pystyvät yhteistislaamalla poistamaan kondensaatioveden, ovat klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi, monet tyydyttyneet ja aromaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, oktaani, sykloheksaani, 5 bentseeni ja tolueeni, ketonit, kuten metyylietyyliketoni ja metyyli-isobutyyliketoni, asykliset ja sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani, ja muut inertit orgaaniset nesteet, jotka vastaavat edellä esitettyjä vaatimuksia. Monet orgaaniset liuottimet sopivat käyttöä varten lisä-10 liuottimina keksinnössä. Tärkeitä kriteerejä lisäliuotti-melle ovat (1) että se muodostaa seoksen polaarisen, ap-roottisen liuottimen, DHT0:n ja sakkaroosin kanssa, joka on palautusjäähdytettävissä ilmanpaineessa sisäisessä reaktiolämpötilassa alueella n. 75 °C - 125 °C, (2) että 15 se yhteistislaa veden, joka on muodostunut DHT0:n ja sakkaroosin kondensaatiossa, helpottaen täten veden poistoa reaktion aikana ja (3) että se edistää DHTO:n liukoisuutta reaktioseoksessa (koska DHTO ei tavallisesti ole liukoinen huomattavissa määrissä polaarisiin aproottisiin liuotti-20 miin) ja täten parantaa DHTO:n reaktionopeutta sakkaroosin kanssa.

Lisäliuottimet, jotka ovat sekoittamattomia veden kanssa ja jotka muodostavat vakiokoostumusminimi-kiehumis-atseotroopin veden kanssa, ovat edullisia, mutta kuten ko-25 keiden avulla on määritetty, reaktiojärjestelmissä, joissa käytetään tällaisia lisäliuottimia, palautusjäähdytysläm-pötilat ovat tavallisesti korkeampia kuin joko vesi-atseo-trooppikiehumispiste tai puhtaan liuottimen kiehumispiste.

On myös tuloksia, jotka osoittavat, että vesi-lisäliuotin-30 koostumukset näiden järjestelmien tislauksesta eivät ole vakiona läpi DHTO-sakkaroosikondensaatiovaiheen.

Edullisia lisäliuottimia johtuen kemiallisesta stabiilisuudesta, veden poiston tehokkuudesta, hinnasta ja kiehumispisteestä, ovat sykloheksaani, n-heptaani ja iso-35 oktaani (2,2,4-trimetyylipentaani).

33 97886 DHTO:n ja sakkaroosin välinen reaktio toteutetaan lämpötilassa alueella n. 75 - 125 °C. Alle 75 °C:ssa reaktio muodostuu taloudellisesti liian hitaaksi ja yli 125 °C:ssa on olemassa taipumus hiilihydraatin hajoami-5 seen. Edullinen reaktiolämpötila on alueella n. 80 -100 ®C ja edullisemmin n. 85 - 90 °C.

Sakkaroosin ja DHTO:n reaktiotuote on di(hydrokar-byyli)stannoksyylisakkaroosi, sama tuote kuin Navian menetelmässä. Tämä tuote asyloidaan kuten Navian menetelmässä, 10 jolloin muodostuu sama tuoteseos (ts. sakkaroosi-6-esteri ja DSDE -sivutuote).

Walkup et ai.'in menetelmä on esitetty seuraavassa:

Menetelmän ensimmäisessä vaiheessa DHTO saatetaan reagoimaan kaksiarvoisen alkoholin, alkanoliamiinin tai 15 enolisoituvan α-hydroksiketonin kanssa inertissä orgaani sessa liuottimessa, kuten tavallisessa nestemäisessä hiilivedyssä, poistamalla vesi lämpötilassa ja ajanjakson aikana, jotka ovat riittäviä muodostamaan mainitun di-kaksiarvoisen alkoholin, alkanoliamiinin tai a-hydroksike-20 tönin syklisen adduktin. Käytetty inertti orgaaninen liuotin on edullisesti sellainen, joka pystyy poistamaan veden atseotrooppisella tislauksella. Hiilivedyt, joiden kiehumispiste on alueella 80 - 145 °C, ovat edullisia. Erityisen kuvaavina esimerkkeinä toimivat sellaiset inertit or-25 gaaniset liuottimet kuin sykloheksaani, bentseeni, toluee-ni, kaikki ksyleenit tai niiden seokset.

Käytetyt di(hydrokarbyyli)tinaoksidit Walkup et ai.'in menetelmässä ovat samat kuin edellä on kuvattu Navian menetelmässä. DHTO saatetaan reagoimaan kaksiarvoisen 30 alkoholin, alkanoliamiinin tai α-hydroksiketonin kanssa. Erityisen kuvaavia esimerkkejä ovat kaksiarvoiset alkoholit, kuten alkaanidiolit, kuten etyleeniglykoli, 2,3-pro-paanidioli, 2,3-butaanidioli, 1,3-butaanidioli, 1,4-buta-anidioli, 1,3-propaanidioli, 1,2-pentaanidioli, 1,2-hek-35 saanidioli ja muut alkaanidiolit, jotka sisältävät esimer- 34 97886 kiksi korkeintaan 8 hiiliatomia, ja sykloalkaanidiolit, kuten 1,2-sykloheksaanidioli, 1,2-syklopentaanidioli ja vastaavat. Edullisesti kaksiarvoisen alkoholin hydroksyy-liryhmät eivät ole kauempana toisistaan kuin neljä hiili-5 atomia hiiliketjussa, johon ne ovat sitoutuneet. Erityisen kuvaavia esimerkkejä alkanoliamiineista, joita voidaan käyttää, ovat etanoliamiini, 2-amino-1-propanoli ja l-amino-2-propanoli. Edullisesti amino- ja hydroksyyliryhmät alkanoliamiinissa eivät ole kauempana toisistaan kuin 10 neljä hiiliatomia hiiliketjussa, johon ne ovat sitoutuneet. Erityisen kuvaavia esimerkkejä a-hydroksiketoneista, jotka pystyvät enolisoimaan eenidiolit, ovat bentsoiini (2-hydroksi-2-fenyyliasetofenoni) ja asetoniini (3-hydrok-si-2-butanoni). Edullisia yhdisteitä käytettäväksi reak-15 tiossa DHTO:n kanssa ovat alkaanidiolit, erityisesti ety-leeniglykoli, koska se antaa erinomaisia saantoja ja se on halpa.

DHTO, joka on tavallisesti liukenematon käytettyyn inerttiin orgaaniseen reaktioliuottimeen, voidaan suspen-20 doida liuottimeen. Sitten lisätään dioli, alkanoliamiini tai α-hydroksiketoni (pienenä stökiometrisenä ylimääränä), joita käytetään adduktin muodostamiseen, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen, tavallisesti lämpötilassa n. 80 - 145 °C. Vesi poistetaan atseotrooppisesti, kun 25 sitä muodostuu kondensaation tuloksena di(hydrokarbyyli)-tinaoksidin ja diolin, alkanoliamiinin tai a-hydroksike-tonin välillä, syklisten adduktien homogeenisten, värittömien liuosten saamiseksi. N. 2 - 4 tunnin reaktioajat ovat tyypillisiä tälle vaiheelle.

30 Nämä välituotteet voidaan sitten eristää väkevöi- mällä ja kiteyttämällä. Tavallisesti on helpompaa haihduttaa liuotin muodostamaan kiinteä tai puolijähmeä di(hydro-karbyyli)tina-addukti, joka sitten dispergoidaan DMFiään tai muuhun liuottimeen, johon sakkaroosilla on tarkoituk-35 senmukainen liukoisuusaste ja jota käytetään reaktioväli- 35 97886 aineena vaiheessa (b) keksinnön menetelmässä. Tällaisia liuottimia ovat DMF, DMSO, DMA ja vastaavat ja muut polaariset aproottiset liuottimet, joihin sakkaroosi on liukoinen, kuten edellä on esitetty.

5 Vaiheessa (b) sakkaroosia lisätään reaktioseokseen, jossa on vaiheen (a) adduktiotuotetta ja inerttiä orgaanista reaktioliuotinta, kuten DMF. Saatua lietettä sekoitetaan ympäröivässä lämpötilassa riittävän kauan muodostamaan 6-0-[dihydrokarbyyli(hydroksi- tai amino- tai okso-10 hydrokarbyyli)stannoksyyli]sakkaroosi-välituote, joka tavallisesti muodostuu n. 12-24 tunnin aikana. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää kuumentamista (esim. noin 85 °C:seen) lisäämään sakkaroosin liukoisuusnopeutta ja lyhentämään reaktioaikaa n. 60 minuutilla.

15 Vaiheessa (c) tavallisesti sameita seoksia, jotka sisältävät reaktiivista 6-0-[dihydrokarbyyli(hydroksi- tai amino- tai oksohydrokarbyyli)stannoksyyli]sakkaroosi-välituotetta ja jotka sisältävät vaiheen (b) tuotetta, käsitellään sitten kahdella mooliekvivalentilla asylointiai-20 netta, kuten karboksyylihappoanhydridiä, ympäröivässä läm pötilassa. Seoksia sekoitetaan ja seurataan ohutkerroskro-matografisesti, kunnes arvioidaan, että asylointi on täydellinen (tavallisesti n. 2 - 7 tuntia). Näistä sameista seoksista tulee tavallisesti kristallinkirkkaita menetel-25 män tämän vaiheen aikana.

Seokset jäähdytetään lisäämällä vettä tai metano-lia, suodatetaan, mikäli tarpeellista ulkoisten kiinteiden aineiden poistamiseksi, uutetaan haluttaessa, di(hydrokarbyyli ) tina-sivutuotteiden poistamiseksi, väkevöidään jään-30 nös kumiksi tai öljyksi kuumentamalla heikosti alennetussa paineessa ja käsitellään ja analysoidaan sitten edelleen, tarpeen mukaan (asyyliryhmän toiminta) ennen lisäkäsitte-lyä, kuten kloorausta, kun S-6-E käytetään sukraloosin valmistuksessa.

Claims (10)

36 97886

1. Menetelmä, joka käsittää 1,3-diasyylioksi- 1.1.3.3- tetra(hydrokarbyyli)distannoksaanin uuttamisen 5 seoksesta, jossa on 1,3-diasyylioksi-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli )distannoksaania, sakkaroosi-6-esteriä ja polaarista, aproottista liuotinta, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet, joissa: (a) saatetaan mainittu seos kosketukseen, pienen 10 vesimäärän läsnä ollessa, orgaanisen liuottimen kanssa, joka on oleellisesti sekoittumaton veden kanssa, muodostamaan uuttoseos, jossa käytetty vesimäärä on riittävä mainitun 1,3-diasyylioksi-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)di-stannoksaanin tehokkaasti siirtämiseksi ensimmäisestä faa-15 sista, joka koostuu mainitusta polaarisesta, aproottisesta liuottimesta, toiseen faasiin, joka koostuu mainitusta orgaanisesta liuottimesta; (b) sekoitetaan uuttoseosta tietty aika ja lämpötilassa, jotka ovat riittäviä muodostamaan kaksifaasiseok- 20 sen, jossa suurin osa uuttoseoksen 1,3-diasyylioksi- 1.1.3.3- tetra(hydrokarbyyli)distannoksaanista on mainitussa toisessa faasissa ja oleellisesti kaikki uuttoseoksen sakkaroosi-6-esteristä on mainitussa ensimmäisessä faasissa; ja 25 (c) erotetaan mainittu ensimmäinen faasi mainitusta toisesta faasista.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polaarinen, aproottinen liuotin on N,N-dimetyyliformamidi.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu orgaaninen liuotin on hiilivety, eetteri, kloorattu hiilivety, ketoni tai esteri .

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin on ali-faattinen hiilivety. 97866 37

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alifaattinen hiilivety on heksaa-ni, sykloheksaani tai heptaani.

6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että mainittu orgaaninen liuotin on kumeeni tai metyyli-t-butyylieetteri.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1,3-diasyylioksi- 1.1.3.3- tetra(hydrokarbyyli)distannoksaani on 1,3-diasyy- 10 lioksi-1,1,3,3-tetra(alkyyli)distannoksaani.

8. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asyylioksiryhmät 1,3-di-asyylioksi-1,1,3,3-tetra( hydrokarbyyli )distannoksaanissa ovat asetoksi- tai bentsoyylioksiryhmiä.

9. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että 1,3-diasyylioksi-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaanituote altistetaan ylimääräiselle reaktiovaiheelle alkoholipitoisen emäksen kanssa muodostamaan 1,3-dialkyylioksi-l, 1,3,3-tetra( hydro-20 karbyyli)distannoksaani.

10. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1,3-diasyylioksi- 1.1.3.3- tetra(hydrokarbyyli)distannoksanituotealtistetaan ylimääräiselle reaktiovaiheelle vesipitoisen emäksen kans- 25 sa muodostamaan di(hydrokarbyyli)tinaoksidi. 38 97886