PT88019B

PT88019B - Processo para a preparacao de um derivado de ester do acido nitrico

Info

Publication number: PT88019B
Application number: PT88019A
Authority: PT
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1987-07-20
Filing date: 1988-07-15
Publication date: 1995-03-01
Also published as: JPH0228167A; FI883402A0; CN1021046C; HUT47551A; GB8717068D0; PT88019A; DE3888415D1; AU1919988A; EP0300400A1; MX12317A; NO172049B; KR890002067A; HU203227B; US4923886A; IL86959A0; DK375988D0; DE3888415T2; JPH0331709B2; US5010093A; CN1031226A

Description

A presente invenção refere-se ao processo de preparação de um derivado de éster do Scido nítrico caracterizado por compreender:

- a reacçao de um composto de fórmula gerai :

R

N—

X

-Y-COOH com um composto com a fórmula geral h₂n-z-ono₂ para se obter um composto com a fórmula geral

N .1_I

Y-CONH-Z-ONO.

- a re^cç^o de um composto com a fórmula gerai

-Y-CONH-Z-OH com um agente de nitraç^o para se obter um composto com a fôrmul* geral

OT

Y-CONK-Z-ONO₂

X

60.033

JL/PE-16 07

15.JUL. ISS8

Descrição do objecto do invento que

FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO ., LTD. japonesa, industrial, com sede em 3, Doshomachi 4-chome, Higashi-ku_tOsaka-shi, Osaka 541, Japão, pretende obter em Portugal para PRC CESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO de Ester do acido nítrico presente invento refere-se a um processo para a preparaçao de um derivado de éster do ácido nítrico e de um seu sal. Mais particularmente, o mesmo refere-se a um novo de rivado de éster do ácido nítrico e a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem actividades vasodilatadoras, ao processo para a sua preparaçao, e a uma composição farmacêuti ca que compreende o mesmo para tratamento terapêutico de doenças cardiovasculares em seres humanos .

De acordo com isto, um objecto do presente invento consiste em proporcionar o novo e útil derivado de éster nítrico e um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual tem forte actividade e muito maior duração de eficácia.

Outro objecto do presente invento consiste em proporcionar um processo para a preparaçao do referido derivado de éster nítrico e o seu sal.

Um outro objecto do presente invento consiste em proporcionar uma composição farmacêutica útil que compreende, como ingrediente activo, o referido derivado de éster nítrico ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual é útil como um vasodilatador.

Ainda outro objecto do presente invento consiste em proporcionar um processo terapêutico para o tratamento de doenças cardiovasculares tais como insuficiência coroná60 .033

JL/PE-16 07

IS.Jbí 1S36

ria, angina de peito ou enfarte de miocãrdio.

Em relação ao estado da técnica neste campo, por exemplo, o composto seguinte, que estã agora em desenvolvimen to, é conhecido.

conhch₂ch₂ono₂ (A) (patente norte-americana No. 4.200.640)

Todavia, um tal composto conhecido possui actividades vasodilatadoras, mas a duração das mesmas é muito curta. Sob esta situação, os compostos que têm fortes actividades vasodilatadoras e longa duração são ansiosamente desejados.

Como resultado de um estudo extensivo, os inventores do presente invento puderam obter um derivado de éster nl trico que tem fortes actividades e longa duração e é de grande utilização como um agente vasodilatador.

derivado de éster do ãcido nítrico do presente ir vento pode ser representado pela fórmula seguinte:

„ 2

Y-C0NH-Z-0N0₂ (I) na qual R¹ é hidrogénio, alquilo inferior, haloalquilo inferior, halogéneo, arilo que pode ter substituinte(s) adequado (s), um grupo heterocíclico, amino que pode ser substituído por substituinte (s) adequado(s) ou N,N-dialquilamino inferior alquilo inferior,

R² é hidrogénio, alquilo inferior ou N-/nitrooxialquil inferior_7 carbamoílo, _

60.033

JL/PE-1607

X é -O- ou -S-,

Y é um alquileno inferior ou alquenileno inferior de ligaçSo simples, e

Z é alquileno inferior que pode ser substituído por substituinte(s) adequado(s) ou alquileno inferior oxi-alquileno inferior.

De acordo com o presente invento, o composto consi derado (i) pode ser preparado por processos como os ilustrados pelos esquemas seguintes.

Processo 1

H₂N-Z-0N0₂ (III) ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal

Y-COOH ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou o seu sal

Y-CONH-Z-ONO (I) ou o seu sal .033

JL/PE—1607

Processo 2

R'

Y-CONH-Z-OH

agente de nitraçSo

->

(IV) ou um seu sal

R-

Y-C0NH-Z-0N0 (I) ou um _Seu sal ?

em que R , R , X, Y e Z são, cada um deles, como acima definidos , e r| é hidrogénio, alquilo inferior ou N-/hidroxialquil inferior_7 carbamoilo.

Entre os compostos de partida no presente invento, o composto (IV) é novo e pode ser preparado por processos ilustrados nos seguintes esquemas ou por um método convencio nal.

Processo A

ou um seu sal ou um seu sal ⁶⁰ ·⁰³³ _^5JUL.1S3S

JL/PE-16O7 ' .

Processo B r⁴ch₂cocoor³(VIII) ou um seu sal

COOR'

R _c-nh₂(VII) ou um seu sal

Processo C

-> R (VIb) ou um seu sal

R

N f—i 3 ^π Y-COOR h₂n-z-oh (IX) ou um seu sal

- -‘iv’CONH-Z-OH

X (VI) ou o seu sal

X' (IV) ou o seu sal

2 em que R , R , R , X, Y e Z sâo, cada um deles, como acima, de 9 — finidos,

3

R_fe é hidrogénio, alquilo inferior ou -COOR em que

R³ é como definido em seguida,

R é um grupo carboxi protector, e

Λ

R é um resíduo ácido.

Sais adequados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos considerados (i) sâo nSo tóxidos convencionais e incluem um sal de adição de ácido tal como um sal de ácido orgânico (por exemplo acetato, trifluoroacetato, maleato, tai tarato, metanosulfonato, benzenosulfonato, formiato, tolueno sulfonato, etc.), um sal de ácido inorgânico (por exemplo clc ridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato, etc.), ou um sal com um aminoácido (por exemplo arginina, áci

OU.UOJ

JL/PE-16 07

15. JUL.1SB8 do aspárico, ácido glutâmico, etc.), ou análogos.

Nas descriçOes acima e subsequentes da presente memória, exemplos adequados e ilustraçOes das várias definiçOes do presente invento incluídas no âmbito do mesmo sâo explicados em pormenor como segue .

termo inferior quer significar 1 a 6 átomos de carbono, e o termo elevado significa 7 a 24 átomos de carbono, a menos que de outro modo seja indicado.

Alquilo inferior adequado é aquele que tem de 1 a 6 átomos de carbono e pode incluir metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, terc-pentilo, hexilo, e análogos, e de preferência um que tem de 1 a 4 átomos de carbono.

Halogéneo adequado pode incluir cloro, bromo, fluoro e iodo.

Arilo adequado pode incluir arilo Cg-C₁₂ tal como fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, bifenililo, e análogos, que podem ter um ou mais substituintes adequados tais como nitro, halogéneo como acima definido, hidroxi, amino, e análogos. Um exemplo preferível de tal grupo é fenilo e nitro fenilo ( por exemplo 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, etc.)

Grupo heterocíclico adequado pode incluir um grupo heterocíclico monociclico ou policiclico, saturado ou insaturado, contendo pelo menos um heteroátomo tal como um átomo de oxigénio, enxofre, azoto e análogos. Um grupo heterocíclico especialmente preferido pode ser um grupo he teromonocíclico aromático penta ou hexagonal que tem de um a quatro átomo:; de azoto (por exemplo pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, etc.), um grupo heteromonociclico alifático penta ou hexagonal que tem um átomo de azoto e um átomo de oxigénio (por exemplo morfolinilo, etc.), um grupo heteromonocíclico alifático penta ou hexagonal que tem um ou dois átomos de azoto (por exemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, bU .U33

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pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, etc.) e análogos, sendo os mais preferidos piridilo, mofolino e piperidino.

Amino que pode ser substituído por substituinte(s) adequado(s), conveniente pode incluir amino; acilamino como acima mencionados; N-alquil inferior amino( por exemplo N-met ilamino, N-etilamino, N-isopropilamino, N-butilamino, N-pentilamino, N-hexilamino, etc.), dos quais o preferido é alquilamino C^-C^, e o mais preferido é metilamino; N,N-dial quil inferior amino ( por exemplo Ν,N-dimet ilamino, Ν,Ν,-die· tilamino, N-etil-N-metilamino, Ν,Ν-dipropilamino, N,N-dipentilamino, N,N-dihexilamino, etc), em que o preferido é N,N-dialquil (C^-C^)amino, e o mais preferido é Ν,N-dimetilamino; N-alquil inferior-N-acilamino em que as metades alquilo e acilo sSo, cada uma delas, como acima ou em seguida defini das, tal como N-alquil inferior-N-alcanoil inferior amino (por exemplo N-metil-N-acetil-amino, N-etil-N-acetilamino, N-propil-N-acetilamino, N-metil-N-propionilamino, N-hexil-Nhexanoilamino, etc.), em que o preferido é N-alquil (C^-C^) -N-alcanoil (C^-C^)amino, e o mais preferido é N-metil-Nacet ilamino .

N,N-dialquil inferior aminoalquilo inferior adequado pode incluir N,N-dimetilaminometilo, N ,N—die t ilaminomet ilo, Ν,N-dimetilaminoetilo, N,N-dimetilaminopropilo, N,N-dipropilaminopropilo, N,N-dihexilaminohexilo, e análogos, em que o preferido é N,N-dialquil(C^-C^)aminoalquilo (C^-C^) e o mais preferido é Ν,N-dimetilaminometilo .

N-/nitrooxi alquil inferio^/carbamoílo adequado pode incluir N-(nitrooximetil)carbamoílo, N-(2-nitrooxietil) carbamoílo, N-(3-nitrooxipropil)carbamoílo, N-(4—nitrooxibutil)carbamoílo, N-(6-nitrooxihexil)carbamoílo, e análogos, em que o preferido é N-/nitrooxialquilo(C₁-C^27 carbamoílo, e o mais preferido é N-(2-nitrooxietil)carbamoílo.

N-/hidroxialquil inferioi/carbamoílo pode incluir N-(hidroximet il)carbamoílo, N-(2-hidroxiet il)-carbamoílo,

N—(3-hidroxipropil)carbamoílo, N-(4-hidroxibutil)-carbamoílc

OU ,UJJ

JL/PE-1607 is.JUL.ises e análogos, em que o preferido é N-/hidroxialquil(C^-C^JZ-car bamoílo, e o mais preferido é N-(2-hidroxietil)carbamoílo.

Haloalquilo inferior adequado pode incluir mono-ou di- ou trihaloalquilo inferior tal como clorometilo, bromoeti lo, difluorometilo,trifluorometilo, e análogos, em que o preferido é o trihaloalquilo(C₁~C^), e o mais preferido é trifluoromet ilo .

Alcenileno inferior adequado pode incluir vinileno, propenileno, e análogos, em que o preferido é alcenileno C^-Cq, e o mais preferido é vinileno.

Alquileno inferior oxi-alquileno inferior pode incluirmetilenoximetileno, et ilenoxietileno, trimetileno, e análogos, em que o preferido é alquilenoxi alquileno , e o mais preferido é etilenoxietileno.

Acilo adequado no termo acilamino pode incluir carbamoílo, N-alquil inferior carbamoilo, um grupo acilo alifático e um grupo acilo que contém um núcleo aromático ( em seguida referido como acilo aromático) e um grupo acilo contendo um núcleo heterociclico ( em seguida referido como acilo heterociclico) .

Um exemplo adequado do referido acilo pode ser ilustrado como segue:

N-alquil inferior carbamoílo (por exemplo N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, N-butilcarbamoilo, N-pentilcarbamoílo , N-hexilcarbamoilo, etc.).

Acilo aromático tal como alcanoílo inferior ou superior (por exemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, succinilo, hexanoilo, heptanoiílo, lauroílo, steraoílo, etc.) alcoxicarbonilo inferior ou superior ( por exemplo metoxicar bonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, tero-pent iloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo, etc.); alcanosulfonilo inferior ou superior (por exemplo metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.); ou análogo.

Acilo aromático tal como aroilo (por exemplo benzôilo

- 8 60.033

JL/PE-16 07 toluoílo, xiloílo, isopropilbenzoílo, naftaílo, bifehilcarbonilo, etc.); aralcanoílo inferior (por exemplo fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.); ariloxicarbonilo (por exemplo fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, etc.); aralcoxi inferior carbonilo (por exemplo benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc .);

ariloxi alcanoilo inferior (por exemplo fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.); arilglioxiloílo (por exemplo fenilglicoxiloilo, naftilglioxiloílo, etc.); arenosulfonilo (por exemplo benzenosulfonilo, p-toluenosulfonilo, etc.); ou análogos.

Acilo heterociclico tal como carbonilo heterocíclico (por exemploteonilo, furoilo, nicotinoilo, etc.); alcanoil inferior heterociclico (por exemplo tienilacetilo, tiazolilacetilo, tiadiazolilacetilo, ditiinilacetilo, piridilacetilo, pirimidinilacetilo, triazolilacetilo, tetrazolilacetilo, furilacetilo, oxazolilacetilo, tiazolilpropionilo, etc .);

glioxiloil heterociclico (por exemplo tiazolilglioxiloilo, t ienilglioxiloil, etc.); ou análogos.

Um exemplo preferido do acido assim definido pode ser:

N-alquil inferior carbamoilo, mais preferivelmente N-alquil-(Cg-C^)carbamoilo, e com maior preferência N-metilcarbamoilo; alcanoilo inferior, mais preferivelmente alcanoílo Cg-C^, ^{e com} maior preferência ainda acetilo e butirilo; alcanoilo superior, mais preferivelmente alcanoilo C^-Cg^, e com maior preferência lauroilo; alcoxi inferior carbonilo, mais preferivelmente alcoxi Cg-C^ carbonilo, e com maior pre ferência met oxicarbonilo; e aroílo, mais preferivelmente aroílo ^Cg-Cg2» ^{e com ma}i°^r preferência benzoilo.

Alquileno inferior adequado é um que tem de 1 a 6 átomos de carbono e pode incluir metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, metiltrimetileno, dimetile tileno, hexamet ileno, e análogos, de preferência alquileno ^Cl”^C4 9^ue P°^{de ter} u*^{11 ou mais}’ ^{de um ou} hois

OU .UOO

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adequados tais como nitroxi.

Grupo protector carboxi adequado pode incluir uma porção éster convencional, que pode incluir éster de alquilo inferior (por exemplo éster metílico, éster etílico, éster pro pílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico ester t-butílico, éster pentílico, éster trecpentílico, éster hexílico, etc.) ou análogos.

Resíduo ácido adequado pode incluir halogéneo (por exemplo fluoro, cloro, bromo, iodo, etc.), aciloxi em que a porção acilo pode ser referida como acima mencionada, e análogos .

Os processos para a preparação do composto (i) considerado do presente invento são explicados em pormenor em seguida .

Processo 1:

composto (i) considerado ou um seu sal pode ser pre parado fazendo reagir um composto (ll) ou o seu derivado no grupo carboxi ou um seu sal com o composto (líl) ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal.

Um sal adequado dos compostos (ll) e (líl) pode estar relacionado com os que foram exemplificados para o composto (I).

Um derivado reactivo adequado no grupo carboxi do com posto (ll) pode incluir uma halogeneto de ácido, um anidrido de ácido, uma amida activada, um éster activado, e análogos.

exemplo adequado pode ser um cloreto de ácido, uma azida de ácido, uma mistura de anidrido de ácido com um ácido tal como ãcido fosfórico substituído (por exemplo ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfôrico, ácido difenilfosfórico, ácido dibenzilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc), ácido dial quilfosforoso, ácido sulforoso, ácido tiosulfúrico, ácido sul fúrico, ácido alquilcarbónico, ácido carboxílico alifático (por exemplo ãcido piválico, ácido pentanôico, ácido isopenta bU .033

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nóico, ácido 2-etilbutifico ou ácido tricloro^cético, etc.) ou ácido carboxilico aromático (por exemplo ácido benzóico, etc ); um anidrido de ácido simétrico; uma amida activada com imidazole, imidazole 4-substituido, dimetilpirazole, triazole ou tetrazole; ou um éster activado ( por exemplo éster cia nometílico, éster metoximetil ico, éster dimet iliminometílico /7^3) ₂N⁺=CH-/, éster vinílico, éster propargílico, éster p-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster triclorofeniico, éster pentaclorofenílico, éster me sil fenil ico, éster fenilazofenílico, trioéster fenilico, tioéster p-nitrofenílico, tioéster p-cresilo, tioéster carboximetílico, éster piranilico, éster piridílico, éster piperidílico, tioéster 8-quinolilíco, etc.), ou um éster com um composto N-hidroxi ( por exemplo N,N-dimetilhidroxilamina, 1-hidroxi-2(lH)-piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-lH-benzotriazole, l-hidroxi-6-cloro-lH-benzotriazole, etc.), e análogos. Estes derivados reactivos podem facultativamente ser escolhidos dos mesmos de acordo com o tipo do composto (ll) a ser utilizado.

A reacçao é usualmente realizada num dissolvente convencional tal como água, acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, diclorometano, cloreto de etileno, tetrahidrofurano acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida piridina ou qualquer outro dissolvente orgânico que nSo influencie prejudicialmente a reacçao. Estes dissolventes convencionais podem também ser utilizados numa mistura com água.

Quando o compos (ll) é utilizado na forma de ácido livre ou na forma do seu sal na reacçSo, a reacçSo é de preferência realizada na presença de um agente de condensaçSo convencional tal como Ν,Ν-diciclohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N '-morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclohexil-N'-(4-dietil aminociclohexil)carbodiimida; N,N'-dietilcarbodiimida, N,Ν'diisopropilcarbodiimida; N-et il-N'-(3-dimet ilaminopropil)carbodiimida; N,N-carbonilbis-(2-metilimidazole);

pent amet ilenocet ano-N-ciclohexilimina;

bU .UJP JL/PE-1607

difenilceteno-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno;

1-alcoxi-l-cloroetileno; 1,1'-(carbonildioxi)-dibenzotriazole 1,1’-dibenzotriazoliloxalate; trialquil fosfito; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloreto de fósforo (cloreto de fosforilo); tricloreto fosforoso; cloreto de tionilo; cloreto de oxalilo; trifenilf osf ina; sal de 2-etil-7hidroxibenzisixazólio; sal de 2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazólio de hidróxido intramolecular; l-(p-clorobenzenosulfoniloxi)-6-cloro-lH-benzotriazole; os designado reagente Vilsmeier preparado pela reacçSo de dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgénio, oxicloreto de fósforo, etc.; ou análogos .

Um derivado reactivo adequado no grupo amino do composto (líl) pode incluir uma base de Schiff do tipo imino ou o seu isómero do tipo enamina tautomérico formado pela reacção do composto (líl) com um composto carbonilo tal como aldeido, cetona ou análogos; um derivado sililo formado pela reacçao do composto (líl) com um composto sililo tal como bis(trimetilsilil)acetamida, mono(trimetilsili1)acetamida, N,N-bis-(trimetilsilil)ureia, ou análogos; um derivado formado pela reacçSo do composto (líl) com tricloreto fosforoso ou fosgénio, e análogos.

A reacçSo pode tambél ser realizada na presença de uma base inorgânica ou orgânica tal como um bicarbonato de metal alcalino, trialquil inferior amina, piridina, N-alquil inferior morfina, Ν,Ν-dialquil inferior benzilamina, ou análogos. A temperatura de reacção nâo é crítica, e a reacção é normalmente realizada sob arrefecimento até aquecimento.

Processo 2:

composto (i) considerado ou um seu sal pode ser preparado fa<zendo reagir o composto (IV) ou um seu sal um agente de azotaçSo.

sal adequado do composto (IV) pode ser reportado

ÓU.UJJ JL./PE-16O7 aos exemplificados para o composto (i).

Agentes de azotaçSo adequados utilizados no processo podem incluir Scido nítrico, uma combinação de anidrido acético e Scido nítrico ou uma combinação de Scido sulfúrico con centrado e Scido nítrico, ou anSlogo.

A temperatura de reacçSo nSo é critica e a reacçSo é normalmente realizada sob arrefecimento ou à temperatura ambiente .

A reacçSo é normalmente realizada sem dissolvente ou num dissolvente tal como Scido acético ou outros dissolventes convencionais que nSo afectem prejudicialmente a reacçSo.

Os processos para a preparaçSo do composto de partida (IV) do presente invento sSo explicados em pormenor em seguida .

Processo A:

O composto (Via) ou um seu sal pode ser preparado submetendo o composto (V) ou um seu sal a uma reacçSo de Wittig.

sal adequado dos compostos (V) e (Via) pode ser reportada aos exemplificados para o composto (i).

A presente reacçSo pode ser realizada por um método convencional como descrito na PreparaçSo 1.

Processo B:

composto (VIb) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (VII) ou um seu sal com o presente composto (VIII) ou um seu sal.

Um sal adequado dos compostos (VIb), (VII) e (VIII) pode ser reportado aos exemplificados para o composto (i).

A presente reacçSo pode ser realizada por um método convencional como o descrito na PreparaçSo 5 .

60 .033

JL/ PE-1607

15. JUÍ.1S38

Processo C:

composto (IV) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir um composto (VI) ou um seu sal com o composto (IX) ou um seu sal.

Um sal adequado dos compostos (VI) e (IX) pode ser reportado aos exemplificados para o composto (i).

A presente reacçSo pode ser realizada por um método convencional como descrito na Preparação 3.

composto assim obtido (i) pode ser transformado nos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo de uma maneira convencional.

Para fins terapêuticos, o derivado de éster nítrico (i) é administrado numa dose diária de 0,01 a 100 mg, de preferência de 0,1 a 50 mg.

As composições farmacêuticas do presente invento compreendem, como ingrediente activo o derivado de éster do ácido nítrico (i) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável numa quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 50 mg, de preferência cerca de 0,01 mg a cerca de 10 mg por unidade de dosagem para utilização or*l e parenteral.

Qualquer pessoa familiarizada com esta técnica reconhecerá que a quantidade de ingrediente activo na forma de unidade de dosagem pode ser determinada considerando a actividade do ingrediente assim como o tamanho do ser humano hospedeiro. 0 ingrediente activo pode normalmente ser formulado numa forma sólida tal como comprimidos, grânulos, pôs, cápsulas, pastilhas, losangos ou supositórios, ou numa forma de suspensão ou solução tal como xarope, injecção, emulsão, limonada, etc. e análogos. Um veículo ou diluente farmacêuticamente inclui substâncias sólidas ou liquidas não tóxicas farmacêuticamente aceitáveis. Exemplos de veículos ou diluentes sólidos ou líquidos são lactose, estearato de magnésio, terr? alba, sacarosa, amido de milho, talco, ácido esteárico, gelatina, agar, pectina, acácia, ôleo de amendoim, azeite, mantec

60 .033

JL/PE-1607 ga de cacau, etilenoglicol ou os outros convencionais. De maneira análoga, o veículo ou diluente pode incluir um material que actua durante um dia tal como monoestereat o de glicerilo, diestearato de glicerilo, uma cera e análogos.

composto (i) considerado e o seu sal farmacêuticamente aceitável do presente invento têm actividades vasodilatadoras e de longa duração e sSo úteis como um agente vasodilatador.

Com o fim de mostrar a utilidade do composto (i), o resultado do teste farmacológico do composto representativo do presente invento é mostrado em seguida.

(l) Efeito sobre a aorta da ratazana isolada

Método de teste:

As aortas foram removidas das ratazanas. Tiras em espiral com aproximadamente 10 mm de comprimento foram cor tadas da aorta, e suspensas num banho de orgSo contendo solução de Tyrode a 37°C, arejado com uma mistura de gás com 95% de oxigénio e 5% de dióxido de carbono. 0 tono das tiras foi registrado sobre um polígrafo com um transutor de força-deslocaçílo. Depois a tensão de repouso foi ajustada a 0,5 g, foi — 8 adicionada norepinefrina 3,'2 X 10 M ao banho de orgSo para aumentar o tono das tiras aortícas para 0,9- l,lg.

As concentraçóes cumulativas do composto de teste foram entSo adicionadas, e finalmente foi fornecida papaverina l0^—^M para determinar a relaxação máxima . 0s valores ED^₀ foram calculados por interpolaçSoa partir das curva dose-actividade do meio cumulativo (efeito de paraverina 10~ M=100%).

Compostos de Teste:

Cloridrato de N-(2-nitrooxietil)-2-metil-4tiazolecarbowamida ( em seguida referido como Composto O ) bO .033

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e N-(2-nitrooxietil)-3-piridinocarboxamida (Referência Composto A) .

Resultado do Teste:

Compostos de Teste	^Valor ED₅₀ (g/ml)
Φ	9,1 x 10^-8
A	9,4 χ 10^-7

(2) Efeito sobre ratazanas normotensivas

Método de Teste:

Foram utilizadas ratazanas S.D. machos com 7 a 9 semanas de idade com tensSo arterial média de sangue de 100-125 mmHg, pesando 245-375 g. 0s animais foram canulados na artéria femoral esquerda e a tensSomédia de sangue e o ritmo do coração foram medidos com um transdutor de pressSo.

As drogas foram administradas oralmente . Os animais foram privados de alimento durante cerca de 18 horas antes da dosagem oral. As drogas de teste foram dissolvidas em salmoura ou etanol e administradas em doses orais 10 mg/kg. A duraçSo de metade do efeito hipotensivo máximo foi calculada como T 1/2.

Compostos de Teste:

Composto 1, e Composto A.

Resultados do Teste:

60.033

JL/PE-1607

I J. UUL. ic cu

Compostos de Teste	T l/2 (minutos)
Φ	100
A	50

Como é evidente pelos resultados do teste acima, é evidente que os compostos do presente invento têm n^o apenas m^is fortes actividades vasodilatadoras mas também uma dur^açSo mais longa de eficácia em comparação com o composto em referência, o que signific=> que os compostos do presente invento sSo úteis p^ara o tratamento de doenças cardiovasculares .

dissolvente utilizado em recristalização em dado entre parêntesis depois dos pontos de fusSo.

Prep^raçSo 1

Fosfonoacetato de trietiio (3,04 ml) foi adiciona do gota a gota, com agitaçao, a uma suspensão de 62,8% de hi derto de sódio (O,59g) em 1,2-dimetoxietano (26 ml ) à temperatura ambiente. A solução foi então agitada à mesma temperatura sob uma atmosfera de azoto durante 30 minutos. Foi adicionado à solução, 2-metil-4-tiazolecarbaIde ido (l,30g) em pequenas porçOes à temperatura ambiente durante 10 minutos. 0 dissolvente foi removidoe o residuo foi retomado numa solução aquosa saturada (50 ml) de cloreto de sódio. A solução aquosa foi extraída com clorofórmio. 0 extracto de cloro fórmio foi secado sobre sulfato de magnésio e evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (94g) e eluido com clorofórmio. As fraccçóes contendo o composto considerado foram concentradas sob pressão reduzida para dar 3-(2-metil-4-tiazolil)-(E)-propenato de etilo

60.033

JL/PE-1607 (l,56g).

p.f. : 65 a 67°C

IV (Nujol) : 3105, 1700, 1626 cm¹

NMR (CDCLg, cf ) 1 1,31 (3H, t, J=7Hz), 2,71 (3H, s), 4,26 (2H, q, J=7Hz),

6,72 (IH, d, J=15Hz), 7,40 (lH,s),

7,59 (IH, d, J=15Hz)

MASSA (m/e) : 197, 179, 152

Preparação 2 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante à da preparaçSo 1.

3—(4—tiazolil)—(E)—propenato de etilo p.f. : 68 a 71oC

IV (Nujol) : 3090, 3050, 1700, 1632 cm¹NMR (CDCI ,cf): 1,32 (3H, t, J=7Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 6,81 (IH, d, J=15Hz), 7,47 (IH, d, J=2Hz), 7,72 (lH, d, J=15Hz), 8,82 (IH, d, J=2Hz)

MASSA (π/e) : 183, 155, 138

Preparação 3

Uma mistura de 4-tiazolecarboxilato de etilo (24,49 g) e monoetanolamina (28,0 ml) doi aquecida a 100°C com agitação durante 1 hora e vinte minutos. Depois de ter sido arrefecida, a mistura foi submetida a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (245 g) e eluída com--clorof6rmio. As fracçOes contendo o composto considerado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar um óleo castanho claro de N-(2-hidroxietil)-4-tiazolecarboxamida (25,93 g) .

60.033

JL/PE-1607

IV (Nujol) : 3300 (br), 1620, 1525, 1060 cm

NMR (CDCl₃,<f ) : 3,58-4,15 (5H, m), 7,97 (lH, br s),

8,17 (IH, d, J=2Hz), 8,73 (lH, d,

J=2Hz)

MASSA (ιη/e) : 155, 141, 112

Preparação 4

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à da Preparação 3.

(1) N-(2-Hidroxietil)-2-amino-4-tiazolecarboxamida p.f. 118 a 12O°C (metanol-éter diisopropilico)

IV (Nujol) : 3380, 3300, 3200, 1708, 1630 Saliência ) 1616, 1062 cm”¹

NMR (DMSO-dg, <f) : 3,13-3,69 (3H, m), 4,76 (2H,t, J=5Hz), 7,09 (2H, br s), 7,13 (IH, s), 7.66 (IH, br t, J=5Hz)

MASSA (m/e) : 187, 169, 156, 127 (2) N-(2-Hidroxietil)-2-cloro-4-tiazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3385, 3250, 3090, 1635, 1540,

1085, 1039 cm”¹

NMR (DMSO-dg,^) : 3,12-3,75 (3H, m), 4,73 (2H,t, J=5Hz), 8,23 (2H, br s)

MASSA (π/e) : 206, 188, 17 5, 146 (3 )N- (2-Hidroxiet il )-2,4-dimet il-5-t iazolecarboxamida p.f. : 81 a 83°C

IV (Nujol): 3250 (br), 1620, 1530, 1079 cm”¹NMR (CDC1₃,<<) : 2,62 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3.334,17 (5H, m), 6,40-6,92 (lH, m)

MASSA (π/e) : 200, 183, 169, 140

- 19 60 .033

JL/PE-1607 .15. >. IÉo6 (4) N- (2-H idroxiet il)- 2-me t il-5-t iazo le carboxamida

IV (Nujol) : 3310, 3120	, 1660, 1550, 1295, 1185,
1055 cm¹
NMR (DMSO—dg β ) : 2,67	(3H,	s), 3,1-3,8 (4H,m),
A,73	(1H,	t, J=5Hz), 8,21 (1H
s) ,	8,55	(1H, br,s )
MASSA (π/e) : 186, 168,	155,	126, 98

(5) N—(2-Hidroxietil)-5-tiazolicarboxamida

IV (Nujol) : 3270, 3160, 3090, 1650, 1550, 1330, 1245, 1065 cm^-1

NMR (DMSO—dg, $) : 3,1-3,8 (4H, m), 4,76 (lH, t, J=5Hz), 8,52 (lH,s), 8,60 (lH, br , s), 9.25 (1H, s)

MASSa (m/e) : 172, 154, 141, 129, 112, 84 (6) N—(2-Hidroxietil)-2-tiazolecarboxamida

IV (película) : 3280 (br), 1640, 1520, 1056 cm”¹NMR (CDC1₃, £) : 3,08-4,17 (5H, m), 7,57 (lH, d,

J=4Hz), 7,85 (1H, d, J=4Hz), 7,67-8,20 (lH, m)

MASSA (m/e) t 172, 154, 141, 112 (7) N—( 2—K idroxiet il)—5—metil—2—tiazolecarboxamida

IV (Película) : 3350 (br), 1650, 1535, 1060 cm”¹NMR (DMSO—dg, g) : 2,53 (3H, s), 3,17-3,77 (4H, m), 4,75 (1H, br t, J=5Hz), 7,72 (1H, br s), 8,67 (1H, br s)

MASSA (m/e) : 186, 168, 155, 126 (8) N ,N '-Bis (2-hidroxietil )-2,4-t iazo le dic arboxamida p.f. : 155 a 158°C (metanol-éter diisoproilíco)

IV (Nujol) : 3275, 1661, 1540, 1070, 1053 cm”¹NMR (DMSO-dg, ξ) : 3,19-3,81 (8H, m), 4,68-5,04 (2H, m), 8,47 (1H, br t, J=6Hz), 8,53 (lH, s), 8,79 (1H, br t, J=6Hz)

MASSA (m/e) : 259, 241, 228, 199

9060.033

JL/PE-1607

(9) Ν—(2-H idroxiet il)-3-(2-met il—4-t iazolil)(E)-propenamida

IV (Película) :3400 (br), 1655 (br) , 1540, 1093cm“ NMR (DMSO-dg g) : 2,67 (3H, s), 3,11-3,60 (4H, m),

4,69 (1H, t, J=5Hz), 6,82 (1H, d, J=15Hz), 7,38 (1H, t, J=15Hz), 7,73 (lH, s),

8,20 (1H, br t, J=6Hz)

MASSA (π/e) : 212, 194, 182, 152 (10) N-(2-Hidroxietil)-3-(4-tiazolil)-(E)-propenamida

IV (Película) _: 3260 (br), 3070, 1655, 1540, 1060 cm^-1

NMR (DMSO-dg, g) : 2,70-3,63 (4H, m), 4,69 (1H, t J=5Hz), 6,88 (1H, d, J=15Hz), 7,51 (lH,d, J=15Hz), 7,96 (1H, d, J=2Hz), 8,23 (1H, br t, J=6Hz), 9,19 (1H, d, J=2Hz)

MASSA (π/e) : 198, 180, 167, 138 (11) N,N '—Bis(2—hidroxietil)-2,5-tiazoledicarboxamida p.f. : 182-184°C (etanol)

IV (Nujol) : 3250, 1625, 1540, 1070 cm^-1

NMR (DMSO-dg, &) : 3,1-3,8 (8H, m), 4,77 (2H, t,

J=5Hz), 8,51 (1H, s), 8,5-9,0 (2H, m)

MASSA (m/e) : 259, 241, 228, 199, 112 (12) N—(2-H idroxiet il )-2-met il-4-oxâzolecarboxamida p.f. : 62 a 63°C

IV (Nujol) : 3350, 3130, 1600, 1505, 1325, 1110,

1080 cm^-1

NMR (DMSO-dg, £) : 2,46 (3H, s), 3,1-3,8 (4H, m), 4,71 (1H, t, J=5Hz), 8,0 (1H, br t, J=5Hz), 8,43 (1H, s)

MASSA (m/e) : 171, 152, 139, 110, 82

60.033 ^^U5JLUÊct>

JL/PE-1607 --(13) N-(2-Hidroxiet il)-2-trifluoromet il-5-t iazolec^rboxamid*

p.f. : 128 a 130°C (acetato de etilo-éter diisopro pílico)

IV (Nujol) : 3390, 3250, 1615, 1155, 1135, 1055, 1040 cm^-1

NMR (CDC1₃, 3) : 1,84 (lH, s), 3,5-4,1 (4H, m),

6,5 (1H, br s), 8,26 (lH, s)

MASSA (ιη/e) : 241, 222, 209, 197, 180, 152 (14) N-( 2-H idroxiet il )-2-trifluoromet il-4-tiazolecArboxamidA

p.f. : 100 a 101°C (acetato de etilo-éter diisopro pílico)

IV (Nujol) : 3410, 3260, 3070, 1630, 1540 cm^-1NMR (CDC1₃, S) : 2,61 (lH, m), 3,4-4,1 (4H, m),

7,8 (1H, br s), 8,43 (lH, s)

MASSA (m/e) : 241, 222, 209, 180, 152 (15) N-/*2-(2-Hidroxietoxi)etil_/-2-metil-5-tiazolecarbo xamidA

IV (Película) : 3300, 1620, 1540, 1120 cm”¹NMR (DMSO-dg, S) : 2,67 (3H, s), 3,3-3,7 (8H, m),

4,59 (1H, t, J=5Hz), 8,24 (1H, s), 8,30 (1H, br t, J=5Hz)

MASSA (π/e) : 231, 200, 185, 168, 126, 98, 45 (16) N-/2- (2-H idroxiet oxi) e t il J- 5-t i azole c arboxamida

IV (Película) : 3250, 1620, 1540 cm^-1

NMR (DMSO-dg, S): 3,3-3,7 (8H, m), 4,59 (lH, t,

J=5Hz), 8,52 (1H, s), 8,78 (lH, br t, J=5Hz), 9,28 (1H, s)

MASSA (m/e) : 217, 186, 171, 112 _ 99 _

60.033

JL/PE—1607 (17) N—(3-Hidroxipropil)-2-metil-4-tiazolecarboxamida

IV (Pelicula) : 3350, 3120, 1640, 1545, 1255, 1180, 1060 cm^-1

NMR (DMSO-dg, çf 1 1.69 (2H, quinteto J=7Hz),

2.71 (3H,s), 3.37 (2H, quarteto, J=7Hz), 3.50 (2H, quarteto, J=7Hz), 4.52 (lH, t, J=5Hz), 8.08 (lH, s), 8.31 (lH, br t, J=7Hz)

MASSA (π/e) : 200, 183, 183, 170, 169, 156, 155, 126, 98, 74 (18) N-/*2—(2-Hidroxietoxi)etil/-2-metil-4-tiazolecarboxa mida.

IV(Pelicula) : 3400, 3120, 1660, 1550, 1130, 1070 cnfl

NMR (DMSO-dgjçf) : 2,73 (3H,s), 3,2-3,8 (8H, m),

4,60 (lH, m), 8,12 (lH, s), 8,21 (IH, br t, J=6Hz)

MASSA (π/e) : 231, 230, 212, 200, 185, 169, 168, 155, 126, 99, 98 (19) N-/*2-( 2-Hidroxietoxi)etil/-4-t iazolecarboxamida

IV (Película) ; 3380 (br), 3080, 1650, 1540, 1061 cm^-’¹'

NMR (DMSO—dg, cT) : 3,20-3,76 (8H, m) , 4,47-4,72 (IH, m), 8,37 (IH, d, J=2Hz), 8,118,61 (IH, m), 9,24 (lH, d, J=2Hz)

MASSA (π/e) : 217, 186, 141, 112, 84 (20) N—(2-Hidroxietil)-2-fenil-5-tiazolecarboxamida p.f. ; 149 a 152°C ( metanol-éter diisopropílico)

IV (Nujol) : 3330, 3255, 3080, 1625, 1556, 1047 cm¹NMR (DMSO-dg.cf ): 3,17-3,74 (4H, m), 4,83 (lH,br s)

7,42-7,70 (3H, m), 7,87- 8,20 (2H, m), 8,51 (IH, s), 8,78 (lH, br, t, J=5Hz)

MASSA (π/e) : 248, 230, 217, 188, 160

60 .033

JL/PE-1607

15. JUL.1S88 (21) N-( 2-Hidroxiet il )-2-( 3-nitrof enil) -4-tiazolec^rboxamid³

p.f. : 145 a 146°C ( met^nol-éter diisopropílico) IV (Nujol) : 3395, 3320, 3095, 1640, 1550, 1532,

1347 cm¹

NMR (DMSO-dg,^): 3,23-3,78 (4H, m), 4,83 (lH, t, J=5Hz), 7,86 (IH, t, J=8Hz) 8,27-8,73 (3H,m), 8,44 (lH,s), 8,86 (IH, t, J=2Hz)

MASSA (π/e) : 293, 275, 262, 233 (22) N-(4-hidroxietil)-2-metil-4-tiazolecarboxamida

IV(Pelicula) : 3380, 3120, 1660, 1540 cm¹

NMR (DMSO-dg, 8») : 1,3-1,8 (4H, m) , 2,71 (3H, s) 3,1-3,7 (4H, m), 4,39 (lH, br s), 8,07 ( IH, s), 8,27 (IH, br t, J=6Hz)

MASSA (π/e) : 214, 196, 183, 169, 155, 126 (23) N-/2-(2-hidroxietoxi)etil/-2-metil-4—oxazolecarboxamid*

IV (Película) : 3410, 3140, 1650, 1600, 1515, 1310, 1230, 1105, 1065 cm¹

NMR (DMSO-dg, ) : 2,46 (3H, s), 3,2-3,7 (8H, m) 4,4-4,7 (IH, m), 8,06 (lH, br, t, J=5Hz), 8,46 (IH, s)

MASSA (rç/e) : 184, 169, 153, 152, 139, 110, 82 (24) N-( 2-Hidroxiet il)-2-(2-nitrofenil)-4-tiazolecarboxamide

p.f. : 84 a 86°C

IV (Nujol) : 3430, 3365, 3310, 1650, 1540 (saliência), 1535, 1368 cm^-1

NMR (DMSO-dg,cf ) : 3,18-3,69 (4H, m), 4,76 (lH, t, J=5Hz), 7,67-8,28 (4H, m), 8,49 (IH, s)

MASSA (m/e) : 293, 276, 262, 233

DU,UJJ

JL/PE-1607

15. Jb’L !Sc8

(25)

N-(2-Hidroxiet il)-2-met il-4-t iazolecarboxamid=’ p.f. : 68 a 70°C

IV (Nujol) : 3390, 3220, 1658, 1545, 1069 cm^-1NMR (DMSO— d₆,c?) : 2,73 (3H, s), 3,17-3,83 (4Η,π<

4,83 (ÍH, br s), 8,10 (lH, s), 7,97-8,42 (ÍH, m)

MASSA (n/e) : 186, 168, 155, 126

Preparaçao 5 em etanol (5

Um=> solução de bromopiruvato de etilo (2,14 g) ml) foi adicionada a uma suspensão de 3-nitroben zenocarbotioamid* (2,00 g/ em etanol ( 15 ml) * temperatura ambiente. A mistura de reacçao foi agitada a 50°C durante 2 horas e dez minutos. 0 dissolvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. Ao residuo foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (50 ml) e acetato de etilo (100 ml). Os precipitados foram reunidos por filtraçao e recrist^lizaç^o de uma mistura de clorofórmio e n-hexano para dar 2-(3-nitrofenil)-4-tiazolecarboxiiato de etilo (1,59 g) . p.f. : 151 * 154°C

IV (Nujol) : 3130, 3080, 1718, 1525, 1347,

1210 cm^-1

NMR (CDCL₃,cf) : 1,45 (3H, t, J=7Hz) , 4,49 (2H, q, J=7Hz), 7,68 (ÍH, t, J=8Hz) 8,28 (ÍH, s), 7,92-8,55 (2H,m) 8,83 (ÍH, t, J=2Hz)

MASSA (π/e) : 27 8 , 25 0 , 23 3 , 206

Preparaçao 6 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante à da Preparaçao 5,

OO.UJJ

J l·/ PE -16 07

2-(2-Nitrofenil)-4-tiazolecarboxilato de etilo p.f. : 82 a 84°C ( clorofórmio-n. hexano)

IV (Nujol) : 3095, 1705, 1516, 1350, 1218, 1100 cm NMR (CDCl_3>cf) : 1,42 (3H, t, J=7Hz), 4,48 (2H, q, J=7Hz), 7,53-8,17 (4H, m), 8,35 (1H, s)

MASSA (m/e) : 278, 248, 233, 205

Exemplo 1

Acido nítrico fumegante ( 12,8 ml) foi adicionado got=> a gota a anidrido acético (27, 4 ml) com agitação e cloreto de sódio-gel o arrefe eido =» 10°C durante um minuto, e a mistura foi agitada durante 10 minutos * mesma temperatura. Continu^adamente, um³ solução de N-(2-hidroxietil)-4-ti*zolecarboxamida (25,0 g) em clorofórmio seco (35 ml) foi adicionada gota a gota ao mesmo com agitaçao e arrefecida até 5°C durante 10 minutos e a mistura foi agitada durante 1 hora à mesma temperatura. A mistura de reacçao foi vazada numa mistura de bicarbonato de sódio (lOOg) e gelo-âgu=» (l,0 kg) e depois extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de magnésio. 0 dissolvente foi concentrado sob pressão reduzida e o sólido residual foi recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropílico e metanol (3:2) para dar cristais incolores de N-(2-nitrooxietil)-4-tiazolecarboxamid^a(10,17 g) .

p.f. : 105 a 108°C

IV (Nujol) : 3300, 3070, 1648, 1620, 1535,

1277 cm¹

NMR (CDC1₃,<?) : 3,84 (2H, q, J=5Hz) , 4,68 (2H, t,

J=5Hz), 7,70 (1H, br, s), 8,22 (lH, d, J=2Hz), 8,78 (1H, d, J=2Hz)

MASSA (m/e) : 171, 155, 141, 112

60.033

JL/PE-1607

Exemplo 2

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

(1) N-(2-Nitrooxietil)-2-amino-4-tiazole carboxamida p.f. : 123 a 124°C (dec.) (n-hexano-etiiacet^to) IV (Nujol) : 3350, 3280, 3175, 1635 (saliência) l62C£aliênciaO, 1605, 1542, 1522, 1 1282 cm¹

NMR (DMSO-dg,J : 3,58 (2H, br, q, J=5Hz), 4,63 (2H, t, J=5Hz), 7,05 (2H, br s), 7,23 (IH, s), 8,05 (IH, br t, J=5Hz)

MASSA (π/e) : 232, 169, 156, 127 (2) N—(2-Nitrooxietil)-2-cloro-4-tiazole carboxamida p.f. : 58 a 60°C

IV (Nujol) : 3315, 3080, l640(satiêucia ), 1615, 1535, 1280 cm¹

NMR (CDCl₃,cf) : 3.81 (2H, q, J=5KZ), 4,65 (2H, t, J=5Hz), 7,47 (IH, br s),

8,03 (lH, s)

MASSA (m/e) : 205, 188, 175, 146 (3) N-( 2-Nitrooxiet il )-2-tiazolecarboxamida p.f. : 62 a 64°C

IV (Nujol) : 3280, 3085, 1650, 1520, 1275 cm¹NMR (CDCl₃,cf) : 3,84 (2H, q, J=5Hz), 4,68 (2H, t, J=5Hz), 7,61 (IH, d, J=3Hz), 7,89 (IH, d, J=3Hz), 7,38-8,10 (IH, m)

MASSA (m/e) : 217, 171, 155, 141, 112 (4) N-( 2-Nitrooxiet il )-5-metil-2-tiazolecarboxamida p.f. : 110 a H2°C ( n-hex^no—acet*to de etilo)

DU .UJJ

JL/PE-1607

I SJuL. ΐέΰο

IV (Nujol) : 3300, 1650(ciência), 1625, 1540,

1280 cm^-1

NMR (CDCl₃,cf) : 2,55 (3H, s), 3,79 (2H, q,

J=6Hz), 4,64 (2H, t, J=6Hz), 7,28-7,80 (2H , m)

MASSA (n/e) : 231, 185, 169, 155, 126 (5) N,N '—Bis (2—nitrooxietil)-2,4-t iazoledicarboxamid’

p.f. : 136 a 138°C (etanol)

IV (Nujol) : 3410, 1671, 1625, 1610, 1540,

1281 cm^-1

NMR (DMSO-dg, cf ) : 3,71 (4H, q, J=6Hz), 4,71 (4H, t, J=6Hz), 8,59 (IH, s) 8,66 (lH, br t, J=6Hz), 9,02 (IH, br t, J=6Hz)

MASSA (m/e) : 303, 286, 273, 244, 210 (6) N-(2-Nitrooxietil)-3-(2-metil-4-tiazolil)-(E)propen^mida

p.f. : 130 ^a 134°C (dec.) (acetato de etilo-étei diisopropílico)

IV (Nujol) : 3200, 3105, 1645, 1610, 1550, 1280 cm

NMR (CDCl₃,<f) : 2,70 (3H, s), 3,76 (2H, q,

J=5Hz), 4,63 (2H, t, J=5Hz), 6,43 (IH, br t, J=5Hz), 6,78 (IH, d, J=15Hz), 7,27 (lH,s), 7,57 (IH, d, J=15Hz)

MASSA (n/e) : 212, 194, 182, 152 (7) N-(2-Nitrooxietil)-3-(4-tiazolil)-(E)-propenamida

p.f. : 94 ³ 97°C (dec.) (acetato de etilo-n.hexano)

IV (Nujol) : 3250, 3080, 1650, 1620, 1558, 1277

60.033

JL/PE-1607

NMR (CDC1₃, cf) : 3,75 (2H, q, J=5Hz), 4,64 (2H, t, J=5Hz), 6,27 (IH, br

s), 6,85 (IH, d, J=15Hz),

7,47 (IH, d, J=2Hz), 7,69 (lH, d, J=15Hz), 8,88 (lH, d, J=2Hz)

MASSA (π/e) : 243, 197, 180, 167, 138 (8) N,N*-Bis(2-nitrooxiet il )-2,5-t iazoledic^rboxamid=»

p.f. : 166°C (dec.) (etanol)

IV (Nujol) : 3300, 3230, 1625, 1610, 1515, 1275 865, 845 cm^-1

NMR (DMSO-dg, <? ) : 3,68 (4K,quarteto, J=5Hz), 5,72 (4H, t, J=5Hz), 8,55 (lH,s), 9,13 (IH, t, J=5Hz)

MASSA (ir/e) : 286, 273, 244, 210, 181 (9) Ν— (2-N itrooxiet il )-2-met il-4-oxazolec’rboxamid’ p.f. : 106 a 1O8°C (etanol)

IV (Nujol) : 3380, 3090, 1650, 1630, 1605,1510, 1280, 1010, 980, 885 cm^-1

NMR (DMSO-dg, <<) : 2,47 (3H, s), 3,61 (2H, quar teto), J=5Hz), 4,67 (2H, t, J=5Hz) 8,49 (IH, s), 8,5 (IH, br s)

MASSA (m/e) : 169, 152, 139, 110, 82 (10) N-(2-Nitrooxiet il)-2-trifluorometil-5-tiazolec=rboxamida

p.f. ·. 76 a 78°C (éter diisopropílico)

IV (Nujol) : 3320, 1625, 1550, 1290, 1280,

1150, 1040, 860 cm¹

NMR (DMSO-dg,if) : 3,68 (2H, t, J=5Hz), 4,71 (2H, quarteto, J=5Hz), 8,65 (lH, s), 9,30 (IH, br, t, J=5Hz

MASSA (m/e) : 286, 266, 239, 222, 209, 180,152

JL/PE-1607 ΙΓΪΠΕοΓ* (11) Ν—(2-Nitrooxietil)-2-trifluorometil-4-tiazolecarboxamida

p.f. : 81 a 82°C (éter diisopropílico)

IV (Nujol): 3270, 1650, 1620, 1535, 1275 cnT¹NMR (DMSO-dg, <S ): 3,68 (2H, t, J=5Hz), 4,71 (2H, quarteto, J=5Hz), 8,7 3 (IH, s), 8,86 (IH, br t, J= 5Hz)

MASSA (m/e) : 286, 266, 239, 222, 209, 180, 152, 113 (12) N-/2-( 2-Nitrooxiet oxi )etil7-2-met il-5-tiazolecarboxamid’

p.f. : 47 a 48°C (acetato de etilo e éster diisopropílico)

IV (Nujol) : 3310, 1610, 1560, 1275, 1120,870, 850 cm^-1

NMR (CDC1₃,/ ) : 2,73 (3H, s), 3,4-4,0 (6H,m), 4,5-4,8 (2H, m), 6,6 (lH, br s), 8,04 (IH, s)

MASSA (m/e) : 276, 229, 185, 169, 155, 126,98 (13) N-/*2-( 2-Nitrooxietietoxi)etil/-5-tiazolecarboxamida

p.f. : 63 a 65°C (éter diisopropílico)

IV (Nujol) : 3280, 3070, 1660, 1620, 1540,

1280, 1110 ^cm_1

NMR (CDC1₃,/) : 3,5-4,0 (6H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 6.63 (lH, br s),

8,31 (IH, s), 8,92 (lH,s) (14) N-2-/*2-(Nitrooxietoxi)etil/-2-metil-4-oxazolecarboxamida

p.f. : 52 a 53°C (éter diisopropílico)

IV (Nujol) : 3400, 3130, 3100, 1650, 1620,

JL/PE-1607 ου .ujj

1605, 1580, 1510, 1285, 860 cm

NMR(CDCl₃,_cf ): 2,47 (3H,s), 3,5-4,0 (6H, m), 4,54,8 (2H, m), 7,3 (lH, br s), 8,14 (1H, s) (15) N-(2-fenil-5-tiazolecarboxamid?'

p.f. : 148 a 149°C (acetato de etilo-n .hexano)

IV (Nujol): 3300, 1622, 1550, 1278 cm^-1

NMR (CDC1₃,^) : 4,68 (2H, q, J=5Hz), 4,68 (2H, t,

J=5Hz), 6,52-7,00 (1H, m), 7,377,70 (3H,m), 7,87-8,13 (2H,m)

8,23 (1H, s)

MASSA (ιη/e) : 293, 248, 230, 217, 188 , 160 (16) N-(2-Nitrooxietil)-2-(3-nitrofenil)-4-tiazolecarboxamid»

p.f. : 149 a 152°C (^cetato de et ilo-n .hexano)

IV (Nujol) : 3395, 3110, 1650, 1620, 1520, 1340,

127 2 cm^-1

NMR (DMSO-dg,^ ): 3,71 (2H, q, J=5Hz), 4,73 (2H, t, J=5Hz), 7,83 (1H, t, J=8Hz), 8,23-8,57 (2H, m), 8,43 (lH,s) 8,83 (1H, t, J=2Hz) , 8,70-9,12 (1H, m)

MASSA (m/e) : 338, 292, 275, 262, 233 (17) N-(2-Nitrooxietil)-2-(2-nitrofenil)-4-tiazolec*rboxamida

IV (Película) ; 3400, 3120, l655(saliêncáa), 1625, 1525, 1357, 1280 cm^-1

NMR (DMSO-dg,^ ) : 3,64 (2H, q, J=5Hz) , 4,67 (2H, t, J=5Hz), 7,70-8,30 (4H, m), 8,50 (1H, s), 8,33-8,77 (lH,m)

MASSA (π/e) : 338, 292, 275, 262, 235

JL/PE-1607

N—(2—Nitrooxietil)-2-metil-4-1 iazolecarboxamida

p.f. : 78 a 79°C (acetato de etilo-n.hex*no)

IV (Nujol) : 3280, 3135, 1647, 1618, 1545, 1278

OU ,UJJ

15.dfcW“(18)

NMR (00012,/¹) : 2,70 (3H, s), 3,64 (2H, q, J=

5Hz), 4,67 (2H, t, J=5Hz), 7,72 (IH, br s), 8,00 (IH, s)

Exemplo 3 (a) Pentacloreto de fósforo (l3,35g) foi adicionado em pequenas porçóes a uma suspensão de ácido 2-metil-4-tiazolecarboxílico (7,65g) em diclorometano seco durante um periodo de 10 minutos. A mistura resultante foi vi goros amente *gitad* durante 1,5 hor*s à temperatura ambiente e depois concen trada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em benzeno seco (40 ml) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dãr pós amarelos de cloreto de 2-metil-4-tiazolecarbonilo (9,0g) .

(b) Trietilamina (14,91 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de sal nitrato de 2-aminoetilo (8,l8g) em diclorometano seco (95 ml) com gelo-âgu* como arrefecimento. 0 cloreto de 2-metil-4-tiazolecarbonilo acima obtido foi adicionado em pequenas porçOes a O^até 5°C durante um período de 40 minutos. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura concentrada sob pressão reduzida . o resíduo foi dissolvido numa mistura de âgua e acetato de etilo e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente foi evaporado sob pressão reduzido para dar um produto oleoso de N-(2-nitrooxietil)-2-metil-4—tiazolecarboxamida.

IV (Nujol) : 3 2 8 0 , 31 35, 1647, 161 8, 154 5, 127 8 cm' (c) N-( 2-Nitrooxietil)-2-metil-4-t iazolecarboxamida foi transformada no seu cloridrato de um* maneir* con32 60.033

JL/PE-1607 vencional, seguid· pela recristalização de etanol p^ra obter cristais brancos de cloridrato de N-(2-nitro-oxietil)-2-metil -4-t iazolec=>rboxamid’ .

p.f. : 133-134°C (dec.)

IV (Nujol) : 3200, 1660, 1620, 1285, 880 cm^-1NMR (DMSO— d₆,J) : 2,71 (3H, s), 3,61 (2H, quarteto, J=5Hz), 4,66 (2H, t, J=5Hz), 8,12 (IH, s),

8,60 (lH, br t, J=5Hz), 12,80 (IH, s)

MASSA (m/e) : 231, 185, 169, 155, 126

Exemplo 4 (a) 0 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 3-(^a).

Cloridrato de 2-=’cetamid^a-4-tiazolil^acetilcloreto.

IV (nujol) : 2660 (br), 1777, 1683, 1377 (b) 0 composto seguinte foi obtido de ^cordo com modos semelhantes ^a©s do Exemplo 3-(b), e Exemplo 3-(c) continuamente .

Cloridrato de N-( 2-Nitrooxiet il )-2-( 2-acet *mido-4-t iazolil )-=>cetamida

p.f. : 82 a 85°C (et^nol-éter diisopropílico) IV (Nujol) : 3420, 3240, 1699, 1650, 1612,

1540, 1380, 1279 cm^-1

NMR (DMSO-dg,: 2,12 (3H, s), 3,27-3,68 (4K, m), 4,55 (2H, t, J= 5Hz), 6,88 (IH, s), 8,00— -9,33 (3H, m)

MASSA (m/e) : 288, 245, 225, 183, 43

60.033

JL/PE-1607

Exemplo 5

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com modos semelhantes aos do Exemplo 3-(a) e Exemplo 3-(b) continuamente .

(1) N-(2-Nitrooxietil)-2-acetamido-4-t iazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3360, 3165, 3110, 1660, 1645, 1620, 1545, 1285, 1265, 1010,

865 cm¹

NMR (DMSO-dg,3 ): 2,18 (3H,s), 3,45 (lH, br s) 3,66 (2H, quarteto , J=5Hz), 4,59 (2H, t, J=5Hz), 7,81 (IH, s),

8,11 (IH, t, J=5Hz)

MASSA (m/e) : 274, 232, 211, 198, 169, 127, 43 (2) N—(2-Nitrooxietil)-2-(N-metilacetamido)-4-tiazolecarboxamida

p.f. : 134 a 135°C (dec.) (etanol)

IV (Nujol) : 3410, 1670, 1650, 1620, 1280, 890

870 cm¹

NMR (DMSO—dg,: 2,40 (3H,s), 3,4-3,9 (2H,m), 3,75 (3H,s), 4,68 (2H , t, J=5Hz), 7,8O(lH,s), 8,51 (lH, br t, J= 5Hz)

MASSA (m/e): 288, 246, 212, 183, 141, 43 (3) N—(2-Nitrooxietil)-2-benzamida-4-t iazolecarboxamida

p.f. : 154 a 155°C (dec) (acetato de etilo-éter diisopropilico)

IV (Nujol) : 3355, 1650, 1630, 1535, 1285, 855 705 cm¹

NMR (DMSO—dg,çf ): 3,71 (2H, quarteto, J=5Hz),

60.033

JL/PE-1607

4,70 (2H,t, J=5Hz), 7,4-8,4 (7H,m),

12,60 (IH, s)

MASSA (m/e) : 336, 283, 260, 231, 105, 77 (4) N—(2-Nitrooxiet il )-2-(N ,N-dime til amino )-4-tiazolecarboxamida

p.f. : 94 a 95°C (acetato de etilo - éter diisopropílico)

IV (Nujol) : 3360, 3300, 3090, 1640, 1620, 1560, 1540, 1280, 985, 875 cm^-1

NMR (DMSO-dg, </): 3,08 (6H,s), 3,63 (2H, quarteto J=6Hz), 4,67 (2H, t, J=6Hz), 7,38 (IH, s), 8,30 (IH, br t, J=6Hz)

MASSA (m/e) : 260, 215, 197, 184, 155, 127 (5) N-( 2-Nitrooxiet il )-2-met ilamino-4-tiazolecarboxamida

p.f. : 68 a 70°C

IV (Nujol) : 3350, 3220, 3110, 1645, 1630,1585, 1540, 1285, 860 cm^-1

NMR (CDCl₃,cf): 3,00 (3H,s), 3,76 (2H, quarteto, J=6Hz), 4,63 (2H, t, J=6Hz), 5,5 (IH, br s), 7,37 (lH, s), 7,56 (lH, br s)

MASSA (m/e) : 246, 183, 170, 141, 113 (6) N-(2-Nitrooxietil)-2,5-dimetil-4-tiazolecarboxa mida

p.f. : 114 a 116°C (etanol - éter diisopropílico)

IV(Nujol): 1650, 1610, 1280, 880 cm^-1

NMR (DMSO—dg, cf ): 2,64 (3H, s) , 2,71 (3H,s),

3,63 (2H, quarteto, J=6Hz), 4,69 (2H,t,J=6Hz), 8,49 (lH, br t, J=6Hz)

MASSA (π/e) : 199, 182, 169, 140

60.033

JL/PE-1607 (7) Ν-/1,1-Bis(nitrooximetil)etil/-2-metil-4-tiazole carboxamida

p.f. : 78 a 8l°C (éter diisopropílico-n-hexano) IV (Nujol): 3380, 3130, 1660, 1625, 1530, 1285

995, 870, 760 cm¹

NMR (00012,0»): 1,57 (3H,s), 2,70 (3H,s), 4,83 (2H, d, J=7Hz), 4,98 (2H, d, J=7Hz) 7,40 (IH, br s), 7,95 (lH, s)

MASSA (π/e) : 244, 126 (8) N-/l,l-B is(nitrooximetil )-2-nitrooxietil7-2metil-4-tiazolecarboxamida

p.f. : 102 a 104°C (acetato de etilo - éter diisopropilico)

IV (Nujol) : 3250, 1650, 1630, 1270, 855 cm¹NMR (CDCl_3tCT): 2,72 (3H, s), 5,00 (6H, s),

7,60 (IH, br s), 7,98 (lH, s)

MASSA (ιη/e) : 305, 242, 126 (9) N-(2-nitrooxietil)-2-morfolino-4-tiazolecarboxamida

p.f. : 127 2 128°C

IV (Nujol) : 3200, 1632, 1603, 1516, 1282, 123C 1108, 893 cm¹

NMR (DMSO-dg,cf ) : 3,2-4,0 (10H, m), 4,66 (2H,t J=5,5Hz), 7,49 (IH, s), 8,32 (lH, br t, J=6Hz)

MASSA (π/e) : 302, 239, 226, 197 (10) N-(2-Nitrooxietil)--2-piperidino-4-tiazolecarboxamida

p.f. : 96 a 98°C (dec) (n-hexano - acetato de etilo)

IV (Nujol) : 3280, 1640, 1620, 1530, 1282 cm¹NMR (CDCl₃,ef): 1,42-2,00 (6H,m), 3,22-3,93

60.033

JL/PE—1607 (4H,m), 4,63 (2H, t, J=5Hz), 7,37 (lH,s), 7,47 (1H, br s)

MASSA (m/e) : 300, 237, 224, 195 (11) (12) (13)

N—(2—Nitrooxietil)-2-fenil-4-tiazolecarboxamida p.f. : 94 a 95°C

IV (Nujol) : 3280, 1655, 1620, 1540, 1282 cm^-1NMR (DMSO-dg, cf ): 3,47-3,93 (2H,m), 4,73 (2H,t,

J=5Hz), 7,42-7,77 (3H, m), 7,93-8,28 (2H,m), 8,35 (lH,s) 8,60-9,03 (1H, m)

MASSA (π/e) : 293, 247, 230, 217, 188

N—(2—Nitrooxietil)-2-(3-piridil)-4-tiazolecarboxamida

p.f. : 121 a 126°C (dec . )fa- hexano - clorofórmio) IV (Nujol) : 3255, 1650, 1600, 1536, 1280 cm^-1NMR (DMSO-dg,^): 3,52-3,95 (2H,m), 4,72 (2H,t,

J=5Hz), 7,60 (1H, dd, J=6, 8Hz), 8,28-8,57 ( 2H,m), 8,639,05 (2H, m), 9,30 (1H, d, J=2Hz)

MASSA (m/e) : 294, 248, 231, 218, 189

N-(2-Nitrooxietil)-2-lauroilamino—4-tiazolcarboxamida

p.f. : 122 a 126°C (dec.) (éter diisopropílico-acetato de etilo)

IV (Nujol) : 3130, l675,(£ÉOiâiçia), 1630, 1542, 1281 cm^-1

NMR (CDCl_3tcf ): 0,67-1,67 (21H, m), 2,55 (2H, br t, J=7Hz), 3,67-4,00 (2H,m) 4,65 (2H, t, J=5Hz), 7,43 (1H, br s), 7,77 (lH, s), 9,33 (lH, br s)

MASSA (m/e) : 414, 351, 183, 155, 127 kJ k> · k> ,J ,J

JL/PE-1607

15JUL.O (14) N—(2-Nitrooxiet il)-2-butiramido-4-t iazolecarboxamida

p.f. : 83 a 86°C (dec.)

IV (Nujol) : 3390, 3145, 1630, 1540, 1280 NMR (CDC1₃,qT): 1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,50-2,35 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=7Hz), 3,60-4,00 (2H, m), 4,65 (2H,t, J=5Hz), 7,43 (1H, br s), 7,77 (1H, s), 9,37 (1H, br s)

MASSA (m/e) : 302, 239, 232, 226, 197, 169, 71 43 (15) N-(2-Nitrooxietil)-2-metoxicarboniiamino-4-tiazolecarbox ami da

IV (Película) : 3360 (saliência), 3170, 1718, 1622 (br), 1540, 1280 cm^-1

NMR (CDCl₃,cf) : 3,64-3,89 (2H, m), 3,91 (3H,s) 4,66 (2H, t, J=5Hz), 7,40 (lH, br s), 7,77 (1H, s), 8,29 (lH, br s)

MASSA (π/e) : 290, 227, 214, 185, 59 (16) N—( 2-N itrooxiet il )-2-( 3-met ilure ído)-4-tiazolecarboxamida

p.f. : 128 a 132°C (dec.) (n-hexano - etanol)

IV (Nujol) : 3360, 1700, 1620, 1530 (br),

1280 cm^-1

NMR (DMSO-_dg, «f ): 2,73 (3H, d, J=4Hz), 3,453,87 (2H, m), 4,68 (2H, t, J=5Hz), 6,50-6,83 (1H, m), 7,65 (lH, s), 8,00-8,35 (1H, m), 10,48 (1H, br s)

MASSA (m/e) *· 289, 288, 226, 212, 183, 46

JL/PE-16 07 íbctí (17) N-/2,3-Bis(nitrooxi)propil/-2-metil-4-tiazolecarboxamida

NMR (DMSO—dg ): 2,70 (3H, s), 3,6-4,05 (2H,m)

4,4-5,2 (2H,m), 5,3-5,8 (lH, m), 7,7 (IH, br s), 7,97 (lH, br s), 7,97 (lH,s)

MASSA (m/e) : 306, 243, 197 , 155, 126, 98

Exemplo 6

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com maneiras semelhantes às dos Exemplo 3-(a), Exemplo 3-(b) e Exemplo 3-(c) continuamente.

(1) Cloridrato de N-( 2-Nitrooxiet il )-2-butil-4t iazolecarboxamida

p.f. : 113 a H4°C (etanol - éter diisopropílico)

IV (Nujol) : 3180, 3050, 2580(saliência), 1658, 1630, 1580, 1282 cm^-1

NMR (DMSO-dg,ú ): 0,92 (3H,t, J=6Hz), 1,102,03 (4H, m), 3,03 (2H, br t, J= 6Hz), 3,43-3,83 (2H, m), 4,67 (2H, t, J=5Hz), 8,13 (IH, s),

8,20 (IH, s), 8,53 (lH, br s)

MASSA (m/e) : 27 3, 227, 211, 197, 168 (2) Cloridrato de N-( 2-Nitrooxiet il )-2-(N,N-dimetil aminome til )-4—t iazolecarboxamida

p.f. : 119 a 12O°C (dec.) (etanol)

IV (Nujol) : 3340, 3075, 2550, 2450, 1655,

1525, 1540, 1280, 1270, 865 cm¹

NMR (DMSO-dg, tS ) ' 2,88 (6H,s), 3,68 (2H, quarteto, J=5Hz), 4,72 (2H, t, J=5Hz) 4,76 (2H,s), 8,47 (lH, s), 8,81

60.033

JL/PE-1607 (lH,br t, J=5Hz), 11,5 (1H, br s)

MASSA (π/e) : 275, 274, 231, 185, 155, 126, 58,44 (3) Cloridrato de N-(2-Nitrooxietil)-4—metil-5-tiazolecarboxamida

p.f. : 76 a 78°C (dec.) (etanol - éter diisopropílico)

IV (Nujol) : 3275, 3150, 2375, 1940, 1820, 1664, 1638, 1609, 1538, 1282, 1274 cm¹

NMR (DMSO-dg, cf ) : 2,60 (3H , s), 3,61 (2H , q,

J=5Hz), 4,69 (2H, t, J=5Hz), 8,30 (2H, s), 8,67 (1H, br t, J=5Hz),

9,23 (1H, s)

MASSA (m/e) : 231, 185, 168, 155, 126

Exemplo 7

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com modos semelhantes aos do Exemplo 1 e Exemplo 3-(c) continuamente .

(1) Cloridrato de N-(2-Nitrooxietil)-2,4-dimetil-5t iazolecarboxamida

p.f. : 122 a 123°C (dec.) (etanol-éter diisopropílico)

IV (Nujol) : 3175, 2270 (br), 1890, 1660, 1620, 1525, 127 8 cm¹

NMR (DMSO-dg,cf ) : 2,57 (3H,s), 2,72 (3H,s),3,59 (2H,q, J=5Hz), 4,67 (2H , t, J=5Hz),

8,60 (1H, br s), 12,90 (lH, br s)

MASSA (m/e) : 245, 199, 182, 169, 140 (2) Cloridrato de N-( 2-Nitrooxietil)-2-me til-5-t iazolecarboxamida

p.f. : 119 a 12O°C (dec.)

60.033

JL/ PE-1607

IV (Nujol) :3230, 2400, 1655, 1610, 1550, 1285,

880, 860 cm¹

NMR (DMSO-dg, J) : 2,72 (3H, s) , 3,62 (2H, quarteto, J=5Hz), 4,59 (2H, t, J=5Hz), 8,38 (IH, s), 9,33 (IH, br), 16,1 (IH, s)

MASSA (m/e) : 231, 185, 168, 155, 126, 98 (3) Cloridrato de N-(2-Nitrooxietil)-5-tiazolecarbo xamida

p.f. : 125°C (dec.)

IV (Nujol) : 3200, 3110, 3060, 2500, 1655, 163Ç 1545, 1280, 995, 860, 845.cm¹

NMR (DMSO-dg, £) : 3,64 (2H, quarteto, J=5Hz), 4,71 (2H, t, J=5Hz), 8,62 (lH, s), 9,3 (IH, br s), 9,31 (lH, s), 11,80 (lH, s)

MASSA (m/e) : 171, 154, 141, 112, 84 (4) Cloridrato de N-(3-Nitrooxipropil)-2-metil-4t i az ole c ar b oxam i da

p.f. : 133 a 135°C (dec.) (etanol)

IV (Nujol) : 3180, 3060, 2650, 1660, 1620, 155C,

1280, 875 cm¹

NMR (DMSO-dg, 5) : 1,93 (2H, quinteto, J=7Hz), 2,73 (3H, s), 3,38 (2H, quarteto, J=7Hz), 4,58 (2H, t, J=7Hz), 8,14 (lH, s), 8,60 (IH, br t, J=7Hz), 12,03 (IH, s)

MASSA (π/e) : 245, 199, 183, 169, 155, 126, 98 (5) Cloridrato de N-/~2-(2-Nitrooxietõxi)etil£-2met il-4—triazolecarboxamida

p.f. : 125-127°C (dec.) (álcool isopropilico)

IV (Nujol) : 3190, 3060, 1650, 1630, 1560,

1290,900, 860 cm¹

NMR (DMSO-dg, £) : 2,70 (3H, s), 3,3-3,9 (6H,

60.033

JL/ PE-1607

15. JLiL.ISc'8

m), 4,55-4,8 (2H, m), 8,13 (lH, s), 8,26 (lH, br t, J=6Hz), 9,73 (lH, s)

MASSA (π/e) : 276, 229, 200, 185, 169, 155, 126, 98 (6) Cloridrato de N-(4—Nitrooxibut il )-2-metil-4—t iazolecarboxamida

p.f. : 148 a 15O°C (dec.) (álcool isopropílico)

IV (Nujol) : 3200, 3080, 1665, 1625, 1560, 1285 cm^-1NMR (DMSO-dg, fl) : 1,65 (4H, m), 2,73 (3H, s), 3,32 (2H, m), 4,57 (2H, t, J=6Hz), 8,13- (lH, s),

8,47 (1H, br), 12,57 (lH, s)

MASSA (π/e) : 260, 259, 213, 155, 126 (7) Cloridrato de N-/2-(2-Nitrooxietoxi)etilJ7-4-tiazole carboxamida

p.f. : 86 a 88°C (etanol-éterdiisopropílico)

IV (Nujol) : 3400, 3220, 3055, 1905, 1640 (br),

1540, 1280 cm^-1

NMR (DMSO-dg, £) : 3,35-4,02 (6H, m), 4,58-4,90 (2H, m), 8,23 (1H, s), 8,20-8,67 (lH, m),

8,37 (1H, d, J=2Hz), 9,25 (lH, d, J=2Hz)

MASSA (m/e) : 215, 185, 171, 155, 141, 112

Exemplo 8

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com maneiras semelhantes 4s do Exemplo 3-(a) e Exemplo 3-(b) continuamente .

(1) N-(2-Nitrooxietil)-4-tiazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3300, 3070, 1648, 1620, 1535 1277 cm^-1 (2) N-( 2-Nitrooxiet il )-2-amino-4—tiazolecarboxamida IV (Nujol) : 3350, 3280, 3175, I635(sáliência), 1620 (sOiêncuO, 1605, 1542, 1522, 1282 cm^-1

1—

I60.033

JL/ PE-1607 (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11)

N—(2-Nitroxiet il)-2-cloro-4—t ia zolecarboxamida

IV (Nujol) :3315, 3080, l640(£a££nàa), 1615,

1535, 1280 cm¹

N—(2—Nitrooxietil)-2-tiazolecarboxamida IV (Nujol) : 3280, 3085, 1650, 1520, 1275 cm¹

N-(2-N itrooxiet il)-5-metil-2-t i azolecarboxamida IV (Nujol) : 3300, 1650,(saliência;. _f 1625, 1540,

1280 cm¹

N,N'—Bis(2—nitrooxietil) —2,4—ti azolecarboxamida IV (Nujol) : 3410, 1671, 1625, 1610, 1540,

1281 cm¹

N—(2-N itrooxiet il )-3-( 2-metil-4-t iazolil )-(E )-pro penamida

IV (Nujol) : 3200, 3105, 1645, 1610, 1550,

1280 cm¹

N-(2-Nitrooxietil)-3-(4-tiazolil)-(E)-propenamida IV (Nujol) : 3250, 3080, 1650, 1620, 1558,

1277 cm¹

N,N'—Bis(2—Nitrooxietil)-2,5-tiazoledicarboxamida IV (Nujol) : 3300, 3230, 1625, 1610, 1515, 1275,

865, 845 cm¹

N—(2-N itrooxiet il )-2-met il-4—οχ azole carboxamida IV (Nujol) : 3380, 3090, 1650, 1630, 1605, 1510,

1280, 1010, 980, 885 cm¹

N—(2-N itrooxie til)-2-tr ifluorome til-5-t iazole carboxamida

IV (Nujol) : 3320, 1625, 1550, 1290, 1280, 1150,

1040, 860 cm¹

4?

60.033

JL/ PE-1607

ΪΞΖε**10

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87 (12) N-(2-Nitrooxietil)-2-trifluorometil-4-tiazolecai boxamida

IV (Nujol) : 3270, 1650, 1620, 1535, 1275 cm^-1 (13) N-/2-(2-Nitrooxietoxi)etil _/-2-metil-5-tiazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3310, 1610, 1560, 1275, 1120, 870, 850 cm^-1 (14) N-/ 2-(2-Nitrooxietoxi)etilJ⁷-5-tiazolecarboxami-. da

IV (Nujol) : 3280, 3070, 1660, 1620, 1540, 1280, 1110 cm^-1 (15) N-/2-( 2-Nitrooxietoxi)etil _7-2-metil-4—oxazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3400, 3130, 3100, 1650, 1620, 1605 1580, 1510, 1285, 860 cm^-1 (16) N—(2-Nitrooxietil)-2-fenil-5-tiazolecarboxamida IV (Nujol) : 3300, 1622, 1550, 1278 cm^-1 (17 ) N-( 2-Nitrooxietil )-2-( 3-nitro fenil )-4— t iazoleca^ boxamida

IV (Nujol) : 3395, 3110, 1650, 1620, 1520, 1340, 127 2 cm^-1 (18) N-( 2-Nitrooxietil)-2-( 2-nitro fenil)-4—tiazolecarboxamida

IV (Película) : 3400, 3120, l655(3ahâicia-), 1625, 1525, 1357, 1280 cm^-1 (19) N-(2-Nitrooxietil)-2-metil-4-tiazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3280, 3135, 1647, 1618, 1545,

1278 cm^-1

- 44 60.033

JL/PE—1607

Exemplo 9

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com maneiras semelhantes bs do Exemplo 3-(a), Exemplo 3-(b) e Exemplo 3-(c) continuamente .

(1) Cloridrato de N-(2-Nitrooxiet il)-2,4-dimetil-5t iazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3175, 2270 (br), 1890, 1660, 1620, 1525, 1278 cm^-1 (2) Cloridrato de N-(2-Nitrooxietil)-2-metil-5-tiazole carboxamida

IV (Nujol) : 3230, 2400, 1655, 1610, 1550, 1285, 880, 860 cm^-1 (3) Cloridrato de N-(2-Nitrooxietil)-5-tiazolecarboxa mi da

IV (Nujol) : 3200, 3110, 3060, 2500, 1655, 1630, 1545, 1280, 995, 860, 845. cm^-1 (4) Cloridrato de N-( 3-Nitrooxiet il )-2-metil-4-t iazole carboxamida

IV (Nujol) : 3180, 3060, 2650, 1660, 1620, 1550, 1280, 87 5 cm^-1 (5) Cloridrati de N-/2-(2-Nitróoxietóxi)etil_7-2-metil-4-tiazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3190, 3060, 1650, 1630, 1560, 1290, 900, 860 cm^-1 (6) Cloridrato de N-(4-Nitrooxibutil)-2-metil-4-tiazole carboxamida

IV (Nujol) : 3200, 3080, 1665, 1625, 1560, 1285.

6°.⁰³³

JL/PE-1607 t5-JBUS35~“ (7) Cloridrato de Ν-/*2-(2-Nitrooxietoxi)etil_/-4-tia_ zolecarboxamida

IV (Nujol) : 3400, 3220, 3055, 1905, 1640 (br), 1540, 1280 cm”^{* 1 2 3}

Exemplo 10 composto seguinte foi obtido de acordo com mane_i ras semelhantes às do Exemplo 1, e Exemplo 3-(c) continuamen te .

Cloridrato de N-2-Nitrooxietil)-2-(2-acetamido-4tiazolil)acetamido

IV (Nujol) : 3420, 3240, 1699, 1650, 1612, 1540, 138 0, 127 9 cm”¹

Exemplo 11

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo coir uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

(1) N-(2-Nitrooxiet il)-2-acet amido-4—tiazolecarboxamJ da

IV (Nujol) : 3360, 3165, 3110, 1660, 1645, 1620, 1545, 1285, 1265, 1010, 865 cm^-1 (2) N— (2-Nitrooxiet il )-2- (N-met ilacet amido)-4-t iazole carboxamida

IV (Nujol) ; 3410, 1670, 1650, 1620, 1280, 890, 870 cm”¹ (3) N-(2-N itrooxiet il)-2-benzamido-4-t iazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3355, 1650, 1630, 1535, 1285, 855, 705 cm”¹

- 46 60.033

JL/PE—1607 (4) N—(2-Nitrooxietil)-2-(N,N-dimetilamino)-4-tiazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3360, 3300, 3090, 1640, 1620, 1560, 1540, 1280, 985, 875.cm^-1 (5) N-(2-Nitrooxietil)-2-metiiamino-4-tiazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3350, 3220, 3110, 1645, 1630, 1585, 1540, 1285, 860 cm^-1 (6) N—(2-Nitrooxiet il)-2,5-dimet il-4-tiazole carboxamida

IV (Nujol) ; 1650, 1610, 1280, 880 cm^-1 (7) Ν—/l, 1—Bis (nitrooximet il )et il J⁷-2-meti 1-4-1iazole carboxamida

IV (Nujol) : 3380, 3130, 1660, 1625, 1530, 1285, 995, 870, 760 cm'¹ (8) N-/l,l-Bis(nitrooximetil)-2-nitrooxietil_7-2-metiI. -4-t iazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3250, 1650, 1630, 1270, 855 cm^-1 (9) Ν-(2-Nitrooxiet il)-2-morfonilo-4-tiazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3200, 1632, 1603, 1516, 1282, 1230 1108, 893 cm^-1 (10) N-(2-N itrooxiet il)-2-piperid ino-4-t iazole carboxa mida

IV (Nujol) : 3280, 1640, 1620, 1530, 1282 cm^-1 (11) N-(2-Nitrooxiet il)-2-fenil-4-t iazolecarboxamida IV (Nujol) : 3280, 1655, 1620, 1540, 1282, cm^-1

- 47 60.033

JL/PE-1607

(12)

N-( 2-Nitrooxiet il )-2-( 3-piridil )-4-t iazolecarboxa mida

IV (Nujol) : 3255, 1650, 1600, 1536, 1280 cm¹ (13) N—(2-Nitrooxiet il)-2-1auroilamino-4—tiazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3130, 1675,(sSiêncõa), 1630, 1542,

1281 cm¹ (14) N-(2-N itrooxiet il)-2-but iramirio-4-t iazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3390, 3145, 1630, 1540, 1280 cm¹ (15) N—(2-N itrooxiet il)-2-metoxicarbon iiamino-4-t iazo lecarboxamida

IV (Película) : 3360,(sali^ci£), 3170, 1718, 1622 (br), 1540, 1280 cm¹ (16) N—(2-N it rooxie t il)-2-(3-me t ilure i do)-4-t iazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3360, 1700, 1620, 1530, (br), 1280 cm (17 ) N—2^2,3—Bis(nitrooxi)propil_7—2—me til—4—tiazole— carboxamida

NMR (DMSO—dg, ) : 2,70 (3H, s), 3,6-4,05 (2H,m), 4,4-5,2 (2H, m), 5,3-5,8 (lH , m), 7,7 (lH, br s), 7,97 (lH, s) ixemplo 12

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com nane iras semelhantes as do Exemplo 1 e Exemplo 3-(c), contiluamente .

- 48 60.033

JL/ PE-1607

15. JUL.1S3Ô (1) Cloridrato de N-(2-Nitrooxietil)-2-butil-4-tiazolecarboxamida

IV (Nujol) 3180, 3050, 2580 (saliêncH, 1658, 1630, 1580, 1282 cm¹ (2) Cloridrato de N-(2-Nitrooxietil)-2-(N,N-dimetilaminometil)-4-tiazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3340, 3075, 2550, 2450, 1655, 1625, 1540, 1280, 1270, 865 cm”¹ (3) Cloridrato de N-(2-Nitrooxietil)-4-metil-5-tiazolecarboxamida

IV (Nujol) : 3275, 3150, 2375, 1940, 1820, 1664, 1638, 1609, 1538, 1274 cm¹ depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado na Grã-Bretanha em 20 de Julho de 1987 sob o N°, 8717068 .

Claims

-reivindicaçOeslâ . - Processo para a preparação de um compos to com a fórmula geral:

R²

N·

Y- CONH-Ζ- 0N0, em que R¹ é hidrogénio, alquilo inferior, haloalquilo inferior, halogéneo, arilo que pode ter substiuinte(s

49 60.033

JL/PE-1607

15.JUL.1SB6 apropriado(s), grupo heterociclico, amino que pode ser substituído por substituinte(s) apropriado(s) ou N,N-diaiquil(inferior)aminoaiquilo(inferior), é hidrogénio, alquilo inferior ou N-/nitrooxiaiquil (inferior)J7 carbamoilo,

X é -0- ou -SY é ligaçao simples, alquileno inferior ou aicenileno inferior, e

Z é alquileno inferior que pode ser substituído por substituinte(s) apropriado(s) ou alquilenoxi (inferior) alquileno(inferior), ou um seu sal, caracterizado por compreender:

(l) a reacçao de um composto com a fórmuia gerai:

37_ Y-COOH

1 2 em que R , R , X e Y sao como se definiu atrás, ou do seu derivado reagente no grupo carboxi ou num seu sal, com um composto com a fórmula gerai:

h₂n-z-ono₂ na qual z é como se definiu atrás ou o seu derivado reagente no grupo amino ou um seu sal, para se obter um composto com a fórmula geral:

Y-CONH-Z-ONO

50 60.033

JL/PE-1607

1 2 na qual R , R , X , Y e Z s^io cada um como atrás se definiu, ou um seu sai; e (2) a reacçao de um composto com a fórmula gerai:

•J na qual R_a é hidrogénio, alquilo inferior ou

N-/hidroxiaiquil(inferior)/carbamoilo, e

R¹, X, Y e Ζ ε’Ό cada um como se definiu atrás, ou um seu sal, com um agente de nitração, para se obter um composto com a fórmula geral:

Y-CONH-Z-ONO,

1 2 na qual R , R , X, Y e Z s^o cada um como atrás se definiu, ou um seu sal.
2â . - Processo para a preparação de uma composiçêic farmacêutica, caracterizado por se misturar um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmacêuticamente aceitável como ingrediente activo com um veicule inerte.