HU203227B - Process for producing nitrate derivatives of oxazole and thiazole compounds and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing nitrate derivatives of oxazole and thiazole compounds and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU203227B
HU203227B HU883775A HU377588A HU203227B HU 203227 B HU203227 B HU 203227B HU 883775 A HU883775 A HU 883775A HU 377588 A HU377588 A HU 377588A HU 203227 B HU203227 B HU 203227B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nujol
thiazolecarboxamide
compound
formula
alkyl
Prior art date
Application number
HU883775A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47551A (en
Inventor
Youichi Shiokawa
Koichi Takimoto
Kohei Takenaka
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HUT47551A publication Critical patent/HUT47551A/hu
Publication of HU203227B publication Critical patent/HU203227B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás oxazol- és tiazol-vegyületek salétromsav-észter-származékai és sóik előállítására. Részletesebben a találmány tárgya eljárás új salétromsav-észter-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek értágító hatással rendelkeznek, valamint eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, amely emberek esetében szív-érrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmas.
A találmány tárgya eljárás új salétromsav-észterszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek erős aktivitással és hosszú hatásidővel rendelkezek.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, amelyben aktív hatóanyagként a fenti salétromsav-észter-származékot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit alkalmazzuk és amely értágí tószerként alkalmazható.
A találmány szerinti készítmények alkalmasak szívérrendszeri rendellenesség, mint például koszorúérelégtelenség, angina pectoris, vagy szívizom-infarktus kezelésére.
Ezen a területen a szakirodalomban például leírták az (A) képletű vegyületet, amely fejlesztés alatt áll (4,200,640 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Ugyanez az ismert vegyület értágító hatással rendelkezik, de hatásának időtartama igen rövid. Olyan vegyületekre lenne szükség, amelyek erős értágító hatásúak és hatásukat hosszú ideig fenntartják.
Széleskörű kutatás után a találmány feltalálói előállítottak olyan salétromsav-észter-származékokat, amelyek erős hatással rendelkeznek mint értágító anyagok és hatásukat hosszú időn át fenntartják.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű salétromsav-észter-származékok és sóik előállítására, ahol az általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, halogénül-4 szénatomszámú)-alkilcsoport, halogénatom, adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, morfolino-, piperidino- vagy piridilcsoport, aminocsoport, mely 14 szénatomszámú alkil-, 1-14 szénatomszámú alkanoil-, benzoil-, 1 -5 szénatomszámú alkoxi-karbonil- vagy N-(l-4-szénatomszámú)-alkil-karbamoil-szubsztituens(eke)t tartalmazhat, vagy N,Nbisz-(l -4 szénatomszámú)-akil-amino-(l-4 szénatomszámú)-alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy N-[nitro-oxi-(l-4 szénatomszámú)-alkil]-karbamoil-csoport;
X jelentése oxigénatom vagy kénatom;
Y jelentése egy kötés, 1-4 szénatomszámú alkiléncsoport vagy 2-4 szénatomszámú alkeniléncsoport és
Z jelentése 1-6 szénatomszámú alkiléncsoport, amely nitro-oxi-csoport-szubsztituens(eke)t tartalmazhat vagy 1-4 szénatomszámú alkilén-oxi(1-4 szénatomszámú)-alkilén-csoport.
E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet vagy karboxilcsoporton reaktív származékát vagy sóját, ahol az általános képletben
R’.R2, X és Y jelentése a fent megadott, egy (Hl) általános képletű vegyűlettel vagy aminocsoporton reaktív származékával vagy sójával, ahol az általános képletben Z jelentése a fent megadott, reagáltatjuk, és az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját elkülönítjük, ahol az általános képletben
R’.R^X.Y és Z jelentése a fent megadott; vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol az általános képletben
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú al15 kil- vagy N -[hidroxi-( 1 -4 szénatomszámú)-alkiljkarbamoil-csoport, nitrálószerrel reagáltatjuk és az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját elkülönítjük, ahol az általános képletben
R’.R^XY és Z jelentése a fent megadott.
A találmány szerinti eljárásban felhasznált kiindulási anyagok között a (TV) általános képletű vegyületek új anyagok és ezeket a B és C reakcióvázlatnak megfelelő eljárásokkal vagy szokásos eljárásokkal állíthat25 juk elő, ahol az általános képletekben R1, R2, R2, X, Y és Z jelentése a fent megadott,
R^ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy (X) általános képletű csoport,
R3 jelentése karboxiiesoportot védőcsoport; és
R4 jelentése savmaradék-esoport.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható sói szokásos nem toxikus sók lehetnek, mint például savaddíciós sók, amelyeket például szer35 vés savval képezhetünk (például acetátok, trifluoracetátok, maleátok, tartarátok, metán-szulfonátok, benzol-szulfonátok, formiátok, toluol-szulfonátok, stb.), szervetlen savval képezhetünk (például hidrokloridok, hidrobromidok hidrojodidok, szulfátok, nitrá40 tok, foszfátok, stb.) vagy aminosawal képezhetünk (például argoininnel, aszparaginsawal, glutaminsavval, stb. képzett sók), vagy hasonló sók lehetnek
A korábbiakban és a leírás során alkalmazott rövidítések értelmezését az alábbiakban részletesen meg45 adjuk.
Alkalmas „1-6 szénatomszámú alkilcsoport” például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, t-butilcsoport, pentilcsoport, t-pentil-csoport, hexil-csoport és hasonló csoportok, és előnyösen az 1 -4 szénatomszámú csoportok.
Alkalmas „halogénatom” például a klóratom, brómatom, fluoratom és jódatom.
Alkalmas szubsztituált aminocsoport például az N55 metil-amino-csoport, N-etil-amino-csoport, N-propilamino-csoport, N-izopropil-ammo-csoport, N-butilamino-csoport, N-izobutil-amino-csoport, melyek közül legelőnyösebb csoport a metil-amino-csoport; az N,N-di-(l-4 szénatomszámú)-alkil-amino-csoportok, például N,N-dímetil-amino-csoport,N,N-dietil-amino-21
HU 203 227 Β csoport, N-etil-N-metil-amino-csoport, Ν,Ν-dipropilamino-csoport, amelyek közül a legelőnyösebb csoport az NJM-dimetil-amino-csoport; az N-(l-4 szénatomszámú)-alkil-N-alkanoü-amino-csoportok, például N(1 -4 szénatomszámú)-alkil-N -(1 -4 szénatomszámú)alkanoil-amino-csoportok (például N-metü-N-acetilamino-, N-etü-N-acetü-amino-, N-propü-N-acetilamino-, N-metfl-N-propionfl-amino-csoport), amelyek közül a legelőnyösebb csoport az N-metil-N-acetil-amino-csoporL
Alkalmas „N,N-bisz(l-4 szénatomszámú)-alkil -csoport” például az (NN-dimetfl-amino)-metil-csoport, (N,N-dietil-amino)-metil-csoport, (N,N-dimetil-amino)-etil-csoport, (N,N-dimetil-amino)-propil-csoport, (N,N-dipropil-amino)-propil-csoport, amelyek közül a legelőnyösebb csoport az (N,N+iimetfl-amino)-metilcsoport.
Alkalmas „N-[nitro-oxi-(l-4 szénatomszámú)-alkil]-karbamoil-csoport” lehet például az N-(nitro-oximetil)-karbamoil-csoport, N-(2-nitrooxi-etil)-karbamoil-csoport, N-(3-nitrooxi-propil)-karbamoil-csoport, N-(4-nitrooxi-butil)-karbamoil-csoport és hasonló csoportok, amelyek közül különösen előnyös csoport az N-(2-nitrooxi-etil)-karbamoil-csoport.
Alkalmas „halogén-( 1 -4 szénatomszámú)-alkil csoportok” például a mono-, di- vagy trihalogén-(l4 szénatomszámú)-alkil-csoportok, mint például a klór-etil, bróm-metil-, difluor-metil-, trifluor-metilcsoport, amelyek közül különösen előnyös csoport a trifluor-metil-csoport.
Alkalmas „2-4 szénatomszámú alkenilén-csoport” például a viniléncsoport, a propeniléncsoport és hasonló csoportok, amelyek közül legelőnyösebb a viniléncsopoot.
Alkalmas „1-4 szénatomszámú alkilénoxi-(l4 szénatomszámú)-alkilén-csoport” például a metilénoxi-metilén-csoport, az etilénoxi-etilén-csoport, a trimetilénoxi-trimetilén-csoport és hasonló csoportok, amelyek között a legelőnyösebb csoport az etilénoxi-etilén-csoport.
„1-14 szénatomszámú alkanoílcsoport” például a formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, szukcinilcsoport, hexanoilcsoport, heptanoilcsoport, lauroilcsoport, stb.
1-5 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport például a metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, t-butoxi-karbonil-csoport, t-pentiloxi-karbonilcsoport, stb.
A N-( 1 -4 szénatomszámú alkil)-karbamoil -csoport legelőnyösebben az N-metil-karbamoil-csoport.
Alkalmas „1-6 szénatomszámú alkiléncsoport” például a metiléncsoport, etiléncsoport, trimetüéncsoport, propiléncsoport, tetrametiléncsopor, metü-trimetiléncsoport, dimetü-etilén-csoport, hexametiléncsoport és hasonló csoportok, előnyösek az 1 -4 szénatomszámú alkiléncsoportok, amelyek egy vagy több, előnyösen egy vagy két nitrooxi-csoporttal lehetnek szubsztituáltak.
Az (I) álalános képletű vegyületek találmány szerinti előállítási eljárását az alábbiakban részletesen ismertetjük.
a) Eljárás
Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóit a (Π) általános képletű vegyület vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója és a (ΙΠ) általános képletű vegyület vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.
A (Π) és a (ΙΠ) általános képletű vegyületek sói az (I) általános képletű vegyületre leírt sók lehetnek.
A (Π) általános képletű vegyületek alkalmas karboxilcsoporton reaktív származékai lehetnek savhalogenidek, savanhidridek, aktivált savamidok, aktivált észterek és hasonló származékok Alkalmas ilyen származékok lehetnek például a savkloridok, savazidok; a vegyes savanhidridek, amelyeket például szubsztituált foszforsawal (például dialkil-foszforsawal, fenilfoszforsawal, difenil-foszforsawal, dibenzil-foszforsawal, halogénezett foszforsavval stb.), dialkil-foszforsawal, kénessavval, tiokénsawal, kénsavval, alkilszénsawal, alifás karbonsavval (például pivalinsawal, pentánsavval, izopentánsawal, 2-etil-butánsawal, vagy triklór-ecetsawal, stb.) vagy aromás karbonsavval (például benzoesawal stb.) képezünk; a szimmetrikus savanhidirdek; az aktivált savamidok, amelyeket például imidazollal, 4-szubsztituált imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal, vagy tetrazollal képezünk; vagy az aktivált észterek (például ciano-metil-észterek, metoxi-metil-észter) [(CH3)2N+=CH-], vinil-észter, propargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitrofenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenil-azofenil-észter, fenil-tioészter, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboxi-metil-tioészter, piraníl-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter stb.), vagy az N-hidroxi-vegyülettel képzett észterek (például N,N-dimetil-hidroxilaminnal, l-hidroxi-2-(lH)-piridonnal, Nhidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1hidroxi-(lH)-benzotriazollal, 1 -hidroxi-ó-klór-(lH)benzotriazollal, stb. képzett észterek) és hasonlók
Ezek a reaktív származékok aszerint választhatók meg, hogy milyen (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerben, például vízben, acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklórmetánban, etilén-kloridban, tetrahidrofuránban, etilacetátban, N,N-dimetil-fonnamidban, Ν,η-dimetil-acetamidban, piridinben vagy bármely más, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló szerves oldószerben hajtjuk végre.
A szokásosan alkalmazott oldószerek vízzel elegyítve is alkalmazhatók.
Amennyiben a (II) általános képletű vegyületet szabad sav formában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen szokásos kondenzálószerek, mint például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’(morfolino-etil)-karbodiímid, N -ciklohexil-N’-[4(dietil-amino)-ciklohexil]-karbodiimid, N,N’-dietilkarbodiimid, Ν,Ν’-diizopropil-karbodiimid, N-etilN’-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid, N,Nkarbonil-bisz(2-metil-imidazol), pentametilén-ketén-N -cildohexil-imin, dif enil-ketén-N -ciklohexil3
HU 203 227 Β imin, etoxi-acetilén, 1-alkoxi-1-klór-etilén, 1,1’(karbonil-dioxi)-dibenzotriazol, 1,1 ’-dibenzo-triazolil-oxazollát, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, froszforoxiklorid (foszforil-klorid), foszfortriklorid, tionilklorid, oxalil-klorid, tri- 5 fenil-foszfin, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazólium só, 2-etil-5-(m-szulfo-fenil)-izoxazólium-hidroxid belső só, l-(p-klór-benzolszulfoniloxi)-6-klór-lH-benzotriazol, un. Vilsmeier-reagens, amelyet dimetilformamid és tionilklorid, foszgén, foszforoxiklorid, 10 stb. reakciójával állítunk elő, és hasonlók jelenlétében ha jt juk végre.
A (ΙΠ) általános képletű vegyület aminocsoporton reaktív származéka lehet például Schiff-bázis-típusú imino vagy tautomerformájú enamin-vegyület, ame- 15 lyet a (ΙΠ) általános képletű vegyület és egy karbonilvegyület, mint például aldehid vagy keton, vagy hasonlók reakciójával képezünk; egy szilil-származék, amelyet a (ΠΙ) általános képletű vegyület és egy szilil-vegyület mint például bisz(trimetil-szUU)-acetamid, mo- 20 no(trimetil-szilil)-acetamid, N,N-bisz(trimetil-szilil)karbamid vagy hasonlók reakciójával állítunk elő; egy a (ΙΠ) általános képletű vegyület és foszfor-triklorid vagy foszgén reakciójával előállított származék, vagy hasonló származék. 25
A reakciót végrehajthatjuk szerves vagy szervetlen bázis, mint például alkálifém-hidrogénkarbonát, tri-(kis szénatomszámú alkil) amin, piridin-, N-(kis szénatomszámú alkil)-morfolin, N,N-(di-kis szénatomszámú alkil)-benzű-amin, vagy hasonlók jelenlétében is. A reak- 30 ció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük.
b) Eljárás
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyüle- 35 tét egy (TV) általános képletű vegyület vagy sója és egy nitrálószer reakciójával állíthatjuk elő.
A (TV) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
Az eljárásban alkalmazható nitrálószerek a sálét- 40 romsav, az ecetsavanhidrid és salétromsav elegye vagy a tömény kénsav és salétromsav elegye vagy hasonló reagensek lehetnek.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés mellett vagy szobahőmérsék- 45 létén hajtjuk végre.
A reakciót általában oldószer alkalmazása nélkül vagy oldószerben, mint például ecetsavban vagy más szokásos, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre. 50
A találmány szerinti eljárás (IV) általános képletű kiindulási anyagának előállítási eljárását az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A) Eljárás 55
A (Via) általános képletű vegyületet vagy sóit az (V) általános képletű vegyület vagy sói Wittig-reakciójával állíthatjuk elő.
Az (V) és (Via) általános képletű vegyületek alkal- r más sói az (I) általános képletű vegyületre megadott 60 sók lehetnek. A reakciót szokásos eljárással az 1. „Előállítás”-bán leírt módon hajthatjuk végre.
B) eljárás
A (VIb) általános képletű vegyületet vagy sóit a (VII) általános képletű vegyület vagy sói és a (VIII) általános képletű vegyület vágj' sói reakciójával állíthatjuk elő.
A (VIb), (VB) és (Vili) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A reakciót szokásos eljárással az 5. „Előállítás”ban leírt módon hajthatjuk végre.
C) . Eljárás
A (TV) általános képletű vegyületet vagy sóit a (VI) általános képletű vegyület vagy sói reakciójával állíthatjuk elő.
A (VI) és (IX) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (1) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A reakciót a szokásos módon a 3. „Előállítás” eljárása szerint hajthatjuk végre.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket a szokásosan alkalmazott eljárásokkal alakíthatjuk gyógyszerészetileg elfogadható sókká.
A gyógyszerészeti alkalmazás során a találmány szerinti (I) általános képletű salétromsav-észter-származékot napi 0,01-100 mg, előnyösen 0,1-50 mg dózisban adagoljuk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti formált alak aktív hatóanyagként az (I) általános képletű salétromsav-észter-származékot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza körülbelül 0,01 mg - körülbelül 50 mg, előnyösen körülbelül 0,01 - körülbelül 10 mg dózis-egységben orális vagy parenterális adagolás céljára.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a dózisban az aktív hatóanyag mennyisége a vegyület aktivitásának és a kezelt súlyának függvényében határozandó meg. Az aktív hatóanyagból általában szilárd formált alakot, mint például tablettát, granulátumot, port, kapszulát, pasztillát, tabletta-gyógycukrot vagy kúpot, vagy szuszpenziót vagy oldatot, mint például szirupot, injekciót, emulziót, limonádét, stb., és hasonló formált alakot hozhatunk létre. A gyógyszerészetüeg elfogadható hordozó vagy hígítóanyag lehet szilárd vagy folyékony, nem toxikus, gyógyszerészeiben alkalmazott anyag. Ilyen szüárd vagy folyékony hígító vagy hordozóanyag lehet például a laktóz, a magnézium-sztearát, a fehérföld, a szukróz, a búzakeményítő, a talkum, a sztearinsav, a zselatin, az agar-agar, a pektin, az akácia, a földimogyoróolaj, az olívaolaj vagy szezámolaj, a kakaóvaj, az etüénglikol vagy más szokásos Uyen anyag. Hasonlóan a hígító vág)' hordozóanyag időkésleltető anyagot, mint például glicerol-monosztearátot, glicerü-disztearátot, viaszt és hasonlókat is tartalmazhat.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható
HU 203 227 Β sói értágító hatásúak, amely hatásukat hosszú időn keresztül kifejtik és így értágító szerként alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti hatásának kimutatás az alábbi tesztvizsgálatokat végeztük el reprezentatív vegyületekkel.
(1) Izolált patkány-aortára kifejtett hatás
Teszvizsgálati módszer:
Patkányokból az aortát eltávolítjuk. Körülbelül 10 mm hosszúságú spirális szeleteket vágunk az aortából és Tiroid-oldatot tartalmazó szervfürdőbe helyezzük 37 °C-on, amelyet 95% oxigén és 5% széndioxid elegyével levegőztetünk. A szeletek feszültségét regisztráljuk egy erő-elmozdulásrátalakító segítségével poligráfon. A kezdeti maradó feszültséget 0,5 g-ra állítjuk be, majd a szervfürdőbe 3,2 x 10“8 mólos norepinefrin-oldatot adunk, hogy az aortaszeletek feszültségét 0,9-1,1 g-ra növeljük.
A vizsgált vegyületet kummulatív módon növekvő koncentrációban adagoljuk, majd végül 104 mól papaverint adunk az elegyhez, hogy a maximális relaxációt elérjük. Az EDS0 értékeket az átlagos kummulatív dózis-aktivitás-görbéből interpolációval számítjuk (10-4 mól papaverin hatásul 00%).
Vizsgált vegyületek:
N-(2-Nitrooxi-etil)-2-metil-4-tiazol-karboxamid -hidroklorid-(a továbbiakban 1 vegyület); és
N-(2-Nitrooxi-etU)-3-piridin-karboxamid (A vegyület), (a továbbiakban A vegyület).
Tesztvizsgálati eredmények:
Vizsgált vegyületek ED50 érték (g/ml)
1 9,1 x 108
A 9,4 xlO-7
(2) Normális vémyomású patkányokra gyakorolt hatás
Tesztvizsgálati módszer:
7-9 hetes hím S. D. patkányokat alkalmazunk, amelyeknek átlagos arteriális vérnyomása 100125 Hgmm és tömege 245-375 g. Az állatokba a bal combi artériába kanült vezetünk be és egy nyomás-átalakítóval a szív ütési sebességét és az átlagos vérnyomást mérjük. Az állatokat a dózisadagolás előtt körülbelül 18 óráig éheztetjük. A vizsgált vegyületet fiziológiás sóoldatban vagy etanolban oldjuk és 10 mg/kg dózist adagolunk orális úton. A vérnyomáscsökkentő hatás félidejét mint T1/2 értéket számítjuk.
Vizsgált vegyületek:
és A vegyület.
Tesztvizsgálati eredmények:
Vizsgált vegyület T1/2 (perc)
1 100
A 50
A tesztvizsgálatok eredményéből világosan kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nemcsak erős értágító hatással rendelkeznek, hanem hatásuk sokkal tovább fennmarad, mint a szokásosan alkalmazott vegyületek hatása, ennek következtében a találmány szerinti vegyületek szív-érrendszeri betegségek kezelésére alkalmasak.
Az átkristályosításra alkalmazott oldószert az olvadáspont megadása után zárójelben adjuk meg.
A találmány szerinti eljárást az alábbi „előállítás”okban és példákban részletesen ismertetjük.
1. Előállítás
3,04 ml trietü-foszfono-acetátot csepegtetünk szobahőmérsékleten keverés közben 0,59 g 62,8%-os nátriumhidrid 26 ml 1,2-dimetoxi-etánban készült elegyéhez. Az oldatot nitrogén-atmoszférában ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd kis részletekben 1,30 g 2-metil-4-tiazol-karbaldehid-oldatot adagolunk hozzá 10 perc alatt. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldatban oldjuk. A vizes oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálás segítségével szüikagélen (94 g), kloroform-eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 1,56 g etil-3-(2-metil-4-tiazolil)-(E)akrílátot kapunk.
Op. 65-67 °C lR(Nujol):3105,1700,1626 cm1
NMR(CDG3,6): 1,31 (3H,t,J=7Hz),2,71 (3H,s), (2H, qJ=7Hz), 6,72 (IH, d, J=15Hz), 7,40 (IH, s), 7,59 (IH, d, J=15Hz)
MS(m/e): 197,179,152
2. Előállítás
Az 1. Előállítás eljárása szerint az alábbi anyagot állítjuk elő:
Etil-3-(4-tiazolil)-(E)-akrilát
Op.: 69-71 °C
IR(Nujol): 3090,3050,1700,1632^-1
NMR(CDG3,8):l,32(3H,t,J=7Hz)4,28 (2H,q, J=7Hz), 6,81 (lH,d,J=15Hz),7,47(lH,d,J=2Hz), 7,72(lH,d,J=15Hz), 8,82(lH,d,J=2Hz)
MS (M/e): 183,155,138
3. Előállítás
24,49 g etil-4-tiazol-karboxüát és 28,0 ml monoetamolamin elegyét 1 óra 20 percig 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és oszlopkromatografálás segítségével szilikagélen (245 g), kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. így 25,93 g halványbama N-(2-hidroxi-etü)-4-tiazol-karboxamidot kapunk.
IR(Nujol): 3300 (sz); 1620,1525,1060 cm'1 x NMR(CDG3,6):3,58-4,15 (5H, m), 7,97 (IH, szs),
8,17 (IH, d, J=2HZ), 8,73 (IH, d, J=2Hz) MS (m/e): 155,141,112
HU 203 227 Β
4. Előállítás
A 3. Előállítás eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) N-(2-Hidroxi-etil)-2-amino-4-tiazol-karboxamid Op.: 118-120 °C (metanol-diizopropü-éter)
IR(Nujol): 3380,3300,3200,1708,1630 (váll), 1616,
1062-1
NMR(DMS0-d6, δ): 3,13-3,69 (3H, m),
4.76 (2H, t, J=5Hz), 7,09 (2H, sz s),
7,13 (1H, s), 7,66 (1H, sz t, J=5Hz)
Ms (m/e): 187,169,156,127 (2) N-(2-Hidroxi-etü)-2-klór-4-tiazol-karboxamid IR(Nujol): 3385,3250,3090,1635,1540,1085,
10390η1
NMR: 3,12-3,75 (3H, m), 4,73 (2H, t, J=5Hz), 8,23(2H,szs).
Ms(m/e):206,188,175,146 (3) N-(2-Hidroxi-etil)-2,4-dimetil-5-tiazol-karboxamid
Op.: 81-83 °C
IR(Nujol): 3250 (sz), 1620,1530,1079 cm1 NMR(CDClj,6): 2,62 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,334,17 (5H, m), 6,40-6,92 (1H, m)
MS(m/e): 200,183,169,140 (4) N-(2-Hidroxi-etil)-2-metil-5-tiazol-karboxamid IR(Nujol): 3310,3120,1660,1550,1295,1185,
1055 cm’1
NMR): 2,67 (3H, s), 3,1 -3,8 (4H, m),
4,73 (1H, t, J=5Hz), 8,21 (1H, s) 8,55(lH,szs)
MS(m/e): 186,168,155,126,98 (5) N-(2-Hidroxi-etil)-5-tiazol-karboxamid IR(Nujol): 3270,3160,3090,1650,1550,1330,1245,
1065 cm1
NMR(DMSO-d6, 8):Y 3,1-3,8 (4H, m), 4,76 (1H, t, J=5Hz), 8,52 (1H, s), 8,60 (1H, sz s),
9,25 (lH,s)
MS(m/e): 172,154,141,129,112,84 (6) N-(2-Hidroxi-etü)-2-tiazol-karboxamid IR(film): 3280 (sz), 1640,1520,1056 cm1 NMR(CDCl3,d):3,08-4,17(5H, m,),
757(lH,d,J=4Hz),
7,85 (1H, d, J=4Hz), 7,67-8,20 (1H, m)
MS (m/e): 172,154,141,112 (7) N-(2-Hidroxi-etil)-5-metil-2-tiazol-karboxamid IR(film): 3350 (sz), 1650,1535,1060 cm1 NMR(dMS-d6, δ): 2,53 (3H, s), 3,173.77 (4H, m), 4,75 (1H, sz t, J=5Hz), 7,72(lHszs),8,67(lH,szs)
MS(m/e): 186,168,155,126 (8) NN’-Bisz(2-hidroxi-etil)-2,4-tiazol-dikarboxamid Op.: 155-158 °C (metanol-diizopropil-éter)
IR(Nujol): 3275,1661,1540,1070,1053 cm’1
NMR: 3,19-3,81 (8H, m) x, 4,68-5,04 (2H, m), 8,47 (lH,szt,J=6Hz),8,53(lH,s), 8,79(lH,szt,J=6Hz)
MS (m/e): 259,249,228,199 5 (9)N-(2-Hidroxi-etil)-3-(2-metil-4-tiazolil)-(E)-akriloilamid
IR(film): 3400 (sz), 1655 (sz), 1540,1093 cm'1 NMR): 2,67 (3H, s), 3,11-3,60 (4H, m), 4,69 (1H, t,
J=5Hz),6,82(lH,d,J=15Hz),
7,38 (1H, t, J=15Hz), 7,73 (1H, s), 8,20 (lH,sz,t,J=6Hz)
MS(m/e):212,194,182,152 (10)N-(2-Hidroxi-etü)-3-(4-tiazolil)-(E)-akriloilamid IR(film): 3260 (sz), 3070,1655,1540,1060 cm'1 NMR(DMSO-d6,8)2,70-3,63 (4H, m), 4,69 (1H, t,
J=5Hz),6,88(lH,d,J=15Hz),7,51 (1H, d, J=15 Hz) 7,96 (1H, d, J=2Hz),
8,23(lH,szt,6Hz),9,19(lH,d,J=2Hz)
MS (m/e): 198,180,167,138 (11) N,N’-Bisz(2-Hidroxi-etil)-2,5-tiazol-dikarboxamid
Op.: 182-184 °C (etanol)
IR(Nu jól): 3250,1625,1540,1070 cm1 NMR(DMSO-d6, δ): 3,1-3,8 (8H,m),
4,77 (2H,t, J=5Hz), 8,51 (lH,s),8,59,10(2H,m)
MS(m/e):259,241,228,199,112 (12) N-(2-Hidroxi-etü)-2-metil-4-oxazol-karboxamid Op.: 62-63 °C
IR(Nujol): 3350,3130,1600,1505,1325,1110,
1080 cm1
NMR(DMSO-d6, δ): 2,46 (e3H, s), 3,1-3,8 (4H, m),
4,71 (lH,t,J=5Hz),8,0(lH,szt,J=5Hz), 8,43 (lH,s)
MS(m/e): 171,152,139,110,82 (13) N-(2-Hidroxi-etil)-2-(trifiuor-metil)-5-tiazol-karboxamid
Op.: 128-130 °C (etüacetát-diizopropil-éter) IR(Nujol): 3390,3250,1615,1155,1135,1055,
1040 cm1
NMR(CDC13,8): 1,84 (lH,s), 3,5-4,1 (4H,m),
6,5 (lH,szs) 8,26 (lH,s)
MS (m/e): 241,222,209,197,180,152 (14) N-(2-Hidroxi-eti])-2-(trifluor-metil)-4-tíazol-karboxamid
Op.: 100-101 °C (etüacetát-düzopropü-éter) IR(Nujol): 3410,3260,3070,1630,1540 cm'1
NMR(CDC138):2,61 (lH,m), 3,4-4,1 (4H,m),
7,8 (lH.szs), 8,43 (1H^)
MS (m/e): 241,222,209,180,152 (15) N-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-2-metil-5-tiazol-karboxamid
IR(füm): 3300,1620,1540,1120 cm1
HU 203 227 Β
NMR(DMSO-d6, δ): 2,67 (3H, s), 3,3-3,7 (8H, m),
4,59 (1H, t, J=5Hz), 8,24 (1H, s), 8,30(lH,szt,J=5Hz)
MS(m/e):231,200,185,168,126,98,45 (16) N-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-5-tiazol-karboxamid
IR(film): 3250,1620,1540 cm·1
NMR(DMSO-d6, δ): 3,3-3,7(8H, m),
4,59 (lH,t,J=5Hz), 8,52 (1H, s), 8,78 (1H, sz t, J=5Hz), 9,28 (1H, s) MS(m/e):217,186,171,112 (17) N-(3-Hidoxi-propil)-2-metil-4-tiazol-karboxamid
IR(fiIm): 3350,3120,1640,1545,1255,1180,1060 cm’1
NMR(DMSO-d6,ó): 1,69 (2H, kvintett, J=7Hz),
2,71 (3H,s)3,37 kvintett, J=7Hz),
3.50 (2H,kvintett, J=7Hz), 4,52(lH,t,J«5Hz)
MS (m/e): 200, 183,182, 170, 169, 156, 155, 126,
98,74 (18) N-[2-(2-Hidroxi-etoxi-)-etil]-2-metil-4-tiazol-karboxamid
IR(film): 3400,3120,1660,1550,1130,1070 cm'1 NMR(DMSO-d6,: 2,73 (3H, s), 3,2-3,8 (8H, m), 4,60 (lH,m),8,12(lH,s),
8,21(lH,szt,J=6Hz)
MS (m/e): 231, 230, 212, 200, 185, 169, 168, 155,
126,99,8 (19) N-[2-(2-Hidroxi-etoxi-)etil]-4-tiazol-karboxamid
IR(film): 3380 (sz), 3080,1650,1540,1061 cm’1 NMR(DMSO-d6, δ)): 3,20-3,76 (8H, m), 4,474,72(lH,m),8,37(lH,d,J=2Hz),8,ll8,61 (lH,m),9,24(lH,d,J=2Hz)
MS (m/e): 217,186,141,112,84 (20) N-(2-Hidroxi-etil)-2-f enil-5-tiazol-karboxamid
Op.: 149-152 °C (metanol-diizopropil-éter)
IR(Nujol): 3330,3255,3080,1625,1556,1047 cm'1 NMR(DMSO-d6, δ): 3,17-3,74 (4H, m), 4,83 (1H, sz s),
7,42-7,70 (3H, m), 7,87-8,20 (2H, m),
8.51 (lH,s),8,78(lH,szt,J=5Hz)
MS (m/e): 248,230,217,188,160 (21) N-(2-Hidroxi-etil)-2-(3-nitro-fenil)-4-tiazolkarboxamid
Op.: 145-146 ’C (metanol-diizopropil-éter)
IR(Nujol): 3395,3320,3095,1640,1550,1532,
1347 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ): 3,23-3,78 (4H, m),
4,83 (1H, t, J=5Hz),7,86 (1H, t, J=8Hz), 8,27-8,73 (3H,m) 8,44 (lH,s), 8,86(lH,t,J=2Hz)
MS (m/e): 293,275,262,233 (22) N-(4-Hidroxi-butil)-2-metil-4-tiazol-karboxamid
IR(film): 3380,3120,1660,1540 cm1
NMR(DMSO-d6,6): l,3-l,84H,m),2,71 (3H,s),3,l3.7 (4H, m), 4,39 (1H, sz s), 8,07 (1H, s), 8,27(lH,szt,J=6Hz)
MS(m/e):214,196,183,169,155,126 (23) N-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-2-metil-4-oxazol-karboxamid
IR(film): 3410, 3140,1650, 1600, 1515, 1310, 1230, 1105,1065 cm’1
NMR(DMSO-d6, δ): 2,46 (3H, s), 3,2-3,7 (8H, m), 4,44.7 (lH,m), 8,06 (lH,sz t, J=5Hz),
8,46 (lH,s)
MS (m/e): 184,169,153,152,139,110,82 (24) N -(2-Hidroxi-etil)-2-(2-nitro-fenil)-4-tiazolkarboxamid
Op.: 84-86’C
IR(Nujol): 3430,3365,3310,1650,1540(váll), 1535, 1368 cm'1
NMR(DMSO-d6, δ): 3,18-3,69 (4H, m),
4,76 (1H, t, J=5Hz), 7,67-8,28 (4H, m) 8,49(1 H,s)
MS (m/e): 293,276,262,233 (25) N-(2-Hidroxi-etil)-2-metil-4-tiazol-karboxamid Op.: 68-70 ’C
IR(Nujol): 3390,3220,1658,1545,1069 cm j NMR(DMSO-d6, δ): 2,73 (3H; s), 3,17-3,83 (4H, m)
4,83 (1H, sz s), 8,10 (1H, s), 7,978,42 (lH,m)
MS (m/e): 186,168,155,126
5. Előállítás
2,14 g etil-bróm-piruvát 5 ml etanolban készült oldatát szobahőmérsékleten hozzáadjuk 2,00 g (3-nitro-fenil)-karbotiamid 15 ml etanolban készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 2 óra 10 percig 50 ’Con keverjük, majd az oldószert vákumban elpárologtatjuk és a maradékhoz 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, valamint 100 ml etilacetátot adunk. A kivált csapadékot leszűrjük, majd kloroform és hexán oldószerelegyből átkrístályosítjuk. 1,59 g etil-2-(3-nitro-fenil)-4-tiazol-karboxilátot kapunk.
Op.: 151-154’C
IR(Nujol):3130,3080,1718,1525,1347, ^lOcm'1 NMR(CDC13, δ): 1,45 (3H, t, J=7Hz),
4,49 (2H, q J=7Hz), 7,68 (1H, t, J=8Hz), 8,28 (lH,s),
MS (m/e): 278,250,233,206
6. Előállítás
Az 5. Előállítás eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő:
Etü-2-(2-nitro-fenil)-4-tiazoI-karboxilát Op.: 82-84 ’C (kloroform-hexán) lR(Nu jól): 3095,1705,1516,1350,1218, llOOcm'1
-Ί1
HU 203 227 Β
NMR(CDC13, δ): 1,42 (3H, t, J=7Hz), 4,48 (2H ,q, J=7Hz), 7,53-8,17 (4Hm), 8,35 (lH,s)
MS (m/e): 278,248,233,205
1. példa
Jeges sóval történő hűtés közben 10 °C-on 1 perc alatt 12,8 ml füstölő salétromsavat adagolunk cseppenként 27,4 ml kevert ecetsavanhidridhez, majd az elegyet 10 percig ugyanezen a hőmérsékleten keerjiik. Ezt követően 25,0 g N-(2-hidroxi-etil)-4-tiazolkarboxamid 35 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük az elegyhez, amelynek hőmérsékletét keverés közben 5 °C-on tar tjük. A beadagolás körülbelül 10 perc alatt megtörténik és ezután a reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük Az elegyet 100 g nátrium-hidrogénkarbonát és 1 kg jeges víz elegyébe öntjük, majd etilacetáttal extraháljuk Az exraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk A maradék olajos anyagot diizopropil-éter és metanol (3:2) oldószerelegyből átkristályosítjuk és 10,17 g színtelen kristályos N-(2mtrooxi-etil)-4-tiazol-karboxamidot kapunk Op.: 105-108 °C
IR(Nujol): 3300,3070,1648,1620,1535,1277 cm’1 NMR(CDC13, Ö): 3,84 (2H, q, J=5Hz),
4,68 (2H, t, J=5Hz), 7,70 (ÍH, sz, s),
8.22 (ÍH, d, J=2Hz)8,78 (lH,d, J=2Hz)
MS (m/e): 171,155,141,112
2. példa
Az 1. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) N -(2-Nitrooxi-etil)-2-amino-4-tiazol-karboxamid
Op.: 123-124 °C (bomlik), (hexán-etilacetát)
IR(Nujol): 3350,3280,3175,1635 (váll), 1620 (váll),
1605,1542,1522,1282 cm'1 NMR(DMSO-d6, δ): 3,58 (2H, sz q, J=5Hz),
4,63 (2H, t, J=5Hz), 7,05 (2H, sz s),
7.23 (ÍH, s), 8,05 (ÍH, sz t, J=5Hz) MS(m/e): 232,169,156,127 (2) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-klór-4-tiazol-karboxamid
Op.: 58-60 °C
IR(Nujol): 3315,3080,1640 (váll), 1615,1535,
1280 cm'1
NMR(CDC14, δ): 3.81 (2H,q, J=5Hz),4,65(2H,t, J=5Hz), 7,47(lH,szs),8,03(lH,s)
MS (m/e): 205,188,175,146 (3) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-tiazol-karboxamid Op.: 62-64 °C
IR(Nujol): 3280,3085,1650,1275 cm*1
NMR(CDC13, δ): 3,84 (2H, q, J=5Hz), 4,68 (2H,t,J=5Hz),7,61 (lH,d,J=3Hz),
7,98 (lH,d,J“3Hz), 7,38-8,10 (lH,m) MS(m/e):217,171,155,141,112 (4) N-(2-Nitrooxi-etil)-5-metil-2-tiazol-karboxamid
Op.: 110-112 °C (hexán-etilacetát)
IR(Nujol): 3300,1650, (váll), 1625,1540,1280 cm’1 NMR(CDC13, δ): 2,55 (3H, q s), 3,79 (2H q J=6Hz),
4,64 (2H, t, J=6Hz), 7,28-7,80 (2H, m) MS (m/e): 231,185,169,155,126 (5) N,N -Bisz(2-nitrooxi-etil)-2,4-tiazol-dikarboxamid
Op.: 136-138 °C(etanol)
IR(Nujol):3410,1671,1625,1610,1540,1281 cm'1 NMR(DMSO-dó,:3,71 (4H,q,J=6Hz),
4.71 (4H, t, J=6Hz), 8,59 (ÍH, s),
8,66 (lH,s), 8,66 (lH,szt,J=6Hz), 9,02(lH,szt,J=6Hz)
MS (m/e): 303,286.273,244,210 (6) N-(2-Nitrooxi-etil)-3-(2-metil-4-tiazolil)-(E)akriloilamid
Op.: 130-134 °C (bomlik), (etil-acetát-diizopropilészter)
IR(Nujol): 3200,3105,1645,1610,1550,1280 cm1 NMR(CDC13, δ): 2,70 (3H, s), 3,76 (2H, q, J=5Hz),
4,63(2H,t,J=5Hz),
6,43 (ÍH, sz t, J=5Hz),
6,78 (ÍH, d, J=15Hz), 7,27 (ÍH, s), 7,57(lH,d,J=15Hz)
MS(m/e):212,194,182,152 (7) N-(2-Nitrooxi-etil)-3-(4-tiazolil)-(E)-akriloilamid
Op.: 94-97 °C (bomlik), (etilacetát-n-hexán)
IR(Nujol): 3250,3080,1650,1620,1558,1277 cm-1 NMR(CDC13, δ): 3,75 (2H q, J=5Hz),
4,64 (2H, t, J=5Hz), 6(2.7 (ÍH, sz s),
685 (ÍH, d, J=k5Hz),7,47 (ÍH, d, J=2Hz), 7,69(1H, d, J=15Hz), 8,88 (ÍH, d, J=2Hz)
MS (m/e): 243,197,180,167,138 (8) N,N -Bisz(2-nitrooxi-etil)-2,5-tiazol-dikarboxamid
Op.: 166 °C (bomlik), (etanol)
IR(Nujol): 3300,3230,1625,1610,1515,1275,865, 845 cm-1
NMR(DMSO-d6,: 3,68 (4H, kvartett, J=5Hz),
5.72 (4H, t, J=5Hz), 8,55(1H, s),
9,13 81H, t, J=5Hz), 9,23 (ÍH, t, J=5Hz) MS (m/e): 286,273,244,210,181 (9) N-(2-Nitrooxi-etiI)-2-metil-4-oxazol-karboxamid
Op.: 106-108 °C (etanol)
IR(Nujol): 3380,3090,1650,1630,1605,1510,1280, 1010,980,885 cm’1
NMR(DMSO-d6, δ): 4,67 (2H, t, J=5Hz), 8,49 (ÍH, s),
2,47 (3H,s), 3,61 (2H, kvartett, J=5Hz), 8,5(lH,szs)
MS(m/e): 169,152,139,110,82 (10) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-(trifluor-metil)-5-tiazolkarboxamid
Op:. 76-78 °C (diizopropil-éter)
HU 203 227 Β
IR(Nujól): 3320,1625,1550,1290,1280,1150,1040, 860 cm'1
NMR(DMSO-d6,6):3,68(2H,t,J=5Hz),4,71 (2H, kvartett, J=5Hz), 8,65 (IH, s) MS (m/e): 286, 266,239,222,209,180,152 (11) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-(trifluor-metil)-4-tiazolkarboxamid Op: 81 -82 °C (diizopropil-éter) IR(Nujol): 3270,1650,1620,1535,1275 cm'1 NMR(DMSO-d6, δ): 3,68 (2H, t, J=5Hz),
4,7182H, kvartett, J-5Hz), 8,73 (lH,s), 8,86 (IH, sz t, J=5Hz) MS (m/e): 286, 266,239,222,209,180,152,113 (12) N-[2-(2-Nitrooxi-etoxi)-etil]-2-metil-5-tiazol-karboxamid
Op.: 47-48 °C (etilacetát és diizopropil-éter) IR(Nujol):3310,1610,1560,1275,1120,870,8500η-1 NMR(CDC13, δ): 2,73 (3H, s), 3,4-4,0 (6H, m), 4,54,8 (2H, m), 6,6 (IH, sz s), 8,04 (IH, s)
MS (m/e):276,229,185,169,155,126,98 (13) N-[2-(2—Nitrooxi-etoxi)-etil]-5-tiazol-karboxamid
Op.: 63-65 “’C (diizopropil-éter)
IR(Nujol): 3280,3070,1660,1620,1540,1280, lllOcm1
NMR(Da3, δ): 35X.0 (6H, m), 45-4,8 (2H, m),
6,63 (IH, sz s), 8,31 (IH, s), 8,92 (IH, s) (14) N-[2-(2—Nitrooxi-etoxi)-etil]-2-metil-4oxazol-karboxamid
Op.: 52-53 °C (diizopropil-éter)
IR(Nujol): 3400,3130,3100,1650,1620,1605,1580,
1510,1285,860 cm'1
NMR(CDC13, δ): 2,47 83H, s), 3,5-4,0-C(6H, m), 4,54,8(2H, m), 7,3 (IH szs), 8,14 (IH, s) (15) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-fenil-5-tiazol-karboxamid
Op.: 148-149 °C (etilacetát-hexán)
IR(Nu jól): 3300,1622,1550,1278 cm’1
NMR(CDa3, δ): 4,68 (2H, q, J=5Hz), 4,68 (2H, t, J=5Hz), 652-7,00(IH, m), 737-7,70 (3H,m), 7,87-8,13 (2H,m), 8,23 (lH,s)
MS (m/e): 293,248,230,217,188,160 (16) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-(3-nitro-feiiil)-4-tiazol-karboxamid
Op.: 149-152 °C (etüacetát-n-hexán)
IR(Nujol): 3395,3110,1650,1620,1520,1340,
1272 cm’1
NMR (DMSO-d6,6):3,71 (2H,q,J=5Hz),
4,73 (2H, t, J=5Hz), 7.83 (1H, t, J=8Hz), 8,23-857 (2H, na), 8,43 (IH, s),
8,83 (IH, t, J=2Hz), 8,70-9,12 (IH, m)
MS (m/e): 338,292,275,262,233 (17) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-(2-nitro-fenil)-4-tiazol-karboxamid
IR(film): 3400,3120,1655 (váll), 1625,1525,1357, 1280 cm1
NMR(DMS0-d6, δ): 3,64 (2H, q, J=5Hz),
4,67 (2H, t, J=5Hz), 7,70-8,30 (4H, m),
8,50 (lH,s), 8,33-8,77 (lH,m)
MS(m/e): 338,292,275,262,235 (18) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-metil-4-tiazol-karboxamid
Op.: 78-79 °C (etilacetát-hexán)
IR(Nujol): 3280,3135,1647,1618,1545,1278cm-1 NMR(CDQ3, δ): 2,70 (3H, s), 3,64 (2H, q, J=5Hz),
4,67 (2H, t, J=5Hz), 7,72 (IH, sz s),
8,00 (lH,s)
3. példa (a) Kis részletekben 13,35 g foszforpentakloridot adagolunk 7,65 g 2-metil-4-tiazol-karbonsav száraz diklórmetánban készült szuszpenziójához 10 perc alatt. A reakcióelegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 40 ml száraz benzolban oldjuk és az elegyet vákuumban bepároljuk. 9,0 g sárga porszerű 2-metil4-tiazol-karbonil-kloridot kapunk.
(b) 8,18 g 2-amino-etil-nitrát salétromsavas sójának 95 ml száraz diklónnetánban készült jeges vízzel hűtött szuszpenziójához 14,91 ml trietilamint csepegtetünk. A fent előállított 2-metil-4-tiazol-karbonilkloridot kis részletekben 40 perc alatt 0-5 °C közötti hőmérsékleten a reakcióelegyhez adagoljuk. A kapott elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és etilacetát elegyében oldjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és telített sóoldattal mossuk, végül vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és olajos N-(2-nitrooxietil)-2-metü-4-tiazol-karboxamidot kapunk. IR(Nujol): 3280,3135,1647,1618,1545,1278^-1 (c) Az N-(2-nitrooxi-etil)-2-metil-4-tiazol-karboxamidot szokásos eljárással sósavas sóvá alakítjuk, majd a sót etanolból átkristályosítjuk. Fehér kristályos N-(2-nitrooxi-etil)-2-metil-4-tiazol-karboxamid-hidrokloridot kapunk.
Op.: 133-134 °C (bomlik)
IR(Nujol): 3200,1660,1620,1285,880 cm-1 NMR(DMSO-d6,6):2,71 (3H, s), 3,61 (2H, kvartett, J=5Hz),
4,66 (2H, t, J=5Hz),8,12 (IH, s), 8,60(lH,szt,J=5Hz), 12,80(lH,s)
MS(m/e):23l, 185,169,155,126
4. példa (a) A 3(a) példa szerinti eljárással az alábbi vegyületet állítjuk elő:
2-Acetamido-4-tiazolil-acetil-k]orid-hidroklorid IR(Nujol):2660(sz), 1777,1683,1377.
(b) A 3(b) példa szerinti eljárással és ezt követően a 3(c) példa szerinti eljárással az alábbi vegyületet állítjuk elő:
HU 203 227 Β
N-(2-Nitrooxi-etil)-2-(2-acetamido-4-tiazolil) -acetamid-hidroklorid Op.: 82-85 °C (etanol-diizopropil-éter)
IR(Nujol): 3420,3240,1699,1650,1612,1540,1380,
1279^-1
NMR(DMS0-d6,8): 2,12 (3H,s), 3,27-3,68 (4H,m), 4,55 (2H, t, J=5Hz), 6,88 (IH, s),
8,00-9,33 (3H,m)
MS(m/e): 288,245,225,183,43
5. példa
A 3(a), majd a 3(b) példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-acetamido-4-tiazol-karboxamid
IR(Nujol): 3360,3165,3110,1660,1645,1620,1545, 1285,1265,1010,865cm_1
NMR(DMSO-d6,8): 2,18 (3H, s), 3,45 (IH, sz, s), 3,66 (2H, kvartett, J=5Hz), 459 (2H, t, J=5Hz),7,81 (lH,s), 8,11 (lH,t,l=5Hz)
MS (m/e): 274,232,211,198,169,127,43 (2) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-(N-metil-acetamidoH-tiazol-karboxamid
Op.: 134-135 °C (bomlik), (etanol)
IR(Nu jól): 3410,1670,1650,1620,1280,890,870 cm’1 NMR(DMSO-d6,8): 2,40 (3H, s) 3,4-3,9 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,68 (2H, t, J=5Hz) 7,80 (1H, s),
8,51 (lH,szt,J=5Hz)
MS(m/e): 288,246,212,183,141,43 (3) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-benzamido-4-tiazol-karboxamid
Op.: 154-155 °C (bomlik), (etilacelát-diizopropil-éter) IR(Nujol)3355,1650,1630,1535,1285,855,705 cm’1 NMR(DMSO-ő6,8): 3,71 (2H, kvartett, J=5Hz), 4,70 (2H,
U=5Hz), 7,4-8,4 (7H,m), 12,60(lH,s)
MS(m/e): 336,283,260,231,105,77 (4) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-(N,N~dimetil-ammo)-4-tiazol-karboxamid
Op.94-95 °C (etilacetát-diizopropil-éter)
IR(Nujol): 3360,3300,3090,1640,1620,1560,1540,
1280,985,875 cm*1
NMR(DMSO-d6,8): 3,08 (6H, s), 3,63 (2H, kvartett, J=6Hz), 4,67 (2H, t, J=6Hz), 7,38 (IH, s), 8,30(lH,szt,J=6Hz)
MS(m/e):260,215,197,184,155,127 (5) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-(metil-amino)-4-tiazol-karboxamid
Op.:68-70°C
IR(Nujol): 3350,3220,3110,1645,1630,1585,1540,
1285,860 cm'1
NMR(CDC13 8): 3,00 (3H, s), 3,76 (2H, kvartett,
J=6Hz), 4,63 (2H, tJ=6Hz), 5,5 (IH, szs), 7,37 (lH,s), 7,56 (lH.szs)
MS(m/e): 246,183,170,141,113ts (6) N -(2-Nitrooxi-etil)-2,5-dimetil-4-tiazol-karboxamid
Op.:l 14-116°C(etanol-diizopropil-éter)
IR(Nujol): 1650,1610,1280,880αηNMR(DMSO-d6,8): (IH, sz, t, J=6 Hz): 2,64 (3h, S),
271 (3h, S), 363 (2H, kvartett, J=6Hz),
4,69 (2H,t,J=6Hz), 8,49
MS(m/e): 199,182,169,140 (7) N-[l, 1 -Bisz(nitrooxi-metil)-etil]-2-metil-4-tiazolkarboxamid
Op.: 78-81 °C (diizopropil-éter-hexán)
JR(Nujol): 3380,3130,1660,1625,1530,1285,995,
870,760 cm'1
NMR(CDCI3,8): 1,57 (3H, s), 2,70 (3H, s), 4,83 (2H, d, J=7Hz), 4,98 (2H, d, J=7Hz), 7,40 (IH, sz s),7,95(lH,s)
MS(m/e): 244,126
N-[ 1,1 -Bisz(nitrooxi-metil)-2-nitrooxi-etü]-2metil-4-tiazol-karboxamid
Op. 102-104 °C (etilacetát-diizopropil-éter)
IR(Nujol): 3250,1650,1630,1270,855 cm1 NMR(CDC13,8)2,72 (3H, s), 5,00 (6H, s), 7,60 (IH, sz
s),7,98(lH,s)
MS(m/e): 305,242,126 (9) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-morfolino-4-tiazol-karboxamid
Op.: 127-128 °C
IR(Nu jól): 3200,1632,1603,1516,1282,1230,1108, 893 cm1
NMR(DMSO-d6,8): 3, -4,0 (1 OH, m), 4,66 (2H, t, J=5Hz), 7,49 (IH, s), 8,32 (IH, sz t, J=6Hz)
MS(m/e): 302,239,226,197 (10) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-piperidino-4-tiazol-karboxamid
Op.: 96-98 °C (bomlik), (hexán-etilacetát)
IR(Nu jól): 3280,1640,1620,1530,1282 cm1 NMR(CDC13,8):1,42-2,00 C-6H, m), 322-3,93 (4H,
m), 4,63 (2H, t, J=5Hz), 7,37 (IH, s), 747 (lH,szs)
MS(m/e):300,237,224,195 (11) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-fenil-4-tiazol-karboxamid O.p: 94-95 °C
IR(Nu jól): 3280,1655,1620,1540,1282 cm1 NMR:3,47-3,93 (2H, m), 4,73 (2H, t, J=5Hz),7,427,77 (3H, m), 7,93-828 (2H, m), 8,35 (lH,s), 8,60-9,03 (lH.m)
MS(m/e):293,247,230,217,188 (12) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-(3-piridil)-4-tiazol-karboxamid
Op.: 121-126 °C (bomlik), (hexán-kloroform) IR(Nujol): 3255,1650,1600,1536,1280 cm’1 NMR(DMSO-dó, 8): 3,52-3,95 (2H, m), 4,72 (2H, t,
J=5Hz), 7,60 (IH, dd, J=6,8Hz), 8288,57 (2H, m), 8,63-9,05 (2H, m),
9,30(1 H,d,J=2Hz)
MS(m/e): 294,248231,218,189
-101
HU 203 227 Β (13) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-(lauroil-amino)-4-tiazolkarboxamid
Op.:122-126 °C (bomlik) (diizopropil-éter-etilacetát) IR(Nujol):3130,1675, (váll), 1630,1542,1281 cm’1 NMR(CDC13, δ): 0,67-1,67 (21H, m), 2,55 (2H, sz t,
J-7Hz), 3,67 (4,00(2H, m), 4,65 (2H, t, J=5Hz), 7,43 (1H, szs), 7,77 (1H, s), 9,33 (lH.sz.s)
MS(m/e):414,351,183,155,127 (14) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-butiramido-4-tiazol-karboxamid
Op.: 83-86 °C (bomlik)
IR(Nujol): 3390,3145,1630,1540,1280 cm’1 NMR(CDC13,8):1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,50-2,35 (2H,
m), 2,53 (2H, t, J=7Hz), 3,60-4,00 (2H, m), 4,65 (2H, t, J =5Hz), 7,43 (1H, sz s), 7,77(lH,s),9,37(lH,szs)
MS(m/e): 302,239,232,226,197,169,71,43 (15) N-(2-Nitrooxi-etü)-2-[(metoxi-karbonü)-amino]-4-tiazol-karboxamid
IR(Nujol): 3360 (váll), 3170,1718,1622 (sz), 1540,
1280 cm1
NMR(CDG3, δ): 3,64-3,89 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,66 (2H, t, J=5Hz), 7,40(lH,szs), 7,77(1H, s), 8,29(lH,szs)
MS(m/e)290,227,214,185,59 (16) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-(3-metil-ureido)-4-tiazolkarboxamid
Op. 128-132 °C (bomlik), (hexán-etanol)
IR(Nujol):3360,1700,1620,1530 (st), 1280 cm'1 NMR(DSO-d6, δ): 2,73(3H, d, J=4Hz), 3,45-3,87 (2H,
m),4,68 (2H,t,J=5Hz), 6,50-6,83(1H, m), 7,65 (1H, s), 8,00-8,35 (lH,m),
10,48 (1H, szs)
MS(m/e):289,288,226,212,183,46 (17) N-[2,3-Bisz(ni trooxi).propil]-2 -metil -4-tiazolkarboxamid
NMR(DSO-d6, δ):2,70)3Η, s), 3,6-4,05 (2H, m), 4,45,2 (2H, m), 5,3-5,8 (1H, m), 7,7 (1H, sz s),7,97(lH,s)
MS(m/e): 306,243,197,155,126,98
6. példa
A 3(a) ezt követően a 3(b), majd a 3(c), példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(l)N-(2-Nitrooxi-etil)-2-butil-4-tiazol-karboxamidhidroklorid
O.p: 113-114 °C (etanol-diizopropfl-éter)
IR(Nujol): 3180,3050,2580 (váll), 1658,1630,1580,
1282 cm-1
NMR(DMSO-d6,6): 0,92 (3H, t, J-6Hz), 1,10-2,03 (4H, m), 3,03 (2H, sz, t, J=6Hz), 3,433,83 (2H, m), 4,67 (2H, t, J =5Hz),
8,13(1H, s), 8,20 (1H, s), 8,53(1H, szs)
MS(m/e):273,227,211,197,168 (2) N-(2-Nirtooxi-etil)-2-[(N ,N -dimetü-amino)-metiIj-4-tiazol-karboxamid-hidroklorid
Op.l 19-120 °C (bomlik), (etanol)
3340,3075,2550,2450,1655,1625,1540,1280, 1270,8650η-1
NMR(DMSO-d6, δ):2,88 (6H, s), 3,68 (2H, kvartett,
J75Hz), 4,72 (2H, t, J=5Hz), 4,76 (2H, s),
8,47 (1H, s), 8,81 (1H, sz t, J=5Hz), 11 /5 (lH,szs)
MS(m/e): 275,274,231,185,155,126,58,44 (3) N-(2-Nitrooxi-etil)-4-metü-5-tiazol-karboxamidhidroklorid
Opj 76-78 °C (bomlik), (etanol-diizopropil-éter) IR(Nujol):3275,3150,1375,1940,1820,1664,1638,
1609,1538,1282,12740η-1
NMR(DMSO-d6, δ):2,60 (3H, s), 3,61 (2H, q, J=5Hz),
4,69 (2H, t, J=5Hz), 8,30 (2H, s), 8,67 (lH,szt,J=5Hz),9,23(lH,s)
MS(m/e):231,185,168,155,126
7. példa
Az 1. példa majd ezt követően a 3(c) példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) N-(2-Nitrooxi-etil)-2,4-dimetü-5-tiazol-karboxamid-hidroklorid
Op.:122-123 °C (bomlik), (etanol-diizopropil-éter)
IR(Nujol):3175,2270(sz), 1890,1660,1620,1525, 1278 cm-1
NMR(DMSO-d6,2,57 (3H, s), 2,72 (3H, s), 3,59 (2H, q, J25Hz), 4,67 (2H, t, J=5Hz), 8,60 (1H, szs), 12,90( 1H, szs)
MS(m/e):245,199,182,169,140 (2) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-metil-5-tiazol-karboxamidhidroklorid
Op.:l 19-120 °C (bomlik)
IR(Nujol): 3230,2400,1655,1610,1550,1285,880, 860 cm'1
NMR(DMSO-d6,6):2,72 (3H, s), 3,62 (2H, kvartett,
J-5Hz), 4,59 (2H, t, J=5Hz), 8,38 (1H, s), 9,33(lH,sz), 16,1( lH,s)
MS(m/e):231,185,168,155,126,98 (3) N-(2-Nitrooxi-etil)-5-tiazol-karboxamid-hidroklorid
OpJ25°C (bomlik)
IR(Nujol): 3200,3110,3060,2500,1655,1630,1545, 1280,995,860,845 cm’1
NMR(DMSO-d6, δ): 3,64 (2H, kvartett, J =5 Hz), 4,71 (2H, t, J75Hz), 8,62 (1H, s), 9,3 (1H, szs), 9,31 (lH,s), 11,80 (lH,s)
MS(m/e): 171,154,141,112,84 (4) N-(3-Nitrooxi-propil)-2-metil-4-tiazol-karboxamid-hidroklorid
Op.: 133-135 °C (bomlik), (etanol)
IR(Nujol):3180,3060,2650,1660,1620,1550,1280, 875 cm’1
-111
HU 203 227 Β
NMR(DMSO-dó, δ):1,93 (2H, kvintett, J=7Hz), 2,73 (3H, s), 3,38 (2H, kvartett, J=7Hz), 4,58 (2H, t, J=7Hz), 8,14 (IH, s), 8,60 (IH, sz t, J=7Hz), 12,03 (lH,s)
MS(m/e): 245,199,183,169,155,126,98 (5) N-[2-(2-Nitrooxi-etoxi)-etil]-2-metil-4-tiazolkarboxamid-hidroklorid
Op.: 125-127 °C (bomlik), (diizopropanol, alkohol) IR(Nujol):3190,3060,1650,1630,1560,1290,900,
860 cm'1
NMR(DMSO-d6, δ)2,70 (3H, s), 3,3-3,9 (6H, m), 4,554,8 (2H, m), 8,13 (ÍH, s), 8,26 (ÍH, sz t, J=6Hz),9,73(lH,s)
MS(m/e): 276,229,200,185,169,155,126,98 (6) N-(4-Nitrooxi-butil)-2-metil-4-tiazol-karboxamid-hidroklorid
Op.: 148-150 °C (bomlik),(izopropanol)
IR(Nujol): 3200,3080,1665,1625,1560,1285 cm'1 NMR(DMSO-d6, δ):1,65 (4H, m), 2,73 (3H, s), 3,32 (2H, m), 4,57 (2H, t, J=6Hz), 8,13 (IH, s),
8,47 (lH,sz), 12,57 (lH,s)
MS(m/e):260,259,213,155,126 í7)N-[2-(2-Nitrooxi-etoxi)-etil]-4-tiazol~karboxamid-hidroklorid
Op.:86-88 °C(etanol-diizopropil-éter)
IR(Nujol): 3400,3220,3055,1905,1640 (sz), 1540, 1280 cm1
NMR(DMSO-d6, δ): 3,35-4,02(6H, m), 4,58-4,90 (2H, m), 8,23 (IH, s), 8,20-8,67 (IH, m), 8,37 (1H, d, J=2Hz), 9,25 (IH, d, J72Hz)
MS(m/e):215,185,171,155,141,112 & példa
A 3(a) példa, majd a 3(b) példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) N-(2-Nitrooxi-etil)-4-tiazol-karboxamid IR(Nujol): 3300,3070,1648,1620,1535,1277 cm1 (2) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-amino-4-tiazol-karboxamid IR(Nujol): 3350,3280,3175,1635 (váll), 1620 (váll),
1605,1542,1522,1282^1 (3) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-klór-4-tiazol-karboxamid IR(Nujol)83315,3080,1640 (váll), 1615,1535,1280 cm'1 (4) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-tiazol-karboxamid IR(Nujol): 3280,3085,1650,1520,1275 cm'1 (5) N-(2-Nitrooxi-etil)-5-metil-2-tiazol-karboxamid IR(Nu jól): 3300,1650, (váll), 1625,1540,1280 cm'1 (6) N,N’-Bisz(2-nitrooxi-etü)-2,4-tiazol-dikarboxamid IR(Nujol):3410,1671,1625,1610,1540,1280 cm’1 (7) N-(2-Nitrooxi-etil)-3-(2-metil-4-tiazolil)-(E)-akroloilamid
IR(Nujol):3200,3105,1645,1610,1550,1280 cm1 (8) N-(2-Nitrooxi-etil)-3-(4 -tiazolil)-(E)-akriloilamíd IR(Nujol): 3250,3080,1650,1620,1558,1277 cm’1 (9) N,N’-Bisz(2-nitrooxi-etil)-2,5-tiazol-dikarboxamid IR(Nujol): 3300,3230,1625,1610,1515,1275,865,
845 cm1 (10) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-metil-4-oxazol-karboxamid
IR(Nujol): 3380,3090,1650,1630,1605,1510,1280, 1010,980,885 cm1 (11) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-(trifluor-metil)-5-tiazolkarboxamid
IR(Nujól): 3320,1625,1550,1290,1280,1150,1040, 860 cm1 (12) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-(trifluor-metil)-4-tiazolkarboxamid
IR(Nujól): 3270,1650,1620,1535,1275 cm1 (13) N-[2-(2-Nitrooxi-etoxi)-etil]-2-metil-5-tiazolkarboxamid
IR(Nujol): 3310, 1610, 1560, 1275, 1120, 870, 850 cm1 (14) N-[2-(2-Nitrooxi-etoxi)-etil]-5-tiazol-karboxamid
IR(Nujol):3280,3070,1660,1620,1540,1280,
1110 cm1 (15) N-[2-(2-Nitrooxi-etoxi)-etil]-2-metil-4-tiazolkarboxamid
IR(Nujol): 3400,3130,3100,1650,1620,1605,1580,
1510,1285,860 cm1 (16) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-fenil-5-tiazol-karboxamid IR(Nujol): 1300,1622,1550,1278 cm1 (17) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-(3-nitro-fenil)~4-tiazolkarboxamid
IR(Nujol):3395,3110,1650,1620,1520,1340,
1272 cm1 (18) N-(2-Nitrooxi-etil)~2-(2-nitro-fenil)-4-tiazolkarboxamid
IR(Nujol): 3400,3120,1655 (váll), 1625,1525,1357, 1280 cm1 (19) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-metil-4-tiazol-karboxamid IR(Nujol):3280,3135,1647,1618,1545,1278 cm1
9. példa
A 3(a), a 3(b), majd a 3(c) példák szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) N-(2-Nitrooxi-etil)-2,4-dimetil-5-tiazol-karboxamid-hidroklorid
-121
HU 203 227 Β
IR(Nujol): 3175,2270 (sz), 1890,1660,1620,1525,
1278 cm'1 (2) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-metil-5-tiazol-karboxamidhidroklorid
IR(NujoI): 3230,2400,1655,1610,1550,1285,880, 860 cm'1 (3) N-(2-Nitrooxi-etil)-5-tiazol-karboxamid-hidroklorid
IR(Nujol): 3200,3110,3060,2500,1644,1630,1545, 1280,995,860,845 cm'1 (4) N-(3-Nitrooxi-propil)-2-metil-4-tiazol-karboxamíd -hidroklorid
IR(Nujol):3180,3060,2650,1660,1620,1550,1280, 875 cm'1 (5) N-[2-(2-Nitrooxi-etoxi)-etil]-2-metü-4-tiazolkarboxamid-hidroklorid
IR(Nujol):3190,3060,1650,1630,1560,1290,900, 860 cm'1 (6) N-(4-Nitrooxi-butil)-2-metiM-tiazol-karboxamid-hidroklorid
IR(Nujol): 3200,3080,1665,1625,1560,1285 cm'1 (7) N-[2-(2-Nitrooxi-etoxi)-etü]-4-tiazol-karboxamid-hidroklorid
IR(Nujol): 3400,3220,3055,1905,1640 (sz), 1540, 1280 cm'1
10. példa
Az 1. példa, majd a 3(c) példa szerinti eljárással az alábbi vegyületet állítjuk elő; N-(2-Nitrooxi-etil)-2-(2-acetamido-4-tiazolil)-acetamid-hídroklorid
IR(Nujol): 3420,3240,1699,1650,1612,1540,1380,
1279 cm'1
11. példa
Az 1. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-acetamido-4-tiazol-karboxamld
IR(NujoI): 3360,3165,3110,1660,1645,1620,1545, 1285,1265,1010,865 cm'1 (2) N -(2-Nitrooxi-etil)-2-(N-metil-acetamido)-4-tiazol-karboxamid
IR(Nujol):3410,1670,1650,1620,1280,890,870 cm' (3) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-benzamido-4-tiazol-karboxamld
IR(Nujol): 3355,1650,1630,1535,1285,855,705 cm'1 (4) N-(2-Nitrooxi-etíl)-2-(N,N-dimetíl-amino)-4-tiazol-karboxamid
IR(Nujol): 3360,3300,3090,1640,1620,1560,1540, 1280,985,875 cm'1 (5) N -(2-Nitrooxi-etil)-2-(metil-amino)-4-tiazol-karboxamid
IR(Nujol): 3350,3220,3110,1645,1630,1585,1540, 1285,8600η-1 (6) N-(2-Nitrooxi-etil)-2,5-dimetil-4-tiazol-karboxamid
IR(Nujol): 1650,1610,1280,880 cm'1 (7) N-[ 1,1 -Bisz(nitrooxi-metil)-etil]-2-metil-4-tiazolkarboxamid
IR(Nujol): 3380,3130,1660,1625,1530,1285,995, 870,760 cm'1 (8) N-[ 1,1 -Bisz(nitrooxi-metil)-2-nitrooxi-etil]-2metil-4-tiazol-karboxamid
IR(Nujol): 3250,1650,1630,1270,855 cm'1 (9) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-morfolino-4-tiazol-karboxamid
IR(Nujol): 3200,1632,1603,1516,1282,1230,1108, 893 cm'1 (10) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-piperidino-4-tiazol-karboxamid
IR(Nujol): 3280,1640,1620,1530,1282 0η-1 (11) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-fenil-4-tiazol-karboxamid IR(Nujol): 3280,1655,1620,1540,1282 0η-1 (12) N-(2-Nitrooxi-etíl)-2-(3-piridiI)-4-tiazol-karboxamid
IR(Nujol): 3255,1650,1600,1536,1280 cm'1 (13) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-(lauroil-amino)-4-tiazolkarboxamid
IR(Nujol):3130,1675(váll), 1630,1542,1281 cm'1 (14N-(2-Nitrooxi-etil)-2-butiramido-4-tiazol-karboxamid
IR(Nujol):3390,3145,1630,1540,1280 cm'1 (15) N-(2-Nitrooxi-etíl)-2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4-tiazol-karboxamid IR(film):3360(váll),3170,1718,1622 (sz), 1540,
1280cm'1 (16) N -(2-Nitrooxi-etil)-2-(3-metil-ureido)-4-tiazolkarboxamid
IR(Nujol): 3360,1700,1620,1530 (sz), 1280 cm'1 (17) N-[2,3-Bisz(nitro-oxi)-propíl]-2-metil-4-tiazol-karboxamid
NMR(DMSO-d6, δ):2,70(3Η, s), 3,6-4,05 (2H, m),4,45,2 (2H, m), 5,3-5,8 (ÍH, m), 7,7 (1H, sz s),7,97(lH,s)
12. példa
Az 1. példa, majd a 3(c) példa szerinti eljárással az lábbi vegyületeket állítjuk elő:
(l)N-(2-Nitrooxi-etü)-2-butil-4-tiazol-karboxamidhidroklorid
-131
HU 203 227 Β
IR(Nujol): 3180,3050,2580 (váll), 1658,1630,1580,
1282 cm'1 (2) N-(2-Nitrooxi-etil)-2-/N,N-dimetü-amino-metil)4-tiazol-karboxamid-hidroklorid
IR(Nujol): 3340,3075,1550,1450,1655,1625,1540, 5
1280,1270,8750η-1 (3) N-(2-Nitrooxi-etil)-4-metil-5-tiazol-karboxamidhidroklorid
IR(Nujol):3275,3150,2375,1940,1820,1664,1638, 10
1609,1538,1282,1274 cm’1.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyület vagy sói 16 előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, halogén-/1—4 szénatomszámú)-alkilcsoport, halogénatom, adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, morfolino-, piperi- 20 dino- vagy piridilcsoport, aminocsoport, mely 14 szénatomszámú alkil-, 1-14 szénatomszámú alkanoil-, benzoil-, 1-5 széna tomszámú alkoxi-karbonil- vagy N-(l-4 szénatomszámú)-alkil-karbamoil szubsztituens(eke)t tartalmazhat, vagy N,N- 26 bisz(l-4 szénatomszámú)-alkil-amino-(l-4 szénatomszámú)-alkil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy N-[nitro-oxi(l-4 szénatomszámú)-alkil]-karbamoil-csoport; 30
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    Y jelentése egy kötés, 1-4 szénatomszámú alkiléncsoport vagy 2-4 szénatomszámú alkeniléncsoport és
    Z jelentése 1-6 szénatomszámú alkiléncsoport, 35 amely nitro-oxi-csoport-szubsztituens(eke)t tartalmazhat vagy 1-4 szénatomszámú alkilén-oxi(1 -4 széna tomszámú)-alkilén-csoport,
    a) egy (Π) általános képletű vegyületet vagy karboxilcsoporton reaktív származékát vagy sóját, ahol az ál- 40 talános képletben
    Rí.R^X és Y jelentése a fent megadott, egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel vagy aminocsoporton reaktív származékával vagy sójával, ahol az általános képletben
    Z jelentése a fent megadott, reagáltatjuk, és az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját elkülönítjük, ahol az általános képletben R1, R2, X, Y és Z jelentése a fent megadott; vagy
    b) Egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol az általános képletben
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy N-[hidroxi-(l-4 szénatomszámú)-alkil]karbamoilj-csoport, nitrálószerrel reagáltatjuk és az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját elkülönítjük, ahol az általános képletben
    R1, R2, X, Y és Z jelentése a fent megadott. (Elsőbbsége: 1987.07.19.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2, X és Z az S
    1, igénypontban megadott és Y jelentése egy kötés, j metiléncsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkilénoxi(1-4 szénatomszámú)-alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1987.07.20.) j
  3. 3. Eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására j azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont j szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol !
    r1,r2,x,y és Z az 1. igénypontban megadott, vagy !
    gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hígító- és/vagy adalékanyagokkal j gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: }
    1988.07.19.) *
  4. 4. Eljárás gyógyszerészeti formált alak elő- i állítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 2. j igénypont szerint előállított (I) általános képletű ve- ;
    gyületet, ahol R1, R2,X, Y és Z a 2. igénypontban meg- j adott, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját i gyógyszerészetileg elfogadható hígító és/vagy adalék- J anyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (El- ] sőbbsége: 1987.07.20.) }
HU883775A 1987-07-20 1988-07-19 Process for producing nitrate derivatives of oxazole and thiazole compounds and pharmaceutical compositions comprising same HU203227B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878717068A GB8717068D0 (en) 1987-07-20 1987-07-20 Nitric ester derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47551A HUT47551A (en) 1989-03-28
HU203227B true HU203227B (en) 1991-06-28

Family

ID=10620954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883775A HU203227B (en) 1987-07-20 1988-07-19 Process for producing nitrate derivatives of oxazole and thiazole compounds and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4923886A (hu)
EP (1) EP0300400B1 (hu)
JP (1) JPH0228167A (hu)
KR (1) KR890002067A (hu)
CN (1) CN1021046C (hu)
AT (1) ATE102928T1 (hu)
AU (1) AU623858B2 (hu)
DE (1) DE3888415T2 (hu)
DK (1) DK375988A (hu)
FI (1) FI883402A (hu)
GB (1) GB8717068D0 (hu)
HU (1) HU203227B (hu)
IL (1) IL86959A (hu)
MX (1) MX12317A (hu)
NO (1) NO172049C (hu)
PH (1) PH24481A (hu)
PT (1) PT88019B (hu)
SU (2) SU1706388A3 (hu)
ZA (1) ZA884987B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3941438A1 (de) * 1989-12-15 1991-06-20 Hoechst Ag Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
IT1243367B (it) * 1990-07-26 1994-06-10 Italfarmaco Spa Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare
US5298516A (en) * 1991-03-27 1994-03-29 Sankyo Company, Limited Thiazolidone compounds and method of using the same as a vasodilator
JP3454531B2 (ja) * 1991-11-07 2003-10-06 三共株式会社 ニトロキシアルキルアミド誘導体
IT1256450B (it) * 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
CN1092649C (zh) * 1994-12-15 2002-10-16 三共株式会社 噻唑烷酮化合物或以其作为有效成分的心绞痛治疗剂或预防剂
CA2214386C (en) * 1995-03-02 2001-12-04 Sadao Ishihara Optically active thiazolidinone derivatives
US5925658A (en) * 1995-03-02 1999-07-20 Sankyo Company, Limited Optically active thiazolidinone derivative
IL120531A (en) * 1997-03-26 2006-12-31 Yissum Res Dev Co Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
WO2000062778A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6933308B2 (en) * 2002-12-20 2005-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Aminoalkyl thiazole derivatives as KCNQ modulators
US7273866B2 (en) * 2002-12-20 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-aryl thiazole derivatives as KCNQ modulators
US8134010B2 (en) * 2004-05-05 2012-03-13 Renopharm Ltd. Thiazole-based nitric oxide donors having aryl substituent(s) and uses thereof
US7968575B2 (en) * 2004-05-05 2011-06-28 Renopharm Ltd. Nitric oxide donors and uses thereof
WO2005105765A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Renopharm Ltd. Nitric oxide donors and uses thereof
DE102009037555A1 (de) * 2009-08-13 2011-03-03 Synovo Gmbh Ein neuartiges, schonendes Verfahren zur direkten Nitrierung von Hydroxyl-, Thiol- und Aminogruppen in organischen Molekülen mittels in situ generiertem Kohlensäuredinitrat
KR101045041B1 (ko) * 2009-10-27 2011-06-28 (주)에스엠이엔지 봉합침 제조방법
WO2013060673A1 (en) * 2011-10-24 2013-05-02 Nicox S.A. Quinone based nitric oxide donating compounds
RU2015105097A (ru) * 2012-08-23 2016-10-10 Кардиолинкс Аг Композиции аминоалкилнитрата с пролонгированным высвобождением

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200640A (en) * 1976-04-02 1980-04-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use
DE3244178A1 (de) * 1982-11-30 1984-05-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE3433383A1 (de) * 1984-09-12 1986-03-20 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue phenyl-acetonitril-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0228167A (ja) 1990-01-30
FI883402A0 (fi) 1988-07-18
CN1021046C (zh) 1993-06-02
HUT47551A (en) 1989-03-28
GB8717068D0 (en) 1987-08-26
PT88019A (pt) 1989-06-30
DE3888415D1 (de) 1994-04-21
AU1919988A (en) 1989-01-27
EP0300400A1 (en) 1989-01-25
MX12317A (es) 1993-09-01
NO172049B (no) 1993-02-22
PT88019B (pt) 1995-03-01
KR890002067A (ko) 1989-04-07
US4923886A (en) 1990-05-08
IL86959A0 (en) 1988-12-30
DK375988D0 (da) 1988-07-06
DE3888415T2 (de) 1994-07-14
JPH0331709B2 (hu) 1991-05-08
US5010093A (en) 1991-04-23
CN1031226A (zh) 1989-02-22
EP0300400B1 (en) 1994-03-16
PH24481A (en) 1990-07-18
ATE102928T1 (de) 1994-04-15
ZA884987B (en) 1989-05-30
DK375988A (da) 1989-01-21
AU623858B2 (en) 1992-05-28
NO883208L (no) 1989-01-23
FI883402A (fi) 1989-01-21
SU1760984A3 (ru) 1992-09-07
IL86959A (en) 1992-12-01
SU1706388A3 (ru) 1992-01-15
NO883208D0 (no) 1988-07-19
NO172049C (no) 1993-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203227B (en) Process for producing nitrate derivatives of oxazole and thiazole compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US5393768A (en) Leukotriene antagonists
US5719168A (en) Acetamide derivatives and their use as feeding behaviour modifiers
US4226878A (en) Imidazole derivative
EP0548949B1 (en) Fused benzeneoxyacetic acid derivatives
CZ281894B6 (cs) Benzamidy
PL194784B1 (pl) Nowe związki amidynowe, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny zawierający je i zastosowanie tych związków jako inhibitory syntazy tlenku azotu
KR0174283B1 (ko) 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체
JP2002506056A (ja) 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用であるハロゲン化アミジノアミノ酸誘導体
HU213405B (en) Process for producing new benzoic acid derivatives having cardiovascular activity and pharmaceutical compns. comprising the said compds.
WO2004026851A1 (en) 3-(3,5-disubstituted-4-hydroxyphenyl)propionamide derivatives as cathepsin b inhibitors
PL175707B1 (pl) Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu
EP0375510A1 (fr) Dérivés d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
JPH0841006A (ja) ジウレア誘導体
CA2123101C (en) Nitroxyalkylamide derivative
JPH0515704B2 (hu)
US20230017312A1 (en) Centrally active p38alpha inhibiting compounds
JPH0451554B2 (hu)
JP2000506156A (ja) エンドセリン転化酵素の阻害剤としてのレトロアミド結合を含有する新規の硫黄誘導体
IE910126A1 (en) Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4- and¹-2,5-dicarboxylic acids, a process for the preparation¹thereof, and the use thereof
CZ282341B6 (cs) Nové isobutylsubstituované amidy kyseliny methansulfonyl-chinolylmethoxyfenyl-cykloalkyloctové
JPH02169583A (ja) ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
JP2004137284A (ja) ２−スルファモイル安息香酸誘導体
JPH05178832A (ja) 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee