NO172049B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive salpetersyreesterderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive salpetersyreesterderivater Download PDF

Info

Publication number
NO172049B
NO172049B NO883208A NO883208A NO172049B NO 172049 B NO172049 B NO 172049B NO 883208 A NO883208 A NO 883208A NO 883208 A NO883208 A NO 883208A NO 172049 B NO172049 B NO 172049B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
nujol
thiazolecarboxamide
nitrooxyethyl
nmr
ppm
Prior art date
Application number
NO883208A
Other languages
English (en)
Other versions
NO883208L (no
NO883208D0 (no
NO172049C (no
Inventor
Youichi Shiokawa
Koichi Takimoto
Kohei Takenaka
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO883208D0 publication Critical patent/NO883208D0/no
Publication of NO883208L publication Critical patent/NO883208L/no
Publication of NO172049B publication Critical patent/NO172049B/no
Publication of NO172049C publication Critical patent/NO172049C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive salpetersyreesterderivater og salter derav, særlig farmasøytisk akseptable salter derav, som har vasodilaterende virkninger og som kan anvendes i et farmasøytisk preparat for terapeutisk behandling av kardiovaskulære sykdommer hos mennesker.
De nye salpetersyreesterderivater og farmasøytisk akseptable salter derav har sterk virkning og meget langvarig effektivitet som vasodilator, og kan anvendes til behandling av kardiovaskulære sykdommer så som coronarinsufficiens,
angina pectoris eller myocardieinfarkt.
Med hensyn til den kjente teknikk innenfor dette område er f.eks. følgende forbindelse, som nu er under utvikling, kjent:
En slik kjent forbindelse oppviser vasodilaterende virkninger, men varigheten derav er imidlertid meget kort. I en slik situasjon er forbindelser som har sterke vasodilaterende virkninger og lang varighet, i høy grad ønskede.
Som resultat av omfattende undersøkelser har oppfinnerne
kunnet oppnå salpetersyreesterderivatet som har sterke virkninger og lang varighet, og som er av stor anvendelighet som vasodilaterende middel.
Salpetersyreesterderivatet fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan illustreres ved følgende formel:
hvor
R<1> betegner hydrogen, C1-C6 alkyl, halogen(Ci-Cg)alkyl,
halogen, fenyl, nitrofenyl, pyridyl, morfolino, piperidino, amino, C1-C24 alkanoylamino, benzamido, cl~c6 alkoksykarbonylamino, N-Ci-Cg alkylamino, N,N-di(C1-C6)alkylamino, N-C1-C6 alkyl-N-Ci-C6
alkanoylamino, 3-C1-C6 alkylureido eller N,N-di (cl~c6)alkylamino(C1-C6)alkyl,
R<2> betegner hydrogen, C1-C6 alkyl eller N-[nitrooksy-(C1-C6)alkyl]karbamoyl,
X betegner -O- eller -S-,
Y betegner en enkel binding, C1-C6 alkylen eller C2-C6
alkenylen, og
Z betegner C±- Cq alkylen C±- Ce alkylen substituert med én eller to nitrooksy-grupper, eller C1-C6 alkylenoksy(C1-C6)alkylen.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse ved de fremgangsmåter som er illustrert ved følgende reaksjonsskjemaer.
Fremgangsmåte 1
eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen eller et salt derav Fremgangsmåte 2 eller et salt derav r
hvor R<1>, R<2>, X, Y og Z hver er som definert ovenfor,
og
R<2>a er hydrogen, Cy- C§ alkyl eller N-[hydroksy-(C^-Cg) alkyl]karbamoyl.
Blant utgangsforbindelsene i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse er forbindelsen (IV) hittil ukjent og kan fremstilles ved de fremgangsmåter som er illustrert i følgende reaksjonsskjemaer, eller ved en konvensjonell fremgangsmåte.
hvor R<1>, R<2>, R2a/ X, Y og Z hver er som definert ovenfor,
R<2>b betegner hydrogen, C-L-Cg alkyl eller -COOR<3>, i hvilken R<3> er som definert nedenfor,
R<3> betegner en karboksybeskyttelsesgruppe, og
R<*> betegner en syrerest.
Hensiktsmessige farmasøytisk akseptable salter av de omhandlede forbindelser (I) er konvensjonelle ikke-toksiske salter og omfatter et syreaddisjonssalt så som et organisk syresalt (f.eks. acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, formiat, toluensulfonat, etc), et uorganisk syresalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, nitrat, fosfat, etc), eller et salt med en aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, etc.) eller lignende.
I den foregående og etterfølgende del av beskrivelsen for-klares i detaljer hensiktsmessige eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner som ligger innenfor den foreliggende oppfinnelses rammer.
Uttrykket "C^^-Cg alkyl" betegner hensiktsmessig metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, tert.pentyl, heksyl og lignende, og fortrinnsvis en gruppe med 1-4 karbonatomer.
Uttrykket "halogen" kan hensiktsmessig omfatte klor, brom, fluor og jod.
Uttrykket "N-C^^-Cg alkyl-N-C-L-Cgalkanoylamino" kan f.eks. være N-metyl-N-acetylamino, N-etyl-N-acetylamino, N-propyl-N-acetylamino, N-metyl-N-propionylamino eller N-heksyl-N-heksanoylamino, hvor N- (C^J alkyl-N- (C^.J alkanoylamino foretrekkes, og N-metyl-N-acetylamino særlig foretrekkes.
Uttrykket "N,N-di(C1-C6)alkylamino(C^-Cg)alkyl" kan hensiktsmessig omfatte N,N-dimetylaminometyl, N,N-dietylaminometyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dimetylaminopropyl, N,N-dipropylaminopropyl, N,N-diheksylaminoheksyl og lignende, hvor N,N-di (Ci-4) alkylamino (CX.J alkyl foretrekkes, og N,N-dimetyl-aminometyl særlig foretrekkes.
Uttrykket "N-[nitrooksy (C-L-Cg) alkyl]karbamoyl" kan hensiktsmessig omfatte N-(nitrooksymetyl)karbamoyl, N-(2-nitrooksyetyl ) karbamoyl , N-(3-nitrooksypropyl)karbamoyl, N-(4-nitrooksybutyl)karbamoyl, N-(6-nitrooksyheksyl)karbamoyl og lignende, hvor N-[nitrooksy(C1.A) alkyl]karbamoyl foretrekkes, og N-(2-nitrooksyetyl)karbamoyl særlig foretrekkes.
Uttrykket "N-[hydroksy (C-^-Cg) alkyl]karbamoyl" kan hensiktsmessig omfatte N-(hydroksymetyl)karbamoyl, N-(2-hydroksyetyl)-karbamoyl, N-(3-hydroksypropy1)karbamoyl, N-(4-hydroksybuty1)-karbamoyl, N-(6-hydroksyheksyl)karbamoyl og lignende, hvor den foretrukne er N-[hydroksy (C^) alkyl]karbamoyl, og den mest
foretrukne er N-(2-hydroksyetyl)karbamoyl.
Uttrykket "halogen (C-^-Cg) alkyl" kan hensiktsmessig omfatte mono- eller di- eller trihalogen(C-L-Cg) alkyl så som klormetyl, brometyl, difluormetyl, trifluormetyl og lignende, hvor triha-logen(C]_4) alkyl foretrekkes, og trifluormetyl særlig foretrekkes .
Uttrykket "C2-Cg alkenylen" kan hensiktsmessig omfatte vinylen, propenylen og lignende, hvor C2.A-alkenylen foretrekkes, og vinylen særlig foretrekkes.
Uttrykket "C^-Cg alkylenoksy (C-^-Cg) alkylen" kan hensiktsmessig omfatte metylenoksymetylen, etylenoksyetylen, trimetylenoksy-trimetylen og lignende, hvor C^-alkylenoksy (C^) alkylen foretrekkes, og etylenoksyetylen særlig foretrekkes.
Uttrykket "C1-C24<a>lkanoyl" i uttrykket "C1-<C>24<a>lkanoylamino" kan hensiktsmessig omfatte formyl, acetyl, propionyl, butyryl, succinyl, heksanoyl, heptanoyl, lauroyl, stearoyl, etc. Uttrykket "C-L-Cg alkoksykarbonyl i "C-L-Cg alkoksykarbonylamino" kan f.eks. omfatte metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, tert.pentyloksykarbonyl, heptyloksykarbonyl, etc.
Uttrykket "C-L-Cg alkylen" kan omfatte metylen, etylen, tri-metylen, propylen, tetrametylen, metyltrimetylen, dimetyl-etylen, heksametylen og lignende, fortrinnsvis C^-alkylen, som kan ha en eller to nitrooksy-substituenter.
Uttrykket "karboksybeskyttelsesgruppe" kan hensiktsmessig omfatte en konvensjonell esterdel som kan omfatte lavere alkylester (f.eks. metylester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, tert.butylester, pentylester, tert.pentylester, heksylester, etc.) eller lignende.
Uttrykket "syrerest" kan hensiktsmessig omfatte halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod, etc), acyloksy, i hvilken acyIdelen har den ovennevnte betydning, og lignende.
Fremgangsmåter for fremstilling av den omhandlede forbindelse (I) er beskrevet i detaljer i det følgende.
Fremgangsmåte 1:
Den omhandlede forbindelse (I) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (II) eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen eller et salt derav med forbindelsen (III) eller dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav.
Salter av forbindelsene (II) og (III) kan hensiktsmessig henføres til de som er eksemplifisert for forbindelsen (I).
Reaktivt derivat ved karboksygruppen av forbindelsen (II) kan hensiktsmessig omfatte et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester og lignende. Et hensiktsmessig eksempel kan være et syreklorid, et syreazid; et blandet syreanhydrid med en syre så som substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, etc.); dialkylfosforsyre, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, alkyl-kullsyre, alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre eller tri-kloreddiksyre, etc.) eller aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre, etc); et symmetrisk syreanhydrid; et aktivert amid med imidazol, 4-substitutert imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; eller en aktivert ester (f.eks. cyanometylester, metoksymetylester, dimetyliminometyl [(CH3)2N=CH-] ester, vinylester, propargylester, p-nitro-fenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pen-taklorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenyl-tioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksy-metyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolyltioester, etc.) eller en ester med en N-hydroksy-forbindelse (f.eks. N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid, 1-hydroksy-lH-benzotriazol, l-hydroksy-6-klor-lH-benzotriazol, etc.) og lignende. Disse reaktive derivater kan eventuelt velges blant dem, alt efter den type av forbindelse (II) som skal anvendes.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, diklormetan, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. Disse konvensjonelle oppløsningsmidler kan også anvendes i blanding med vann.
Når forbindelse (II) anvendes i fri syreform eller en saltform derav i reaksjonen, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondenseringsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-(4-diety-laminocykloheksyl)karbodiimid; N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid; N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid; N,N-karbonylbis-(2-metyl-imidazol); pentametylenketen-N-cykloheksylimine; difenylketen-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen; 1,1'-(karbonyldioksy)dibenzotriazol; 1,1'-dibenzotria-zolyloksallat; trialkylfosfitt; etylpolyfosfat; isopropylpo-lyfosfat; fosforoksyklorid (fosforylklorid); fosfortriklorid; tionylklorid; oksalylklorid; trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksybenzisoksazoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfofenyl) isoksa-zoliumhydroksyd-intramolekylært salt; 1-(p-klorbenzensulfony-loksy) -6-klor-lH-benzotriazol ; såkalt Vilsmeier-reagens fremstilt ved omsetning av dimetylformamid med tionylklorid, fosgen, fosforoksyklorid, etc.; eller lignende.
Reaktive derivater ved aminogruppen av forbindelsen (III) kan hensiktsmessig omfatte Schiffs base-type imino eller dens tautomere enamin-type isomer dannet ved omsetning av forbindelsen (III) med en karbonylforbindelse så som aldehyd, keton eller lignende; et silylderivat dannet ved omsetning av forbindelsen (III) med en silylforbindelse så som bis(-trimetylsilyl) acetamid, mono(trimetylsilyl)acetamid, N,N-bis-(trimetylsilyl)urinstoff, eller lignende;
et derivat dannet ved omsetning av forbindelsen (III) med fosfor triklorid eller fosgen og lignende.
Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base så som et alkalimetallhydrogenkarbonat, tri-(lavere)alkylamin, pyridin, N-(lavere)alkylmorforin, N,N-di(lavere)alkylbenzylamin eller lignende. Reaksjonstemperaturen er ikke avgjørende, og reaksjonen utføres vanligvis fra under avkjøling til oppvarming.
Fremgangsmåte 2:
Den omhandlede forbindelse (I) eller et salt derav kan frem stilles ved omsetning av forbindelsen (IV) eller et salt derav med et nitreringsmiddel.
Salt av forbindelsen (IV) kan hensiktsmessig henføres til dem som er eksemplifisert for forbindelsen (I).
Nitreringsmidler anvendt i fremgangsmåten kan hensiktsmessig omfatte salpetersyre, en kombinasjon av eddiksyreanhydrid og salpetersyre eller en kombinasjon av konsentrert svovelsyre og salpetersyre, eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke avgjørende, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling eller ved
omgivelsestemperatur.
Reaksjonen utføres vanligvis uten oppløsningsmiddel eller i et oppløsningsmiddel så som eddiksyre eller andre konvensjonelle oppløsningsmidler som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.
Fremgangsmåter for fremstilling av utgangsforbindelsen (IV) er beskrevet i detaljer i det følgende.
Fremgangsmåte A:
Forbindelsen (Via) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (V) eller et salt derav en Wittig-reaksjon.
Salter av forbindelsene (V) og (Via) kan hensiktsmessig henføres til dem som er eksemplifisert for forbindelsen (I).
Denne reaksjon kan utføres ved en konvensjonell fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 1.
Fremgangsmåte B:
Forbindelsen (VIb) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (VII) eller et salt derav med forbindelsen (VIII) eller et salt derav. Salter av forbindelsene (VIb), (VII) og (VIII) kan hensiktsmessig henføres til dem som er eksemplifisert for forbindelsen (I) •
Denne reaksjon kan utføres ved en konvensjonell fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 5.
Fremgangsmåte C:
Forbindelsen (IV) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (VI) eller et salt derav med forbindelsen (IX) eller et salt derav.
Salter av forbindelsene (VI) og (IX) kan hensiktsmessig henføres til dem som er eksemplifisert for forbindelsen (I).
Denne reaksjon kan utføres ved en konvensjonell fremgangsmåte som beskrevet i fremstilling 3.
Den således erholdte forbindelse (I) kan omdannes til farma-søytisk akseptable salter derav på konvensjonell måte.
For terapeutiske formål administreres
salpetersyreesterderivatet (I) i en daglig dose på 0,01-100 mg, fortrinnsvis 0,1-50 mg.
De farmasøytiske preparater inneholder som aktiv bestanddel salpetersyreesterderivatet (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en mengde på ca. 0,01 mg til ca. 50 mg, fortrinnsvis ca. 0,01 mg til ca. 10 mg pr. doseenhet til oral og parenteral anvendelse.
En fagmann vil erkjenne at mengden av den aktive bestanddel i doseenhetsformen kan bestemmes under hensyntagen til bestand-delens aktivitet samt vertsmenneskets størrelse. Den aktive bestanddel kan vanligvis formuleres i en fast form så som
tablett, granule, pulver, kapsel, pastill, drops eller suppositorium, eller en suspensjons- eller oppløsningsform så som sirup, injeksjon, emulsjon, lemonade, etc. og lignende. En farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel omfatter faste stoffer eller ikke-toksiske farmasøytisk akseptable væskeformige stoffer. Eksempler på faste stoffer eller væskeformige bærere eller fortynningsmidler er laktose, magnesiumstearat, terra alba, sukrose, maisstivelse, talk, stearinsyre, gelatin, agar, pektin, akasie, jordnøttolje, olivenolje eller sesamolje, kakaosmør, etylenglykol eller andre konvensjonelle stoffer. På lignende måte kan bæreren eller fortynningsmidlet omfatte et tidsforsinkende materiale så som glycerylmonostearat, glyceryldistearat, voks og 1ignende.
Den omhandlede forbindelse (I) og de farmasøytisk akseptable salter derav har ifølge den foreliggende oppfinnelse vasodilaterende virkninger og lang varighet og er nyttige som vasodilaterende middel.
For å vise forbindelsens (I) anvendelighet er de farmakologiske forsøksresultater for den representative forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse vist i det følgende.
fl) Virkning på isolert rotteaorta
Forsøksfremgangsmåte:
Aortaene ble fjernet fra rotter. Spiralstrimler med en lengde på ca. 10 mm ble utskåret fra aorta og suspendert i et organbad inneholdende Tyrode's oppløsning ved 37°C, luftet med en gassblanding av 95% oksygen og 5% kulldioksyd. Strimlenes tonus ble opptatt på en polygraf med en kraftforskyvnings-transducer. Efter at den innledende hviletensjon var innstilt til 0,5 g, ble norepinefrin 3,2 x 10"<8> M satt til organbadet for å oke aortastrimlenes tonus til 0,9-1,1 g.
De kumulative konsentrasjoner av forsøksforbindelsen ble derefter tilsatt, og papaverin 10"<4> M ble til sist tilsatt for å bestemme den maksimale avspenning. ED50-verdier ble beregnet ved interpolasjon fra de gjennomsnittlige kumulative dose-aktivitskurver (virkning av papaverin 10"<4> M = 100%).
Forsøksforbindelser: N-(2-Nitrooksyetyl)-2-metyl-4-tiazolkarboksamid hydroklorid (i det følgende betegnet forbindelse 1), og N-(2-Nitrooksyetyl)-3-pyridinkarboksamid (referanseforbindelse A) (i det følgende betegnet forbindelse A).
Forsøksresultater:
( 2 ) Virkning på normotensive rotter
Forsøksfremgangsmåte:
7 til 9 uker gamle S.D.-hannrotter med et middelarterielt blodtrykk på 100-125 mmHg og en vekt på 245-375 g ble anvendt. Dyrene fikk innført en kanyle i venstre femoralarterie, og middelblodtrykket og hjertefrekvensen ble målt med en trykk- transducer. Medikamentene ble administrert oralt. Dyrene ble sultet i ca. 18 timer forut for oral dosering. Forsøksmedikamentene ble oppløst i saltvann eller etanol og ad-
ministrert i orale doser på 10 mg/kg. Varigheten av halvdelen av den maksimale hypotensive virkning ble beregnet som T 1/2.
Forsøksforbindelser:
Forbindelse 1 og forbindelse A.
Forsøksresultater:
Fra de ovenstående forsøksresultater fremgår det klart at forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse ikke bare har sterkere vasodilaterende virkninger, men også en meget lengere effektivitetsvarighet i forhold til referanse-forbindelsen, hvilket betyr at forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er nyttige til behandling av kardiovaskulære sykdommer.
Det oppløsningsmiddel som ble anvendt til omkrystallisering, er angitt i parentes efter smeltepunktet.
Fremstilling 1
Trietylfosfonoacetat (3,04 ml) ble dråpevis, under omrøring, satt til en suspensjon av 62,8% natriumhydrid (0,59 g) i 1,2-dimetoksyetan (26 ml) ved romtemperatur. Oppløsningen ble derefter omrørt ved samme temperatur i en nitrogenatmosfære i 30 minutter. Til oppløsningen ble 2-metyl-4-tiazolkarbaldehyd (1,30 g) satt i små porsjoner ved romtemperatur i 10 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet og residuet ble opptatt i en mettet vandig oppløsning (50 ml) av natriumklorid. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstrakten ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (94 g) og eluert med kloroform. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå etyl 3-(2-metyl-4-tiazolyl)-(E)-propenat(l,56 g).
Smp.: 65-67°C
IR (Nujol) : 3105, 1700, 1626 cm"<1>
NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,31 (3H, t, J=7Hz), 2,71 (3H, s), 4,26 (2H, q, J=7Hz), 6,72 (1H, d, J=15Hz), 7,40 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=15Hz)
Massespektrum (m/e): 197, 179, 152
Fremstilling 2
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 1.
Etyl 3-(4-tiazolyl)-(E)-propenat
Smp.: 68-71°C
IR (Nujol): 3090, 3050, 1700, 1632 cm"<1>
NMR (CDCI3) : 6 (ppm) = 1,32 (3H, t, J=7Hz) , 4,28 (2H, q, J=7HZ), 6,81 (1H, d, J=15Hz), 7,47 (1H, d, J=2Hz), 7,72 (1H,
d, J=15Hz), 8,82 (1H, d, J=2Hz)
Massespektrum (m/e): 183, 155, 138
Fremstilling 3
En blanding av etyl-4-tiazolkarboksylat (24,49 g) og mono-etanolamin (28,0 ml) ble oppvarmet ved 100°C under omrøring i 1 time og 20 minutter. Efter avkjøling ble blandingen underkastet kolonnekromatografi på silikagel (245 g) og eluert med kloroform. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk for å oppnå en lys brun olje av N-(2-hydroksyetyl)-4-tiazolkarboksamid (25,93 g).
IR (Nujol): 3300 (br), 1620, 1525, 1060 cm"<1>
NMR (CDCI3) : S (ppm) = 3,58-4,15 (5H, m), 7,97 (1H, br s), 8,17 (1H, d, J=2Hz), 8,73 (1H, d, J=2Hz)
Massespektrum (m/e): 155, 141, 112
Fremstilling 4
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 3.
(1) N-(2-Hydroksyetyl)-2-amino-4-tiazolkarboksamid
Smp.: 118-12 0°C (metanol-diisopropyleter)
IR (Nujol): 3380, 3300, 3200, 1708, 1630 (skulder), 1616, 1062 cm"<1>
NMR (DMSC~d6) : S (ppm) = 3,13-3,69 (3H, m) , 4,76 (2H, t, J=5HZ), 7,09 (2H, br S), 7,13 (1H, s), 7,66 (1H, br t, J=5Hz)
Massespektrum (m/e): 187, 169, 156, 127
(2) N-(2-Hydroksyety1)-2-klor-4-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3385, 3250, 3090, 1635, 1540, 1085, 1039 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,12-3,75 (3H, m), 4,73 (2H, t, J=5Hz), 8,23 (2H, br s)
Massespektrum (m/e): 206, 188, 175, 146
(3) N-(2-Hydroksyety1)-2,4-dimetyl-5-tiazolkarboksamid Smp.: 81-83°C
IR (Nujol): 3250 (br), 1620, 1530, 1079 cm"<1>
NMR (CDC13) : S (ppm) = 2,62 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,33-4,17 (5H, m), 6,40-6,92 (1H, m)
Massespektrum (m/e): 200, 183, 169, 140
(4) N-(2-Hydroksyety1)-2-metyl-5-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3310, 3120, 1660, 1550, 1295, 1185, 1055 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 2,67 (3H, s), 3,1-3,8 (4H, m) , 4,73 (1H, t, J=5Hz), 8,21 (1H, s), 8,55 (1H, br s)
Massespektrum (m/e): 186, 168, 155, 126, 98
(5) N-(2-Hydroksyety1)-5-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3270, 3160, 3090, 1650, 1550, 1330, 1245, 1065 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : 6 (ppm) = 3,1-3,8 (4H, m) , 4,76 (1H, t, J=5Hz), 8,52 (1H, s), 8,60 (1H, br s), 9,25 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 172, 154, 141, 129, 112, 84
(6) N-(2-Hydroksyety1)-2-tiazolkarboksamid
IR (Film): 3280 (br), 1640, 1520, 1056 cm"<1>
NMR (CDC13) : S (ppm) = 3,08-4,17 (5H, m), 7,57 (1H, d, J=4Hz), 7,85 (1H, d, J=4Hz), 7,67-8,20 (1H, m)
Massespektrum (m/e): 172, 154, 141, 112
(7) N-(2-Hydroksyety1)-5-metyl-2-tiazolkarboksamid
IR (Film): 3350 (br), 1650, 1535, 1060 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : 6 (ppm) = 2,53 (3H, s) , 3,17-3,77 (4H, m) , 4,75 (1H, br t, J=5Hz), 7,72 (1H, br s), 8,67 (1H, br s)
Massespektrum (m/e): 186, 168, 155, 126
(8) N,N'-Bis(2-hydroksyetyl)-2,4-tiazoldikarboksamid Smp.: 155-158°C (metanol-diisopropyleter)
IR (Nujol): 3275, 1661, 1540, 1070, 1053 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 3,19-3,81 (8H, m) , 4,68-5,04 (2H, m), 8,47 (1H, br t, J=6Hz), 8,53 (1H, s), 8,79 (1H, br t, J=6HZ)
Massespektrum (m/e): 259, 241, 228, 199
(9) N-(2-Hydroksyety1)-3-(2-metyl-4-tiazolyl)-(E)-propenamid IR (Film): 3400 (br), 1655 (br), 1540, 1093 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 2,67 (3H, s) , 3,11-3,60 (4H, m) , 4,69 (1H, t, J=5Hz), 6,82 (1H, d, J=15Hz), 7,38 (1H, t, J=15Hz), 7,73 (1H, s), 8,20 (1H, br t, J=6Hz)
Massespektrum (m/e): 212, 194, 182, 152
(10) N-(2-Hydroksyety1)-3-(4-tiazolyl)-(E)-propenamid
IR (Film): 3260 (br), 3070, 1655, 1540, 1060 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 2,70-3,63 (4H, m) , 4,69 (1H, t, J=5HZ), 6,88 (1H, d, J=15Hz), 7,51 (1H, d, J=15Hz), 7,96 (1H, d, J=2Hz), 8,23 (1H, br t, J=6Hz), 9,19 (1H, d, J=2HZ)
Massespektrum (m/e): 198, 180, 167, 138
(11) N,N'-Bis(2-hydroksyetyl)-2,5-tiazoldikarboksamid
Smp.: 182-184°C (etanol)
IR (Nujol): 3250, 1625, 1540, 1070 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,1-3,8 (8H, m) , 4,77 (2H, t,
J=5Hz), 8,51 (1H, s) , 8,5-9,0 (2H, Itl)
Massespektrum (m/e): 259, 241, 228, 199, 112
(12) N-(2-Hydroksyety1)-2-metyl-4-oksazolkarboksamid
Smp.: 62-63 °C
IR (Nujol): 3350, 3130, 1600, 1505, 1325, 1110, 1080 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) =2,46 (3H, s) , 3,1-3,8 (4H, m) , 4,71 (1H, t, J=5HZ), 8,0 (1H, br t, J=5Hz), 8,43 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 171, 152, 139, 110, 82
(13) N-(2-Hydroksyety 1) -2-trifluormetyl-5-tiazolkarboksamid Smp.: 128-130°C (etylacetat-diisopropyleter)
IR (Nujol): 3390, 3250, 1615, 1155, 1135, 1055, 1040 cm"<1>
NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,84 (1H, s), 3,5-4,1 (4H, m) , 6,5 (1H, br s), 8,26 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 241, 222, 209, 197, 180, 152
(14) N-(2-Hydroksyety1)-2-trifluormetyl-4-tiazolkarboksamid Smp.: 100-101°C (etylacetat-diisopropyleter)
IR (Nujol): 3410, 3260, 3070, 1630, 1540 cm"<1>
NMR (CDCI3) : S (ppm) = 2,61 (1H, m), 3,4-4,1 (4H, m), 7,8 (1H, br s), 8,43 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 241, 222, 209, 180, 152
(15) N-[2-(2-Hydroksyetoksy)etyl]-2-metyl-5-tiazolkarboksamid IR (Film): 3300, 1620, 1540, 1120 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) =2,67 (3H, s) , 3,3-3,7 (8H, m) , 4,59 (1H, t, J=5Hz), 8,24 (1H, s), 8,30 (1H, br t, J=5Hz)
Massespektrum (m/e): 231, 200, 185, 168, 126, 98, 45
(16) N-[2-(2-Hydroksyetoksy)etyl]-5-tiazolkarboksamid
IR (Film): 3250, 1620, 1540 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 3,3-3,7 (8H, m) , 4,59 (1H, t, J=5HZ), 8,52 (1H, S), 8,78 (1H, br t, J=5Hz), 9,28 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 217, 186, 171, 112
(17) N-(3-Hydroksypropy1)-2-metyl-4-tiazolkarboksamid
IR (Film): 3350, 3120, 1640, 1545, 1255, 1180, 1060 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 1,69 (2H, kintet J=7Hz) , 2,71 (3H, s), 3,37 (2H, kvartett, J=7Hz), 3,50 (2H, kvartett J=7Hz), 4,52 (1H, t, J=5HZ), 8,08 (1H, s), 8,31 (1H, br t, J=7Hz)
Massespektrum (m/e): 200, 183, 182, 170, 169, 156, 155, 126, 98, 74
(18) N-[2-(2-Hydroksyetoksy)etyl]-2-metyl-4-tiazolkarboksamid IR (Film): 3400, 3120, 1660, 1550, 1130, 1070 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) =2,73 (3H, s) , 3,2-3,8 (8H, m) , 4,60 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,21 (1H, br t, J=6Hz)
Massespektrum (m/e): 231, 230, 212, 200, 185, 169, 168, 155, 126, 99, 98
(19) N-[2-(2-Hydroksyetoksy)etyl]-4-tiazolkarboksamid
IR (Film): 3380 (br), 3080, 1650, 1540, 1061 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 3,20-3,76 (8H, m) , 4,47-4,72 (1H, m), 8,37 (1H, d, J=2Hz), 8,11-8,61 (1H, m), 9,24 (1H, d, J=2Hz)
Massespektrum (m/e): 217, 186, 141, 112, 84
(20) N-(2-Hydroksyety1)-2-fenyl-5-tiazolkarboksamid
Smp.: 149-152°C (metanol-diisopropyleter)
IR (Nujol): 3330, 3255, 3080, 1625, 1556, 1047 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,17-3,74 (4H, m) , 4,83 (1H, br s) , 7,42-7,70 (3H, m) , 7,87-8,20 (2H, m), 8,51 (1H, s) , 8,78 (1H, br t, J=5Hz)
Massespektrum (m/e): 248, 230, 217, 188, 160
(21) N-(2-Hydroksyety1)-2-(3-nitrofenyl)-4-tiazolkarboksamid
Smp.: 145-146°C (metanol-diisopropyleter)
IR (Nujol): 3395, 3320, 3095, 1640, 1550, 1532, 1347 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,23-3,78 (4H, m) , 4,83 (1H, t, J=5Hz), 7,86 (1H, t, J=8HZ), 8,27-8,73 (3H, m), 8,44 (1H, S), 8,86 (1H, t, J=2Hz)
Massespektrum (m/e): 293, 275, 262, 233
(22) N-(4-Hydroksybutyl)-2-metyl-4-tiazolkarboksamid
IR (Film): 3380, 3120, 1660, 1540 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 1,3-1,8 (4H, m), 2,71 (3H, s), 3,1-3,7 (4H, m), 4,39 (1H, br s), 8,07 (1H, s), 8,27 (1H, br t, J=6Hz)
Massespektrum (m/e): 214, 196, 183, 169, 155, 126
(23) N-[2-(2-Hydroksyetoksy)etyl]-2-metyl-4-oksazolkarboksamid
IR (Film): 3410, 3140, 1650, 1600, 1515, 1310, 1230, 1105, 1065 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : <S (ppm) = 2,46 (3H, s) , 3,2-3,7 (8H, m) , 4,4-4,7 (1H, m), 8,06 (1H, br t, J=5Hz), 8,46 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 184, 169, 153, 152, 139, 110, 82
(24) N-(2-Hydroksyety1)-2-(2-nitrofenyl)-4-tiazolkarboksamid Smp.: 84-86°C
IR (Nujol): 3430, 3365, 3310, 1650, 1540 (skulder), 1535, 1368 cm"1
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,18-3,69 (4H, m) , 4,76 (1H, t, J=5HZ), 7,67-8,28 (4H, m), 8,49 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 293, 276, 262, 233
(25) N-(2-Hydroksyetyl)-2-metyl-4-tiazolkarboksamid
Smp.: 68-70°C
IR (Nujol): 3390, 3220, 1658, 1545, 1069 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 2,73 (3H, s) , 3,17-3,83 (4H, m) , 4,83 (1H, br S), 8,10 (1H, s), 7,97-8,42 (1H, m)
Massespektrum (m/e): 186, 168, 155, 126
Fremstilling 5
En oppløsning av etylbrompyruvat (2,14 g) i etanol (5 ml) ble tilsatt en suspensjon av 3-nitrobenzenkarbotioamid (2,00 g) i etanol (15 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 2 timer og 10 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning under redusert trykk. Til residuet ble satt en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (50 ml) og etylacetat (100 ml). Bunnfallene ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av kloroform og n-heksan for å oppnå etyl 2-(3-nitrofenyl)-4-tiazolkarboksylat (1,59 g).
Smp.: 151-154°C
IR (Nujol): 3130, 3080, 1718, 1525, 1347, 1210 cm"<1>
NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,45 (3H, t, J=7Hz) , 4,49 (2H, q, J=7Hz), 7,68 (1H, t, J=8Hz), 8,28 (1H, s), 7,92-8,55 (2H, m), 8,83 (1H, t, J=2HZ)
Massespektrum (m/e): 278, 250, 233, 206
Fremstilling 6
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 5.
Etyl-2-(2-Nitrofenyl)-4-tiazolkarboksylat
Smp.: 82-84°C (klorform-n-heksan)
IR (Nujol): 3095, 1705, 1516, 1350, 1218, 1100 cm"<1>
NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,42 (3H, t, J=7Hz) , 4,48 (2H, q, J=7Hz), 7,53-8,17 (4H, m), 8,35 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 278, 248, 233, 205
EKSEMPEL 1
Rykende salpetersyre (12,8 ml) ble dråpevis satt til eddiksyreanhydrid (27,4 ml) under omrøring og is-natriumklorid avkjølt ved 10"C i 1 minutt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter ved samme temperatur. Kontinuerlig ble en oppløsning av N-(2-hydroksyetyl)-4-tiazolkarboksamid (25,0 g) i tørr kloroform (35 ml) tilsatt dråpevis under omrøring og avkjølt ved 5°C i 10 minutter, og blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av natriumhydrogenkarbonat (100 g) og isvann (1,0 kg) og derefter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk, og resten av det faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av diisopropyleter og metanol (3:2) for å oppnå farveløse krystaller av N-(2-nitrooksyety1)-4-tiazolkarboksamid (10,17 g).
Smp.: 105-108°C
IR (Nujol): 3300, 3070, 1648, 1620, 1535, 1277 cm"<1>
NMR (CDC13) : <S (ppm) = 3,84 (2H, q, J=5Hz) , 4,68 (2H, t, J=5Hz), 7,70 (1H, br s), 8,22 (1H, d, J=2Hz), 8,78 (1H, d, J=2Hz)
Massespektrum (m/e): 171, 155, 141, 112
EKSEMPEL 2
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 1.
(1) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-amino-4-tiazolkarboksamid
Smp.: 123-124°C (spaltning) (n-heksan-etylacetat).
IR (Nujol): 3350, 3280, 3175, 1635 (skulder), 1620 (Skulder), 1605, 1542, 1522, 1282 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,58 (2H, br q, J=5Hz) , 4,63 (2H, t, J=5Hz), 7,05 (2H, br s), 7,23 (1H, s), 8,05 (1H, br t, J=5Hz)
Massespektrum (m/e): 232, 169, 156, 127
(2) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-klor-4-tiazolkarboksamid Smp.: 58-60"C
IR (Nujol): 3315, 3080, 1640 (skulder), 1615, 1535, 1280 cm"1
NMR (CDC13) : S (ppm) = 3,81 (2H, q, J=5Hz), 4,65 (2H, t, J=5Hz), 7,47 (1H, br s), 8,03 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 205, 188, 175, 146
(3) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-tiazolkarboksamid
Smp.: 62-64"C
IR (Nujol): 3280, 3085, 1650, 1520, 1275 cm"<1>
NMR (CDCI3) : S (ppm) = 3,84 (2H, q, J=5Hz) , 4,68 (2H, t, J=5Hz), 7,61 (1H, d, J=3Hz), 7,89 (1H, d, J=3Hz), 7,38-8,10 (1H, m)
Massespektrum (m/e): 217, 171, 155, 141, 112
(4) N-(2-Nitrooksyetyl)-5-metyl-2-tiazolkarboksamid Smp.: 110-112°C (n-heksan-etylacetat)
IR (Nujol): 3300, 1650 (skulder), 1625, 1540, 1280 cm"<1>
NMR (CDCI3) : S (ppm) =2,55 (3H, s) , 3,79 (2H, q, J=6Hz), 4,64 (2H, t, J=6Hz), 7,28-7,80 (2H, m)
Massespektrum (m/e): 231, 185, 169, 155, 126
(5) N, N'-Bis(2-nitrooksyetyl)-2,4-tiazoldikarboksamid
Smp.: 136-138°e (etanol)
IR (Nujol): 3410, 1671, 1625, 1610, 1540, 1281 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,71 (4H, q, J=6Hz) , 4,71 (4H, t, J=6Hz), 8,59 (1H, s), 8,66 (1H, br t, J=6Hz), 9,02 (1H, br t, J=6Hz)
Massespektrum (m/e): 303, 286, 273, 244, 210
(6) N-(2-Nitrooksyetyl)-3-(2-metyl-4-tiazolyl)-(E)-propenamid Smp.: 130-134°C (spaltning) (etylacetat-diisopropyleter)
IR (Nujol): 3200, 3105, 1645, 1610, 1550, 1280 cm"<1>
NMR (CDC13) : S (ppm) = 2,70 (3H, s), 3,76 (2H, q, J=5Hz), 4,63 (2H, t, J=5HZ), 6,43 (1H, brt, J=5Hz), 6,78 (1H, d, J=15HZ), 7,27 (1H, s), 7,57 (1H, d, J=15Hz)
Massespektrum (m/e): 212, 194, 182, 152
(7) N-(2-Nitrooksyetyl)-3-(4-tiazolyl)-(E)-propenamid
Smp.: 94-97°C (spaltning) (etylacetat-n-heksan)
IR (Nujol): 3250, 3080, 1650, 1620, 1558, 1277 cm"<1>
NMR (CDCI3) : <S (ppm) = 3,75 (2H, q, J=5Hz) , 4,64 (2H, t, J=5Hz), 6,27 (1H, br s), 6,85 (1H, d, J=15Hz), 7,47 (1H, d, J=2Hz), 7,69 (1H, d, J=15Hz), 8,88 (1H, d, J=2Hz)
Massespektrum (m/e): 243, 197, 180, 167, 138
(8) N,N' -Bis (2-nitrooksyetyl) -2,5-tiazoldikarboksaitiid Smp.: 166°C (spaltning) (etanol)
IR (Nujol): 3300, 3230, 1625, 1610, 1515, 1275, 865, 845 cm'1
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,68 (4H, kvartett, J=5Hz), 5,72 (4H, t, J=5Hz), 8,55 (1H, s), 9,13 (1H, t, J=5Hz), 9,23
(1H, t, J=5Hz)
Massespektrum (m/e): 286, 273, 244, 210, 181
(9) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-metyl-4-oksazolkarboksamid
Smp.: 106-108°C (etanol)
IR (Nujol): 3380, 3090, 1650, 1630, 1605, 1510, 1280, 1010, 980, 885 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) =2,47 (3H, s) , 3,61 (2H, kvartett,J=5Hz), 4,67 (2H, t, J=5Hz), 8,49 (1H, s), 8,5
(1H, br s)
Massespektrum (m/e): 169, 152, 139, 110, 82
(10) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-trifluormetyl-5-tiazolkarboksamid Smp.: 76-78°C (diisopropyleter)
IR (Nujol): 3320, 1625, 1550, 1290, 1280, 1150, 1040, 860 cm'1
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) =3,68 (2H, t, J=5Hz) , 4,71 (2H, kvartett, J=5Hz), 8,65 (1H, s), 9,30 (1H, br t, J=5Hz)
Massespektrum (m/e): 286, 266, 239, 222, 209, 180, 152
(11) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-trifluormetyl-4-tiazolkarboksamid Smp.: 81-82°C (diisopropyleter)
IR (Nujol): 3270, 1650, 1620, 1535, 1275 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) =3,68 (2H, t, J=5Hz) , 4,71 (2H, kvartett, J=5Hz), 8,73 (1H, s), 8,86 (1H, br t, J=5Hz)
Massespektrum (m/e): 286, 266, 239, 222, 209, 180, 152, 113
(12) N-[2-(2-Nitrooksyetoksy)etyl]-2-metyl-5-tiazolkarboksamid Smp.: 47-48°C (etylacetat og diisopropyleter)
IR (Nujol): 3310, 1610, 1560, 1275, 1120, 870, 850 cm"<1>
NMR (CDC13) : S (ppm) = 2,73 (3H, s), 3,4-4,0 (6H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 6,6 (1H, br s), 8,04 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 276, 229, 185, 169, 155, 126, 98
(13) N-[2-(2-Nitrooksyetoksy)etyl]-5-tiazolkarboksamid
Smp.: 63-65°C (diisopropyleter)
IR (Nujol): 3280, 3070, 1660, 1620, 1540, 1280, 1110 cm"<1>
NMR (CDCI3) : S (ppm) = 3,5-4,0 (6H, m) , 4,5-4,8 (2H, m) , 6,63 (1H, br s), 8,31 (1H, s), 8,92 (1H, s)
(14) N-2-[2-(Nitrooksyetoksy)etyl]-2-metyl-4-oksazol-karboksamid
Smp.: 52-53°C (diisopropyleter)
IR (Nujol): 3400, 3130, 3100, 1650, 1620, 1605, 1580, 1510, 1285, 860 cm"<1>
NMR (CDC13) : S (ppm) = 2,47 (3H, s) , 3,5-4,0 (6H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 7,3 (1H, br s), 8,14 (1H, s)
(15) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-fenyl-5-tiazolkarboksamid
Smp.: 148-149°C etylacetat-n-heksan)
IR (Nujol): 3300, 1622, 1550, 1278 cm"<1>
NMR (CDCI3) : S (ppm) = 4,68 (2H, q, J=5Hz), 4,68 (2H, t, J=5HZ), 6,52-7,00 (1H, m), 7,37-7,70 (3H, m), 7,87-8,13 (2H, m), 8,23 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 293, 248, 230, 217, 188, 160
(16) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-(3-nitrofenyl)-4-tiazolkarboksamid Smp.: 149-152°C (etylacetat-n-heksan)
IR (Nujol): 3395, 3110, 1650, 1620, 1520, 1340, 1272 cm"<1>
NMR (DMSC~d6) : <S (ppm) = 3,71 (2H, q, J=5Hz) , 4,73 (2H, t, J=5Hz), 7,83 (1H, t, J=8Hz), 8,23-8,57 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,83 (1H, t, J=2Hz), 8,70-9,12 (1H, m)
Massespektrum (m/e): 338, 292, 275, 262, 233
(17) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-(2-nitrofenyl)-4-tiazolkarboksamid
IR (Film): 3400, 3120, 1655 (skulder), 1625, 1525, 1357, 1280 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) =3,64 (2H, q, J=5Hz) , 4,67 (2H, t, J=5Hz), 7,70-8,30 (4H, m), 8,50 (1H, s), 8,33-8,77 (lH,m)
Massespektrum (m/e): 338, 292, 275, 262, 235
(18) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-metyl-4-tiazolkarboksamid
Smp.: 78-79°C (etylacetat -n-heksan)
IR (Nujol): 3280, 3135, 1647, 1618, 1545, 1278 cm"<1>
NMR (CDC13) : S (ppm) = 2,70 (3H, s) , 3,64 (2H, q, J=5Hz) , 4,67 (2H, t, J=5HZ), 7,72 (1H, br s), 8,00 (1H, s)
EKSEMPEL 3
(a) Fosforpentaklorid (13,35 g) ble i små porsjoner satt til en suspensjon av 2-metyl-4-tiazolkarboksylsyre (7,65 g) i tørt diklormetan i løpet av 10 minutter. Den resulterende blanding ble kraftig omrørt i halvannen time ved romtemperatur og derefter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i tørt benzen (40 ml), og blandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå gule pulvere av 2-metyl-4-tiazolkarbonylklorid (9,0 g). (b) Trietylamin (14,91 ml) ble dråpevis satt til en suspensjon av nitratsalt av 2-aminoetylnitrat (8,18 g) i tørt diklormetan (95 ml) under isvannavkjøling. 2-Metyl-4-tiazolkarbonylklorid, oppnådd ovenfor, ble tilsatt i små porsjoner ved 0-5°C i løpet av 40 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved samme temperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en blanding av vann og etylacetat, og den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltoppløsning og tørret over vandig magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk for å oppnå et olje-aktig produkt av N-(2-nitrooksyetyl)-2-metyl-4-tiazol-karboksamid. IR (Nujol): 3280, 3135, 1647, 1618, 1545, 1278 cm"<1 >(c) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-metyl-4-tiazolkarboksamid ble omdannet til dets hydroklorid på konvensjonell måte efterfulgt av omkrystallisering av etanol for å oppnå hvite krystaller av N-(2-nitrooksyetyl)-2-metyl-4-tiazol-karboksamid hydroklorid.
Smp.: 133-134°C (spaltning)
IR (Nujol): 3200, 1660, 1620, 1285, 880 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 2,71 (3H, s) , 3,61 (2H, kvartett, J=5Hz), 4,66 (2H, t, J=5Hz), 8,12 (1H, s), 8,60 (1H, br t, J=5HZ), 12,80 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 231, 185, 169, 155, 126
EKSEMPEL 4
(a) Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som
beskrevet i eksempel 3(a).
2-Acetamido-4-tiazolylacetylkloridhydroklorid IR (Nujol): 2660 (br), 1777, 1683, 1377 (b) Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 3(b) og eksempel 3(c) efter hverandre.
N-(2-Nitrooksyetyl)-2-(2-acetamido-4-tiazolyl)acetamid-hydroklorid
Smp.: 82-85°C (etanoldiisopropyleter)
IR (Nujol): 3420, 3240, 1699, 1650, 1612, 1540, 1380, 1279 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : <S (ppm) =2,12 (3H, s) , 3,27-3,68 (4H, m) , 4,55 (2H, t, J=5Hz), 6,88 (1H, s), 8,00-9,33 (3H, m)
Massespektrum (m/e): 288, 245, 225, 183, 43
EKSEMPEL 5
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 3(a) og eksempel 3(b) efter hverandre.
(1) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-acetamido-4-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3360, 3165, 3110, 1660, 1645, 1620, 1545, 1285, 1265, 1010, 865 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 2,18 (3H, s) , 3,45 (1H, br s) , 3,66 (2H, kvartett, J=5Hz), 4,59 (2H, t, J=5Hz), 7,81
(1H, S), 8,11 (1H, t, J=5HZ)
Massespektrum (m/e): 274, 232, 211, 198, 169, 127, 43
(2) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-(N-metylacetamido)-4-tiazolkarboks-amid
Smp.: 134-135°C (spaltning) (etanol)
IR (Nujol): 3410, 1670, 1650, 1620, 1280, 890, 870 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 2,40 (3H, s) , 3,4-3,9 (2H, m) , 3,75 (3H, S), 4,68 (2H, t, J=5Hz), 7,80 (1H, s), 8,51
(1H, br t, J=5Hz)
Massespektrum (m/e): 288, 246, 212, 183, 141, 43
(3) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-benzamido-4-tiazolkarboksamid Smp.: 154-155°C (spaltning) (etylacetatdiisopropyleter)
IR (Nujol): 3355, 1650, 1630, 1535, 1285, 855, 705 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,71 (2H, kvartett, J=5Hz), 4,70 (2H, t, J=5Hz), 7,4-8,4 (7H, m), 12,60 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 336, 283, 260, 231, 105, 77
(4) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-(N,N-dimetylamino)-4-tiazolkarboks-amid
Smp.: 94-95°C (etylacetatdiisopropyleter)
IR (Nujol): 3360, 3300, 3090, 1640, 1620, 1560, 1540, 1280, 985, 875 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,08 (6H, s), 3,63 (2H, kvartett, J=6Hz), 4,67 (2H, t, J=6Hz), 7,38 (1H, s), 8,30 (1H, br t, J=6Hz)
Massespektrum (m/e): 260, 215, 197, 184, 155, 127
(5) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-metylamino-4-tiazol-karboksamid Smp.: 68-70"C
IR (Nujol): 3350, 3220, 3110, 1645, 1630, 1585, 1540, 1285, 860 cm"<1>
NMR (CDC13) : 6" (ppm) = 3,00 (3H, s) , 3,76 (2H, kvartett, J=6Hz), 4,63 (2H, t, J=6Hz), 5,5 (1H, br s), 7,37 (1H, s), 7,56 (1H, br s)
Massespektrum (m/e): 246, 183, 170, 141, 113
(6) N-(2-Nitrooksyetyl)-2,5-dimetyl-4-tiazolkarboksamid Smp.: 114-116°C (etanoldiisopropyleter)
IR (Nujol): 1650, 1610, 1280, 880 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 2,64 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,63 (2H, kvartett, J=6Hz), 4,69 (2H, t, J=6Hz), 8,49 (1H, br t, J=6Hz)
Massespektrum (m/e): 199, 182, 169, 140
(7) N-[1,1-Bis(nitrooksymetyl)etyl]-2-metyl-4-tiazolkarboks-amid
Smp.: 78-81°C (diisopropyleter-n-heksan)
IR (Nujol): 3380, 3130, 1660, 1625, 1530, 1285, 995, 870, 760 cm"1
NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,57 (3H, s), 2,70 (3H, s), 4,83 (2H, d, J=7Hz), 4,98 (2H, d, J=7Hz), 7,40 (1H, br s), 7,95 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 244, 126
(8) N-[1,1-Bis(nitrooksymetyl)-2-nitrooksyetyl]-2-metyl-4-tiazolkarboksamid
Smp.: 102-104°C (etylacetatdiisopropyleter)
IR (Nujol): 3250, 1650, 1630, 1270, 855 cm"<1>
NMR (CDCI3) : S (ppm) = 2,72 (3H, s) , 5,00 (6H, s) , 7,60 (1H, br s), 7,98 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 305, 242, 126
(9) N-(2-nitrooksyetyl)-2-morfolino-4-tiazolkarboksamid Smp.: 127-128°C
IR (Nujol): 3200, 1632, 1603, 1516, 1282, 1230, 1108, 893 cm"1
NMR (DMSO-d5) : S (ppm) = 3,2-4,0 (10H, m) , 4,66 (2H, t, J=5,5Hz), 7,49 (1H, s), 8,32 (1H, brt, J=6Hz)
Massespektrum (m/e): 302, 239, 226, 197
(10) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-piperidino-4-tiazolkarboksamid Smp.: 96-98°C (spaltning) (n-heksan-etylacetat)
IR (Nujol): 3280, 1640, 1620, 1530, 1282 cm"<1>
NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,42-2,00 (6H, m) , 3,22-3,93 (4H, m), 4,63 (2H, t, J=5Hz), 7,37 (1H, s), 7,47 (1H, br s)
Massespektrum (m/e): 300, 237, 224, 195
(11) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-fenyl-4-tiazolkarboksamid Smp.: 94-95°C
IR (Nujol): 3280, 1655, 1620, 1540, 1282 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : 6 (ppm) = 3,47-3,93 (2H, m) , 4,73 (2H, t, J=5HZ), 7,42-7,77 (3H, m), 7,93-8,28 (2H, m), 8,35 (1H, s), 8,60-9,03 (1H, m)
Massespektrum (m/e): 293, 247, 230, 217, 188
(12) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-(3-pyridyl)-4-tiazolkarboksamid Smp.: 121-126°C (spaltning) (n-heksan kloroform)
IR (Nujol): 3255, 1650, 1600, 1536, 1280 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,52-3,95 (2H, m) , 4,72 (2H, t, J=5Hz), 7,60 (1H, dd, J=6, 8Hz), 8,28-8,57 (2H, m), 8,63-9,05 (2H, m), 9,30 (1H, d, J=2Hz)
Massespektrum (m/e): 294, 248, 231, 218, 189
(13) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-lauroylamino-4-tiazolkarboksamid Smp.: 122-126°C (spaltning) (diisopropyletertylacetat)
IR (Nujol): 3130, 1675 (skulder), 1630, 1542, 1281 cm"<1>
NMR (CDC13) : S (ppm) = 0,67-1,67 (21H, m), 2,55 (2H, br t, J=7Hz), 3,67-4,00 (2H, m), 4,65 (2H, t, J=5Hz), 7,43 (1H, br s), 7,77 (1H, s), 9,33 (1H, br s)
Massespektrum (m/e): 414, 351, 183, 155, 127
(14) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-butyramido-4-tiazolkarboksamid Smp.: 83-86°C (spaltning)
IR (Nujol): 3390, 3145, 1630, 1540, 1280
NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,50-2,35 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=7Hz), 3,60-4,00 (2H, m), 4,65 (2H, t, J=5Hz), 7,43 (1H, br s), 7,77 (1H, s), 9,37 (1H, br s)
Massespektrum (m/e): 302, 239, 232, 226, 197, 169, 71, 43
(15) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-metoksykarbonylamino-4-tiazol-karboksamid
IR (film): 3360 (skulder), 3170, 1718, 1622 (br), 1540, 1280 cm"<1>
NMR (CDCI3) : S (ppm) = 3,64-3,89 (2H, m), 3,91 (3H, s) , 4,66 (2H, t, J=5Hz), 7,40 (1H, br s), 7,77 (1H, s), 8,29
(1H, br s)
Massespektrum (m/e): 290, 227, 214, 185, 59
(16) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-(3-metylureido)-4-tiazolkarboksamid Smp.: 128-132°C (spaltning) (n-heksan -etanol)
IR (Nujol): 3360, 1700, 1620, 1530 (br), 1280 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 2,73 (3H, d, J=4Hz) , 3,45-3,87 (2H, m), 4,68 (2H, t, J=5Hz), 6,50-6,83 (1H, m), 7,65 (1H, s), 8,00-8,35 (1H, m) , 10,48 (1H, br s)
Massespektrum (m/e): 289, 288, 226, 212, 183, 46
(17) N-[2,3-Bis(nitrooksy)propyl]-2-metyl-4-tiazolkarboksamid
NMR (DMS0-d5) : S (ppm) = 2,70 (3H, s) , 3,6-4,05 (2H, m) , 4,4-5,2 (2H, m) , 5,3-5,8 (1H, m), 7,7 (1H, br s), 7,97
(1H, s)
Massespektrum (m/e): 306, 243, 197, 155, 126, 98
EKSEMPEL 6
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 3(a), eksempel 3(b) og eksempel 3(c) efter hverandre.
(1) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-butyl-4-tiazolkarboksamidhydroklorid
Smp.: 113-114°C (etanoldiisopropyleter)
IR (Nujol): 3180, 3050, 2580 (skulder), 1658, 1630, 1580, 1282 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 0,92 (3H, t, J=6Hz) , 1,10-2,03 (4H, m), 3,03 (2H, br t, J=6Hz), 3,43-3,83 (2H, m), 4,67 (2H, t, J=5Hz), 8,13 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,53
(lH,br,s)
Massespektrum (m/e): 273, 227, 211, 197, 168
(2) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-(N,N-dimetylaminometyl)-4-tiazol-karboksamidhydroklorid
Smp.: 119-120°C (spaltning) (etanol)
IR (Nujol): 3340, 3075, 2550, 2450, 1655, 1625, 1540, 1280, 1270, 865 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : <S (ppm) = 2,88 (6H, s) , 3,68 (2H, kvartett, J=5Hz), 4,72 (2H, t, J=5Hz), 4,76 (2H, s), 8,47 (1H, s), 8,81 (1H, br t, J=5Hz), 11,5 (1H, br s)
Massespektrum (m/e): 275, 274, 231, 185, 155, 126, 58, 44
(3) N-(2-Nitrooksyetyl)-4-metyl-5-tiazolkarboksamidhydroklorid
Smp.: 76-78°C (spaltning) (etanoldiisopropyleter)
IR (Nujol): 3275, 3150, 2375, 1940, 1820, 1664, 1638, 1609, 1538, 1282, 1274 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 2,60 (3H, s) , 3,61 (2H, q, J=5Hz), 4,69 (2H, t, J=5Hz), 8,30 (2H, s), 8,67 (1H, br t, J=5Hz), 9,23 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 231, 185, 168, 155, 126
EKSEMPEL 7
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 1 og eksempel 3(c) efter hverandre.
(1) N-(2-Nitrooksyetyl)-2,4-dimetyl-5-tiazolkarboksamid-hydroklorid
Smp.: 122-123°C (spaltning) (etanoldiisopropyleter)
IR (Nujol): 3175, 2270 (br), 1890, 1660, 1620, 1525, 1278 cm"1
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 2,57 (3H, s) , 2,72 (3H, s) , 3,59 (2H, q, J=5Hz), 4,67 (2H, t, J=5Hz), 8,60 (1H, br s), 12,90 (1H, br s)
Massespektrum (m/e): 245, 199, 182, 169, 140
(2) N-(2-Nitrooksyety1)-2-metyl-5-tiazolkarboksamidhydroklorid
Smp.: 119-120°C (spaltning)
IR (Nujol): 3230, 2400, 1655, 1610, 1550, 1285, 880, 860 cm"1
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 2,72 (3H, s) , 3,62 (2H, kvartett, J=5Hz), 4,59 (2H, t, J=5Hz), 8,38 (1H, s), 9,33 (1H, br), 16,1 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 231, 185, 168, 155, 126, 98
(3) N-(2-Nitrooksyetyl)-5-tiazolkarboksamidhydroklorid Smp.: 125°C (spaltning)
IR (Nujol): 3200, 3110, 3060, 2500, 1655, 1630, 1545, 1280, 995, 860, 845 cm"<1>
NMR (DMS0-d6) : 6" (ppm) = 3,64 (2H, kvartett, J=5Hz), 4,71 (2H, t, J=5Hz), 8,62 (1H, s), 9,3 (1H, br s), 9,31 (1H, s), 11,80 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 171, 154, 141, 112, 84
(4) N-(3-Nitrooksypropy1)-2-metyl-4-tiazolkarboksamidhydro-klorid
Smp.: 133-135°C (spaltning) (etanol)
IR (Nujol): 3180, 3060, 2650, 1660, 1620, 1550, 1280, 875 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 1,93 (2H, kintet, J=7Hz), 2,73 (3H, s), 3,38 (2H, kvartett, J=7Hz), 4,58 (2H, t, J=7Hz), 8,14 (1H, s), 8,60 (1H, br t, J=7Hz), 12,03 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 245, 199, 183, 169, 155, 126, 98
(5) N-[2-(2-Nitrooksyetoksy)etyl]-2-metyl-4-tiazol-karboksamidhydroklorid
Smp.: 125-127°C (spaltning) (isopropylalkohol)
IR (Nujol): 3190, 3060, 1650, 1630, 1560, 1290, 900, 860 cm"1
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) =2,70 (3H, s) , 3,3-3,9 (6H, m) , 4,55-4,8 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,26 (1H, br t, J=6Hz), 9,73 (1H, S)
Massespektrum (m/e): 276, 229, 200, 185, 169, 155, 126, 98
(6) N-(4-Nitrooksybutyl)-2-metyl-4-tiazolkarboksamidhydroklorid
Smp.: 148-150°C (spaltning) (isopropylalkohol)
IR (Nujol): 3200, 3080, 1665, 1625, 1560, 1285 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 1,65 (4H, m) , 2,73 (3H, s) , 3,32 (2H, m), 4,57 (2H, t, J=6Hz), 8,13 (1H, s), 8,47 (1H, br), 12,57 (1H, s)
Massespektrum (m/e): 260, 259, 213, 155, 126
0
(7) N-[2-(2-Nitrooksyetoksy)etyl]-4-tiazolkarboksamidhydro-klorid
Smp.: 86-88°C (etanoldiisopropyleter)
IR (Nujol): 3400, 3220, 3055, 1905, 1640 (br), 1540, 1280 cm"1
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 3,35-4,02 (6H, m) , 4,58-4,90 (2H, m), 8,23 (1H, s), 8,20-8,67 (1H, m), 8,37 (1H, d, J=2Hz), 9,25 (1H, d, J=2Hz)
Massespektrum (m/e): 215, 185, 171, 155, 141, 112
EKSEMPEL 8
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 3(a) og eksempel 3(b) efter hverandre.
(1) N-(2-Nitrooksyetyl)-4-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3300, 3070, 1648, 1620, 1535, 1277 cm"<1>
(2) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-amino-4-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3350, 3280, 3175, 1635 (skulder), 1620 (skulder), 1605, 1542, 1522, 1282 cm"<1>
(3) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-klor-4-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3315, 3080, 1640 (skulder), 1615, 1535, 1280 cm"1
(4) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3280, 3085, 1650, 1520, 1275 cm"<1>
(5) N-(2-Nitrooksyetyl)-5-metyl-2-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3300, 1650 (skulder), 1625, 1540, 1280 cm"<1>
(6) N,N'-Bis(2-nitrooksyetyl)-2,4-tiazoldikarboksamid
IR (Nujol): 3410, 1671, 1625, 1610, 1540, 1281 cm"<1>
(7) N-(2-Nitrooksyetyl)-3-(2-metyl-4-tiazolyl)-(E)-propenamid
IR (Nujol): 3200, 3105, 1645, 1610, 1550, 1280 cm"<1>
(8) N-(2-Nitrooksyetyl)-3-(4-tiazolyl)-(E)-propenamid
IR (Nujol): 3250, 3080, 1650, 1620, 1558, 1277 cm"<1>
(9) N,N'-Bis(2-Nitrooksyetyl)-2,5-tiazoldikarboksamid
IR (Nujol): 3300, 3230, 1625, 1610, 1515, 1275, 865, 845 cm"1
(10) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-metyl-4-oksazolkarboksamid
IR (Nujol): 3380, 3090, 1650, 1630, 1605, 1510, 1280, 1010, 980, 885 cm"<1>
(11) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-trifluormetyl-5-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3320, 1625, 1550, 1290, 1280, 1150, 1040, 860 cm"1 (12) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-trifluormetyl-4-tiazolkarboksamid IR (Nujol): 3270, 1650, 1620, 1535, 1275 cm"<1 >(13) N-[2-(2-Nitrooksyetoksy)etyl]-2-metyl-5-tiazolkarboksamid IR (Nujol): 3310, 1610, 1560, 1275, 1120, 870, 850 cm"<1>
(14) N-[2-(2-Nitrooksyetoksy)etyl]-5-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3280, 3070, 1660, 1620, 1540, 1280, 1110 cm"<1>
(15) N-[2-(2-Nitrooksyetoksy)etyl]-2-metyl-4-oksazol-karboksamid
IR (Nujol): 3400, 3130, 3100, 1650, 1620, 1605, 1580, 1510, 1285, 860 cm"<1>
(16) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-fenyl-5-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3300, 1622, 1550, 1278 cm"<1 >(17) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-(3-nitrofenyl)-4-tiazolkarboksamid IR (Nujol): 3395, 3110, 1650, 1620, 1520, 1340, 1272 cm"<1 >(18) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-(2-nitrofenyl)-4-tiazolkarboksamid
IR (Film): 3400, 3120, 1655 (skulder), 1625, 1525, 1357, 1280 cm"<1>
(19) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-metyl-4-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3280, 3135, 1647, 1618, 1545, 1278 cm"<1>
EKSEMPEL 9
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 3(a), eksempel 3(b) og eksempel 3(c) efter hverandre.
(1) N- (2-Nitrooksyetyl) -2,4-dimetyl-5-tiazolkarboksamidhyd.ro-klorid
IR (Nujol): 3175, 2270 (br), 1890, 1660, 1620, 1525, 1278 cm"1
(2) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-metyl-5-tiazolkarboksamidhydroklorid
IR (Nujol): 3230, 2400, 1655, 1610, 1550, 1285, 880, 860 cm"1
(3) N-(2-Nitrooksyetyl)-5-tiazolkarboksamidhydroklorid
IR (Nujol): 3200, 3110, 3060, 2500, 1655, 1630, 1545, 1280, 995, 860, 845 cm"<1>
(4) N-(3-Nitrooksypropy1)-2-metyl-4-tiazolkarboksamidhydro-klorid
IR (Nujol): 3180, 3060, 2650, 1660, 1620, 1550, 1280, 875 cm"1
(5) N-[2-(2-Nitrooksyetoksy)etyl]-2-metyl-4-tiazol-karboksamidhydroklorid
IR (Nujol): 3190, 3060, 1650, 1630, 1560, 1290, 900, 860 cm"1
(6) N-(4-Nitrooksybutyl)-2-metyl-4-tiazolkarboksamidhydroklorid
IR (Nujol): 3200, 3080, 1665, 1625, 1560, 1285 cm"<1>
(7) N-[2-(2-Nitrooksyetoksy)etyl]-4-tiazolkarboksamidhydro-klorid
IR (Nujol): 3400, 3220, 3055, 1905, 1640 (br), 1540, 1280 cm"1
EKSEMPEL 10
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 1 og eksempel 3(c) efter hverandre.
N-(2-Nitrooksyetyl)-2-(2-acetamido-4-tiazolyl)acetamidhydro-klorid
IR (Nujol): 3420, 3240, 1699, 1650, 1612, 1540, 1380, 1279 cm"<1>
EKSEMPEL 11
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 1.
(1) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-acetamido-4-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3360, 3165, 3110, 1660, 1645, 1620, 1545, 1285, 1265, 1010, 865 cm"<1>
(2) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-(N-metylacetamido)-4-tiazolkarboks-amid
IR (Nujol): 3410, 1670, 1650, 1620, 1280, 890, 870 cm"<1>
(3) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-benzamido-4-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3355, 1650, 1630, 1535, 1285, 855, 705 cm"<1>
(4) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-(N,N-dimetylamino)-4-tiazolkarboks-amid
IR (Nujol): 3360, 3300, 3090, 1640, 1620, 1560, 1540, 1280, 985, 875 cm"<1>
(5) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-metylamino-4-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3350, 3220, 3110, 1645, 1630, 1585, 1540, 1285, 860 cm"<1>
(6) N-(2-Nitrooksyetyl)-2,5-dimetyl-4-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 1650, 1610, 1280, 880 cm"<1>
(7) N-[1,1-Bis(nitrooksymetyl)etyl]-2-metyl-4-tiazolkarboks-amid
IR (Nujol): 3380, 3130, 1660, 1625, 1530, 1285, 995, 870, 760 cm"<1>
(8) N-[1,1-Bis(nitrooksymetyl)-2-nitrooksyetyl]-2-metyl-4-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3250, 1650, 1630, 1270, 855 cm"<1>
(9) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-morfolino-4-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3200, 1632, 1603, 1516, 1282, 1230, 1108, 893 cm"1 (10) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-piperidino-4-tiazolkarboksamid IR (Nujol): 3280, 1640, 1620, 1530, 1282 cm"<1>
(11) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-fenyl-4-tiazolkarboksamid
IR (Nujol): 3280, 1655, 1620, 1540, 1282 cm"<1>
(12) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-(3-pyridyl)-4-tiazolkarboksamid IR (Nujol): 3255, 1650, 1600, 1536, 1280 cm"<1 >(13) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-lauroylamino-4-tiazolkarboksamid IR (Nujol): 3130, 1675 (skulder), 1630, 1542, 1281 cm"<1 >(14) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-butyramido-4-tiazolkarboksamid IR (Nujol): 3390, 3145, 1630, 1540, 1280 cm"<1 >(15) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-metoksykarbonylamino-4-tiazolkarboksamid
IR (film): 3360 (skulder), 3170, 1718, 1622 (br), 1540, 1280 cm"<1 >(16) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-(3-metylureido)-4-tiazolkarboksamid IR (Nujol): 3360, 1700, 1620, 1530 (br), 1280 cm"<1 >(17) N-[2,3-Bis(nitrooksy)propyl]-2-metyl-4-tiazolkarboksamid
NMR (DMS0-d6) : S (ppm) = 2,70 (3H, s) , 3,6-4,05 (2H, m) , 4,4-5,2 (2H, m), 5,3-5,8 (1H, m), 7,7 (1H, br s), 7,97
(1H, s)
EKSEMPEL 12
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 1 og eksempel 3(c) efter hverandre.
(1) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-butyl-4-tiazolkarboksamidhydroklorid
IR (Nujol): 3180, 3050, 2580 (skulder), 1658, 1630, 1580, 1282 cm"<1>
(2) N-(2-Nitrooksyetyl)-2-(N,N-dimetylaminometyl)-4-tiazol-karboksamidhydroklorid
IR (Nujol): 3340, 3075, 2550, 2450, 1655, 1625, 1540, 1280, 1270, 865 cm"<1>
(3) N-(2-Nitrooksyetyl)-4-metyl-5-tiazolkarboks-amidhydroklorid
IR (Nujol): 3275, 3150, 2375, 1940, 1820, 1664, 1638, 1609, 1538, 1282, 1274 cm"<1>

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen: hvor R<1> betegner hydrogen, Ci-Cg alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, halogen, fenyl, nitrofenyl, pyridyl, morfolino, piperidino, amino, C1-C24 alkanoylamino, benzamido, C1-C6 alkoksykarbonylamino, N-C1-C6 alkylamino, N,N-di(C1-C6)alkylamino, N-C1-C6 alkyl-N-Ci-C6 alkanoylamino, 3-C1-C6 alkylureido eller N,N-di (C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, R<2> betegner hydrogen, C1-C6 alkyl eller N-[nitrooksy- (C1-C6)alkyl]karbamoyl, X betegner -0- eller -S-, Y betegner en enkel binding, C]_-C6 alkylen eller C2-C6 alkenylen, og Z betegner C1-C6 alkylen C1-C6 alkylen substituert med én eller to nitrooksy-grupper, eller Ci-Cg alkylenoksy(C1-C6)alkylen, eller et salt derav, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formelen: hvor R<1>, R<2>, X og Y har den ovenfor angitte betydning, eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formelen: hvor Z har den ovenfor angitte betydning, eller dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav, for å danne en forbindelse med formelen: hvor hver av R<1>, R<2>, X, Y og Z har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav; eller (b) en forbindelse med formelen: hvor R<2>a betegner hydrogen, Ci-Cg alkyl eller N-[hydroksy (cl~c6)alkyl]karbamoyl, og R<1>, X, Y og Z hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, omsettes med nitreringsmiddel, for å danne en forbindelse med formelen: hvor R<1>, R<2>, X, Y og Z hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(2-nitrooksyetyl)-2-metyl-4-tiazolkarboksamid eller dets hydroklorid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(2-nitrooksyetyl)-4-tiazolkarboksamid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO883208A 1987-07-20 1988-07-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive salpetersyreesterderivater NO172049C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878717068A GB8717068D0 (en) 1987-07-20 1987-07-20 Nitric ester derivative

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883208D0 NO883208D0 (no) 1988-07-19
NO883208L NO883208L (no) 1989-01-23
NO172049B true NO172049B (no) 1993-02-22
NO172049C NO172049C (no) 1993-06-02

Family

ID=10620954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883208A NO172049C (no) 1987-07-20 1988-07-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive salpetersyreesterderivater

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4923886A (no)
EP (1) EP0300400B1 (no)
JP (1) JPH0228167A (no)
KR (1) KR890002067A (no)
CN (1) CN1021046C (no)
AT (1) ATE102928T1 (no)
AU (1) AU623858B2 (no)
DE (1) DE3888415T2 (no)
DK (1) DK375988A (no)
FI (1) FI883402A (no)
GB (1) GB8717068D0 (no)
HU (1) HU203227B (no)
IL (1) IL86959A (no)
MX (1) MX12317A (no)
NO (1) NO172049C (no)
PH (1) PH24481A (no)
PT (1) PT88019B (no)
SU (2) SU1706388A3 (no)
ZA (1) ZA884987B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3941438A1 (de) * 1989-12-15 1991-06-20 Hoechst Ag Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
IT1243367B (it) * 1990-07-26 1994-06-10 Italfarmaco Spa Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare
US5298516A (en) * 1991-03-27 1994-03-29 Sankyo Company, Limited Thiazolidone compounds and method of using the same as a vasodilator
JP3454531B2 (ja) * 1991-11-07 2003-10-06 三共株式会社 ニトロキシアルキルアミド誘導体
IT1256450B (it) * 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
CN1092649C (zh) * 1994-12-15 2002-10-16 三共株式会社 噻唑烷酮化合物或以其作为有效成分的心绞痛治疗剂或预防剂
CA2214386C (en) * 1995-03-02 2001-12-04 Sadao Ishihara Optically active thiazolidinone derivatives
US5925658A (en) * 1995-03-02 1999-07-20 Sankyo Company, Limited Optically active thiazolidinone derivative
IL120531A (en) * 1997-03-26 2006-12-31 Yissum Res Dev Co Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
WO2000062778A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6933308B2 (en) * 2002-12-20 2005-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Aminoalkyl thiazole derivatives as KCNQ modulators
US7273866B2 (en) * 2002-12-20 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-aryl thiazole derivatives as KCNQ modulators
US8134010B2 (en) * 2004-05-05 2012-03-13 Renopharm Ltd. Thiazole-based nitric oxide donors having aryl substituent(s) and uses thereof
US7968575B2 (en) * 2004-05-05 2011-06-28 Renopharm Ltd. Nitric oxide donors and uses thereof
WO2005105765A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Renopharm Ltd. Nitric oxide donors and uses thereof
DE102009037555A1 (de) * 2009-08-13 2011-03-03 Synovo Gmbh Ein neuartiges, schonendes Verfahren zur direkten Nitrierung von Hydroxyl-, Thiol- und Aminogruppen in organischen Molekülen mittels in situ generiertem Kohlensäuredinitrat
KR101045041B1 (ko) * 2009-10-27 2011-06-28 (주)에스엠이엔지 봉합침 제조방법
WO2013060673A1 (en) * 2011-10-24 2013-05-02 Nicox S.A. Quinone based nitric oxide donating compounds
RU2015105097A (ru) * 2012-08-23 2016-10-10 Кардиолинкс Аг Композиции аминоалкилнитрата с пролонгированным высвобождением

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200640A (en) * 1976-04-02 1980-04-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use
DE3244178A1 (de) * 1982-11-30 1984-05-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE3433383A1 (de) * 1984-09-12 1986-03-20 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue phenyl-acetonitril-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0228167A (ja) 1990-01-30
FI883402A0 (fi) 1988-07-18
CN1021046C (zh) 1993-06-02
HUT47551A (en) 1989-03-28
GB8717068D0 (en) 1987-08-26
PT88019A (pt) 1989-06-30
DE3888415D1 (de) 1994-04-21
AU1919988A (en) 1989-01-27
EP0300400A1 (en) 1989-01-25
MX12317A (es) 1993-09-01
PT88019B (pt) 1995-03-01
KR890002067A (ko) 1989-04-07
HU203227B (en) 1991-06-28
US4923886A (en) 1990-05-08
IL86959A0 (en) 1988-12-30
DK375988D0 (da) 1988-07-06
DE3888415T2 (de) 1994-07-14
JPH0331709B2 (no) 1991-05-08
US5010093A (en) 1991-04-23
CN1031226A (zh) 1989-02-22
EP0300400B1 (en) 1994-03-16
PH24481A (en) 1990-07-18
ATE102928T1 (de) 1994-04-15
ZA884987B (en) 1989-05-30
DK375988A (da) 1989-01-21
AU623858B2 (en) 1992-05-28
NO883208L (no) 1989-01-23
FI883402A (fi) 1989-01-21
SU1760984A3 (ru) 1992-09-07
IL86959A (en) 1992-12-01
SU1706388A3 (ru) 1992-01-15
NO883208D0 (no) 1988-07-19
NO172049C (no) 1993-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172049B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive salpetersyreesterderivater
KR0180223B1 (ko) 펩티드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
EP0482539B1 (en) Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP3207901B2 (ja) レトロウイルス阻害性化合物
US5597926A (en) Retroviral protease inhibiting compounds
ES2218548T3 (es) Derivados de fenilo trisustituidos, utiles como inhibidores de la pde iv.
EP0516941B1 (en) Pyrazolopyridine compounds and processes for preparation thereof
EP0283970A2 (en) New peptide compounds, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0548949B1 (en) Fused benzeneoxyacetic acid derivatives
WO1997045425A1 (en) New indolyl and benzofuranyl carboxamides as inhibitors of nitric oxide production
CA2292883A1 (en) Aroyl-piperazine derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists
IE911641A1 (en) Indole derivatives
US6265409B1 (en) Pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR100416674B1 (ko) 크로몬유도체
CA1250845A (en) Imidazo¬1,5-a|pyridine derivatives
KR20010030683A (ko) 1,5-디페닐피라졸 유도체
JPH05222000A (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造方法
JPH05194403A (ja) 複素環置換されたキノリルメトキシ−フエニルアセトアミド
US4562190A (en) Benzothiazolone derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH0748370A (ja) 新規複素環化合物
US4096263A (en) 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines and the preparation thereof
JPH04244073A (ja) チアゾール化合物
JPH08337579A (ja) グアニジノチアゾ−ルおよびその抗潰瘍剤、ｈ２−受容体拮抗剤および抗菌剤としての用途
JPH025755B2 (no)
KR790001398B1 (ko) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체의 제조방법