JPH05178832A - 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体 - Google Patents

縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体

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JPH05178832A
JPH05178832A JP3360502A JP36050291A JPH05178832A JP H05178832 A JPH05178832 A JP H05178832A JP 3360502 A JP3360502 A JP 3360502A JP 36050291 A JP36050291 A JP 36050291A JP H05178832 A JPH05178832 A JP H05178832A
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JP
Japan
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phenyl
chemical
hydrogen atom
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alkyl group
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JP3360502A
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English (en)
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Nobuyuki Hamanaka
信行 浜中
Kanji Takahashi
寛治 高橋
Hidekado Tokumoto
秀門 徳本
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ＰＧＩ2 受容体アゴニスト作用を有する新規
な化合物を提供する。 【構成】 式 【化１】 ［Ａは−ＣＯ2 Ｒ2 又は−ＣＯＲ3 ；Ｒ2 はＨ又はアル
キル基；Ｒ3 は−ＮＲ22Ｒ23；Ｒ22とＲ23はＨ，低級ア
ルキル基又は両者で隣接Ｎと共にアミノ酸残基；ｅは３
〜５；ｎは１〜４；Ｒ1 は、各々フェニル、フェニル置
換アルキル等で置換されていてもよい、イミダゾール残
基、イミダゾール−１−イルオキシ（チオ）残基、２−
オキソイミダゾール残基、ピラゾール残基、オキサジア
ゾール残基、オキサゾール残基、又はベンズヒドリル基
で置換されていてもよいピリジン残基又はフェニル基を
示し、基中のベンゼン環は低級アルキル又はアルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ＣＦ3 １〜３個で置換
されていてもよい］で示される縮合ベンゼンオキシ酢酸
誘導体、その非毒性塩、それらの製造法及びそれらを含
有する薬剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は縮合ベンゼンオキシ酢酸
誘導体に関する。さらに詳しくは、 １）一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１２】
【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示される縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体ま
たはＲ2 が水素原子である場合のその非毒性塩、 ２）それらの製造方法および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【０００４】
【発明の背景】プロスタグランジンＩ2 （ＰＧＩ2 ）
は、アラキドン酸カスケードと呼ばれる生体内代謝経路
においてプロスタグランジンＨ2 （ＰＧＨ2 ）より産生
される下記構造を有する天然生理活性物質である。
【０００５】
【化１３】
【０００６】［Nature，263, 663(1976)、Prostaglandi
ns，12, 685(1976) 、同誌，12, 915(1976) 、同誌，1
3, 3(1977) およびChemical and Engineering News ，1
2月20日号，17(1976)参照］ ＰＧＩ2 は極めて強力な血小板凝集抑制作用をはじめ、
血小板凝集解離、血小板粘着抑制、血管拡張、胃酸分泌
抑制等の作用を有していることが確認されている。それ
故に、ＰＧＩ2 は血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃
潰瘍、高血圧等の治療に有用であると考えられている
が、化学的に不安定であることと、目的に応じた作用分
離が困難であるため、医薬品としての応用は限定されて
いる。そのため、種々のＰＧＩ2 誘導体が合成され、作
用の持続性の保持および作用分離のために多くの研究が
なされてきた。しかし、必ずしも満足のいく結果は得ら
れていないというのが現状である。そこで、最近では上
記の２つの問題点を解決するため、ＰＧＩ2 受容体レベ
ルから考えて、上記疾患の治療または予防に有用な新し
いタイプの骨格を有するＰＧＩ2 受容体アゴニストを見
出すべく研究が行われている。
【０００７】
【従来の技術】ＰＧＩ2 骨格をもっていない化合物で
は、以下に述べる化合物がＰＧＩ2 受容体に結合し、血
小板凝集を抑制する化合物、すなわちＰＧＩ2 受容体ア
ゴニストであることが文献で報告されている。
【０００８】
【化１４】
【０００９】［Brit.J.Pharmacol.,76;423(1982)、同
誌，84;595(1985)、同誌，86;643(1985)および公表特許
公報55-501098 号参照］
【００１０】
【化１５】
【００１１】［Brit.J.Pharmacol.,76;423(1982)、同
誌，84;595(1985)、同誌，86;643(1985)および公表特許
公報55-501127 号参照］
【００１２】
【化１６】
【００１３】［Brit.J.Pharmacol.,102;251-266(1991)
および西独特許公開公報3,504,677 号参照］
【００１４】
【発明の開示】すなわち、本発明は、 １）一般式（Ｉ）
【００１５】
【化１７】
【００１６】（式中、Ａは i) −ＣＯ2 Ｒ2 またはii)
−ＣＯＲ3 を表わし、ｅは３〜５の整数を表わし、ｎは
１〜４の整数を表わし、
【００１７】Ｒ1 はi)
【化１８】
【００１８】ii)
【化１９】
【００１９】iii)
【化２０】
【００２０】iV)
【化２１】
【００２１】V)
【化２２】
【００２２】Vi)
【化２３】
【００２３】Vii)
【化２４】
【００２４】Viii)
【化２５】
【００２５】iX)
【化２６】
【００２６】またはX)
【化２７】 を表わし、
【００２７】Ｒ2 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ12のアルキ
ル基を表わし、Ｒ3 は−ＮＲ22Ｒ23を表わし、Ｒ4 は水
素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるいは２個で
置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、Ｒ5 は水
素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるいは２個で
置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、Ｒ6 は水
素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるいは２個で
置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、Ｒ7 は水
素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるいは２個で
置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、Ｒ8 は水
素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるいは２個で
置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、Ｒ9 は水
素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるいは２個で
置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、Ｒ10は水
素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるいは２個で
置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わすか、Ｒ9 と
Ｒ10は隣接する炭素原子と一緒になってベンゼン環を表
わし、
【００２８】Ｒ11は水素原子、フェニルまたはフェニル
基１個あるいは２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基を表わし、Ｒ12は水素原子、フェニルまたはフェニル
基１個あるいは２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基を表わし、Ｒ13は水素原子、フェニルまたはフェニル
基１個あるいは２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基を表わし、Ｒ14は水素原子、フェニルまたはフェニル
基１個あるいは２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基を表わし、Ｒ15は水素原子、フェニルまたはフェニル
基１個あるいは２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基を表わし、Ｒ16は水素原子、フェニルまたはフェニル
基１個あるいは２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基を表わし、Ｒ17は水素原子、フェニルまたはフェニル
基１個あるいは２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基を表わし、
【００２９】Ｒ18は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキ
ル基を表わし、Ｒ19はi)水素原子、ii) フェニル基また
はiii)フェニル基１個あるいは２個および／または水酸
基１個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、
Ｒ20は水素原子またはベンズヒドリル基を表わし、Ｒ21
は水素原子またはベンズヒドリル基を表わし、Ｒ22は水
素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、Ｒ23は
水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わすか、Ｒ
22とＲ23は隣接する窒素原子と一緒になってアミノ酸残
基を表わし、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表わす。上
記のＲ4 〜Ｒ17およびＲ19〜Ｒ21中のベンゼン環はＣ1
〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、ハロ
ゲン、ニトロ基、アミノ基またはトリフルオロメチル基
１個から３個で置換されていてもよい。）で示される縮
合ベンゼンオキシ酢酸誘導体またはＲ2 が水素原子であ
る場合のその非毒性塩、 ２）それらの製造方法および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【００３０】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコシキ基、アルキレン基およびアルケニル基およびア
ルケニレン基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、
アルケニレン基中の二重結合はＥ、ＺおよびＥＺ混合物
であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在す
る場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含
まれる。
【００３１】
【先行技術との比較】一般式（Ｉ）で示される本発明化
合物は新規な化合物である。このような構造を持つ化合
物が、ＰＧＩ2 受容体アゴニスト作用を有することは、
容易に予測できないことである。
【００３２】
【塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうちＲ2
が水素原子である化合物は、公知の方法で相当する塩に
変換される。塩は、毒性のない、水溶性のものが好まし
い。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナト
リウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグ
ネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容され
る有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチル
アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチ
ルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリ
ジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられ
る。一般式（Ｉ）中、Ｒ2 によって表わされるＣ1 〜Ｃ
12のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル基およびこれらの異
性体基であり、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ
18、Ｒ19、Ｒ22、Ｒ23によって表わされる基中のＣ1 〜
Ｃ4 のアルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル基およびこれらの異性体基であり、一般式（Ｉ）中、
ベンゼン環の置換基であるＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれら
の異性体基であり、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコシキ基とはメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれら
の異性体基である。ハロゲンとはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子である。
【００３３】本発明の好ましい化合物は、［２−（イミ
ダゾール−１−イル）メチルインダン−４−イル］オキ
シ酢酸、［１−［２−（４−フェニルメチルイミダゾー
ル−１−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、［２−（１−ベ
ンズヒドリルイミダゾール−２−イルオキシ）メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル］
オキシ酢酸、［２−［２−（２−オキソ−４−ベンズヒ
ドリルイミダゾール−１−イル）エチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル］オキシ酢
酸、［２−（３，４，５−トリフェニルピラゾール−１
−イル）メチルベンゾシクロヘプタン−６−イル］オキ
シ酢酸、［２−（１，２，４−オキサジアジン−５−イ
ル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イル］オキシ酢酸、［２−［３−（３−フェニル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピ
ル］インダン−４−イル］オキシ酢酸、［２−（４−ベ
ンズヒドリルイミダゾール−２−イルチオ）メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］
オキシ酢酸、［２−［２−（オキサゾール−２−イル）
エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
５−イル］オキシ酢酸、
【００３４】［２−［２−［４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）オキサゾール−２−イル］エチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］
オキシ酢酸、［１−［２−（オキサゾール−４−イル）
エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
５−イル］オキシ酢酸、［１−［２−（３−ニトロフェ
ニル）オキサゾール−４−イル］メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、
［２−（イミダゾール−４−イル）メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢
酸、［２−［２−（３−アミノフェニル）イミダゾール
−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−５−イル］オキシ酢酸、（１−フェネチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）オキ
シ酢酸、［２−［３−（ピリジン−２−イル）プロピ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−
イル］オキシ酢酸および実施例に記載の化合物である。
【００３５】
【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、 （Ａ）一般式(III)
【００３６】
【化２８】
【００３７】（式中、Ｒ2aはメチルまたはエチル基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示
される化合物と、一般式（ａ） ＨＲ1a （ａ） （式中、Ｒ1aは
【００３８】i)
【化２９】
【００３９】ii)
【化３０】
【００４０】iii)
【化３１】
【００４１】または iV)
【化３２】
【００４２】を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物を反応させるか、 （Ｂ）一般式(III)
【００４３】
【化３３】
【００４４】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物とオキサゾールを反応させ
るか、 （Ｃ）一般式（Ｖ）
【００４５】
【化３４】
【００４６】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を環化反応させるか、 （Ｄ）一般式(VIII)
【００４７】
【化３５】
【００４８】（式中、Ｒ16a はフェニル、フェニル１個
または２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わ
し、その他に記号は前記と同じ意味を表わす。）で示さ
れる化合物と、一般式（ｂ） ＢｒＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ2a （ｂ） （式中、Ｒ2aは前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を反応させるか、 （Ｅ）一般式（ＩＸ）
【００４９】
【化３６】
【００５０】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を一般式（ｂ） ＢｒＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ2a （ｂ） （式中、Ｒ2aは前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を反応させるか、 （Ｆ）一般式（ＸＩ）
【００５１】
【化３７】
【００５２】（式中、Ｒ18a はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基
を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（ｃ） Ｒ17ＣＯＣｌ （ｃ） （式中、Ｒ17は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を反応させるか、 （Ｇ）一般式(XII)
【００５３】
【化３８】
【００５４】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と、一般式（ｄ）
【００５５】
【化３９】
【００５６】（式中、Ｒ19は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物を反応させるか、 （Ｈ）一般式(XVI)
【００５７】
【化４０】
【００５８】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と、一般式（ｂ） ＢｒＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ2a （ｂ） （式中、Ｒ2aは前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を反応させるか、 （Ｉ）一般式(XXI)
【００５９】
【化４１】
【００６０】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と一般式（ｂ） ＢｒＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ2a （ｂ） （式中、Ｒ2aは前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を反応させるか、 （Ｊ）一般式（Ｉａ）
【００６１】
【化４２】
【００６２】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物のエステル結合を加水分解
するか、 （Ｋ）一般式（Ｉｂ）
【００６３】
【化４３】
【００６４】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を一般式（ｆ） Ｒ26ＯＨ （ｆ） （式中、Ｒ26はＣ3 〜Ｃ12のアルキル基を表わす。）で
示される化合物を用いてエステル化するか、または （Ｌ）一般式（Ｉｂ）
【００６５】
【化４４】
【００６６】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を一般式（ｇ） Ｒ3 Ｈ （ｇ） （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を用いてアミド化することにより製造することが
できる。一般式(III) 、（Ｖ）、（VIII）、（ＩＸ）、
（ＸＩ）、（ＸII）、(XVI) 、（XXI)、（Ｉａ）および
（Ｉｂ）で示される化合物は、次の反応工程式で示され
る方法により製造することができる。一般式（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）および（ｇ）で示され
る化合物はそれ自体公知であり、試薬として市販されて
いるか、また市販試薬から公知の方法で製造することが
できる。
【００６７】
【化４５】
【００６８】
【化４６】
【００６９】
【化４７】
【００７０】
【化４８】
【００７１】
【化４９】
【００７２】
【化５０】
【００７３】
【化５１】
【００７４】
【化５２】
【００７５】
【化５３】
【００７６】
【化５４】
【００７７】
【化５５】
【００７８】
【化５６】
【００７９】
【化５７】
【００８０】
【化５８】
【００８１】（反応工程式中、ｍは０または１〜３の整
数を表わし、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを
表わし、ＤＨＰはジヒドロピランを表わし、ＴＨＰはテ
トラヒドロピラン−２−イル基を表わし、ＤＭＥはジメ
トキシエタンを表わし、ＴＢＡＢは臭化テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムを表わし、ＴＨＦはテトラヒドロフラ
ンを表わし、ＨＭＰＡはヘキサメチルホスフォルアミド
を表わし、ＳＯ3 Ｐｙは三酸化イオウ−ピリジン錯体を
表わし、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表わす。）
本発明における出発物質および各試薬は、それ自体公知
であるか、または公知の方法により製造することができ
る。出発物質として用いる一般式（II）、（VI）および
（Ｘ）で示される化合物は、特願平3-130467号明細書に
記載され、また一般式（IV）で示される化合物は、特願
平3-322612号明細書にその製法が記載されている。
【００８２】
【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物がＰＧＩ2 受容体アゴニスト作用を有するこ
とは、以下の実験結果によって証明された。 ｉ） 3Ｈ−ｉｌｏｐｒｏｓｔのヒト血小板膜分画ＰＧＩ
2 受容体に対する結合の阻害 ［実験方法］１５ｍＭ塩化マグネシウム、５ｍＭ ＥＤ
ＴＡ、１０ｎＭ ［ 3Ｈ］−ｉｌｏｐｒｏｓｔを含むｐ
Ｈ7.4 の５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液を反応液とした。
反応液0.2 ｍｌに被検化合物を添加するか、または添加
しないでヒト血小板粗膜分画（0.3 ｍｇ蛋白）を添加
し、２４℃で３０分間インキュベートした。次に反応液
をグラスファイバーフィルターを用いて吸引ろ過して受
容体結合した［ 3Ｈ］−ｉｌｏｐｒｏｓｔと結合してい
ない［ 3Ｈ］−ｉｌｏｐｒｏｓｔを分離し、フィルター
の放射活性を測定し、結合した［ 3Ｈ］−ｉｌｏｐｒｏ
ｓｔ量を求めた。
【００８３】特異的に受容体に結合した［ 3Ｈ］−ｉｌ
ｏｐｒｏｓｔ量は、総結合量から非特異的結合量を差し
引いた量として求めた。非特異的結合量は、被検化合物
の代わりに非放射性ｉｌｏｐｒｏｓｔ（１０μＭ）を添
加した時の［ 3Ｈ］−ｉｌｏｐｒｏｓｔの結合量として
求めた。被検化合物の阻害効果は次の式により求めた。 阻害率（％）＝１００−（Ｂ1 ／Ｂ0 ×１００） Ｂ1 ：被検化合物が存在する時の［ 3Ｈ］−ｉｌｏｐｒ
ｏｓｔの特異的結合量 Ｂ0 ：被検化合物が存在しない時の［ 3Ｈ］−ｉｌｏｐ
ｒｏｓｔの特異的結合量 結果を表１に示す。
【００８４】
【表１】
【００８５】ii）ヒト血小板凝集抑制作用 ［実験方法］ヒト血液から５×１０5 ／ｍｍ3 の血小板
に富んだプラズマ（Platelet RichPlasma）を調整し、
被検化合物を添加１分後、ＡＤＰ（４μＭ）を添加して
凝集抑制作用を測定した。この測定はマルチチャンネル
血小板凝集計を用いて行ない、凝集反応は凝集計の光透
過性の変化により測定した。結果を表２に示す。
【００８６】
【表２】
【００８７】
【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。
【００８８】
【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、ＰＧＩ2 受容体アゴニスト作用を有しているので
血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰瘍、高血圧等の
予防および／または治療に有用である。一般式（Ｉ）で
示される本発明化合物、その非毒性の塩、酸付加塩また
はその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的
または局部的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なるが、例えば１時間当り体重１ｋｇ当り約
0.001 〜約１００ｍｇの投与量が一般に使用され、好ま
しくは１時間当り体重１ｋｇについて約0.1 〜約１０ｍ
ｇの範囲である。
【００８９】もちろん前記したように、投与量は種々の
条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十
分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合
もある。本発明化合物を投与する際には、経口投与のた
めの固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非
経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いら
れる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤に
は、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
経口投与のためのその他の組成物しては、溶液剤、乳濁
剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。非
経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または、
非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤および凍結乾燥製剤が
含まれる。非経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏、塗布剤のような外用剤、
直腸内投与のための坐剤およびペッサリー等が含まれ
る。
【００９０】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別の記載が
ない場合には、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定しており、Ｎ
ＭＲは重クロロホルムで測定している。 参考例１ メチル （２−ブロモメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−５−イル）オキシアセテート
【００９１】
【化５９】
【００９２】メチル （２−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）オキ
シアセテート（4.19ｇ）の塩化メチレン（８０ｍｌ）溶
液に、室温でトリフェニルホスフィン（6.61ｇ）と四臭
化炭素（11.1ｇ）を撹拌しながら加えた。その混合物を
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製
し、次の物性値を有する標題化合物（4.58ｇ）を得た。 ＩＲ（ｃｍ-1）：2927，2849，1762，1605，1586，146
7，1437，1376，1345，1283，1206，1120，1003，766
，710 。 参考例２ ２−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラゾール
【００９３】
【化６０】
【００９４】水素化ナトリウム（含量６３％，６５２ｍ
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略
す。5.0 ｍｌ）懸濁液に、４−エトキシカルボニルピラ
ゾール（2.00ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を、室温で
撹拌しながら加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌
した後、混合物にベンジルブロマイド（2.04ｍｌ）を加
えた。混合物を３０分間撹拌した後、水で反応を止め
た。反応混合物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液で抽出
した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（2.98
ｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）：Ｒｆ＝
0.27； ＩＲ（ｃｍ-1）：3122，2973，1714，1555，1457，137
3，1350，1307，1224，1192，1115，1027，988 ，881
，771 ，106 ，621 。 参考例３ １−ベンジル−４−ジフェニルヒドロキシメチルピラゾ
ール
【００９５】
【化６１】
【００９６】参考例２で製造した化合物（2.85ｇ）のテ
トラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、０℃で撹拌しな
がらフェニルマグネシウム ブロマイド（61.9ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、氷と
塩化アンモニウム水溶液で反応を止めた。反応混合物を
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）混液で抽出した。
抽出液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：
５）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（1.31
ｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：Ｒｆ＝
0.48； ＩＲ（ｃｍ-1）：3242，3062，3030，2929，1601，155
3，1495，1449，1387，1332，1160，1030，1001，879
，808 ，757 ，729 ，700 ，529 。 参考例４ ４−ベンズヒドリルピラゾール
【００９７】
【化６２】
【００９８】液体アンモニア（３０ｍｌ）に−７８℃で
金属ナトリウムの小片を加え、次に参考例３で製造した
化合物（1.3 ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶
液を加えた。混合物を、始めは−７０℃で、−２５℃ま
で温度を上げながら３時間撹拌した。混合物に塩化アン
モニウム（1.5 ｇ）を加えて反応をとめた。反応混合物
の温度を室温まで上げ、過剰のアンモニアを除いた。残
留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１→１：０）で
精製し、次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：Ｒｆ＝
0.40； ＩＲ（ｃｍ-1）：3120，3024，2946，1601，1490，145
1，1391，1362，1144，1078，1052，1032，1007，953
，879 ，824 ，750 ，734 ，699 ，763 ，636 ，506
，476 。 参考例５ ジフェニルアセタミド オキシム
【００９９】
【化６３】
【０１００】ジフェニルアセトニトリル（7.0 ｇ）、塩
酸ヒドロキシルアミン（3.03ｇ）および酢酸ナトリウム
を、エタノールと水（５：１）の混液（１５０ｍｌ）に
加えた。その混合物を撹拌しながら４時間還流した。反
応混合物を減圧濃縮した。残留物に水を加えてすりつぶ
し、ろ過し、ろ取した化合物を乾燥し、次の物性値を有
する標題化合物（2.5 ｇ）を得た。 ＮＭＲ：δ7.40〜7.00(10H,m), 5.55(2H,brs), 4.88(1
H,s), 4.57(1H,brs) ； ＩＲ（ｃｍ-1）：3481，3371，3196，1668，1575，149
2，1452，1359，1084，1030，959 ，933 ，863 ，725
，704 ，633 。 参考例６ メチル ［２−［２−アミノ（ジフェニルメチルカルボ
ニル）メチリデン］アミノオキシカルボニルエチル−
１，２，３，４−テトラヒドロフタレン−５−イル］オ
キシアセテート
【０１０１】
【化６４】
【０１０２】３−（５−メトキシカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）
プロピオン酸（３００ｍｇ）のシュウ酸クロライド（5.
0 ｍｌ）懸濁液を撹拌しながら、１時間還流した。反応
混合物の温度を室温まで下げ、減圧濃縮した。残留物を
塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させた。その溶液を、
参考例５で製造したジフェニルアセタミド オキシム
（２７９ｍｇ）とトリエチルアミン（0.29ｍｌ）の塩化
メチレン（3.0 ｍｌ）溶液に氷冷しながら滴下した。滴
下終了後、その溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、混合物を水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝３：２）で精製し、次の物性値を有する標題
化合物（４４７ｍｇ）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ+1）； ＩＲ（ｃｍ-1）：3493，3370，2944，1737，1617，158
1，1494，1456，1367，1338，1274，1164，1130，108
1，1003，872 ，783 ，702 ，640 。 参考例７ ２−カルボキシメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン
【０１０３】
【化６５】
【０１０４】２−メトキシカルボニルメチル−５−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（4.0
ｇ）とピリジン塩酸塩（４０ｇ）の混合物を190 ℃で２
時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に溶解させた。
その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
し、次の物性値を有する標題化合物を含む残留物を得
た。得られた残留物は精製することなく次の反応に用い
た。 ＮＭＲ：δ8.38(1H,brs)，6.92(1H,t,J=8Hz)，6.64(1H,
d,J=8Hz)，6.57(1H,d,J=8Hz)，2.98〜2.78 (2H,m），2.
67〜1.91(7H,m)，1.54〜1.30(1H,m)。 参考例８ ２−メトキシカルボニルメチル−５−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン
【０１０５】
【化６６】
【０１０６】チオニルクロライド（5.0 ｍｌ）を−２０
℃でメタノール（１８ｍｌ）に滴下した。その混合物を
−２０℃で３０分間撹拌した。その混合物に参考例７で
製造した残留物のメタノール（１０ｍｌ）溶液を−２０
℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、次の
物性値を有する標題化合物（3.52ｇ）を得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）：Ｒｆ＝
0.22； ＩＲ（ｃｍ-1）：3425，2925，1713，1587，1466，143
9，1336，1279，1159，1088，1070，1010，772 ，713
。 参考例９ ２−メトキシカルボニルメチル−５−（テトラヒドロピ
ラン−２−イル）オキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン
【０１０７】
【化６７】
【０１０８】参考例８で製造した化合物（1.25ｇ）、ジ
ヒドロピラン（0.68ｍｌ）、少量のピリジンのｐ−トル
エンスルホン酸塩と塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物
を、３日間、室温で撹拌した。反応混合物にトリエチレ
ンアミン（0.5 ｍｌ）を加え、混合物を減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、次の物性値を
有する標題化合物（1.72ｇ）を得た。 ＩＲ（ｃｍ-1）：2943，1738，1586，1464，1438，135
6，1283，1251，1202，1158，1124，1076，1024，955
，918 ，873 ，820 ，770 ，736 。 参考例１０ ［５−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］酢酸
【０１０９】
【化６８】
【０１１０】参考例９で製造した化合物（1.72ｇ）のジ
メトキシエタン（１５ｍｌ）溶液に、撹拌しながら０℃
で２Ｎ水酸化ナトリウム（5.6 ｍｌ）を加えた。この溶
液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸（5.
6 ｍｌ）で中性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン−酢
酸エチル混液から再結晶し、次の物性値を有する標題化
合物（1.27ｇ）を得た。 融点：１０４〜１０９℃； ＭＳ：２９０（Ｍ+ ），２５６，２３４。 参考例１１ ２−ジフェニルメチルカルボニルメトキシカルボニルメ
チル−５−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
【０１１１】
【化６９】
【０１１２】参考例１０で製造した化合物（２９０ｍ
ｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（１ｍｌ）を加えた。その溶液を減圧濃縮
し、参考例１０で製造した化合物のナトリウム塩を得
た。そのナトリウム塩と、テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムブロマイド（３２ｍｇ）および３−ブロモ−１，１
−ジフェニル−２−プロパノン（５７８ｍｇ）のトルエ
ン（5.0 ｍｌ）溶液を一晩、室温で撹拌した。反応混合
物を水に注ぎ入れ、その混合物をエーテルで抽出した。
抽出液を水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（４４７
ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）：Ｒｆ＝
0.45； ＩＲ（ｃｍ-1）：3029，2938，1735，1585，1499，146
4，1412，1358，1251，1202，1155，1123，1078，102
4，955 ，918 ，900 ，873 ，820 ，771 ，747 ，703
。 参考例１２ ２−（４−ジフェニルメチルオキサゾール−２−イル）
メチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン
【０１１３】
【化７０】
【０１１４】参考例１１で製造した化合物（３８６ｍ
ｇ）、酢酸アンモニウム（２９８ｍｇ）と酢酸（2.0 ｍ
ｌ）を2.5 時間、還流した。反応混合物をエーテルで希
釈した。その混合物を炭酸カリウム水溶液、水、次に食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製し、
次の物性値を有する標題化合物（１４７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）：Ｒｆ＝
0.45； ＩＲ（ｃｍ-1）：3061，3028，2924，2362，1736，158
7，1571，1495，1465，1453，1435，1338，1307，124
7，1202，1156，1123，1099，1032，995 ，956 ，904
，836 ，770 ，749 ，701 ，507 。 参考例１３ （５−tert−ブチルカルボニルオキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸
【０１１５】
【化７１】
【０１１６】参考例７で製造した化合物（６００ｍ
ｇ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2.91ｍｌ）および
ジオキサン（3.0 ｍｌ）の混合物に、０℃で撹拌しなが
ら塩化ピバロイル（0.39ｍｌ）を加えた。その混合物を
室温で３時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え
て、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残
留物をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝１９：１）で精製し、次の物性値を
有する標題化合物（４０８ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝１：９）：Ｒｆ＝
0.43； ＩＲ（ｃｍ-1）：2975，2932，1751，1708，1582，148
2，1461，1413，1368，1282，1236，1125，1032，941
，767 ，712 。 参考例１４ ２−ブロモメチルカルボニルメチル−５−tert−ブチル
カルボニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン
【０１１７】
【化７２】
【０１１８】参考例１３で製造した化合物（３９０ｍ
ｇ）と少量のＤＭＦの混合物に、室温で、撹拌しながら
シュウ酸クロライド（4.0 ｍｌ）を加えた。その混合物
を室温で1.5 時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し
て、過剰のオキザリルクロライドを除去し、残留物をエ
ーテルで希釈した。この溶液をジアゾメタンのエーテル
溶液（２０ｍｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で２時
間希釈した。反応混合物に臭化水素ガス（テトラリンと
臭素から製造した。）を０℃で、２０分間吹き込んだ。
反応混合物に水を加え、有機層を分取した。有機層を
水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮し、次の物性値を有する標題化合物
（４２４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）：Ｒｆ＝
0.22； ＩＲ（ｃｍ-1）：2974，2932，1747，1581，1479，146
0，1397，1364，1280，1236，1127，1032，983 ，898
，768 ，711 。 参考例１５ ２−ジフェニルメチルカルボニルオキシメチルカルボニ
ルメチル−５−tert−ブチルカルボニルオキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン
【０１１９】
【化７３】
【０１２０】ジフェニル酢酸ナトリウム塩（1.67ｍｍｏ
ｌ）と臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３２ｍ
ｇ）、参考例１４で製造した化合物（400 ｍｇ）とトル
エン（5.0 ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応
混合物を水に注ぎ込み、混合物をエーテルで抽出した。
抽出液を水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（５
３１ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）：Ｒｆ＝
0.40； ＩＲ（ｃｍ-1）：3029，2974，2931，1747，1581，149
6，1460，1397，1370，1279，1235，1186，1126，899
，767 ，746 ，702 。 参考例１６ ２−（２−ジフェニルメチルオキサゾール−４−イル）
メチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン
【０１２１】
【化７４】
【０１２２】参考例１５で製造した化合物を用いて参考
例１２と同様に操作して得られた化合物（１９０ｍｇ）
を、ジメトキシエタン（3.0 ｍｌ）とメタノール（0.5
ｍｌ）の混液に溶解させた。その溶液に１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（1.5 ｍｌ）を０℃で加えた。溶液を室温
で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（1.5 ｍｌ）
で中性にした後、混合物をエーテルで抽出した。抽出液
を炭酸水素ナトリウム水溶液、次に食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、次の物性値を有す
る標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）：Ｒｆ＝
0.25； ＩＲ（ｃｍ-1）：3062，3029，2921，2844，1735，158
7，1557，1495，1464，1338，1275，1202，1158，109
1，1032，1004，985 ，846 ，770 ，751 ，699 ，640
，585 ，506 。 参考例１７ メチル ［２−（２−ヒドロキシイミノ−ｎ−ペンチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−
イル］オキシアセテート
【０１２３】
【化７５】
【０１２４】メチル ［２−（２−オキソ−ｎ−ペンチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
イル］オキシアセテート（６０８ｍｇ）、ヒドロキシア
ミン塩酸塩（２９０ｍｇ）、トリエチルアミン（0.55ｍ
ｌ）とエタノール（5.0 ｍｌ）の混合物を室温で１晩撹
拌した。その反応混合物にトリエチルアミン（1.0 ｍ
ｌ）を加えた後、溶媒を留去した。残留物をジエチルエ
ーテル−水混液に溶解させた。有機層を分取し、有機層
を水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、次の物性値を有する標題化
合物（５４０ｍｇ）を得た。 融点：95.9〜９７℃； ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）：Ｒｆ＝
0.24； ＩＲ（ｃｍ-1）：3246，2942，1767，1586，1468，143
6，1347，1311，1276，1200，1195，1127，1003，963
，948 ，828 ，766 ，744 ，709 。 参考例１８ メチル ［２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］
オキシアセテート
【０１２５】
【化７６】
【０１２６】（５−メトキシカルボニルメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸
を用いて、参考例１４と同様に操作して、次の物性値を
有する標題化合物を得た。 融点：７７〜７８℃； ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）：Ｒｆ＝
0.25； ＩＲ（ｃｍ-1）：3010，2944，2920，2905，1763，173
5，1583，1469，1435，1398，1384，1343，1264，121
8，1205，1149，1101，1088，1030，966 ，777 ，745
，710 ，608 。 参考例１９ アミジノジフェニルメタン（Ａ）およびアミジノジフェ
ニルヒドロキシメタン（Ｂ）の混合物
【０１２７】
【化７７】
【０１２８】ジフェニルアセトニトリル（１０ｇ）とア
ンモニウムチオシアネート（１６ｇ）の混合物を５時
間、１８０℃に熱した。反応混合物を冷却し、熱湯を加
えて処理した。その混合物をろ過し、ろ液に５Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を加えて処理した。混合物をクロロホ
ルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残留物にピクリン酸（1.5 ｇ）とエ
タノール（５０ｍｌ）を加えて溶解させた。その溶液を
クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮し、次の物性値を有する標題化
合物の混合物を得た。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１７：２：
１）：（Ａ）Ｒｆ＝0.45，（Ｂ）Ｒｆ＝0.38； ＮＭＲ：δ7.46〜7.17(10H,m) ，4.94(1H,s)。 参考例２０ １−ブロモ−４−ジフェニルヒドロキシメチルベンゼン
【０１２９】
【化７８】
【０１３０】１−ブロモ−４−ベンゾイルベンゼン（2.
61ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、撹拌
しながら、フェニルリチウム（10.0ｍｍｏｌ）のシクロ
ヘキサン−エーテル（７：３）溶液（5.56ｍｌ）を−７
８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した
後、反応混合物に氷と塩化アンモニウム水溶液を加えて
反応をとめた。反応混合物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：２）溶液で抽出した。抽出液を水、次に食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：７）で精製し、次の
物性値を有する標題化合物（3.35ｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）：Ｒｆ＝
0.41； ＩＲ［液膜法］（ｃｍ-1）：3468，3059，3027，1956，
1912，1815，1724，1600，1489，1447，1394，1329，11
84，1155，1109，1075，1009，895 ，820 ，761 ，700
。 参考例２１ ２−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）フェニルヒ
ドロキシメチル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン
【０１３１】
【化７９】
【０１３２】参考例２０で製造した化合物（1.72ｇ）の
エーテル（２０ｍｌ）溶液に０℃で、撹拌しながらｎ−
ブチルリチウム（11.2ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を加え
た。その混合物を室温で１時間撹拌した。２−ホルミル
−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン（９６７ｍｇ）をエーテル（１０ｍｌ）−ヘキサメ
チルホスフォルアミド（２ｍｌ）混液に溶解させた。そ
の溶液を室温で、反応混合物に加えた。その混合物を室
温で２時間撹拌した後、反応混合物に塩酸を加えて反応
を止めた。反応混合物をエーテルで抽出した。抽出液を
水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３→
２：５）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（1.
84ｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）：Ｒｆ＝
0.22； ＩＲ（ｃｍ-1）：3436，3035，2931，1586，1491，146
9，1447，1412，1344，1258，1212，1157，1099，107
4，1013，895 ，827 ，765 ，703 ，640 。 参考例２２ ２−［４−（ジフェニルメチル）フェニルメチル］−５
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
【０１３３】
【化８０】
【０１３４】参考例２１で製造した化合物（900 ｍｇ）
のトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）溶液に、室温で撹拌し
ながらトリエチルシラン（1.4 ｇ）の塩化メチレン（2.
0ｍｌ）溶液を加えた。その溶液を３時間、室温で撹拌
した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中
性にした後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：３）で抽
出した。抽出液を水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：３０→１：９）で精製し、次の物性値を有
する標題化合物（３９０ｍｇ）を得た。 融点：136.5 ℃〜１３９℃； ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１９）：Ｒｆ
＝0.38； ＩＲ（ｃｍ-1）：3026，2923，2872，1586，1512，149
4，1469，1451，1345，1226，1096，1075，1058，803
，767 ，752 ，727 ，701 ，609 ，463 。 参考例２３ ［５−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピリジン−２−
イル］メタノール
【０１３５】
【化８１】
【０１３６】プロピル ２−（ヒドロキシメチル）ニコ
チネート（3.56ｇ）のエーテル（７０ｍｌ）溶液にフェ
ニルリチウム（72.9ｍｍｏｌ）を−７８℃で撹拌した。
反応混合物を−７０℃から−２０℃にまで温度を上げな
がら、３時間撹拌した後、氷水を加えて反応を止めた。
反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次に
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮した。残留物をメタノール：酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン混液で再結晶し、次の物性値を有する標題化合
物（3.27ｇ）を得た。 融点：１８１〜１８３℃； ＩＲ（ｃｍ-1）：3307，3068，2920，2808，1602，157
3，1489，1448，1402，1366，1305，1209，1186，104
9，1048，1024，934 ，897 ，860 ，822 ，773 ，759
，703 ，643 ，448 。 参考例２４ ２−ホルミル−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピ
リジン
【０１３７】
【化８２】
【０１３８】参考例２３で製造した化合物（５００ｍ
ｇ）をトリエチルアミン（1.40ｍｌ）のジメチルスルホ
キシド（3.0 ｍｌ）溶液に、０℃で撹拌しながら三酸化
イオウ−ピリジン錯体（７９５ｍｇ）のジメチルスルホ
キシド（3.0 ｍｌ）溶液を加えた。その混合物を室温で
１時間撹拌した後、水を加えて反応を止めた。反応混合
物をエーテルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し、次の物性
値を有する標題化合物（３９７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）：Ｒｆ＝
0.26； ＩＲ（ｃｍ-1）：3247，3059，2829，1710，1585，149
2，1447，1372，1221，1162，1020，900 ，843 ，760
，744 ，702 ，640 ，528 ，418 。 参考例２５ １−オキソ−２−［５−（ヒドロキシジフェニルメチ
ル）ピリジン−２−イル］メチリデン−５−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
【０１３９】
【化８３】
【０１４０】参考例２４で製造した化合物（３６６ｍ
ｇ）、１−オキソ−５−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン（２２９ｍｇ）、酢酸（５０ｍ
ｇ）およびピペリジン（５０ｍｇ）の混合物を７０℃で
３時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ベンゼン＝
７：９３→１：９）で精製し、次の物性値を有する標題
化合物（４６４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ベンゼン＝７：９３）：Ｒｆ
＝0.26； ＩＲ（ｃｍ-1）：3446，3059，2837，1669，1582，147
4，1447，1319，1291，1262，1230，1146，1071，102
4，972 ，901 ，843 ，805 ，758 ，742 ，702 ，641
。 参考例２６ １−オキソ−２−［５−（ヒドロキシジフェニルメチ
ル）ピリジン−２−イル］メチル−５−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン
【０１４１】
【化８４】
【０１４２】参考例２５で製造した化合物（４５０ｍ
ｇ）、パラジウム−カーボン（５％，５０ｍｇ）および
メタノール（4.0 ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温
で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、次の
物性値を有する標題化合物（３６０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）：Ｒｆ＝
0.19； ＩＲ（ｃｍ-1）：3469，3059，2937，1683，1598，158
4，1490，1473，1448，1349，1318，1262，1190，116
4，1035，943 ，899 ，838 ，799 ，761 ，703 ，642
。 参考例２７ １−ヒドロキシ−２−［５−（ヒドロキシジフェニルメ
チル）ピリジン−２−イル］メチル−５−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
【０１４３】
【化８５】
【０１４４】参考例２６で製造した化合物（３４２ｍ
ｇ）のメタノール（3.0 ｍｌ）溶液に、室温で水素化ホ
ウ素ナトリウム（２９ｍｇ）を加えた。その混合物を室
温で１時間撹拌した後、水を加えて反応を止めた。反応
混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して
次の物性値を有する標題化合物（２９１ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：Ｒｆ＝
0.33； ＩＲ（ｃｍ-1）：3367，3060，2931，2839，1585，149
1，1468，1448，1382，1346，1312，1261，1164，109
4，1048，900 ，802 ，760 ，703 ，643 。 実施例１ メチル ［２−（４−ベンズヒドリルピラゾール−２−
イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−５−イル］オキシアセテート
【０１４５】
【化８６】
【０１４６】水素化ナトリウム（含量６０％、６８ｍ
ｇ）のＤＭＦ（2.0 ｍｇ）懸濁液に参考例４で製造した
化合物（１９０ｍｇ）のＤＭＦ（2.0 ｍｌ）溶液を、室
温で、撹拌しながら加えた。混合物を３０分間、室温で
撹拌した後、参考例１で製造した化合物（２８０ｍｇ）
のＤＭＦ（2.0 ｍｌ）溶液を加えた。混合物を３０分間
撹拌した後、１Ｎ塩酸で反応を止めた。反応混合物を酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）で抽出した。抽出液
を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精
製し、次の物性値を有する標題の本発明化合物（９０ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ＝
0.36； ＩＲ（ｃｍ-1）：3061，3027，2928，1762，1741，160
2，1586，1494，1466，1374，1346，1207，1120，103
1，1018，992 ，918 ，849 ，764 ，702 。 実施例２ ［２−（４−ベンズヒドリルピラゾール−２−イル）メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−
イル］オキシ酢酸
【０１４７】
【化８７】
【０１４８】実施例１で製造した化合物（７８ｍｇ）を
テトラヒドロフラン（2.0 ｍｌ）とメタノール（2.0 ｍ
ｌ）の混液に溶解させた。その溶液に１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（0.5 ｍｌ）を、室温で、撹拌しながら加え
た。その溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２
Ｎ塩酸（0.25ｍｌ）で中性にした後、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン−
酢酸エチル混液から再結晶し、次の物性値を有する標題
の本発明化合物（６２ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１７：３）：Ｒｆ
＝0.31； ＮＭＲ：δ7.37〜7.14（11H,m)，7.02(1H,t,J=8.0Hz)，
6.98(1H,s)，6.67(1H,d,J=8.0Hz)，6.56(1H,d,J=8.0H
z)，5.35(1H,s)，4.62(2H,s)，4.50(1H,br,s) ，4.15〜
3.93(2H,m)，3.05〜2.85(1H,m)，2.71〜2.10(4H,m)，1.
93〜1.75(1H,m)，1.45〜1.20(1H,m)。 実施例２（ａ）〜２（ｈ） 実施例１と同様に操作して（ただし参考例４で製造した
化合物の代わりに次表３に示す化合物（ａ）を用いた）
得られた化合物を用いて、実施例２と同様に操作して、
次表３に示す本発明化合物を得た。
【０１４９】
【表３】
【０１５０】
【表４】
【０１５１】
【表５】
【０１５２】
【表６】
【０１５３】実施例３ メチル ［２−［２−（４，５−ジフェニルイミダゾー
ル−１−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−５−イル］オキシアセテート
【０１５４】
【化８８】
【０１５５】メチル （２−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）オキ
シアセテートの代わりにメチル ［２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イル］オキシアセテートを用いて参考例１と同様
に操作して得られた化合物を用いて、実施例１と同様に
操作して（ただし、参考例４で製造した化合物の代わり
に４，５−ジフェニルイミダゾールを用いた。）、次の
物性値を有する標題の本発明化合物を得た。 ＮＭＲ：δ7.64(1H,s)，7.60〜7.10(10H,m) ，7.02(1H,
t,J=7Hz)，6.62(1H,d,J=7Hz)，6.48(1H,d,J=7Hz)，4.62
(2H,s)，3.92(2H,t,J=6Hz)，3.78(3H,s)，3.00〜2.10(5
H,m)，1.95〜1.50(3H,m)，1.25(1H,m)； ＩＲ（ｃｍ-1）：3434，2925，1761，1603，1585，150
7，1466，1441，1373，1245，1207，1118，1022，954
，918 ，773 ，721 ，700 ，654 。 実施例４ ［２−［２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−
イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−５−イル］オキシ酢酸
【０１５６】
【化８９】
【０１５７】実施例３で製造した化合物を用いて実施例
２と同様に操作して、次の物性値を有する標題化合物を
得た。 融点：１９７℃； ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝９：１）：Ｒｆ＝
0.16； ＩＲ（ｃｍ-1）：3453，2922，1734，1585，1551，146
7，1441，1244，1113，767 ，697 。 実施例４（ａ）〜４（ｅ） ４，５−ジフェニルイミダゾールの代わりに次表４に示
す化合物（ａ）を用いて実施例３と同様に操作して得ら
れた化合物を用いて、実施例２と同様に操作して、次表
４に示す本発明化合物を得た。
【０１５８】
【表７】
【０１５９】
【表８】
【０１６０】
【表９】
【０１６１】実施例５ メチル ［１−［２−（４，５−ジフェニルイミダゾー
ル−１−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−５−イル］オキシアセテート
【０１６２】
【化９０】
【０１６３】メチル ［２−（２−ヒドロキシエチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イ
ル］オキシアセテートの代わりにメチル ［１−（２−
ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−５−イル］オキシアセテートを用いて、実施
例３と同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。 ＩＲ（ｃｍ-1）：3066，2932，2861，2361，1761，167
6，1603，1581，1506，1463，1442，1371，1339，124
4，1210，1121，1073，1022，954 ，918 ，849 ，775
，755 ，721 ，699 ； ＭＳ：４６６（Ｍ+ ）。 実施例６ ［１−［２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−
イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−５−イル］オキシ酢酸
【０１６４】
【化９１】
【０１６５】実施例５で製造した化合物を用いて、実施
例２と同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。 ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）：Ｒｆ
＝0.17； ＩＲ（ｃｍ-1）：3449，3058，2932，2862，1736，160
3，1581，1508，1463，1444，1339，1230，1115，107
5，920 ，885 ，775 ，722 ，700 。 実施例６（ａ）および６（ｂ） ４，５−ジフェニルイミダゾールの代わりに次表５に示
す化合物（ａ）を用いて実施例３と同様に操作して得ら
れた化合物を用いて、実施例２と同様にして、次表５に
示す本発明化合物を得た。
【０１６６】
【表１０】
【０１６７】
【表１１】
【０１６８】実施例７ メチル ［１−［２−（３−ジフェニルメチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１−
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキ
シアセテート
【０１６９】
【化９２】
【０１７０】参考例６で製造した化合物（４００ｍｇ）
のトルエン（２０ｍｌ）懸濁液を一晩撹拌した。反応混
合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精
製し、次の物性値を有する標題の本発明化合物（３０５
ｍｇ）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：482 （Ｍ+ ），423 ，315 ，273 ，26
3 ，250 ，167 ； ＩＲ（ｃｍ-1）：3029，2935，1762，1739，1581，149
6，1464，1374，1210，1121，1080，1033，846 ，777
，702 。 実施例８ ［１−［２−（３−ジフェニルメチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）エチル］−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸
【０１７１】
【化９３】
【０１７２】実施例７で製造した化合物を用いて実施例
２と同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明化
合物を得た。 ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝１：９）：Ｒｆ＝
0.11； ＩＲ（ｃｍ-1）：2935，1748，1708，1578，1496，146
5，1429，1377，1240，1123，1032，923 ，782 ，747
，722 ，702 ，634 ，587 。 実施例９ メチル ［２−（４−ジフェニルメチルオキサゾール−
２−イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−５−イル］オキシアセテート
【０１７３】
【化９４】
【０１７４】参考例１２で製造した化合物（１３２ｍ
ｇ）と炭酸カリウム（９３ｍｇ）のアセトン（2.0 ｍ
ｌ）懸濁液に室温で、撹拌しながらブロモ酢酸メチルエ
ステル（0.063 ｍｌ）を加えた。混合物を４０℃で４時
間撹拌した。反応混合物を冷却した後、ろ過し、ろ液を
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製
し、次の物性値を有する標題の本発明化合物（１４５ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）：Ｒｆ＝
0.28； ＩＲ（ｃｍ-1）：3027，2926，1762，1585，1495，146
6，1452，1437，1345，1282，1207，1156，1120，109
9，1032，997 ，839 ，767 ，750 ，702 。 実施例１０ ［２−（４−ジフェニルメチルオキサゾール−２−イ
ル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イル］オキシ酢酸
【０１７５】
【化９５】
【０１７６】実施例９で製造した化合物を用いて実施例
２と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。 融点：129.5 〜131.5 ℃； ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝３：１７）：Ｒｆ
＝0.24； ＩＲ（ｃｍ-1）：3029，2923，1748，1585，1570，149
5，1467，1453，1433，1307，1243，1212，1120，103
2，984 ，913 ，764 ，730 ，700 。 実施例１１ メチル ［２−（２−ジフェニルメチルオキサゾール−
４−イル］メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−５−イル］オキシアセテート
【０１７７】
【化９６】
【０１７８】参考例１６で製造した化合物を用いて、実
施例９と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本
発明化合物を得た。 融点：９１〜９３℃； ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）：Ｒｆ＝
0.32； ＩＲ（ｃｍ-1）：3100，3028，2933，1756，1601，158
5，1566，1495，1463，1378，1345，1275，1202，116
8，1117，1086，1031，987 ，955 ，770 ，757 ，742
，718 ，701 ，538 。 実施例１２ ［２−（２−ジフェニルメチルオキサゾール−４−イ
ル］メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イル］オキシ酢酸
【０１７９】
【化９７】
【０１８０】実施例１１で製造した化合物を用いて、実
施例２と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本
発明化合物を得た。 融点：１５８〜159.5 ℃； ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）：Ｒｆ＝
0.19； ＩＲ（ｃｍ-1）：3414，3062, 2925，1756，1603，158
5，1557，1495，1467，1451，1435，1345，1118，968
，765 ，736 ，720 ，698 ，648 ，585 。 実施例１３ メチル ［２−（２−ジフェニルメチル−５−エチルオ
キサゾール−４−イル）メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−５−イル］オキシアセテート
【０１８１】
【化９８】
【０１８２】塩化ジフェニルアセチル（６ｍｍｏｌ）に
参考例１８で製造した化合物を氷冷下で加えた。その混
合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却した
後、水に注ぎ込んだ。その混合物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝９７：３）で精
製し、次の物性値を有する標題の本発明化合物（９３ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル＝１９：１）：Ｒｆ＝0.
29； ＩＲ（ｃｍ-1）：3063，3029，2926，1763，1603，158
5，1566，1455，1437，1377，1283，1206，1121，103
2，854 ，767 ，748 ，702 。 実施例１４ ［２−（２−ジフェニルメチル−５−エチルオキサゾー
ル−４−イル］メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−５−イル］オキシ酢酸
【０１８３】
【化９９】
【０１８４】実施例１３で製造した化合物を用いて、実
施例２と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本
発明化合物を得た。 融点：150.5 〜151.5 ℃； ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）：Ｒｆ＝
0.27； ＩＲ（ｃｍ-1）：3030，2974，2932，2504，1907，171
8，1585，1562，1495，1343，1249，1211，1155，111
3，1032，767 ，747 ，727 ，701 ，633 ，586 。 実施例１５ （Ｃ） メチル ［２−（２−ジフェニルメチルイミダ
ゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−５−イル］オキシアセテートおよび（Ｄ）
メチル ［２−（２−ジフェニルヒドロキシメチルイミ
ダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−５−イル］オキシアセテート
【０１８５】
【化１００】
【０１８６】参考例１８で製造した混合物（３５０ｍ
ｇ）および参考例１９で製造した化合物（４５０ｍｇ）
のクロロホルム溶液を１８時間環流した。反応混合物に
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を水、食塩
水、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、次の物性
値を有する標題の本発明化合物（Ｃ）（１８１ｍｇ）お
よび化合物（Ｄ）（１６６ｍｇ）を得た。 化合物（Ｃ）の物性値： ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：0.23； ＩＲ（ｃｍ-1）：3026，2925，2362，1762，1585，149
5，1466，1455，1438，1208，1120，766 ，701 ，589
。 化合物（Ｄ）の物性値： ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：0.30； ＩＲ（ｃｍ-1）：3411，3060，2923，1761，1585，149
2，1466，1448，1376，1344，1209，1120，1046，100
4，889 ，766 ，701 ，628 。 実施例１６ ［２−（２−ジフェニルメチルイミダゾール−４−イ
ル］メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イル］オキシ酢酸
【０１８７】
【化１０１】
【０１８８】実施例１５で製造した化合物（Ｃ）を用い
て、実施例２と同様に操作して、次の物性値を有する標
題の本発明化合物を得た。 融点：１７０℃； ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１７：２：
１）：Ｒｆ＝0.25； ＩＲ（ｃｍ-1）：3424，3030，2922，1955，1641，158
6，1496，1411，1329，1237，1106，1081，1005，768
，700 ，587 。 実施例１７ ［２−（２−ジフェニルヒドロキシメチルイミダゾール
−４−イル］メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−５−イル］オキシ酢酸
【０１８９】
【化１０２】
【０１９０】実施例１５で製造した化合物（Ｄ）を用い
て、実施例２と同様に操作して、次の物性値を有する標
題の本発明化合物を得た。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１７：２：
１）：Ｒｆ＝0.30； ＩＲ（ｃｍ-1）：3063，2922，1638，1586，1494，146
6，1450，1330，1237，1107，1057，765 ，700 。 実施例１８ メチル ［２−［４−（ジフェニルメチル）フェニル］
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イル］オキシアセテート
【０１９１】
【化１０３】
【０１９２】参考例２２で製造した化合物を用いて、参
考例７→実施例９と同様に操作して、次の物性値を有す
る標題の本発明化合物を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）：Ｒｆ＝
0.40； ＩＲ［液膜法］（ｃｍ-1）：3025，2920，1762，1585，
1494，1466，1436，1375，1343，1281，1206，1120，10
31，846 ，755 ，701 。 実施例１９ ［２−［４−（ジフェニルメチル）フェニル］メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］
オキシ酢酸
【０１９３】
【化１０４】
【０１９４】実施例１８で製造した化合物を用いて、実
施例２と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本
発明化合物を得た。 融点：163.5 〜165.5 ℃； ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝１：９）：Ｒｆ＝
0.17； ＩＲ（ｃｍ-1）：3024，2924，2362，1742，1712，158
4，1511，1494，1466，1431，1344，1311，1245，112
5，1032，916 ，764 ，753 ，728 ，701 ，606 。 実施例２０ メチル ［２−［５−（ジフェニルメチル）ピリジン−
２−イル］メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−５−イル］オキシアセテート
【０１９５】
【化１０５】
【０１９６】参考例２７で製造した化合物を用いて、参
考例２２→参考例７→実施例９と同様に操作して、次の
物性値を有する標題の本発明化合物を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）：Ｒｆ＝
0.33； ＩＲ［液膜法］（ｃｍ-1）：3061，3027，2923，1762，
1741，1585，1494，1466，1394，1343，1206，1120，10
81，1030，847 ，765 ，731 ，702 。 実施例２１ ［２−［５−（ジフェニルメチル）ピリジン−２−イ
ル］メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イル］オキシ酢酸
【０１９７】
【化１０６】
【０１９８】実施例２０で製造した化合物を用いて、実
施例２と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本
発明化合物を得た。 ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝１：４）：Ｒｆ＝
0.27； ＩＲ（ｃｍ-1）：3401，3027，2922，1600，1466，145
1，1430，1334，1240，1110，1080，1031，753 ，728
，701 ，611 。 実施例２２ オクチル ［２−（４−ベンズヒドリルピラゾール−２
−イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−５−イル］オキシアセテート
【０１９９】
【化１０７】
【０２００】実施例２で製造したカルボン酸（0.453
ｇ）をシュウ酸クロライド（３ｍｌ）に溶解させた。そ
の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
して過剰のシュウ酸クロライドを除去した。残留物をピ
リジン（２ｍｌ）に溶解させ、その溶液にｎ−オクチル
アルコール（１５６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１
時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、その混
合物を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）で精製し、
次の物性値を有する標題の本発明化合物（0.48ｇ）を得
た。 ＭＳ：ｍ／ｚ ５６５（Ｍ+ ＋１）； ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）：Ｒｆ＝
0.33。 実施例２３ ［２−（４−ベンズヒドリルピラゾール−２−イル）メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−
イル］オキシアセトアミド
【０２０１】
【化１０８】
【０２０２】実施例２で製造したカルボン酸（４５２ｍ
ｇ）をシュウ酸クロライド（2.0 ｍｌ）に溶解させた。
その溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃
縮して過剰のシュウ酸クロライドを除去した。残留物を
塩化メチレン（5.0 ｍｌ）に溶解させた。その溶液を０
℃に冷却した後、アンモニアガスを吹き込んで白濁させ
た。その混合物を室温で３０分間撹拌した後、不溶物を
ろ別し、ろ液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール：塩化メチレン＝１：４）で精製し
て次の物性値を有する標題の本発明化合物（４２０ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝４：１）：Ｒｆ＝
0.22； ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１（Ｍ+ ）。 実施例２４ ［２−（４−ベンズヒドリルピラゾール−２−イル）メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−
イル］オキシ酢酸とグリシンとのアミド
【０２０３】
【化１０９】
【０２０４】実施例２で製造したカルボン酸（４５２ｍ
ｇ）、グリシン−tert−ブチルエステル塩酸塩、２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド（３０７ｍ
ｇ）およびトリエチルアミン（0.42ｍｌ）を塩化メチレ
ン（5.0 ｍｌ）に溶解させた。その溶液を室温で４時間
撹拌し、反応溶液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：１）で精製し、縮合体を得た。得られた縮合体を
塩化メチレン（3.0 ｍｌ）に溶解させ、その溶液にトリ
フルオロ酢酸（3.0 ｍｌ）を加えて室温で３時間撹拌し
た。残留物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝９：
１）で精製して、次の物性値を有する標題の本発明化合
物（４０３ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝９：１）：Ｒｆ＝
0.21； ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９（Ｍ+ ）。 実施例２５ ［１−［３−（４−ベンズヒドリルピラゾール−１−イ
ル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−５−イル］オキシ酢酸
【０２０５】
【化１１０】
【０２０６】メチル （２−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）オキ
シアセテートの代わりにメチル ［１−（３−ヒドロキ
シプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−５−イル）オキシアセテートを用いて参考例１→実
施例１→実施例２と同様に操作して、次の物性値を有す
る標題の本発明化合物を得た。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝４：１）：Ｒｆ＝
0.30； ＩＲ（ｃｍ-1) ：3027, 2932, 2862, 1736, 1602, 158
2, 1494, 1464, 1374,1340, 1216, 1118, 1080, 1015,
874, 752, 702 。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＬ 7252−4Ｃ 31/42 ＡＣＢ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 69/712 Ｚ 9279−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 231/12 233/60 １０１ 233/64 １０１ １０３ 233/70 233/84 235/26 263/32 271/06 // Ｃ０７Ｃ 43/23 Ｃ 8619−4Ｈ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａは i) −ＣＯ2 Ｒ2 または ii) −ＣＯＲ3 を表わし、 ｅは３〜５の整数を表わし、 ｎは１〜４の整数を表わし、 Ｒ1 はi) 【化２】 ii) 【化３】 iii) 【化４】 iV) 【化５】 V) 【化６】 Vi) 【化７】 Vii) 【化８】 Viii) 【化９】 iX) 【化１０】 またはX) 【化１１】 を表わし、 Ｒ2 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ12のアルキル基を表わ
    し、 Ｒ3 は−ＮＲ22Ｒ23を表わし、 Ｒ4 は水素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるい
    は２個で置換されたＣ 1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、 Ｒ5 は水素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるい
    は２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、 Ｒ6 は水素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるい
    は２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、 Ｒ7 は水素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるい
    は２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、 Ｒ8 は水素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるい
    は２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、 Ｒ9 は水素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるい
    は２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、 Ｒ10は水素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるい
    は２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わす
    か、 Ｒ9 とＲ10は隣接する炭素原子と一緒になってベンゼン
    環を表わし、 Ｒ11は水素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるい
    は２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、 Ｒ12は水素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるい
    は２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、 Ｒ13は水素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるい
    は２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、 Ｒ14は水素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるい
    は２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、 Ｒ15は水素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるい
    は２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、 Ｒ16は水素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるい
    は２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、 Ｒ17は水素原子、フェニルまたはフェニル基１個あるい
    は２個で置換されたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、 Ｒ18は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わ
    し、 Ｒ19はi)水素原子、ii) フェニル基またはiii)フェニル
    基１個あるいは２個および／または水酸基１個で置換さ
    れたＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わし、 Ｒ20は水素原子またはベンズヒドリル基を表わし、 Ｒ21は水素原子またはベンズヒドリル基を表わし、 Ｒ22は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わ
    し、 Ｒ23は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わす
    か、 Ｒ22とＲ23は隣接する窒素原子と一緒になってアミノ酸
    残基を表わし、 Ｙは酸素原子または硫黄原子を表わす。上記のＲ4 〜Ｒ
    17およびＲ19〜Ｒ21中のベンゼン環はＣ1 〜Ｃ4 のアル
    キル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ
    基、アミノ基またはトリフルオロメチル基１個から３個
    で置換されていてもよい。）で示される縮合ベンゼンオ
    キシ酢酸誘導体またはＲ2 が水素原子である場合のその
    非毒性塩。
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