PT87819B - Processo para a preparacao de novos derivados de 1-benzoil 2-oxo-5-alcoxi pirrolidina - Google Patents
Processo para a preparacao de novos derivados de 1-benzoil 2-oxo-5-alcoxi pirrolidina Download PDFInfo
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Description
Memória descritiva
A presente invenção tem como objecto um processo de preparação dos compostos com a fórmula (I):
R ' O
I c=o na qual R' representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, linear, ramificado ou cíclico que contém até 12 átomos de car- j bono, um grupo alcenilo que contém 2 a 8 átomos de carbono, um grupo acilo que contém 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo a- j ι
ralquilo que contém 7 a 15 átomos de carbono e R representa um j grupo arilo que contém até 14 átomos de carbono eventualmente substituído ou um grupo heterocíclico aromático mono ou policíclico eventualmente substituído.
A expressão grupo alquilo significa preferivelmente um grupo que contém 1 a 8 átomos de carbono, por exemplo o grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tertbutilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octil) , ciclopro1 *ÍS4U.
! pilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo.
j A expressão grupo alcenilo significa preferivelmente ? um grupo etenilo, propenilo, butenilo. !
j A expressão grupo acilo significa preferivelmente um radical acetilo, propionilo ou butirilo.
A expressão grupo aralguilo significa preferivelmente J í i | um grupo benzilo ou fenetilo. ι : ί I.
A expressão grupo arilo significa preferivelmente o grupo fenilo ou bifenililo.
! A expressão grupo heterocíclico significa preferivelmente um grupo furilo, tienilo, piranilo, piridilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, isocromanilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatienilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanazilo, fenoxazinilo, tieno |2,3-b| furanilo, 2H-furo |3,2-b|-piranilo, benzoxazolilo ou morfolinilo.
Quando o grupo R é substituído, tem preferivelmente como substituinte um ou mais substituintes escolhidos no grupo constituído pelo grupo hidroxi livre, esterificado ou eterifiH lj cado, no qual a parte éster ou éter contém 1 a 18 átomos de | carbono, por exemplo o grupo acetoxi, o grupo metoxi ou o grupo benziloxi, as funções cetona ou oxima, os grupos alquilo lineares, ramificados ou cíclicos, saturados ou insaturados, que compreendem até 18 átomos de carbono, por exemplo o grupo metii lo, etilo, propilo ou isopropilo, o grupo etenilo ou o grupo j j etinilo, os átomos de halogéneo, por exemplo flúor, cloro, bro- j mo, os agrupamentos CF3, SCF3, OCF3, NC>2, NH2 ou C5N, o grupo ' fenilo, os agrupamentos acilo e alcoxi-carbonilo que contêm 2 a 8 átomos de carbono e os agrupamentos alquilsulfonilo que ' ; contêm 1 a 6 átomos de carbono.
fí ; A invenção tem mais particularmente como objecto um processo para a preparação dos compostos com a fórmula (I) nos j quais R representa um grupo fenilo eventualmente substituído, assim como aqueles em que R representa um grupo linear, ramificado ou cíclico que contém até 12 átomos de carbono, por exemplo um grupo n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo ou n-octilo.
ί A invenção tem designadamente como objecto um procesI so para preparar compostos com a fórmula (i) cuja preparação é descrita adiante na parte experimental.
Entre os compostos preferidos obtidos pelo processo da invenção, podem citar-se os compostos dos exemplos 7 e 10. ί , ' Os compostos obtidos pelo processo da invenção têm i
propriedades farmacológicas interessantes: atrasam a extinção ' da resposta de evitação condicionada, atrasam o desaparecimento ' | da resposta aprendida. Favorecem a atenção, a vigilância e a J memorização.
ί
Os produtos com a fórmula (I) podem ser utilizados, j portanto, como medicamentos, em particular no tratamento das ! astenias intelectuais ou nervosas, falhas da memória, senescência e fadiga intelectual.
Entre os medicamentos de acordo com a invenção, podem citar-se muito particularmente os produtos dos exemplos 7 ί e 10.
i
I A posologia usual varia conforme o estado em questão, o paciente tratado e a via de administração, podendo estar compreendida entre 50 mg e 3000 mg/dia, por exemplo entre 150 e 1500 mg/dia, numa ou mais administrações por dia para o pro- ! duto do exemplo 7 tomado por via oral.
Os produtos com a fórmula (I) podem ser utilizados para preparar composições farmacêuticas que os contêm, como f
princípio activo. | í
i Estas composições podem ser sólidas ou líquidas e ! ter as formas farmacêuticas correntemente utilizadas em medi- ί I cina humana, como por exemplo os comprimidos simples ou dragei- ( | ficados, as cápsulas, granulados, supositórios, preparações ί i I i injectáveis; são preparadas pelos processos correntes. j j O princípio ou princípios activos podem ser nelas incorporados em excipientes utilizados habitualmente nestas composições farmacêuticas, por exemplo talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não, corpos gordos de origem animal ou vegetal, de3
rivados parafínicos, glicóis, os diversos agentes molhantes, dispersantes ou emulsionantes, os conservantes.
O processo de preparação dos produtos com a fórmula (I), objecto da invenção, é caracterizado por se submeter um composto com a fórmula (II):
R'0
(II) na qual R' mantém a significação anterior, à acção de um composto com a fórmula (III):
Hal-CO (III)
R na qual Hal representa um átomo de cloro ou bromo e R mantém a significação anterior, para obter o composto com a fórmula (I) correspondente.
Numa forma de realização preferida do processo da invenção, a reacção entre o produto com a fórmula (II) e o pro- : duto com a fórmula (III) efectua-se: |
a) na presença de uma base forte como piridina, bu- j tilítio, um hidreto alcalino, por exemplo o hidreto de sódio, ou o bis-(trimetilsilil)amideto de sódio; :
ί
I
b) num dissolvente escolhido no grupo constituído por j tetraidrofurano, benzeno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano ou éter dietílico do dietileno glicol.
Os produtos com a fórmula (II) utilizados como produ- <
i tos de partida são produtos conhecidos de maneira geral que po- J dem ser preparados pelo processo descrito em Tetrahedron 31,
1437 (1975) ou Tetrahedron 41, 2007 (1985) ou pelo processo descrito em Heterocycles 22, 1733 (1984). <
A preparação de alguns produtos com a fórmula (I) é j descrita adiante na parte experimental.
no entanto
Os exemplos que se seguem descrevem a invenção, sem a limitar.
Exemplo 1: 1-benzoil 5-etoxi pirrolidin-2-ona.
A uma solução de 11 g de 5-etoxi pirrolidin-2-ona em 64 cm3 de piridina arrefecida a -52C, adicionam-se 12 g de cloreto de benzoilo, e agita-se durante 8 horas a 0°C. Depois de 16 horas de repouso, agita-se novamente durante 8 horas à temperatura ambiente, dilui-se com 500 cm3 de água e extrai-se com clorofórmio. Evapora-se o dissolvente e cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: benzeno-acetato de etilo 5-2) em seguida evapora-se o dissolvente e destila-se o resíduo sob 0,5 Hg. Lava-se o produto obtido com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, extrai-se com clorofórmio, e, em seguida, evapora-se o dissolvente. Obtêm-se 2,1 g de produto desejado. E = 53-552C isolado do éter de petróleo. A amostra para análise foi destilada a 130-1352C sob 0,5 mm Hg.
Análise: C.OH,cNOn
- 1315 3
Calculado : C% 66,68 H% 6,37
Encontrado:
66.93
6.48
N% 6,03 6.00
Exemplo 2: 1-(4-metoxibenzoil) 5-etoxi pirrolidin-2-ona.
A uma solução de 7 g de 5-etoxi pirrolidin-2-ona em 150 cm3 de dioxano, adicionam-se 2,6 g de hidreto de sódio (disperso a 55-60% em óleo) e agita-se durante 1 hora. Adiciona-se uma solução de 9,25 g de cloreto de 4-metoxi benzoilo em 60 cm3 de dioxano e agita-se durante 4 horas. Filtra-se e seguidamente evapora-se o dioxano sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo sobre 500 g de gel gel de sílica (eluente: acetona-n-hexano 1-2) e obtêm-se 6,35 g de produto desejado. Eb: 2102C sob 0,09 mbar.
Análise C14H17NO4
Calculado : C% 63,86 H% 6,51 Encontrado: 63,57 6,44
N% 5,32 5.27
li Exemplo 3: 1-benzoil 5-n-propiloxi pirrolidin-2-ona.
P A uma solução de 4 g de 5-(1-propiloxi) pirrolidiní ! i l! -2-ona em 80 cm3 de tetraidrofurano a -602C, adicionam-se 18,6 !
Η cm3 de uma solução 1,5M de n-butilítio em hexano, mantendo a I] temperatura entre -55SC e -602C. Mantém-se em agitação duranJ te 15 minutos a -602C, em seguida adiciona-se a esta tempera’ tura uma solução de 3,93 g de cloreto de benzoilo em 20 cm3 de i tetraidrofurano. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, em í seguida evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Croma<i tografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano 1-3) e obtêm-se 4 g de produto desejado. Eb: 2002C sob 0,1 mbar. I
Análise : cj.4H]_7NO3 . I,
Calculado : C% 68,00 H% 6,93 N% 5,66 Encontrado: 67,77 6,82 5,74 i ί i
Exemplo 4: 1-benzoil 5-isopropiloxi pirrolidin-2-ona.
i ί A uma solução de 2,5 g de 5-isopropiloxi pirrolidin- ί
-2-ona em 60 cm3 de tetraidrofurano, juntam-se a -702C 11,7 cm3 J de uma solução 1,6M de n-butilítio em hexano, mantendo a tem- : peratura entre -702C e -65SC. Agita-se durante 30 minutos nes- ί
I tas condições, seguidamente adiciona-se uma solução de 2,46 g !
z í j de cloreto de benzoilo em 8 cm3 de tetraidrofurano, mantendo a j jj temperatura entre -652C e -70SC. Deixa-se voltar à temperatura t| ambiente durante 2 horas. Evapora-se até secagem, e, em segui- ί ί' da, cromatografa-se sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n- I
I -hexano 1-3) e obtêm-se 2,78 g de produto desejado.
ί !
Análise : C]_4H]_7N°3 í
Calculado : C% 68,00 H% 6,93 N% 5,66 j
Encontrado: 68,12 7,04 5,74 ί
Exemplo 5: 1-benzoil 5-propiloxi pirrolidin-2-ona.
A uma solução de 4 g de 5-(1-butiloxi) pirrolodin-2-ona em 90 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -602C 17 cm3
de uma solução 1,5M de n-butilítio em n-hexano. Agita-se du! rante 15 minutos a -602C, e, em seguida, a esta temperatura, junta-se uma solução de 3,58 g de cloreto de benzoilo em 25 cm3 de tetraidrofurano. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, ! evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e cromatografaj -se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexa1 ) no 1-3) e obtêm-se 4 g de produto desejado. Eb: 200-210QC sob 0,07 mbar.
Análise : 5 Hq gN0 3
Calculado : C% 68,94 H% 7,33 N% 5,36 Encontrado: 68,86 7,40 5,54
Exemplo 6: 1-(4-metoxibenzoil)
5-n-propiloxi pirrolidin-2-ona.
A uma solução arrefecida a -452C de 2,8 g de 5-n-butiloxi pirrolidin-2-ona em 70 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se 11,2 cm3 de uma solução 1,6M de n-butilítio em n-hexano a -402C, agita-se durante 30 minutos, e, nas mesmas condições, adiciona-se uma solução de 5,24 g de cloreto de anisóilo (a 58% em tolueno) em 6 cm3 de tetraidrofurano. Agita-se durante 2 horas deixando voltar à temperatura ambiente, e, em é secagem. Cromatografa-se o óleo obtite: tolueno-acetato de etilo 8-2) e obdesejado.
seguida, evapora-se a do sobre sílica (elue têm-se 2 g de produto
Análise : C.,H„,NO.
- 1D Z1 4
Calculado : C% 65,96 Encontrado: 65,39
H% 7,26 N% 4,81 7,36 5,03
Exemplo 7: 1-benzoil 5-n-pentiloxi pirrolidin-2-ona.
A uma solução de 4 g de 5-(1-pentiloxi) pirrolidin-2-ona em 80 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -60QC 15,56 cm3 de uma solução 1,5M de n-butilítio em hexano. Agita-se durante 15 minutos a -60°C, e, em seguida, nestas condições, junta-se uma solução de 3,28 g de cloreto de benzoilo em 20 cm3 de tetraidrofurano. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, e, em seguida, evapora-se dissolvente sob pressão reduzida.
tilo-n-hexano 1-3) e obtem-se
Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de e4 g de produto desejado.
H Análise C16H4NO3
Calculado : C% 69,79 H% 7,69 Encontrado: 69,62 7,78
Exemplo 8: 1-(4-metoxibenzoil)
N% 5,09 5,19
5-n-pentiloxi pirrolidin-2-ona.
;i A uma solução de 4 g de 5-(1-pentiloxi) pirrolidinI -2-ona em 80 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -702C 15,57 i cm3 de uma solução 1,5M de n-butilítio em n-hexano. Agita-se durante 15 minutos a -702C, e, em seguida, mantendo esta temperatura, junta-se uma solução de 3,98 g de cloreto de para-anisóilo a 58% em tolueno. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, evapora-se sob pressão reduzida e cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: n-hexano-acetato de etilo 2-1). Obtêm-se 5,1 g de produto desejado.
Análise : C]_7H23NO4
Calculado : C% 66,86 H% 7,59 N% 4,59 Encontrado: 67,02 7,68 4,76
I
Exemplo 9: 1-benzoil 5-n-hexiloxi pirrolidin-2-ona.
A 4,5 g de 5-n-hexiloxi pirrolidin-2-ona em solução em 130 cm3 de tetraidrofurano anidro, adicionam-se a -702C 16 cm3 de uma solução 1,6M de butilítio em hexano. Mantém-se em agitação durante 20 minutos a -702C e adiciona-se, nestas condições, uma solução de 3,4 g de cloreto de benzoilo em 20 cm3 ! de tetraidrofurano. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, | concentra-se sob pressão reduzida e cromatografa-se o resíduo [ sobre sílica (eluente: tolueno-acetato de etilo 8-2). Obtêm; -se 3,3 g de produto desejado.
i
Análise : cj_7H23NO3
Calculado : C% 70,56 H% 8,01 N% 4,89 Encontrado: 70,26 7,84 4,88 i
Exemplo 10: 1-benzoil 5-n-heptiloxi pirrolidin-2-ona.
A 4,98 g de 5-n-heptiloxi pirrolidin-2-ona em solução j em 100 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -609C 16,5 cm3 j de uma solução de butilítio a 15% em hexano. Depois de 20 mii nutos de agitação a -60°C, adicionam-se a esta temperatura
3,5 g de cloreto de benzóilo em 25 cm3 de tetraidrofurano. Agita-se durante 4 horas, deixando voltar à temperatura ambien- | te. Concentra-se a 40°C, retoma-se o resíduo com água, extrai- J -se com éter, concentra-se até secagem. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: tolueno-acetato de etilo 8-2) e ob- 1 têm-se 1,2 g de produto desejado.
Análise C18H25N°3
Calculado : C% 71,26 Encontrado: 71,54
H% 8,31 N% 4,62 8,25 4,53
Exemplo 11: 1-benzoil 5-n-octiloxi pirrolidin-2-ona.
A 5,3 g de 5-n-octiloxi pirrolidin-2-ona em 200 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -60QC 16,5 cm3 de uma solução de butilítio a 15% em hexano. Agita-se durante 20 minutos a -609C, e em seguida, mantendo estas condições, junta-se uma solução de 3,5 g de cloreto de benzóilo em 50 cm3 de tetraidrofurano. Agita-se, deixando voltar à temperatura ambiente. ConI centra-se e cromatografa-se sobre sílica (eluente: tolueno-acetato de etilo 8-2). Obtêm-se 4,2 g de produto desejado.
Análise : C]_9H27NO3
Calculado : C% 71,89 H% 8,57 N% 4,41 Encontrado: 71,69 8,48 4,32
I < Exemplo 12: 1-benzoil 5-metoxi pirrolidin-2-ona.
A uma solução de 3,8 g de 5-metoxi pirrolidin-2-ona j em 160 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -70SC 20,8 cm3 de uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Mantém-se esta temperatura durante 20 minutos, e, em seguida, adicionou-se 4,69 g de cloreto de benzóilo em solução em tetraidrofurano, deixa-se voltar à temperatura ambiente, concentra-se até secagem e cromatografa-se sobre sílica (eluente: hexano-acetato de
F = 92-942C etilo 1-1). Obtêm-se 3 g de produto desejado, cristalizado em éter isopropílico.
Análise: cp2H13NO3
Calculado Encontrado;
C% 65,74 65,92
H% 5,98 N% 6,39 5,96 6,32
Exemplo 13: 1-(3-trifluorometil) benzoil 5-n-pentiloxi pirrolidin-2-ona.
j j A uma solução de 4,5 g de 5-n-pentiloxi pirrolidin-2-ona em 160 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -702C 17,5 cm3 de uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Mantém| -se esta temperatura durante 20 minutos, e, em seguida, adicionam-se 5,48 g de cloreto de 3-trifluorometil benzóilo em solução em 20 cm3 de tetradrofurano. Deixa-se voltar à temperatui ra ambiente, concentra-se até secagem e cromatografa-se sobre I sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 75-25). Obtêm-se 6,1 g de produto desejado.
Análise : Cj_7H20F3N°3
Calculado : C% 59,47 H% 5,87 N% 4,08 Encontrado: 59,39 5,81 4,17
Exemplo 14 l-(4-nitro) benzoil 5-n-pentiloxi pirrolidin-2-ona.
A 4 g de 5-pentiloxi pirrolidin-2-ona em solução em 150 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -70°C 15,5 cm3 de uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Mantém-se durante 20 minutos a esta temperatura, e, em seguida, junta-se uma solução de 4,33 g de cloreto de nitrobenzóilo em 20 cm3 de tetraidrofurano. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, concentra-se cromatografa-se sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 8-2) e obtêm-se, depois de cristalização em isopropanol, 3,9 g de produto,
Análise
F = 56-582C.
C16H20N2°5
Calculado : C% 59,99 H% 6,29 N% 8,74
Encontrado:
60,17
6.16
8,67
jj Exemplo 15: 1-(4-difenil) carbonil 5-n-pentiloxi pirrolidin-2- j ! -ona.
i l
A uma mistura de 3,95 g de 5-n-pentiloxi pirrolidin- j j -2-ona em 150 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -700C 15,3 í jj cm3 de uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Mantém-se duj' rante 20 minutos a esta temperatura, e, em seguida, adiciona-se !' uma solução de cloreto de 4-difenil carbonilo em 20 cm3 de te- i l| traidrofurano. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, concen- j j| tra-se até secagem e cromatograf a-se sobre sílica (eluente: he- J ! xano-acetato de etilo 8-2). Depois de cristalização em isopropanol, obtêm-se 4,9 g de produto desejado. F = 102-104QC. !
Análise: C„„HncN0o l z Z Z o J
Calculado : C% 75,18 H% 7,17 N% 3,99 Encontrado: 75,02 7,15 4,14 j Exemplo 16: l-(4-fluoro) benzoil 5-n-pentiloxi pirrolidin-2-ona.
I
A uma solução de 2,3 g de 5-n-pentiloxi pirrolidin-2-ona em 110 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -70SC 8,95 j cm3 de uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Mantém-se durante 20 minutos a esta temperatura, e, em seguida, junta-se uma solução de 2,1 g de cloreto de 4-fluorobenzóilo em 10 cm3 de tetraidrofurano. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, concentra-se até secagem e cromatografa-se sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 7-3). Obtêm-se 1,6 g de produto desejado .
I
Análise: C.,HnnFN0o jí - 16 20 3 ι ji Calculado : C% 65,51 H% 6,87 N% 4,77 j ! Encontrado: 65,87 6,91 4,69 j
I Exemplo 17: l-(4-cloro) benzoil 5-n-pentiloxi pirrolidin-2-ona. J i
ι
A uma solução de 2,3 g de 5-n-pentiloxi pirrolidin-2- j
-ona em 130 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -70QC 8,4 j ί
cm3 de uma solução 1,6M de butilítio em hexano. Mantém-se du- j rante 20 minutos a esta temperatura e junta-se uma solução de 2,35 g de cloreto de 4-clorobenzoilo em 10 cm3 de tetraidrofura11
no. Volta-se â temperatura ambiente, concentra-se até secagem e cromatográfa-se sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 7-3). Obtêm-se 1,9 g de produto desejado.
Análise: C.,Ho„ClN0o
- 16 2 0 3
Calculado : C% 62,03 H% 6,51 N% 4,52 no .
Encontrado:
62.34
6,66
Exemplo 18: 1-benzoil 5-(3-roetilbutoxi) pirrolidin-2-ona.
A uma solução de 3,3 g de 5-(3-metilbutoxi) pirrolidin-2-ona em 140 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -702C
12,8 cm3 de uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Mantém-se durante 20 minutos a esta temperatura, e, em seguida, junta-se uma solução de 2,7 g de cloreto de benzóilo em 20 cm3 de tetraidrofurano. Deixa-se a solução voltar à temperatura ambiente. Concentra-se até secagem sob pressão reduzida e cromatográfa-se sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 7-3). Obtêm-se 3,5 g de produto desejado.
Análise: C.rHn.NO_
- 1621 3
Calculado: C% 69,79 H% 7,69 N% 5,09
Encontrado: 69,78 7,69 5,08
Exemplo 19: 1-benzoil 5-(2-pentiloxi) pirrolidin-2-ona.
A uma solução de 3,2 g de 5-(2-pentiloxi) pirrolidin-2-ona em 130 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -70QC 12,4 cm3 de uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Mantém-se durante 20 minutos a esta temperatura, e, em seguida, juntam-se 2,62 g de cloreto de benzóilo em solução em 20 cm3 de tetraidrofurano. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, concentra-se e cromatográfa-se sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 7-3). Obtêm-se 3,35 g de produto desejado.
Análise: C,,H„,NO- 1621 3
Calculado : C% 69,79 Encontrado: 69,91
H% 7,69 N% 5,09 7,62 5,07
Exemplo 20: 1-benzoil 5-neopentiloxi pirrolidin-2-ona.
A uma solução de 2,6 g de bis trimetilsililamida de sódio em 160 cm3 de éter etílico, adicionam-se à temperatura ambiente 2,2 g de 5-neopentiloxi pirrolidin-2-ona em 30 cm3 de í éter etílico. Decorridos 30 minutos, arrefece-se a solução para OSC e adicionam-se 1,89 g de cloreto de benzóilo diluído com 20 cm3 de éter etílico. Deixa-se durante 30 minutos a OSC, e, em seguida, deixa-se voltar à temperatura ambiente. Concentra-se até secagem sob pressão reduzida. Cromatografa-se sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 7-3) o obtêm-se, depois de cristalização em etanol, 1,45 g de produto desejado.
F = 83-85SC.
Análise: C.,Hn3N0^
- 1 ο ζ 1 J
Calculado : C% 69,79 Encontrado: 69,63
H% 7,69 N% 5,09 7,55 5,13
Exemplo 21: 1-benzoil 5-ciclopentiloxi pirrolidin-2-ona.
A uma solução de 3 g de 5-ciclopentiloxi pirrolidin-2-ona em 140 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -70SC 11,8 cm3 de uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Mantém-se 20 minutos a esta temperatura, e, em seguida, adiciona-se uma solução de 2,49 g de cloreto de benzóilo em 20 cm3 de tetraidrofurano. Aquece-se de novo lentamente, e, em seguida, seca-se sob pressão reduzida. Cromatografa-se sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 7-3) e obtêm-se 3,4 g de produto desejado .
Análise: ci6Hi9NO3
Calculado : C% 70,31 H% 7,01 N% 5,12
Encontrado: 70,06 6,93 5,15
Exemplo 22: l-(4-nitro) benzoil 5-etoxi pirrolidin-2-ona.
A uma solução de 2,5 g de 5-etoxi pirrolidin-2-ona em 110 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -70SC 12,9 cm3 de uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Decorridos 20 minutos, a13
< dicionam-se à mesma temperatura 3,6 g de cloreto de 4-nitro1 benzoilo em solução em tetraidrofurano. Reconduz-se à temperai tura ambiente, e, em seguida, concentra-se até secagem sob presi i são reduzida. Depois de cristalização em etanol, obtêm-se 2,5 i 1 g de produto desejado, h F = 102-1042C.
i' í ! i !
H Análise: C-, _H. .N„0r J i - i 3 14 2 5 j Calculado : C% 56,11 H% 5,07 N% 10,07
Encontrado: 56,15 5,01 9,96 ί | Exemplo 23: 1-(4-difenil) carbonil 5-etoxi pirrolidin-2-ona.
A uma solução de 1,5 g de 5-etoxi pirrolidin-2-ona i j em 75 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -702C 7,7 cm3 de j j uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Depois de 20 minutos, j ;i adicionam-se a esta temperatura 2,5 g de cloreto de 4-dif enilcarjbonilo em solução em 15 cm3 de tetraidrofurano. Deixa-se vol- j i
tar à temperatura ambiente e concentra-se ate secagem sob pres- j são reduzida. Cromatografa-se sobre sílica (eluente: hexano- | ι
-acetato de etilo 7-3) e obtêm-se 2,1 g de produto desejado. j í .
ij F = 91-93°C depois de cristalização em etanol. j ι
Análise:
Calculado : C% 73,77 H% 6,19 N% 4,53 ( I
I Encontrado: 73,56 6,13 4,45 [ í I .[ í
I Exemplo 24: 1-(3-trifluorometil) benzoil 5-etoxi pirrolidin-2- , ! [ ! -ona. ι , !
j A uma solução de 2,5 g de 5-etoxi pirrolidin-2-ona em :
j 110 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -70°C 12,9 cm3 de :
uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Depois de 20 minutos a esta temperatura, adiciona-se uma solução de 4,04 g de cio- , ί reto de 3-trifluorometil benzoilo em tetraidrofurano. Deixa- ;
| ι j -se voltar à temperatura ambiente, concentra-se e cromatografa- ! ( ί
-se sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 7-3). Obtêm-;
í
-se 3,4 g de produto desejado.
Análise: ci4Hg4FNO3
Calculado : C% 55,82 H% 4,68 N% 4,65
Encontrado: 55,06 4,73 4,81
Exemplo 25: l-(4-nitro) benzoil 5-n-butoxi pirroiidin-2-ona,
A uma solução de 2,4 g de 5-n-butiloxi pirrolidin-2-ona em 100 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -70°C 10,2 cm3 de butilítio em solução 1,5M em hexano. Depois de 20 minutos a esta temperatura, junta-se uma solução de cloreto de 4-nitro-benzóilo em 15 cm3 de tetraidrofurano. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, concentra-se, retoma-se com água, filtra-se o obtêm-se, depois de cristalização em etanol, 2 g de produto desejado. F = 56-599C.
Análise: C.CH.oNo0c — J_ o J_ ο Z Ò Calculado : C% 58,82 Encontrado: 59,01
H% 5,92 N% 9,15 5.96 8,97
Exemplo 26: 1-(4-difenil) carbonil 5-n-butoxi pirrolidin-2-ona.
A uma solução de 1,8 g de 5-n-butoxi pirrolidin-2-ona em 85 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -70°C 7,7 cm3 de uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Depois de 20 minutos a esta temperatura, adiciona-se uma solução de 2,5 g de cloreto de 4-difenilcarbonilo em tetraidrofurano. Deixa-se a temperatura voltar a subir, e, em seguida, concentra-se até secagem. Cromatografa-se sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 7-3) e obtêm-se, depois de cristalização em iso| propanol, 2,5 g de produto desejado. F = 101-103QC.
Αη-5-115β: C21H23NO3 Calculado : C% 74,75 Encontrado: 74,81
H% 6,87 N% 4,15 6,92 4,06
Exemplo 27: 1-(3-trifluorometil) benzoil 5-n-butoxi pirrolidin-2-ona.
A uma solução de 2,3 g de 4-butoxi pirrolidin-2-ona em 110 cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se a -702C 9,7 cm3
de uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Depois de 20 minutos a esta temperatura, adiciona-se uma solução de 3,06 g de cloreto de 3-trifluorometil benzoilo em tetraidrofurano. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, concentra-se até secagem e cromatografa-se sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 7-3). Obtêm-se 3 g de produto desejado.
; Análise: C. ,H. oF_,N0_. i - 10 1 o o o
Calculado : C% 58,36 Encontrado: 58,69
H% 5,51 N% 4,25 5,39 4,48
Preparação 1: 5-isopropoxi pirrolidin-2-ona.
Arrefecem-se a -102C 28,4 g de succinimida em 1200 cm3 de isopropanol. Adicionam-se 32,8 g de hidreto de boro e de sódio, agita-se durante 4 horas a 02C,-102C e adiciona-se uma solução 2N de ácido clorídrico em isopropanol a 0°C, regulando o pH para 2-3. Mantém-se durante 2 horas a OSC, em seguida neutraliza-se com uma solução isopropanólica de hidróxido de potássio. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, extrai-se com clorofórmio e concentra-se até secagem sob pressão reduzida. Obtêm-se 20,5 g de produto desejado. F = 68-712C.
Preparação 2: 5-n-propiloxi pirrolidin-2-ona.
Opera-se da mesma maneira que para a preparação 1, utilizando n-propanol em vez de isopropanol. Obtêm-se 27,5 g de produto desejado. F = 52-542C.
Preparação 3: 5-n-butiloxi pirrolidin-2-ona.
Opera-se da mesma maneira que a preparação 1, utili- j zando n-butanol. Obtêm-se 7,5 g de produto desejado. F = 36-382'
C. 1 í
Este produto pode ser também obtido por meio de alco- ‘ xilação anódica da pirrolidin-2-ona segundo o processo descrito em Synthesis 4_, 315-7 (1980).
Preparação 4: 5-n-pentiloxi pirrolidin-2-ona.
Agita-se a 652C durante 3 horas uma mistura de 2,5 g de 5-hidroxi pirrolidina-2-ona e 1,25 g de resina Amberlite IR
·*·*&.·
120 H em 55 cm3 de n-pentanol. Arrefece-se à temperatura ambiente, filtra-se, destila-se sob pressão reduzida, e, em seguida, cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo). Obtêm-se 2,68 g de produto desejado. F = 42-432C
Análise:
Calculado : C% 63,13 H% 10,01 N% 8,18
Encontrado: 63,31 9,95 8,27
Preparação 5: 5-n-hexiloxi pirrolidin-2-ona.
Agita-se durante 3 horas a 602C uma mistura de 0,4 g de 5-hidroxi pirrolidin-2-ona, 10 cm3 de n-hexanol e 0,2 g de Amberlite IR 120 H. Deixa-se arrefecer, destila-se o dissolvente e cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo). Obtêm-se o,5 g de produto desejado. F = 35-372 C cristalizado de hexano.
Análise: cj_qH]_9NO2
Calculado : C% 64,83 H% 10,34 N% 7,56
Encontrado: 64,67 10,25 7,49
Preparação 6: 5-n-heptiloxi pirrolidin-2-ona.
A gita-se a 602C durante 4 horas uma mistura de 8 g
| de 5-hidroxi | pirrolidin-2-ona, | 100 | cm3 de n-heptanol e | 4 | g de | |
| Amberlite IR | 120 H. | Filtra-se, | destila-se até secagem | e | obtêm- | |
| se 11,9 g de | produto | desejado. | F = | : 52-542C cristalizado | de he- | |
| xano. | ||||||
| Análise: C^^ | H21NO2 | |||||
| Calculado : | C% 66,29 | H% 10,62 | N% | 7,03 | ||
| Encontrado: | 66,13 | 10,51 | 6,98 |
Preparação 7: 5-n-octiloxi pirrolidin-2-ona.
Agita-se durante 4 horas a 602C uma mistura de 7,5 g de 5-hidroxi pirrolidin-2-ona em 10 cm3 de n-octanol e 4 g de Amberlite IR 120 H. Filtra-se, concentra-se até secagem e obtêm-se 5,5 g de produto desejado. F = 36-382C cristalizado de hexano. Por recristalização em hexano F = 38-402C.
H Análise: C]_2H23NO2
Calculado : C% 67,56 H% 10,87 N% 6,57 Encontrado: 67,32 10,73 6,69
Preparação 8: 5-(3-metilbutoxi) pirrolidin-2-ona,
Agitam-se durante 5 horas à temperatura ambiente 5,5 !
g de 5-etoxi pirrolidin-2-ona, 30 cm3 de 3-metil butanol e 2,75-( g de resina Amberlite 15. Deixa-se 18 horas no congelador. Obtem-se depois de filtração 4,1 g de produto desejado. F = 73-752C.
Análise: C^H17NO2
Calculado : C% 63,13 H% 10,0 N% 8,18 Encontrado: 62,88 10,06 8,32 i
! Preparação 9: 5-(2-pentiloxi) pirrolidin-2-ona.
Agitam-se durante 5 horas à temperatura ambiente 5,5 g de 5-etoxi pirrolidin-2-ona, 30 cm3 de 2-pentanol e 2,75 g de resina Amberlite-15. Filtra-se, destila-se sob 1 mm de Hg a 402C o excesso de pentanol. Cromatografa-se o resíduo sobre í sílica (eluente: acetato de etilo) e obtêm-se 3,7 g de produto desejado.
Preparação 10: 5-neopentiloxi pirrolidin-2-ona.
Agitam-se a 40QC durante 2 horas e 15 minutos 35 g de 2,2-dimetil propanol (previamente fundido a 45°c), 6 g de 5-eto( xi pirrolidin-2-ona e 3 g de resina Amberlite-15. Filtra-se e destila-se o 2,2-dimetil propanol sob 0,8 mm/Hg a 35°C. Dissol| ve-se o resíduo em hexano, gela-se durante 2 horas. Obtêm-se ι
3,2 g de produto desejado. F = 67-692C cristalizado de hexano. Análise: C^H-^NO^, j Calculado : C% 63,13 H% 10,0 N% 8,18 Encontrado: 62,85 9,81 8,20
Exemplos de composições farmacêuticas.
a) Preparam-se comprimidos correspondentes à fórmula seguinte :
- Excipiente q.b. para um comprimido terminado em .................................... 300 mg (Composição do excipiente: lactose, amido de trigo, amido tratado, amido de arroz, estearato de magnésio , talco).
b) Preparam-se cápsulas correspondentes à fórmula seguinte:
- Produto do exemplo 10 ......................... 200 mg
- Excipiente q.b. para uma cápsula terminada em .................................. 300 mg (Composição do excipiente: talco, estearato de magnésio, aerosil).
ESTUDO FARMACOLÓGICO
Toxicidade aguda e comportamento.
Foram utilizados ratos machos (CD^ Charles Rivers) com o peso de 22-23 g em jejum iniciado 16 horas antes. Os produtos foram-lhes administrados por via oral em doses de 1000 - 500 250 mg/kg.
O efeito dos produtos sobre o comportamento dos animais foi avaliado pelo método descrito por Irvin (Psychopharmacologia (1968), 13 , 222-257) durante as 8 primeiras horas e à 24ã hora.
A mortalidade foi registada durante os 7 dias que se seguiram ao tratamento.
A DLj-q foi assim encontrada maior que 1000 mg/kg para os produtos dos exemplos 1 a 11.
Aprendizagem e memorização.
Foram utilizados ratos machos (CD^ Charles Rivers) com o peso de 25-30 g. Os animais são colocados na parte luminosa de uma caixa com dois compartimentos que comunicam por uma abertura (G. Galliani, F. Barzaghi e R. Cesana, Med. Sei. Res. 15, 313-314 (1987)).
No momento em que o rato passa do compartimento luminoso para o compartimento obscuro, a abertura fecha-se e o ratinho‘:é imediatamente punido com uma descarga eléctrica nas patas. 0 animal sujeito a este procedimento aprende a memorizar a punição. De facto, se voltar a ser colocado no compartimento luminoso, o animal evitará transpor a abertura e voltar a entrar no compartimento obscuro.
Para induzir uma amnésia retrógrada, os animais são submetidos imediatamente após a prendizagem a um electrochoque. Depois do electrochoque, os produtos são administrados por via oral em doses diversas.
Utilizámos 20 a 50 animais por dose.
O efeito antiamnésico dos produtos é avaliado 3 horas depois do tratamento, utilizando o mesmo protocolo já utilizado para a aquisição.
O tempo que o animal leva a voltar à câmara escura (tempo limite 180 segundos) é utilizado como parâmetro de avaliação .
Nas mesmas condições experimentais, os animais testemunhas entram com um lapso de tempo de 40-50 segundos.
Os produtos activos são os que provocam um aumento significativo do tempo de latência com uma curva dose-resposta com a forma de sino.
Os resultados são expressos em percentagens de aumento do tempo de latência em relação às testemunhas correspondentes. Apresentam-se resultados obtidos com dois produtos de referência .
Os resultados são os seguintes:
Percentagem de aumento do tempo de latência em relação às testemunhas
Dose mg/kg oral
* Valores estatisticamente diferentes em relação às testemunhas .
Conclusão:
Os produtos dos exemplos 7 e 10 mostraram ser mais activos que as testemunhas. Melhoram notavelmente o comportamento dos animais numa gama de doses maior que no caso do Amiracetam ou do Piracetam.
Claims (1)
- - lã Processo de preparação dos compostos com a fórmula (I) :IC=0 na qual R‘ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, linear, ramificado ou cíclico que contém até 12 átomos de carbono, um grupo alcenilo que contém 2 a 8 átomos de carbono, um grupo acilo que contém 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo aralquilo que contém 7 a 15 átomos de carbono e R representa um grupo arilo que contém até 14 átomos de carbono eventualmente substituido ou um grupo heterocíclico aromático mono ou policíclico eventualmente substituido, caracterizado por se submeter um composto com a fórmula (II):H na qual R' tem a significação anterior, à acção de um composto com a fórmula (III):Hal-CO (III)R na qual Hal representa um átomo de cloro ou bromo e R tem a significação anterior, para se obter o composto com a fórmula (I) correspondente.- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar à partida um composto com a fórmula (III) na qual R representa um grupo fenilo eventualmente substituido.- 3â Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se utilizar à partida um composto com a fórmula (II) na qual R' representa um grupo alquilo linear, ramifica do ou cíclico, que contém até 12 átomos de carbono.- 4ã 22Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se utilizar à partida um composto com a fórmula (II) na qual R' representa um grupo n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo ou n-octilo.- 5ã Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se utilizar à partida um composto com a fórmula (II) na qual R' representa um grupo n-pentilo ou n-heptilo e um composto com a fórmula (III) na qual R representa um grupo fenilo.- 6<â Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar, como princípio activo, pelo menos um dos compostos com a fórmula (I), quando preparada de acordo com a reivindicação 1, sob uma forma destinada a esta utilização.- 7ã _Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar, como princípio activo, pelo menos um dos compostos com a fórmula (I), quando preparados de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 4, sob uma forma destinada a esta utilização.- 8â Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar, como princípio activo, 1-benzoil 5-(n-pentiloxi) pirrolidin 2-ona ou 1-benzil 5-(n-hep tiloxi) pirrolidin 2-ona, sob uma forma destinada a esta utilização, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1-5.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Itália em 26 de Junho de 1987. sob o n°-21079-A/87.
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