PT87818B

PT87818B - Processo para a preparacao de novos derivados de 1-benzil 2-oxo-5-alcoxi-pirrolidina

Info

Publication number: PT87818B
Application number: PT87818A
Authority: PT
Inventors: Emilio Toja; Fernando Barzaghi; Giulio Galliani; Carlo Gorini
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1987-06-25
Filing date: 1988-06-24
Publication date: 1992-10-30
Also published as: DE3864760D1; CA1311487C; IT8721046A0; EP0296978B1; GR3002695T3; EP0296978A3; MX11977A; IT1215581B; EP0296978A2; PT87818A; ES2037855T3; ATE67183T1; JPS6426553A; US4882350A

Description

DINA.

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção tem por objectivo um processo para a preparação dos compostos com a fórmula (l):

na qual R' representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico que contém até 12 átomos de carbono, um grupo alcenilo que contém 2 a 8 átomos de carbono, um grupo acilo que contém 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo aralquilo que contém 7 a 15 átomos de carbono e R representa um grupo arilo que contém até l4 átomos de carbono eventualmente substituido ou um grupo heterocíclico aromático mono ou policíclico eventualmente substituido, na condição de se R

N.

for um grupo fenilo não substituido, R' não representar nem í um grupo metilo nem um grupo etilo.

I [ 0 termo grupo alquilo significa preferivelmení te um grupo que contém 3 a 10 átomos de carbono, por exemplo j !

! o grupo n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, [in-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, ciclopropilo, ciclo j: butilo, ciclopentilo ou ciclohexilo.

l! 0 termo grupo alcenilo significa preferivelmen |j te um grupo etenilo, propenilo, butenilo.

termo grupo acilo significa preferivelmente um grupo acetilo, propionilo ou butirilo.

'!

termo grupo aralquilo significa preferivelmente um grupo benzilo ou fenetilo.

' 0 termo grupo arilo significa preferivelmente o grupo fenilo ou bifenililoi termo grupo heterocíclico significa preferi- j velmente um grupo furilo, tienilo, piranilo, piridilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, isocromanilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatienilo, oxazolilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo, tieno/2,3-b/ furanilo, 2H-furo /3,2-b/-pi

I ranilo, benzoxazolilo ou morfolinilo.

i | Quando o grupo R é substituido, tem preferível j mente como substituintes um ou mais substituintes escolhidos

I i no grupo constituído pelo grupo hidroxi livre, esterifiçado [ ou eterificado no qual a parte éster ou éter contém 1 a 18 átomos de carbono, por exemplo o grupo acetoxi, o grupo metoxi, o £rupo metoxi ou o grupo benziloxi, as funções cetona e oxima, os grupos alquilo lineares, ramificados ou cíclicos, saturados ou insaturados, que têm até 18 átomos de carbono, por exemplo o grupo metilo, etilo, propilo ou isopropilo, o

ι j //ι ί grupo etenilo ou o grupo etinilo, os átomos de halogeneo, co!' mo flúor, cloro, bromo, os agrupamentos CF„, SCF„, OCF„, N0„ , ' J J 3 2 \

Η ΝΗ^ ou C=N, o grupo fenilo, os agrupamentos acilo ou alcoxiji carbonilo que contêm 2 a 8 átomos de carbono e os agrupamen- í

I ' ¹ ( tos alquilsulfonilo que contêm 1 a 6 átomos de carbono. ] ; í ií

A presente invenção tem mais particularmente j i como objecto um processo para preparar os compostos com a for H !

[ mula (i) nos quais R representa um grupo fenilo eventuaimente j substituído, assim como aqueles em que R’ representa um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, que contém 3 a 12 átomos de carbono, por exemplo o grupo n-pentilo, n-hexilo, ί n-heptilo ou n-octilo.

Entre os compostos preferidos obtidos pelo pro cesso de acordo com a presente invenção, podem citar-se os compostos dos exemplos 6 e 7·

Os compostos com a formula (i) nos quais R representa um grupo fenilo não substituído e R' um grupo metilo ou etilo são produtos químicos conhecidos, descritos por exem pio em Chem. Abstr. (1973). 22» 52θ4κ, J.C.S. Chem. Com. 134 (1982); J. Or. Chem. 49. 1149 (1984). No entanto, a literatura não menciona nenhuma propriedade farmacológica para estes compostos. Acaba de se descobrir que os compostos que correspondem à fórmula geral (i) acima têm propriedades farmacológi cas interessantes; atrasam a extinção da resposta de evitação condicionada; atrasam o desaparecimento da resposta aprendida. Favorecem a atenção, a vigilância e a memorização.

Os produtos com a fórmula (i) podem, portanto, ser utilizados como medicamentos, em particular no tratamento das astenias intelectuais ou nervosas, das falhas de memória, da senescência e da fadiga intelectual.

Entre os medicamentos de acordo com a presente invenção, podem citar-se muito particularmente os produtos

dos exemplo 6 e 7·

A posologia corrente varia com o estado em ques i tão, o paciente tratado e a via de administração. Pode estar j compreendida entre 50 mg e 3000 mg/dia, por exemplo entre 150 !

e 1500 mg/dia, tomados de uma só vez ou em várias vezes quan- j to ao produto do exemplo 1 administrado por via oral. j

Os produtos com a fórmula (i) podem ser utilizados para preparar composições farmacêuticas que os contêm, como princípio activo.

Estas composições podem ser sólidas ou líquidas e podem ter as formas farmacêuticas correntemente utiliza das em medicina humana, por exemplo comprimidos simples ou drageifiçados, cápsulas, grânulos, supositórios, preparações injectáveis; sao preparadas pelos processos correntes.

princípio ou princípios activos podem ser ne las incorporados a excipientes correntemente utilizados nestas composições farmacêuticas, por exemplo talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não, corpos gordos de origem animal ou ve getal, derivados parafínicos, glicóis, diversos agentes molhantes, dispersantes ou emulsionantes, os conservantes.

processo de preparação dos produtos com a fórmula (l)» objecto da presente invenção, é caracterizado por se submeter um composto com a fórmula (ll)j

H na qual R' mantém o significado anterior, à acção de um composto com a fórmula (líl):

RCHg-Hal (III) <·· na qual R mantém o significado anterior e Hal representa um átomo de halogéneo, na presença de uma base, para se obter o composto com a fármula (l) correspondente.

Numa forma de realização preferida do processo de acordo com a presente invenção:

- Hal representa um átomo de bromo,

- a base forte utilizada é um hidráxido alcalino, por exemplo hidroxido de sád io ou hidráxido de potássio, e opera-se em presença de um halogeneto de tetrabutilamonio, por exemplo o brometo de tetrabutilamánio,

- a condensação dos compostos (li) e (líl) efectua-se num dis solvente escolhido no grupo constituído por tetraidrofurano, benzeno, dimetilformamida, dimetilsulfáxido ou éter dietílioo de dietileno glicol.

Os produtos com a formula (li) utilizados como produtos de partida são produtos conhecidos de maneira geral, que podem ser preparados de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 31 « 1^37 (l975) ou Tetrahedron 4l, 2007 (19^5) ^oude acordo com o processo descrito em Heterocycles 22, 1733 (1985). Certas preparações de produtos com a formula (li) são indicadas adiante na parte experimental.

Os exemplos que se seguem descrevem a invenção, sem no entanto, a limitar.

Exemplo 1: í-benzil 2-oxo 5-n-propilo xi pirrolidina.

A uma mistura de 4 g de 5~(n-propiloxi) pirrolidina 2-ona, 0,4 g de brometo de n-tetrabutilamánio e 2,34 g

O de hidráxido de potássio hidratado a 85% em 70 eni de tetraidrofurano, adiciona-se uma solução de 4,78 g de brometo de *3 o benzilo em 25 cnf de tetraidrofurano, operando entre 20 C e 30°C. Agita-se durante 1 hora, filtra-se e, em seguida, evapo ra-se sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano l-l). Obtêm-se 4 g

de produto desejado. Análise : C_χ N

Calculado

Encontrado c/ 72,07 72,20

H% 8,21 N% 6,00 8,16 6,22

Exemplo 2; 1-benzil 2-oxo 5-isopropoxi pirrolidina.

A uma suspensão de 2,5 g de 5-isopropoxi pirro lidin 2-ona, 1,23 g de hidróxido de potássio hidratado a 85/°» o

0,25 g de brometo de tetra -n-butilamonio em 50 cm^J de tetraidrof urano, adiciona-se uma solução de 2,99 g de brometo de benzilo sem exceder 30°C. Agita-se durante 1 hora à temperatu ra ambiente. Filtra-se o insolúvel, evapora-se o dissolvente. Destila-se o resíduo (4 g) a 200°C sob 0,05 bar. Cromatografa -se o destilado sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano l-l). Obtêm-se 2,9 g de produto desejado.

Análi se:

^C14^H19^N°2

Calculado

Encontrado

C% 72,07

8,21 N% 6,00 8,06 6,05

71,81

Exemplo 3: 1-benzil 2-oxo 5~n-butiloxi pirrolidina.

A uma suspensão de 4 g de 5-n-butiloxi pirroli dina 2-ona, 1,79 g de hidroxido de potássio hidratado a 857° e

O

0,4 g de brometo de n-1etrabutilamánio em 80 ctn de tetraidro furano, adiciona-se uma solução de 4,35 g de brometo de benzi lo sem exceder 30°C. Agita-se durante 1 hora à temperatura am biente. Filtra-se o insolúvel, evapora-se o dissolvente. Destila-se o resíduo (4,7 g) a 23θ°θ sob 0,05 mbar e, em seguida, ' cromatografa-se o destilado sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano l-l). Obtêm-se 3»5 g de produto desejado.

Análise:

Calculado

Encontrado ^C15^H21^N°2 : C% 72,84 H7Ó 8,56 N/ 5.66 72,66 8,65 5,79

Exemplo 4: 1-benzil 2-oxo 5-η-pentiloxi pirrolidina.

JkÍ__«?w^S55!ig^.5a£^^ga2:

A uma mistura de 4 g de 5~(n-pentiloxi pirroli din 2-ona, 0,4 g de brometo de n-tetrabutilamónio e 1,96 g de

O hidróxido de potássio hidratado a 85/° em 60 cnr de tetraidrofurano, adiciona-se sem exceder 30°C uma solução de 3,99 g de 3 brometo de benzilo em 20 cm de tetraidrofurano. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente, filtra-se, evapora-se até secagem e cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano l-l). Obtêm-se 4,5 g de produto d e s e jado .

Análise: C^H N0₂

Calculado : C% 73,53 H$» 8,87 N% 5,36

Encontrado

73,71

8,94

5,48

Exemplo 5$ 1-benzil 2-oxo 5-n-hexilo xi pirrolidina

A uma mistura de 3,5 g de 5-(n-hexiloxi) pirro lidin 2-ona, 1,58 g de hidróxido de potássio hidratado a 85

O e 0,35 g de brometo de tetra-n-butilamónio em 50 cm^J de tetra idrofurano, adiciona-se a 2O°C-25°C uma solução de 3,23 g de 3 brometo de benzilo em 20 cm de tetraidrofurano. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente, filtra-se, evapora-se até secagem sob pressão reduzida e c ro matograf a-s e o resíduo sobre s íl ica (eluente: acetato de etilo-n-hexano 1-2). Obtêm-se 3,64 g de produto desejado.

Análise:

^C17^H2 5^K Ο^

Calculado : C% 74,l4 Encontrado: 74,44

H.° 9,15 9,25

NVo 5,09 5,09

Exemplo 6: 1-benzil 2-oxo 5-n-heptiloxi pirrolidina.

A uma mistura de 4 g de 5-(n-heptiloxi) pirrolidin 2-ona, 1,68 g de hidróxido de potássio hidratado a 85 /0

O e 0,4 g de brometo de t etra-n-butilamónio em 55 eni de tetraidrofurano, adiciona-se uma solução de 3,43 g de brometo de

00 benzilo em 20 cm de t etraidrof urano a 20 C-25 C. Agita-se du rante uma hora à temperatura ambiente, filtra-se, evapora-se

; o dissolvente sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo ií sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano 1-2) e obtêm Η , .

Π -se 4,54 g de produto desejado.

Análi s e: ^C18^H27^N°2

Calculado : C% 74,7 Encontrado: 74,54

H/ 9,4o N°_zó 4,84 9,36 4,93

Exemplo 7·· 1-benzil 2-oxo 5~n-octiloxl-pirrolidina

A uma mistura de 2 g de 5-n-octiloxi pirrolidin

2-ona, 0,65 g de hidróxido de potássio a 85^ e 0,2 g de brome o ” to de tetra-n-butilamónio em 40 cm^J de brometo de benzilo em cnP de tetraidrofurano sem exceder 30° C . Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente, filtra-se, evapora-se até secagem e cromatografa-se o resíduo sobre alumina (eluente: aceta to de etilo-ciclohexano l-l). Obtêm-se 2 g do produto desejado .

AS,áli,g,e: C H NO.,

Calculado : C/ 75,20 H% 9,63 N% 4,62

Encontrado: 74,98 9,44 4,49

Exemplo 8: 1-(4-metoxibenzil) 2-oxo 5-etoxi-pirrolidina.

A uma mistura de 2,25 g de 5-etoxi pirrolidin

2-ona, 1,23 g de hidróxido de potássio hidratado a 0,2 g de j ο I brometo de tetra-n-butilamónio em 45 cnr de tetraidrofurano, J

O w ’ !adiciona-se, sem exceder 30 C, uma solução de 3,5 g de brome- l ί 3 !

to de 4-metoxibenzilo em 14 cnf de tetraidrofurano. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente, filtra-se, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com água, extrai-se por meio de acetato de etilo, seca-se e evapo í

ra-se o dissolvente sob pressão reduzida. 0 resíduo e destila do a 245°C sob 0,2 mbar. Obtêm-se 3,10 g de produto desejado. Análise:

Calculado : C% 67,45 7,68

Encontrado: 67,24 7,59

N°/o 5,62 5,66

Exemplo 9: 1-benzil 2-oxo 5-u-noniloxi-plrrolidln 2-ona

A uma mistura de 6 g de 5-n-noniloxi pirrolidin 2-ona, 1,83 g de hidróxido de potássio a 855° e 0,6 g de brometo de tetrabutilamónio em 120 cm^J de tetraidrofurano,adi cionam-se, sem exceder 30°C, 4,51 g de brometo de benzilo em 3 cm de tetraidrofurano. Agita-se durante 2 horas, filtra-se, em seguida evapora-se até secagem. Cromatografa-se o resíduo eluindo com uma mistura de acetato de etilo-n-hexano (l-l) e obtêm-se 7 g de produto desejado.

Análise: ^C20^H31^N°2

Calculado : 75,66 H% 9,84 Ν'/o 4,4l

Encontrado :

75,55

9,87

4,35

Exemplo 10: 1-benzil 2-oxo 5-n-deciloxi-pirrolidin 2-ona.

A uma mistura de 3 g de 5-n-deciloxi pirrolidin 2-ona, 0,86 g de hidróxido de potássio a 85% e 0,3 g de

O brometo de tetrabutilamónio em 60 cor de tetraidrofurano, adi ciona-se, sem exceder 30°C, uma solução de 2,12 g de brometo 3 de benzilo em 5 cm de tetraidrofurano. Agita-se durante 2 ho ras à temperatura ambiente, filtra-se e, em seguida, evapora-se até secagem. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano l-l) e obtêm-se 3 g de produto desejado.

Análise t ^C21^H33^NO2

Calculado : C^o 76,09 Encontrado: 75,88

H% 10,03 10, 01

N/o 4,23 4,17

Exemplo 11: 1-(3~f luoro)-benzi1-2-oxo-5-n-oetiloxi-pirroli-din-2-ona . .

A uma mistura de 2,26 g de 5-n-octiloxi pirrolidin 2-ona, 0,23 g de brometo de tetrabutilamónio e 0,65 g de hidróxido de potássio em 40 cm^J de tetraidrofurano, adicio na-se, sem exceder 3θ°0, uma solução de 2 g de brometo de 39

-fluoro-benzilo em 20 cnf de tetraidrofurano. Agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente, filtra-se e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano l-l) e obtêm -se 2,25 g de produto desejado.

Análise: ^Ci9^H28^FN02

Calculado : C% 70,99 Encontrado: 70, 68

8,78 N% 4,36

8,6l

4,47

Exemplo 12: 1-(4-fluoro) benzil 2-oxo 5-n-octiloxi pirrolidin 2-ona.

A uma mistura de 2 g de 5-n-octiloxi pirrolidin 2-ona, 0,2 g de brometo de tetrabutilamonio e 0,58 g de q

hidróxido de potássio em 4o cnr de tetraidrofurano, sem exceder 30°C, junta-se uma solução de 1,77 g de brometo de 4-flu3 oro-benzilo em 20 cm de tetraidrofurano. Agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente, filtra-se e evapora-se o dissol vente sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano l-l) e obtêm-se

2,6 g de produto desejado.

Ahál ise,. C₁₉H₂₈FNO₂

Calculado : C% 70,99 H% 8,78 N% 4,36

Encontrado: 70,75 8,67 4,49

Exemplo 131 l-(3-metoxi) benzil 5-n-octiloxi pirrolidin 2-ana

A uma mistura de 2,13 g de 5-n-octiloxi pirrolidin 2-ona, 0,62 g de hidroxido de potássio e 0,2 g de brome q

to de tetrabutilamonio em 60 cnf de tetraidrofurano, adiciona-se, entre 20°C e 25°C, uma solução de 1,57 g de cloreto de

3-metoxibenzilo em 15 cm de tetraidrofurano. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente, filtra-se, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano l-l) e obtêm -se 2,3 g de produto desejado.

Análise; Ο,,θΗ^ΝΟ,^

Calculado ; C%> 72,03 Encontrado; 71,88

Η% 9,37 9,46

N/o 4,2 4,31

Exemplo 14;

1-(4-metoxi) benzil 5-n-octiloxi pirrolidin 2^xia

A uma mistura de 2,13 g de 5-n-octiloxi pirrolidin 2-ona, 0,62 g de hidróxido de potássio e 0,2 g de brome

O to de tetrabutilamónio em 60 cnr de tetraidrofurano, adiciona -se, a 20°C/25°C, uma solução de 1,57 g de brometo de 4-meto3 xibenzilo em 15 cm de tetraidrofurano. Agita-se durante 2 ho ras à temperatura ambiente, filtra-se e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano l-l) θ obtêm-se 2,4 g de produto desejado.

Análise;

Calculado : C%> 72,03

Encontrado: 71,84

H%> 9,37 N%» 4,2

9,26 4,38

Exemplol51 1~(3-trifluorometil) benzil 5-n-octiloxi pirrolidin

2-ona

A uma mistura de 1,65 g de 5-n-octiloxi pirrolidin 2-ona, 0,474 g de hidróxido de potássio e 0,15 g de bro meto de tetrabutilamónio em 45 ctn^ de tetraidrofurano, adicio na-se, a 20°C/25°C, uma solução de 1,5 g de 3-trifluorometil3 benzilo em 15 cm de tetraidrofurano. Agita-se durante 2 horas, filtra-se e, em seguida, evapora-se at4 secagem sob pres são reduzida. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano 1-1/ e obtêm-se 2,3 g de produto de s e jado .

Análise; ^c2o^H28^F3^N°2

Calculado : C% 64,67 H% 7,60 N% 3,77

Encontrado: 64,49 7,48 3,86

Exemplo 16:

1-(4-trifluorometil) benzil 5-n-octiloxi pirrolidin 2-ona.

A uma mistura de 2,13 g de 5-n-octiloxi pirrolidin 2-ona, 0,2 g de brometo de tetrabutilamánio e 0,62 g de hidroxido de potássio em 4o cm^J de tetraidrofurano, adicionam -se, sem exceder 3θ°θ » 2,39 g de brometo de 4-trifluorometilbenzilo em 40 cm de tetraidrofurano. Agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente, filtra-se e, em seguida, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano l-l) e obtêm-se 2,3 g de produto desejado.

Análise», Ο^Η,^ΝΟ.,

Calculado $ C% 64,67 H$> 7,60 N% 3,77

Encontrado: 64,45 7,^9 3,θ9

Exemplo 17: l-(3~nitro) benzil 5-n-octiloxi pirrolidin 2-ona

A uma mistura de 2,2 g de 5-n-octiloxi pirroli din 2-ona, 0,632 g de hidroxido de potássio e 0,2 g de bromeq to de tetrabutilamonio era 60 cnr de tetraidrofurano, adicionam-se, a 20°C/25°C, 2,2 g de brometo de 3-nitrobenzilo em so lução em 22 cm de tetraidrofurano. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente, filtra-se e, em seguida, evapora-se atê secagem sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano l-l) e obtêm -se 1,6 g de produto desejado.

Análise : j 2 9^ 2 θ4 Calculado : C/o 65X9 H/b 8,1

Encontrado: 64,93 7,94

N> 8,04 7,87

Exemplo 18: l-(4-nitro) benzil 5-n-octiloxi pirrolidin 2-ona

A uma mistura de 0,55 g de 5-n-octiloxi-pirrolidin 2-ona, 0,05 g de brometo de tetrabutilamonio e 0,16 g q de hidráxido de potássio em 15 cnr de tetraidrofurano, adicio

nam-se, sem exceder 30 C, uma solução de 0,56 g de brometo de τ

4-nitrobenzilo em 10 cnr de tetraidrofurano. Agita-se durante 30 minutos, filtra-se e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluentesace tato de etilo-n-hexano l-l), e obtêm-se 0,2 g de produto dese jado.

Análise: ^C19^H28^N2°4

Calculado : C^ó 65,^9 H/ó 8,10 N$> 8,04

Encontrado: 65,16 7,92 7,81

Exemplo 19» l-(4-fenil) benzil 5-n-octlloxi pirrolidin 2-ona

A uma mistura de 1,89 g de 5-n-octiloxi-pirrolidin 2-ona, 0,55 g de hidroxido de potássio e 0,19 g de broO meto de tetrabutilamónio em 5^ cnr de tetraidrofurano, adicio na-se, entre 20°C e 25°C, uma solução de 1,8 g de 4-clorodimetilfenilo em 18 cm de tetraidrofurano. Agita-se durante 1 hora á temperatura ambiente, filtra-se e, em seguida, evapora -se o dissolvente até secagem. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica ( eluente: acetato de etilo-n-hexano l-l) e obtêm-se 1,8 g de produto desejado.

Análise: C„_rH„„N0_A

- 2533 2

Calculado : C% 79,11 H% 8,76 N% 3,69

Encontrado : 78,88 7,74 3,77

Preparação 1:

5-isopropiloxi pirrolidin 2-ona

Arrefecem-se até -10 C 28,64 g de succinimida 3 em 1200 cm de isopropanol, adicionam-se 32,8 g de hidreto de boro e de sódio, mantém-se durante 4 horas a 0°/-10° e adicio na-se a 0°C, +2°C, regulando o pH para 2-3, uma solução de ácido clorídrico 2N em isopropanol. Agita-se durante 2 horas a 0°C, adiciona-se, até se atingir neutralidade, uma solução de hidróxido de potássio em isopropanol. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, retoma-se com clorofórmio, concen tra-se até secagem sob pressão reduzida e obtêm-se 20,5 g de

produto desejado. F = 68-71°C.

Preparação 2:

5-n-propiloxi pirrolidin 2-ona ί Opera-se como para a preparação 1, utilizando n-propanol com 16 g de boridreto de sódio a uma temperatura il compreendida entre 0°C e -7°C. Obtêm-se 27,5 g de produto desejado. F = 52-54°C.

i , i ί

Preparação 3: 5-n-butoxi pirrolidin 2-ona

Opera-se como para a preparação 2, substituin5 í

1' do o isopropanol por n-butanol e empregando 14,32 g de succiβ inimida em 600 cnr de n-butanol e 8 g de hidreto de boro e de sódio. Obtêm-se 7»5 g de produto desejado. F = 36-38°C. 0 pro duto pode ser preparado também por meio de alquilação anódica de acordo com um processo descrito em Synthe sis 4, 315-317 ί (1980).

I Preparação 4: 5-pentiloxi pirrolidin 2-ona

Aquece-se a 65°C, durante 3 horas, 2,5 g de 5~ -hidroxi pirrolidin 2-ona e 1,25 g de Amberlite IR 120 H em cm de 1-pentanol. Filtra-se a resina, destila-se sob pres são reduzida a uma temperatura de 22°C/24°C sob 0,5 mbar. Cro matografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo) e obtêm-se 2,68 g de produto desejado. F = 42-43°C . Analise: C 0₂

Calculado : C% 63,13 H% 10,01 N% 8,18

Encontrado: 63,31 9,95 8,27

Preparação 5» 5-hexiloxi pirrolidin 2-ona

Aquece-se durante 3 horas, a 60°C, uma mistura o

de 0,4 g de 5-bidroxi pirrolidin 2-ona, 10 cnr de n-hexanol e 0,2 g de Amberlite IR 120 H, destila-se o dissolvente a 25° C sob 0,3 mbar. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente:

í acetato de etilo), ctistalizam-se 0,5 g do resíduo em hexano e obtém-se o produto desejado. F = 35-37°C.

h

Análise : 0₂

Calculado : C% 64,83 H% 10,34 N% 7,56 ! Encontrado: 64,67 10,25 7,49 !i ? !

P^reP^araÇ^° 6» 5-n-heptiloxi pirrolidin 2-ona ι ^_

Aquece-se durante 4 horas, a 60°C , uma mistura 3 de 8 g de 5-hidroxi pirrolidin 2-ona e 100 cnr de n-heptanol e 4 g de Amberlite IR 120 H, filtra-se, elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida a 45°C/6O°C sob 0,3 mbar. Obtêm-se 11,9 g de produto desejado. F = 52-54°C cristalizado de hexano .

Análise: θ₁₁ ^Η21Ν0₂

Calculado : C% 66,29 10,62 N% 7.03

Encontrado; 66,13 10,51 6,98

Preparação 7» 5-n-octiloxi pirrolidin 2-ona

Aquecem-se a 60°C, durante 4 horas, 7.5 g de

O

5-hidroxi pirrolidin 2-ona, 10 cnr de n-octanol e 4 g de Amberlite IR 120 H. Filtra-se e, em seguida, destila-se sob pres são reduzida para eliminar o n octanol. Obtêm-se 5,5 g de pro duto desejado. F = 36-38°C cristalizado de hexano.

valise, C₁₂H₂₃NO₂ i Calculado : C% 67,56 H% 10,87 N;ó 6,57 í Encontrado: 67,32 10,73 6,69 í

Preparação 8: 5-n-ⁿoniloxi pirrolidin 2-ona

I

Agita-se a 60°C, durante 3 horas, uma mistura de 5 g de 5-hidroxi pirrolidin 2-ona e 2,5 g de resina Amber3 lite IR 120 H e 100 cm de n-nonanol. Arrefece-se, filtra-se a resina e destila-se o dissolvente a 7θ°0 sob 0,5 mbar. Reto

O ma-se o resíduo em 50 cnr de n-hexano que se mantém durante

horas a 5°C . Enxuga-se e obtêm-se 6,8 g de produto desejado . F = 46-48°C. Recristaliza-se o produto em n-hexano. F = 51-52°C .

Análise» ^H₂ _N 0₂

Calculado : C% 68,68 11,08 N% 6,16

Encontrado: 68,33 11,20 6,30

Preparação 9·

5-n-deciloxi pirrolidin 2-ona

Agitam-se a 60°C, durante 3 horas, 3 g de 5~hi droxi pirrolidin 2-ona e 1,5 g de resina Amberlite IR 120 H em 60 cm de n-decanol. Filtra-se a resina e destila-se o dis solvente a 60°C sob 0,4 mm de Hg. Retoma-se o resíduo em 50 cm^J de n-hexano, mantém-se durante 24 horas a -5°C/-10°C, enxuga-se e obtêm-se 3»5 g de produto desejado. F = 44-46°C. Re cristaliza-se o produto em n-hexano. F = 48-49°C.

Análise: C_li+H₂^N0₂

Calculado : C% 69,66 H% 11,27 N% 5,80

Encontrado: 69,39 11,30 5,84

Exemplos de composições farmacêuticas:

a) Prepararam-se comprimidos que correspondem à fórmula seguinte:

- Produto do exemplo 6 ............................ 100 mg

- Excipiente q.b. para um comprimido terminado em . 300 mg (Composição do excipiente: lactose, amido de trii go, amido tratado, amido de arroz, estearato de magnésio, talco).

i

b) Prepararam-se cápsulas correspondentes à fórmula seguinte:

- Produto do exemplo 7 ........................... 200 mg

- Excipiente q.b. para uma cápsula terminada em .. 300 mg (Composição do excipiente: talco, estearato de magnésio, aerosil).

ESTUDO FARMACOLÓGICO ' : ί ί [ Toxicidade aguda e comportamento dos produtos da invenção.

! ί [ ’ Utilizámos ratinhos machos (CD.. Charles Rivers) j com peso de 22-23 g em jejum iniciado 16 horas antes. Os projdutos foram-lhes administrados por via oral em doses de 1000: - 500 - 250 mg/kg.

j í efeito dos produtos no comportamento dos ani í mais foi avaliado pelo método descrito por Irvin (psychopharmacologia) (1968), 13, 222-257) durante as 8 primeiras horas e na 24« hora.

A mortalidade foi registada durante os 7 dias que se seguiram ao tratamento.

A DLjjq foi assim achada superior a 1000 mg/kg para os produtos dos exemplos 1, 3 a 7» 9 e 10.

Aprendizagem e memorização

Utilizámos ratinhos machos (CD^ Charles Rivers) com peso de 25-30 g. Os animais são colocados na parte lumino sa de uma caixa com dois compartimentos que comunicam por uma abertura (G. Galliani, R. Cesana e F. Barzaghi, Med _t Sei. Res.

Jl5, 313-314 (1987)).

N j No momento em que o ratinho passa do compartimento luminoso para o compartimento escuro, a abertura fecha-se e o ratinho é imediatamente punido com uma descarga eléc|trica nas patas. 0 animal submetido a este procedimento apren jde a memorizar a punição. De facto, se voltar a ser colocado Jno compartimento luminoso, evitará assim transpor a abertura e voltar a entrar no compartimento escuro.

Para induzir uma amnésia retrógrada, os animais j são submetidos imediatamente após a aprendizagem a um electro17

choque. Depois do electrochoque, os produtos são administra! dos por via oral em doses de 25; 50; 100; 200 e 400 mg/kg.

Utilizámos 10 a 50 animais por dose.

0 efeito antiamnésico dos produtos é avaliado | 3 horas depois do tratamento, utilizando o mesmo protocolo utilizado para a aquisição.

O tempo que o animal leva a voltar ao comparti mento escuro (tempo limite 180 segundos) é utilizado como parâmetro de avaliação.

Nas mesmas condições experimentais, os animais testemunhas entram com um lapso de tempo de 40-50 segundos.

Os produtos activos são os que provocam um aumento significativo do tempo de latência.

Os resultados são expressos em percentagem de aumento do tempo de latência em comparação com as testemunhas correspondentes. Indicam-se resultados obtidos com 2 produtos de referência.

Os resultados são os seguintes:

Percentagem de aumento do tempo de latência em comparação com as testemunhas

1 1	Dose	mg/kg	oral
Produto do exemplo
! 400	200	100	50	25
6	¹ 24	99«	56 x	4i	16
7	1 1	68x	94«	56	33
PIRACETAM	1 \|	20	48«	10	19
AMIRAC ETAM	1 1	32	88*	77	39

Valores estatisticamente diferentes em comparação com as t est emunhas.

Conclusão i

Os produtos dos exemplos 6 e 7« mostraram ser mais activos que as testemunhas. Melhoram de maneira notável o comportamento dos animais numa gama de doses mais ampla que no caso do Amiracetam ou do Piracetam.

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação dos compostos com a formula (i) (I) na qual R' representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico que contém até 12 átomos de carbono, um grupo alcenilo que contém 2 a 8 átomos de carbono um grupo acilo que contém 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo aralquilo que contém 7 a 15 átomos de carbono e R representa um grupo arilo que contém até l4 átomos de carbono eventualmente substituido ou um grupo heterocíclico aromático mono ou policíclico eventualmente substituido, com a condição de se R for um grupo fenilo não substituído, R’ não representar nem um grupo metilo nem um grupo etilo, caracterizado por se submeter um composto com a fórmula (li):

R' 0 'N' f

H (II) na qual R' tem a significação anterior, à acção de um composto com a fórmula (iii):

(III)

RCH^-Hal na qual R tem o significado anterior e Hal representa um átomo de halogéneo, na presença de uma base para se obter o composto com a fórmula (i) correspondente.

- 2* Processo de acordo com a reivindicação 1, cara cterizado por se utilizar à partida um composto com a fórmula (iii) na qual R representa um grupo fenilo eventualmente subs tituido.

- 3» ι

I Processo de acordo com as reivindicações 1 ou
2, caracterizado por se utilizar à partida um composto com a í fórmula (li) na qual R' representa um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico, que contém 3 a 12 átomos de carbono.

- 4* Processo de acordo com a reivindicação 3, cara í, cterizado por se utilizar à partida utn composto com a fórmula (li) na qual R* representa um grupo n-pentilo, n-hexilo, n-he ptilo ou n-octilo.

í i - ⁵'

Processo de acordo com qualquer das reivindica ções 1 a 4, caracterizado por se utilizar à partida um compos to com a fórmula (li) na qual R’ representa um grupo n-heptilo ou n-octilo e um composto com a fórmula (iii) na qual R re ! presenta um grupo fenilo.

- 6* Processo de preparaçao de composições farmacêu ticas, caracterizado por se utilizar, como princípio activo , pelo menos um dos produtos com a fórmula (i) quando preparado de acordo com a reivindicação 1, sob uma forma destinada a es ta utilização.

- ₇a _

J Processo de preparação de composições farmacêu ticas, caracterizado por ser utilizado, como princípio activo, pelo menos um dos produtos com a fórmula (i) quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 4, sob uma forI ma destinada a esta utilização.

- 8» Processo de preparação de composições farmacêu ticas, caracterizado por ser utilizado, como princípio activo,

1-benzil 2-oxo 5-n-heptiloxi pirrolidina ou 1-benzil 2-oxo 5“ -n-octiloxi pirrolidina, sob uma forma destinada a esta utili zação quando preparado de acordo com a reivindicação 1.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Itália em 25 de Junho de 1987 sob ο ηϋ 21O46-A/87.

Lisboa, 24 de Junho de 1988