PT87808B

PT87808B - Processo para a preparacao de novos derivados de 1-arilsulfonil 1,5-dihidro 2h-pirrol 2-ona

Info

Publication number: PT87808B
Application number: PT87808A
Authority: PT
Inventors: Emilio Toja; Fernando Barzaghi; Giulio Galliani; Carlo Gorini
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1987-06-24
Filing date: 1988-06-23
Publication date: 1992-10-30
Also published as: EP0300850B1; CA1308414C; DE3874038D1; IT8721029A0; ATE79866T1; PT87808A; EP0300850A2; MX173856B; EP0300850A3; IT1215578B; MX11959A; DE3874038T2; US4885307A; GR3005523T3; ES2051875T3; JPS6422852A

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de ROUSSELί

-UCLAF, sociedade anónima fran-j cesa, industrial e comercial, ! com sede em 35, Bd des Invalides, 75007 Paris, França, (in- | ventores: Emilio Toja, Cario Go· rini, Fernando Barzaghi e Giulio Galliani, residentes na Itá lia), para PROCESSO DE PREPA- | RAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE 1- j

-ARILSULFONIL 1,5-DIHIDRO 2H-PIRROL 2-ONA.

MEMÕRIA DESCRITIVA tivo um processo para geral (I):

na qual R' representa linear, ramificado ou um grupo alcenilo que acilo que contém 1 a

A presente invenção tem como objeca preparação dos compostos com a fórmula

um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo, cíclico que contém atê 8 átomos de carbono, contêm 2 a 8 átomos de carbono, um grupo átomos de carbono ou um grupo aralquilo

que contém 7 a 15 ãtomos de carbono e R representa um grupo arilo que contêm até 14 ãtomos de carbono eventualmente substituído ou um grupo heterociclico aromático mono ou policíclico eventual mente substituido.

A expressão grupo alquilo significa preferivelmente um grupo que contêm 1 a 6 ãtomos de carbono, por exemplo o grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, j isobutilo, terbutilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclopropilo, ciclobuj tilo, ciclopentilo ou ciclohexilo. j

A expressão grupo alcenilo significa preferivelmente um grupo etenilo, propenilo, butenilo.

Grupo acilo significa preferivelmen te um grupo acetilo, propionilo ou butirilo.

Grupo aralquilo significa preferivelmente um grupo benzilo ou fenetilo.

Grupo arilo significa preferivelmen te o grupo fenilo ou naftilo.

Grupo heterociclico significa prefe rivelmente um grupo tienilo, furilo, piranilo, piridilo, benzofu ranilo, isobenzafuranilo, cromanilo, isocromanilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatienilo, oxazolilo, isoxazolilo, furazanilo, fe noxazinilo, tieno /2,3-b7 furanilo, 2H-furo /3,2-b/-piranilo, benzoxazolilo ou morfolinilo.

Quando o grupo R é substituído, tem preferivelmente como substituintes um ou mais substituintes esco lhidos no grupo constituído pelo radical hidroxi livre, esterifi. cado ou eterificado no qual a parte éster ou éter contém 1 a 18 ãtomos de carbono, por exemplo o grupo acetoxi, o grupo metoxi ou o grupo benziloxi, as funções cetona e oxima, os grupos alqui. lo lineares, ramificados ou cíclicos, saturados ou insaturados, que compreendem até 18 ãtomos de carbono, por exemplo o grupo me tilo, etilo, propilo ou isopropilo, o grupo etenilo ou o grupo etinilo, os ãtomos de halogéneo, por exemplo flúor, cloro, bromo, os grupos CF^, SCF^, OCF^, N0₂> NH₂ ou C=N, o grupo fenilo, os grupos acilo ou alcoxicarbonilo que contêm 2 a 8 ãtomos de carbo no e os grupos alquilsulfonilo que contêm 1 a 6 ãtomos de carbono .

|' Α invenção tem como objecto em paríticular um processo para preparar os compostos com a fórmula (I) tnos quais R representa um grupo fenilo eventualmente substituido.

A invenção tem também como objecto em particular um processo para preparar os compostos com a fõrmu: la (I) nos quais R' representa um grupo alquilo linear, ramifica! do ou cíclico, que contêm até 8 átomos de carbono, e, mais part^j cularmente, um grupo n-butilo ou n-pentilo. ί j i

A invenção tem muito especialmente como objecto um processo para preparar 1-benzenosulfonil 1,5-di-j hidro 5-n-butoxi 2H-pirrol 2-ona, 1-benzenosulfonil 1,5-dihidro

5-n-pentiloxi 2H-pirrol 2-ona e 1-(3-trifluorometil benzenosulfo nil) 1,5-dihidro 5-n-butoxi 2H-pirrol 2-ona.

!! !

Os compostos obtidos pelo processo de acordo com a invenção têm propriedades farmacológicas intere£' santes: atrasam a extinção da resposta de evitação condicionada,! atrasam o desaparecimento da resposta aprendida. Favorecem a aί tenção, a vigilância e a memorização.

π Os produtos com a fórmula (I) podem [' ¹ ! ser, portanto, utilizados como medicamentos, em particular no tratamento das astenias intelectuais ou nervosas, das falhas de ; memória, da senescência, da fadiga intelectual. ^!

Entre os medicamentos de acordo com ΐ a invenção, podem citar-se os produtos preferidos mencionados an teriormente, e, em particular, os produtos dos exemplos 4, 6 e [ 12 .

A posologia usual ê variável conforí me a afecção em causa, o paciente tratado e a via de administra-j ção, pode ser compreendida entre 50 mg e 3000 mg/dia, por exem- j pio entre 150 e 1500 mg/dia, tomado uma ou mais vezes quanto ao j ί

produto do exemplo 4 administrado por via oral. j i

Os produtos com a fórmula (I) podem) ser utilizados para preparar composições farmacêuticas que os contêm como principio activo. I

Estas composições farmacêuticas po- - ·+ i dem ser solidas ou liquidas e apresentar-se sob as formas farmacêuticas correntemente utilizadas em medicina humana, por exem- j

φΐο comprimidos simples ou drageifiçados, cápsulas, granulados, supositórios, preparações injectãveis; são preparadas pelos meto dos usuais.

principio ou princípios activos po dem ser nelas incorporados a excipientes habitualmente utilizados nestas composições farmacêuticas, por exemplo talco, goma ara bica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não, corpos gordos de origem animal ou vege-i tal, derivados parafínicos, glicõis, diversos agentes molhantes, j dispersantes ou emulsionantes, conservantes.

~ i processo de acordo com a invenção ί caracteriza-se por se submeter a 1,5-dihidro 5-hidroxi 2H-pirrol[ 2-ona com a fórmula: ί

HO à acção de um ãlcool com a fórmula (II):

R' -OH (II) tendo R' a significação anterior, para se obter o composto com a fórmula (III):

R'0 (III) que se submete ã acção de um composto com a fórmula (IV):

í

RSO₂-Hal (IV) ¹ i

na qual Hal representa um ãtomo de cloro ou de bromo e R mantém a significação anterior, para se obter o composto com a fórmula i

I (I) correspondente. í

Numa forma de realização preferida:

- a condensação da 1,5-dihidro 5-hidroxi 2H-pirrol 2-ona e do ã.1 j cool com a fórmula (II) efectua-se na presença de resina Amberi

Δ

steggj-r lite,

- a condensação entre o produto com a fórmula (III) e o produto com a formula (IV) efectua-se: ^!

a) na presença de uma base forte como butilitio, um hidreto alca^ lino, por exemplo hidreto de sódio ou bis-(trimetilsilil) ami, deto de sódio;

b) num dissolvente escolhido no grupo constituído por tetraidro-;

I furano, benzeno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou éter dietílico do dietileno glicol.

A 1,5-dihidro 5-hidroxi 2H-pirrol

2-ona ê um produto descrito em Synthesis 1973, p. 167.

~ ί

Os produtos com a fórmula (III) sãoj produtos novos. i

Os exemplos seguintes descrevem a :

invenção, sem, no entanto, a limitar. ' i

EXEMPLO 1

1- benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-etoxi 2H-pirrol 2-ona. I

Passo A: 1,5-dihidro 5-etoxi 2H-pirrol 2-ona.

Mantêm-se em refluxo, durante 30 mi_ nutos, uma mistura de 2,3 g de 1,5-dihidro 5-hidroxi 2H-pirrol 3

2- ona em 140 cm de etanol e 100 g de resina Amberlite IR-120 (H). Deixa-se arrefecer, filtra-se a resina e destila-se o eta- | nol sob pressão reduzida. Obtêm-se 2,76 g de produto desejado. F = 50-529C.

Passo B: A uma solução de 1,5 g de 1,5-dihidro 5-etoxi 2H-pirrol

2-ona em 40 cm de tetraidrofurano, arrefecida a -339C, juntam- ^:-se 7,37 cm de uma solução 1,6M de n-butilítio em n-hexano, opej rando a -359/-309C. Agita-se durante 20 minutos, e, em seguida, arrefece-se a -409C, e, mantendo a temperatura entre -389C e -409

I

C, junta-se uma solução de 2,08 g de cloreto de benzenosulfoniloi

- í em 10 cm de tetraidrofurano. Deixa-se voltar a temperatura ambi, ente, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e cromatogra' fa-se o residuo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano

1-1). Obtêm-se 1,15 g de produto desejado. F = 117-1199C cristalizado do éter etílico. !

!

I — A —

EXEMPLO 2

1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-n-propiloxi 2H-pirrol 2-ona.

Passo A: 1,5-dihidro 5-n-propiloxi 2H-pirrol 2-ona.

Mantém-se a 609C, durante 2 horas e i

minutos, uma mistura de 3 g de 1,5-dihidro 5-n-hidroxi 2H-pir 3 rol 2-ona em 60 cm de n-propanol e 1,5 g de Amberlite IR 120 H. Deixa-se arrefecer, filtra-se, evapora-se até secagem e cromatografa-se sobre silica (eluente: acetato de etilo). Obtêm-se 3,3 g de produto desejado, que se utilizam sem purificação no passo j j

seguinte. j

Passo B: 1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-n-propiloxi 2H-pirrol

2-ona.

A uma solução de 3 g de 1,5-dihidro 3

5-n-propiloxi 2H-pirrol 2-ona em 80 cm de tetraidrofurano, arre 3 fecida a -459C, juntam-se 13,25 cm de uma solução 1,6M de n-butilitio em n-hexano, mantendo a temperatura entre -359C e -459C.

Decorridos 30 minutos, junta-se uma solução de 3,74 g de cloreto 3 de benzenosulfonilo em 12 cm de tetraidrofurano a uma temperatu ra compreendida entre .-459C e -359C, e deixa-se voltar à tempera tura ambiente durante 2 horas. Evapora-se até secagem, cromatograf á-se sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano 1-1). Colhem-se 2,2 g de produto desejado. F = 56-589C cristalizado de uma mistura éter etilico-n-hexano 1-2). Por cristalização em iso propanol, obtêm-se 1,4 g de produto desejado. F = 66-679C.

EXEMPLO 3

1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-isopropiloxi 2H-pirrol 2-ona.

Passo A: 1,5-dihidro 5-isopropiloxi 2H-pirrol 2-ona.

Aquece-se até 45-509C, durante 3 ho ras, uma mistura de 3 g de 1,5-dihidro 5-hidroxi 2H-pirrol 2-ona 3

1,5 g de Amberlite IR 120 H e 60 cm de isopropanol. Depois de arrefecimento, filtra-se e evapora-se até secagem. Obtêm-se 1,8 g de produto desejado. F = 79-819C cristalizado de isopropanol. Passo B: 1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-isopropiloxi 2H-pirrol

2-ona.

A uma solução de 3 g de produto ob3 tido no passo A em 80 cm de tetraidrofurano, juntam-se, a -459C, '13,2 cm de uma solução 1,6M de n-butilítio em hexano, mantendo a temperatura entre -459C e 409C. Agita-se durante 30 minutos e jadiciona-se uma solução de 3,74 g de cloreto de benzenosulfonilo 3 em 12 cm de tetraidrofurano, mantendo a temperatura a -459C/-409

C. Deixa-se voltar ã temperatura ambiente durante 2 horas, evapo· 3 ra-se ate secagem, retoma-se com 50 cm de agua, filtra-se e obtêm-se 1,65 g de produto desejado. F = 148-1499C cristalizado de isopropanol. !

EXEMPLO 4 !

1-benzenosulfonil 5-n-butoxi 1,5-dihidro 2H-pirrol 2-ona.

Passo A: 5-n-butoxi 1,5-dihidro 2H-pirrol 2-ona.

Aquece-se até 709C, durante 2 horas, uma mistura de 2,5 g de 1,5-dihidro 5-hidroxi 2H-pirrol 2-ona em 3 cm de 1-butanol e 1,3 g de Amberlite IR 120 H. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, filtra-se o resíduo e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Obtêm-se 3,9 g de produto dese jado.

Passo B: 1-benzenosulfonil 5-n-butoxi 1,5-dihidro 2H-pirrol 2-ona.

A uma solução de 3,9 g de produto 3 obtido no passo A em 80 cm de tetraidrofurano, arrefecida a -359 3 ~

C, adicionam-se 15,7 cm de uma solução 1,6M de n-butilítio em n-hexano, mantendo a temperatura entre -359C e -309C. Agita-se durante 20 minutos, em seguida junta-se, a -409C/-389C, uma solu 3 çao de 4,44 g de cloreto de benzenosulfonilo em 20 cm de tetraidrof urano. Deixa-se voltar a temperatura ambiente, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: n-hexano-acetato de etilo 2-1). Obtêm-se 1,9 g de produto desejado. F = 66-679C cristalizado de éter isopropílico .

EXEMPLO 5

1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-isobutiloxi 2H-pirrol 2-ona.

Passo A: 1,5-dihidro 5-isobutiloxi 2H-pirrol 2-ona.

Aquece-se até 5090, durante 3 horas uma mistura de 3 g de 5-hidroxi 2H-pirrol 2-ona, 1,5 g de Amber3 lite IR 120 H em 60 cm de isobutanol. Deixa-se arrefecer, filtra-se e evapora-se o dissolvente. Depois de cromatografia do re síduo sobre silica (eluente: acetato de etilo), obtêm-se 4 g de produto desejado.

Passo B: 1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-isobutiloxi 2H-pirrol 2-ona.

A uma solução arrefecida a -459C de

3,3 g de 1,5-dihidro 5-isobu'tiloxi 2H-pirrol 2-ona obtida no pas

3 so A em 80 cm de tetraidrofurano, adicionam-se 13,2 cm de uma solução 1,6M de n-butilltio em hexano. Agita-se durante 30 minutos a -459C/-409C, em seguida junta-se uma solução de 3,74 g de cloreto de benzenosulfonilo em 12 cm de tetraidrofurano. Deixa-se voltar à temperatura ambiente durante 2 horas. Evapora-se até secagem e cromatografa-se o resíduo sobre silica (eluente: acetato de etilo-n-hexano 1-1). Obtêm-se 1,7 g de produto deseja do. F = 82-839C cristalizado de isopropanol.

EXEMPLO 6

1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-n-pentiloxi 2H-pirrol 2-ona.

Passo A: 1,5-dihidro 5-n-pentiloxi 2H-pirrol 2-ona.

Aquece-se atê 509C, durante 3 horas uma mistura de 3 g de 1,5-dihidro 5-hidroxi 2H-pirrol 2-ona em 60 cm de álcool n-pentílico e 1,5 g de Amberlite IR 120 H. Deixa-se voltar ã temperatura ambiente, filtra-se e destila-se o dissolvente sob pressão reduzida. O resíduo é destilado a 2009C sob 0,08 mbar. Obtêm-se 3,8 g de produto desejado, utilizado sem purificação no passo seguinte.

Passo B: 1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-n-pentiloxi 2H-pirrol 2-ona.

A uma solução a -4590 de 3,5 g do 3 produto obtido no passo A em 80 cm de tetraidrofurano, adicionam-se, a -409C/-459C, 13,8 cm de uma solução 1,5M de n-butilltio em hexano. Decorridos 30 minutos, adiciona-se, a -459C/-409C

uma solução de 3,66 g de cloreto de benzilo em 12 cm de tetraidrofurano. Deixa-se voltar ã temperatura ambiente em 2 horas. Evapora-se até secagem, e, em seguida, cromatografa-se sobre sílica (eluente: acetato de etileno-n-hexano 1-1). Obtêm-se 2,5 g de produto desejado.

EXEMPLO 7

1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-n-hexiloxi 2H-pirrol 2-ona.

Passo A: 1,5-dihidro 5-n-hexiloxi 2H-pirrol 2-ona.

Aquece-se a 859C, durante 2 horas, uma mistura de 2,5 g de 1,5-dihidro 5-hidroxi 2H-pirrol 2-ona em 3 cm de 1-hexanol e 1,3 g de Amberlite IR 120 H. Deixa-se arre fecer à temperatura ambiente, filtra-se a resina e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, destila-se o resíduo e obtem-se 3,4 g de produto desejado. Eb 120-1259C sob 0,4 nbar.

Passo B: 1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-n-hexiloxi 2H-pirrol 2-ona.

A umá solução de 10,1 g de 1,5-dihi 3 dro 5-n-hexiloxi 2H-pirrol 2-ona obtida no passo A em 170 cm de 3 tetraidrofurano, arrefecida a -309C, adicionam-se 39,37 cm de uma solução 1,4M de n-butilítio em n-hexano. Mantêm-se a tempera tura a -309C. Agita-se durante 15 minutos, arrefece-se até -359C e junta-se uma solução de 9,73 g de cloreto de benzenosulfonilo 3 em 70 cm de tetraidrofurano, mantendo a temperatura entre -359C e -539C. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano 1-2). Obtêm-se 5,68 g de produto desejado.

EXEMPLO 8

1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-ciclopentiloxi 2H-pirrol 2-ona.

Passo A: 1,5-dihidro 5-ciclopentiloxi 2H-pirrol 2-ona.

Mantém-se durante 8 horas ã tempera tura de 609C uma mistura de 4,5 g de 1,5-dihidro 5-hidroxi 2H- 9 -

-pirrol 2-ona, 100 cm de ciclopentanol e 2,25 g de Amberlite IR 120 H. Deixa-se arrefecer, filtra-se e evapora-se até secagem, cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano 1-1). Obtêm-se 3 g de produto desejado. F = 77-789C cristalizado de ciclohexano. Recristaliza-se na mistura éter iso propilico-n-hexano 1-1. F = 81-829C. i

Passo B: 1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-ciclopentiloxi 2H-pirrol

2-ona.

A uma solução arrefecida a -409C de 3 g de produto obtido no passo A em 160 cm de tetraidrofurano, ~ -r juntam-se, a -409C, 15 cm de uma solução 1,6M de butilítio em hexano. Decorridos 30 minutos a -409C, junta-se uma solução de ;

4,2 g de cloreto de benzenosulfonilo em 30 cm^ de tetraidrofura-;

i no. Deixa-se voltar ã temperatura ambiente, evapora-se até seca-; gem, retoma-se o resíduo com uma mistura ãgua-ãlcool isopropílico (1-3). Obtêm-se 2,06 g de produto desejado. F - 123-1249C. !

EXEMPLO 9 !

í í

1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-ciclohexiloxi 2H-pirrol 2-ona.

Passo A: 1,5-dihidro 5-ciclohexiloxi 2H-pirrol 2-ona.

I

Aquece-se a 909C durante 3 horas uma mistura de 5 g de 1,5-dihidro 5-hidroxi 2H-pirrol 2-ona em 3

150 cm de ciclohexano com 2,5 g de Amberlite IR 120 H. FiltraI

-se, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e cromatogra-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano 1-1). Obtêm-se 4,98 g de produto desejado. F = 65-669C.

Passo B: 1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-ciclohexiloxi 2H-pirrol

2-ona.

A uma solução de 2 g de ciclohexilo 3 xi 1,5-dihidro 2H-pirrol 2-ona obtida no passo A em 35 cm de te 3 traidrofurano, arrefecida a -409C, adicionam-se 8,83 cm de uma solução 1,25M de n-butilítio em hexano, mantendo a temperatura a -409C/-359C. Agita-se durante 20 minutos, e, em seguida, arrefece-se para -459C e adiciona-se uma solução de 1,95 g de cloreto de benzenosulfonilo em 15 cm de tetraidrofurano. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, evapora-se o dissolvente sob pressão re-

duzida e cromatográfa-se o resíduo sobre sílica (eluente: n-hexa no-acetato de etilo 3-1). Obtêm-se 1 g de produto desejado. F = = 104-1069C cristalizado do éter isopropílico.

EXEMPLO 10

1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-benziloxi 2H-pirrol 2-ona.

Passo A: 1,5-dihidro 5-benziloxi 2H-pirrol 2-ona. !

i

Aquece-se durante 3 horas a 609C j uma mistura de 8 g de 1,5-dihidro 5-hidroxi 2H-pirrol 2-ona em '

- * í

130 cm de álcool benzílico e 4 g de Amberlite IR 120 H. Destilai -se o álcool benzílico a 659C sob 0,3 mbar, em seguida conduz-se^ sob a forma de azeótropo para a água e depois para o benzeno. 0b| têm-se 13,6 g de produto desejado instável à destilação.

Passo B: 1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-benziloxi 2H-pirrol 2-ona.

A uma solução de 1,83 g de bis-tri3 * metilsililamideto de sódio em 91 cm de éter etílico, adiciona3

-se uma solução de 1,7 g de produto obtido no passo A em 4 cm de éter etílico. Agita-se durante 30 minutos, e, em seguida, arrefece-se até 09C e adiciona-se uma solução de 1,51 g de cloreto de benzenosulfonilo em 5 cm de éter etílico. Agita-se durante 2 3 horas a temperatura ambiente. Despeja-se em 50 cm de cloroformio, filtra-se, evapora-se e cromatográfa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano 1-1). Obtêm-se 0,7 g de produto desejado. F = 56-589C.

EXEMPLO 11

1- (4-metoxi benzenosulfonil) 5-n-butiloxi 1,5-dihidro 2H-pirrol

2- ona.

A uma solução de 3 g de 5-n-butiloxi 1,5-dihidro 2H-pirrol 2-ona, obtida como no passo A do exem3 pio 4 em 90 cm de tetraidrofurano, adicionam-se, a -709C/-659C, ~

12,06 cm de uma solução 1,6M de butilítio em n-hexano. Agita-se durante 15 minutos a -709C, e, em seguida, adiciona-se uma solu-

çao de 4 g de cloreto de 4-metoxi benzenosulfonilo em 12 cm de tetraidrofurano a uma temperatura compreendida entre -709C e -659 ι

C. Deixa-se voltar à temperatura ambiente durante 2 horas. Evapo ra-se até secagem e cromatografa-se o resíduo (eluente: acetato ; de etilo-n-hexano 1-1). Obtêm-se 1,6 g de produto desejado. F = ¹= 65-669C cristalizado de éter isopropílico.

Análise: C_irH_inNO_rS

- 1519 5

Calculado: C% 55,37 Encontrado: 55,48

H% 5,89 N% 4,3 5,82 4,39

EXEMPLO 12 J

1-(3-trifluorometil benzenosulfonil) 5-n-butiloxi 1,5-dihidro í

2H-pirrol 2-ona.

Opera-se como no exemplo 11, utilizando 3 g do produto obtido como no passo A do exemplo 4 e traba lhando com 4,72 g de cloreto de 3-trifluorometil benzenosulfonilo em vez de cloreto de 4-metoxi benzenosulfonilo. Obtêm-se depois de destilação a 2009C, sob 0,05 mbar, 1,6 g de produto dese jado. F - 42-439C.

Análise: C, r-H, ,F.,NO. S

- 15 16 3 4

Calculado: C% 49,58 H% 4,44 N% 3,85

Encontrado: 49,71 4,43 3,82

EXEMPLO 13

1-(4-difenilsulfonil) 5-n-butiloxi 1,5-dihidro 2H-pirrol 2-ona.

Opera-se como no exemplo 11, empregando 3 g de produto obtido como no passo A do exemplo 4 e 4,88 g de cloreto de 4-difenilsulfonilo em vez de 4-metoxi benzenosul fonilo. Obtem-se 1,7 g de produto desejado. F = 112-1149C cristã lizado de ãlcool isopropílico.

Análise: ^C20^H21^NO4^S

Calculado: C% 64,67 H% 5,70 N% 3,77

Encontrado: 64,44 5,62 3,68

EXEMPLO 14

1-(4-nitrobenzenosulfonil) 5-n-butiloxi 1,5-dihidro 2H-pirrol 2-ona.

Opera-se como no exemplo 11, empregando 3 g de produto obtido como no passo Ά do exemplo 4 e 4,5 g de cloreto de 4-nitro benzenosulfonilo em vez de cloreto de 4-me toxi benzenosulfonilo. Obtêm-se 2,7.g.de produto desejado. F = = 88-899C cristalizado de álcool isopropílico.

Análise: C-, .H-. _rN„OS

- 14 16 2

Calculado: C% 49,40 H§> 4,74

Encontrado: 49,37 4,85

Ni

8,23

8,32

EXEMPLO 15

1-(2-tiofenosulfonil) 5-n-butiloxi 1,5-dihidro 2H-pirrol 2-ona.

Opera-se como no exemplo 11, empregando 3 g de produto obtido como no passo A do exemplo 4 e 3,5 g de cloreto de 2-tiofenosulfonilo em vez de cloreto de 4-metoxi benzenosulfonilo. Obtêm-se 0,3 g de produto desejado. F = 56-579 C cristalizado de álcool isopropílico.

Análise: ^C]_2^H15^NO4^{3 * S}2

Calculado: C% 47,82 H% 5,02 N% 4,65

Encontrado: 47,63 5,18 4,78

EXEMPLO 16

1-(2-piridinosulfonil) 5-n-butiloxi 1,5-dihidro 2H-pirrol 2-ona.

A uma solução de 6 g de 5-n-butiloxi 1,5-dihidro 2H-pirrol 2-ona obtida como no passo A do exemplo e 180 cm de tetraidrofurano, adicionam-se, a -709C/-659C, ~

24,2 cm de uma solução 1,6M de n-butilítio em hexano. Decorri3 dos 15 minutos, adicionam-se 100 cm de uma solução eterifiçada de cloreto de 2-piridilsulfonilo a -709C/-659C. Deixa-se voltar à temperatura ambiente durante 2 horas e evapora-se até secagem. Retoma-se o resíduo com água, decanta-se o dissolvente e trata-se com álcool isopropílico. Obtêm-se 2,9 g de produto desejado.

F = 74-759C. Depois de recristalização em álcool isopropilico, i

jobtem-se 1,8 g de produto desejado. F = 76-779C.

Análise: C_n-,H,_cN_nO.S

- 13 16 2 4

Calculado: C% 52,68 H% 5,44 N% 9,45 jEncontrado: 52,58 5,31 9,33

Exemplos de composições farmacêuticas, a) Prepararam-se comprimidos com a fórmula seguinte:

- Produto do exemplo 4 ................................ lOOmg'

- Excipiente q.b. para um comprimido terminado em ....... 300mgj (Composição do excipiente: lactose, amido de trigo, amido tratado, amido de arroz, estearato de magnésio, talco).

b) Prepararam-se cápsulas com a fórmula seguinte:

- Produto do exemplo 6 ................................ 200mgj

- Excipiente q.b. para uma cápsula terminada em ......... 300mgl (Composição do excipiente: talco, estearato de magnésio, aerosil).

ESTUDO FARMACOLÓGICO

Toxicidade aguda e comportamento.

Utilizámos ratinhos machos (CD^

Charles Rivers) com peso de 22-23 g, em jejum durante 16 horas. Os produtos foram-lhes administrados normalmente por via oral em doses de 1000 - 500 - 250 mg/kg.

O efeito dos produtos no comportamento dos animais foi avaliado pelo método descrito por Irvin (Psychopharmacologia (1968), 13, 222-257) durante as 8 primeiras horas e na 24— hora.

A mortalidade foi anotada durante os 7 dias que se seguiram ao tratamento.

A DL^q foi assim encontrada superior a 1000 mg/kg sobre os produtos dos exemplos 1, 3 a 9 e 11 a 14.

Aprendizagem e memorização.

SQgBoawe

Utilizámos ratinhos machos (CD^

Charles Rivers) com peso de 25-30 g. Os animais foram colocados na parte luminosa de uma caixa com dois compartimentos que comunicam por uma abertura (F. Barzaghi e G. Galliani, Brit. J. Phar macol. 86, 661 P, 1985).

No momento em que o ratinho passa do compartimento luminoso para o compartimento obscuro, a abertu ra fecha-se e o ratinho ê imediatamente punido com uma descarga eléctrica nas patas. O animal sujeito a este procedimento aprende a memorizar a punição. De facto, se for colocado de novo no compartimento luminoso, o ratinho evitará assim transpor a abertura e voltar a entrar no compartimento obscuro.

Para induzir uma amnésia retrógrada, os animais são submetidos, imediatamente depois da aprendizagem, a um electrochoque. Depois do electrochoque, os produtos são administrados por via oral em doses diversas.

Utilizámos 10 a 50 animais por dose.

efeito antiamnésico dos produtos é avaliado 3 horas depois do tratamento, utilizando o mesmo protocolo utilizado para a aquisição.

O tempo que o animal leva a voltar ao compartimento obscuro (tempo limite 180 segundos) ê utilizado como parâmetro de avaliação.

Nas mesmas condições experimentais, os animais testemunhas entram com um intervalo de 40-50 segundos,

Os produtos activos são os que provocam um aumento significativo do tempo de latência com uma curva dose-resposta com a forma de campânula.

Os resultados são expressos em percentagens de aumento do tempo de latência em relação às testemunhas correspondentes.

Os resultados são os seguintes:

Percentagem de aumento do tempo de latência em relação às testemunhas

Produto do exem pio	Dose mg/kg oral
200	100	50
4	79*	96*	54*
6	76*	92*	73*
12	92*	75*	20*
PIRACETAM	20	48*	10

*Valores estatisticamente diferentes em relação às testemunhas.

Conclusão:

Os produtos dos exemplos 4, 6 e 12 mostraram uma actividade antiamnêsica em doses compreendidas entre 50 e'200 mg/kg.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1- Processo para a preparação de compostos com a fórmula geral (I) :

(I)

R'0

I

SO.

na qual R' representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo, linear, ramificado ou cíclico que contêm ate 8 átomos de carbono, um grupo alcenilo que contém 2 a 8 átomos de carbono, um grupo acilo que contêm 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo aralquilo que contêm 7 a 15 átomos de carbono e R representa um grupo arilo que contêm até 14 átomos de carbono eventualmente substituido ou um grupo heterocíclico aromático mono ou policiclico eventual mente substituido, caracterizado por se submeter a 1,5-dihidro 5-hidroxi 2H-pirrol 2-ona com a fórmula:

(II) à acção de um álcool com a fórmula (II):

R' -OH (II) tendo R' a significação anterior, para obter o composto com a fórmula (III) :

R'0

N^z >0

H (III)

Ί 7 que se submete à acção de um composto com a fórmula (IV):

RSO₂-Hal (IV) ;

na qual Hal representa um átomo de cloro ou bromo e R mantém o í

significado anterior, para se obter o composto com a fórmula (I) correspondente. í

Processo de acordo com a reivindica

ção 1, caracterizado por ser utilizado à partida um composto com a fórmula (IV) na qual R representa um grupo fenilo eventualmente substituido.

Processo de acordo com a reivindica ção 1 ou 2, caracterizado por ser utilizado à partida um composto com a fórmula (II) na qual R' representa um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico, que contém até 8 átomos de carbono.

Processo de acordo com a reivindica ção 3, caracterizado por ser utilizado à partida um composto com a fórmula (III) na qual R' representa um grupo n-butilo ou n-pen tilo.

_ ₅a _

1 o

Processo de acordo com a reivindica' çao 1, para a preparação dos compostos indicados a seguir:

- 1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-n-butoxi 2H-pirrol 2-ona,

- 1-benzenosulfonil 1,5-dihidro 5-n-pentiloxi 2H-pirrol 2-ona, - 1-(3-trifluorometil benzenosulfonil) 1,5-dihidro 5-n-butoxi 2H-pirrol 2-ona, caracterizado por ser utilizado â partida um composto com a fórmula (IV) na qual R representa respectivamente um grupo fenilo ou 3-trifluorometil fenilo e um composto com a fórmula (II) na qual R' representa respectivamente um grupo n-butilo ou n-penti-l lo.

Processo de preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar, como princí. pio activo, pelo menos um dos produtos com a fórmula (I) quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, sob uma forma destinada a esta utilização.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Itãlia em 24 de Junho de 1987, sob ο n<?. 21029-A/87.

Lisboa, 23 de Junho de 1988.

0 ÀGLNTÉ OFICIAL 6A PROPRIEPADE IHPUSTAIAi i q