PT87852B

PT87852B - Processo para a preparacao de novos derivados de 1-benzenosulfonil 2-oxo 5-alquiltio pirrolidina

Info

Publication number: PT87852B
Application number: PT87852A
Authority: PT
Inventors: Emilio Toja; Fernando Barzaghi; Giulio Galliani; Carlo Zirotti
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1987-06-29
Filing date: 1988-06-28
Publication date: 1992-10-30
Also published as: MX174141B; MX12051A; IT8721098A0; PT87852A; EP0298818A1; US4897414A; EP0298818B1; IT1215590B; GR3005521T3; DE3874030D1; DE3874030T2; ES2051876T3; JPS6426557A

Description

A presente invenção tem como objecto um processo para a preparação dos compostos que correspondem à fórmula geral (i):

na qual R’ representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo, linear, ramificado ou cíclico que contém até 8 átomos de carbono, um grupo alcenilo que contám 2 a 8 átomos de carbono, um grupo acilo que contém 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo aralquilo que contém 7 a 15 átomos de carbono e R representa um grupo arilo que contém até 14 átomos de carbono eventualmente substituido ou um radical heterocíclico aromático mono ou policíclico eventualmente substituido.

termo grupo alquilo significa preferivelmente um grupo que contém 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo o grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, π-butilo, isobuti lo, terbutilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo.

termo grupo alcenilo significa preferivelmen te um grupo et enilo, propenilo, but eni lo.

termo grupo acilo significa preferivelmente um grupo acetilo, propionilo ou butirilo.

termo grupo aralquilo significa preferivelmente um grupo benzilo ou fenetilo.

termo grupo arilo significa preferivelmente o grupo fenilo ou bifenilo, termo grupo heterocíclico significa preferivelmente um grupo furilo, tienilo, piranilo, piridilo, benzofuranilo, isobenzafuranilo, cromanilo, isocromanilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatienilo, oxazolilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo, tieno /2,3-b/ furanilo, 2H-furo /3,2-b/-piranilo, benzoxazolilo ou morfolinilo.

Quando o grupo R é substituido, tem preferível mente como substituinte um ou mais substituintes escolhidos no grupo constituido pelo grupo hidroxi livre, esterificado ou eterificado no qual a parte éster ou éter contém 1 a 18 átomos de carbono,por exemplo o grupo acetoxi, o grupo metoxi ou o grupo benziloxi, as funções cetona e oxima, os grupos al quilo lineares, ramificados ou cíclicos, saturados ou insaturados, que contêm até 18 átomos de carbono, por exemplo o gru po metilo, etilo, propilo ou isopropilo, o grupo et enilo ou o grupo etinllo, os átomos de halogéneo, por exemplo flúor, cio ro, bromo, os agrupamentos CF^, SCF^, OCF^, NOg, ou C=N, o grupo fenilo, os agrupamentos acilo ou alcoxicarbonilo que contém 2 a 8 átomos de carbono e os agrupamentos alquilsulfonilo que contem 1 a 6 átomos de carbono.

A invenção tem mais particularmente como objecto um processo de preparação dos compostos com a fórmula (i) nos quais R representa um grupo fenilo eventualmente substituido assim como aqueles em que R' representa um grupo alquilo linear» ramificado ou cíclico» que contém até 8 átomos de carbono» por exemplo um grupo etilo ou isopropilo.

A invenção tem muito especialmente como objecto um processo de preparação dos compostos cuja preparação es tá descrita adiante na parte experimental.

Entre estes compostos, podem citar-se como com postos preferidos os compostos dos exemplos 1 e 3·

Os compostos obtidos pelo processo da presente invenção têm propriedades farmacológicas interessantes: atrasam a extinção da resposta de evitaçâo condicionada, atrasam o desaparecimento da resposta aprendida. Favorecem a atenção, a vigilância e a memorização.

Os produtos com a fórmula (l) podem, portanto, ser utilizados como medicamentos, em particular no tratamento das astenias intelectuais ou nervosas, das falhas de memória, da senescência, da fadiga intelectual.

Entre os medicamentos preferidos de acordo com a invenção, podem citar-se os produtos preferidos mencionados anteriormente e, em particular, os produtos dos exemplos 1 e

3.

A posologia usual é variável conforme o estado em questão, o paciente tratado e a via de administração. Pode estar compreendida entre 53 mg e 3θθθ mg/dia, por exemplo entre 150 e 1500 mg/dia, tomados de uma só vez ou várias vezes ao dia para o produto do exemplo 1 administrado por via oral.

Os produtos com a fórmula (l) podem, portanto, ser utilizados para preparar composições farmacêuticas que os

- 3 contêm, como princípios activos.

Estas composições podem ser sólidas ou líquidas e apresentarem-se nas formas farmacêuticas correntemente utilizadas em medicina humana, por exemplo os comprimidos sim pies ou drageifiçados, as cápsulas, os granulados, os supositórios, as preparações injectaveis} são preparadas pelos processos usuais.

princípio ou princípios activos podem ser ne las incorporados a excipientes habitualmente utilizados nestas composições farmacêuticas, por exemplo talco, goma arabica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não, corpos gordos de origem animal ou ve getal, derivados parafínicos, glicóis, diversos agentes molhan tes, dispersantes ou emulsionantes, os conservantes.

processo de acordo cora a invenção 4 caracterizado por se submeter um composto com a fórmula (li)·.

na qual R' tem o significado anterior, à acção de um composto com a fórmula (ill)j

SO„-Hal

I ² (III)

R na qual Hal representa um atomo de cloro ou bromo e R tem o significado anterior, para se obter o composto com a fórmula (l) correspondente.

Numa forma de realização preferida do processo da presente invenção, a reacção entre o produto com a fórmula (li) e o produto com a fórmula (iii) 4 efectuada:

a) na presença de uma base forte, por exemplo butilítio, hidreto alcalino, por exemplo hidreto de sódio ou bis- 4 um

-(trimetilsilil) amideto de sódio;

b) num dissolvente escolhido no grupo constituído por tetraidrofurano, benzeno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou éter dietilico de dietileno glicol.

Os compostos com a fórmula (ll) utilizados como produtos de partida podem ser preparados de acordo com o esquema reaccional seguinte:

produto (8), 1733 (1984).

(IV) esta descrito em Heterocycles

A parte experimental exposta adiante descreve a preparação de vários produtos com a fórmula (ll).

Estes produtos com a fórmula (ll) são novos.

Os exemplos que ee seguem descrevem a invenção, sem todavia a limitar.

Exemplo 1: 1-benzenosulfonil 2-oxo 5~etiltio pirrolidina.

A 3»1 S de 5-etiltio pirrolidin 2-ona em 13θ o 3 cm^J de tetraidrofurano, adicionam-se, a -65 C, 14,2 cm^J de uma solução 1,6M de butilítio em hexano. Decorridos 20 minutos, adicionam-se 3.77 S de cloreto de benzenosulfonilo em 15

O cnr de tetraidrofurano. Deixa-se voltar à temperatura ambiente e concentra-se até secagem sob pressão reduzida. Obtêm-se 4 g de produto desejado. F = 110-113° C cristalizado em etanol.

Análise: θΐ2^Ηΐ5^ΝΟ3^δ2

Calculado : C# 50,50 H$ 5.30 4,91

Encontrado: 50,23 5.35 4,94

Preparação» 5-etiltlo pirrolidin 2-ona

Faz-se reagir durante 4 horas a 20 C uma mistu 3 ra de 2,8 g de 5-hidroxi pirrolldin 2-ona em 25 cm de etilmercaptan com 1,4 g de Amberlite IR 120 H. Dilui-se a mistura com êter etílico, destila-se o dissolvente e obtêm-se 2,6 g de produto desejado. F » 65-68°C que se cristaliza em êter isopropílico. F « 68-7O°C .

Análise: CgH^NOS

Calculado : C% 49,62} H% 7,63? N% 9,64

Encontrado: 49,85 7,81 9,83

Exemplo 2: 1-(4-difenil) sulfonil 2-oxo 5-etiltio pirrolidina

A 2,1 g de 5-etiltio pirrolidin 2-ona em solução em 155 cn? de t etraidrofurano, adioionam-se, entre -72°C o 3 e -67 C, 9,6 cm^J de butilítio em solução 1,5M em hexano. Decorridos 20 minutos à mesma temperatura, adicionam-se 3,66 g de cloreto de difenilsulfonilo em 20 cm de tetraidrofurano . Deixa-se voltar à temperatura ambiente, concentra-se e cromatografa-se sobre sílica (eluente: tolueno-acetato de etilo 8-2). Obtêm-se 1,7 g de produto desejado. F = 125-128°C cristã lizado de isopropanol.

Afifl-íiL·⁸ 9 * ^C18^H19^N°3^2

Calculado » C% 59,81 H> 5,30 3,87

Encontrado: 59,77 5,28 3,84

Exemplo 3» 1-benzenosulfonil 2-oxo 5-isopropiltio pirrolidina

A 2,5 g de 5“isopropiltio pirrolidin 2-ona em 130 cn? de tetraidrofurano, adicionam-se, a -70°C, -65°C,

O

10,48 cm^J de uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Mantêm-se durante 20 minutos a esta temperatura e, seguidamente, adicionam-se 2,76 g de cloreto de benzenosulfonilo em 25 cm de tetraidrofurano. Deixa-se voltar à temperatura ambiente e concentra-se sob pressão reduzida. Retoma-se com água, filtra- 6 -ss, seca-se e obtêm-se 2,15 g de produto desejado. F = 91-93°C cristalizado do etanol.

Análi s e: C^ 0^

Calculado j C$ 52,21 H$ 5.72 N$ 4,68 Encontrado: 51,86 5.73 4,62

Preparação: 5*1 sopro pil tio pirrolidin 2-ona

Mantém-se durante 80 horas â temperatura ambiente uma mistura de 9 g de 5-hidroxi pirrolidin 2-ona em 40 cm de 2-propanotiol e 5 g de resina Amberlite IR 120 H. Dilui-se com éter, filtra-se, concentra-se sob pressão reduzida e obtêm-se 8,5 g de produto desejado. F 77-79° C cristalizado de éter isopropílico. F » 85-θ7°0 depois de recristalização.

Análise: Cj^yiOS

Calculado : C% 52,80 H$ 8,23 N$ 8,80

Encontrado: 52,56 8,30 8,81

Exemplo 4: 1-(3-trifluorometil) benzenosulfonil 2-oxo 5-isopropiltio pirrolidina

A 2,6 g de 5-isopropiltio pirrolidin 2-ona em o

solução em 110 cm de tetraidrofurano, adicionam-se, a -70 C,

10,2 cnr de uma solução 1,6m de butilítio em hexano. Decorridos 20 minutos, adicionam-se 4 g de cloreto de trifluorometil benzenosulfonilo (j, Org, Chem» 25. 1824, (1960)) em 20 cra^ de tetraidrofurano. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, concentra-se, lava-se com água e obtêm-se 3.15 g de produto desejado. F = 1O5-1O6°C cristalizado de etanol.

Asálise: C_l2tH_l6F₃NO₃S₂

Calculado : C$ 45,77 4,39 N^c/Ó 3,81

Encontrado: 45,79 4,36 3,79

Exemplo 5* 1-(4-nitrobenzeno) sulfonil 2-oxo 5-isopropiltio pirrolidina

A 2,9 g de 5-isopropiltio pirrolidin 2-ona em o 3

120 ca de tetraidrof urano, adicionam-se, a -70 C, 12,1 cm de uma solução 1,5M de butiltio em hexano. Depois de 20 minutos adicionam-se, a -70°C, 4,03 g de cloreto de 4-n±trobenze- . nosulfonilo. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, concentra-se, lava-se com água e obtêm-se 3»2 g de produto desejado. F = 125-127°C cristalizado de etanol.

Análi se : ^C13^H16^N2°5^S2

Calculado : C# ^5,33 4,68 N% 8,13

Encontrado: 45,26 4,67 8,04

Exemplo 6: 1-benzenosulfonil 2-oxo 4-n-butiltio pirrolidina

A 3»1 g de 5-n-butiltio pirrolidin 2-ona em o o

130 car de tetraidrof urano, adicionam-se, a -65 C/-71 C, 11,2 cm^J de uma solução 1,6M de butilítio em hexano. Decorridos 20 minutos à mesma temperatura, adicionam-se 3*16 g de cloreto 3 de benzenosulfonilo em 20 cm de tetraidrofurano. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, concentra-se até secagem, cromatografa-se sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo l-l) e obtêm-se 3.8 g de produto desejado.

Análise: ^c14^H19^NO3^y2

Calculado : C% 53.65 $6,11 Nyó 4,47

Encontrado: 53.91 6,17 4,26

Preparação: 5~ⁿ~butiltio pirrolidin 2-ona ~

Agita-se durante 24 horas uma mistura de 3,5 3 g de 5-hidroxi pirrolidin 2-ona em 20 cm de 1-tiobutanol com 1.75 g de resina Amberlite IR 120 H. Destila-se o dissolvente sob pressão reduzida, retoma-se com hexano, filtra-se, concen tra-se e cromatografa-se sobre sílica (eluente: acetato de etilo). Obtêm-se 4,5 g de produto desejado. Eb: 23θ-235°0 sob 0,05 mbar.

Análise: CgH^NOS

Calculado ι C% 55,45 Encontradot 55»28

8,72

8,78

N% 8,08 8,05

Exemplo 7» 1-benzenosulfonil 2-oxo 5-propiltlo plrrolidina

A 2,3 g de 5-propiltio pirrolidin 2-ona em so3 o lução em 120 cnr de t etraidrof urano, adicionam-se, a -70 C/

-65°C, 9,6 cm3 de uma solução 1,5M de butilítio em hexano.

Decorridos 20 minutos a esta temperatura, adicionam-se 2,55 g 3 de cloreto de benzenosulfonilo em 20 cm de tetraidrofurano. Deixa-se voltar lentamente sítemperatura ambiente, concentra-se e cromatografa-se sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 3-7)· Obtêm-se 1,5 g de produto desejado. F = 49-51° C cristalizado de éter isopropílico.

Àn&isft» ^C13^H17^NO3^S2

Calculado ι C% 52,15 H% 5,72 N% 4,68

Encontrado: 52,37 5»68 4,77

Preparação: 5-propiltio pirrolidin 2-ona

Agita-se durante 2 horas e 45 minutos, à tempe ratura ambiente, uma mistura de 4 g de 5-etoxi pirrolidin 23

-ona, 30 cm de propanotiol e 2 g de resina Amberlist-15. Fil tra-se a resina e em seguida destila-se o propanotiol em excesso. Obtêm-se 2,8 g de produto desejado isolado em éter iso propílico . F as 40-42°C .

Asálise: C_?H₁₃NOS

Calculado : C% 52,80 H% 8,23 8,80

Encontrado: 52,86 8,17 8,81

Exemplo 8: 1-(4-nitrobenzeno) sulfonil 2-oxo 5~etiltio pirrolidina

A uma solução de 2 g de 5-etiltio pirrolidin 2-ona em 110 cm^ de tetraidrofurano, adicionam-se a -70°C 9»2 cm de uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Depois de 20

- 9 minutos a esta temperatura, adicionam-se 3,06 g de cloreto de

4-nitrob enzenosulfonilo em solução em 10 cnr de tetraidrofura no. Deixa-se a temperatura voltar a subir lentamente, concentra-se até secagem, adiciona-se água, filtra-se, seca-se e obtém-se 3 g de produto desejado. F χ 113-115°C cristalizado em etanol.

Análise: ^c12^Hi4^N2°5^S2

Calculado : C$ 43.62 H$ 4,27 N$ 8,48

Encontrado: 43,49 4,24 8,39

Exemplo 9: 1-(3-fluorometil) benzenosulfonil 2-oxo 5-etiltio pirrolidina

A uma solução de 2 g de 5-etiltio pirrolidina 2-ona em 110 cn? de tetraidrofurano, adicionam-se a -70°C 9.2

Q cnr de uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Mantém-se durante 20 minutos a esta temperatura e, em seguida, adicionam-se 3.36 g de cloreto de 3-trifluorometil benzenosulfonilo. Deixa-se voltar lentamente à temperatura ambiente. Concentra-se até secagem, retoma-se com água, filtra-se, seca-se e obtêm-se 2,8 g de produto desejado. F χ 78-79°θ cristalizado de etanol.

Análise: ^C13^H14^P3^N°3^S2

Calculado 1 C$ 44,13 H$ 3,99 N$ 3,96

Encontrado: 44,11 3,92 3,87

Exemplo 10: 1-(4-metoxi) benzeno sulf o nil 2-oxo 5-etiltio pirrolidina

A uma solução de 1,85 g de 5-etiltio pirroli3 o din 2-ona em 100 cm de tetraidrofurano, adicionam-se, a -70

O

C, 8,5 cnr de uma solução 1,5M de butilítio em hexano. Mantém -se durante 15 minutos a esta temperatura e, em seguida, adicionam-se 2,65 g de cloreto de 4-metoxi benzenosulfonilo em solução em tetraidrofurano. Deixa-se voltar â temperatura ambiente, concentra-se até secagem, retoma-se com água, filtra10

-se e cristaliza-se duas vezes em Isopropanol. Obtêm-se 2,2 g de produto desejado. F s 95-97°C·

Análise,:

Calculado » C% 49,50 H> 5,43 N% 4,44

Encontrado» 49,63 5,38 4,32

Exemplos de composições farmacêuticas;

a) Prepararam-se comprimidos que correspondem à fórmula seguint e s

- Produto do exemplo 1 ........................ 100 mg

- Exeipiente q.b. para um comprimido terminado em . 300 mg (Composição do exeipiente: lactose, amido de trigo, amido tratado, amido de arroz, estearato de magnésio , talco). *

b) Prepararam-se cápsulas que correspondem à fórmula seguinte:

- Produto do exemplo 2 200 mg

- Exeipiente q.b. para uma cápsula terminada em .. 300 mg (Composição do exeipiente: talco, estearato de magnésio, aerosil).

ESTUDO FARMACOLÓGICO

Toxicidade aguda e comportamento dos produtos da invenção.

Utilizámos ratinhos machos (CD^ Charles Rivers) com o peso de 22-23 g em jejum iniciado 16 horas antes. Os produtos foram-lhes administrados normalmente por via oral em doses de 1000 - 500 - 250 mg/kg.

efeito dos produtos sobre o comportamento dos animais foi avaliado pelo método descrito por Irvin (Psychopharmacologia (1968), 13. 222-257) durante as 8 primeiras horas e na 24- hora.

Registou-se a mortalidade durante os 7 dias que se seguiram ao tratamento.

A BLjjq foi assim achada superior a 1000 mg/kg para os produtos dos exemplos 1 e 2.

Aprendizagem e memorização

Utilizámos ratinhos machos (CD^ Charles Rivers) com o peso de 25-30 g. Os animais são colocados na parte lumi nosa de uma caixa com dois compartimentos que comunicam por uma abertura (θ. Galliani, R. Cesana e F. Barzaghi, Med. Sei. Rea,_ 15, 313-314 (1978)).

No momento em que o ratinho passa do compartimento luminoso para o compartimento obscuro, a abertura fecha -se e o ratinho é imediatamente punido com uma descarga eléctrica nas patas. 0 animal submetido a este procedimento apren de a memorizar a punição. De facto, se voltar a ser colocado no compartimento luminoso, o animal evitará transpor a abertu ra e voltar a entrar no compartimento obscuro.

Para induzir uma amnésia retrógrada, os animais são submetidos imediatamente depois da aprendizagem a um electrochoque· Depois do electrochoque, os produtos são administrados por via oral em doses de 12,5; 25; 50} 100; 200 e 4 00 mg/kg.

Utilizámos 10 a 50 animais por dose.

efeito antiamnésico dos produtos é avaliada 3 horas depois do tratamento, utilizando o mesmo protocolo utilizado para a aquisição.

tempo que o animal leva a voltar à câmara obscura (tempo limite 180 segundos) é utilizado como parâmetro de avaliação.

Nas mesmas condições experimentais, os animais testemunhas entram com um lapso de tempo de 40-50 segundos.

Os produtos activos são aqueles que provocam um aumento significativo do tempo de latência.

Os resultados estão expressos em percentagens de aumento do tempo de latência em comparação com as testemunhas correspondentes. Apresentam-se resultados obtidos com dois produtos de referência.

Os resultados são os seguintes:

Percentagem de aumento do tempo de latência em comparação com as testemunhas

Produto do exemplo	4oo	Dose mg/kg oral
200	100	50	25	12,5
1	98x	151*	lOlx	71*	50*	9
2	-	lOOx	105*	45*	32	-
3	105«	11 Ox	79*	66«	18	-
4	106x	77*	71*	46	21	-
PIRACETAM	-	20	48x	10	19	-
AMIRACETAM	-	32	88x	77*	39	-

Valores estatisticamente diferentes em comparação com as testemunhas.

Conclusão:

Os produtos dos exemplos mostraram uma actividade antiamnésica importante com doses compreendidas entre 50 e 200 mg/kg administradas por via oral, e muito maior que a dos produtos de referência.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1»

Processo para a preparação dos compostos correspondentes à fórmula geral (l):

(I) na qual R* representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, linear, ramificado ou cíclico que contém até 8 átomos de carbono, um grupo alcenilo que contém 2 a 8 átomos de carbono, um grupo acilo que contém 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo aralquilo que contém 7 a 15 átomos de carbono e R representa um grupo arilo que contém até l4 átomos de carbono eventualmente substituido ou um grupo heterocíclico aromático mono ou policíclico eventualmente substituido, caracterizado por se submeter um composto com a fórmula (ll):

R* S

H na qual R· tem a significação anterior, à acção de um composto com a fórmula (ill)j

S0_o-Hal ♦ £ !

R na qual Hal representa um átomo de cloro ou bromo e R tem a significação anterior, para obter o composto com a fórmula (i) correspond ent e.

- 2& - 14

Processo de acordo com a reivindicaçSo 1, cara cterizado por ser utilizado à partida um composto com a fórmu la (iii) na qual R representa um grupo fenilo eventualmente substituido.

- 3- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por ser utilizado à partida um composto com a fórmula (ll) na qual R’ representa um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico, que contém até 8 átomos de carbono.

- 4» Processo de acordo com a reivindicação 3, cara cterizado por ser utilizado à partida um composto com a fórmu la (ll) na qual R' representa um grupo etilo ou isopropilo.

Processo de acordo com qualquer das reivindica ç8es 1 a 4, caracterizado por se obterem os seguintes compostos com a fórmula (l)» definidos na reivindicação 1»

- 1-(benzenosulfonil) 2-oxo 5-etiltio pirrolidina,

- 1-(benzenosulfonil) 2-oxo 5-1sopropi 1tio pirrolidina.

- 6* Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar, como princípio

- 15 activo, pelo menos um dos produtos com a fórmula (i) quando preparado de acordo com a reivindicação 1, sob uma forma destinada a esta utilização.

Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar, como princípio activo, pelo menos um dos produtos com a fórmula (i) quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 4,sob uma forma destinada a esta utilização.

- 8* Processo de preparação de composições farmacêu ticas, caracterizado por se incorporar, como princípio activo, pelo menos um dos produtos com a fórmula (l) quando preparado de acordo com a reivindicação 5, sob uma forma destinada a es ta utilização.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Itália em 29 de Junho de