BR112020012082A2 - derivados de glicosamina para a prevenção ou tratamento de distúrbios articulares - Google Patents

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Dongqing ZHU
Xiaolin He
Jiasheng Lu
Jiamin Gu
Xiang Ji
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Xiuchun Zhang
Xinyong Lv
Jinchao Ai
Dongdong WU
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Abstract

São fornecidos compostos de Fórmula (A) e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos, e composições farmacêuticas dos mesmos, usados para a prevenção ou tratamento em um mamífero de distúrbios articulares e ósseos, tais como artrite e osteoporose.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI- VADOS DE GLICOSAMINA PARA A PREVENÇÃO OU TRATAMEN- TO DE DISTÚRBIOS ARTICULARES".
CAMPO
[001] A presente invenção refere-se a derivados de glicosamina, composições dos mesmos, e métodos de uso dos mesmos em aplica- ções terapêuticas, tais como a prevenção e tratamento de artrite e os- teoporose.
ANTECEDENTE
[002] A osteoporose é uma condição na qual os ossos se tornam menos densos e maior probabilidade de fratura. Nos Estados Unidos, mais de 53 milhões de pessoas já têm osteoporose ou estão em alto risco devido à baixa massa óssea. Na osteoporose, há uma perda de tecido ósseo que deixa os ossos menos densos e com maior probabi- lidade de fratura. Isso pode resultar em perda de altura, severas dores nas costas e alteração na postura da pessoa. A osteoporose pode pre- judicar a capacidade de andar de uma pessoa e causar incapacidade prolongada ou permanente.
[003] A osteoporose é conhecida como uma doença silenciosa porque pode progredir sem ser detectada por muitos anos sem sinto- mas até que ocorra uma fratura. A osteoporose é diagnosticada por um teste de densidade mineral óssea, que é uma maneira segura e indolor de detectar baixa densidade óssea. A Organização Mundial de Saúde define a presença de osteoporose em humanos em termos de baixa densidade mineral óssea BMD. Considera-se que os indivíduos cuja BMD é inferior a 2,5 desvios-padrão abaixo da média dos jovens normais do seu sexo em relação ao pico de massa óssea, têm osteo- porose. Considera-se que os indivíduos cuja BMD é menor que 1,0 desvio padrão abaixo do pico de massa óssea de seu sexo têm oste- openia. A osteoporose resulta em uma maior probabilidade de fratura óssea. Sabe-se que as mulheres têm maior prevalência de osteoporo- se e fraturas em comparação aos homens, e que há uma prevalência aumentada de osteoporose e incidência aumentada associada aumen- to associada de fraturas após a menopausa. Lesões de baixo impacto podem resultar em fraturas osteoporóticas, ou as chamadas "fraturas por fragilidade". As fraturas podem ocorrer também após um alto im- pacto, como resultado de trauma significativo, em indivíduos com os- sos normais ou ossos osteoporóticos ou osteopênicos. A cicatrização de fraturas de alto impacto depende da estimulação da nova formação óssea. A osteoporose local pode ocorrer como resultado da imobiliza- ção durante o tratamento da fratura.
[004] Embora a BMD seja um preditor razoavelmente bom do ris- co de fratura em locais como quadril ou coluna vertebral, está se tor- nando cada vez mais reconhecido que existem várias limitações à uti- lidade das medições da BMD. Uma das razões é que a tecnologia DXA não avalia a qualidade óssea, o que depende em grande parte da microarquitetura óssea. A maioria dos medicamentos utilizados na os- teoporose, tais como os bi-fosfonatos, aumenta a BMD, mas não me- lhora a microarquitetura ou a conectividade óssea. A administração do hormônio paratireoide resulta em uma melhoria da arquitetura trabecu- lar. Os compostos sintéticos à base de glicosamina não são conheci- dos por melhorar a BMD ou a microarquitetura óssea.
[005] Embora atualmente não exista cura para a doença, a Food and Drug Administration aprovou vários medicamentos para prevenir e tratar a osteoporose. Além disso, uma dieta rica em cálcio e vitamina D, exercícios regulares de sustentação de peso e um estilo de vida saudável podem prevenir ou diminuir os efeitos da doença.
[006] Artrite é um termo geral para condições que afetam as arti- culações e os tecidos circundantes. As articulações são locais no cor- po em que os ossos se juntam, como joelhos, pulsos, dedos, dedos dos pés e quadris. Dois tipos comuns de artrite são osteoartrite e artri- te inflamatória, como a artrite reumatoide.
[007] A osteoartrite (OA) é uma doença articular degenerativa e dolorosa que geralmente envolve os quadris, joelhos, pescoço, região lombar ou pequenas articulações das mãos. A OA geralmente se de- senvolve em articulações que são feridas pelo uso excessivo repetido ao realizar uma tarefa específica ou praticar um esporte favorito ou carregar um excesso de peso corporal. Eventualmente, essa lesão ou impacto repetido afina ou desgasta a cartilagem que amortece as ex- tremidades dos ossos da articulação. Como resultado, os ossos se es- fregam, causando uma sensação de bloqueio. A flexibilidade da articu- lação é reduzida, esporões ósseos se desenvolvem e a articulação incha. Geralmente, o primeiro sintoma da OA é a dor que piora após o exercício ou a imobilidade. O tratamento geralmente inclui analgési- cos, cremes tópicos ou anti-inflamatórios não esteroides, exercícios apropriados ou fisioterapia; tala articular; ou cirurgia de substituição articular para articulações maiores seriamente danificadas, como joe- lho ou quadril. A glicosamina é um tratamento nutracêutico popular, sem prescrição médica, para dor na OA.
[008] A artrite reumatoide (RA) é uma doença inflamatória auto- imune que geralmente envolve várias articulações nos dedos, polega- res, pulsos, cotovelos, ombros, joelhos, pés e tornozelos. Uma doença auto-imune é aquela em que o corpo libera enzimas que atacam seus próprios tecidos saudáveis. Na RA, essas enzimas destroem os reves- timentos das articulações. Isso causa dor, inchaço, rigidez, malforma- ção e movimento e função reduzidos. Pessoas com RA também po- dem ter sintomas sistêmicos, tais como fadiga, febre, perda de peso, inflamação ocular, anemia, nódulos subcutâneos (inchaços sob a pe- le), ou pleurisia (uma inflamação pulmonar).
[009] Indivíduos que sofrem de osteoporose e artrite comparti-
lham muitas estratégias de enfrentamento. Muitos com uma ou ambas as condições se beneficiam de programas de exercícios que podem incluir fisioterapia e reabilitação. No entanto, não existe nenhuma cura real para uma ou ambas as condições e são necessários melhores tra- tamentos.
[0010] Glicoconjugados desempenham um importante papel em muitos processos biológicos. Grupos de carboidratos podem conferir importantes propriedades físicas, tais como estabilidade conformacio- nal, resistência à protease, capacidade de ligação à carga e à água e reconhecimento biológico, onde a diversidade de sequências fornece sinais para o direcionamento de proteínas e interações célula-célula (Paulson, JC., Trends in Biochemical Sciences, 1989, 14(7): 272-6). Os glicoconjugados das matrizes de tecido conjuntivo consistem em hexosaminas que são N-acetiladas. No entanto, a função da porção N- acetila não é conhecida.
[0011] O benefício da glicosamina (GIcN) nos distúrbios ósseos e articulares permanece controverso. A N-acetilação e outras N- acilações da GIcN alteram fundamentalmente suas propriedades bio- lógicas. A N-butiril-glicosamina (GIcNBu) preservou notavelmente a estrutura óssea subcondral em um modelo de rato com artrite destruti- va. Estudos demonstraram que a alimentação de GIcNBu no rato OVX preserva o mineral ósseo e algumas propriedades biomecânicas (Anastassiades, T. et al., Translational Research, 2013, 162 (2): 93- 101). Também foram descritas aplicações farmacêuticas de GIcNBu (veja, por exemplo, a Patente Norteamericana nº 6.479.469 (intitulada "Treatment of Arthritis and Compositions Therefore") e a Publicação do Pedido de Patente Norteamericana nº 2006/0046976 (intitulada "Me- thod for Increasing the Bone Mineral Density and Bone Micro- architecture ou Connectivity of a Mammal using N-acylated Glucosa- minas), o teor dos quais é pelo presente incorporado por referência em sua íntegra.
[0012] No entanto, a glicosamina e GIcNBu têm potencial terapêu- tico limitado devido às suas fracas propriedades farmacocinéticas. À glicosamina é geralmente administrada em grandes doses (por exem- plo, 3 g / dia; ver Barclay, T.S. et al., The Annals of Pharmacotherapy, 1998, 32 (5): 574-579) devido à sua baixa biodisponibilidade oral (F), avaliada usando ratos (F: 0,9-0,21; Aghazadeh-Habashi, A. et al.; J. Pharm. Pharm. Sci., 2002, 5:181-4). Quando a glicosamina é adminis- trada mesmo em doses muito grandes ao ser humano, ela é eliminada rapidamente da circulação até o ponto em que os níveis séricos não possam ser detectados após a administração oral ou IV. A N- acetilglicosamina (GIuNAc) tem uma meia-vida mais longa que a glico- samina quando administrada a seres humanos na forma polivalente ou monovalente (Talent JM. & Gracy R.W., Clinical Therapeutics 1996, 18: 1184-90), mas nenhum dado de eficácia foi registrado. A GICNBu também demonstra baixa biodisponibilidade, com uma faixa de biodis- ponibilidade oral de 15% a 17% em ratos Sprague Dawley (SD). Além da baixa biodisponibilidade, o GICNBu é eliminado rapidamente, com uma meia-vida de apenas cerca de 20 min. em ratos (dados de estu- dos i.v., i.p. e p.o.; Aghazadeh-Habashi A. et al., Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences 2006, 9 (3): 359-364).
SUMÁRIO
[0013] É um objetivo da presente invenção melhorar pelo menos algumas das deficiências presentes na técnica anterior. Concretiza- ções da presente tecnologia foram desenvolvidas com base, pelo me- nos em parte, na apreciação dos inventores de que há uma necessi- dade de tratamentos para distúrbios ósseos e articulares, como osteo- porose e artrite. Essas e outras necessidades podem ser satisfeitas com a divulgação aqui descrita de derivados e/ou profármacos de GlIcNBu, composições farmacêuticas e usos dos mesmos para tratar osteoporose, artrite e outros distúrbios ósseos e articulares.
[0014] Em um primeiro aspecto amplo, são fornecidos compostos de Fórmula A, ou sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis: RO. RO Pp ” O. ” xRº Sm, (A) onde X é O, Nou S; n é um número inteiro de 1 a 6; R é um substituin- te C2 a C18 substituído ou não substituído selecionado de alquila line- ar ou ramificada, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, alqui- larila, cicloalquila e alquila compreendendo uma porção cíclica ou he- terocíclica; R? é hidrogênio, acila ou alquila; R', Rºà, Rº e Rº são inde- pendentemente hidrogênio, porção cíclica ou heterocíclica alquila, ari- la, arilalquila, alquilarila, alquilarila, ou grupo acila derivado de um áci- do carboxílico, um aminoácido ou um peptídeo, opcionalmente com um grupo de proteção, um grupo fosfonila ou um grupo sulfonila, con- tanto que R', Rô, Rº e Rº não sejam todos hidrogênio ao mesmo tem- po.
[0015] Em uma concretização, Rº e R$, tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído.
[0016] Em outra concretização, Rº e R5, juntamente com os áto- mos aos quais estão ligados, formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído.
[0017] Em uma concretização, um ou mais de R', Rà, Rº e Rº são independentemente na forma de Q'C (= O) —, em que Q1 é seleciona- do de alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, não substituídas ou substituídas, grupo carbocíclico com ou sem um grupo substituinte, grupo heterocíclico com ou sem um grupo substituinte, alcóxi, arilóxi,
arilalquilóxi e alquilarilóxi; e um grupo amino ou hidroxila em Q, se presente, pode ou não ser também substituído.
[0018] Em outra concretização, um ou mais de R', Rºà, Rº e Rº são selecionados independentemente de alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, e arilalcoxicarbonila.
[0019] Em uma concretização, R é um substituinte C2 a C12 substi- tuído ou não substituído selecionado de alquila linear ou ramificada, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, alquilarila, cicloalquila e alquila compreendendo uma porção cíclica ou heterocíclica.
[0020] Em uma concretização, um composto de acordo com a Fórmula (A) está em configuração alfa no centro anomérico; em outra concretização, um composto de acordo com a Fórmula (A) está em configuração beta no centro anomérico; e em outra concretização, um composto de acordo com a Fórmula (A) é uma mistura de configura- ção alfa e beta no centro anomérico.
[0021] Em algumas concretizações, n é 1 a 4; em outra concreti- zação, n é 2; em outra concretização, n é 1.
[0022] Em outro aspecto, são fornecidos compostos de fórmula (1), ou sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: RO.
RO P o oR R” o R n (1) onde R, R' a Rº e n são como definidos anteriormente.
[0023] Em uma concretização, um composto de acordo com a Fórmula (1) está em configuração alfa no centro anomérico; em outra concretização, um composto de acordo com a Fórmula (Il) está em configuração beta no centro anomérico; e em outra concretização, um composto de acordo com a Fórmula (1) é uma mistura de configuração alfa e beta no centro anomérico.
[0024] Em algumas concretizações da Fórmula (1), né 1a4; em uma concretização, n é 2; e em outra concretização, n é 1.
[0025] Em uma concretização da Fórmula (1), R? é hidrogênio.
[0026] Em outro aspecto, são fornecidos compostos de fórmula (II), ou sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: Ro.
Ro P O. OR! R > o Al, (11) onde R' a Rº e n são como definidos anteriormente.
[0027] Em uma concretização, um composto de acordo com a Fórmula (Il) está em configuração alfa no centro anomérico; em outra concretização, um composto de acordo com a Fórmula (Il) está em configuração beta no centro anomérico; e em outra concretização, um composto de acordo com a Fórmula (ll) é uma mistura de configuração alfa e beta no centro anomérico.
[0028] Em algumas concretizações da Fórmula (Il), né 1a 4; Em uma concretização, n é 2; e em outra concretização, n é 1.
[0029] Em uma concretização da Fórmula (II), Rº é hidrogênio.
[0030] Em outro aspecto, são fornecidos compostos de fórmula (Ill), ou sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: Ro.
Ro P Re O. OR? (111)
onde R', R$ a R$ e n são como definidos anteriormente.
[0031] Em outro aspecto, são fornecidos compostos de fórmula (IV), ou sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: Ro. Ro. HN, 'oR'
O (IV) onde R' e Rº a Rº são como definidos anteriormente.
[0032] Em uma concretização da Fórmula (IV), R', Rà, Rê e Rº são independentemente H, C1-C12 alquila, acila ou um resíduo de amino- ácido, contanto que R', Rà, Rº e Rº não sejam todos H ao mesmo tempo.
[0033] Em outra concretização da Fórmula (IV), RR é He R$, Ràe Rº são independentemente H, C1-C6 alquila, acila ou um resíduo de aminoácido natural, contanto que Rºà, Rº e Rº não sejam todos H ao mesmo tempo.
[0034] Em outra concretização da Fórmula (IV), R' e R$ são H, e Rº e Rº são selecionados independentemente de H, C1-C6 acila, ou um grupo aminoacila natural não substituído ou substituído.
[0035] Em uma concretização, um composto de acordo com a Fórmula (IV) está em configuração alfa no centro anomérico; em outra concretização, um composto de acordo com a Fórmula (IV) está em configuração beta no centro anomérico; e em outra concretização, um composto de acordo com a Fórmula (IV) é uma mistura de configura- ção alfa e beta no centro anomérico.
[0036] Em outra concretização dos compostos aqui fornecidos, R? é hidrogênio (H).
[0037] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (A), (1), (11), (II!) ou (IV) não é um derivado da N-acetil glicosamina.
[0038] Em uma concretização, os átomos de C, H, O e/ou N no composto de Fórmula (A), (1), (II), (Ill) ou (IV) estão em abundância natural ou são enriquecido por isótopo.
[0039] Em outra concretização, os átomos de C no composto da Fórmula (A), (1), (11), (Il!) ou (IV) são independentemente *2C, *ºC ou 14C; os átomos de H são independentemente *H, D (2H) ou T (?H); os átomos de O são independentemente *ºO, '7O ou 18O; e os átomos de N são independentemente **N ou **N.
[0040] Em algumas concretizações, pelo menos um dos átomos de C, H, O e N no composto de Fórmula (A), (1), (II), (Ill) ou (IV) é enri- quecido por isótopo.
[0041] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (A), (1), (11), (Il) ou (IV) é um profármaco de GIcNBu. Sem desejar ser limi- tado pela teoria, em alguns casos, o composto de Fórmula (A), (1), (Il), (111) ou (IV) pode ser convertido para GICNBu in vivo após a adminis- tração a um indivíduo, e desse modo servir como um profármaco da GlcNBu. Em tais concretizações, o composto de Fórmula (A), (1), (Il), (III) ou (IV) pode ser usado para aumentar a eficácia terapêutica de GlIcNBu no tratamento de distúrbios ósseos e articulares, tais como osteoporose e/ou artrite, por exemplo, aumentando a biodisponibilida- de, estabilidade e/ou reduzindo o metabolismo de GIcNBu, em compa- ração com a administração da própria GICNBu.
[0042] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (A), (1), (II), (III) ou (IV) é um composto mostrado na Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, quelante, hidrato, solvato, estere- oisômero, ou forma polimórfica farmaceuticamente aceitável.
Tabela 1. Exemplos de derivados de GIcNBu. o ET . “a b Bos. ABoc-"H Ho” AX on " À o ão o oH, 2 NH À A Boc Ho NWA on " o lala; 0 OH, 3 o no” YO
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[0027] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (A), (1), (11), (II) ou (IV) é um composto mostrado na Tabela 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, quelante, hidrato, solvato, estere- oisômero ou forma polimórfica do mesmo. Tabela 2. Outros exemplos de derivados de GIcNBu. [No TO asma Ad O. OH o o 26
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[0028] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (A), (1), (11), (II) ou (IV) é um composto mostrado na Tabela 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, quelante, hidrato, solvato, estere- oisômero ou forma polimórfica do mesmo. Tabela 3. Exemplos adicionais de derivados de GICNBu. AN Demo EPs 72 pro" WA
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[0029] Em um segundo aspecto amplo, são fornecidas composi- ções farmacêuticas compreendendo um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farma- ceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto de qual- quer uma das Fórmulas (A) e (1) a (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto de qualquer uma das Fórmulas (A) e (1) a (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto não é um derivado da N-acetil glicosamina.
[0030] Em um terceiro aspecto amplo, são fornecidos métodos de prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio ósseo ou articu- lar em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo ad- ministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto e/ou uma composição farmacêutica aqui descrita. Em uma concretização, a doença óssea ou articular é osteoporose. Em uma concretização, a doença óssea ou articular é artrite. Exemplos não limitativos de doen- ças e distúrbios ósseos ou articulares que podem ser tratados de acordo com os métodos aqui fornecidos incluem osteoporose, oste- openia e artrite, incluindo osteoartrite, artrite inflamatória (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática, etc.), artrite traumática, degenera- tiva artrite, artrite displásica e condições relacionadas.
[0031] Em algumas concretizações, compostos de Fórmulas (A) e (1) a (IV) e/ou composições farmacêuticas dos mesmos são adminis- trados para aumentar a eficácia terapêutica de GICNBu em um indiví- duo, em comparação com a administração de GIcNBu.
[0032] Em algumas concretizações, compostos de Fórmulas (A) e (1) a (IV) e/ou as composições farmacêuticas dos mesmos são admi- nistrados para aumentar a biodisponibilidade de GICNBu, a AUC de GIcNBu no sangue ou plasma, a Cmax de GICNBu, à Tmax de GICNBu, o t/º de GIcNBu, a biodistribuição terapêutica de GICNBu e/ou a bioab- sorção de GIcCNBu em um indivíduo, em comparação com a adminis- tração da própria GICNBu.
[0033] Em algumas concretizações, o nível terapêutico eficaz de GlcNBu em um tecido selecionado de um indivíduo é aumentado após a administração de um composto de qualquer uma de Fórmulas (A) e (1) a (IV) e/ou uma composição farmacêutica do mesmo, em compara- ção com a administração da própria GICNBu.
[0034] Em algumas concretizações, compostos de Fórmulas (A) e (1) a (IV) e/ou as composições farmacêuticas dos mesmos são admi-
nistrados para reduzir o metabolismo de GICNBu em um indivíduo, em comparação com a administração da própria GICNBu.
[0035] Em algumas concretizações, compostos de Fórmulas (A) e (1) a (IV) e/ou as composições farmacêuticas dos mesmos são admi- nistrados para reduzir os efeitos colaterais da GICNBu em um indiví- duo, em comparação com a administração da própria GICNBu.
[0036] Em algumas concretizações, compostos de Fórmulas (A) e (1) a (IV) e/ou as composições farmacêuticas dos mesmos são admi- nistrados para realçar a formação de cartilagem em um indivíduo.
[0037] Em algumas concretizações, compostos de Fórmulas (A) e (1) a (IV) e/ou as composições farmacêuticas dos mesmos são admi- nistrados para melhorar a proliferação ou crescimento de células de condrócitos em um indivíduo.
[0038] Em algumas concretizações, compostos de Fórmulas (A) e (1) a (IV) e/ou as composições farmacêuticas dos mesmos são admi- nistrados para aliviar os sintomas de rigidez articular e/ou mobilidade restrita em um indivíduo.
[0039] Em algumas concretizações, compostos de Fórmulas (A) e (1) a (IV) e/ou as composições farmacêuticas dos mesmos são admi- nistrados para realçar a produção de glicosaminoglicano em um indiví- duo.
[0040] Em algumas concretizações, compostos de Fórmulas (A) e (1) a (IV) e/ou as composições farmacêuticas dos mesmos são admi- nistrados para aumentar a densidade mineral óssea (BMD) em um in- divíduo.
[0041] Em algumas concretizações, compostos de Fórmulas (A) e (1) a (IV) e/ou as composições farmacêuticas dos mesmos são admi- nistrados para melhorar a microarquitetura óssea e / ou a conectivida- de óssea em um indivíduo.
[0042] Em algumas concretizações, compostos de Fórmulas (A) e
(1) a (IV) e/ou as composições farmacêuticas dos mesmos são admi- nistrados para tratar uma baixa BMD em um indivíduo.
[0043] Em algumas concretizações, compostos de Fórmulas (A) e (1) a (IV) e/ou as composições farmacêuticas dos mesmos são admi- nistrados para prevenir ou diminuir o risco de fraturas em um indivíduo.
[0044] Em algumas concretizações, compostos de Fórmulas (A) e (1) a (IV) e/ou as composições farmacêuticas dos mesmos são admi- nistrados para tratar ou prevenir fraturas ósseas, por exemplo, fraturas de baixo impacto e / ou fraturas de alto impacto, em um indivíduo.
[0045] Em outro aspecto amplo, são fornecidos kits compreenden- do um ou mais compostos ou composições farmacêuticas aqui descri- tas. Um kit pode ainda compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais e/ou instruções, por exemplo, instruções para uso do kit pa- ra tratar um indivíduo com um distúrbio ósseo ou articular, como oste- oporose ou artrite.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0046] Para uma melhor compreensão da invenção e para mostrar mais claramente como ela pode ser realizada, será feita agora refe- rência a título de exemplo aos desenhos anexos, que ilustram aspec- tos e características de acordo com as concretizações da presente in- venção, e nas quais:
[0047] A FIG. 1 mostra a concentração média plasmática de GLc- NBu versus curvas de tempo após administração oral de GIcNBu e composto 16 em uma dose de 0,93 mmol/kg.
[0048] As FIGS. 2A-2B mostram comparação da concentração média plasmática de GLCNBu versus curvas de tempo após adminis- tração oral dos Compostos 5, 6, 12, 14 e 18 (2A) e 41, 80 e 88 (2B) em uma dose de 0,93 mmol/kg.
[0049] A FIG. 3 mostra a concentração média plasmática versus curvas de tempo de GLCcNBu seguindo diferentes vias de administra-
ção, como indicado (i.v., i.p. e p.o., respectivamente). A inserção é a curva alargada após administração oral (J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 9 (3): 359-364, 2006).
[0050] As FIGS. 4A-4H mostram vários parâmetros histológicos obtidos em um modelo de rato MIA para osteoartrite para animais con- trole (G1) e animais tratados com o composto 16 a 234 mg/kg (G2) ou 468 mg/kg (G3), como segue: 4A: Natureza de tecido predominante, 4B: Regularidade de superfície, 4C: Agrupamento de condrócitos, 4D: Integridade estrutural, 4E: Alterações degenerativas na cartilagem, 4F: Resposta inflamatória na região óssea subcondral, 4G: Neovasculari- zação e 4H: Osteófitos.
[0051] A FIG. 5 mostra resultados de suporte de peso para ratos em um modelo MMT tratado com o composto 16 (G2) ou veículo (G1); *: Vs G1, P <0,05; **: Vs G1, P <0,01.
[0052] As FIGS. 6A-61 mostram vários parâmetros histológicos ob- tidos em um modelo de rato MMT para osteoartrite para animais con- trole (G1) e animais tratados com o composto 16 (G2), como se segue: 6A: Natureza do tecido predominante; 6B: Regularidade de superfície; 6C: Integridade estrutural; 6D: Agrupamento de condrócitos (*: Vs G1, P < 0,05); 6E: Alterações degenerativas na cartilagem; 6F: Resposta inflamatória na região óssea subcondral; 6G: Neovascularização; 6H: Osteófitos; e 61: pontuação total.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições
[0053] A fim de fornecer uma compreensão clara e consistente dos termos usados no presente relatório descritivo, são fornecidas várias definições abaixo. Além disso, a menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é comumente entendido por um versado na técnica a que esta invenção pertence.
[0054] O uso da palavra "um, uma (a)" ou "um, uma (an)" quando usada em conjunto com o termo "compreendendo" nas reivindicações e/ou no relatório descritivo pode significar "um", mas também é consis- tente com o significado de "um ou mais","pelo menos um e "um ou mais de um". Da mesma forma, a palavra "outro" pode significar pelo menos um segundo ou mais.
[0055] Conforme usado neste relatório descritivo e reivindicações, as palavras "compreendendo" (e qualquer forma de compreender, co- mo "compreendem" e "compreende"), "tendo" (e qualquer forma de ter, como "têm" e "tem")," incluindo "(e qualquer forma de incluir, como "in- cluem "e "inclui") ou" contendo "(e qualquer forma de conter, como "conter" e "contém"), são inclusivos ou abertos e não excluem elemen- tos adicionais, ou etapas do processo não mencionados.
[0056] O termo "cerca de" é usado para indicar que um valor inclui uma variação inerente de erro para o dispositivo ou o método que está sendo empregado para determinar o valor.
[0057] O termo "derivado", como usado aqui, é entendido como sendo uma substância similar em estrutura a outro composto, mas di- ferente em alguns leves detalhes estruturais.
[0058] A presente descrição refere-se a vários termos e abrevia- ções químicas utilizados por aqueles versados na técnica. No entanto, são fornecidas definições de termos selecionados para clareza e con- sistência.
[0059] Como aqui usado, o termo "alquila" refere-se a hidrocarbo- netos saturados com um a doze átomos de carbono, incluindo grupos alquila lineares, ramificados e cíclicos. Exemplos de grupos alquila in- cluem, sem limitação, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, hepti- la, octila, nonila, decila, isopropila, terc-butila, sec-butila, isobutila, ci- clopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, e simila- res. O termo alquila inclui grupos alquila não substituídos e grupos al-
quila substituídos. O termo "C1-Cralquila", em que n é um número in- teiro de 2 a 12, refere-se a um grupo alquila que possui de 1 ao núme- ro "n" indicado de átomos de carbono. Resíduos alquila podem ser substituídos ou não substituídos. Em algumas concretizações, por exemplo, alquila pode ser substituída por hidroxila, amino, carboxila, éster carboxílico, amida, carbamato ou aminoalquila.
[0060] Como aqui usado, o termo "acíclico" refere-se a uma por- ção orgânica sem um sistema de anel. O termo "grupo alifático" inclui porções orgânicas caracterizadas por cadeias lineares ou ramíificadas, tendo tipicamente entre 1 e 15 átomos de carbono. Grupos alifáticos incluem grupos alquila não cíclicos, grupos alquenila, e grupos alquini- la.
[0061] Como aqui usado, o termo "alquenila" refere-se a hidrocar- bonetos insaturados tendo de dois a doze átomos de carbono, incluin- do grupos alquenila não aromáticos, lineares, ramificados e cíclicos, e compreendendo entre uma a seis ligações duplas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem, sem limitação, vinila, alila, 1- propen-2-ila, 1-buten-3-ila, 1-buten-4-ila, 2-buten-4-ila, 1-penten-5 -ila, 1,3-pentadien-S5-ila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, etilciciopentenila, etilcil-hexenil e similares. O termo alquenila inclui grupos alquenila não substituídos e grupos alquenila substituídos. O termo "C2-Cralquenila”", em que n é um número inteiro de 3 a 12, refere-se a um grupo alqueni- la que possui de 2 ao número "n" indicado de átomos de carbono.
[0062] Como aqui utilizado, o termo "alquinila" refere-se a hidro- carbonetos insaturados com dois a doze átomos de carbono, incluindo grupos alquinil lineares, ramificados e cíclicos não aromáticos, e com- preendendo entre uma a seis ligações triplas carbono-carbono. Exem- plos de grupos alquinila incluem, sem limitação, etinila, 1-propin-3-ila, 1-butin-4-ila, 2-butin-4-ila, 1-pentin-S-ila, 1,3-pentadiin-S-ila, e simila- res. O termo alquinila inclui grupos alquinila não substituídos e grupos alquinila substituídos. O termo "C2-Cralquinila", em que n é um núme- ro inteiro de 3 a 12, refere-se a um grupo alquinila tendo de 2 ao nú- mero "n" indicado de átomos de carbono.
[0063] A menos que o número de carbonos seja especificado de outra forma, "inferior" como em "alifático inferior", "alquila inferior", "al- quenila inferior" e "alquinila inferior", como aqui usado, significa que a porção tem pelo menos um (dois para alquenila e alquinila) e igual a, ou menos que 6 átomos de carbono.
[0064] Os termos "cicloalquila", "aliciclico", "carbocíclico" e expres- sões equivalentes referem-se a um grupo que compreende um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado em um único sistema de anel carbocíclico espiro (compartilhando um átomo) ou fundido (compartilhando pelo menos uma ligação) com três a quinze membros de anel. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitação, ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopenten-1-ila, ciclopenten-2-ila, ciclopenten-3-ila, ciclo-hexila, ciclo-hexen-1-ila, ciclo-hexen-2-ila, ciclo- hexen-3-ila, ciclo-heptila, biciclo[4,3,0]nonanila, norbornila, e similares. O termo cicloalquila inclui grupos cicloalquila não substituídos e grupos cicloalquila substituídos. O termo "C3-Crncicloalquila", em que n é um número inteiro de 4 a 15, refere-se a um grupo cicloalquila tendo de 3 ao número "n" indicado de átomos de carbono na estrutura do anel. À menos que o número de carbonos seja especificado de outro modo, os grupos "cicloalquila inferior", como aqui usados, têm pelo menos 3 e igual a, ou menos de 8 átomos de carbono em sua estrutura de anel.
[0065] Resíduos cicloalquila podem ser saturados ou conter uma ou mais ligações duplas dentro do sistema de anel. Em particular, eles podem ser saturados ou conter uma ligação dupla dentro do sistema de anéis. Nos resíduos cicloalquila insaturados, as ligações duplas po- dem estar presentes em qualquer posição adequada. Os resíduos de monocicloalquila são, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti-
la, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo- heptenila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila, ciclodode- cil ou ciclotetradecila, que também podem ser substituídos, por exem- plo, por C1+4 alquila. Exemplos de resíduos de cicloalquila substituídos são 4-metilciclo-hexila e 2,3-dimetilciclopentila. Exemplos de estruturas origem de sistemas de anel bicícliico são norbornano, bici- clo[2.2.1]heptano, biciclo [2.2.2]octano e biciclo[3.2.1]octano.
[0066] O termo "heterocicloalquila" e expressões equivalentes se referem a um grupo que compreende um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado em um único sistema de anel carbocíclico es- piro (compartilhando um átomo) ou fundido (compartilhando pelo me- nos uma ligação) tendo de três a quinze membros de anel, incluindo um a seis heteroátomos (por exemplo, N, O, S, P) ou grupos contendo esses heteroátomos (por exemplo, NH, NRx (Rx é alquila, acila, arila, heteroarila ou cicloalquila), PO2, SO, SO> , e similares). Grupos hete- rocicloalquila podem ser ligados a C ou ligados a heteroátomo (por exemplo, por meio de um átomo de nitrogênio) sempre que possível. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, sem limitação, pirroli- dino, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroditienila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazini- la, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 2- pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3- dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di- hidrotienila, di-hidrofuranila, pirazolidinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanila, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanila, 3H-indolila, quinolizinila e açúcares, e si- milares. O termo heterocicloalquila inclui tanto grupos heterocicloalqui- la não substituídos, quanto grupos heterocicloalquila substituídos. O termo "C3-Cr-heterocicloalquila", em que n é um número inteiro de 4 a 15, refere-se a um grupo heterocicloalquila tendo de 3 ao número "n"
indicado de átomos na estrutura do anel, incluindo pelo menos um grupo hetero ou átomo, como definido acima. A menos que o número de carbonos seja especificado de outra forma, os grupos "heterociclo- alquila inferior" como aqui usados, têm pelo menos 3 e igual a, ou me- nos de 8 átomos de carbono em sua estrutura de anel.
[0067] Os termos "arila" e "anel arila" se referem a grupos aromá- ticos tendo elétrons "4n + 2".pi.(pi), em que n é um número inteiro de 1 a 3, em um sistema monocíclico ou policíclico conjugado (fundido ou não) e tendo seis a catorze átomos de anel. Um sistema de anel poli- cíclico inclui pelo menos um anel aromático. Arila pode ser diretamente ligada, ou conectada por meio de um grupo C1-C3 alquila (também conhecido como arilalquila ou aralquila). Exemplos de grupos arila in- cluem, sem limitação, fenila, benzila, fenetila, 1-feniletila, tolila, naftila, bifenila, terfenila, indenila, benzociclooctenila, benzociclo-heptenila, azulenila, acenaftilenila, fluorenila, fenanternila, antracenila e similares. O termo arila inclui tanto grupos arila não substituídos quanto grupos arila substituídos. O termo "Cs-Crarila", em que n é um número inteiro de 6 a 15, refere-se a um grupo arila tendo de 6 ao número "n" indica- do de átomos na estrutura do anel, incluindo pelo menos um grupo he- tero ou átomo, conforme definido acima.
[0068] Os termos "heteroarila" e "anel heteroarila" referem-se a grupos aromáticos tendo "4n+2".pi.(pi) elétrons, em que n é um núme- ro inteiro de 1 a 3, em um sistema monocíclico ou policíclico conjugado (fundido ou não) e tendo cinco a quatorze membros de anel, incluindo um a seis heteroátomos (por exemplo, N, O, S) ou grupos contendo tais heteroátomos (por exemplo, NH, NRx (Rx é alquila, acila, arila, he- teroarilas ou cicloalquila), SO, e similares). Um sistema de anel policí- clico inclui pelo menos um anel heteroaromático. As heteroarilas po- dem ser diretamente ligadas, ou conectadas por meio de um grupo C1-C3 alquila (também referido como heteroarilalquila ou heteroaral-
quila). Os grupos heteroarila podem ser ligados a C ou ligados a hete- roátomo (por exemplo, por meio de um átomo de nitrogênio), sempre que possível. Exemplos de grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furila, tienila; isooxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, isoindolila, cromenila, isocromenila, benzimi- dazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, pi- radazinila, piridazinia, pirazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purini- la, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotienila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinolizinila, quinolonila, isoquinolonila, quinoxalinila, naftiridinila, furopiridinila, car- bazolila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, dibenzofuranila, e similares. O termo hete- roarila inclui tanto os grupos heteroarila não substituídos, quanto os grupos heteroarila substituídos. O termo "C5-Cnheteroarila", em que n é um número inteiro de 6 a 15, refere-se a um grupo heteroarila tendo de 5 ao número "n" indicado de átomos na estrutura do anel, incluindo pelo menos um grupo hetero ou átomo, como definido acima.
[0069] Os termos "heterociclo" ou "heterocíclico" incluem grupos heterocicloalquila e heteroarila. Exemplos de heterociclos incluem, sem limitação, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzotiazolila, ben- ztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidi- azolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinnolinila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di- hidrofuro[2,3-b]tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizini- la, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, metile- nodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadi-
azolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantri- dinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, pipero- nila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridini- la, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, qui- nazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, te- tra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra- zolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5- tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, xantenila e similares. O termo heterociclo inclui grupos heterocíclicos não substituídos e grupos hete- rocíclicos substituídos.
[0070] O termo "amina" ou "amino", como aqui usado, refere-se a uma porção não substituída ou substituída da fórmula --NRºRº, na qual Rº e R? são cada qual independentemente hidrogênio, alquila, arila ou heterociclila, ou Rº e RP, tomados em conjunto com o átomo de nitro- gênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico. O termo amino inclui compostos ou porções em que um átomo de nitrogênio está covalentemente ligado a pelo menos um carbono ou heteroátomo. Desse modo, os termos "alquilamino" e "dialguilamino", como aqui usados, significam um grupo amina que possui, respectivamente, um e pelo menos dois grupos C1-Cs alquila ligados a ele. Os termos "arila- mino" e "diarilamino" incluem grupos em que o nitrogênio está ligado a pelo menos um ou dois grupos arila, respectivamente. Os termos "amida" ou "aminocarbonila "inclui compostos ou porções que contêm um átomo de nitrogênio que está ligado ao carbono de um grupo car- bonila ou um tiocarbonila. O termo "acilamino" refere-se a um grupo amino diretamente ligado a um grupo acila, como aqui definido.
[0071] O termo "nitro" significa -NO>; os termos "halo" e "halogê- nio" referem-se a substituintes de bromo, cloro, flúor ou iodo; os ter- mos "tiol", "tio" ou "mercapto" significam SH; e os termos "hidroxila" ou "hidróxi" significam --OH. O termo "alquiltio" refere-se a um grupo al- quila, tendo um grupo sulfidrila ligado a ele. Grupos alquiltio adequa- dos incluem grupos tendo 1 a cerca de 12 átomos de carbono, preferi- velmente de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. O termo "alquilcarboxi- la" como aqui usado, significa um grupo alquila tendo um grupo carbo- xila a ele ligado.
[0072] Os termos "alcóxi" ou "alcóxi inferior", como aqui usados, significam um grupo alquila tendo um átomo de oxigênio a ele ligado. Grupos alcóxi representativos incluem grupos tendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, terc-butóxi e similares. Exemplos de grupos alcóxi incluem grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, tri- fluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi e similares. O termo "alcóxi" inclui grupos alcóxi não substituídos ou substituídos, etc., bem como grupos alquilóxi perhalogenados.
[0073] Os termos "carbonila" ou "carbóxi" incluem compostos e porções que contêm um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de oxigênio. Exemplos de porções que contêm um carbonila incluem aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, ani- dridos, etc.
[0074] O termo "acila" refere-se a um grupo carbonila que é ligado através de seu átomo de carbono a um hidrogênio (isto é, formila), um grupo alifático (Ci-Cealquila, C1-Cealquenila, C1-Csalquinila, por exem- plo, acetila), um grupo cicloalquila (C3-Cgcicloalquila), um grupo hete- rocíclico (C3-Cgheterocicloalquila e Cs-Ceheteroarila), um grupo aromá- tico (Cearila, por exemplo, benzoíla) e similares. Grupos acila podem ser grupos acila não substituídos ou substituídos (por exemplo, sali- ciloíla).
[0075] Deve-se entender que "substituição" ou "substituído por" inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, isto é, um composto que não sofre espontaneamente transformação, tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. Como aqui usado, o termo "substituído" significa que inclui todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permissíveis inclu- em substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de com- postos orgânicos. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais. O termo "substituído", quando associado a qualquer um dos grupos anteriores, refere-se a um grupo substituído em uma ou mais posições com substituintes tais como acila, amino (incluindo amino simples, mono e dialquilamino, mono e diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo carbamoíla e ureído), alquilcarbonilóxi, arilcarboni- lóxi, alcoxicarbonilóxi, alcoxicarbonila, carbóxi, carboxilato, aminocar- bonila, mono e dialquilaminocarbonila, ciano, azido, halogênio, hidroxi- la, nitro, trifluorometila, tio, alquiltio ariltio, alquiltiocarbonila, tiocarboxi- lato, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, he- terocicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi inferior, arilóxi, ariloxicarboni- lóxi, benzilóxi, benzila, sulfinila, alquilsulfinila, sulfonila, sulfato, sulfo- nato, sulfonamida, fosfato, fosfonato, fosfinato, oxo, guanidina, imino, formila, e similares. Qualquer um dos substituintes acima menciona- dos pode ser também substituído, se permitido, por exemplo, se o gru- po contiver um grupo alquila, um grupo arila ou outro.
[0076] O termo "solvato" refere-se a uma associação física de um composto com uma ou mais moléculas de solvente, sejam orgânicas ou inorgânicas. Essa associação física inclui ligação de hidrogênio. Em certos casos, um solvato será capaz de isolar, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treliça crista- lina de um sólido cristalino. O "solvato" abrange solvatos tanto de fase de solução quanto os isoláveis. Exemplos de solvatos incluem, sem limitação, hidratos, etanolatos, metanolatos, hemietanolatos e simila- res.
[0077] Enriquecimento isotópico é um processo pelo qual a abun- dância relativa dos isótopos de um determinado elemento é alterada, desse modo produzindo uma forma do elemento que foi enriquecido (isto é, aumentado) em um isótopo em particular e reduzido ou esgo- tado em suas outras formas isotópicas. Como aqui usado, um compos- to ou derivado "enriquecido por isótopo" refere-se a um composto no qual uma ou mais formas isotópicas específicas foram aumentadas, isto é, um ou mais dos elementos foram enriquecidos (isto é, aumen- tados) em um ou mais isótopos particulares. Geralmente, em um com- posto ou derivado enriquecido por isótopo, uma forma isotópica espe- cífica de um elemento em uma posição específica do composto é au- mentada. Deve-se entender, no entanto, que as formas isotópicas de dois ou mais elementos no composto podem ser aumentadas. Além disso, um composto enriquecido por isótopo pode ser uma mistura de formas enriquecidas por isótopo que são enriquecidas por mais de um isótopo específico, mais de um elemento, ou ambos.
[0078] Em condições normais, as abundâncias naturais para deu- tério (D ou ?H) (um isótopo estável de hidrogênio com uma massa aproximadamente duas vezes aquela do isótopo usual), nitrogênio-15 (N), carbono-13 (ºC), oxigênio-18 (SO) e oxigênio-17 (TO) são 0,016%, 0,37%, 1,11%, 0,204% e 0,037%, respectivamente. Como usado aqui, um composto ou derivado "enriquecido por isótopo" possui um nível de uma forma isotópica que é maior que a abundância natural dessa forma. O nível de enriquecimento por isótopo variará dependen- do da abundância natural de uma forma isotópica específica. Em al- gumas concretizações, o nível de enriquecimento por isótopo para um composto, ou para um elemento em um composto, pode ser de cerca de 2 a cerca de 100 por cento molar (%), por exemplo, cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 17%, cerca de 30%, cerca de 51%, cerca de 83%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cer- ca de 98%, mais que cerca de 98%, cerca de 99% ou 100%. Em uma concretização, o nível de enriquecimento por isótopo em um composto da invenção enriquecido por isótopo (um composto de qualquer uma das Fórmulas (A), (1), (II), (III) ou (IV), etc.) é de cerca de 5% ou mais, ou cerca de 10% ou mais. Em outra concretização, o nível de enrique- cimento por isótopo em um composto da invenção enriquecido por isó- topo é de cerca de 20% ou mais, ou cerca de 50% ou mais. Em ainda outra concretização, o nível de enriquecimento por isótopo em um composto da invenção enriquecido por isótopo é de cerca de 75% ou mais, ou cerca de 90% ou mais. Ainda em outra concretização, o nível de enriquecimento por isótopo em um composto da invenção enrique- cido por isótopo é de cerca de 95% ou mais, ou 100%. Deve-se enten- der que o nível de enriquecimento isotópico de um composto em parti- cular, ou um elemento particular de um composto, será selecionado com base em várias propriedades do composto, tais como seus perfis químico, farmacocinético e terapêutico, com o objetivo de melhorar a eficácia terapêutica, biodistribuição terapêutica, biodisponibilidade, me- tabolismo, estabilidade e/ou perfil farmacocinético do composto.
[0079] Como aqui usado, um "elemento de abundância natural" e um "átomo de abundância natural" refere-se ao elemento ou átomo, respectivamente, tendo a massa atômica mais abundantemente en- contrada na natureza. Por exemplo, o hidrogênio da abundância natu- ral é *H (prótio); nitrogênio de abundância natural é **N; oxigênio de abundância natural é 160; carbono de abundância natural é ºC; e as- sim por diante. Um composto "não enriquecido por isótopo" é um com- posto no qual todos os átomos ou elementos no composto são isóto- pos de abundância natural, isto é, todos os átomos ou elementos têm a massa atômica mais abundantemente encontrada na natureza. Isso contrasta com um composto enriquecido por isótopo no qual um ou mais elementos são enriquecidos para uma ou mais formas isotópicas específicas que não são o isótopo de abundância natural.
[0080] Como usado aqui, "D" refere-se a deutério (2H) e "T" refere- se a trítio (*H).
[0081] Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto sig- nifica um sal de um composto que é farmaceuticamente aceitável. São desejáveis os sais de um composto que retenha ou melhore a eficácia e as propriedades biológicas dos ácidos e bases livres do composto original, como aqui definido ou que tirem vantagem de uma funcionali- dade intrinsecamente básica, ácida ou carregada na molécula e que não sejam biologicamente ou de outro modo, indesejáveis. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis também são descritos, por exemplo, em Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1- 19 (1977). Exemplos não limitantes de tais sais incluem:
[0082] (1) sais de adição de ácido, formados com uma funcionali- dade básica ou positivamente carregada, pela adição de ácidos inor- gânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido fosfórico, agentes formadores de carbonato e similares; ou formados com ácidos orgâni- cos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido lático, oxálico, ácido glicólico, ácido piválico, ácido t-butilacético, ácido B- hidroxibutírico, ácido valérico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopro- piônico, ácido pirúvico, ácido malônico, succínico ácido, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ben-
zóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido man- délico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2- etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido ciclo hexilaminossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido sulfanílico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4 toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 3-fenil propiônico, ácido lauril sulfônico, ácido lauril sulfúrico, ácido oleico, ácido palmítico, áci- do esteárico, ácido láurico, ácido embônico (pamoico), ácido palmóico, ácido pantotênico, ácido lactobiônico, ácido algínico, ácido galactárico, ácido galacturônico, ácido glucônico, ácido gluco-heptônico, ácido glu- tâmico, ácido naftóico, ácido hidroxinaptoico, ácido salicílico, ácido as- córbico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares;
[0083] (2) sais de adição de base, formados quando um próton ácido presente no composto original é substituído por um íon de metal, incluindo um íon de metal de álcali (por exemplo, lítio, sódio, potássio), um íon alcalinoterroso (por exemplo, magnésio, cálcio, bário) ou outros íons de metal, tais como alumínio, zinco, ferro e similares; ou coorde- na-se com uma base orgânica tal como amônia, etilamina, dietilamina, etilenodiamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, etanolamina, dietanolami- na, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, piperazina, cloro- procaína, procaína, colina, lisina e similares.
[0084] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetiza- dos de um composto original que contenha uma porção básica ou áci- da, por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais são preparados reagindo as formas livres de ácido ou base de compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Os sais podem ser preparados in situ, durante o isolamento ou purificação final de um composto ou reagindo separadamente um composto em sua forma de ácido ou base livre com a base ou ácido correspondente desejado e isolando o sal desse modo formado. O termo "sais farma- ceuticamente aceitáveis" também inclui compostos zuiteriônicos con- tendo um grupo catiônico covalentemente ligado a um grupo aniônico, visto que eles são "sais internos". Deve-se entender que todas as for- mas de ácido, sal, base, e outras formas iônicas e não iônicas dos compostos aqui descritos devem ser abrangidas. Por exemplo, se um composto for mostrado como um ácido aqui mencionado, as formas de sal do composto são também abrangidas. Da mesma forma, se um composto é mostrado como um sal, as formas de ácido e/ou básicas também são abrangidas.
[0085] Como aqui usado, "AUC" refere-se à área sob uma curva que representa a concentração de um composto em uma amostra bio- lógica de um indivíduo como uma função de tempo após a administra- ção do composto ao indivíduo. Exemplos não limitantes de tais amos- tras biológicas incluem fluidos biológicos, tais como plasma, sangue, fluido cerebroespinhal (CSF), e saliva; homogenatos de órgão tais co- mo homogenatos de cérebro e fígado; e similares. A AUC pode ser determinada medindo a concentração de um composto em uma amos- tra biológica, tal como o plasma, sangue, CSF ou homogenenato cere- bral, usando métodos tais como cromatografia líquida-espectrometria de massa em tandem (LC/MS/MS), em vários intervalos de tempo, e calculando a área sob a curva de concentração versus tempo. Méto- dos adequados para calcular a AUC a partir de uma curva de concen- tração de fármaco versus tempo são bem conhecidos na técnica. Co- mo relevante para a presente invenção, uma AUC para GIcNBu pode ser determinada medindo a concentração de GIcNBu no plasma, san- gue ou homogenato de tecido de um indivíduo após a administração oral de um composto aqui descrito ao indivíduo.
[0086] "Biodisponibilidade" refere-se à taxa e quantidade de um composto que atinge a circulação sistêmica de um indivíduo após a administração do composto ou um profármaco do mesmo ao indivíduo e pode ser determinada pela avaliação, por exemplo, do perfil de con- centração plasmática ou sanguínea versus tempo para o composto. Os parâmetros úteis para caracterização de uma curva de concentra- ção versus tempo plasmática ou sanguínea incluem a área sob a curva (AUC), o tempo para concentração máxima (Tmax) e a concentração máxima de composto (Cmax). "Cmax" é a concentração máxima de um composto na amostra biológica de um indivíduo após a administração de uma dose do composto ao indivíduo. "Tmax" é o tempo até a con- centração máxima (Cmax) de um composto na amostra biológica de um indivíduo após administração de uma dose do composto para o indiví- duo. "Ty2" é a meia-vida de eliminação terminal de um composto na amostra biológica de um indivíduo após a administração de uma dose do composto ao indivíduo. A biodisponibilidade é frequentemente ex- pressa como F(%) referente à relação em percentagem da AUC do composto para um modo de administração específico (por exemplo, oralmente) sobre a AUC do composto após administração intravenosa (IV).
[0087] "Bioequivalência" refere-se à equivalência da taxa e exten- são da absorção de um agente terapêutico, tal como um composto, após administração de doses iguais do agente a um paciente. Como aqui usados, dois perfis de concentração plasmática ou sanguínea são bioequivalentes se o intervalo de confiança de 90% para a relação da resposta média dos dois perfis estiver dentro dos limites de 0,8 e 1,25. A resposta média inclui pelo menos um dos parâmetros característicos de um perfil como Cmax, Tmax ou AUC.
[0088] Como aqui usado, o termo "quantidade eficaz" refere-se à quantidade ou dose de um agente terapêutico, como um composto, mediante administração de dose única ou múltipla a um indivíduo, que fornece o efeito terapêutico, diagnóstico ou prognóstico desejado no indivíduo. Uma quantidade eficaz pode ser prontamente determinada por um médico atendente ou diagnóstico utilizando técnicas conheci- das e observando os resultados obtidos em circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade ou dose efetiva do composto adminis- trado, vários fatores são considerados, incluindo, mas não limitados a: tamanho, idade e saúde geral do indivíduo; a doença específica envol- vida; o grau ou envolvimento ou a severidade da doença ou condição a ser tratada; a resposta do indivíduo particular; o composto particular administrado; o modo de administração; as características de biodis- ponibilidade da preparação administrada; o regime de dose seleciona- do; o uso de medicações concomitantes; e outras considerações rele- vantes.
[0089] "Farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a fármacos, me- dicamentos, ingredientes inertes etc., que o termo descreve, adequa- dos para uso em contato com as células ou tecidos de humanos e animais sem a indevida toxicidade, incompatibilidade, instabilidade, irritação, resposta alérgica, e similares, comensurados com uma rela- ção benefício/risco razoável. Geralmente, refere-se a um composto ou composição que é aprovado ou aprovável por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopeia Norteameri- cana ou em outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos.
[0090] "Veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um dilu- ente, adjuvante, excipiente, veículo ou carreador com o qual um com- posto é administrado. Os termos "veículo farmaceuticamente aceitável" e "carreador farmaceuticamente aceitável" são usados aqui alterna- velmente.
[0091] "Composição farmacêutica" refere-se a uma composição compreendendo um composto como aqui descrito e pelo menos um componente compreendendo um carreador, diluente, adjuvante, exci-
piente ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um agente conservante, uma carga, um agente de desintegração, um agente umectante, um agente emulsificante, um agente de suspensão, um agente adoçante, um agente aromatizante, um agente perfumante, um agente antibacteriano, um agente antifúngico, um agente lubrificante, um agente dispersante e similares, dependendo da natureza do modo de administração e formas de dosagem. "Prevenir" ou "prevenção" se refere a pelo menos redução da probabilidade de risco (ou suscetibili- dade a) de adquirir uma doença ou distúrbio (isto é, fazendo com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não se desenvolva em um paciente que pode estar exposto a, ou predisposto à doença, mas ainda não apresenta ou apresenta sintomas da doença).
[0092] "Tratar" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio refere-se, em algumas concretizações, a melhorar pelo menos uma doença ou distúrbio (isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em certas concretizações "tratar" ou "tratamento" refere-se à melhorar pe- lo menos um parâmetro físico, que pode ou não ser discernível pelo paciente. Em certas concretizações, "tratar" ou "tratamento" refere-se à inibição da doença ou distúrbio, tanto fisicamente (por exemplo, es- tabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em algumas concre- tizações, "tratar" ou "tratamento" refere-se a melhorar a qualidade de vida ou reduzir os sintomas ou efeitos colaterais de um distúrbio ósseo ou articular, como osteoporose ou artrite, em um indivíduo em neces- sidade disso. "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quanti- dade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para tratamento ou prevenção de uma doença, é suficiente para realizar esse tratamento ou prevenção da doença. A "quantidade terapeutica- mente eficaz" variará dependendo do composto, da doença e sua se-
veridade, e da idade, peso etc., do sujeito com a doença a ser tratada ou prevenida. Como usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamen- te eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto ou composição suficiente para prevenir, tratar, inibir, reduzir, melhorar ou eliminar uma ou mais causas, sintomas ou complicações de uma doença óssea ou articular, tais como osteoporose, osteopenia ou artrite. Em certas con- cretizações, um efeito terapêutico desejado é a obtenção de um ou mais dos seguintes itens em um indivíduo: formação realçada de carti- lagem; proliferação ou crescimento realçado de células de condrócitos; rigidez articular reduzida; mobilidade aumentada ou redução em mobi- lidade restrita; produção realçada de glicosaminoglicano; densidade mineral óssea aumentada (BMD); microarquitetura óssea melhorada e/ou conectividade óssea; e risco reduzido de fraturas.
[0093] "Eficácia terapêutica" significa a capacidade de um com- posto ou composição para fornecer um efeito terapêutico desejado. Como aqui usado, o termo "aumentar a eficácia terapêutica" refere-se ao aumento do efeito terapêutico fornecido por um agente terapêutico ativo particular. Em certas concretizações "aumentar a eficácia tera- pêutica" refere-se a melhorar a farmacocinética de um agente terapêu- tico, por exemplo, atingir um ou mais parâmetros farmacocinéticos al- vo, de modo que a capacidade de atingir um efeito terapêutico deseja- do com o agente terapêutico seja melhorada ou aumentada. Em algu- mas concretizações, "aumentar a eficácia terapêutica" significa aumen- tar um ou mais dos seguintes itens: biodisponibilidade de GIcNBu; AUC de GIcNBu no sangue ou plasma; Cmax de GICNBu; Tmax de Glc- NBu; té de GIcNBu; biodistribuição de GICNBu; nível de GIC-NBu em um tecido selecionado; e / ou bioabsorção de GIcNBu; em um indiví- duo, em comparação com a administração da própria GICNBu. Em al- gumas concretizações, "aumentar a eficácia terapêutica" significa di- minuir um ou mais dos seguintes itens: metabolismo de GIcNBu; e efeitos colaterais de GICNBu; em um indivíduo, em comparação com a administração da própria GICNBu. Em algumas concretizações, "au- mentar a eficácia terapêutica" significa que a dose e / ou frequência de dosagem de um composto ou composição suficiente para fornecer um efeito terapêutico desejado em um indivíduo é diminuída.
[0094] O termo "indivíduo" inclui animais, incluindo mamíferos e seres humanos, particularmente seres humanos.
[0095] O termo "profármaco" e expressões equivalentes se refe- rem a agentes que podem ser convertidos in vitro ou in vivo direta ou indiretamente para uma forma ativa (ver, por exemplo, R. B. Silver- man, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", "Academic Press, Cap. 8; Bundgaard, Hans; Editor. Neth. (1985), "De- sign of Prodrugs". 360 pp. Elsevier, Amsterdã; Stella, V.; Borchardt, R.; Hageman, M.; Oliyai, R. Maag, H. Tilley, J. (Eds.) (2007), "Prodrugs: Challenges and Rewards, XVIII, 1470 p. Springer). Os profármacos podem ser usados para alterar a biodistribuição (por exemplo, para permitir agentes que normalmente não entrariam no sítio reativo de uma protease) ou a farmacocinética de um particular agente. Uma ampla variedade de grupos tem sido usada para modificar compostos para formar profármacos, por exemplo, ésteres, éteres, fosfatos, etc. Quando um profármaco é administrado a um indivíduo, o grupo é cli- vado, enzimaticamente ou não enzimaticamente, redutivamente, oxi- dativamente ou hidroliticamente, ou de outra forma para revelar a for- ma ativa. Como aqui usado, "profármaco" inclui sais farmaceuticamen- te aceitáveis dos mesmos, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, bem como formas cristalinas de qualquer um dos anteriores. Os pro- fármacos são frequentemente, embora não necessariamente, farmaco- logicamente inativos até serem convertidos na forma ativa.
[0096] O termo "éster" refere-se a compostos que podem ser re- presentados pela fórmula RCOOR (éster carboxílico) ou pela fórmula
RSOzR' (éster de sulfonato), geralmente respectivamente formados pela reação entre um ácido carboxílico ou sulfônico e um álcool geral- mente com a eliminação de água.
[0097] O termo "aminoácido" geralmente se refere a um composto orgânico compreendendo tanto um grupo de ácido carboxílico quanto um grupo amina. O termo "aminoácido" inclui aminoácidos "naturais" e "antinaturais" ou "não naturais". Além disso, o termo aminoácido inclui aminoácidos O-alquilados e N-alquilados, bem como aminoácidos ten- do cadeias laterais contendo nitrogênio ou oxigênio (como Lys, Cys ou Ser) nas quais o átomo de nitrogênio ou oxigênio foi acilado ou alqui- lado. Os aminoácidos podem ser isômeros L ou D puros ou misturas de isômeros L e D, incluindo (mas não limitado a) misturas racêmicas.
[0098] O termo "aminoácido natural" e expressões equivalentes se referem a L-aminoácidos comumente encontrados em proteínas de ocorrência naturalmente. Exemplos de aminoácidos naturais incluem, sem limitação, alanina (Ala), cisteína (Cys), ácido aspártico (Asp), áci- do glutâmico (Glu), fenilalanina (Phe), glicina (Gly), histidina (His), iso- leucina (lle), lisina (Lys), leucina (Leu), metionina (Met), asparagina (Asn), prolina (Pro), glutamina (Gln), arginina (Arg), serina (Ser), treo- nina (Thr), valina (Val) ), triptofano (Trp), tirosina (Tyr), B-alanina (B- Ala) e ácido y-aminobutírico (GABA).
[0099] O termo "aminoácido antinatural" refere-se a qualquer deri- vado de um aminoácido natural, incluindo formas D, e derivados de aminoácidos a e B. Os termos "aminoácido antinatural" e "aminoácido não natural" são aqui utilizados alternadamente. Note-se que certos aminoácidos, por exemplo, hidroxiprolina, que são classificados como um aminoácido não natural aqui, podem ser encontrados na natureza dentro de um determinado organismo ou uma proteína particular. Ami- noácidos com muitos grupos de proteção diferentes apropriados para uso imediato na síntese de fase sólida de peptídeos estão disponíveis comercialmente.
Além dos vinte aminoácidos naturais mais comuns, os seguintes exemplos de aminoácidos não naturais e derivados de aminoácidos podem ser utilizados de acordo com a invenção (abrevia- ções comuns entre parênteses): ácido 2-aminoadípico (Aad), ácido 3- aminoadípico (B-Aad), ácido 2-aminobutírico (2-Abu), ácido a, B- desidro-2-aminobutírico — (8-AU), ácido —1-aminociclopropano-1- carboxílico (ACPC), ácido aminoisobutírico (Aib)) Ácido 3- aminoisobutírico (B-Aib), ácido 2-amino-tiazolina-4-carboxílico, ácido 5- aminovalérico (5-Ava), ácido 6-amino-hexanóico (6-Ahx), ácido 2- amino-heptanóico (Ahe), Ácido 8-aminooctanóico (8-Aoc), ácido 11- aminoundecanóico (11-Aun), ácido 12-aminododecanóico (12-Ado), ácido 2-aminobenzóico (2-Abz), ácido 3-aminobenzóico (3-Abz), Ácido 4-aminobenzóico (4-Abz), ácido 4-amino-3-hidróxi-6-metil-heptanóico (Statine, Sta), ácido aminooxiacético (Aoa), ácido 2-aminotetralina-2- carboxílico (ATC), ácido 4-amino-S5-ciclo-hexil-3-hidroxipentanóico (ACHPA), para-aminofenilalanina (4-NH2-Phe), ácido 2-aminopimélico (Apm), bifenilalanina (Bip), para-bromofenilalanina (4-Br-Phe), orto- clorofenilalanina (2-C:-Phe), meta-clorofenilalanina (3-CrPhe), para- clorofenilalanina (4-C1-Phe), = meta-clorotirosina (3-C1-Tyr), para- benzoilfenilalanina (Bpa), terc-butilglicina (TLG), ciclo-hexilalanina (Cha), ciclo-hexilalanina (Cha), ciclo-hexilglicina (Chg), desmosina (Des), ácido 2,2-diaminopimélico (Dbm), ácido 2,3-diaminopropiônico (Dpr), ácido 2,4-diaminobutírico (Dbu), 3,4-diclorofenilalanina (3,4-C1-2- Phe), 3,4-difluororfenilalanina (3,4-F2>-Phe), 3,5-diiodotirosina (3,5-l2- Tyr), N-etigliina (EtGly, N-etilasparagina (EtAsn) É orto- fluorofenilalanina (2-F-Phe), meta-fluorofenilalanina (3-F-Phe), para- fluorofenilalanina (4-F-Phe), meta-fluorotirosina (3-F-Tyr), homoserina (Hse), homofenilalanina (Hfe), homotirosina (Htyr), hidroxilisina (Hyl), allo-hidroxilisina (aHyl), S-hidroxitriptofano (5-OH-Trp), 3- ou 4- hidroxiprolina (3- ou 4-Hyp), para-iodofenilalanina (4-l-Phe), 3-
iodotirosina (3-Il-Tyr), ácido indolina-2-carboxílico (Ido), isodesmosina (Ide), allo-isoleucina (a-lle), ácido isonipecótico (Inp), N-metilisoleucina (Melle), N-metilisina (MeLys), meta-metilestirosina (3-Me-Tyr) , N- metilvalina (MeVal), 1-naftilalanina (1-Nal), 2-naftilalanina (2-Nal), pa- ra-nitrofenilalanina (4-NO>z-Phe), 3-nitrotirosina (3-NO>2-Tyr), norleucina ( Nle), norvalina (Nva), ornitina (Orn), orto-fosfotirosina (H2PO3-Tyr), ácido octa-hidroindol-2-carboxílico (Oic), penicilamina (caneta), penta- fluorofenilalanina (F5-Phe), fenilglicina (Phg), pipecólica ácido (Pip), propargilglicina (Pra), ácido piroglutâmico (PGLU), sarcosina (Sar), ácido tetra-hidroisoquinolina-3-carboxílico (Tic), tienilalanina e ácido tiazolidina-4-carboxílico (tioprolina, Th).
[00100] Para compostos aqui fornecidos, pretende-se que, em al- gumas concretizações, sais dos mesmos sejam abrangidos, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis. Aqueles versados na técnica apre- ciarão que sejam possíveis muitas formas de sal (por exemplo, sal TFA, sal de tetrazólio, sal de sódio, sal de potássio, etc.); sais apropri- ados são selecionados com base em considerações conhecidas na técnica. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais preparados de ácidos ou bases não tóxicas farmaceuticamente aceitá- veis, incluindo ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos. Por exemplo, para compostos que contêm nitrogênio básico, os sais podem ser preparados de ácidos não tóxicos farmaceuticamente acei- táveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados para os compostos da presente invenção incluem, sem limitação, ácido acético, benzenossul- fônico (besilato), benzóico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamoi- co, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p- toluenossulfônico e similares. Quando os compostos contêm uma ca-
deia lateral ácida, sais de adição de base farmaceuticamente aceitá- veis adequados para os compostos da presente invenção incluem, sem limitação, sais metálicos feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos de lisina, N.N- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodi- amina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Composições
[00101] Em uma concretização, é fornecida uma composição far- macêutica compreendendo um composto da invenção, por exemplo, um composto de qualquer uma das Fórmulas (A) e (1) a (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou solvato do mesmo, e um carre- ador farmaceuticamente aceitável. Em uma concretização, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto nas Ta- belas 1, 2 e 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em outra concretização, é for- necida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma de Fórmulas (A) e (1) a (IV) ou um composto nas Ta- belas 1, 2 e 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável, com a condição de que o composto não seja derivado de N-acetil glicosamina.
[00102] A preparação de composições farmacêuticas pode ser rea- lizada conforme conhecido na técnica (ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20º edição, 2000). Por exem- plo, um composto terapêutico e/ou composição, juntamente com uma ou mais substâncias carreadoras farmacêuticas sólidas ou líquidas e / ou aditivos (ou substâncias auxiliares) e, se desejado, em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos tendo ação terapêu- tica ou profilática, são trazidos em uma forma de administração ou forma de dosagem adequada que pode então ser usada como um produto farmacêutico em medicina humana ou veterinária. As prepara-
ções farmacêuticas podem também conter aditivos, dos quais muitos são conhecidos na técnica, por exemplo, cargas, desintegrantes, aglu- tinantes, lubrificantes, agentes umectantes, estabilizadores, emulsifi- cantes, dispersantes, conservantes, adoçantes, corantes, aromas, aromatizantes, espessantes, diluentes, substâncias tampão, solventes, solubilizantes, agentes para obter um efeito de depósito, sais para al- terar a pressão osmótica, agentes de revestimento e / ou antioxidan- tes.
[00103] O termo "carreador farmaceuticamente aceitável" destina- se a abranger qualquer carreador, diluente, adjuvante, excipiente ou veículo, como aqui descrito. Exemplos de agentes de suspensão in- cluem, sem limitação, álcoois isoestearílicos etoxilados, ésteres de po- lioxietileno sorbitol e sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, ou misturas dessas substâncias. A prevenção da ação de microrganismos pode ser asse- gurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Também po- de ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo açúcares, clo- reto de sódio e similares. A absorção prolongada da forma farmacêuti- ca injetável pode ser realizada pelo uso de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoesterato de alumínio e gelatina. Exem- plos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos adequados in- cluem, sem limitação, água, etanol, polióis, suas misturas adequadas, óleos vegetais (tal como óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etila. Exemplos de excipientes incluem, sem limitação, lactose, açúcar de leite, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico. Exemplos de agentes desintegrantes incluem, sem limitação, amido, ácidos algínicos e certos silicatos complexos. Exemplos de lu- brificantes incluem, sem limitação, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, talco, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular.
[00104] Um veículo farmaceuticamente aceitável pode incluir qual- quer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes isotônicos, agente de retardo de absorção e similares que sejam fisiologicamente compatí- veis. Em uma concretização, o carreador é adequado para administra- ção oral. Alternativamente, o carreador pode ser adequado para admi- nistração intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual ou pa- renteral. Em outras concretizações, o carreador é adequado para ad- ministração tópica, administração transdérmica ou para administração meio de inalação. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. A utilização de tais meios e agentes para substâncias farma- ceuticamente ativas é bem conhecida na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o composto ativo, a utilização dos mesmos nas composições farmacêu- ticas aqui fornecidas é contemplada.
[00105] Uma composição farmacêutica aqui fornecida pode ser ad- ministrada por via oral, por exemplo, na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos revestidos de açúcar, grânulos, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas, xaropes, emulsões ou suspensões, ou retalmente, por exem- plo, na forma de supositórios. A administração pode também ser reali- zada parenteralmente, por exemplo, subcutânea, intramuscular ou in- travenosamente, na forma de soluções para injeção ou infusão. Outras formas de administração adequadas são, por exemplo, administração percutânea ou tópica, por exemplo, na forma de unguentos, cremes, tinturas, sprays ou sistemas terapêuticos transdérmicos, ou a adminis- tração inalativa na forma de sprays nasais ou misturas de aerossóis, ou, por exemplo, microcápsulas, implantes ou bolachas.
[00106] Em algumas concretizações, as composições farmacêuti- cas aqui fornecidas são adequadas para administração oral. Por exemplo, uma composição farmacêutica pode ser na forma de uma cápsula de gelatina de casca dura, uma cápsula de gelatina de casca macia, um sachê, uma pílula, um comprimido, uma pastilha, um pó, um grânulo, um pélete, uma pastilha ou uma drágea. Alternativamente, uma composição farmacêutica pode ser na forma de uma solução, uma suspensão líquida aquosa, uma suspensão líquida não aquosa, uma emulsão líquida de óleo em água, uma emulsão líquida de água em óleo, um elixir, um xarope, um unguento ou um emplastro médico. As composições farmacêuticas podem ou não ser revestidas enteri- camente. Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas são formuladas para liberação controlada, tal como liberação retarda- da ou prolongada.
[00107] Em outras concretizações, os compostos e composições dos mesmos podem ser formulados em formas de doses múltiplas, isto é, na forma de formas de dosagem de múltiplas partículas (por exem- plo, cápsulas de gelatina dura ou comprimidos convencionais prepara- dos usando uma prensa rotativa para fabricação de comprimidos) compreendendo uma ou mais populações de contas ou minicomprimi- dos para administração oral. Os comprimidos convencionais disper- sam-se rapidamente ao entrar no estômago. As referidas uma ou mais populações revestidas de contas ou minicomprimidos podem ser pren- sadas juntamente com excipientes apropriados em comprimidos (por exemplo, um aglutinante, um diluente / carga e um desintegrante para comprimidos convencionais).
[00108] “Comprimidos, pílulas, contas ou minicomprimidos dos com- postos e composições dos compostos podem ser revestidos ou de ou- tro modo compostos para fornecer uma forma de dosagem que ofere- ça a vantagem da liberação controlada, incluindo liberação retardada ou prolongada, ou para proteger das condições ácidas do estômago. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode incluir uma dosagem interna e um componente de dosagem externa, a última sendo na forma de um revestimento sobre a primeira. Os dois componentes podem ser separados por uma camada polímera que controla a liberação da do- sagem interna.
[00109] Em certas concretizações, a camada pode compreender pelo menos um polímero entérico. Em outras concretizações, a cama- da pode compreender pelo menos um polímero entérico em combina- ção com pelo menos um polímero insolúvel em água. Em ainda outras concretizações, a camada pode compreender pelo menos um polímero entérico em combinação com pelo menos um polímero solúvel em água. Em ainda outras concretizações, a camada pode compreender pelo menos um polímero entérico em combinação com um formador de poros.
[00110] Em certas concretizações, a camada pode compreender pelo menos um polímero insolúvel em água. Em ainda outras concreti- zações, a camada pode compreender pelo menos um polímero insolú- vel em água em combinação com pelo menos um polímero solúvel em água. Em ainda outras concretizações, a camada pode compreender pelo menos um polímero insolúvel em água em combinação com um formador de poros.
[00111] Exemplos representativos de polímeros solúveis em água incluem polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), polietilenoglico| e similares.
[00112] Exemplos representativos de polímeros entéricos incluem ésteres de celulose e seus derivados (ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, succinato de acetato de hidroxi- propil metilcelulose), ftalato de acetato de polivinila), ftalato de acetato de polivinila, copolímeros de ácido metacrílico e metilmetacrilato sen-
síveis ao pH e goma-laca. Estes polímeros podem ser utilizados como pó seco ou dispersão aquosa. Alguns materiais comercialmente dispo- níveis que podem ser utilizados são copolímeros de ácido metacrílico vendidos sob a marca comercial Eudragit (LI 00, SI 00, L30D) fabrica- da por Rohm Pharma, Cellacefate (ftalato de acetato de celulose) da Eastman Chemical Co., Eastman Chemical Co., Aquateric (dispersão aquosa de ftalato de acetato de celulose) de FMC Corp. e Agoat (dis- persão aquosa de succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose) da Shin Etsu K.K.
[00113] Exemplos representativos de polímeros insolúveis em água úteis incluem etilcelulose, acetato de polivinila (por exemplo, Kollicoat SRH30D da BASF), acetato de celulose, butirato de acetato de celulo- se, copolímeros neutros com base em acrilato de etila e metilmetacrila- to, copolímeros de ácido acrílico e metacrílico ésteres com grupos de amônio quaternário como Eudragit NE, RS e RS30D, RL ou RL30D e similares.
[00114] Qualquer um dos polímeros acima mencionados pode ser adicionalmente plastificado com um ou mais plastificantes farmaceuti- camente aceitáveis. Exemplos representativos de plastificantes inclu- em triacetina, citrato de tributila, citrato de trietila, acetil tri-n-butil citrato dietil ftalato, óleo de rícino, sebacato de dibutila, monoglicerídeos ace- tilados e similares ou misturas dos mesmos. O plastificante, quando usado, pode compreender cerca de 3 a 30% em peso e mais tipica- mente cerca de 10 a 25% em peso com base no polímero. O tipo de plastificante e seu teor depende do polímero ou polímeros e natureza do sistema de revestimento (por exemplo, de base aquosa ou solven- te, solução ou dispersão e sólidos totais).
[00115] As composições farmacêuticas tipicamente devem ser esté- reis e estáveis nas condições de fabricação e armazenamento. Uma composição pode ser formulada como uma solução, microemulsão,
lipossoma ou outra estrutura ordenada adequada para alta concentra- ção de fármaco. O carreador pode ser um meio solvente ou de disper- são contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglico! líquido e similares) e misturas adequa- das dos mesmos. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como a lecitina, pela manutenção do ta- manho de partícula requerido no caso de dispersão e pelo uso de sur- factantes. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois tal como manitol, sorbitol ou cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada de composições inje- táveis pode ser conseguida incluindo na composição um agente que retarde a absorção, por exemplo, sais de monoestearato e gelatina. Além disso, um composto pode ser administrado em uma formulação de liberação ao longo do tempo, por exemplo, em uma composição que inclui um polímero de liberação lenta. O composto pode ser prepa- rado com carreadores que protegerão contra liberação rápida, como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e siste- mas de liberação microencapsulados. Podem ser utilizados polímeros biodegradáveis e biocompatíveis, tais como acetato de etileno vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, ácido polilá- tico e copolímeros poliglicólicos poliláticos (PLG).
[00116] Muitos métodos para a preparação de tais formulações são geralmente conhecidos dos especialistas na técnica. As soluções inje- táveis estéreis podem ser preparadas incorporando um composto, tal como um composto das Fórmulas (A) e (1) - (IV) aqui fornecido, na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, como requerido, se- guido de esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões são prepa- radas incorporando o composto ativo em um veículo estéril que con- tém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos
T1/144 daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a prepara- ção de soluções injetáveis estéreis, métodos comuns de preparação são a secagem a vácuo e a liofilização, que produzem um pó de ingre- diente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado de uma so- lução previamente esterilmente filtrada. Os compostos podem também formulados com um ou mais compostos adicionais que realçam sua solubilidade.
[00117] É frequentemente vantajoso formular composições (como composições parenterais) na forma de unidade de dosagem para facili- tar a administração e uniformidade da dosagem. O termo "forma de dosagem unitária" refere-se a uma unidade fisicamente discreta ade- quada como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros animais, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um carreador farmacêutico adequado. A especifi- cação para as formas unitárias de dosagem da invenção pode variar e é ditada e diretamente dependente de (a) as características únicas do composto terapêutico e do efeito terapêutico particular a ser alcança- do; e (b) as limitações inerentes à técnica de composição de tal com- posto terapêutico. As dosagens são discutidas mais adiante.
[00118] Em algumas concretizações, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um com- posto e/ou composição aqui descrita e um carreador farmaceuticamen- te aceitável. Em uma concretização, são fornecidas composições far- macêuticas para o tratamento ou prevenção de um distúrbio Ósseo ou articular compreendendo um composto aqui descrito, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma concretização, são fornecidas composições farma- cêuticas para o tratamento ou prevenção da osteoporose compreen- dendo um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente acei-
tável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma concretização, são fornecidas composições farmacêuticas para o tratamento ou prevenção de artrite compreendendo um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um car- reador farmaceuticamente aceitável.
[00119] Em algumas concretizações, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um pro- fármaco de GIcNBu e um carreador farmaceuticamente aceitável. Tais composições podem ser usadas para o tratamento ou prevenção de um distúrbio ósseo ou articular, como osteoporose e artrite, e para ou- tros métodos, como aqui descrito. Em algumas dessas concretizações, o profármaco de GICNBu pode ser um composto de Fórmulas (A) e (|) a (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas concretizações, tratamento ou prevenção incluem-se no contexto da presente invenção se houver uma diferença mensurável entre o de- sempenho de indivíduos tratados usando os compostos e métodos aqui fornecidos, em comparação com membros de um grupo placebo, controle histórico ou entre testes subsequentes dados ao mesmo sujei- to.
[00120] Deve-se entender que a dosagem ou quantidade de um composto e/ou composição utilizada, isoladamente ou em combinação com um ou mais compostos ativos a serem administrados, depende do caso individual e, como é habitual, deve ser adaptada às circunstân- cias individuais para obter um efeito ideal. Os regimes de dosagem e administração incluem-se na competência médico experiente, e as do- ses apropriadas dependem de vários fatores dentro do conhecimento do médico, veterinário ou pesquisador comumente experiente (por exemplo, ver Wells et al. Eds., Pharmacotherapy Handbook, 2º. Edi- ção, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edição Deluxe, Tarascon Pub-
lishing, Loma Linda, Calif. (2000)). Por exemplo, os regimes de dosa- gem e administração podem depender da natureza e severidade do distúrbio a ser tratado, e também do sexo, idade, peso e capacidade de resposta individual do ser humano ou animal a ser tratado, da efi- cácia e duração da ação dos compostos utilizados, se a terapia é agu- da ou crônica ou profilática e/ou se outros compostos ativos são admi- nistrados além da(s) molécula(s) terapêutica(s).
[00121] Desse modo, a(s) dose(s) de um composto ou composição variarão dependendo de vários fatores, incluindo, mas não se limitan- do a: a atividade, propriedades biológicas e farmacocinéticas e/ou efei- tos colaterais do composto utilizado; a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo e dieta do indivíduo; o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção e qualquer combinação de fármacos, se aplicável; o efeito que o médico deseja que o composto tenha sobre o indivíduo; e as propriedades do composto a ser adminis- trado (por exemplo, biodisponibilidade, estabilidade, potência, toxici- dade, etc.). Tais doses apropriadas podem ser determinadas como conhecido na técnica. Quando um ou mais dos compostos ou compo- sições aqui descritos, devem ser administrados a um humano, um mé- dico pode, por exemplo, prescrever uma dose relativamente baixa no início, aumentando subsequentemente a dose até que uma resposta apropriada seja obtida.
[00122] Não há nenhuma limitação particular na dose de cada um dos compostos para uso em composições aqui fornecidas. Doses exemplares incluem quantidades em miligramas ou microgramas do composto por quilograma de peso do indivíduo ou da amostra (por exemplo, cerca de 50 microgramas por quilograma a cerca de 3000 miligramas por quilograma, cerca de 1 miligrama por quilograma a cer- ca de 100 miligramas por quilograma, cerca de 1 miligrama por quilo- grama a cerca de 50 miligramas por quilograma, cerca de 1 miligrama
T4/144 por quilograma a cerca de 10 miligramas por quilograma ou cerca de 3 miligramas por quilograma a cerca de 5 miligramas por quilograma). Doses exemplares adicionais incluem doses de cerca de 5 a cerca de 500 mg, cerca de 25 a cerca de 300 mg, cerca de 25 a cerca de 200 mg, cerca de 50 a cerca de 150 mg, ou cerca de 50, cerca de 100, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 500 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 2000 mg e, cerca de 3000 mg, por exemplo, diariamente ou duas vezes ao dia, ou quantidades inferiores ou superiores.
[00123] Em algumas concretizações, o intervalo de doses para hu- manos adultos é geralmente de 0,005 mg a 10 g/dia por via oral. Os comprimidos ou outras formas de apresentação fornecidas em unida- des discretas podem conter convenientemente uma quantidade de um composto (por exemplo, de Fórmula |, Fórmula Il ou Fórmula III) que seja eficaz em tal dosagem ou como um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg, geralmente em torno de mg a 200 mg. Uma unidade de dosagem (por exemplo, uma unida- de de dosagem oral) pode incluir, por exemplo, de 1 a 30 mg, 1 a 40 mg, 1 a 100 mg, 1 a 300 mg, 1 a 500 mg, 2 a 500 mg, 3 a 100 mg, 5a mg, 5 a 100 mg (por exemplo, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg) de um composto aqui descrito.
[00124] Em algumas concretizações, a faixa de dosagem para ad- ministração oral é geralmente de cerca de 0,001 mg a cerca de 3000 mg de um composto por kg de massa corporal. Em algumas concreti- zações, a dose oral é de 0,01 mg a 100 mg por kg de massa corporal,
0,1 mg a 50 mg por kg de massa corporal, 0,5 mg a 20 mg por kg de massa corporal ou 1 mg a 10 mg por kg de massa corporal. Em algu- mas concretizações, a dose oral é de 5 mg de um composto por kg de massa corporal.
[00125] A administração dos compostos e composições aqui forne- cidas pode ser realizada usando procedimentos conhecidos, em dosa- gens e por períodos de tempo eficazes para alcançar um propósito de- sejado. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ideal. Por exemplo, diversas doses divididas po- dem ser administradas diriamente ou a osse podeser proporcional- mente reduzida como indicado pelas exigências da situação terapêuti- ca. Em algumas concretizações, um composto ou composição é admi- nistrado em uma dosagem eficaz para prevenir ou tratar uma doença óssea ou articular, por exemplo, osteoporose e/ou artrite, em um indi- víduo. Além disso um composto ou composição pode ser administrado usando qualquer via ou meio adequado, tal como sem limitação, por meio de administação oral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, in- tramuscular, sublingual, tópica, transdérmica, ou nasal, por meio de inalação, ou por meio de tais outras vias como conhecido na técnica.
[00126] Os compostos e composições aqui fornecidos podem ser administrados uma, duas, três ou quatro vezes ao dia, usando qual- quer modo adequado descrito acima. Além disso, em certas concreti- zações, a administração ou tratamento com os compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas descritas aqui pode ser continuado por várias semanas; por exemplo, geralmente o tratamento continuaria por pelo menos 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 semanas, 28 semanas, 32 semanas, 36 semanas, 40 semanas, 44 semanas, 48 semanas, 52 semanas, 56 semanas, 60 semanas, 64 semanas, 68 semanas, 72 semanas, 76 semanas, 80 semanas, 84 semanas, 88 semanas, 92 semanas, 96 semanas, 100 semanas ou 104 semanas. Em ainda outras concretiza- ções, a administração ou tratamento com os compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas descritas neste documento pode ser continuado por vários meses; por exemplo, geralmente o tratamento continuaria por pelo menos 2 meses, 4 meses, 6 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 20 meses ou 24 meses. Em ainda outras concretizações, a administração ou tratamento com os compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas descritas aqui pode ser continuado indefinidamente. Métodos terapêuticos
[00127] Em algumas concretizações, são fornecidos métodos de tratamento ou prevenção de um distúrbio ósseo ou articular em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administra- ção de uma quantidade eficaz de um composto, profármaco de GlcN- Bu ou composição farmacêutica da mesma, conforme descrito aqui para o indivíduo, de modo que o distúrbio ósseo ou articular seja pre- venido ou tratado no indivíduo.
[00128] Uma ampla faixa de distúrbios ósseos ou articulares pode ser tratada ou prevenida pelos métodos aqui fornecidos, incluindo, sem limitação, osteoporose, osteopenia e/ou artrite. Muitos tipos de artrite são conhecidos e podem ser tratados ou prevenidos usando os métodos aqui fornecidos, incluindo, sem limitação, osteoartrite, artrite inflamatória (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática, etc.), artrite traumática, artrite degenerativa e artrite displásica.
[00129] Em uma concretização, é fornecido um método para realçar a formação de cartilagem em um indivíduo.
[00130] Em uma concretização, é fornecido um método para realçar a proliferação ou crescimento de células de condrócitos em um indiví- duo.
[00131] Em uma concretização, é fornecido um método para aliviar
TTII44 os sintomas de rigidez articular e/ou mobilidade restrita em um indiví- duo.
[00132] Em uma concretização, é fornecido um método para realçar a produção de glicosaminoglicano em um indivíduo.
[00133] Em uma concretização, é fornecido um método para au- mentar a densidade mineral óssea (BMD) em um indivíduo.
[00134] Em uma concretização, é fornecido um método para melho- rar a microarquitetura óssea e/ou a conectividade óssea em um indiví- duo.
[00135] Em uma concretização, é fornecido um método de trata- mento ou prevenção de baixa BMD em um indivíduo.
[00136] Em uma concretização, é fornecido um método para preve- nir ou diminuir o risco de fraturas em um indivíduo.
[00137] Em uma concretização, é fornecido um método de trata- mento ou prevenção de fraturas ósseas, por exemplo, fraturas de bai- xo impacto e/ou fraturas de alto impacto, em um indivíduo.
[00138] Em algumas concretizações, são fornecidos métodos para aumentar a eficácia terapêutica de GICNBu em um indivíduo em ne- cessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quan- tidade eficaz de um composto, profármaco de GICNBu ou composição farmacêutica do mesmo, como descrito aqui para o indivíduo, de modo que a eficácia terapêutica da GICNBu seja aumentada em comparação com a administração de GICNBu.
[00139] Em algumas concretizações, um ou mais dos seguintes itens são aumentados pela administração do composto, profármaco de GlcNBu ou composição farmacêutica aqui fornecida: biodisponibilidade de GIcNBu; AUC de GIcNBu no sangue ou plasma; Cma«x de GICNBu; Tmax de GICNBu; t%4 de GIcNBu; biodistribuição terapêutica de GICNBu; nível terapêutico de GICNBu em um tecido selecionado; e/ou bioabsor- ção de GIcCNBu em um indivíduo, em comparação com a administração
7T8/144 da própria GICNBu. Em algumas concretizações, um ou mais dos se- guintes itens são reduzidos pela administração do composto, profár- maco de GIcNBu ou composição farmacêutica aqui fornecida: metabo- lismo de GIcNBu; e efeitos colaterais da GICNBu em um indivíduo, em comparação com a administração da própria GICNBu.
[00140] Em algumas concretizações, são fornecidos métodos para atingir um parâmetro farmacocinético alvo para GICNBu em um indiví- duo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto, profármaco de GIcNBu ou composição farmacêutica do mesmo, conforme descrito aqui para o indivíduo, de modo que o pa- râmetro farmacocinético alvo para GIcCNBu seja atingido no indivíduo. Exemplos não limitativos de parâmetros farmacocinéticos alvo incluem uma biodisponibilidade alvo, AUC sanguínea ou plasmática, Cmax, Tmax, biodistribuição, nível em um tecido selecionado, meia-vida (ty), bioab- sorção e quantidade ou taxa de metabolismo. Os parâmetros farmaco- cinéticos podem ser calculados usando métodos conhecidos na técni- ca.
[00141] Em algumas concretizações dos métodos aqui fornecidos, o indivíduo é um mamífero, por exemplo, um humano.
[00142] Em algumas concretizações dos métodos aqui fornecidos, são fornecidos métodos de tratamento ou prevenção de um distúrbio ósseo ou articular em um indivíduo em necessidade dos mesmos, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto, profármaco de GIcNBu ou composição farmacêutica do mesmo, conforme descrito aqui em combinação com um ou mais ou- tros agentes terapêuticos ao indivíduo, de modo que o distúrbio ósseo ou articular seja prevenido ou tratado no indivíduo. Deve-se entender que os compostos e/ou composições aqui fornecidos podem ser utili- zados sozinhos ou em combinação com outras terapias adequadas para distúrbios ósseos ou articulares, incluindo terapias para osteopo-
rose, artrite, etc. Exemplos não limitativos de tais outras terapias para distúrbios ósseos ou articulares incluem bisfosfonatos, denosumabe, calcitônicos, moduladores seletivos de receptor de estrogênio (SERMs), tais como raloxifeno, teriparatida, duloxetina e fármacos an- ti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs). Os compostos e / ou compo- sições aqui descritas podem ser administrados sozinhos ou em combi- nação com as referidas uma ou mais terapias adicionais para distúr- bios ósseos ou articulares. O último pode ser administrado antes, de- pois ou simultaneamente com a administração dos compostos e/ou composições aqui descritos.
EXEMPLOS
[0043] A presente invenção será mais prontamente entendida por referência aos seguintes exemplos, que são fornecidos para ilustrar a invenção e não devem ser construídos como limitantes do escopo da mesma de qualquer maneira.
[0044] A menos que definido de outro modo ou o contexto clara- mente dite de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usa- dos aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica a qual esta invenção pertence. Deve-se entender que quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui podem ser usados na prática ou teste da inven- ção. Exemplo 1. Preparação de 2-N-butiril-6-O-(N, O-bis(t-butoxicarbonil)-L- tirosil)-D-glucosamina (composto 1).
[0045] A uma mistura de L-tirosina (3,62 g, 20 mmol, 1 eq.) em água (50 mL) sob agitação foi adicionada uma solução de Boc2O (13,08 g, 60 mmol, 3 eq.) em isopropanol (IPA, 25 mL, seguidos por adição gota a gota de solução aquosa de KOH a 8 M até o pH da mis- tura de reação atingir 12. A mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 3 horas, acidificada para pH 3 com solução aquosa de
HCl a 1 M, e em seguida extraída com acetato de etila (100 mL). À camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL) subsequentemente, e em seguida evaporada até a secura em um evaporador rotatório, fornecendo N,O-bis(t-butoxicarbonil)-L-tirosina (7,68 g, 100%). Este composto (7,68 g, 20 mmol, 1 eq.) foi adicionado a DMF (50 mL), seguido por adição de N-butiril-D-glucosamina (GlcN- Bu, 4,98 g, 20 mmol, 1 eq.), N-hidroxibenzotrizol (HOBt, 4,05 g, 30 mmol, 1,5 eq.), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI, 7,64 9, 40 mmol, 2 eq.), e N,N-diisopropiletilamina (DIPEA, 7,74 9, 60 mmol, 3 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, seguida por adição de água (50 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL) e em seguida com salmoura (50 mL), e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM = 1/50-1/40), fornecendo o composto do título (2,21 g, 17,9%): *H RMN (CD3OD, 500 MHz) 5 ppm 0,95 (t, 3 H), 1,39 (s, 9 H), 1,52 (s, 9 H), 1,64 (dt, 2 H), 2,22 (t, 2 H), 2,92-2,96 (m, 0,8 H), 3,16-3,20 (m, 1 H), 3,34-3,52 (m, 1,2 H), 3,71 (t, 0,8 H), 3,87 (dd, 0,8 H), 4,01-4,04 (m, 0,8 H), 4,27-4,30 (m, 1 H), 4,40-4,49 (m, 1,8 H), 4,60 (d, 0,2 H), 5,10 (d, 0,8 H), 7,04 (d, 2 H), 7,26 (d, 2 H); ºC RMN (CD3OD, 125 MHz) 5 ppm 12,55, 18,96, 26,47, 27,27, 36,54, 37,49, 54,29, 55,00, 64,38, 69,23, 71,06, 79,30, 82,84, 91,22, 120,82, 129,99, 134,70, 150,03, 152,12, 156,40, 171,98, 175,14.
Exemplo 2. Preparação de 2-N-butiril-6-O-(N-(t-butoxicarbonil)-L-valil)- D-glucosamina (composto 2).
[0046] A uma mistura de N-Boc-L-valina (2,17 g, 10 mmol, 1 eq.) em DMF (50 mL) foram adicionados GICNBu (2,49 9, 10 mmol, 1 eq.), HOBt (1,62 g, 12 mmol, 1,2 eq.), EDCI (2,88 9, 15 mmol, 1,5 eq) e DIPEA (3,88 g, 30 mmol, 3 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, seguida por adição de água (50 mL) e acetato de etila (50 mL), e bem misturada. A camada orgânica foi se- parada, lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL) subsequente- mente, e evaporada até a secura. O material residual foi purificado so- bre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/35 a 1/30, v/v), fornecen- do o composto do título (1,43 g, 32,0%): *H RMN (CD;OD, 500 MHz) õ ppm 0,92-0,96 (m, 9 H), 1,44 (s, 9 H), 1,65 (dt, 2 H), 2,12 (tt, 1 H), 2,20-2,22 (m, 2 H), 3,42-3,50 (m, 1,3 H), 3,60 (t, 0,7 H), 3,70 (t 0,3 H), 3,84 (dd, 0,3 H), 3,93-4,06 (m, 1,3 H), 4,22-4,27 (m, 1 H), 4,42-4,49 (m, 1 H), 4,58 (d, 0,7 H), 5,00 (d, 0,3 H); *º9C RMN (CD3;OD, 125 MHz) õ ppm 13,94, 18,31, 19,59, 28,72, 31,96, 38,90, 39,29, 55,69, 58,64, 60,62, 65,39, 70,68, 72,68, 80,61, 92,59, 97,11, 158,25, 173,65, 176,52, 177,11.
Exemplo 3. Preparação de 2-N-butiril-6-O-(N-(N-Boc-L-glicil)-L-valil)-D- glucosamina (composto 3).
[0047] A uma mistura de cloridrato de 2-N-butiril-6-O-(L-valil)-D- glucosamina (veja Exemplo 5 para a sua preparação, 3,84 g, 10 mmol, 1 eq.) em diclorometano (DCM, 50 mL) foi adicionada trietilamina (2,0 g, 20 mmol, 2 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 10 min., seguida por adição de éster de N-hidroxissucinimida de N-Boc-glicina (2,72 g, 10 mmol, 1 eq.). A mistura foi agitada durante 1 hora, interrompida bruscamente com salmoura. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL) e evaporada até a secura. O material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/100 a 1/30), fornecendo o composto do título (3,81 9, 75,6%): *H RMN (CD3OD, 500 MHz) 5 ppm 0,90-0,97 (m, 9 H), 1,45 (s, 9 H), 1,66 (dt, 2 H), 2,14-2,24 (m, 3 H), 3,38-3,46 (m, 0,7 H), 3,68-4,03 (m, 4,5 H), 4,24-4,58 (m, 3 H), 5,07 (s, 0,7 H), 5,48 (s, 0,3 H); ?9C RMN (CD3OD, 125 MHz) 5 ppm 13,96, 18,29, 20,36, 28,69, 38,91, 44,42, 55,73, 59,02, 59,17, 65,12, 70,66, 72,43, 80,75, 92,62, 158,48, 172,63, 172,89, 176,54.
Exemplo 4. Preparação de cloridrato de 2-N-butiril-6-O-(N-(L-glicil)-L- valil)-D-glucosamina (composto 4).
[0048] Ao composto 3 (5,05 g, 10 mmol, 1 eq.) em DCM (50 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente (r.t.) durante 1 hora (h). O solvente foi removido em um evaporador rotatório, fornecendo o composto do título (4,41 9, 100,0%): *H RMN (D2O, 500 MHz) 5 ppm 0,86-0,91 (m, 9 H), 1,57 (dt, 2H), 2,12-2,17 (m, 3 H), 3,22-3,42 (m, 3 H), 3,50-3,57 (m, 2 H), 3,64 (t, 0,6 H), 3,74-3,77 (m, 0,6 H), 3,82-3,93 (m, 0,6 H), 3,14-3,53 (m, 3,3 H), 4,98 (t, 0,6 H). Exemplo 5. Preparação de cloridrato de 2-N-butiril-6-O-(L-valil)-D- glucosamina (composto 5).
[0049] A uma mistura agitada de composto 2 (0,9 g, 2 mmol, 1 eq.) em DCM (9 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (92,7 mL). À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e evapo- rada até a secura, fornecendo o composto do título (0,77 9, 100%): *H NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 ppm 0,78-0,82 (m, 3 H), 0,96 (d, 6 H), 1,5 (dt, 2 H), 2,14-2,19 (m, 2 H), 2,25-2,32 (m, 1 H), 3,38-3,47 (m, 1,35 H), 3,56-3,69 (m, 1,35 H), 3,77-3,80 (m, 0,65 H), 3,99-4,00 (m, 1,75 H), 4,39-4,49 (m, 2 H), 4,63 (d, 0,4 H), 5,07 (d, 0,6 H); ?C RMN (CD;3OD, 125 MHz) ô ppm 12,51, 17,01, 17,15, 18,92, 29,28, 37,44, 37,87, 53,78, 56,30, 58,28, 64,66, 69,08, 69,76, 70,08, 70,32, 90,85, 94,93, 169,48, 177,54, 177,76; m/z (ESI*) 349,0. Exemplo 6 Preparação de 1,34,6-tetra-O-2-N-pentabutiril-D- glucosamina (composto 6).
[0050] A uma mistura de GIcNBu (2,17 g, 5 mmol, 1 eq.) em piridi- na (15 mL) foram adicionados 4-dimetilamonopiridina (DMAP, 0,06 9, 0,5 mmol, 0,1 eq.) e anidrido butírico (3,96 g, 25 mmol, 5 eq.). A mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido em um evaporador rotatório, e o material residual foi puri-
ficado sobre uma coluna de sílica-gel (EA/PE, 1/10 a 1/3), fornecendo o composto do título (2,5 g, 94,3%): *H RMN (CDCl3, 500 MHz) 5 ppm 0,86-0,99 (m, 15 H), 1,52-1,73 (m, 10 H), 2,03-2,081 (m, 2 H), 2,20- 2,40 (m, 8 H), 3,76-3,79 (m, 0,4 H), 3,96-3,97 (m, 0,6 H), 4,06-4,23 (m, 2 H), 4,30-4,36 (m, 0,4 H), 4,44-4,48 (m, 0,6 H), 5,10-5,27 (m, 2 H), 5,49 (d, 1 H), 5,66 (d, 0,4 H), 6,20 (d, 0,6 H); ºC RMN (CDCl3, 125 MHz) 5 ppm 13. 64, 18,09, 18,39, 18,95, 35,89, 35,93, 35,99, 36,06, 36,09, 38,43, 51,24, 52,81, 61,47, 67,19, 67,43, 70,01, 70,40, 73,17, 90,46, 92,69, 171,31, 171,75, 171,84, 172,26, 172,75, 173,34, 173,91, 174,54; m/z (ESI) 528,2. Exemplo 7. Preparação de 2-N-butiril-6-O-linolil-D-glucosamina (com- posto 7).
[0051] Ao ácido linoleico (2,8 g, 10 mmol, 1 eq.) em DMF (60 mL) foram adicionados GIcNBu (2,49 g, 10 mmol, 1 eq.), HOBt (1,62 9, 12 mmol, 1,2 eq), EDCI (2,88 g, 15 mmol, 1,5 eq.), DIPEA (3,88 g, 30 mmol, 3 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, seguida por adição de água (50 mL) e acetato de etila (50 mL) e bem misturada. A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL) subsequentemente, e evaporada até a secura. O material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica- gel (MeOH/DCM, 1/70 a 1/50), fornecendo o composto do título (0,60 9, 11,7%): *H RMN (CD3OD, 500 MHz) 5 ppm 0,89-0,97 (m, 6 H), 1,29- 1,38 (m, 16 H), 1,61-1,68 (m, 4 H), 2,04-2,07 (m, 4 H), 2,22 (t, 2H), 2,34 (t, 2 H), 2,77 (t, 2 H), 3,35 (t, 0,8 H), 3,42-3,62 (m, 0,5 H), 3,70 (t, 0,8 H), 3,84-3,86 (m, 0,9 H), 3,93-3,99 (m, 1 H), 4,19-4,22 (m, 0,9 H), 4,36-4,38 (m, 0,9 H),4,58 (d, 0,1 H), 5,07 (d, 0,9 H), 5,29-5,39 (m, 4 H); 13C RMN (CD3OD, 125 MHz) 5 ppm 12,56, 13,03, 18,96, 24,60, 26,75, 28,81, 29,07, 37,49, 47,07, 47,59, 54,29, 63,37, 69,33, 71,06, 71,18, 91,22, 127,64, 127,67, 129,47, 129,52, 174,07, 175,11; m/z (ESI*) 512,2.
Exemplo 8. Preparação de 2-N-butiril-1,3,4,6-tetra-O-tetraacetil-D- glucosamina (composto 8).
[0052] A uma mistura de GIcNBu (2,17 g, 5 mmol, 1 eq.) em piridi- na (15 mL) foram adicionados DMAP (0,06 g, 0,5 mmol, 0,1 eq.), ani- drido acético (2,55 g, 25 mmol, 5 eq.). A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido em um evaporador rotatório e o material residual foi purificado sobre uma co- luna de sílica-gel (EA/PE, 1/10 a 1/3), fornecendo o composto do título (2,0 g, 95,9%): *H RMN (CDCl3, 500 MHz) 5 ppm 0,87-0,90 (t, 3 H), 1,52-1,63 (m, 2 H), 2,02-2,04 (m, 6 H), 2,07-2,12 (m, 6 H), 2,15-2,21 (m, 2 H), 3,79 (s, 0,35 H), 3,98-4,13 (m, 1,65 H), 4,23-4,35 (m, 1,35 H), 4,46-4,51 (m, 0,65 H), 5,09-5,26 (m, 2 H), 5,50-5,54 (m, 1 H), 5,67 (d, 0,35H), 6,18 (d, 0,65H); *?9C RMN (CDCl3, 125 MHz) 5 ppm 13,66, 19,08, 19,14, 20,72, 20,87, 38,54, 38,73, 51,06, 52,92, 61,68, 61,76, 67,60, 67,76, 69,86, 70,75, 73,13, 90,82, 92,84, 168,73, 169,24, 169,37, 169,68, 170,86, 171,29, 171,90, 172,96, 173,08; m/z (ESI") 416,2. Exemplo 9. Preparação de 2-N-butiril-6-O-lipoil-D-glucosamina (com- posto 9).
[0053] A uma mistura de ácido lipoico (2,06 g, 10 mmol, 1 eq.) em DMF (60 mL) foram adicionados GIcNBu (2,49 g, 10 mmol, 1 eq.), HOBt (1,62 g, 12 mmol, 1,2 eq.), EDCI (2,88 9g, 15 mmol, 1,5 eq.) e DIPEA (3,88 g, 30 mmol, 3 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, seguida por adição de água (50 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), e evaporada até a secura. O mate- rial residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/70 to 1/40), fornecendo o composto do título (0,20 g, 4,6%): *H RMN (DMSO, 500 MHz) 5 ppm 0,84 (t, 3 H), 1,23-1,69 (m, 8,8 H), 1,82-2,09 (m, 3,2 H), 2,31-2,44 (m, 2,5 H), 2,80 (s, 1 H), 3,08-3,21 (m, 2 H), 3,45-
3,54 (m, 0,8 H), 3,58-3,66 (m, 1,6 H), 3,79 (d, 0,8 H), 4,02 (d, 0,8 H), 4,30 (d, 0,8 H), 4,69 (d, 0,7 H), 4,90 (s, 0,9 H), 5,17 (d, 0,8 H),6,53 (d, 0,8 H), 7,54 (d, 0,8 H); ºC RMN (DMSO, 125 MHz) 3 ppm 14,12, 19,14, 24,70, 28,55, 33,74, 34,51, 37,56, 38,54, 54,48, 55,38, 56,49, 69,68, 70,65, 71,57, 91,16, 172,65, 173,28; m/z (ESI*) 438,0.
Exemplo 10. Preparação de cloridrato de 2-N-butiril-1,6-di-O-di(L- fenilalanil)-D-glucosamina (composto 10).
[0054] A uma mistura de L-fenilalanina (3,30 g, 20 mmol, 1 eq.) em MeOH (50 mL) foram adicionados Boc2O (6,54 g, 30 mmol, 1,5 eq.) e trietilamina (3,5 g, 35 mmol, 1,75 eq.). A mistura foi agitada a 50 ºC durante 1 h. O solvente foi removido em um evaporador rotatório e o material residual foi apreendido em DMF (100 mL), seguido por adição de GIcNBu (4,98 g, 20 mmol, 1 eq.), HOBt (4,05 g, 30 mmol, 1,5 eq.), EDCI (7,64 g, 40 mmol, 2 eq.) e DIPEA (7,74 g, 60 mmol, 3 eq). À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, segui- da por adição de água (50 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), subsequentemente. O solvente foi removido (evaporação rotatória); e o material residual foi purificado (coluna de sílica-gel; eluente, MeOH/DCM, 1/80 a 1/65), fornecendo o correspondente intermediário (1,1 g, 7,40%). Este intermediário (1,1 g, 1,48 mmol, 1 eq.) foi dissolvi- do em DCM (11 mL), seguido por adição (enquanto uma agitação foi aplicada) de HCI a 4 M em dioxano (1,1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida o solvente foi re- movido por evaporador rotatório, fornecendo o composto do título (0,74 g, 83,0%): *H RMN (D2O, 500 MHz) 5 ppm 0,70-0,83 (m, 3 H), 1,20-1,26 (m, 0,5 H), 1,55 (d, 1,8 H), 2,19-2,52 (m, 2 H), 3,12-3,38 (m, H), 3,44 (d, 0,8 H), 3,58-3,70 (m, 1 H), 3,78-3,99 (m, 1,5 H), 4,21 (t, 0,8 H), 4,41-4,47 (m, 3,2 H), 5,00-5,35 (m, 0,4 H), 6,23-6,42 (m, 0,4 H), 7,20-7,37 (m, 10 H); ?C RMN (D2O, 125 MHz) 5 ppm 12,58, 12,69,
17,65, 18,94, 35,27, 35,51, 35,67, 37,49, 52,45, 53,73, 53,91, 54,41, 64,85, 69,02, 69,62, 69,85, 70,31, 88,93, 89,16, 90,90, 92,90, 94,98, 127,92, 128,10, 129,16, 129,25, 129,34, 133,63, 134,10, 169,23, 171,84, 174,35, 177,56; m/z (ESI*) 544,1.
Exemplo 11. Preparação de cloridrato de 2-N-butiril-6-O-(L-fenilalanil)- D-glucosamina (composto 11).
[0055] A uma mistura de L-fenilalanina (3,30 g, 20 mmol, 1 eq.) em MeOH (50 mL) foram adicionados (enquanto a agitação aplicada) Boc2O (6,54 g, 30 mmol, 1,5 eq.) e trietilamina (3,5 g, 35 mmol, 1,75 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido por evaporação rotatória e o material residual foi apreendido em DMF (100 mL), seguido por adição de GIcNBu (4,98 9, mmol, 1 eq.), HOBt (4,05 g, 30 mmol, 1,5 eq.), EDCI (7,64 g, 40 mmol, 2 eq.) e DIPEA (7,74 g, 60 mmol, 3 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, seguida por adição de água (50 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi sepa- rada, lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), subsequentemen- te. Após o solvente ser evaporado, o material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/65 a 1/40), fornecendo 6-O-(N-Boc-L-fenilalanil)-2-N-butiril-D-glucosamina (1,7 g, 17,1%) co- mo um intermediário. Este intermediário (1,7 g, 3,42 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em DCM (17 mL). À solução agitada foi adicionada solução de HCl a 4 M em dioxano (1,7 mL). A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante 1 hora e evaporada até a secura, fornecendo o composto do título (1,30 g, 88,1%): *H RMN (D2O, 500 MHz) 5 ppm 0,71-0,83 (m, 3 H), 1,17-1,29 (m, 0,7 H), 1,53-1,58 (m, 2 H), 2,20-2,23 (m, 2 H), 2,69 (d, 0,2 H), 3,20-3,34 (m, 3 H), 3,47 (t, 0,4 H), 3,59-3,70 (m, 1,2 H), 3,78 (d, 0,6 H), 4,00 (d, 0,6 H), 4,38-4,50 (m, 2,8 H), 4,67 (d, 0,4 H), 5,09 (d, 0,6 H), 7,26-7,38 (m, 5 H); ºC RMN (D2O, 125 MHz) 5 ppm 12,58, 18,94, 35,55, 37,49, 37,91, 53,73, 53,91, 56,29,
64,84, 68,99, 69,61, 69,84, 70,31, 90,90, 94,98, 128,10, 129,23, 129,32, 133,67, 169,33, 177,56, 177,80; m/z (ESI*) 397,0. Exemplo 12. Preparação de cloridrato de 1,3,4-tri-O-2-N-tetrabutiril-6- O-(L-valil)-D-glucosamina (composto 12).
[0056] A uma mistura de composto 2 (1,50 g, 3,3 mmol, 1 eq.) em piridina (15 mL) foram adicionados, enquanto a agitação aplicada, ani- drido butírico (1,85 g, 11,7 mmol, 3,5 eq.) e DMAP (0,04 g, 0,3 mmol, 0,1 eq.). A mistura foi agitada a 40 ºC durante 1 hora e em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o material resi- dual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (A/PE, 1/5 a 1/2), fornecendo um intermediário N-Boc (0,7 g, 34,9%). Este intermediário (0,7 g, 1,2 mmol, 1 eq.) foi apreendido em DCM (7 mL), seguido por adição de HCl a 4 M em dioxano (0,7 mL) com agitação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida evapo- rada até a secura, finalizando com o composto do título (0,7 g, quanti- tativa): 'H RMN (MeOH, 500 MHz) 5 ppm 0,87-1,09 (m, 18 H), 1,58- 1,71 (m, 8 H), 2,13-2,51 (m, 9 H), 3,99-4,43 (m, 4,8 H), 5,07-5,37 (m, 2,3 H), 6,10-6,25 (m, 0,9 H), 7,88-8,10 (m, 0,7 H); ºC RMN (MeOH, 125 MHz) 5 ppm 12,50, 12,56, 16,84, 17,69, 17,89, 29,51, 35,02, 35,28, 35,45, 50,40, 58,05, 63,21, 68,19, 69,26, 69,91, 89,75, 168,45, 171,84, 172,30, 172,78, 175,15; m/z (ESI*) 558,9. Exemplo 13. Preparação de cloridrato de 2-N-butiril-6-O-(L-histidil)-D- glucosamina (composto 13).
[0057] A uma mistura de L-histidina (3,10 g, 20 mmol, 1 eq.) em MeOH (50 mL) foram adicionados Boc2O (13,1 g, 60 mmol, 3,0 eq.) e trietilamina (7,0 g, 70 mmol, 3,5 eq.). A mistura foi agitada a 50 ºC até uma solução clara ser obtida (cerca de 2 h). O solvente foi removido em um evaporador rotatório e o material residual foi apreendido em DMF (100 mL), seguido por adição de GICNBu (4,98 g, 20 mmol, 1 eq.), HOBt (4,05 g, 30 mmol, 1,5 eq.), EDCI (7,64 g, 40 mmol, 2 eq.),
DIPEA (7,74 g, 60 mmol, 3 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. À mistura de reação foram adicionados água (50 mL) e acetato de etila (50 mL). Após a mistura ser agitada muito bem, a camada orgânica foi separada e lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL) subsequentemente. O solvente foi removido e o ma- terial: residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/60 a 1/30), fornecendo um intermediário protegido por di-Boc (1,3 g, 11,1%). Este intermediário (1,3 g, 2,21 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em DCM (13 mL). À solução agitada foi adicionada uma so- lução de HCl a 4 M em dioxano (1,3 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida evaporada até a secura, fornecendo o composto do título (0,75 g, 73,5%): 'H RMN (D2O, 500 MHz) ô ppm 0,92 (t, 3 H), 1,64 (q, 2 H), 2,29 (q, 2 H), 3,36- 3,87 (m, 6 H), 4,07 (d, 0,45 H), 3,20-3,34 (m, 3 H), 3,47 (t, 0,4 H), 4,47- 4,61 (m, 3 H), 5,19 (d, 0,55 H), 7,50 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H); ?C RMN (D2O, 125 MHz) 5 ppm 12,61, 18,97, 25,00, 37,52, 37,93, 51,71, 53,85, 5636, 65,41, 68,97, 69,71, 70,04, 70,25, 73,41, 90,84, 95,01, 118,31, 126,22, 134,36, 168,17, 177,63, 177,87; m/z (ESI*) 386,7.
Exemplo 14. Preparação de 2-N-butiril-3,4,6-tri-O-acetil-D-glucosamina composto 14).
[0058] A uma mistura de composto 8 (4,17 g, 10 mmol, 1 eq.) em THF (60 mL) foi adicionada benzilamina (1,2 g, 11 mmol, 1,1 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, segui- da por adição de água (50 mL) e acetato de etila (50 mL) enquanto a agitação foi continuada. A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). O solvente foi removido por evapo- ração rotatória, e o material residual foi purificado sobre uma coluna de síilica-gel (EA/PE, 1/3 a 3/1), fornecendo o composto do título (3,0 9, 80,0%): *H RMN (CDCl3, 500 MHz) 5 ppm 0,89 (t, 3 H), 1,54-1,61 (m, 2 H), 1,98 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 2,09-2,19 (m, 2 H), 3,64-
3,68 (m, 0,2 H), 3,94-3,99 (m, 0,2 H), 4,08-4,12 (m, 1 H), 4,17-4,29 (m, 2,4 H), 4,60-4,63 (m, 0,2 H), 4,73 (d, 0,8 H), 5,01-5,12 (m, 1,2 H), 5,21- 5,30 (m, 1,6 H), 5,59 (d, 0,2 H), 5,96 (d, 0,8 H),6,34 (m, 0,2 H); **C RMN (CDCl3, 125 MHz) à ppm 13,55, 13,68, 18,96, 20,73, 29,77, 38,36, 38,62, 52,27, 56,95, 62,22, 67,56, 68,13, 68,42, 71,02, 91,68, 97,74, 169,44, 169,56, 171,00, 171,10, 171,48, 172,28, 173,56, 176,56; m/z (ESI*) 375,8.
Exemplo 15. Preparação de 2-N-1,3-di-O-tributiril-D-glucosamina (composto 15).
[0059] A uma mistura de GICNBu (10,0 g, 40 mmol, 1 eq.) em DMF (200 mL) foram adicionados (dimetoximetil)benzeno (60,8 g, 400 mmol, 10 eq.) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,76 g, 4 mmol, 0,1 eq.). A mistura foi agitada a 50 ºC durante 16 h. Após resfri- ar para a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (800 mL) e agitada durante 1 h. O material sólido foi coletado por filtração, lavado com água (100 mL) e éter de petróleo (100 mL) e secado, for- necendo 4,6-O-benzalideno-2-N-butiril-D-glucosamina (8,0 g, 59,0%). Este composto (3,37 g, 10 mmol, 1 eq.) foi apreendido em piridina (33 mL), seguido por adição de DMAP (0,12 g, 1 mmol, 0,1 eq.) e anidrido butírico (3,95 g, 25 mmol, 2,5 eq.). A mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 16 horas, e em seguida vertida em água (330 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e o material sólido foi coletado por filtração, lavado com água (50 mL) e éter de petróleo (50 mL) subsequentemente, e secado, for- necendo 4,6-O-benzilideno-1,2-di-O-2-N-butiril-D-glucosamina (2,9 9, 60,8 %). O derivado de glucosamina desse modo obtido (2,9 g, 6 mmol, 1 eq.) foi adicionado ao DCM (58 mL), seguido por adição de água (1 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, e em seguida diluída com água (50 mL) e agitada brevemente. A camada orgânica foi separada,
lavada com água (50 mL) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (50 mL). A camada orgânica foi evaporada até a secura e o material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/40 a 1/20), fornecendo o composto do título (1,3 9, 55,0 %): *H RMN (CD3OD, 500 MHz) 5 ppm 0,84-0,94 (m, 9 H), 1,52- 1,66 (m, 6 H), 2,04-2,42 (m, 6 H), 3,44-3,82 (m, 4 H), 3,92-4,24 (m, 1 H), 5,04-5,17 (m, 1 H), 5,69-6,06 (m, 1 H), 7,82-8,05 (m, 1 H); ºC RMN (CD3OD, 125 MHz) à ppm 13,88, 13,94, 19,11, 19,20, 19,40, 36,67, 36,76, 36,95, 37,02, 38,61, 48,48, 48,65, 48,83, 49,00, 49,17, 61,91, 69,25, 74,01, 75,99, 76,35, 78,66, 91,89, 93,69, 173,35, 173,67, 174,76, 175,11, 176,42, 176,50; m/z (ESI) 387,9.
Exemplo 16. Preparação de 2-N44,6-O-tributiril-D-glucosamina (com- posto 16).
[0060] 4,6-O-benzalideno-2-N-butiril-D-glucosamina (3,37 g, 10 mmol, 1 eq.) foi adicionado ao DMF (50 mL). A mistura foi resfriada para -10 ºC sob atmosfera de nitrogênio, seguida por adição batelada a batelada de NaH (dispersão de óleo, 1,08 g, 27 mmol, 2,7 eq). À temperatura da mistura foi mantida abaixo de O ºC durante a adição de NaH, e em seguida aumentada para temperatura ambiente lentamen- te. Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi vertida em água (300 mL). A mistura resultante foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 1 hora. O material sólido foi coletado por fil- tração, lavado com água (50 mL) e éter de petróleo (50 mL) subse- quentemente, e secado, fornecendo 4,6-O-benzilideno-1,3-O-dibenzil- 2-N-butiril-D-glucosamina (4,5 g, 87,1%) como um intermediário. A es- te intermediário (4,5 g, 8,7 mmol, 1 eq.) foi adicionado DCM (90 mL), seguido por adição de água (1,5 mL) e ácido trifluoroacético (18 mL). À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, em seguida diluída com água (50 mL) e agitada brevemente. A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL) e solução de bicarbo-
nato de sódio aquosa saturada (50 mL). A camada orgânica foi evapo- rada até a secura e o material residual foi triturado com éter de petró- leo quente, em seguida coletado por filtração e secado, fornecendo 1,3-O-dibenzil-2-N-butiril-D-glucosamina (3,2 g, 85,7%). Este compos- to (2,5 g, 5,8 mmol, 1 eq.) foi apreendido em piridina (25 mL), seguido por adição de DMAP (0,04 g, 0,29 mmol, 0,05 eq.) e anidrido de butiri- la (2,3 g, 14,5 mmol, 2,5 eq.). Após agitar em temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reação foi vertida em água (250 mL) e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O material insolúvel foi coletado, lavado com água (50 mL) e éter de petróleo (50 mL), e secado, fornecendo 1,3-O-dibenzil-2-N-4,6-di-O-tributiril-D- glucosamina (2,9 g, 87,8%). O composto desse modo obtido (2,9 g) foi apreendido em MeOH (15 mL), seguido por adição de paládio-carbono (10%, 1,45 g) e ácido acético (15 mL) e hidrolisado sob atmosfera de hidrogénio (balão de hidrogênio) durante 48 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até a secura. O material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/100 a 1/30), fornecen- do o composto do título (1,3 9, 65,6%): *H RMN (CD3OD, 500 MHz) 5 ppm 0,78-1,03 (m, 9 H), 1,52-1,66 (m, 6 H), 2,18-2,31 (m, 6 H), 3,30 (s, 0,3 H), 3,62 (s, 0,7 H), 3,78-4,11 (m, 4,3 H), 4,63 (s, 0,3 H), 4,86 (t, 1 H), 5,07 (s, 0,8 H); ?C RMN (CD3OD, 125 MHz) ô ppm 12,67, 17,97, 18,98, 35,46, 35,58, 37,51, 37,53, 37,92, 54,38, 54,46, 57,51, 62,31, 69,00, 71,13, 71,49, 71,83, 91,17, 95,69, 172,87, 172,94, 173,55, 173,63, 173,86, 175,13, 175,21, 175,62; m/z (ESI*) 389,8.
Exemplo 17. Preparação de cloridrato de 2-N-butiril-1,3-di-O-(L-valil)- D-glucosamina (composto 17).
[0061] À 4,6-O-benzilideno-2-N-butiril-D-glucosamina (3,37 g, 10 mmol, 1 eq) em DMF (100 mL) foram adicionados N-Boc-L-valina (4,77 g, 22 mmol, 2,2 eq.), HOBt (4,05 g, 30 mmol, 3 eq.), EDCI (7,64 g, 40 mmol, 4 eq.), DIPEA (7,74 g, 60 mmol, 6 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, seguida por adição de água (50 mL) e acetato de etila (50 mL). A mistura foi bem agitada e a ca- mada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), e evaporada até a secura. O material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (EA/PE, 1/6), fornecendo 1,3-O-bis(N-Boc-L- valil)-2-N-butiril-glucosamina (2,0 g, 27,2%). O composto obtido acima (2,0 g, 2,7 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em DCM (20 mL), seguido por adição de HCl a 4 M em dioxano (2 mL). A mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 1 hora, e evaporada até a secura, forne- cendo o composto do título (1,1 g, 77,5%): *H RMN (D2O, 500 MHz) 5 ppm 0,87-1,16 (m, 15 H), 1,55-1,60 (m, 2 H), 2,22-2,58 (m, 4 H), 3,63- 4,01 (m, 4,5 H), 4,17-4,27 (m, 1,9 H), 4,53 (d, 0,6 H), 5,21-5,41 (m, 1 H), 6,27 (s, 0,6 H); ºC RMN (D2O, 125 MHz ) à ppm 12,79, 12,93, 16,30, 16,80, 17,11, 17,17, 17,42, 17,80, 18,64, 18,89, 29,02, 29,23, 37,36, 37,63, 50,09, 51,61, 58,28, 67,33, 68,05, 71,13, 73,91, 73,96, 91,03, 92,98, 168,75, 169,36, 171,87, 177,34; m/z (ESI*) 448,2. Exemplo 18. Preparação de 2-N-3,4-O-tributiril-D-glucosamina (com- posto 18).
[0062] A uma mistura de GICNBu (10 g, 40 mmol, 1 eq.) em tolue- no (100 mL) foram adicionados mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (0,76 g, 4 mmol, 0,1 eq.) e álcool benzílico (60 mL). A mistura foi refluxada em um aparato Dean-Stark para remover água durante 16 h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, agita- da, e seguida por adição de éter de petróleo (30 mL). Após agitar completamente, o material sólido foi coletado e novamente dissolvido em acetato de etila quente (100 mL). A solução de acetato de etila quente foi resfriada para a temperatura ambiente, e o material sólido foi coletado e secado, fornecendo 1-O-benzil-2-N-butiril-D-glucosamina (4,0 g, 29,4%). Este material (3,4 g, 10 mmol, 1 eq.) foi adicionado em piridina (50 mL). A mistura foi resfriada para O ºC sob atmosfera de nitrogênio, seguida por adição de DMAP (0,12 g, 1 mmol, 0,1 eq) e TBDMSCI (3,0 g, 20 mmol, 2 eq.), subsequentemente.
A mistura foi gradualmente aquecida para 50 ºC e agitada a 50 ºC durante 12h, e em seguida resfriada para r.t.
A mistura foi concentrada até a secura em um evaporador rotatório e o material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/30), fornecendo o correspon- dente intermediário, 1-O-benzil-2-N-butiril-6-O-(terc-butildimetilsilil-D- glucosamina, (2,0 g, 44,5%). O intermediário (4,5 9, 10 mmol, 1 eq.) foi adicionado à piridina (50 mL), seguida por adição de DMAP (0,129, 1 mmol, 0,1 eq.) e anidrido butírico (3,9 g, 25 mmol, 2,5 eq.). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi concentrada em um evaporador rotatório.
O material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/100), fornecendo 1-O-benail- 2-N-3,4-O-tributiril-6-O-(terc-butildimentilsilil)-D-glucosamina (5,9 9, 99,8%). O composto obtido acima (5,9 g, 10 mmol, 1eq.) foi dissolvido em metanol (50 mL) e ácido acético (50 mL), seguido por adição de Pd/C (paládio sobre carbono a 10%, 0,6 g), hidrolisado sob atmosfera de hidrogênio (balão de hidrogênio) durante 48 h.
A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi evaporado até a secura.
O material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/60), for- necendo o intermediário desbenzilado (4,0 g, 79,8%). Este intermediá- rio (1,5 g, 3,0 mmol, 1 eq.) foi apreendido em DCM (15 mL), seguido por adição de uma solução de HCl a 4 M em dioxano (1,5 mL). A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e evapo- rada até a secura, fornecendo o composto do título (1,1 g, 94,8%): *H RMN (CDz3OD, 500 MHz) 5 ppm 0,89-0,97 (m, 9 H), 1,54-1,67 (m, 6 H), 2,12-2,36 (m, 6 H), 3,52-3,64 (m, 1,5 H), 4,03-4,25 (m, 2,2 H), 4,39 (d, 0,5 H), 4,97-5,09 (m, 1,4 H), 5,19-5,36 (m, 1 H),7,62-7,76 (m, 0,5 H); 13C RMN (CD3OD, 125 MHz) 5 ppm 13,98, 19,30, 19,39, 20,34, 36,86, 37,02, 37,09, 38,78, 53,50, 53,66, 62,08, 64,38, 70,15, 70,61, 70,67,
72,41, 92,65, 92,82, 173,91, 174,66, 175,23, 176,14; m/z (ESI*) 389,9.
Exemplo 19. Preparação de cloridrato de 2-N-4-O-dibutiril-6-O-(L-valil)- D-glucosamina (composto 19).
[0063] A uma mistura de 1,3-O-dibenzil-2-N-butiril-D-glucosamina (4,29 g, 10 mmol, 1 eq.) em DMF (50 mL) foram adicionados N-Boc-L- valina (2,6 g, 12 mmol, 1,2 eq.), HOBt (4,05 g, 30 mmol, 3 eq.), EDCI (7,64 g, 40 mmol, 4 eq.) e DIPEA (7,74 g, 60 mmol, 6 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, seguida por adição de água (50 mL) e acetato de etila (50 mL) e agitada. A cama- da orgânica foi separada, lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), subsequentemente. O solvente foi removido e o material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (EA/PE, 1/6), fornecendo 1,3-O-dibenzil-2-N-butiril-6-O-(N-Boc-L-valil)-D-glucosamina (24 9, 35,5%). Este composto (1,4 g, 2,2 mmol, 1 eq.) foi apreendido em piri- dina (14 mL), seguido por adição de DMAP (0,02 g, 0,2 mmol, 0,1 eq.) e anidrido butírico (0,53 g, 3,3 mmol, 1,5 eq.); e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em um evaporador rotatório, o material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/100), fornecendo 1,3-O-dibenzil-2- N-4-O-dibutiril-6-O-(N-Boc-L-valil)-D-glucosamina (1,5 g, 99,8%). O composto obtido acima (1,7 g, 2,4 mmol, 1 eq.) foi adicionado a uma mistura de metanol (50 mL) e ácido acético (50 mL), seguido por adi- ção de paládio sobre carbono a 10% (0,2 g). A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 48 horas, em seguida filtrada. O sol- vente foi removido por evaporação rotatória; e o material residual foi purificado (coluna de sílica-gel; eluente MeOH/DCM, 1/30), fornecendo intermediário desbenzilado (1,15 g, 91,2 %). O intermediário (1,15 9g, 2,2 mmol, 1 eq.) foi tratado em DCM (15 mL) com uma solução de HCI a 4 M em dioxano (1,5 mL) em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi evaporada até a secura, fornecendo o composto do título
(0,99 g, 98,1%): *H RMN (CD;OD, 500 MHz) 5 ppm 0,94-0,98 (m, 6 H), 1,10 (t, 6 H), 1,62-1,67 (m, 4 H), 2,22-2,38 (m, 5 H), 3,67-6,97 (m, 3,2 H), 4,08-4,36 (m, 2,7 H), 4,73 (d, 0,3 H), 5,11 (d, 0,7 H); PC RMN (CD3O0D, 125 MHz) ô ppm 13,94, 13,97, 18,18, 18,44, 19,33, 30,82, 36,88, 38,78, 39,20, 55,75, 58,66, 59,51, 65,49, 68,28, 70,04, 72,33, 72,71, 92,51, 96,96, 169,87, 174,47, 176,67, 177,17; m/z (ESI*) 420,0. Exemplo 20. Preparação de 2-N-butiril-3-0-(2-(4- isobutilfenil)propanoil)-D-glucosamina (composto 20).
[0064] 1-O-benzil-4,6-O-benzilideno-2-N-butiril-D-glucosamina (4,27 g, 10 mmol, 1 eq.) foi adicionado ao DMF (50 mL), seguido por adição de ácido isobutírico (2,06 g, 10 mmol, 1 eq.), HOBt (4,05 g, 30 mmol, 1,5 eq.), EDCI (7,64 g, 40 mmol, 2 eq.) e DIPEA (7,74 g, 60 mmol, 3 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água (50 mL) e acetato de etila (50 mL) foram adicionados à mistura e agitados brevemente. A camada orgânica foi separada, la- vada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), subsequentemente. O solvente foi removido em um evaporador rotatório, e o material residu- al foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/50 a 1/40), fornecendo 1-O-benzil-4,6-O-benzilideno-2-N-butiril-3-0-(2-(4- isobutilfenil)propanoil)-D-glucosamina (5,0 g, 81,3%). Este composto (6,1 g, 10 mmol, 1 eq.) foi adicionado ao DCM (60 mL), seguido por adição de água (2 mL) e ácido trifluoroacético (22 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, e em seguida água (50 mL) foi adicionada. A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado e evapora- da até a secura. O material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/100 a 1/30), fornecendo 1-O-benzil-2-N- butiril-3-O-(2-(4-isobutilfenil)oropanoil)-D-glucosamina (5,1 g, 96,7%). O composto desse modo obtido (5,3 g, 10 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em metanol (25 mL), seguido por adição de paládio sobre carbono
(10%, 2,0 g) e ácido acético (25 mL). A mistura foi hidrolisada sob at- mosfera de hidrogênio (balão) durante 48 horas. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi evaporado até a secura. O material residual foi purifica- do sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/30 a 1/10), forne- cendo o composto do título (3,9 g, 89,2 %): ?"H RMN (CDCl3, 500 MHz) õ ppm 0,83-0,87 (m, 9 H), 1,41-1,52 (m, 5 H), 1,76-1,84 (m, 1 H), 1,96- 2,0 (m, 2 H), 2,40-2,41 (m, 2 H), 3,24-4,17 (m, 8 H), 4,62-5,24 (m, 2H), 5,64-6,07 (m, 1 H), 6,31-6,59 (m, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 7,15 (d, 2H); ºC RMN (CDCl3, 125 MHz) ô ppm 13,59, 18,86, 30,10, 38,17, 44,97, 52,23, 61,99, 69,43, 71,57, 73,78, 91,44, 127,14, 129,37, 137,39, 140,69, 174,04, 175,95; m/z (ESI*) 438,0.
Exemplo 21. Preparação de cloridrato de 2-N-butiril-3-O-(L-valil)-D- glucosamina (composto 21).
[0065] À N-Boc-L-valina (100 mg, 0,46 mmol, 1,1 eq.) em DMF (5 mL) foram adicionados 1-O-benzil-2-N-butiril-4,6-O-isopropilideno-D- glucosamina (150 mg, 0,40 mmol, 1 eq.), HOBt (65 mg, 0,48 mmol, 1,2 eq.), EDCI (115 mg, 0,60 mmol, 1,5 eq.) e DIPEA (1 mL), subsequen- temente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noi- te, diluída com acetato de etila (50 mL). A mistura foi lavada com água (3 x 50 mL), e concentrada até a secura. O material residual foi purifi- cado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/30 a 1/10), forne- cendo um sólido esbranquiçado (210 mg). Este material (210 mg) foi dissolvido em uma mistura de metanol (20 mL), DCM (2 mL) e água (1 mL). Após a adição de Pd(OH)2/C (0,5g ), a mistura foi agitada sob at- mosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. À mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado até a secura. O material residual foi apreendido em DCM (5 mL) contendo 1,50 mL de solução de HCl a 4 M em dioxano e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. O material sólido foi coletado por filtração, e secado sob vácuo a 60 ºC, fornecendo o composto do título (90 mg, 58,6%): '*H NMR
(CD3OD, 500 MHz) 5 ppm 0,93-0,97 (t, 3H), 1,03-1,32 (d, 6H), 1,59- 1,65 (m, 2H), 1,97-2,35 (m, 3H), 3,33-4,19 (m, 7,3H), 5,02-5,36 (m, 2,2H); ?C NMR (CD30D,125 MHz) 5 ppm 12,66, 16,68, 17,08, 18,77, 29,33, 37,51, 47,14, 48,16, 58,25, 68,57, 71,31, 76,13, 91,41, 167,80, 168,71; m/z (ES*) 349,6, (ES) 383,8. Exemplo 22. Preparação de 2-N-butiril-6-0-(2-(4- isobutilfenil)propanoil)-D-glucosamina (composto 22).
[0066] A uma mistura de GIcNBu (1,25 g, 5 mmol, 1 eq.) em DMF (15 mL) foram adicionados, em sequência, HOBt (810 mg, 6 mmol, 1,2 eq.), EDCI (1,45 mg, 6 mmol, 1,2 eq.), DIPEA (1 mL) e ibuprofeno (1,24 g, 6 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante a noite, e evaporada até a secura. O material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/30 a 1/10), fornecendo o composto do título (523 mg, 23,9 %): *H NMR (D2O, 500 MHz) 5 ppm 0,80-0,95 (m, 9H), 1,38-1,44 (m, 3H), 1,54-1,66 (m, 2H), 1,74-1,84 (m, 1H), 2,14-2,22 (t, 2H), 2,36-2,42 (d, 2H), 3,22-5,04 (m, 8H), 7,01-7,20 (m, 4H); ?C RMN (D2O, 125 MHz) 5 ppm 12,59, 17,70, 18,97, 30,00, 37,54, 44,63, 54,26, 63,58, 69,48, 70,85, 71,04, 71,09, 91,19, 95,75, 126,90, 128,95, 137,89, 140,30, 175,03, 175,08, 175,11, 175,77; m/z (ESI*) 438,0. Exemplo 23. Preparação de 2-N-3-O-dibutiril-D-glucosamina (compos- to 23).
[0067] 1-O-Benzi-2-N-butiril-D-glucosamina (3,4 g, 10 mmol, 1 eq.) foi adicionado em DMF (5 mL) e agitado, seguido por adição de (dime- toximetil)benzeno (6,1 g, 40 mmol, 4 eq.) e mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (0,19 g, 1 mmol, 0,1 eq.). A mistura foi agitada a 50 ºC durante 16 horas, resfriada para a temperatura ambiente e vertida em água (80 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora, e o material sólido foi coletado, lavado com água e éter de petróleo (em sequência, mL cada) e secado, fornecendo 1-O-benzil-4,6-O-benzilideno-2-N-
butiril-D-glucosamina (4,1 g, 96%). Este composto (4,27 g, 10 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em piridina (50 mL), seguido por adição de, enquan- to eficiente agitação foi aplicada, DMAP (0,12 g, 1 mmol, 0,1 eq.) e anidrido butírico (2,37 g, 15 mmol, 1,5 eq.). Após a conclusão da adi- ção, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas.
A mistura de reação foi vertida em água (300 mL) e a mistura foi agita- da em temperatura ambiente durante 1 h.
O material sólido foi coleta- do, lavado com água (50 mL) e em seguida com éter de petróleo (50 mL), e secado, fornecendo 1-O-benzil-4,6-O-benzilideno-2-N-3-O- dibutiril-D-glucosamina (4,5 g, 90,3%). Este composto (3 g, 6 mmol, 1 eq.) foi suspenso em DCM (58 mL), seguido por adição, enquanto a agitação foi aplicada, de água (1 mL) e ácido trifluoroacético (11 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min., e dilu- ída com água (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (50 mL), e evaporada até a secura.
O material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/100 a 1/30), fornecendo 1-O- benzil-2-N-3-O-dibutiril-D-glucosamina (21 g, 86,7%). O composto desse modo obtido (2,1 g, 5,1 mmol, 1 eq.) foi colocado em metanol (10 mL), seguido por adição de paládio sobre carbono (10%, 1,05 g) e em seguida ácido acético (10 mL). A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 48 h.
A mistura foi filtrada, e o filtrado foi evapo- rado até a secura.
O material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/30 a 1/10), fornecendo o composto do tí- tulo (0,45 g, 27,3%): *H RMN (CD3OD, 500 MHz) 5 ppm 0,90-0,95 (m, 6 H), 1,54-1,65 (m, 4 H), 2,10-2,17 (m, 2 H), 2,25-2,36 (m, 2 H), 3,36- 3,38 (m, 0,2 H), 3,48-3,58 (m, 1 H), 3,67-3,81 (m, 2 H), 3,85-3,90 (m, 1 H), 4,05-4,10 (m, 0,8 H), 4,59 (s, 0,2 H), 4,70 (d, 0,2 H), 4,99 (t 0,2 H), 5,06 (d, 0,8 H), 5,19-5,23 (m, 0,8 H), 7,60 (d, 0,8 H), 8,0 (d, 0,1 H); ºC RMN (CD3OD, 125 MHz) à ppm 12,62, 17,99, 18,94, 35,63, 35,72,
37,47, 37,52, 47,12, 47,63, 52,32, 61,01, 61,16, 68,50, 71,58, 73,40, 75,52, 76,48, 91,39, 95,27, 173,57, 174,01, 174,72, 174,80, 174,88; m/z (ESI-) 320,0. Exemplo 24. Preparação de 2-N-butiril-4,6-O-diisobutiril-D- galucosamina (composto 24).
[0068] 2-N-Butiril-1,3-O-dibenzil-D-glucosamina (2,5 g, 5,8 mmol, 1 eq.) foi apreendido em piridina (25 mL), seguido por adição de DMAP (0,04 g, 0,29 mmol, 0,05 eq.) e anidrido isobutírico (2,3 g, 14,5 mmol, 2,5 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, e em seguida vertida em água (250 mL). Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o material sólido foi coletado, lavado com água (50 mL) e em seguida com éter de petróleo (50 mL) e secado, fornecendo 2-N-butiril-1,3-O-dibenzil-4,6-O0- diisobutiril-D-glucosamina (2,9 g, 87,8%). Este composto (2,9 g, 5,1 mmol, 1 eq.) foi adicionado em metanol (15 mL), seguido por adição de Pd/C (10%, 1,45 g) e em seguida ácido acético (15 mL). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão de hidrogênio) du- rante 48 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi evaporado até a secura. O material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/100 a 1/30), fornecendo o composto do título (1,3 9, 65,6%): *H RMN (CD3OD, 500 MHz) ô ppm 0,94-0,98 (m, 3 H), 1,15- 1,18 (m, 12 H), 1,60-1,68 (m, 2 H), 2,20-2,26 (m, 2 H), 2,54-2,63 (m, 2 H), 3,63-4,18 (m, 5 H), 4,55-4,69 (m, 0,2 H), 4,91 (t, 1 H), 5,11 (d, 0,8 H); ?9C RMN (CD3OD, 125 MHz) 5 ppm 13,95, 19,25, 19,41, 20,28, 35,07, 35,12, 38,86, 39,24, 55,85, 58,94, 63,62, 68,76, 70,39, 72,12, 72,48, 73,27, 92,52, 96,99, 176,53, 177,52, 178,33; m/z (ESI*) 390,0. Exemplo “25. Preparação de —2-N-butiril-4,6-O-dihexanoil-D- glucosamina (composto 25).
[0069] 2-N-Butiril-1,3-O-dibenzil-D-glucosamina (2,5 g, 5,8 mmol, 1 eq.) foi apreendido em piridina (25 mL), seguido por adição de DMAP
(0,04 g, 0,29 mmol, 0,05 eq.) e anidrido hexanoico (3,1 g, 14,5 mmol, 2,5 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, e em seguida vertida em água (250 mL). Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o material sólido foi coletado, lavado com água (50 mL) e em seguida com éter de petróleo (50 mL) e secado, fornecendo 2-N-butiril-1,3-O-dibenzil-4,6-O0- dihexanoil-D-glucosamina (3,2 g, 87,2%). Este composto (3,2 g, 5,1 mmol, 1 eq.) foi adicionado em metanol (15 mL), seguido por adição de Pd/C (10%, 1,6 gd) e em seguida ácido acético (15 mL). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão de hidrogênio) duran- te 48 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado até a secu- ra. O material residual foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (MeOH/DCM, 1/100 a 1/30), fornecendo o composto do título (1,9 9, 84,0%): *H RMN (CD3OD, 500 MHz) 5 ppm 0,86-0,94 (m, 6 H), 1,11- 1,29 (m, 8 H), 1,57-1,64 (m, 4 H), 2,16-2,34 (m, 4 H), 2,50-2,59 (m, 0,5 H), 3,34 (s, 1 H), 3,60-4,18 (m, 4,2 H), 4,67 (t, 0,2 H), 4,88-5,12 (m, 1,6 H); ?C RMN (CD3;OD, 125 MHz) 5 ppm 13,94, 14,24, 19,18, 20,35, 32,39, 38,86, 38,91, 39,29, 55,79, 55,86, 63,68, 68,68, 68,83, 70,37, 72,57, 72,89, 92,56, 97,08, 174,45, 175,18, 176,53, 176,62, 177,60, 178,42; m/z (ESI*) 446,2.
Exemplo 26. Preparação de 2-N-6-O-dibutiril-D-glucosamina (compos- to 26).
[0070] EtaN (1,0 g, 10 mmol, 1 eq) foi adicionado ao uma solução de ácido butírico (0,88 g, 10 mmol, 1 eq) em THF (20 mL). A solução foi resfriada para O ºC sob atmosfera de N>, seguida por adição de clo- reto de 4-nitrobenzeno-1-sulfonila (2,2 g, 10 mmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. EtdN (1,0 g, mmol, 1 eq) foi adicionado à mistura de reação, seguido por adição de 2-N-butiril-1,3-di-O-benzil-D-glucosamina (4,3 g, 10 mmol, 1 eq) e DMAP (0,12 g, 1 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (elu- ente: MeEOH/DCM = 1/100-1/30) para fornecer 2-N-3-O-dibutiril-1,3-di- O-benzil-D-glucosamina (3,5 g, 70,1%). Pd/C (10%, 1,7 g) foi adicio- nado a uma solição de 2-N-3-O-dibutiril-1,3-di-O-benzil-D- glucosamina (3,5 g, 7,0 mmol, 1 eq) em MeOH (17 mL), seguido por adição de ácido acético (17 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de H2 durante 48 horas. A mistura foi filtrada. A filtração foi concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MgEOH/DCM = 1/100-1/30) para fornecer o composto do título (2,1 g, 94,2%); *H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,98 (tdd, J = 7,4, 5,4, 1,7 Hz, 6H), 1,59-1,75 (m, 4H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,42 — 3,35 (m, 1H), 3,67-3,77 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 10,8, 3,6 Hz, 1H), 3,94- 4,06 (m, 1H), 4,16-4,30 (m, 1H), 4,35-4,46 (m, 1H), 4,58-4,66 (d, J = 8,4 Hz, 0,2H), 5,07-5,11 (d, J = 3,6 Hz, 0,8H); m/z (ESI): 318,0. Exemplo 27. Preparação de 2-N-4-O-dibutiril-D-glucosamina (compos- to 27).
[0071] Et;SiH (11,2 g, 96,6 mmol, 10,0 eq) foi adicionado a uma solução de 1,3-di-O-benzil-4,6-O-benzilideno-2-N-butiril-D-glucosamina (5 g, 9,66 mmol, 1 eq) em DCM (100 mL). A mistura foi resfriada para O ºC sob atmosfera de N7, seguida por adição de BF3-Et2O (2,74 9, 19,320 mmol, 2,0 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. DCM (100 mL) e H2O (100 mL) foram adicionados à mis- tura de reação. A camada orgânica foi lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/50) para fornecer 1,3,6-tri-O-benzil-2-N-butiril- D-glucosamina (3,0 g, 60%). Anidrido butírico (1 g, 6,351 mmol, 1,1 eq) e DMAP (35 mg, 0,289 mmol, 0,05 eq) foram adicionados a uma solução de 1,3,6-tri-O-benzil-2-N-butiril-D-glucosamina (3 g, 5,773 mmol, 1 eq) em piridina (30 mL). A mistura foi agitada a 35 ºC durante 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O material resi- dual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: EA/PE = 1/50-1/10) para fornecer 1,3,6-tricO-benzil-2-N-4-O-dibutiril-D- glucosamina (1,85 g, 54,4%). AcCOH (9,25 mL) foi adicionado a uma solução de 1,3,6-tri-O-benzil-2-N-4-O-dibutiril-D-glucosamina (1,85 g, 3,137 mmol, 1 eq) em MeOH (9,25 mL), seguida por adição de 10% de Pd/C (1,4 g). A mistura foi agitada a 35ºC sob atmosfera de H2 durante 72 h. A mistura foi filtrada. A filtração foi concentrada sob pressão re- duzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeEOH/DCM = 1/100-1/30) para fornecer o composto do título (920 mg, 92%); *H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,92-1,09 (m, 6H), 1,59-1,80 (m, 4H), 2,16-2,56 (m, 4H), 3,51-3,66 (m, 2H), 3,84- 3,94 (m, 1H), 3,95-4,07 (m, 2H), 4,70 (d, J = 8,0 Hz, 0,07H), 4,81-4,89 (m, 1H), 5,18 (d, J = 3,5 Hz, 1H); ºC RMN (125 MHz, CD3;OD) 5 ppm 12,54, 17,98, 18,97, 35,60, 37,46, 54,46, 57,55, 61,14, 68,99, 69,71, 71,99, 91,06, 173,26, 175,14; m/z (ESI*) 320,0.
Exemplo 28. Preparação de 2-N-butiril-1-O-(2-(4-hidroxifenil)etil)-D- glucosamina (composto 30).
[0072] Anidrido acético (20,4 g, 200 mmol, 5 eq) foi adicionado a uma solução de 2-N-butiril-D-glucosamina (10 g, 40 mmol, 1 eq) em piridina (50 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite. A mistura foi evaporada em vácuo e purificada por cro- matografia de coluna rápida (eluente: DCM) para fornecer 1,3,4,6- tetra-O-acetil-2-N-butiril-D-glucosamina (14,5 g, 87,0%). Fenilmetana- mina (70 mL) foi adicionada a uma solução de 1,3,4,6-tetra-O-acetil-2- N-butiril-D-glucosamina (14,5 g, 35 mmol, 1 eq) em THF (70 mL) gota a gota a O ºC. A mistura foi agitada a O ºC durante 2 horas e concen- trada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: EA/PE = 1/30-1/2) para fornecer 3,4,6-tri-O-acetil-2-N- butiril-D-glucosamina (5,6 g, 43,1%). Uma solução de 3,4,6-tri-O-acetil- 2-N-butiril-D-glucosamina (5,2 g, 13,8 mmol, 1 eq) em DCM (26 mL) foi resfriada para O ºC sob atmosfera de N2. DBU (0,42 g, 2,7 mmol, 0,2 eq) foi adicionado à mistura de reação seguido por adição de 2,2,2- tricloroacetonitrila (7,0 g, 48,3 mmol, 3,5 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada em vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 0/100-1/100) para fornecer tricloroacetimidato de 3,4,6-tri-O-acetil-2-N-butirilamino-2-deóxi-D-glucopiranosila (5,2 9, 72,2%). Acetato de 4-(2-hidroxietil)fenila (0,87 9, 4,8 mmol, 1 eq) foi adicionado a uma solução de tricloroacetimidato de 3,4,6-tri-O-acetil-2- N-butirilamino-2-deóxi-D-glucopiranosila (2,5 g, 4,8 mmol, 1 eq) em DCM (100 mL). A mistura de reação foi resfriada para -20 ºC sob at- mosfera de N>. A mistura foi agitada a -20 ºC durante 2 horas e con- centrada em vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia de colu- na rápida (eluente: EA/PE = 1/10-1/1) para fornecer 2-N-butiril-3,4,6- tri-O-acetil-1-O-(2-(4-acetoxifenil)etil-D-glucosamina (500 mg, 19,4%). MeONa (50,4 mg, 0,9 mmol, 1 eq) foi adicionado a uma solução de 2- N-butiril-3,4,6-tri-O-acetil-1-0-(2-(4-acetoxifenil)etil)-D-glucosamina
(500 mg, 0,9 mmol, 1 eq) em MeOH (5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada em vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/10-1/5) para fornecer o composto do título (300 mg, 87,0 %). ?*H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,0 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,64-1,69 (m, 2H), 2,18 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,28-3,32 (m, 1H), 3,47 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,61-3,73 (m, 3H), 3,90 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,06-4,10 (m, 1H), 4,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,70 (d, y = 7,3 Hz, 2H), 7,05 (d, Jy = 7,3 Hz, 2H); ºC RMN (125 MHz, CD30D) à ppm 12,78, 18,80, 34,02, 37,89, 55,22, 60,73, 69,98, 70,57,
73,77, 75,79, 100,93, 115,18, 130,07, 130,83, 153,66, 177,26; m/z (ESI*): 369,9.
Exemplo 29. Preparação de 2-N-butiril-6-O-(2-hidroxibenzoil)-D- glucosamina (composto 41).
[0073] Carbonato de potássio (50,78 g, 651 mmol, 3 eq) foi adicio- nado a uma solução de ácido 2-hidroxibenzoico (30 g, 217 mmol, 1 eq) em acetona (300 mL), seguido por adição de (bromometil)Denzeno (37,15 g, 217 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 50 ºC durante 16 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: EA/PE = 1/10-1/1) para fornecer benzil 2-(benzilóxi)benzoato (24 9, 34,7% de produção). H2O (10 mL) foi adicionado a uma solução de benzil 2-(benzilóxi)benzoato (20 g, 62,8 mmol, 1 eq) e NaOH (7,54 9, 188,5 mmol, 1 eq) em etanol (100 mL). A mistura de reação foi agitada a 80 ºC durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão redu- zida. H2O (50 mL) foi adicionado à mistura. A fase aquosa foi lavada com DCM (50 mL x 3) e HCl a 1 N foi adicionado à fase aquosa para ajustar pH para 4 e a fase aquosa foi lavada com DCM (50 mL x 3). À camada orgânica foi lavada por salmoura (50 mL) e secada (Na2SOy). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para forne- cer ácido 2-(benzilóxi)benzoico (13 g, 92,8% de produção) como um sólido amarelo. Di(1H-imidazol-1-il)metanona (12,87 9, 79,4 mmol, 1,1 eq) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(benzilóxi)benzoico (16,5 9, 72,3 mmol, 1 eq) em THF (200 mL) sob N2. A mistura foi agitada a ºC durante 1 h. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, purificada por cromatografia de coluna rápida (eluente: EA/PE = 1/10-1/1) para fornecer (2-(benzilóxi)fenil)(1H-imidazol-1- i)metanona (12,5 g,60 % de produção ) como um óleo. Uma mistura de 1,3-di-O-benzil-2-N-butiril-D-glucosamina (17,52 g, 40,8 mmol, 1 eq) e DBU (1,24 g, 8,14 mmol, 0,2 eq) em MeCN (200 mL) foi agitada a 50 ºC durante 20 minutos sob N7, seguida por adição de (2- (benzilóxi)fenil)(1 H-imidazol-1-il)netanona (12,5 g, 45 mmol, 1,1 eq). A mistura foi agitada a 50 ºC durante 16 horas, concentrada sob pres- são reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-3/100) para fornecer 1,3- di-O-benzil-6-(2-benziloxibenzoil)-2-N-butiril-D-glucosamina (17,3 9, 66,28% de produção) como um sólido branco. A uma solução do com- posto (3,5 g, 5,4 mmol, 1 eq) obtido acima em MeOH (25 mL) e ACOH (25 mL) foi adicionado Pd/C (2 g, 10%, úmido) sob H2. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 32 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/30) para fornecer o composto do título (1,05 g, 50% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,70 (dt, J = 14,5, 7,5 Hz, 2H), 2,28 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,58 - 4,25 (m, 3H), 4,51- 4,64 (m, 1H), 4,69 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,72 - 5,55 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 20,5 Hz, 8 Hz, 2H), 7,53 (t, J =7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), *?C RMN (125 MHz, CD3OD) à ppm 175,69, 175,17, 169,74, 161,35, 135,46, 129,79, 118,88, 116,97, 112,26, 95,77, 91,31, 74,45, 73,84, 71,25, 71,08, 70,86, 69,32, 64,18, 64,06, 57,24, 54,34, 37,91, 37,50, 18,95, 12,54. m/z (ESI+): 369,9.
Exemplo 30. Preparação de 6-O-(1-admantanoacetil)-2-N-butiril-D- glucosamina (composto 56).
[0074] Et3N (1,0 g, 10 mmol, 1 eq) foi adicionado a uma solução de ácido 1-adamantilacético (1,94 g, 10 mmol, 1 eq) em THF (20 mL). A solução foi resfriada para O ºC sob atmosfera de N>, seguida por adição de cloreto de 4-nitrobenzeno-1-sulfonila (2,2 g, 10 mmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Et3N (1,0 g, 10 mmol, 1 eq) foi adicionado à mistura de reação, segui- do por adição de 2-N-butiril-1,3-di-O-benzil-D-glucosamina (4,3 g, 10 mmol, 1 eq) e DMAP (0,12 g, 1 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, e concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/30) para fornecer 6-O-(1- admantanoacetil)-2-N-butiril-1,3-di-O-benzil-D-glucosamina — (4,6 9, 76,3%). Pd/C a 10% (2,3 g) foi adicionado a uma solução de 6-O-(1- admantanoacetil)-2-N-butiril-1,3-di-O-benzil-D-glucosamina (4,6 g, 7,6 mmol, 1 eq) em MeOH (23 mL), seguida por adição de ácido acético (23 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de H> durante 48 horas. A mistura foi filtrada. A filtração foi concentra- da sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por croma- tografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/30) para fornecer o composto do título (2,4 g, 75,0%); *H RMN (400 MHz, CD3O0D) 5 ppm 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,65-1,80 (m, 14H), 1,98-2,28 (m, 7H), 3,34—4,48 (m, 6,2H), 5,11 (d, J = 3,1Hz 0,8H); ºC RMN (125 MHz, CD3OD) 5 ppm 12,57, 18,98, 28,69, 32,38, 36,35, 36,43, 37,50, 41,91, 42,07, 48,51, 54,29, 62,90, 69,37, 71,04, 71,13, 91,22, 172,05, 175,12; m/z (ESI*): 426,0. Exemplo 31. Preparação de 4,6-di-O-butiril-2-N-(butiril-i7)-D- glucosamina (composto 68).
[0075] Seguindo o mesmo procedimento no Exemplo 16, o com- posto do título foi preparado. *H RMN (CD3OD, 500 MHz) 5 ppm 0,78- 1,03 (m, 6 H), 1,52-1,66 (m, 4 H), 2,18-2,31 (m, 4 H), 3,30 (s, 0,3 H), 3,62 (s, 0,7 H), 3,78-4,11 (m, 4,3 H), 4,63 (s, 0,3 H), 4,86 (t, 1 H), 5,07 (s, 0,8 H); 9C RMN (CD3;OD, 125 MHz) 5 ppm 13,96, 19,33, 36,83, 36,94, 55,75, 58,90, 62,25, 63,80, 70,34, 72,50, 72,88, 73,46, 92,56, 97,06, 174,35, 175,07, 176,66; m/z (ESI*) 397,1. Exemplo 32 Preparação de 4,6-O-benzilideno-2-N-butiril-D- glucosamina (composto 72).
[0076] (Dimetoximetil)benzeno (30,5 g, 200,594 mmol, 10 eq) foi adicionado a uma solução de GICNBu (5,0 g, 20,059 mmol, 1 eq) em DMF (50 mL), seguido por adição de mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (0,191 g, 1,003 mmol, 0,05 eq). A mistura de reação foi agitada a 50 ºC durante 16 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e vertida em H2O (250 mL). A mistura foi agita- da em temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido foi filtrado, em seguida lavado com H2O (50 mL) e PE (100 mL) e secado para forne- cer o composto do título (5,22 g, 77,0%); *H RMN (500 MHz, CD3OD) ô ppm 0,93-1,09 (m, 3H), 1,62-1,80 (m, 2H), 2,20-2,38 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,74-3,87 (m, 1H), 3,97 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,01-4,10 (m, 1H), 4,18-4,39 (m, 1H), 4,76 (d, J = 7,5 Hz, 0,19H), 5,17 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 7,35-7,47 (m, 4H), 7,55-7,57 (m, 2H). Exemplo 33. Preparação de 6-O-isopropiloxicarbonil-2-N-butiril-D- glucosamina (composto 73).
[0077] GIcNBu (2,49 g, 10 mmol, 1,0 eq) foi dissolvida em piridina (25 mL), resfriado para O ºC sob atmosfera de No. À solução fria foi adicionado carbonocloridato de isopropila (1,2 g, 10 mmol, 1,0 eg). À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noi- te, e concentrada em vácuo. O material residual foi purificado por cro- matografia de coluna rápida (eluente: MeEOH/DCM = 1/100-1/20) para fornecer o composto do título (2,01 g, 60,0%); *H RMN (CD3OD, 500 MHz) 5 ppm 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,30 (d, J = 6,5Hz, 6H), 1,65-1,72 (m, 2H), 2,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,74 (t, J= 9,4 Hz, 1H), 3,88-3,91 (m, 1H), 4,00-4,03 (m, 1H), 4,27-4,30 (m, 1H), 4,41- 4,4 (m, 1H), 4,83-4,90 (m, 1H), 5,11 (d, J = 3,4 Hz, 1H); ºC RMN (CD3OD, 125 MHz) 5 ppm 12,56, 13,05, 18,97, 20,57, 37,48, 54,25, 66,54, 69,33, 71,04, 71,64, 91,20, 154,89, 175,13; m/z (ESI*): 335,9. Exemplo 34. Preparação de 2-N-1,4,6-tri-O-tetrabutiril-D-glucosamina composto 74).
[0078] Imidazol (3,18 g, 46,785 mmol, 2,0 eq) foi adicionado a uma solução de 1-O-benzil-4,6-O-benzilideno-2-N-butiril-D-glucosamina (10,0 g, 23,392 mmol, 1,5 eq) em DMF (100 mL). A mistura foi resfria- da para O ºC sob atmosfera de N>, seguida por adição de TBSCI (5,29 g, 35,089 mmol, 1,5 eq). A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante 16 horas.
Acetato de etila (100 mL) e H2O (100 mL) foram adicionados à mistura de reação.
A camada orgânica foi lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 *3 mL) e concentrada sob pressão reduzida.
O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: EA/PE = 1/20-1/5) para fornecer 1-O- benzil-4,6-O-benzilideno-3-O-(terc-butildimetilsilil)-2-N-butiril-D-
glucosamina (10,0 g, 78,9%). PtO> (3 g) foi adicionado a uma solução de 1-O-benzil-4,6-O-benzilideno-3-O-(terc-butildimetilsilil)-2-N-butiril-D- glucosamina (10 g, 18,459 mmol, 1 eq) em MeOH (100 mL). A mistura foi agitada a 30 ºC sob atmosfera de H2> durante 48 horas.
A mistura foi filtrada.
A filtração foi concentrada sob pressão reduzida.
O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/50-1/10) para fornecer 3-O-(terc-butildimetilsilil)-2-N- butiril-D-glucosamina (4,8 g, 71,6%). Anidrido butírico (6,89 g, 43,574 mmol, 3,3 eq) e DMAP (81 mg, 0,660 mmol, 0,05 eq) foram adiciona- dos a uma solução de 3-O-(terc-butildimetilsilil)-2-N-butiril-D- glucosamina (4,8 g, 13,204 mmol, 1,0 eq) em piridina (48 mL). A mistu- ra foi agitada a 35 ºC durante 16 horas.
A mistura foi concentrada sob pressão reduzida.
O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: EA/PE = 1/20-1/5) para fornecer 3-O-(terc- butildimetilsilil)-1,4,6-tri-O-2-N-tetrabutiril-D-glucosamina (6,5 g, 85,8%). O composto obtido (6,5 g, 11,328 mmol, 1 eq) foi dissolvido em DCM (65 mL), seguido por adição de HCI a 4 M em 1,4-dioxano (6,5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada sob pressão reduzida.
O material residual foi puri- ficado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM =
1/100-1/50) para fornecer o composto do título (4,5 g, 86,5%); *H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,87-1,08 (m, 12H), 1,57-1,78 (m, 8H), 2,15-2,52 (m, 8H), 3,86-3,94 (m, 1H), 3,98-4,05 (m, 1H), 4,05-4,13 (m, 1H), 4,13-4,19 (m, 1H), 4,19-4,29 (m, 1H), 5,02 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 0,25H); "ºC RMN (125 MHz, CD3OD) 5 ppm 12,52, 12,59, 17,86, 17,92, 18,91, 19,41, 35,21, 35,36, 35,43, 37,24, 37,86, 53,00, 53,46, 61,82, 68,57, 70,07, 70,65, 89,90, 171,90, 172,69, 173,42, 175,27; m/z (ESI*) 481,9 (M+Na). Exemplo 35. Preparação de 1-O-benzil-2-N-butiril-D-glucosamina composto 75).
[0079] AcCl (21,4 g, 272,808 mmol, 3,4 eq) foi adicionado a uma solução de GIcNBu (20,0 g, 80,238 mmol, 1,0 eq) em BnOH (200 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora, em seguida a 70 ºC durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão a vácuo. EtOH (200 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 0,5 h. A mistura foi filtrada e secada para fornecer o composto do título (4,7 g). A filtração foi concentrada para 100 mL sob pressão reduzida, seguida por adição de iPr2O (200 mL). A mistura foi agitada durante 0,5 hora e a segunda colheita do composto do título (15,21 g) foi obtida (por filtração e secagem). A produção total foi 73,1%. !H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,51-1,78 (m, 2H), 2,23 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,09 (dd, J = 10,5, 3,5 Hz, 0,19H), 3,38- 3,47 (m, 1H), 3,67-3,81 (m, 3H), 3,81-3,91 (m, 2H), 3,95 (dd, J = 11,0, 3,5 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,36 (d, Jy = 3,5 Hz, 0,14H), 7,18-7,54 (m, 5H); ?9C RMN (125 MHz, CD3;OD) ô ppm 12,63, 18,97, 37,43, 53,88, 54,82, 60,82, 61,32, 68,68, 70,03, 70,37, 71,03, 71,19, 71,95, 72,68, 89,40, 96,10, 127,44, 127,94, 127,98, 137,52, 175,08; m/z (ESI) 337,9. Exemplo 36. Preparação de 2-N-butiril-1,3-di-O-benzil-D-glucosamina (composto 76).
[0080] BnBr (11,15 g, 65,210 mmol, 2,2 eq) foi adicionado a uma solução de 4,6-O-benzilideno-2-N-butiril-D-glucosamina (10,0 9, 29,641 mmol, 1,0 eq) em DMF (150 mL). A mistura foi resfriada para - ºC sob atmosfera de N,, seguida por adição de NaH (3,2 g, 80,031 mmol, 2,7 eq, 60% em óleo mineral). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. EA (200 mL) e H2O (200 mL) foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi lavada com H2O (100 mL) e salmoura (100 x 3 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: EA/PE = 1/100-1/50) para fornecer 4,6-O- benzilideno-2-N-butiril-1,3-di-O-benzil-D-glucosamina (11,5 g, 75,0%). H2O (3,45 mL) foi adicionado a uma solução de 4,6-O-benzilideno-2-N- butiril-1,3-di-O-benzil-D-glucosamina (11,5 g, 22,217 mmol, 1,0 eq) em TFA (46 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida adicionada em H2O (115 mL). A mistura foi agitada durante 0,5 hora, filtrada e a massa filtrante foi adicionada ao bicarbo- nato de sódio saturado (115 mL). A mistura foi agitada durante 0,5 ho- ra, filtrada e a massa filtrante foi adicionada em EA (11,5 mL) e PE (115 mL). A mistura foi agitada a 50 ºC durante 1 hora, filtrada e a massa filtrante foi secada para fornecer o composto do título (6,1 9, 64%); *H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,87-0,98 (m, 3H), 1,54-1,67 (m, 2H), 2,07-2,23 (m, 2H), 3,52-3,65 (m, 1H), 3,71-3,83 (m, 3H), 3,85- 4,01 (m, 1H), 4,07-4,18 (m, 1H), 4,52-4,60 (m, 1H), 4,63-4,74 (m, 1H), 4,81 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,86 (d, JU = 3,5 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 7,24- 7,49 (m, 10H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 0,415H); ºC RMN (125 MHz, CD30D) à ppm 12,63, 18,97, 37,43, 53,88, 54,82, 60,82, 61,32, 68,68, 70,03, 70,37, 71,03, 71,19, 71,95, 72,68, 89,40, 96,10, 127,44, 127,94, 127,98, 137,52, 175,08; m/z (ESI*) 430,1.
Exemplo 37. Preparação de 2-N-butiril-3-O-ciclo-hexilaminocarbonil-6- O-(4-ciclo-hexailamino-4-0x0-butiril)-D-glucosamina (composto 77).
[0081] DMAP (0,12g, 1 mmol, 0,1 eq) foi adicionado a uma solu- ção de 2-N-butiril-1,3-di-O-benzil-D-glucosamina (4,3 g, 10 mmol, 1 eq) em piridina (43 mL), seguida por adição de di-hidrofuran-2,5-diona (1,0 9, 10 mmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (elu- ente: MeOH/DCM = 1/20-1/10) para fornecer 2-N-butiril-1,3-di-O- benzil-6-O-(4-hidróxi-4-0x0-butiril)-D-glucosamina (3,0 g, 56,7%). DCC (1,4 g, 6,8 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a uma solução de 2-N-butiril- 1,3-di-O-benzil-6-O-(4-hidróxi-4-0x0-butiril)-D-glucosamina (3,0 g, 5,7 mmol, 1,0 eq) em DCM (30 mL), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (elu- ente: MeOH/DCM = 1/100-1/40) para fornecer 2-N-butiril-1,3-di-O- benzil-4-O-ciclo-hexilaminocarbonil-6-O-(4-ciclo-hexilamino-4-0x0- butiril)-D-glucosamina (3,0 g, 73,0%). Pd/C a 10% (1,5 g) foi adiciona- do a uma solução do composto obtido acima (3,0 g, 4,1 mmol, 1 eq) em MeOH (15 mL), seguido por adição de ácido acético (15 mL). À mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de H2 du- rante 48 horas. A mistura foi filtrada. A filtração foi concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/30) para fornecer o composto do título (2,0 g, 88,5%); *H RMN (CD3OD, 500 MHz) 5 ppm 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11-1,99 (m, 21H), 2,01 (s, 2H), 2,66-2,68 (m, 4H), 3,33-4,60 (m, 8,44H), 5,08 (s, 0,78H), 7,76 (s, 0,57H), 8,23 (s, 0,76H); ºC RMN (CD3OD, 125 MHz) ô ppm 12,64, 19,00, 24,63, 28,77, 37,52, 37,57, 50,36, 50,48, 51,00, 54,19, 63,85, 69,28, 70,84, 71,07, 71,17, 91,22, 95,77, 154,25, 154,33, 170,08, 173,02, 175,09, 175,17, 175,71; m/z (ESI*): 556,3.
Exemplo 38. Preparação de 2-N-butiril-4,6-di-O-pentanoil-D-
glucosamina (composto 78).
[0082] Anidrido pentanoico (2,23 g, 12 mmol, 3 eq) foi adicionado a uma solução de 2-N-butiril-1,3-di-O-benzil-D-glucosamina (2 g, 4 mmol, 1 eq) e DMAP (0,025 g, 0,2 mmol, 0,05 eq) em piridina (10 mL). A mistura foi agitada a 35 ºC durante 16 horas. Piridina foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido por álcool! etílico (30mL) e adicionado a H2O (150 mL), e o sólido foi coletado e secado, forne- cendo 2-N-butiril-1,3-di-O-benzil-4,6-di-O-pentanoil-D-glucosamina (2,3 9, 92% de produção) como um sólido amarelo claro. O composto obti- do acima (2,3 g, 4 mmol, 1 eq) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e AcCOH (10 mL), e a solução foi adicionada ao Pd/C (1,2 g, 10%, úmido) sob H2. A mistura foi agitada a 25ºC durante 40 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/30) para fornecer o composto do título (1 g, 60% de produ- ção). *H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 5,15 (s, 0,82H), 4,70 (s, 0,16H), 4,26 — 4,03 (m, 3H), 3,99 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 0,48H), 2,50 — 2,34 (m, 4H), 2,26 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,77 — 1,57 (m, 6H), 1,41 (s, 4H), 0,98 (d, J = 7,1 Hz, 9H). ºC RMN (125 MHz, CD3OD) 5 175,13, 173,79, 173,05, 95,66, 91,15, 72,05, 71,47, 71,07, 68,94, 67,27, 62,41, 57,50, 54,36, 37,88, 37,44, 33,35, 33,23, 26,61, 21,84, 18,95, 12,66, 12,53. m/z (ESI*) 417,9. Exemplo 39. Preparação de 2-N-butiril-4,6-di-O-(4-hidróxi-4-0x0- butiril)-D-glucosamina (composto 79).
[0083] O di-hidrofuran-2,5-diona (3 g, 30 mmol, 3 eq) foi adiciona- do a uma solução de 2-N-butiril-1,3-di-O-benzil-D-glucosamina (4,29 g, mmol, 1 eq) e DMAP (0,06 g, 0,5 mmol, 0,05 eq) em piridina (22 mL). A mistura foi agitada a 35 ºC durante 16 horas. Piridina foi remo- vida sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cro- matografia de coluna rápida (eluente: MeEOH/DCM = 1/100-1/20) para fornecer 2-N-butiril-1,3-di-O-benzil-4,6-di-O-(4-hidróxi-4-0x0-butiril)-D- glucosamina (1,6 g, 25,8% de produção) como um sólido branco. O composto obtido acima (1,5 g, 2 mmol, 1 eq) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e ACOH (10 mL), seguido por adição de Pd/C (0,75 g 10%, úmido) sob H2. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 40 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeEOH/DCM = 1/100-1/10) para fornecer o composto do título (0,518 g, 57,68% de produção) como um sólido branco. *H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 5,16 (s, 0,81H), 4,71 (d, J = 6,0 Hz, 0,19H), 4,19 (t, J = 16,4 Hz, 3H), 3,99 (s, 1H), 3,93 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,65 (s, 0,45H), 2,65 (t, J = 20,7 Hz, 9H), 2,27 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 34,1 Hz, 2H), 1,00 (s, 3H). **C RMN (126 MHz, CD3;OD) 5 175,16, 174,85, 172,60, 172,10, 91,10, 72,04, 68,86, 67,12, 62,89, 62,85, 54,22, 48,45, 37,90, 37,45, 31,66, 29,34, 28,82, 28,67, 28,59, 28,45, 22,33, 18,97, 13,04, 12,54. m/z (ESI*) 449,9, m/z (ESI) 447,9. Exemplo 40. Preparação de 2-O-butiril-4,6-di-O-propanoil-D- galucosamina (composto 80).
[0084] Anidrido propiônico (1,56 g, 12 mmol, 3 eq) foi adicionado a uma solução de N-butiril-1,3-di-O-benzil-D-glucosamina (2 g, 4 mmol, 1 eq) e DMAP (0,025 g, 0,2 mmol, 0,05 eq) em piridina (10 mL). A mis- tura foi agitada a 35 ºC durante 16 horas. Piridina foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido por álcool etílico (30 mL) e adicionado a H2O (150 mL), o sólido foi coletado e secado para forne- cer N-butiril-1,3-di-O-benzil-4,6-di-O-propanoil-D-glucosamina (1,5 g, 65% de produção) como um sólido branco. Este sólido branco (1,59, 2 mmol, 1 eq) foi dissolvido em MeOH (7,5 mL) e ACOH (7,5 mL), segui- do por adição de Pd/C (0,75 g 10%, úmido) sob H2. A mistura foi agi- tada a 25 ºC durante 40 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/30) para fornecer o composto do título (0,596 g, 82,54% de produção) como um sólido branco. *H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 5,16 (d, J = 3,4 Hz, 0,87H), 4,95 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 7,8 Hz, 0,09H), 4,25 (dd, J = 12,1, 4,6 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 12,1, 2,2 Hz, 1H), 4,00 m, 1H), 3,94 — 3,87 (m, 1H), 2,49 — 2,36 (m, 4H), 2,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,69 (dd, J = 14,8, 7,4 Hz, 2H), 1,17 (td, J = 7,6, 3,8 Hz, 6H), 1,04 — 0,94 (m, 3H). *?C RMN (126 MHz, CD3OD) 5 175,14, 174,47, 173,82, 91,15, 71,56, 68,91, 67,30, 62,42, 54,33, 37,44, 26,91, 26,77, 18,96, 12,53, 7,93, 7,91. m/z (ESI*) 361,9.
Exemplo 41. Preparação de 2-N-(butiril-t7)-D-glucosamina (composto 81).
[0085] A uma suspensão de cloridrato de glucosamina (2,59, 11,59 mmol, 1 eq) em piridina (50 mL), HMDS (24,2 mL, 115,9 mmol, 10 eq) foi adicionado seguido por TMSCI (14,7 mL, 115,9 mmol, 10 eq). À mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 ho- ras. A mistura foi evaporada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna rápida (eluente: EA/PE = 1/30-1/10) para fornecer 1,3,4,6- tetra-O-trimetilsili-D-glucosamina (4,0 g, 85,6%). Ácido butírico-a7 (0,771 g, 8,1 mmol, 1 eq) foi adicionado a uma solução de 1,3,4,6- tetra-O-trimetilsilil-D-glucosamina (3,8 g, 8,1 mmol, 1 eq) em DCM (38 mL), seguido por adição de DCC (2,01 g, 9,7 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi evapo- rada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna rápida (eluen- te: EA/PE = 1/30-1/15) para fornecer 2-N-butiril-1,3,4,6-tetra-O- trimetilsili-D-glucosamina (3,0 g, 67,8%). O composto obtido acima (3,0 g, 5,5 mmoL, 1 eq) foi dissolvido em DCM (30 mL), seguido por adição de HCl a 4 M em dioxano (1 mL). A mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 3 horas e concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (1,4 g, 99,9%); *H RMN (400 MHz, D2O) 5 ppm 3,38-3,50 (m, 1,67H), 3,61-3,87 (m, 4,63H), 4,65 (d, J= 8,0 Hz, 0,4H), 5,14 (d, J= 3,0 Hz, 0,6H); ?ºC RMN (125 MHz, D2O) 5 ppm 53,94, 56,50, 60,57, 60,72, 69,90, 70,12, 70,52, 71,53, 90,85, 94,96, 177,64, 177,87; m/z (ESI): 255,0. Exemplo 42. Preparação de cloridrato de 6-O-(4-aminobutiril)-2-N- butiril-D-glucosamina (composto 82).
[0086] HCl a 4 M/dioxano (0,8 mL, 3,2 mmol, 2 eq) foi adicionado a uma solução de 6-O-(4-terc-butiloxicarbonilaminobutiril)-2-N-butiril-D- glucosamina (700 mg, 1,6 mmol, 1 eq) em dioxano (15 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, algum sólido apareceu, e o solvente foi removido. O material residual foi dissolvido com água e secado a -40 ºC sob vácuo para fornecer o composto do título (400 mg, 67,1%); *H RMN (500 MHz, D20) 5 5,13 (d, J = 3,5 Hz, 0,35H), 4,47 — 4,22 (m, 1,35H), 4,07 — 3,93 (m, 0,42H), 3,84 (dd, J = 10,6, 3,2 Hz, 1,02H), 3,72 (dd, J = 10,7, 9,1 Hz, 1,18H), 3,67 — 3,54 (m, 1,25H), 3,56 — 3,32 (m, 1,45H), 3,00 (s, 2H), 2,53 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 2,22 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,00 — 1,81 (m, 2H), 1,56 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,85 (dt, J = 11,5, 5,7 Hz, 3H); *C RMN (125 MHz, D2O) 5 177,81, 177,56, 176,90, 174,60, 95,02, 90,92, 73,51, 73,27, 70,36, 70,11, 69,84, 69,23, 63,49, 62,51, 60,62, 56,42, 55,32, 53,89, 38,68, 37,94, 37,53, 30,53, 21,96, 18,97, 12,62.; m/z (ESI) 370,9. Exemplo 43. Preparação de cloridrato de 6-O-(4-aminobutiril)-2-N-4-O- dibutiril-D-glucosamina (composto 83).
[0087] Anidrido butírico (2 9, 12,6 mmol, 3,15 eq) foi adicionado a uma solução de 6-O-(4-terc-butoxiaminobutiril)-1,3-di-O-benzil-2-N- butiril-D-glucosamina (3 g, 4,9 mmol, 1 eq) e DMAP (25 mg, 0,2 mmol, 0,05 eq) em piridina (30 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, piridina foi removida e dissolvida com DCM, a camada orgânica lavada com água e solução de bicarbonato de sódio saturada e secada com sulfato de magnésio anidroso. A ca-
mada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O material resi- dual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/50) para fornecer 6-O-(4-terc- butoxiaminobutiril)-1,3-di-O-benzil-2-N-4-O-dibutiril-D-glucosamina — (3 9, 89%). O composto desse modo obtido (3 g, 8,1 mmol, 1 eq) foi dis- solvido em MeOH (15 mL) e ácido acético (15 mL), seguido por adição de Pd/C (10%, 1,2 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de H2 durante 48 horas. A mistura foi filtrada. A filtração foi concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/50) para fornecer 6-O-(4-terc-butoxiaminobutiril)-2-N-4-O- dibutiril-D-glucosamina (2 g, 90%). Este derivado de Boc (1 g, 2 mmol, 1 eq) foi dissolvido em DCM (40 mL), seguido por adição de HCl a 4 M/dioxano (1 mL, 4 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, algum sólido apareceu, e o solvente foi re- movido. O material residual foi dissolvido com água e secado a -40 ºC sob vácuo para fornecer o composto do título (380 mg, 43,4%); 'H RMN (500 MHz, D20) 5 5,19 (d, J = 3,0 Hz, 0,62H), 4,92 (t, J= 9,4 Hz, 0,9H), 4,31 (td, J = 12,9, 3,1 Hz, 0,98H), 4,21 (d, J = 10,1 Hz, 0,61H), 4,12 (dd, J = 27,3, 12,6 Hz, 0,94H), 3,97 — 3,88 (m, 1,23H), 3,85 (d, J = 9,7 Hz, 0,32H), 3,78 — 3,69 (m, 0,69H), 3,02 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 — 2,48 (m, 2H), 2,38 (dd, J = 9,1, 5,1 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04 — 1,84 (m, 2H), 1,67 — 1,45 (m, 4H), 0,95 — 0,76 (m, 6H); *9C RMN (125 MHz, D2O0) 5 177,84, 177,61, 175,71, 174,32, 95,15, 90,97, 71,45, 71,20, 70,58, 70,24, 68,40, 67,16, 62,38, 56,43, 53,83, 38,65, 37,92, 37,51, 35,69, 30,53, 21,94, 18,96, 17,89, 12,77, 12,57; m/z (ESI) 440,8.
Exemplo 44. Preparação de 6-O-(4-terc-butoxicarbonilaminobutiril)-2- N-butiril-D-glucosamina (composto 84).
[0088] Trietilamina (15 mL, 108 mmol, 1,25 eq) foi adicionado a uma solução de ácido 4-aminobutanoico (9 9g, 87 mmol, 1 eq) e (BOC)2O (20,9 g, 96 mmol, 1,1 eq) em MeOH (200 mL). A mistura foi agitada a 50 ºC durante 2 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/50-1/5) para fornecer ácido 4-((terc- butoxicarbonilamino)butanoico — (9,0 g, 75%) Ácido d4-((terc- butoxicarbonil)amino)butanoico (8 g, 39,4 mmol, 2 eq) foi adicionado a uma solução de 1,3-di-O-benzil-2-N-butiril-D-glucosamina (8,5 g, 19,7 mmol, 1 eq) em DMF (200 mL), seguido por adição de HOBt (8 9, 159,2 mmol, 3 eq), EDCI (15 g, 78,2 mmol, 4 eq), DIPEA (15 g, 116 mmol, 6 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas.
H2O (500 mL) foram adicionados à mistura de reação.
À suspensão branca foi filtrada, e a massa filtrante lavada com água, em seguida secada a 50 ºC sob vácuo para fornecer 1,3-di-O-benzil-6-0- (4-terc-butoxicarbonilaminobutiril)-2-N-butiril-D-glucosamina (11 dg, 45%). O composto obtido acima (5 9, 8,1 mmol, 1 eq) foi dissolvido em MeOH (25 mL), seguido por adição de ácido acético (25 mL), e em se- guida Pd/C (10%, 2,5 g). A mistura foi agitada em temperatura ambien- te sob atmosfera de H2> durante 48 horas.
A mistura foi filtrada.
A filtra- ção foi concentrada sob pressão reduzida.
O material residual foi puri- ficado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/30) para fornecer o composto do título (3,07 g, 86%); 'H RMN (500 MHz, CD3OD) 3 5,53 (s, 0,48H), 5,13 (s, 0,93H), 4,42 (d, J = 11,7 Hz, 0,96H), 4,35 — 4,19 (m, 0,96H), 4,04 (s, 0,93H), 3,90 (d, J = 10,6 Hz, 0,93H), 3,75 (t, J = 9,6 Hz, 0,96H), 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,90 — 1,76 (m, 2H), 1,69 (dd, J = 13,7, 6,7 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H); PC RMN (125 MHz, CD3OD) 5 175,13, 173,51, 157,13, 95,74, 91,21, 78,58, 74,45, 73,87, 71,25, 71,07, 70,90, 69,28, 63,54, 57,25, 54,32, 53,39, 39,22, 37,50, 30,86, 27,37, 24,90,
18,95, 12,55; m/z (ESI*) 435,0, (ESI) 433,0. Exemplo 45. Preparação de 4,6-di-O-acetil-2-N-butiril-D-glucosamina (composto 85).
[0089] DMAP (0,04 g, 0,29 mmol, 0,05 eq) foi adicionado a uma solução de 1,3-di-O-benzil-2-N-butiril-D-glucosamina (2,5 g, 5,8 mmol, 1 eq) em piridina (25 mL), seguido por adição de anidrido acético (1,5 9, 14,5 mmol, 2,5 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, e vertida em H2O (250 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O sólido foi filtrado, em seguida lavado com H2O (50 mL) e PE (50 mL), e secado para forne- cer 4,6-di-O-acetil-1,3-di-O-benzil-2-N-butiril-D-glucosamina (3,2 9, 87,2%). O composto desse modo obtido (3,2 g, 5,1 mmol, 1 eq) foi dis- solvido em MeOH (15 mL) e ácido acético (15 mL), seguido por adição de Pd/C (10%, 1,6 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de H2 durante 48 horas. A mistura foi filtrada. A filtração foi concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/30) para fornecer o composto do título (1,5 g, 88,9%); *H RMN (CD3OD, 500 MHz) 3 ppm 0,95 (t, J = 7,0Hz, 3H), 1,60-1,67 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,23 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,65-3,72 (m, 0,44H), 3,86 (t, J = 9,5 Hz, 0,87H), 3,94-4,21 (m, 3,82H), 4,66 (d, J = 7,5 Hz, 0,16H), 4,86 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 3,0 Hz, 0,85H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 0,6H); *?C RMN (CD3;OD, 125 MHz) 5 ppm 13,94, 20,30, 20,71, 20,92, 38,80, 38,85, 39,23, 55,60, 55,68, 58,68, 63,88, 68,88, 70,20, 72,82, 73,01, 73,22, 92,45, 96,98, 171,87, 171,96, 172,48, 172,58, 176,48, 176,56; m/z (ESI*): 333,9. Exemplo 46. Preparação de 2-N-butiril-6-O-(9-hidróxi-9-0xononanoil)- D-glucosamina (composto 86).
[0090] BnBr (4,54 g, 26,565 mmol, 1,0 eq) e DBU (4,04 g, 26,565 mmol, 1,0 eq) foram adicionados a uma solução de ácido nonanodioi-
co (5,0 g, 26,565 mmol, 1,0 eq) em THF (30 mL) a 0 ºC sob atmosfera de N>2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 ho- ras.
Acetato de etila (50 mL) e H2O (50 mL) foram adicionados à mistu- ra de reação.
A camada orgânica foi lavada com H2O (50 mL) e sal- moura (50 mL), e concentrada sob pressão reduzida.
O material resi- dual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/50) para fornecer ácido 9-(benzilóxi)-9- oxononanoico (5,2 g, 70,4%). Ácido 9-(benzilóxi)-9-oxononanoico (4,9 9, 17,604 mmol, 1,0 eq) em THF anidroso (10 mL) foi adicionado a uma solução de Et;N (1,78 g, 35,209 mmol, 1,0 eq) e NosCIl (3,9 g, 19,604 mmol, 1,0 eq) em THF anidroso (150 mL) a O ºC sob atmosfera de N>. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h.
EtaN (1,78 g, 35,209 mmol, 1,0 eq), DMAP (430 mg, 3,521 mmol, 0,2 eq) e 1,3-di-O-benzil-2-N-butiril-D-glucosamina (7,56 g, 17,604 mmol, 1,0 eq) foram adicionados à mistura.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas.
Et2O (200 mL) e H2O (200 mL) foram adicionados à mistura de reação.
A camada orgânica foi lavada com H2O (200 mL) e solução de hidróxido de sódio a 1 M (100 * 2 mL), secada por sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pres- são reduzida.
O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeEOH/DCM = 1/100-1/50) para fornecer 1,3- di-O-benzil-2-N-butiril-6-O-(9-benzilóxi-9-0xononanoil)-D-glucosamina
(7,4 g, 61,2%). O composto obtido acima (3,5 g, 5,074 mmol, 1 eq) foi dissolvido em MeOH (35 mL) e AcCOH (35 mL), seguido por adição de Pd/C (10%, 4,41 g). A mistura foi agitada a 35 ºC sob atmosfera de H> durante 48 horas.
A mistura foi filtrada.
A filtração foi concentrada sob pressão reduzida.
O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/50) para fornecer o composto do título (898 mg, 20,4%); *H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,41 (s, 6H), 1,57-1,77 (m, 6H), 2,28 (t, J
=7,5 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,41 (t, J=9,5 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 9,0 Hz 1H), 3,86-3,98 (m, 1H), 3,98-4,11 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 11,5, 5,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,13 (d, Jy = 3,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H); ºC RMN (125 MHz, CD30D) à ppm 13,96, 20,36, 25,94, 26,01, 30,02, 34,92, 34,95, 38,91, 55,71, 64,76, 68,53, 70,75, 72,48, 72,58, 92,62, 175,50, 176,54, 177,72; m/z (ESI): 418,0. Exemplo 47. Preparação de 2-N-butiril-6-O-fosfono-D-glucosamina composto 87).
[0091] GIcNBu (2,49 g, 10 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em piridina (25 mL), e esta solução foi resfriada para -10 ºC sob atmosfera de N.. A esta solução foi adicionado fosforocloridato de difenila (2,68 g, 10 mmol, 1,0 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante 2-4 horas, e concentrada em vácuo. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MgCOH/DCM = 1/100-1/80) para fornecer 2-N-butiril-6-O-(difenilfosfono)-D- glucosamina (1,6 9, 73%). O composto obtido acima (1,6 g, 3,3 mmol, 1 eq) foi dissolvido em água (32 mL), seguido por adição de Pt2O (0,16 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de H2 durante 48 horas. A mistura foi filtrada. A filtração foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,09 g, 99,2%); *H RMN (D2O, 500 MHz) 5 ppm 0,77-0,81 (m, 3H), 1,47-1,51 (m,2H), 2,13-2,17 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 1,6H), 3,58 (t, J = 9,0Hz, 0,4H), 3,65 (t, J = 9,5 Hz, 0,6H), 3,77-4,09 (m, 3,4H), 4,62 (d, J = 8,0 Hz, 0,4H), 5,01 (d, J = 3,0 Hz, 0,6H); **?C RMN (D2O, 125 MHz) 5 ppm 12,55, 18,88, 37,44, 37,84, 53,79, 56,36, 64,70, 69,35, 69,57, 70,23, 70,34, 90,86, 94,93, 177,46, 177,74; º*P RMN (D2O, 200 MHz) 5 ppm 1,02; m/z (ESI): 327,9. Exemplo 48. Preparação de 2-N-3,6-di-O-tributiril-D-glucosamina (composto 88).
[0092] Anidrido butírico (2,70 g, 17,034 mmol, 1,1 eq) e DMAP (95 mg, 0,774 mmol, 0,05 eg) foram adicionados a uma solução de 1-O- benzil-4,6-O-benzilideno-D-glucosamina (6,62 g, 15,486 mmol, 1,0 eq) em piridina (66 mL). A mistura foi agitada a 35 ºC durante 16 horas.
À mistura foi concentrada sob pressão reduzida.
O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: EA/PE = 1/20-1/5) para fornecer 1-O-benzil-4,6-O-benzilideno-2-N-3-O-dibutiril- D-glucosamina (6,2 g, 80,5%). Este composto (7,93 g, 15,937 mmol, 1,0 eq) foi colocado em TFA (31,7 mL), seguido por adição de HO (2,4 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 mi- nutos, em seguida adicionada em bicarbonato de sódio saturado (150 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos, extraída por DCM (100 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL) e concentrada sob pressão reduzida.
O material residual foi purifi- cado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/50) para fornecer 1-O-benzil-2-N-3-O-dibutiril-D-glucosamina (5,5 g, 84,2%). Ácido butírico (646 mg, 7,327 mmol, 1,0 eq) em THF anidroso (2 mL) foi adicionado a uma solução de Et3N (741 mg, 7,327 mmol, 1,0 eq) e NosCI (1,62 g, 7,327 mmol, 1,0 eq) em THF anidroso (60 mL) a O ºC sob atmosfera de N>. A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante 2 h.
EtaN (741 mg, 7,327 mmol, 1,0 eq), DMAP (179 mg, 1,465 mmol, 0,2 eq) e 1-O-benzil-2-N-3-O-dibutiril-D- glucosamina (3 g, 7,327 mmol, 1,0 eq) foram adicionados à mistura.
À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 ho- ras.
EtO (100 mL) e H2O (100 mL) foram adicionados à mistura de reação.
A camada orgânica foi lavada com H2O (200 mL) e solução de hidróxido de sódio a 1 M (100 * 2 mL), secada por sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida.
O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeEOH/DCM = 1/100-1/50) para fornecer 1-O-benzil-2-N-3,6-di-O-tributiril-D-
glucosamina (1,35 g, 38,5%). O composto desse modo obtido (1,35 g, 2,805 mmol, 1 eq) foi dissolvido em MeOH (7 mL), seguido por adição de AcOH (7 mL), e em seguida Pd/C (10%, 2,20 g). A mistura foi agi- tada a 35ºC sob atmosfera de H2> durante 48 horas. A mistura foi filtra- da. A filtração foi concentrada sob pressão reduzida. O material resi- dual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/50) para fornecer o composto do título (741,5 mg, 67,9%); !H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,88-1,06 (m, 9H), 1,55-1,77 (m, 6H), 2,12-2,25 (m, 2H), 2,27-2,45 (m, 4H), 3,59 (t J= 9,5 Hz, 1H), 3,79-3,87 (m, 0,14H), 4,05-4,17 (m, 2H), 4,28 (dt, J = 11,5, 5,0 Hz, 1H), 4,38-4,50 (m, 1H), 4,75 (d, J = 8,0 Hz, 0,14H), 5,07 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 5,26 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 0,44H); ?*C RMN (125 MHz, CD3OD) à ppm 12,53, 12,58, 17,98, 18,02, 18,92, 35,46, 35,69, 37,44, 52,25, 62,97, 68,75, 69,26, 73,14, 91,41, 173,84, 174,73; m/z (ESI*): 390,0.
Exemplo 49. Preparação de 2-N-butiril-4-O-(D-glucopiranosil)-D- glucosamina (composto 89).
[0093] Anidrido acético (34,27 g, 340 mmol, 6 eq) foi adicionado a uma solução de D-glicose (10 g, 5,6 mmol, 1 eq) e DMAP (0,69 9, 0,056 mmol, 0,1 eq) em piridina (150 mL). A mistura foi agitada a 20 ºC durante 16 horas. Piridina foi removida sob pressão reduzida. O resí- duo foi lavado por PE (150 mL), e o sólido foi coletado e secado para fornecer 1,2,3,4,6-penta-acetil-D-glucopiranose (12 g, 55% de produ- ção) como um sólido branco. Fenilmetanamina (2,866 9, 26,8 mmol, 1,1 eq) foi adicionado a uma solução de 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-D- glucopiranose (9,5 g, 24,4 mmol, 1 eq) em THF (40 mL). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 25 horas. A mistura foi concentrada sob pres- são reduzida e purificada por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/70) para fornecer 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D- glucopiranose (9 g) como um óleo. Este composto (9,5 g, 27,3 mmol, 1 eq) foi dissolvido em DCM (100 mL), seguido por adição de DBU (0,831 g, 5,46 mmol, 0,2 eq) a O ºC durante 10 minutos, em seguida 2,2,2-tricloroacetonitrila (11,23 g, 98,2 mmol, 3,6 eq) gota a gota.
À mistura foi agitada a 25 ºC durante 3 horas, em seguida concentrada sob pressão reduzida.
O material residual foi purificado por cromato- grafia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/70) para for- necer tricloroacetimidato de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranosila (8,5 g, 63% de produção) como um óleo.
Uma solução de BF;3 em éter (1,695 g, 12 mmol, 2 eq) foi adicionada gota a gota a uma solução de 2-N-butiril-1,3,6-tri-O-benzil-D-glucosamina (3,102 g, 5,97 mmol, 1 eq) e tricloroacetimidato de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranosila (4,4 9, 8,96 mmol, 1,5 eq) em DCM (100 mL). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 1 hora, e em seguida o pH da mistura foi ajustado para 7. À mistura foi em seguida lavada por salmoura (30 mL x 3) e secada por Na2SO2,. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e puri- ficada por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/100) para fornecer o correspondente derivado de dissacarí- deo (2,5 g, 50% de produção) como um sólido branco.
Este derivado de dissacarídeo (2,45 g, 2,88 mmol, 1 eq) foi dissolvido em MeOH (25 mL) e ACOH (25 mL). À solução foi adicionado Pd/C (1 g, 10%, úmido) sob H2. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 16 horas.
A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/20) para fornecer 2-N-butiril-4-O0-(2,3,4,5-tetra-O-acetil-D- glucopiranosil)-D-glucosamina (0,5 g, 31% de produção) como um só- lido branco.
A uma solução deste composto intermediário (0,5 g, 0,86 mmol, 1 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionado metóxido de sódio (0,023 g, 0,43 mmol, 0,5 eq). A mistura foi agitada a 25 ºC durante 16 horas, em seguida concentrada sob pressão reduzida.
O material resi- dual foi dissolvido em H2O (1,5 mL), e agitado com resina de permuta de íon acídica. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, fornecendo o composto do título (0,26 9,73% de produção). '*H RMN (500 MHz, D20) 3 5,23 (s, 0,49H), 5,15 (s, 0,14H), 5,07 (s, 0,09H), 4,67 — 4,48 (m, 1H), 4,38 (s, 0,12H), 4,18 (dd, J = 9,5, 5,0 Hz, 0,14H), 3,99 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 14,0 Hz, 3H), 3,90 — 3,82 (m, 0,68H), 3,81 — 3,68 (m, 3H), 3,62 (s, 0,42H), 3,59 — 3,47 (m, 2H), 3,47 — 3,41 (m, 1H), 3,34 (q, J = 11,0, 3,0 Hz, 1H), 2,49 — 2,11 (m, 2H), 1,64 (q, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H), 1,09 — 0,72 (m, 3H), *C RMN (125 MHz, D20) 3 178,64, 177,72, 177,49, 102,56, 94,84, 92,86, 90,53, 79,21, 78,82, 76,40, 75,96, 75,47, 75,11, 74,78, 73,16, 72,31, 71,56, 70,71, 70,21, 69,43, 69,05, 67,47, 60,54, 59,92, 56,18, 53,69, 52,61, 37,95, 37,52, 18,95, 12,59. m/z (ESI) 410.
Exemplo 50. Preparação de 2-N-butiril-6-"º0-D-glucosamina (compos- to 90).
[0094] Trifenilfosfina (667 mg, 2,54 mmol, 1,2 eq) foi adicionada a uma solução de 2-N-butiril-1,3,4-tri-O-benzil-D-glucosamina (1,12 9, 2,2 mmol, 1 eq) e ácido benzoico-"ºO, (0,325 g, 2,58 mmol, 1,2 eq) em THF (50 mL), seguida por adição de DEAD (0,44 g, 2,53 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O mate- rial residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/200) para fornecer 6-180-6-O-(*ºO-benzoil)-2-N-butiril- 1,3,4-tri-O-benzil-D-glucosamina (1,2 g, 86,8%) com 98,7% de abun- dância de isótopo 1ºO na posição 6-O e oxigênio de benzoíila. Este in- termediário marcado por isótopo (1,2 g, 1,9 mmol, 1 eq) foi dissolvido em MeOH (90 mL), seguido por adição de metóxido de sódio (0,21 9, 3,8 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran- te 16 horas, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100) para fornecer 6-!ºO-2-N-butiril-1,3,4-tri-O-benzil-
D-glucosamina (0,89 g, 89,8%). Este derivado de tribenzila (0,89 g, 1,7 mmol, 1 eq) foi dissolvido em MeOH (25 mL), seguido por adição de ácido acético (25 mL), e em seguida Pd/C (10%, 0,8 g). A mistura foi agitada a 30 ºC sob atmosfera de H2 durante 48 horas, em seguida filtrada. A filtração foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, DCM (25 mL) foi adicionado ao material residual e a mistura foi agitada durante 10 min. O sólido foi coletado por filtração e secado, fornecen- do o composto do título (0,36 g, 84,3%) com 97,5% de abundância de isótopo *ºO na posição 6-O: *H RMN (500 MHz, D2O0) 5 5,23 (d, J = 3,6 Hz, 0,65H), 4,74 (d, J = 8,7 Hz, 0,4H), 3,98 — 3,85 (m, 2,57H), 3,84 — 3,68 (m, 1,94H), 3,61 — 3,44 (m, 1,47H), 2,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,66 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,95 (td, J = 7,4, 3,9 Hz, 3H). ºC RMN (125 MHz, D20) 5 177,54, 94,99, 90,88, 75,93, 73,83, 71,55, 70,55, 70,16, 69,94, 60,75, 60,59, 56,55, 53,99, 37,98, 37,57, 18,99, 12,65.; m/z (ESI): 250,2; (ESI): 252,1.
Exemplo 51. Preparação de 2-N-4-O-dibutiril-6-O-(2-hidroxibenzoil)-D- glucosamina (composto 91).
[0095] Anidrido butírico (0,742 g, 4,689 mmol, 1,5 eq) foi adicionado a uma solução de 1,3-di-O-benzil-2-N-butiril-6-O-(2-benziloxibenzoil)- D-glucosamina (2 g, 3,13 mmol, 1 eq) e DMAP (0,038 g, 0,31 mmol, 0,1 eq) em piridina (20 mL). A mistura foi agitada a 35 ºC durante 2 h. Piridina foi removida sob pressão reduzida. O material residual foi puri- ficado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/100) para fornecer 1,3-di-O-benzil-2-N-4-O-dibutiril-6-0-(2- benziloxibenzoil)-D-glucosamina (2 g, 90% de produção) como um só- lido branco. Este sólido (2 g, 2,82 mmol, 1 eq) foi dissolvido em MeOH (15 mL) e ACOH (15 mL), seguido por adição de Pd/C (1 g 10%, úmi- do) sob H2. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 40 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeEOH/DCM =
1/100-1/30) para fornecer o composto do título (0,24 g, 20% de produ- ção) como um sólido branco. *H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 7,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 18,0, 9,0 Hz, 2H), 5,59 (s, 0,007H), 5,49 (s, 0,002H), 5,19 (d, J = 2,0 Hz, 0,85H), 5,06 (t, J = 9,5 Hz, 0,97H), 4,77 (d, J = 7,0 Hz, 0,17H), 4,57 (d, J = 14,5 Hz, 0,32H), 4,49 (d, J = 11,5 Hz, 0,83H), 4,39 (dd, J = 12,0, 4,5 Hz, 0,96H), 4,31 (d, J = 9,5 Hz, 0,82H), 4,04 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 0,83H), 3,94 (t, J = 10,0 Hz, 0,81H), 3,85 (d, J = 7,5 Hz, 0,14H), 3,80 — 3,71 (m, 0,26H), 2,45 — 2,32 (m, 2H), 2,25 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,78 — 1,54 (m, 4H), 0,96 (q, J = 13,5, 6,5 Hz, 6H), *C RMN (125 MHz, CD3OD) 5 175,69, 175,23, 173,14, 169,52, 161,31, 135,60, 129,97, 119,00, 116,98, 112,14, 95,74, 91,28, 72,05, 71,68, 71,30, 68,99, 67,22, 63,33, 63,15, 57,54, 54,42, 37,94, 37,52, 35,57, 18,98, 17,96, 12,63. m/z (ES*) 340,0, m/z (ES) 338,0.
Exemplo 52. Preparação de 2-N-butiril-6-O0-(2-N-D- glucosaminocarbonil)-D-glucosamina (composto 92).
[0096] TBSCI (18,7 g, 124 mmol, 2 eq) foi adicionado a uma solu- ção de 1,3-di-O-benzil-2-N-butiril-D-glucosamina (20 g, 62 mmol, 1 eq) e DMAP (0,75 g, 6,2 mmol, 0,1 eq) em piridina (200 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de N> durante 3 ho- ras, e piridina foi removida sob pressão reduzida. O material residual foi dissolvido com EtOH (40 mL) e adicionado a H2O (400 mL). A sus- pensão branca foi filtrada, e a massa filtrante lavada com água, em seguida secada a 50 ºC sob vácuo para fornecer 1,3-di-O-benzil-2-N- butiril-6-O-trimetilsilil-D-glucosamina (25 g, 74%). O produto foi dissol- vido (25 g, 46 mmol, 1 eq) em DMF (300 mL), seguido por adição de brometo de benzila (9,6 g, 56,1 mmol, 1,2 eq). À mistura foi adicionado NaH (2,8 g, 69,2 mmol, 2,7 eq) em bateladas enquanto mantendo a temperatura abaixo de O ºC. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mis-
tura foi vertida em H2O (2000 mL). A mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 1 h.
O sólido foi coletado por filtração, lavado com H2O (100 mL) e PE (100 mL) subsequentemente, e secado, fornecen- do 1,3,4-tri-O-benzil-2-N-butiril-6-O-trimetilsili-D-glucosamina (27 9, 92,6%). O composto obtido (27 g, 42,6 mmol, 1 eq) foi dissolvido em DCM (15 mL), tratado com HCI a 4 M em dioxano (27 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e concentrada sob pressão reduzida.
O material residual foi purificado por cromato- grafia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/200-1/40) para for- necer 1,3,4-tri-O-benzil-2-N-butiril-D-glucosamina (16 g, 72,3%). O composto desse modo obtido (5,2 g, 10 mmol, 1 eq) e carbonoclorida- to de 4-nitrofenila (2,4 g, 12 mmol, 1,2 eq) foram dissolvidos em DCM (100 mL), seguidos por adição de trietilamina (1,5 g, 15 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O material residual foi pu- rificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/200) para fornecer 1,3,4-tri-O-benzil-2-N-butiril-6-0-(4- nitrobenziloxicarbonil)-D-glucosamina (4,3 g, 62,8%). Este pro- duto (1,05 g, 1,5 mmol, 1 eq) e cloridrato de D-glucosamina (0,32 9, 1,5 mmol, 1 eq) foram dissolvidos em DMF (50 mL), seguidos por adi- ção de trietilamina (0,249, 2,4 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeEOH/DCM = 1/200) para fornecer 1,3,4-tri- O-benzil-2-N-butiril-6-O-(2-N-D-glucosaminocarbonil)-D-glucosamina
(1,1 g, 98,9%). O último composto (1,1 g, 1,5 mmol, 1 eq) foi dissolvido em MeOH (35 mL), seguido por adição de Pd/C (10%, 0,8 g) e ácido acético (35 mL). A mistura foi agitada a 30 ºC sob atmosfera de H2 du- rante 16 horas.
A mistura foi filtrada.
A filtração foi concentrada sob pressão reduzida.
A mistura foi filtrada.
A filtração foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, DCM (15 mL) foi adicionado ao materi- al residual e agitado durante 10 minutos, o sólido foi filtrado e secado para fornecer composto 92 (0,46 g, 66,6%), 1H RMN (500 MHz, D2O) 5,20 (d, J = 3,5 Hz, 0,64H), 5,16 (d, J = 3,5 Hz, 0,81H), 4,40 — 4,21 (m, 1,5H), 4,00 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 0,7H), 3,93 — 3,78 (m, 2,37H), 3,78 — 3,64 (m, 2,66H), 3,64 — 3,57 (m, 0,77H), 3,55 — 3,39 (m, 2,62H), 3,33 (d, J = 14,1 Hz, 0,19H), 2,25 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,59 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,88 (td, J = 7,4, 4,0 Hz, 3H). ºC RMN (126 MHz, D20) 5 177,81, 177,57, 158,34, 158,08, 95,10, 91,23, 90,97, 81,77, 75,94, 73,95, 73,75, 73,60, 71,56, 71,08, 70,44, 70,08, 70,01, 69,85, 69,68, 69,63, 63,88, 60,77, 60,63, 58,42, 56,48, 55,64, 53,92, 37,99, 37,58, 19,00, 12,66.; m/z (ESI): 453(ESI*): 455,1.
Exemplo 53. Preparação de 1,34-tri-O-acetil-2-N-butiril-6-0-(2- acetiloxibenzoil)-D-glucosamina (composto 93).
[0097] Anidrido acético (2,22 g, 2,2 mmol, 4 eq) foi adicionado a uma solução de 2-N-butiril-6-O-(2-hidroxibenzoil)-D-glucosamina (2 g, 5,4 mmol, 1 eq) e DMAP (0,032 g, 0,27 mmol, 0,05 eq) em piridina (50 mL). A mistura foi agitada a 35 ºC durante 2 horas. Piridina foi removi- da sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM = 1/100-1/70) para fornecer o composto do título (0,9 g, 31 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (tl, J=7,5 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,34 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 5,15 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,51 — 4,39 (m, 2H), 4,36 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,79 — 1,42 (m, J=14,0, 6,9 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H), ?C RMN (125 MHz, CD3O0D) à 175,18, 170,52, 169,92, 169,81, 169,37, 164,16, 150,62, 133,96, 131,37, 125,83, 123,60, 122,90, 90,06, 70,35, 69,70, 68,59, 62,32, 50,40, 37,11, 19,64, 19,35, 19,25, 19,19, 18,89, 12,45. m/z
(ESI*) 537,9. Exemplo 54. Preparação de 2-N-butiril-6-O-((3-carbóxi-1- propil)aminocarbonil)-D-glucosamina (composto 94).
[0098] 1,3,4-Tri-O-benzil-2-N-butiril-6-O-(4-nitrobenzoil)-D- glucosamina (1,4 g, 2 mmol, 1 eq) e ácido 4-aminobutanoico (0,2 9, 2 mmol, 1 eq) foram dissolvidos em DMF (200 mL), seguidos por adição de trietilamina (0,3 g, 3 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 16 horas, e DMF foi removido sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeEOH/DCM = 1/50) para fornecer 1,3,4-tri-O-benzil-2- N-butiril-6-O-((3-carbóxi-1-propil)aminocarbonil)-D-glucosamina — (1,05 9, 81,0%). O composto obtido (1,05 g, 1,65 mmol, 1 eq) foi dissolvido em MeOH (10 mL), seguido por adição de Pd/C (10%, 0,8 g) e ácido acético (10 mL). A mistura foi agitada a 30 ºC sob atmosfera de H2 du- rante 16 horas. A mistura foi filtrada. A filtração foi concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi dissolvido com água e seca- do a 40 ºC sob vácuo para fornecer o composto do título (510 mg, 81,7%); *H RMN (500 MHz, D2O) 5 8,09 (d, J = 10,1 Hz, 0,03H), 8,01 (d, Jy = 8,9 Hz, 0,26H), 5,14 (d, J = 3,5 Hz, 0,59H), 4,68 (d, J = 8,5 Hz, 0,43H), 4,44 — 4,09 (m, 1,87H), 4,05 — 3,78 (m, 1,43H), 3,77 — 3,60 (m, 1,35H), 3,60 — 3,37 (m, 1,40H), 3,14 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,38 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,76 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 1,58 (h, J = 7,5 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), ºC RMN (125 MHz, D2O) 5 178,22, 177,77, 177,52, 158,29, 158,24, 95,07, 90,93, 73,76, 73,60, 70,43, 70,14, 70,04, 69,78, 69,66, 63,52, 56,47, 53,90, 52,19, 39,67, 37,97, 37,56, 31,00, 30,96, 24,33, 18,98, 12,63.; m/z (ESI): 376,9. Exemplo 55. Método geral para estudo farmacocinético de com- postos da invenção.
[0099] Um composto de teste é dissolvido em água em uma con- centração determinada pela dose e volume de dosagem desejados para o animal específico ao qual o composto deve ser administrado. Um volume calculado de solução de dosagem é administrado ao ani- mal (PO, SQ, IP ou IV). Uma amostra de sangue é coletada após a administração do composto de teste em momentos específicos (como O minuto (min), 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 1 hora (h), 1,5h, 2h, 3 h, 4h, 6 h, etc.). A amostra de sangue é convertida em uma amostra de plasma usando técnicas padrão. As amostras de plasma são anali- sadas para determinar a concentração do composto de teste e, em alguns casos, GIcNBu.
Exemplo 56. Estudos farmacocinéticos para compostos em ratos Sprague-Dawley (SD).
[00100] De acordo com o procedimento geral acima, os ratos SD foram agrupados aleatoriamente em grupos de seis (n = 6). O compos- to de teste, GICNBu ou um composto aqui fornecido, foi administrado aos animais por gavagem oral, em uma dose de 0,93 mmol/kg. Para propósitos ilustrativos, GICNBu foi administrada em uma dose oral de 232 mg/kg (0,93 mmol/kg), e o composto 16 foi administrado em uma dose molar igual (0,93 mmol/kg, isto é, 362 mg/kg). Em momentos pré- estabelecidos, o sangue foi coletado através da extração do plexo ve- noso orbital e as amostras foram analisadas por LC/MS-MS para de- terminar a concentração de GIcNBu no plasma.
[00101] Os resultados de um estudo farmacocinético exemplar são apresentados nas FIGS. 1 e 2. As curvas de concentração-tempo de GlIcNBu no plasma após uma administração oral de GICNBu e compos- to 16 são mostradas na FIG. 1. Na figura, as curvas marcadas com -e- e - À- representam a concentração plasmática de GICNBu após admi- nistração oral de GIcCNBu (232 mg/kg ou 0,93 mmol/kg) e composto 16 (232 mg/kg ou 0,93 mmol/kg), respectivamente. Os resultados indicam que, na dose oral equivalente a mol, o composto 16 melhorou signifi- cativamente a exposição ao fármaco plasmáico, com um aumento de cerca de 10 vezes à Cmax para a concentração de GIcNBu plasmática. FIG. 2A e FIG. 2B mostram exemplos de outros compostos da inven- ção, apresentados nas curvas de concentração plasmática de GICNBu versus tempo; um sumário dos parâmetros farmacocinéticos para es- ses compostos é apresentado na Tabela 4 e na Tabela 5. Tabela 4. Parâmetros de PK para GICNBu após administração do composto indicado. [Pro [dt qa [ar oe eee [er fuma] 204 | 09 [1326 [1905] 1.96 [20157] Tabela 5. Parâmetros de PK para GICNBu após administração do composto indicado".
com: AUCo+t | AUCo.s | tizz | Tmax | VZ/F | CLZ/F ao 652 Teo 2/2 [68 2 | 2%) [at [eso isso [1 o Tas [nom] [56 [2190 2620 [2 | 2 [18 [8 | 5) 7a [6 ss [1 o 2 [22 | 2%) e ss a 2 Tee [346 | [78 | 4582 65058 [2 | o 9 [a [000
Com posto | AUCos | AUCo- | tizz | Tmax | VZ/F | CLZ/F
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[00102] A osteoartrite foi induzida por injeção intra-articular (i.a.) de solução de MIA na articulação do joelho de rato, como se segue: Em síntese, os ratos foram anestesiados com isoflurano e receberam uma única administração i.a. de 2 mg de MIA dissolvido em solução salina através do ligamento intrapatelar do joelho direito. MIA foi administrado em um volume de 50 uL. As leituras basais foram estabelecidas usan- do um grupo de ratos de controle injetados com etanol a 10% em água. Os ratos foram randomizados pelo peso corporal inicial para grupos de 6 ou 7. Após a injeção de MIA, os grupos de MIA começa- ram o tratamento com um veículo ou com um composto teste em um regime de dose pré-estabelecida durante um período de 28 dias. As observações clínicas foram registradas, incluindo peso corporal, in-
chação articular e suporte de peso, no dia de pré-indução (dia O), dia 3, 5, 7, 14, 21 e/ou 28. No término do estudo, os animais foram euta- nasiados por CO, e sacrificados. Amostras de articulações, incluindo tíbia e fêmur, foram seccionadas no plano coronal e manchadas usan- do H&E e Safranina-O. As articulações do joelho foram examinadas e classificadas quanto à degeneração da cartilagem, presença de osteó- fitos, quantidade e extensão de cartilagem calcificada e dano ósseo subcondral e quantidade de inflamação da membrana sinovial usando o sistema de classificação da Osteoarthritis Research Society Interna- tional (OARSI), lançado em 2010 ( Kraus, VB et a/., Osteoarthritis Car- tilage, 2010, Suppl 3: S35-52). Exemplo 58. Estudo do composto 16 em modelo de MIA.
[00103] Estudos do composto 16 no modelo de MIA foram conduzi- dos como descrito acima. Os animais com MIA foram randomizados em quatro grupos (n = 6) e tratados com veículo (Grupo 1 (G1), ou composto 16 a 234 mg/kg (Grupo 2 (G2)) ou 468 mg/kg (Grupo 3 (G3)) Os resultados do suporte de peso são apresentados na Tabela 6. À seguir, no dia 5, todos os grupos tratados com composto apresenta- ram aumentos significativos no suporte de peso na perna traseira direi- ta. A tendência para aumentar o suporte de peso ficou clara durante todo o período de tratamento após dia 5 para ambos os grupos trata- dos, com aumentos significativos na dose alta (G3) no dia 14. As pon- tuações histológicas totais do grupo veículo e dos grupos tratados são mostradas nas FIGS. 4A-4H.
Tabela 6. Resultados de suporte de peso para ratos no modelo MIA tratado com o composto 16. cam [assa [ossos pespesea] Animal E A sao ads as aa nas
MESA ES LO OO AS DR e ros
[00104] Os resultados indicam que os osteófitos no grupo de doses altas foram significativamente reduzidos em comparação com o grupo veículo. O grupo tratado com alta dose mostrou uma clara tendência de diminuir todos os outros valores médios para cada parâmetro histo- lógico avaliado no estudo, incluindo a natureza do tecido predominan- te, regularidade de superfície, integridade estrutural, agrupamento de condrócitos, alterações degenerativas na cartilagem, resposta inflama- tória em região óssea subcondral e neo-vascularização. As menores alterações morfológicas e numéricas dos condrócitos e mais próximas da natureza normal do tecido indicaram que o composto 16 diminuiu a degeneração da cartilagem articular neste modelo de rato OA induzida por MIA. Exemplo 59. Estudo do composto 16 no modelo de transecção de menisco mediano (MMT) em ratos.
[00105] No modelo MMT de rato, o joelho unilateral (joelho direito) foi limpo e preparado para cirurgia. Foi feita uma incisão sobre o as- pecto mediano da articulação femoro-tibial. O ligamento colateral me- diano foi exposto por dissecção brusca e seccionado para refletir o menisco em direção ao fêmur. Um corte de espessura total foi feito através do menisco em seu ponto mais estreito. O espaço articular re- tornou ao normal, a pele foi fechada e o animal deixado recuperar-se. Para o presente estudo, no segundo dia após indução de MMT, os animais G1 e G2 foram tratados com veículo e composto de teste 16, respectivamente. Os animais foram doseados 4 vezes ao dia e por ga- vagem durante 4 semanas.
[00106] Após TMM, suporte de peso da pata direita diminuiu acen- tuadamente em ambos os grupos (ver Tabela 7; FIG. 5) até o dia 3. As repercussões de suporte de peso na pata direita após o dia 3 foram maiores no G2 do que no G1, além disso, foi significativamente au- mentada no G2 em comparação com o G1 no dia 3 e nos dias 14 a 28. Tabela 7. Resultados de suporte de peso para ratos no modelo MMT tratado com o composto 16. (ouça BEESG Jão PS 90 967 pe te pet lpes | 9 SS o ar ama [12 | 10] 105] 16 | sr SS Os aos 20r | sae [220 [tor [100] * VsG1, P<0,05; ** VsG1, P<0,01
[00107] Os dados (ver Tabela 8; FIGS. 6A-61) dos parâmetros histo- lógicos mostraram que o G2 apresentava valores em todos os parâme- tros inferiores aos do G1. Especificamente, as alterações de degene- ração do agrupamento de condrócitos do G2 (composto 16) foram sig- nificativamente menores em comparação com o G1. Tabela 8. Resultados da avaliação histopatológica. Parâmetro histopatológico G1 | «e | a rea 60 las, so
Parâmetro histopatológico [= e | ce | ri a am] so méd] so gem (0-4) AME a subcondral (0-4) Noovascularização (04) — >>> | 0,17 041 | 0.00 [000] * Vs G1, P<0.05
[00108] As experiências atuais demonstraram que o G2 (composto 16) teve um suporte de peso significativamente maior na perna lesio- nada, começando no dia 3 e no dia 14 ao dia 28, e significativamente menos degeneração de aglomerados de cartilagem. As observações acima demonstram a eficácia e apoiam o uso do composto de teste q.i.d. para tratar um modelo de osteoartrite induzida por MMT.
[00109] De uma certa perspectiva, as concretizações da presente invenção podem ser resumidas como segue, estruturadas em cláusu- las numeradas:
[00110] — CLÁUSULA 1. Um composto de Fórmula (A) ou um sal far- maceuticamente aceitável ou éster do mesmo: RO. Ro P no O. Y XR'
E (A) onde: XéO, Nous; R é um substituinte C2 a C18 substituído ou não substituído selecionado de alquila linear ou ramificada, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, alquilarila, cicloalquila e alguila compreendendo uma porção cíclica ou heterocíclica ou R é um substituinte C2 a C12 substituído ou não substituído selecionado de alquila linear ou ramificada, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, alquilarila, cicloalquila e alquila compreendendo uma porção cíclica ou heterocíclica; R? é hidrogênio, acila ou alquila; e R', Rà, Rº e Rº são independentemente hidrogênio, porção alquila, arila, arilalquila, alquilarila, alquilaria, cíclica ou heterocíclica ou grupo acila derivado de um ácido carboxílico, um aminoácido ou um peptídeo, opcionalmente com um grupo de proteção, um grupo fosfoni- la ou um grupo sulfonila, contanto que R', Rà, Rº e Rº não sejam todos hidrogênio ao mesmo tempo, ou um ou mais dentre R', Rºà, Rº e Rº sejam selecionados in- dependentemente de alcoxicarbonila, ariloxicarbonila e arilalcoxicar- bonila, ou R? e R$, tomados em conjunto com os átomos aos quais são ligados, formam um anel heterocíclico substituído ou não substitu- ído, ou Rº e Ró, juntamente com os átomos aos quais estão liga- dos, formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído; e n é um número inteiro de 1 a 6.
[00111] “CLÁUSULA 2. O composto da cláusula 1, em que um ou mais de R', Rà, Rº e Rº estão independentemente na forma de Q'C(=0)—, em que Q1 é selecionado do grupo alquila, alquenila, al- quinila, arila, heteroarila, carbocíclico, heterocíclico não substituído ou substituído com ou sem um grupo substituinte, alcóxi, arilóxi, arilalqui- lóxi e alquilarilóxi; e um grupo amino ou hidroxil em Q1, se presente, é opcionalmente substituído.
[00112] “CLÁUSULA 3. O composto da cláusula 1 ou 2, em que o composto é um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo: Ro. RO Pp - O: ” OR! =), (1) em que R, R' a Rº e n são definidos como na cláusula 1.
[00113] “CLÁUSULA 4. O composto da cláusula 1 ou 2, em que o composto é um composto da Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou éster do mesmo: Ro. Ro P ; o. OR R PP. | Pá n (11) em que R' a Rº e n são definidos como na cláusula 1.
[00114] — CLÁUSULA 5. O composto da cláusula 1 ou 2, em que o composto é um composto da Fórmula (Ill) ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou éster do mesmo: Ro. Ro P o. OR! Rº > DL n (11) em que R', R$ a Rº e n são definidos como na cláusula 1.
[00115] — CLÁUSULA 6. O composto da cláusula 1 ou 2, em que o composto é um composto da Fórmula (IV) ou um sal farmaceuticamen-
te aceitável ou éster do mesmo: RO. Ro P HN OR!
O (IV) onde: R', Rà, Rº e Rº são independentemente hidrogênio, porção alquila, arila, arilalquila, alquilarila, alquilaria, cíclica ou heterocíclica substituída ou não substituída, ou grupo acila derivado de um ácido carboxílico, um aminoácido ou um peptídeo, opcionalmente com um grupo de proteção, um grupo fosfonila ou um grupo sulfonila, contanto que R', Rà, Rº e Rº não sejam todos hidrogênio ao mesmo tempo, ou um ou mais de R', Rôà, Rº e Rº são selecionados indepen- dentemente de alcoxicarbonila, ariloxicarbonila e arilalcoxicarbonila, ou R? e R$, tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocíclico substituído ou não substi- tuído, ou Rº e R$, juntamente com os átomos aos quais estão liga- dos, formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído.
[00116] “CLÁUSULA 7. O composto da cláusula 6, em que Rº, Rº e R5 são independentemente H, C1-C12 alquila, acila ou um aminoácido, contanto que R', Rºà, Rº e Rº não sejam todos H ao mesmo tempo.
[00117] “CLÁUSULA 8. O composto da cláusula 6, em que R' é H, e Rô, Rº e Rº são independentemente H, C1-Cs alquila, acila ou um resí- duo de aminoácido natural, contanto que R?, Rº e Rº não sejam todos H ao mesmo tempo.
[00118] “CLÁUSULA 9. O composto da cláusula 6, em que R' e Rº são H, e Rº e Rº são selecionados independentemente de H, C1-C6 acila ou um grupo aminoacila natural não substituído ou substituído.
[00119] — CLÁUSULA 10. O composto de qualquer uma das cláusu- las 1 a 9, em que o composto é um anômero alfa, um anômero beta ou uma mistura de anômeros alfa e beta.
[00120] CLÁUSULA 11. O composto de qualquer uma das cláusu- las 1 a 10, em que o composto não é um derivado da N-acetil- glicosamina.
[00121] — CLÁUSULA 12. O composto de qualquer uma das cláusu- las 1 a 11, que é um composto mencionado em qualquer uma das Ta- belas 1, 2 e 3, ou é qualquer um dos compostos Nos. 1 a 172; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
[00122] “CLÁUSULA 13. O composto de qualquer uma das cláusu- las 1 a 12, em que um ou mais dos átomos de C, H, O e/ou N no com- posto são enriquecidos por isótopos.
[00123] “CLÁUSULA 14. O composto da cláusula 13, em que os átomos de C no composto são independentemente *2C, !ºC ou ºC.
[00124] — CLÁUSULA 15. O composto da cláusula 13 ou 14, em que os átomos de H são independentemente *H, D (2H) ou T (ºH).
[00125] “CLÁUSULA 16. O composto de qualquer uma das cláusu- las 13 a 15, em que os átomos de O são independentemente *ºO, "7O ou *%O,
[00126] “CLÁUSULA 17. O composto de qualquer uma das cláusu- las 13 a 16, em que os átomos de N são independentemente **N ou 1SN.
[00127] CLÁUSULA 18. Uma composição farmacêutica compreen- dendo o composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 17 e um carrea- dor farmaceuticamente aceitável.
[00128] “CLÁUSULA 19. A composição farmacêutica da cláusula 18, em que a composição é adequada para administração oral ou para administração tópica.
[00129] “CLÁUSULA 20. A composição farmacêutica da cláusula 18 ou 19, em que a composição está na forma de uma cápsula de gelati- na com casca dura, uma cápsula de gelatina com casca macia, um sachê, uma pílula, um comprimido, uma pastilha, um pó, um grânulo, um pélete, uma pastilha ou uma drágea.
[00130] CLÁUSULA 21. A composição farmacêutica da cláusula 18 ou 19, em que a composição está na forma de uma solução, uma sus- pensão líquida aquosa, uma suspensão líquida não aquosa, uma emulsão líquida de óleo em água, uma emulsão líquida de água em óleo, um elixir, um xarope, um unguento ou emplastro médico.
[00131] “CLÁUSULA 22. A composição farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 18 a 21, em que a composição é entericamene re- vestida.
[00132] “CLÁUSULA 23. A composição farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 18 a 22, em que a composição é formulada para liberação controlada.
[00133] “CLÁUSULA 24. Método para a prevenção ou tratamento de um distúrbio ósseo ou articular que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 17 ou a composição farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 18 a 23 a um indivíduo, em necessidade disso, de modo que o distúrbio ósseo ou articular seja prevenido ou tratado no indivíduo.
[00134] CLÁUSULA 25. O método da cláusula 24, em que o distúr- bio ósseo ou articular é osteoporose.
[00135] CLÁUSULA 26. O método da cláusula 24, em que o distúr- bio ósseo ou articular é osteopenia.
[00136] “CLÁUSULA 27. O método da cláusula 24, em que o distúr- bio ósseo ou articular é artrite.
[00137] “CLÁUSULA 28. O método da cláusula 27, em que a artrite é osteoartrite, artrite inflamatória, artrite traumática, artrite degenerati-
va ou artrite displásica.
[00138] “CLÁUSULA 29. O método da cláusula 28, em que a artrite inflamatória é artrite reumatoide ou artrite psoriática.
[00139] “CLÁUSULA 30. O método de qualquer uma das cláusulas 24 a 29, em que o indivíduo é um mamífero, por exemplo, um humano.
[00140] “CLÁUSULA 31. Método para aumentar a eficácia terapêuti- ca de GIcNBu em um indivíduo em necessidade do mesmo, compre- endendo administrar uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 17 ou a composição farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 18 a 23 ao indivíduo, de modo que a eficácia tera- pêutica da GICNBu seja aumentada em comparação com a administra- ção de GIcNBu.
[00141] “CLÁUSULA 32. O método de cláusula 31, em que o referi- do aumento da eficácia terapêutica de GIC-NBu compreende um ou mais dos seguintes: aumento da biodisponibilidade de GICNBu; au- mento da AUC de GIcNBu no sangue ou plasma; aumento da Cmax de GlcNBu; aumento da Tmax de GICNBu; aumento da t7/4 de GIcNBu; me- lhora da biodistribuição terapêutica de GICNBu; aumento do nível tera- pêutico de GICNBu em um tecido selecionado; aumento da bioabsor- ção de GIcNBu; redução do metabolismo de GICNBu; e redução dos efeitos colaterais da GICNBu.
[00142] “CLÁUSULA 33. O método da cláusula 31 ou 32, em que o indivíduo sofre de um distúrbio ósseo ou articular.
[00143] “CLÁUSULA 34. O método da cláusula 33, em que o distúr- bio ósseo ou articular é osteoporose, osteopenia ou artrite.
[00144] “CLÁUSULA 35. O método de qualquer uma das cláusulas 31 a 34, em que o indivíduo é um mamífero, por exemplo, um humano.
[00145] “CLÁUSULA 36. Um kit compreendendo o composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 17 ou a composição farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 18 a 23 e instruções para uso do mesmo.
[00146] CLÁUSULA 37. Método para tratamento da osteoporose em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 17 ou a com- posição farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 18 a 23 ao indi- víduo, de modo que a osteoporose é tratada no indivíduo.
[00147] “CLÁUSULA 38. O método da cláusula 37, em que o com- post No. 16 é administrado ao indivíduo.
[00148] “CLÁUSULA 39. Método para tratamento de osteoartrite em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade efi- caz do composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 17 ou a composi- ção farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 18 a 23 ao indivíduo, de modo que a osteoporose seja tratada no indivíduo.
[00149] “CLÁUSULA 40. O método da cláusula 39, em que o com- posto No. 16 é administrado ao indivíduo.
[00150] CLÁUSULA 41. Método para tratamento de um distúrbio ósseo ou articular, compreendendo a administração de uma quantida- de eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 10o0ua composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 11 a 15 a um indivíduo com necessidade do mesmo, em combinação com um ou mais segundo agente terapêutico, de modo que o distúrbio ósseo ou articular seja prevenido ou tratado no indivíduo.
[00151] — CLÁUSULA 42. O método da cláusula 41, em que o um ou mais segundo agente terapêutico é um bisfosfonato, denosumabe, calcitônico, um modulador seletivo de receptor de estrogênio (SERM), tal como raloxifeno, teriparatida, duloxetina e/ou um fármaco anti- inflamatório não steroidal (NSAIDs).
[00152] Embora esta invenção seja descrita em detalhes com refe- rência às suas concretizações, essas concretizações são oferecidas para ilustrar, mas não limitar, a invenção. É possível fazer outras con- cretizações que empreguem os princípios da invenção e que se inclu-
am no seu espírito e escopo, conforme definido pelas reivindicações anexas.
[00153] O teor de todos os documentos e referências neste docu- mento são por meio deste incorporados por referência em sua íntegra.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de apresentar a Fór- mula (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo: Ro.
Ro P o. xRº Rº — o R n (A) em que: XéO, Nous; R é um substituinte C2 a C18 substituído ou não substituí- do, selecionado de alquila linear ou ramificada, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, alquilarila, cicloalquila e alquila, compre- endendo uma porção cíclica ou heterocíclica ou R é um substituinte C2 a C12 substituído ou não substituído selecionado de alquila linear ou ramificada, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, alquilarila, cicloalquila e alguila compreendendo uma porção cíclica ou heterocíclica; R? é hidrogênio, acila ou alquila; e R1, Rà, Rº e Rº são independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, arila, arilalquila, alquilarila, porção cícli- ca ou heterocíclica ou grupo acila, derivado de um ácido carboxílico, um aminoácido ou um peptídeo, opcionalmente com um grupo de pro- teção, um grupo fosfonila ou um grupo sulfonila, contanto que R', R3, Rº e Rº não sejam todos hidrogênio ao mesmo tempo, ou um ou mais de R', Rà, Rº e Rº são selecionados indepen- dentemente de alcoxicarbonila, ariloxicarbonila e arilalcoxicarbonila ou R? e R$, tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocíclico substituído ou não substi-
tuído, ou Rº e Rô, juntamente com os átomos aos quais estão liga- dos, formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído; e n é um número inteiro de 1 a 6.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que um ou mais de R', Rà, Rº e Rº estão independen- temente na forma de Q'C (= O) —, em que Q' é selecionado de alquila não substituída ou substituída, alquenila, alquinila, arila heteroarila, carbocíclico, grupo heterocíclico com ou sem um grupo substituinte, alcóxi, arilóxi, arilalquilóxi e alquilarilóxi; e um grupo amino ou hidroxila em Q1, se presente, é opcionalmente substituído.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo: Ro. Ro P o. OR! Rº e >= R n (1) em que R, R' a R&e n são definidos como na reivindicação 1.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo: Ro. Ro Pp Oo OR! Rº e o AT n (11) em que R' a Rº e n são definidos como na reivindicação 1.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (Ill) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo: RO. Oo RºO O. OR? Rº
N
SO n (111) em que R', R$ a R$ e n são definidos como na reivindicação 1.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo: Ro. Oo RÊO' HN OR!
DD (IV) onde: R', Rà, Rº e Rº são definidos como na reivindicação 1.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto é um anômero alfa, um anômero beta ou uma mistura de anômeros alfa e beta.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é x LA RX - - À, OL OH ; ( SO» x o CY “o > Y o N *y o o oe NABoc” HO NAS Boc” HOTON NA
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9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que os átomos de C, H, O e/ou N no composto são cada qual independentemente selecionados de átomos de abundância natural e átomos enriquecidos com isótopos.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zado pelo fato de que os átomos de C no composto são selecionados independentemente de 1º?C, ºC e *C; os átomos de H no composto são selecionados independentemente de *H, 2H e 3H; os átomos de O no composto são selecionados independentemente de *ºO, 17O e *8O; e os átomos de N no composto são selecionados independentemente de **N e **N.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 10, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 11, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração oral ou tópica.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de uma cápsula de gelatina de casca dura, uma cápsula de ge- latina de casca macia, um sachê, uma pílula, um comprimido, um ex- pectorante, um pó, um grânulo, um pélete, uma pastilha ou uma drá- gea.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de uma solução, uma suspensão líquida aquosa, uma suspen- são líquida não aquosa, uma emulsão líquida de óleo em água, uma emulsão líquida de água em óleo, um elixir, um xarope, um unguento ou um emplastro médico.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizada pelo fato de que a composição é entericamente revestida ou formulada para liberação controlada.
16. Método para a prevenção ou tratamento de um distúrbio ósseo ou articular, caracterizado pelo fato de que compreende a admi- nistração de uma quantidade eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou a composição farmacêuti- ca como definida em qualquer uma das reivindicações 11 a 15, a um indivíduo em necessidade do mesmo, de modo que o distúrbio ósseo ou articular seja prevenido ou tratado no indivíduo.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o distúrbio ósseo ou articular é osteoporose, oste- openia e/ou artrite.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que a artrite é osteoartrite, artrite inflamatória, artrite traumática, artrite degenerativa ou artrite displásica.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracteriza- do pelo fato de que a artrite inflamatória é artrite reumatoide ou artrite psoriática.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 19, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um mamiífe- ro, opcionalmente um ser humano.
21. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende o com- posto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivin- dicações 11 a 15, e instruções para uso do mesmo.
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