PT87656B - Processo para a preparacao de novos derivados de 1-arilsulfonil 2-oxo 5-alcoxi pirrolidina - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de 1-arilsulfonil 2-oxo 5-alcoxi pirrolidina Download PDF

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Description

PIRROLIDINA
MEMÓRIA DESCRITIVA
A presente invenção tem como objecto um processo para a preparação dos compostos com a fórmula geral (l):
na qual R’ e R^, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo alcoilo, linear, ramificado ou cíclico, que contém até 8 átomos de carbono, um grupo alcenilo que contém 2 a 8 átomos de carbono, um grupo acilo que contém 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo aralcoilo que contém 7a 15 • áto mos de carbono, R^ representa um grupo arilo que contém . até l4 átomos de carbono eventualmente substituido ou um gruN.
po heterociclico aromático mono ou polioíclico eventualmente substituido.
Os compostos com a formula (i) podem existir sob diferentes formas diastereosiomeras e a invenção tem como objecto estas diferentes formas diastereoisómeras assim como as suas misturas.
termo gtupó alco ilo significa preferivelmen te um grupo que contém 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo o grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobuti lo, terbutilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo ciclopentilo ou ciclohexilo.
termo grupo alcenilo significa preferivelmente um grupo etenilo, propenilo, butenilo.
termo grupo alcilo significa preferivelmente um grupo acetilo, propionilo ou butirilo.
termo grupo aralcoilo significa preferivelmente um grupo benzilo ou fenetilo.
termo grupo arilo significa preferivelmente o grupo fenilo ou naftilo.
termo grupo heterociclico significa preferi velmente um grupo tienilo, furilo, piranilo, piridilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo , cromanilo, isocromanilo, crotnenilo, xantenilo, fenoxatienilo, oxazolilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo, tieno /2,3-b/ furanilo, 2H-furo /3» 2-b? piranilo, benzoxazolilo ou morfolinilo.
Quando o grupo R^ é substituido, tem preferivelmente como substituintes um ou mais substituintes escolhidos no grupo oonstituido pelo grupo oxidrilo livre, esterificado ou eterificado no qual a parte éster ou éter contém 1 a
átomos de carbono, por exemplo o grupo acetoxi, o grupo me toxi ou o grupo benziloxi, as funções cetona e oxima, os grupos alcoilo lineares, ramificados ou cíclicos, saturados ou insaturados, que compreendem atê 18 átomos de carbono, por exemplo o grupo metilo, etilo, propilo ou isopropilo, o grupo etileno ou o grupo etinilo, os átomos de balogêneos, por exem pio flúor, cloro, bromo, os agrupamentos CF^, SCF^, OCF^, NO^ ou C»N, o grupo fenileno e os agrupamentos alcoilsulfonilo que contêm 1 a 6 átomos de carbono.
Entre os compostos preferidos obtidos pelo processo de acordo com a invenção, podem citar-sei -os compostos com formula (l) nos quais R^ representa um áto mo de hidrogénio,
- os compostos com a fármula (i) nos quais representa um grupo fenilo,
-os compostos com a fármula (i) nos quais R’ representa um grupo alcoilo linear, ramificado ou cíclico, que contém até 4 átomos de carbono e muito especialmentet
- a 1-benz eno sulfonil 2-oxo 3-hidroxi 5-etoxi pirrolidina.
processo para a preparação dos compostos com a fármula (l), objecto da presente invenção, é caracterizado por se submeter um composto com a fármula (li):
(II) na qual R^ e R* têm as significações anteriores, â acção de um agente de oxidação, para obter o composto com a fármula (V correspondente:
Ϊ fc X
sob a fornia de uma mistura de isómeros em 3 Que são separados, se se desejar, em cada um dos isómeros, e em seguida se subme ter, se se desejar, a mistura de isómeros (i ) ou cada dos seus constituintes à acção de um agente de eterificação ou de esterificação para obter o composto com a fórmula (lg):
na qual R’^ tem os valores indicados anteriormente para R^, com excepção de um átomo de hidrogénio, composto com a fórmula (lg) que é separado, se for caso disso, em cada um dos seus isómeros.
Numa forma rie realização preferida do processo da presente invenção, o reactivo de hidro xilação é oxodiperoxi molibdeno piridina hexametil fosfororamida ou MoO^. Pi. .HMPA e opera-se na presença de dii sopro pilamideto de litio no interior de uma mistura de tetraidrofurano e hexano, ou 2-sulfoniloxaziridina e opera-se na presença de bis-trimetilsilil amideto de litio no interior de uma mistura de tetraidrof urano e hexano.
As reacções de eterificação e esterificação são efectuadas de acordo com os métodos clássicos.
Os compostos de acordo com a invenção têm pro priedades farmacológicas interessantes; retardam a extinção
da resposta de evitação condicionada, retardam o desaparecimento da resposta aprendida. Favorecem a atenção, a vigilância e a memorização.
Os produtos com a fórmula (i) podem ser utili zados, portanto, como medicamentos, em particular no tratamen to das astenias intelectuais ou nervosas, do enfraquecimento da memória, da senesoência e do esgotamento intelectual·
Entre os medicamentos de acordo com a invenção, podem citar-se os produtos com a fórmula (l) preferidos mencionados anteriormente e, em particular, o produto do exem pio 1 ·
A posologia usual é variável conforme o estado em causa, o paciente tratado e a via de administração, e pode estar compreendida entre 50 mg e 3000 mg/dia, por exemplo entre 150 e 1500 mg/dia numa ou em várias porções para o produto do exemplo 1 administrado por via oral.
Os produtos com a fórmula (i) podem ser utili zados para preparar composições farmacêuticas que os contêm , como princípio activo·
Estas composições farmacêuticas podem ser sólidas ou líquidas e serem apresentadas sob as formas farmacêu tioas correntemente utilizadas em medicina humana, por exemplo comprimidos simples ou drageifiçados, cápsulas, supositórios, preparações injectáveis; são preparadas pelos processos corrent es.
princípio ou princípios activos podem ser incorporados nas referidas composições a excipientes habitual mente utilizados nestas composições farmacêuticas como talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não, corpos gordos de origem ’ animal ou vegetal, derivados parafínicos, glicóis, os vários . agentes molhantes, dispersantes ou emulsionantes, os conser- 5 -
vantes.
Os produtos com a formula (ll) utilizados como produtos de partida são produtos descritos e reivindicações no pedido de patente europeia publicado com o nS 0 229 566, depositado em 23 de Dezembro de 1986.
Os exemplos que se seguem descrevem a invenção sem no entanto a limitarem.
Exemplo 1t 1-benzenosulfonil 2-oxo 3-hidroxi 5-etoxi pirrolidjna.
A 58 cm3 de uma solução de lítio diisopropilamida (θ,68 M) em hexano-TMF (l-l), juntam-se a -7O°C 4,83 g de 5-etoxi 1-fenilsulfonil 2-pirrolidina em solução de 100 cm3 de t et raidro furano . Mantém-se a temperatura a -70°C duran. te 13 minutos e em seguida adicionam-se, de uma sê vez, a -60° C, 11,68 g do complexo oxodiperoximolibdénio piridina hexametil fosforamida MbOPH: oxodiperoximolibdénio piridina hexametil fosfotriamida : MbO^.Pi.HMPA preparado segundo VEDEJS, EN GLER, TELSCHOW, J. Org. Chem. (1978), 43, 188), continuando a manter a temperatura de -50°C durante 2 horas, e, em seguida, durante 45 minutos a -5°C. Decompõe -se o meio de reacção adi cionando a -45°C 80 cm3 de uma solução de sulfito de sodio, o meio é seguidamente alargado a 20° C com 80 cm3 de uma solução saturada de cloreto de sódio.
Extrai-se com clorofórmio, seca-se e evapora-se até secagem. Cromatografa-se sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 1-3) β obtêm-se 0,74 g de mistura dos dois isómeros. Ρ β 8O-98°C.
Análise: C^H^NO^S
Calculado : 0% 50,51 H% 5,30 N% 4,91
Encontrado: 50,8 5,27 4,82
Obtém-se um dos isómeros por cristalização . fraccionada numa mistura isopropanol e éter isopropílico.
- 6 Ρ = 95-97°Ο.
ί ί-
Ο segundo isómero é obtido por cromatografia sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 1-2). P » 128-130°C recristalizado de isopropanol. A análise HPLC da mistu ra pós em evidência os dois isomeros numa proporção de 1 para 1 (coluna 5 mícrons Lichrosorb Si 60 Merck 250 mm x 4 mm, fase móvel: tetraidrofurano a 1$ ócido acético-hexano 30-70. Eluição 1 ml por minuto. Injecção 20 microlitros, revelação UV 2Ó0 nanómetros).
Como alternativa e mais vantajosamente, podem separar-se os dois isómeros por cromatografia sobre coluna Lobar Lichroprep Si 60 (Merck), eluição com tetraidrofurano a 1$ ócido acético-hexano 30-70. 0 isómero que funde a 128-130°C tem um Rf. de 0,l6 e o isómero que funde a 95-97°θ tem um Rf. de 0,11.
Preparação de 1-benz eno sulfonil 2-oxo 5-etoxi pirrolidina
A 45 g de 5-etoxi pirrolidin-2-ona em solução em l4o cm3 de tetraidrofurano, adicionam-se 21,8 cm^ de uma solução 1,6 M de butilítio em hexano arrefecida a -10°C. Decorridos 45 minutos, juntam-se 6,15 g de cloreto de benzenosulfonilo em tetraidrofurano, mantêm-se a -10°C durante 2 horas, e, em seguida, concentra-se sob pressão reduzida e retoma-se com etanol. Isola-se o produto por filtração e obtêm-se
2,8 g de produto esperado. P « 112-113° C cristalizado do isopro pano1.
Anólise:
Calculado : C$ 53,52 H.fo 5,61 N% 5,20 Encontrado : 53,30 5,64 5,10
Exemplo 2: 1-benzenosulfonil 2-oxo 3-hidroxi 5-etoxi pirrolidina
Numa solução de 10 g de 5-etoxi 1-benzenosulfo • nil pirrolidin-2-ona em 300 cm3 de tetraidrofurano anidro,
- 7 arrefecida a -78°C, deixam-se correr gota a gota 0,037 moles de uma solução de bis-trimetilsilil amideto de lítio na mistu ra hexane-tetraidrofurano (l-l) operando à temperatura de G e, em seguida, adicionam-se 14,55 g de 2-sulfoniloxaziridina. Agita-se a -78 C durante 2 horas, deixa-se voltar a -5 C, volta a arrefecer-se para -30°C e, em seguida, adicionam-se 130 cm^ de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, mantendo a temperatura em cerca de -30°C. Deixa-se voltar a 20°C e adicionam-se 130 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com clorofórmio. Juntam-se as fases orgânicas, secam-se, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e croma tografa-se o resíduo sobre sílica, eluindo com mistura de ace tato de etilo-hexano (2-l). Retoma-se com éter isopropilico e obtêm-se 250 g de produto esperado. F « 108-ll6°C. (mistura de isómeros cis e trans na qual o isómero trans é predominante).
Exemplo 3 : 1-b enz eno sulf onil 2-oxo 3-hidroxl 5-iso propilo xi pirrolidina
Numa solução de 3ιθ0 g de 1-benzenosulfonil 5-isopropiloxi 2-pirrolidina (descrita no pedido de patente europeia 229 566) em 60 cm3 de tetraidrofurano anidro, arrefe cida a -78°C, deixam-se correr gota a gota, sob uma corrente de azoto, 36,39 cm3 de uma solução O,64m de diisopropil amide to de lítio na mistura tetraidrofurano-hexano (l-l), operando a -78°C. Agita-se à temperatura de -78°C durante 45 minutos, e, seguidamente, adiciona-se sempre à mesma temperatura de -78°C, 6,90 g de oxodiperoximolibd énío piridina hexametilfosforotriamida. Deixa-se voltar a mistura a -5°C, volta a arrefecer-se para cerca de -50°C, agita-se durante 1 hora, em seguida mantem-se a-18 C durante 2 horas, xrrefece-se para apro
Q 3 ximadamente -50 C e deixam-se correr gota a gota 50 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Deixa-se voltar à temperatura ambiente e deixara-se correr gota a gota cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Se
para-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com clorofórmio. As fases orgânicas reunidas são lavadas com ácido cio rídrico 2N. Seca-se, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e cromatografa-se o resíduo sobre sílica, eluindo com mistura de acetato de etilo-hexano (l-l). Cristaliza-se em isopropanol e obtêm-se 0,40 g de sólido branco. F = 127-129°C (isómero trans).
Análise: C, JBL „NOKS = 299,35
17 5
Calculado : C% 52,16 5,72 4,68
Encontrado : 52,35 5,65 4,6l
Exemplo 4 : 1-benzenosulfonil 2-oxo 3-etoxi 5-etoxipirrolidina
A uma mistura constituída por 1 g de 1-benzenosulfonil 2-oxo 3-bidroxi 5“etoxi pirrolidina (isómero trans), 30 cm3 de cloreto de metileno anidro e uma pequena quantidade de cloreto de alumínio, adicionam-se gota a gota, â temperatu ra de -10°C, 5 cm^ de diazoetano. Volta a adicionar-se uma pe quena quantidade de cloreto de alumínio (quantidade catalítica) e voltam a juntar-se aproximadamente 6 cm5 de diazoetano, sempre à temperatura de -1O°C. Decorrida 1 hora, deixa-se vol tar a temperatura ambiente, lava-se com 10 cm·2 de acido aceti 00 a 1% e, em seguida, com NaHCl^ a 5%, seca-se, concentra-se até secagem sob pressão reduzida e cromatograf a-se sobre síli. ca, eluindo com a mistura acetato de etilo-hexano (l-l). Obtêm-se 0,17 g de produto esperado.
Análise 1 C-^H^NO^ s 313,376
Calculado » C% 53,66 H% 6,11 N% 4,47
Encontrado: 53,92 5,97 4,34
Exemplo 5: 1-benz eno sulf onil 2-oxo 3-acetoxi 5-etoxi pirrolidina (ima solução de 0,50 g de 1-benz eno sulf onil 2-oxo 3-hidroxi 5-etoxi pirrolidina (isómero trans) em 10 cm3
de anidrido acético é aquecida até â ebulição durante 1 hora. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente e evapora-se o anidrido acético. Retomá-se com tolueno e evapora-se o azeofcropo sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica, eluindo com a mistura acetato de etilo-hexano (l-l). Obtêm-se O,A8 g de produto esperado.
Exemlo 6t Composicães farmacêuticas
a) Prepararam-se comprimidos correspondentes a fórmula seguintes
- Produto do exemplo 1 (mistura de isómeros) ........ 100 mg
- Excipiente q. s. para um comprimido terminado em .. 300 mg (Composição do excipientes lactose, amido de trigo, amido tra tado, amido de arroz, estearato de magnésio, talco).
b) Prepararam-se cápsulas correspondentes à fórmula seguintes
- Produto do exemplo 1 (mistura de isómeros) 200 mg
- Excipiente q.s. para uma cápsula terminada em ..... 3θθ mg (Composição do excipientes talco, estearato de magnésio, aerosil).
ESTUDO FARMACOLÓGICO
Toxicidade aguda e comportamento dos produtos da invenção.
Utilizámos ratinhos machos (CD^ Charles Riveis) com o peso de 22-23 g em jejum iniciado 16 horas antes. Os produtos foram-lhes administrados normalmente por via oral em doses de 1000 - 500 - 250 mg/kg.
efeito dos produtos no comportamento dos animais foi avaliado pelo método descrito por Irvin (Psychopharmacologia (1969)» 12» 222-257) durante as 8 primeiras horas e à 2M hora.
Registou-se a mortalidade durante os 7 dias
- 10 que se seguiram ao tratamento
A DL^Q determinada foi superior a 1000 mg/kg.
Aprendizagem e memorização
Utilizámos ratinhos machos (CD^ Charles Rivers) com o peso de 25-30 g. Os animais são colocados na parte luminosa de uma caixa com dois compartimentos que comunicam por uma abertura (o. Galliani, R, Cesana e F. Barzaghi, Med. Sei. Res. (1987). ii. 313-314.
No momento em que o ratinho passa do comparti mento luminoso para o compartimento escuro, a abertura fecha-se e o ratinho é imediatamente punido com uma descarga eléctrica nas patas, 0 animal sujeito a este procedimento aprende a memorizar a punição. De facto, se for novamente colocado no compartimento luminoso, evitará assim transpor a abertura e voltar a entrar no compartimento escuro.
Para induzir uma amnésia retrógrada, os animais são submetidos imediatamente apos a aprendizagem a um eleotroohoque. Depois do electrochoque, os produtos são minis trados por via oral em doses de 12,5» 25. 50; 100 e 200 mg/kg
Utilizámos 10 a 50 animais por dose.
efeito antiamnésico dos produtos é avaliado 3 horas depois do tratamento, utilizando o mesmo protocolo que serviu para a aquisição.
tempo que o animal leva para voltar a entrar na câmara escura (tempo limite 180 segundos) é utilizado como parâmetro de avaliação.
Nas mesmas condições experimentais, os animais testemunhas entram com um lapso de tempo de 40-50 segundos.
Os produtos activos são aqueles que provocam um aumento significativo do tempo de latência.
Os resultados são expressos em percentagem de aumento do tempo de lactência em comparação com as testemunhas correspondentes. Indicam-se resultados obtidos com dois produtos.
Os resultados são os seguintes:
Percentagem de aumento do tempo de iatência em comparação com as testemunhas
Bo se mg/kg via oral
: 2oo .i | 100 1 o 25
Produto do exemplo 1 (mistura 1 I 1 1 i 1 í 103« 84« i ? 1 1 ! 65« ‘ I 21
Isómero P. 128-13O°C l 110» ’ ! S 106x 1 i 52«; 22
Isómero P. 95-97°C ! 121« i 112 38
PIRACETAM í 20 ' 48« j 10 i i ! 19
ANIRACETAM S 32 1 ! : 88« 77« : 39
Valores estatisticamente diferentes em comparação com as testemunhas.
Conclusão:
produto do exemplo 1 e os seus isómeros mos traram uma actividade antiamnésica importante com doses compreendidas entre 50 e 200 mg/kg por via oral e muito superior à dos produtos de referência.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - 1» Processo para a preparação de compostos com a (I) na qual R’ e R^, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo alcoilo linear, ramificado ou cíclico, que contém até 8 átomos de carbono, um grupo alcenilo que con tém 1 a 8 átomos de oarbono, um grupo acilo que contém la 6 átomos de carbono ou um grupo aralcoilo que contém 7 a 15 áto mos de carbono, R^ representa um grupo arilo que contém até l4 átomos de carbono eventualmente substituido ou um grupo he terocíclico aromático mono ou policiclico eventualmente substituido, caracterizado por se submeter um composto com a formula (ll)í na qual R^ e R* de um agente de mantêm as significações anteriores, à acção oxidação, para obter o composto com a formula i
    ®1 sob a forma de uma mistura de isómeros em 3 Que é separada,se se desejar, era cada um dos isómeros, e em seguida se submeter, se se desejar, a mistura dos isómeros ou cada um dos seus constituintes à acção de um agente de eterificação ou esterificação para obter o composto com a fórmula (ζθ) :
    *1 na qual R’z tem os valores indicados anteriormente para R^, com excepção de um átomo de hidrogénio, composto com a fórmula (iB) que é separado, se se desejar, em cada um dos seus isómeros.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser utilizado à partida um composto com a fór mula (li) na qual R^ representa um grupo fenilo.
    Processo de acordo com as reivindicações 1 ou *
  2. 2, caracterizado por ser utilizado a partida um composto com a fórmula (li) na qual R’ representa um grupo alcoilo linear, ramificado ou cíclico, que contém até 4 átomos de carbono.
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por serem preparados compostos com a fárrnula (l) na qual Rg representa um átomo de hidrogénio .
    - 5t Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser preparada 1-benzeno sulfo nil 2-oxo 3-hidroxi 5-etoxi pirrolidina.
    - 6& Processo para a preparação de composições far macêuticas, caracterizado por ser aplicado, como princípio activo, pelo menos um dos produtos com a fárrnula (i) que foi definida na reivindicação 1, sob uma forma destinada a esta aplicação.
    - 7» Processo para a preparação de composições far macêuticas, caracterizado por ser aplicado, como princípio activo, pelo menos um dos produtos com a formula (l) definida em qualquer das reivindicações 2 a 4, sob uma forma destinada a esta aplicação.
    Processo para a preparação de composiçães far macêuticas, caracterizado por ser aplicado, como princípio activo, benzenosulfoni1 2-oxo 3-hidroxi 5-etoxi pirrolidina, sob uma forma destinada a esta aplicação.
    A requerente declara que o primeiro padido desta patente foi apresentado na Itália em 5 de Junho de 1987» sob ο η2 2O8O9-A/87.
    Lisboa, 3 de Junho de 1988
    .... fi t Τ i
PT87656A 1987-06-05 1988-06-03 Processo para a preparacao de novos derivados de 1-arilsulfonil 2-oxo 5-alcoxi pirrolidina PT87656B (pt)

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