PT87355B - Processo para a producao de acido folinico - Google Patents

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

PATENTE DE INVENÇÃO d e
PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE ÁCIDO FOLÍNICO
Requerente
EPROVA AG, suiça, industrial e comercial, com sede em Im Laternenacker 5 CH-8200 Schaffhausen, Suiça.
A presente invenção refere-se a um processo para a produção de (6s)-ácido folínico ou dos seus sais, em especial os folinatos de cálcio, magnésio, potássio e sódio.
ácido folínico é N-(5-formil-(6R,s)-5,6,7,8-tetraidro-pteroil)-L-ácido glutâmico (5-CH0-(6R,s)-H^Pte Glu). N-(5-formil-(6s)-5,6,7,8-tetraidropteroil)-L-ácido glutâmico (5-CH0-(6s)-H4 Pte Glu) é o factor Citrovorum (factor de cres cimento para Leuconostoc citrovorum).
ácido folínico contém 2 centros assimétricos. Devi do à síntese do ácido folínico a partir do ácido fólico, do N-(pteroil)-L-ácido glutâmico, o átomo C opticamente activo con tido no resíduo do ácido glutâmico, está então presente na for ma L, enquanto que o átomo C opticamente activo resultante da hidrogenação da ligação dupla na posição 5,6 do radical pteroi lo está presente na posição 6 na forma racémica do (6R,s). 0 ácido folínico sintético é pois constituído por uma mistura de 1:1 de dois diastereómeros.
A leucovorina tem cada vez mais importância como medicamento para o tratamento das anemias megaloblásticas por de ficiância de ácido fólico, como antídoto para reforçar a inoquidade dos antagonistas do ácido fólico, especialmente a aminopterina e o metrotrexat na terapêutica do cancro (salvação pela leucovorina) e para o tratamento das doenças autoimunológicas, tais como a psoríase e a artrite reumática, bem como pa
10:18:31 ra reforçar a inoquidade de determinados paraslticldas, por exemplo o trimetoprim-sulfametoxazol na quimioterapeutica.
Na sua ocorrência natural, por exemplo no fígado, o ácido folínico encontra-se apenas na forma S. A acção bioquímica da leucovorina com co-factor de ácido fólico baseia-se no seu teor em 5-CHO-(6S)-H4 PteGlu. Pelo contrário, a forma inversa -5-CHO-(6R)-H^ PteGlu não é absolutamente metabolizada e é eliminada lentamente pela urina. É bioqulmicamente inactiva. J.A. Straw et al, Câncer Research 44, 3114 (1984).
Tem sido portanto feitos muitos esforços para a separação do 5-formll-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidropteroll-L-ácido glutâmico e para síntese assimétrica do 5-formil-(6S)-5,6,7,8-tetraidropteroil-L-ácido glutâmico e para o isolamento da for ma fisiologicamente activa. D. Cosulich et al, J. Amer. Chem. Soc. 74» 4215-16 (1952), patente americana 2 688 018, tentaram realizar a separação por cristalização fraccionada de um sal alcalino-terroso, por exemplo um sal de cálcio ou de estrôncio, do 5-formil-(6R,S)-5,6,7,8-tetraidropteroil-L-ácido glutâmico, a partir da solução aquosa.
Nas condições publicadas por B. Cosulich et al, não pode realizar-se a separação desejada. Na cristalização por exemplo do sal de cálcio de 5-formil-(6R,S)-5,6,7,8-tetraidropteroil-L-ácido glutâmico a partir de água para pH igual a 7-8, obtém-se sempre de novo a forma 6R,S pura, como pode demonstrar -se quantitativamente por meio de análise cromatográflca numa coluna HPLC (de cromatografia líquida em alta pressão) quiral, bem como com base na rotação óptica. É então insignificante que se use para a cristalização o sal de cálcio em bruto ou puro de
5-CH0-(6R,S)-H4 PteGlu, obtendo-se sempre a forma (6R,S) optica mente pura. Também não pode obter-se uma separação e uma concen traçao da forma (6S) quando se inocula a solução sobressaturada do (6R-S)-folinato de metal alcalino com o (ôS)-folinato de metal alcalino autêntico. Portanto, até agora a síntese assimátri ca manteve-se com a única possibilidade da obtenção de N-(5-for mil-(6S)-5,6,7,8-tetraidropteroil)-L-ácido glutâmico. Os proces sos até agora conhecidos da síntese assimétrica de (6S)-ácido folínico não são no entanto apropriados para a produção deste composto à escala técnica. Não há portanto até hoje qualquer
10:18:31 processo técnico utilizável para a obtenção de (6S)-ácido folínico.
Existia portanto o problema de obter um processo sim pies, tecnicamente utilizável e económico para a produção de (6S)-ácido folínico e dos seus sais.
Descobriu-se agora surpreendentemente que, na cristã lização fraccionada de sais alcalino-terrosos de (6R,S)-ácido folínico, por exemplo N-(5“formil-(6R,S)-5,6,7»8“tetraidropteroil)-L-glutaminados de cálcio, magnésio ou estrôncio (- (6R,S)-folinato de metais alcalino-terrosos), de preferencia a partir de soluções aquosas, na presença de bases inorgânicas ou orgânicas, em meio alcalino, pode cristalizar-se primeiro preponderantemente a forma (6S), podendo obter-se um teor da forma (6S) no cristalizado de 85% e mais.
folinato de metais alcalinos fortemente enriquecido com a forma (65), com um teor elevado da forma (6S), pode converter-se em (6S)-folinato de metais alcalinos opticamente puro, eventualmente por continuação da cristalização fraccionada de presença, a partir de solução aquosa, mais ou menos com um pH neutro. Durante a cristalização pode melhorar-se o rendimento por adição de iões alcalino-terrosos, por exemplo de cloreto de cálcio, de magnésio ou de estrôncio.
objecto da presente invenção consiste portanto num processo para a produção de (6S)-ácido folínico ou dos seus sais por cristalização fraccionada de sais alcalino-terrosos do (6R,S)-ácido folínico e eventual a libertação do ácido a partir dos folinatos alcalino-terrosos e/ou eventualmente a conversão nos sais alcalinos, que é caracterizado por a cristalização fraccionada ser feita na presença de uma base.
objecto da presente invenção é ainda um processo no qual o cristalizado obtido é sujeito a pelo menos uma outra cristalização fraccionada em presença de uma base ou com um valor de pH aproximadamente neutro. De acordo com uma forma de re> lização preferida, as cristalizações fraccionadas são realizadas em presença de iões alcalino-terrosos adicionais.
Como material de partida para o processo são apropriados quer (6R,S)-folinatos alcalino-terrosos puros, quer (6R,S)-folindtos alcalino-terrosos em bruto.
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Mediante este processo tomaram-se tecnicamente acessíveis pela primeira vez os sais de cálcio e de magnésio do N-(5-formil“6S)-5,6,7,8-tetraidropteroil)-L-ácido glutâmi co.
Como sais alcalino-terrosos do ácido folínico inte ressam os folinatos de cálcio, magnésio, estrôncio e bário. Preferem-se os folinatos de cálcio e o magnésio, visto que estes sais, depois de obtida a separação com êxito, são utilizáveis directamente como medicamento, enquanto que por exemplo o sal de estrôncio e sobretudo o sal de bário tem de ser em seguida convertido num outro sal fisiologicamente aceitável.
Como bases inorgânicas ou orgânicas interessam, por exemplo: hidróxidos alcalinos, como os hidróxidos de sódio, de potássio e de lítio; hidróxidos alcalino-terrosos, como especialmente os hidróxidos de cálcio e magnésio, o amoníaco e a hidrazina, bases orgânicas solúveis na água, em especial aminas primárias, secundárias e terciárias simples, por exemplo metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, propilamina, dipropilamina, metiletilamina, aminoálcoois, por exemplo etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, propanolamina, butanolamina, di idroxipropilamina (2,3-di idroxipropilamina, serinol), tri idroxibutilamina (tris-(hidrometil)-aminometano), glucamina, N-metil-glucamina, aminas heterocídicas, por exemplo pirrolidina, piperi dina, morfolina ou piperazina.
A primeira cristalização fraccionada segundo o processo da presente invenção é realizada com um valor do pH entre 8,5 e 12, de preferência entre 9,0 e 10,5* Para valores de pH mais baixos não se verifica qualquer concentração nítida da forma (6S) no cristalizado; para valores de pH mais ele vados, a estabilidade do ácido folínico toma-se notavelmente menor e, além disso, os sais alcalino-terrosos mal cristalizam.
Para a remoção de quantidades residuais de (6R)-folinato do (6S)-folinato alcalino-terrosos podem realizar-se outras cristalizações fraccionadas também num meio aproximada mente neutro, por exemplo na gama dos pH de 6,5 a 8,5. Nas cristalizações fraccionadas pode, por adição de iões alcalino10:18:31
-terrosos apropriados, atingir-se rapidamente a solubilidade do produto e aumentar desse modo o rendimento· Os ioes alcalino-terrosos, de preferência de Ca, Mg e Sr, são adicio nados sob a forma de quaisquer sais facilmente solúveis, por exemplo na forma de cloretos, sulfatos ou nitratos. Eles são usados, em regra, em quantidades de 0,2 a 4 vezes a quan tidade do folinato.
São também objecto da presente invenção os (6S)« -folinatos pela primeira vez tecnicamente acessíveis pelo processo segundo a presente invenção, em especial o folinato de cálcio e o (6S)-ácido folínico, independentemente do processo da sua produção, o novo sal de magnésio e os novos (õS)-folinatos de sódio e de potássio que se obtém facilmente a partir dos (ôS)-folinatos alcalino-terrosos agora facil mente acessíveis, por exemplo por conversão de sais.
(6S)-folinato de magnésio é de grande importância porque, devido à sua solubilidade na água comparativa boa, de mais de 2g/10Ctal e à sua elevada inocuidade, forma o material inicial apropriado para a produção de soluções injectáveis. Isso é válido ainda mais para o (6S)-folinato de sódio e de potássio. 0 (õS)-folinato de cálcio permite, a 20°C, formar soluções aquosas apenas a 0,95%, o dificulta a produção de soluções injectáveis.
Exemplos para ilustração da presente invenção.
Exemplo 1:
(6S)-folinato de cálcio
1*. Cristalização
Misturaram-se lOOg de (6R,S)-folinato de cálcio em bruto em cerca de 1 litro de água entre 50° e 60°C com 12 a 36g de cloreto de cálcio (CaC^^HgO), ajustou-se, a 30°C, o pH para o valor 10 por adição solução aquosa de amoníaco (25%) e deixou-se cristalizar a 18°C. Após 18 a 20 horas filtrou-se o produto separado e lavou-se com solução diluida de cloreto de cálcio e depois com etanol humedecido com água. Obtiveram-se 41g de folinato de cálcio contendo 88% de (6S)-folinato de cálcio e 12% de (6R)-folinato de cálcio. Rendi10:18:31 mento óptico 72%.
2*. Cristalização:
Dissolveram-se em água, a 55°-óO°C, 40g de (6S)-folinato de cálcio em bruto proveniente a 1*. cristalização contendo 88% de (6S)-folinato e dissolveu-se lentamente com solução aquosa de ácido clorídrico (20%), até obter um pH de 6,1, e misturou-se com 40 a 16Og de cloreto de cálcio. A 55°C ajustou-se o valor do pH da solução para 7 a 7,5, por adição de lixívia de carbonato de sódio. A cerca de 35°C inoculou-se com (6S)-folinato de cálcio autêntico e a 18-20°C deixou-se cristalizar o produto.
Após cerca de 40 horas filtrou-se o produto cristã lizado, lavou-se com solução aquosa de etanol e secou-se.
Obtiveram-se 30,4g de (S)-folinato de cálcio com um teor de (S)-folinato de 98%. Rendimento óptico : 79-81%.
3*. Cristalização:
Dissolveram-se em água quente lOg de (6S)-folinato de cálcio com um teor da forma (6S) entre 94 e 98%, misturou -se com lOg de cloreto de cálcio e deixou-se cristalizar, com pH de 7,0 a 7,5 e a 18-20°C. Passados 3 a 4 dias, filtrou-se o produto, lavou-se com pouca água e com etanol húm_i do e secou-se.
Obtiveram-se 8g de (6S)-folinato de cálcio. Teor de (6S)-folinato de cálcio = 99-100% em área. Solubilidade na água: 0,95 g/lOOml a 20°C e
1,5 g/lOOml a 40°C
Rotação específica [a]D » -15° (referida ao sal de cálcio sem água)
Observações:
Teor de folinato de cálcio Determinado por HPLC em relação à norma
Teor da forma (6S): Determinado por HPLC com utiliza ção de uma coluna quiral (resolvosil-BSA-7).
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Exemplo 2:
Separação de (6R,S)-folinato de cálcio por cristalização na presença de diferentes bases
1*. Cristalização fraccionada na presença de bases
Dissolveram-se 30g de (6R,S)-folinato de cálcio, a 50°C, em 200-300 ml de água e misturaram-se a 3O-4O°C, com 0,5“0,6 equivalentes de bases por mole de (6R,S)-folinato de cálcio.
Agitou-se a solução, à temperatura ambiente, durante 5 a 17 horas.
Usualmente verifica-se dentro de pouco tempo a cristalização espontânea.
Filtrou-se o cristalizado, lavou-se com uma pequena quantidade de solução de cloreto de cálcio e com etanol e secou-se.
Os resultados podem ver-se no Quadro 1.
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Base P« Teor da forma (6S) % em área Folinato de cálcio, 5ΗρΟ % em peso Rendimento óptico %
Sem adição de bases 7,5 50,1 99 Nenhuma sep* ração
Hidróxido de sódio 8,5 52 101 Separação in cipiente “
Na OH 10 80 96 70
Hidróxido de magnésio 10 72 97,2 60
Hidróxido de cálcio 10,2 79 93,4 65
Aminobutanol 9,6 71 96,5 70
Etanolami- na 10 85 97,5 75
Dietanolami na 9,7 75 97,2 60
Serinol 9,6 75 98,2 75
Metilamina 10 79 96,5 76
Etilamina 9,9 82 97,5 78
Amoníaco 10 84 98,9 72
Hidrazina 10 83 97 72
Hidróxido de potássio 9,5 77 98,2 70
2*. Cristalização fraccionada do (6S)-folinato de cálcio em bruto obtido após a 1*. cristalização.
Cristalizaram-se os (6S)-folinatos de cálcio em bruto obtidos pelo processo 1, com adição de 1-4 partes de cloreto de cálcio, para um pH de 6,5 a 7,5, a partir de água. Separou-se uma
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fracção um pouco menos solúvel, por filtração. A partir do filtrado cristalizou, após concentração e arrefecimento, (6S)-foli nato de cálcio puro.
Teor em (6S)-folinato de cálcio 99,9% em área.
Exemplo 3:
(6S)-folinato de magnésio
1®. Cristalização:
Dissolveram-se em água quente 30g de (6R,S)-folinato de magnésio, por precipitação com cloreto de magnésio, preparados a partir de uma solução de (6R,S)-folinato de sódio, misturaram-se com lOOg de cloreto de magnésio e ajustou-se o pH para o valor 10, por adição de solução aquosa de hidróxido de sódio. Arrefeceu-se depois, com agitação, até 16-18°C.
Após alguns dias filtrou-se para separar o (6S)-folinato de magnésio em bruto, lavou-se com etanol e secou-se. Obteve-se um folinato de magnésio com um teor de 80% de (S)-folinato.
2*. Cristalização fraccionada:
Por cristalização fraccionada, com pH aproximadamente neutro a partir de uma pequena quantidade de água, com adição de cloreto de magnésio obtém-se, a partir do folinato em bruto, (6S)-folinato de magnésio puro com um teor de (6S)-folinato de mais de 95% do valor teórico.
Solubilidade na água: 2,4 g/100 ml a 20°C.
Exemplo 4:
(6S)-folinato de sódio
Fez-se a percolação de uma solução aquosa praticamente saturada de (õS)-folinato de cálcio, através de uma coluna permutadora de iões, carregada com resina permutadora de catiões na forma Na^+\ por exemplo com Amberlite IR-120, forma Na^+\ Concentrou-se o fluído. Por adição de etanol precipitou o (6S)-folinato de sódio. 0 (6S)-folinato de sódio é facilmente solúvel na água.
Em alternativa, pode também obter-se o (6S)-folinato de sódio pos dissolução de (6S)-ácido folínico na quantidade equiva10:18:31 lente de hidróxido de sódio.
(6S)-ácido folínico necessário pode ser obtido de acordo com o Exemplo 6.
Exemplo 5:
(6S)-folinato de potássio
Este composto é obtido dissolvendo o (óS)-ácido folínico obtido segundo o Exemplo 6 na quantidade equivalente de so lução aquosa de hidróxido de potássio.
Das suas soluções aquosas concentradas pode obter-se, por precipitação por mistura com etanol, isopropanol ou acetona, o (6S)-folinato de potássio.
F 0 (6S)-folinato de potássio é facilmente solúvel na água.
Exemplo 6:
(6S)-ácido folínico
Misturou-se cuidadosamente uma solução aquosa de (ôS)-folinato de cálcio com ácido clorídrico díluido, sendo o (6S)-ácido folínico obtido por filtração.
(6S)-ácido folínico não á praticamente solúvel na água.
10:18:31 ·»
A invenção refere-se a um processo para a produção de (6S)-ácido folínico ou dos seus sais por cristalização fraccionada de sais alcalino-terrosos do (6R,S)-ácido folíni co e eventualmente a libertação do ácido a partir dos folina tos alcalino-terrosos e/ou eventualmente a conversão em sais alcalinos por pelo menos uma cristalização fraccionada na presença de uma base.
A invenção refere-se ainda aos (6S)-folinatos de cálcio, magnésio, potássio e sódio, bem como ao (6S)-ácido folínico produzidos segundo a invenção.

Claims (3)

12. - Processo para a produção de (6S)-ácido folínico ou dos seus sais por cristalização fraccionada de sais alcalino-terrosos do (6R,S)-ácido folínico e eventualmente a libertação do sal dos folinatos alcalino-terrosos e/ou eventual mente á conversão nos sais alcalinos, caracterizado por a cristalização fraccionada ser feita na presença de bases.
22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o cristalizado obtido ser sujeito â pelo menos uma outra cristalizaçao fraccionada na presença de uma base ou com um valor do pH 'aproximadamente neutro.
3-· - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por as cristalizações fraccionadas 'serem realizadas na presença de iões alcalino-terrosos adicionais.
42. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2,cara£ terizado por se obter (6S)-ácido folínico e o seu sal e o seu sal de cálcio.
5®. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obter sal de magnésio do (6S)-ácido folínico.
62. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obter sais de sódio e de potássio de (6S)-ácido folínico.
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