HU201072B - Process for resolving raceme folinic acid with fractional crystallization - Google Patents
Process for resolving raceme folinic acid with fractional crystallization Download PDFInfo
- Publication number
- HU201072B HU201072B HU883851A HU385188A HU201072B HU 201072 B HU201072 B HU 201072B HU 883851 A HU883851 A HU 883851A HU 385188 A HU385188 A HU 385188A HU 201072 B HU201072 B HU 201072B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- folinate
- calcium
- alkaline earth
- earth metal
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 title claims description 13
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 title claims description 13
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 title claims 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 title description 11
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 title 1
- VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N (6S)-5-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=O)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 26
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 13
- KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L 0.000 description 13
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 13
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 13
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 11
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 3
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZOXBDVVVOIOEY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,1,1-triol Chemical compound NCCCC(O)(O)O QZOXBDVVVOIOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002043 Anaemia folate deficiency Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000192132 Leuconostoc Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-KZCZEQIWSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6r)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-KZCZEQIWSA-L 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000008909 folic acid deficiency anemia Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- DNWSSZXZTVMPKC-UHFFFAOYSA-N n,n-dihydroxypropan-1-amine Chemical compound CCCN(O)O DNWSSZXZTVMPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001747 pteroyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(=O)[*])=C([H])C([H])=C1N([H])C([H])([H])C1=C([H])N=C2N([H])C(N([H])[H])=NC(=O)C2=N1 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008190 sodium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001427 strontium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000008 strontium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (6S)-folinsav illetve alkálifém- és alkáliföldfém- sói, különösen kalcium-, magnézium-, kálium- és nátrium-folinátok előállítására.
A folinsav az N-[5-formil-(6RS)-5,6,7,8-tetrahidro-pteroil]-L-glutaminsav, rövidítve
5-CHO-(6RS)-H4-PteGlu. Az N-[5-formil-(6S>-5,6,7,8-tetrahidro-pteroil]-L-glutaminsav a Citrovorum-faktor, a Leuconostoc citrovorum növekedési faktora.
A folinsav két aszimmetriacentrumot tartalmaz. A folinsavban a folsavból (N-pteroil-L-glutaminsavból) való előállításának megfelelően a glutaminsav-maradékban lévő optikailag aktiv szénatom L-formáb'an van, míg a pteroil-maradék 5,6-os helyzetében lévő kettöskőtés hidrogénezésével kialakított, 6-os helyzetben lévő optikailag aktiv szénatom racém, (6RS (-formában van. A szintetikus folinsav (más néven leucovorin) ennek megfelelően két diasztereomer 1 : 1 arányú elegyéből áll._.
A leucovorin gyógyszerkészítmények hatóanyagaként megaloblasztos folsavhiányos anémia kezelésére használható, antidótumként, a folsav-antagonista vegyületek, különösen az aminopterin és metotrexát szervezet általi elviselhetőségének fokozására a daganat-terápiában (leucovorin rescue), továbbá autoimmun-betegségek, például psoriasis vagy reumás arthritis kezelésére, ezenkívül bizonyos parazitaellenes szerek, például trimetoprim-szulfametoxazol elviselhetőségének fokozására használható a kemoterápiában.
Természetes előfordulási helyén - például a májban - a folinsav csak S-formában található. A leucovorin biokémiai hatása mint folsav-kofaktor - annak 5-CHO-(6S)~ -H4PteGlu-tartalmán alapul. Az inverz R-forma [az 5-CHO-(6R)-H4PteGlu] ezzel szemben alig metabolizálódik, és a vizelettel lassan kiürül. Ez utóbbi vegyület biológiailag hatástalan [J. A. Straw és munkatársai: Cancer Research 44, 3114 (1984)].
Ezért számos erőfeszítés történt az 5-formil-(6SR)-5,6,7,8-tetrahidro-pteroil-L-glutaminsav szétválasztására és az 5-formil-(6S)-5,6,7,8-tetrahidro-pteroil-L-glutaminsav aszimmetrikus szintézisére és a fiziológiailag aktiv forma izolálására.
D. Cosulich és munkatársai megkísérelték a szétválasztást az 5-formil-(6RS)-5,6,7,8-tetrahidro-pteroil-L-glutaminsav alkáliföldfém-sójának, például kalcium- vagy stronciumsójának vizes oldatból való frakcionált kristályosításával végrehajtani [J, Amer. Chem. Soc. 74, 4215-4216 (1952); 2 688 018 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás].
A B. Cosulich és munkatársai által ismertetett körülmények között azonban a kívánt szétválasztás nem valósítható meg. Az
5-formil-(6RS )-5,6,7,8-te trahidro-pteroil-L- glutaminsav kalciumsójának kristályosításakoi· például vízből, pH 7-8 értéken mindig újra tiszta 6RS-formát kapunk, amelyet királis HPLC-oszlopon kromatográfiás analízissel, valamint az optikai forgatás segítségével kvantitative kimutathatunk. Emellett lényegtelen, hogy a kristályosításra az 5-CHO-(6RS )-H4PteGlu kalciumsóját tiszta vagy nyers formában használjuk-e, mindig az optikailag tiszta (6RS)-formát kapjuk vissza.
Akkor sem érhető el a (6S)-forma elválasztása és feldúsitása, ha az alkáliföldfém-(6RS)-folinát túltelített vizes oldatát autentikus alkáliföldfém-(6S)-folináttal beoltjuk.
igy ezidáig az N-[5-formil-(6S)-5,6,7,8-tetrahidro-pteroil]-L-glutaminsav előállításának egyetlen módja az aszimmetrikus szintézis volt. A (6S)-folinsav aszimmetrikus szintézisére eddig ismert eljárások azonban ipari méretben nem alkalmasak a fenti vegyület előállítására. Napjainkig nem ismeretes ipari méretekben alkalmazható eljárás a (6S)-folinsav előállítására.
Ezért célunk olyan eljárás kidolgozása volt, amely egyszerű, iparilag alkalmazható és gazdaságos módszert jelent a (6S)-folinsav és sói előállítására.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a (6RS)-folinsav alkáliföldfémsóinak - például kalcium-, magnézium- vagy stroncium-N-[5-formil-(6RS)-5,6,7,8-tetrahidro-pteroil]-L-glutaminátnak [alkálifőldfém-(6RS)-folinétnak] előnyösen vízből való átkristályositásakor szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében, lúgos közegben először túlnyomórészt a (6S)-forma kristályosodik ki, a kristályos termékben a (6S)-forma 85%, vagy annál nagyobb mennyiségben van jelen.
A magas (6S)-forma-tartalmú, (6S)-formában erősen feldúsúlt. alkáliföldfém-folinát adott esetben további átkristályosítással, előnyösen vízből, közel semleges pH-értéken végzett átkristályosítással optikailag tiszta alkáliföldfé©-(68l-folináttá alakítható.
A kristályosításnál a hozam alkáliföldfém-ionok, például kalcium-, magnéziumvagy stroncium-klorid hozzáadásával növelhető.
A találmány tárgya tehát eljárás (SS)— -folinsav és sói előállítására a (6R,S)-folinsav alkáliföldfémsóinak kristályosításával, és kívánt esetben az alkáliföldfém-folinátokból a sav felszabadításával és/vagy kivánt esetben alkálifémsóvá alakításával, amely eljárás jellemzője, hogy a kristályosítást egy bázis jelenlétében végezzük.
A találmány tárgya továbbá egy olyan eljárás, amelynek során a kapott kristályokat egy bázis jelenlétében, vagy közelítőleg semleges pH-értéken legalább még egyszer átkristályosítjuk. Egy előnyös megvalósítási mód szerint az átkristályosítást további alkáliföldfém-ionok jelenlétében végezzük.
Ez eljárás kiindulási anyagaként mind tiszta, mind nyers alkáliföldfém-(6R,S)-folinát alkalmazható.
A találmány tárgya tehát eljárás (6S>— -folinsav és sói előállítására a (6RS)-folinsav
HU 201072 Β
-5,6,7,8-tetrahidro-pteroil )-L-glutaminsav kalcium- és magnéziumsói ipari méretekben előállíthatók.
A folinsav alkáliföldfémsójaként kalcium-, magnézium-, stroncium- és bárium-folinát jöhet számításba. Előnyős a kalcium- és magnézium-folinát, mivel ezek az elválasztás után közvetlenül felhasználhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, mig a stroncium- és elsősorban a báriumsót csak egy másik, fiziológiásán elfogadható sóvá alakítás után használhatjuk gyógyászati célokra.
Szervetlen vagy szerves bázisként az alábbi vegyületek alkalmazhatók: alkálifém-hidroxidok, például nátrium-, kálium- és lítium-hidroxid;
alkáliföldfém-hidroxidok, például kalcium- és magnézium-hidroxid;
ammónia, hidrazin;
vízoldható szerves bázisok, különösen egyszerű primer, szekunder vagy tercier aminok, igy például metil-amin, dimetil-amin, trimetil-amin, etil-amin, dietil-amin, trietil-amin, propil-amin, dipropil-amin, metil-etil-amin;
amino-alkoholok, például etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, propanolamin, butanolamin, dihidroxi-propil-amin (2,3-dihidroxi-propil-amin, szerinol), trihidroxi-butil-amin [trisz(hidroxi-metil)-amino-metán], glükamin, N-metil-glükamin, heterociklusos aminok, például pirrolidin, piperidin, morfolin vagy piperazin.
Az első kristályosítást a találmány szerinti eljárás értelmében 8,5 és 12 közötti, előnyösen 9,5 és 10,5 közötti pH-értéken végezzük. Ennél alacsonyabb pH-érték nem eredményezi a (6S)-forma jelentős feldúsulását a kristályos termékben, magasabb pH-értéken pedig a folinsav stabilitása lényegesen kisebb, és emellett az alkáliföldfémsókat alig lehet kristályosítani.
A (6R)-folinát maradékát további átkristályosítással távolíthatjuk el az alkáiföldfém-(6S)-folinátból, amelyet közelítőleg semleges közegben, például 6,5 és 8,5 közötti pH-tartományban végzünk. Az étkristályosításnál a megfelelő alkáliföldfém-ionok hozzáadásával gyorsabban elérjük az oldhatósági értéket, és ezzel a hozamot növelhetjük. Az alkáliföldfém-ionokat - előnyösen kalcium-, magnézium-, stronciumionokat - bármilyen könnyen oldható só formájában alkalmazhatjuk, például klorid-, szulfát- vagy nitrátsó formájában adjuk az elegyhez. Ezeket általában a folinát tömegére számítva 0,2-4-szeres mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárás az első olyan eljárás, amellyel iparilag állíthatók (6S)-folinátok, különösen a kalcium-folinát, és a (6S)-folinsav, valamint az előállítási eljárástól függetlenül az új magnéziumsó. Az 4 immár könnyen hozzáférhető alkáliföldfém-(6S)-folinátokból például kationcserével könnyen előállítható nátrium- és kálium-(6S)-folinát szintén új vegyület.
A magnézium-(6S)-folinát különleges jelentőséggel bir, mivel viszonylag jó 2 g/100 ml-t meghaladó - vízoldhatósága és jó elvieelhetősége következtében megfelelő kiindulási anyagot jelent injekciós oldatok előállítására. Méginkább érvényes ez a nátrium- és kálium-(6S)-folinátra. A kalcium-(6S)-folinát 20 °C-on csak 0,95%-os vizes oldatot tud képezni, ami megnehezíti ebből a vegyületból az injekciós oldatok előállítását.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. példa
Kalcium-(6S)-folinát előállítása
1. Kristályosítás
100 g nyers kalcium-(6RS)-folináthoz kb. 1 liter meleg, 50-60 °C-os vízben 12-36 g kalcium-kloridot (CaCl2.2HzO-t) adunk, a pH-t 30 °C-on 25%-os vizes ammóniaoldattal 10-re állítjuk, és az elegyet 18 °C-on kristályosodni hagyjuk. 18-20 óra elteltével a kivált terméket leszűrjük, és hígított kalcium-kloridoldattal, majd vizes etanollal mossuk.
g kalcium-folinátot kapunk, amely 88% kalcium-(6S)-folinátot és 12% kalcium-(6R)-folinátot tartalmaz. Az optikai hozam 72%.
2. Kristályosítás g 1. kristályosítással kapott nyere kalcium-(6S)-folinátot - amely 88% (6S)-folinátot tartalmaz - 50-60 °C-on vízben oldunk, és pH-ját 20%-os vizes sósavoldattal lassan 6,1-re állítjuk, és hozzáadunk 40-160 g kalcium-kloridot. Az oldat pH-ját 55 °C-on nátrium-hidroxiddal 7-7,5-re állítjuk. Az oldatot 35 °C-on autentikus kalcium-(6S)-folináttal beoltjuk, és 18-20 °C-on kristályosodni hagyjuk. Kb. 40 óra múlva a kristályos formában kivált terméket leszűrjük, vizes etanollal mossuk és szárítjuk.
30,4 g kalcium-(6S)-folinátot kapunk, amelynek (6S)-folinát-tartalma 98%. Az optikai hozam 79-81%.
3. Kristályosítás .
g kalcium-(6S)-folinátot - amelynek (6S)-folinát tartalma 94-98% - forró vízben oldunk, hozzáadunk 10 g kalcium-kloridot és pH 7,0-7,5 értéken 18-20 °C-on kristályosodni hagyjuk. 3-4 nap múlva a terméket leszűrjük, kevés vízzel, és vizes etanollal mossuk és szárítjuk.
g tiszta kalcium-(6S)-folinátot kapunk. Kalcium-(6S)-folinát tartalma: 99-100 felület%
HU 201072 Β
Vlzoldhatóság: 0,95 g/100 ral 20 °C-on
1,5 g/100 ml 40 °C-on
Fajlagos forgatás [oC]md = -15° [c = 1, vízben (vízmentes Ca-sóra vonatkoztatva)] Megjegyzés:
Ca-folinát tartalom meghatározása: HPLC-vel, (standard alkalmazásával)
Oszlop: RP-18 (5 pm)
Oldószer: 0,008 mól/1 Na2HP04-ot tartalmazó 21 : 79 térfogatarányú metanol-víz elegy (pH 7,7)
Átfolyási sebesség: 0,9 ml/perc
Detektálás: 254 nm-en mért UV-abszorpció.
(6S)-izomer tartalom meghatározása: HPLC-vel Oszlop: Resolvosil BSA-7 (7 pm)
Oldószer: 0,15 mól/1 NaHzPOí vízben (pH
4,5)
Átfolyási sebesség: 2 ml/perc
Detektálás: 286 nm-en mért abszorpció.
2. példa
Kalcium-t6RS)-folinát szétválasztása különböző bázisok jelenlétében végzett kristályosi5 tással
1. Kristályosítás bázis jelenlétében g kalcium-! 6RS)-folinátot 50 °C-on
200-300 ml vízben oldunk, és 30-40 °C-on hozzáadunk 0,5-0,6 ekvivalens bázist 1 mól kalcium-(6RS)-folinátra számítva.
Az oldatot szobahőmérsékleten 5-17 órán keresztül keverjük. Általában hamarosan megindul a spontán kristályképződés.
A kristályokat leszűrjük, kevés 5%-os kalcium-klorid-oldattal és etanollal mossuk, és szárítjuk.
Az eredményeket az 1. táblázatban is20 mertetjük.
1. táblázat
| Bázis | pH | (6S)-forma koncentráció (felület%) | Ca-folinát. .5ΗζΟ (tömeg%) | Optikai hozam (X) |
| - | 7,5 | 50,1 | 99 | nincs szétválasztás |
| nátrium-hidroxid | 8,5 | 52 | 101 | kezd. szétválasztás |
| nátrium-hidroxid | 10 | 80 | 96 | 70 |
| magnézium-hidroxid | 10 | 72 | 97,2 | 60 |
| kalcium-hidroxid | 10,2 | 79 | 93,4 | 65 |
| amino-butanol | 9,6 | 71 | 96,5 | 70 |
| etanolamin | 10 | 85 | 97,5 | 75 |
| dietanolamin | 9,7 | 75 | 97,2 | 60 |
| szerinol | 9,6 | 75 | 98,2 | 75 |
| metil-amin | 10 | 79 | 96,5 | . 76 |
| etil-amin | 9,9 | 82 | 97,5 | 78 |
| ammónia | 10 | 84 | 98,9 | 72 |
| hidrazin | 10 | 83 | 97 | 72 |
| káliu m- hid roxid | 9,5 | 77 | 98,2 | 70 |
2. Kristályosítás
A fenti 1. kristályosítással kapott nyers kalcium-(6S)-folinátot 1-4 rész kalcium-klorid hozzáadásával, pH 6,5-7,5 értéken vízből át- 55 kristályosítjuk. A valamivel nehezebben oldódó frakciót szűréssel elválasztjuk. A szőriéiből koncentrálás és lehűtés után tiszta kalcium-(6S)-folinát kristályosodik ki.
Kalcium-(6S)-folinát tartalom: 99,9 felület%. 60
3. példa
Magnézium-(6S)-folinát előállítása
1. Kristályosítás g magnézium-(6RS)-folinátot - amelyet nátrium-(6RS)-folinát vizes oldatából állítunk elő, magnézium-kloriddal végzett kicsapással - forró vízben oldunk, hozzáadunk 100 g magnézium-kloridot, és a pH-t vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk be. Az oldatot keverés közben 16-18 °C-ra hűtjük.
HU 201072 Β
Néhány nap múlva a kikristályosodott nyers magnéziura-(6S)-folinátot leszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk.
80% (S)-folinátot tartalmazó magnézium-(6S)-folinátot kapunk.
2. Kristályosítás
A nyers magnézium-(6S)-folinát közel semleges pH-értéken való átkristályosításával, kevés vízből, magnézium-klorid hozzáadása mellett tiszta raagnézium-(6S)-folinátot kapunk, amelynek (6S)-folinát tartalma az elméleti érték tóbb, mint 95%-a.
Vizoldhatóság: 2,4 g/100 ml 20 °C-on.
[(£)2% = -11,8° (c = lj, vízben)
UV-spektrum: Xku = 288 nm G ( = 28600 1/mólcm)
Mg-folinát tartalom: 93,4 felület% (HPLC) (6S)-izomer tartalom: 100%.
4. példa
Nátrium-(6S)-foliná t előá Ili tása
Kalcium-(6S)-folinát gyakorlatilag telített, vizes oldatát Na’-forméban lévő kationcserélő gyantával töltött ioncserélő oszlopon folyatjuk keresztül. Az ioncserélő gyanta például Na4-formában lévő Amberlite IR-120 lehet. Az eluátumot koncentráljuk, a nátrium-(6S)-folinátot. etanol hozzáadásával kicsapjuk. A nátrium-(6S)-folinát vízben könnyen oldódik.
Nátrium-(6S)-folinátot úgy is előállíthatunk, hogy (6S)-folinsavat ekvivalens menynyiségű nátrium-hidroxidban oldunk. Az ehhez szükséges (6S)-folinsavat például a 6. példa szerint állíthatjuk eló.
A cím szerinti termék fizikai állandói: [¢£)2% = 10,9° (c = 1, vízben)
UV-spektrum: Amax = 288 nm ( = 28900 1/mól cm)
Na-folinát tartalom: 95,7 felület% (HPLC) (GS)-izomer tartalom: 100%.
5. példa
Kálium-(6S)-folinát előállítása
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk eló, hogy a 6. példa szerint előállított (6S)-folinsavat ekvivalens mennyiségű vizes kálium-hidroxid-oldatban oldjuk.
A koncentrált vizes oldatból a kálium-(6S)-folinátot etanollal, izopropanollal vagy acetonnal csapjuk ki.
A kálium-(6S)-folinát vízben könnyen oldódik.
[<£]20d = -10,3° (c = 1, vízben)
UV-spektrum: Ama* - 288 nm ( = 30300 1/mól cm)
K-folinát tartalom: 96,5 terület% (HPLC) (6S)-izomer tartalom: 100%.
6. példa (6S)-Folinsav előállítása
Kalcium-(6S)-folinát vizes oldatához óvatosan híg sósavoldatot adva kicsapjuk a (6S)-folinátot, majd a csapadékot szűréssel elválasztjuk·
A 15S)-folinát vízben alig oldódik. UV-spektrum: Amax = 288 nm ( = 26800 1/mól cm) folinsav-tartalom: 95,7 terület% (HPLC) (6S)-izomer tartalom: 100%.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (6S)-folinsav és alkálifém- és alkáliföldfém-sói előállítására, (6RS)-folinsav alkáliföldfém-sóinak vízből végzett frakció- 5 nált kristályosításával és kivánt esetben az alkálifőldfém-folinátok szabad savvá alakításával és/vagy kivánt esetben alkálifém-sóvá alakításával, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást legalább egyszer pH 8,5-12 értéken 10 végezzük, egy bázis és kivánt esetben további alkáliföldfém-ionok. jelenlétében.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott kristályos terméket bázis jelenlétében, vagy semleges pH-értéken 15 legalább még egyszer kristályosítjuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az átkristályositást pH 9,0-10,5 értéken végezzük.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljá- 20 rás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást további alkáliföldfém-ionok jelenlétében végezzük.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás (6S)-folinsav és kalciumsója előállítására, 25 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6S)-folinsav magnéziumsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási 30 vegyületeket használjuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6S)-folinsav nátrium- vagy káliumsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1883/87A CH673459A5 (hu) | 1987-05-15 | 1987-05-15 | |
| PCT/EP1988/000341 WO1988008844A1 (en) | 1987-05-15 | 1988-04-22 | Process for separation of folinic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49880A HUT49880A (en) | 1989-11-28 |
| HU201072B true HU201072B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=4220822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883851A HU201072B (en) | 1987-05-15 | 1988-04-22 | Process for resolving raceme folinic acid with fractional crystallization |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5134235A (hu) |
| EP (2) | EP0314720A1 (hu) |
| JP (1) | JPH089618B2 (hu) |
| KR (1) | KR950010074B1 (hu) |
| CN (1) | CN1024553C (hu) |
| AR (1) | AR243890A1 (hu) |
| AT (1) | ATE67498T1 (hu) |
| AU (1) | AU603673B2 (hu) |
| CA (1) | CA1340290C (hu) |
| CH (1) | CH673459A5 (hu) |
| DD (1) | DD270073A5 (hu) |
| DE (1) | DE3864904D1 (hu) |
| DK (1) | DK173708B1 (hu) |
| ES (1) | ES2040321T3 (hu) |
| FI (1) | FI93729C (hu) |
| GR (1) | GR3002756T3 (hu) |
| HU (1) | HU201072B (hu) |
| IE (1) | IE60839B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ224361A (hu) |
| PT (1) | PT87355B (hu) |
| WO (1) | WO1988008844A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA883344B (hu) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
| CH673459A5 (hu) * | 1987-05-15 | 1990-03-15 | Eprova Ag | |
| DE3821875C1 (hu) * | 1988-06-29 | 1990-02-15 | Eprova Ag, Forschungsinstitut, Schaffhausen, Ch | |
| CH676981A5 (hu) * | 1988-11-11 | 1991-03-28 | Eprova Ag | |
| CA2021042A1 (en) * | 1989-07-21 | 1991-01-22 | Fabrizio Marazza | Salts of n ,n -methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid |
| CH680731A5 (hu) * | 1990-04-12 | 1992-10-30 | Sapec Fine Chemicals | |
| CH681303A5 (hu) * | 1991-01-16 | 1993-02-26 | Eprova Ag | |
| US5217974A (en) * | 1991-03-29 | 1993-06-08 | Eli Lilly And Company | Method for treating gar-transformylase tumors in mammals and reducing mammalian toxicity |
| CH684270A5 (de) * | 1991-10-04 | 1994-08-15 | Sapec Fine Chemicals | Verfahren zur Herstellung von Erdalkalimetallsalzen von (6R)-N(10)-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
| DE4136921A1 (de) * | 1991-11-11 | 1993-05-13 | Knoll Ag | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure |
| CH683690A5 (de) * | 1991-12-21 | 1994-04-29 | Sapec Fine Chemicals | Verfahren zur Herstellung von diastereoisomerenreinen Tetrahydrofolaten. |
| CH683262A5 (it) * | 1992-01-22 | 1994-02-15 | Applied Pharma Res | Procedimento per la separazione dei diastereomeri del sale di calcio dell'acido (6(R,S)-N-formiltetraidrofolico). |
| US5599931A (en) * | 1992-02-20 | 1997-02-04 | Bracco S.P.A. | Process for separating stereoisomers of folinic acid |
| IT1254635B (it) * | 1992-02-20 | 1995-09-28 | Bracco Spa | Processo per la separazione degli stereoisomeri dell'acido folinico |
| US5441960A (en) * | 1992-04-16 | 1995-08-15 | Zeneca Limited | 1-pyrimidinylacetamide human leukocyte elastate inhibitors |
| US5698693A (en) * | 1992-11-16 | 1997-12-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process of separating the diastereomers of (6R,6S) -5,6,7,8-tetrahydrofolic acid derivatives |
| CH686672A5 (de) * | 1992-12-01 | 1996-05-31 | Cerbios Pharma Sa | Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsaeure. |
| CH686369A5 (de) * | 1994-05-09 | 1996-03-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline (6S)- und (6R)-Tetrahydrofolseure. |
| CH687062A5 (de) * | 1994-02-14 | 1996-09-13 | Cerbios Pharma Sa | Konzentrierte Injektionsloesung von Alkalimetallsalzen von reduzierten Folaten. |
| NL9400530A (nl) | 1994-04-05 | 1995-11-01 | Pharmachemie Bv | Stabiele waterige folinaatoplossing. |
| US20020032160A1 (en) * | 1995-02-24 | 2002-03-14 | Nyce Jonathan W. | Compositions & formulations with an epiandrosterone or a ubiquinone & kits & their use for treatment of asthma symptoms & for reducing adenosine/adenosine receptor levels |
| US5660835A (en) * | 1995-02-24 | 1997-08-26 | East Carolina University | Method of treating adenosine depletion |
| EP1102578A4 (en) * | 1998-08-03 | 2005-05-18 | Epigenesis Pharmaceuticals Inc | NEW ANALGICAL, ANTIINFLAMMATORY AND WOUND HEALING ACTIVE SUBSTANCE |
| AU2002303427A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-11-05 | East Carolina University | Compositions and formulations with a non-glucocorticoid steroid and/or a ubiquinone and kit for treatment of respiratory and lung disease |
| US20050070487A1 (en) * | 2001-04-24 | 2005-03-31 | Nyce Jonathan W. | Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent |
| GB0206711D0 (en) | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Isis Innovation | HIF Inhibitor |
| CA2489124A1 (en) * | 2002-06-17 | 2004-12-02 | Epigenesis Pharmaceuticals Llc | Nebulizer formulations of dehydroepiandrosterone and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease using compositions thereof |
| US7405207B2 (en) * | 2002-06-17 | 2008-07-29 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Nebulizer formulations of dehydroepiandrosterone and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease using compositions thereof |
| US20050026883A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050085430A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-04-21 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026890A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050113318A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-05-26 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090285899A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-11-19 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a methylxanthine derivative for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026881A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anti-IgE antibody for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026884A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090274676A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-11-05 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090297611A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-03 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or vcam inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050043282A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-24 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a lipoxygenase inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026848A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a methylxanthine derivative for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026880A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a cromone for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026879A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090285900A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-11-19 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050101545A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-05-12 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050038004A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090263381A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-10-22 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anti-ige antibody for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| CH696717A5 (de) * | 2004-02-20 | 2007-10-31 | Cerbios Pharma Sa | Konzentrierte, stabile Losung, insbesondere eine Injektionslosung oder Infusionslosung, welche nebst Wasser entweder (6S)-Natrium-Folinat oder (6S)-Kalium-Folinat entholt |
| CH696699A5 (de) * | 2006-01-19 | 2007-10-15 | Cerbios Pharma Sa | Verfahren zur regioselektiven N(5) -Formylierung von (6S) -5, 6, 7, 8-Tetrahydropteroinsäure und Derivaten davon. |
| CN101407518A (zh) * | 2007-10-11 | 2009-04-15 | 南京莱尔生物化工有限公司 | (6r,s)-5-甲酰-四氢叶酸的拆分及其成盐的方法 |
| CN101792444B (zh) * | 2009-02-02 | 2011-10-12 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 左亚叶酸钠及其制备方法及药物组合物 |
| CN101863889B (zh) * | 2009-04-20 | 2013-07-03 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 左亚叶酸钙的纯化方法 |
| CN102101862B (zh) * | 2009-12-21 | 2013-01-09 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种制备左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的方法 |
| EP2502625A1 (en) | 2011-03-21 | 2012-09-26 | GMT Fine Chemicals SA | Process for the preparation of crystalline levofolinic acid |
| WO2014025807A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising l-leucovorin |
| US9629846B1 (en) | 2013-11-14 | 2017-04-25 | Argent Development Group, Llc | Nutritional supplements for women desiring to become pregnant, and pregnant and nursing women |
| US9492421B1 (en) | 2013-11-14 | 2016-11-15 | Argent Development Group, Llc | Nutritional supplements for treatment of iron deficiency anemia |
| CN105367574A (zh) * | 2015-10-27 | 2016-03-02 | 浙江大为药业有限公司 | 一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺 |
| CN111138434A (zh) * | 2019-09-18 | 2020-05-12 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种左亚叶酸的制备方法 |
| CN112649524B (zh) * | 2020-12-02 | 2022-05-17 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 分离检测叶酸中叶酸及叶酸光学异构体的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2688018A (en) * | 1952-06-28 | 1954-08-31 | American Cyanamid Co | Method of preparing alkaline earth metal salts of 1-leucovorin |
| US5223500A (en) * | 1977-02-22 | 1993-06-29 | Bioresearch S.P.A. | Stable pharmaceutical composition of alkaline or alkaline earth 5-methyl tetrahydrofolate |
| CH649550A5 (en) * | 1984-02-09 | 1985-05-31 | Eprova Ag | Process for the preparation of alkaline earth metal salts of 5-methyltetrahydrofolic acid |
| US4665176A (en) * | 1984-10-23 | 1987-05-12 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Process for the preparation of 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid |
| GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
| CH673459A5 (hu) * | 1987-05-15 | 1990-03-15 | Eprova Ag | |
| DE3821875C1 (hu) * | 1988-06-29 | 1990-02-15 | Eprova Ag, Forschungsinstitut, Schaffhausen, Ch | |
| CH676981A5 (hu) * | 1988-11-11 | 1991-03-28 | Eprova Ag | |
| CH684270A5 (de) * | 1991-10-04 | 1994-08-15 | Sapec Fine Chemicals | Verfahren zur Herstellung von Erdalkalimetallsalzen von (6R)-N(10)-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
-
1987
- 1987-05-15 CH CH1883/87A patent/CH673459A5/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-22 EP EP88903810A patent/EP0314720A1/de active Pending
- 1988-04-22 ES ES198888200864T patent/ES2040321T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 WO PCT/EP1988/000341 patent/WO1988008844A1/de active IP Right Grant
- 1988-04-22 AT AT88200864T patent/ATE67498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 EP EP88200864A patent/EP0293029B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 US US07/668,681 patent/US5134235A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 AU AU17031/88A patent/AU603673B2/en not_active Expired
- 1988-04-22 HU HU883851A patent/HU201072B/hu unknown
- 1988-04-22 JP JP63503809A patent/JPH089618B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 NZ NZ224361A patent/NZ224361A/xx unknown
- 1988-04-22 DE DE8888200864T patent/DE3864904D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-28 PT PT87355A patent/PT87355B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-09 DK DK198802546A patent/DK173708B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-11 CN CN88102709A patent/CN1024553C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-11 ZA ZA883344A patent/ZA883344B/xx unknown
- 1988-05-11 DD DD88315677A patent/DD270073A5/de unknown
- 1988-05-13 CA CA000566726A patent/CA1340290C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 AR AR88310839A patent/AR243890A1/es active
- 1988-05-13 IE IE145088A patent/IE60839B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-10 KR KR88701643A patent/KR950010074B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-13 FI FI890195A patent/FI93729C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-09-19 GR GR91401367T patent/GR3002756T3/el unknown
-
1992
- 1992-06-02 US US07/896,482 patent/US5347005A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-02 US US08/459,692 patent/US6160116A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU201072B (en) | Process for resolving raceme folinic acid with fractional crystallization | |
| CA2002430C (en) | Method for the resolution of folinic acid | |
| JPH0826022B2 (ja) | テトラヒドロ葉酸類の製造方法 | |
| US5382581A (en) | (6R)- and (6S)-diastereoisomers of an ammonium salts of N5 -methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid | |
| RU2187508C2 (ru) | Стабильные кристаллические соли тетрагидрофолиевой кислоты (варианты), способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| HUT71612A (en) | Stabile cristalline (6s)- and (6r)-tetrahidro-folic acid, process for producing it and pharmaceutical compositions containing it | |
| EP2254890B1 (en) | Process for the diastereoisomeric resolution of 5-methyltetrahydrofolic acid | |
| JPS6339878A (ja) | ジアステレオマ−体テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| US11787808B2 (en) | Folate salts |