CN112649524B - 分离检测叶酸中叶酸及叶酸光学异构体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种分离检测叶酸及其光学异构体的方法，该方法采用的色谱柱是以硅胶表面共价键合O‑9‑(叔丁基氨基甲酰)奎宁为填料，采用有机溶剂、有机酸和三乙胺进行梯度洗脱，将叶酸和/或叶酸光学异构体进行分离；流动相流速为0.4～0.6ml/min；色谱柱柱温为20～30℃；检测器波长设定为280±10nm；使用的稀释剂为四氢呋喃、甲醇、水、醋酸、三乙胺的混合溶液，利用峰面积归一化法测得叶酸及其光学异构体的含量。该方法叶酸及其光学异构体出峰时间快，20分钟内即可完成，峰型对称，能将其从多种杂质中分离出来，得到准确的含量，方法简单、快速、有效。

Description

分离检测叶酸中叶酸及叶酸光学异构体的方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种HPLC法分离检测叶酸中叶酸及叶酸光学异构体的方法。
背景技术
叶酸是一种水溶性维生素，分子式是C19H19N7O6,分子量441.40,化学名为N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1，4-二氢-6-蝶啶)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸。因绿叶中含量十分丰富而得名，又名喋酰谷氨酸。在自然界中有几种存在形式，其母体化合物是由喋啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸3种成分结合而成，其结构式如下：
Figure BDA0002812380950000011
叶酸呈黄色或橙黄薄片状或针状晶体，无臭无味，加热至约250℃，色渐变深，最后成黑色胶状物。不易溶于水和乙醇，易溶于酸性或碱性溶液。抗贫血药，对正常红细胞形成有促进作用。在茶树物质代谢中，参与甲基的传送。也参与体内氨基酸及核酸合成，并与维生素B12共同促进红血球的生成。用于各种巨幼红细胞性贫血，尤适用于孕妇及婴儿巨幼红细胞性贫血。但在制药领域，制备叶酸时会出现多种杂质，其中一种为叶酸的光学异构体，化学名为(2R)-2-[4-[[(2-氨基-4-氧代-1,4-二氢蝶啶-6-基)甲基]氨基]苯甲酰胺基]戊二酸，分子式为C19H19N7O6，分子量为441.40，结构式为：
Figure BDA0002812380950000021
上述物质为叶酸光学异构体，性质和结构都存在相似，其分离难度更大，而目前也并没有相关技术披露可以将其从众多杂质中进行分离，所以分析叶酸光学异构体仍是一个技术问题，对于相关药物的分析存在阻碍。
发明内容
有鉴于此，本发明目的之一是提供一种利用高效液相色谱法将叶酸和/或叶酸光学异构体从叶酸粗品中分离出来的方法，该方法可有效快速的将叶酸及其光学异构体与相关杂质进行分离。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
从叶酸及相关杂质中分离叶酸和/或叶酸光学异构体的方法，所述方法采用的色谱柱是以硅胶表面共价键合O-9-(叔丁基氨基甲酰)奎宁为填料，采用流动相A和流动相B将所述叶酸和/或叶酸光学异构体从所述叶酸及相关杂质中进行分离；所述流动相A为有机溶液；所述流动相B为有机酸和三乙胺的混合溶液；所述相关杂质为杂质A～I、杂质SM1d、杂质SM1k、叶酸光学异构体中的一种或多种；所述叶酸和相关杂质的结构式如下：
Figure BDA0002812380950000022
Figure BDA0002812380950000031
杂质I：EP标准中注明为未知结构，但有关物质中有检出，无法得到标准品，在本方法中不在光学异构体位置出峰，不干扰光学异构体杂质检测。
进一步，所述流动相A与流动相B的体积比为80～120:4～8。
进一步，所述有机溶液为甲醇和乙腈的混合溶液，其体积比为40～60:40～60。
进一步，所述流动相B为醋酸和三乙胺的混合溶液，其体积比为2～4:2～4。
进一步，所述流动相流速为0.4～0.6ml/min。
进一步，所述色谱柱柱温为20～30℃。
本发明目的之二是提供一种HPLC法鉴定检测物中是否存在叶酸和/或叶酸光学异构体的方法，该方法可以有效确定检测物中是否存在叶酸和/或叶酸光学异构体。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
鉴定叶酸及相关杂质中叶酸和/或叶酸光学异构体的方法，利用目的一中所述方法将检测物中所述叶酸和/或叶酸光学异构体从所述叶酸和及相关杂质中分离，通入检测器进行检测，将检测得到的色谱图与已知叶酸和/或叶酸光学异构体对照品色谱图进行对比，判定检测物中是否含有所述叶酸和/或叶酸光学异构体；所述相关杂质为目的一中所述相关杂质；所述检测器波长设定为280±10nm。
本发明目的之三是提供一种HPLC法测定左亚叶酸钙光学异构体及相关物质含量的方法，该方法可以测定检测物中叶酸和/或叶酸光学异构体的含量。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
测定叶酸及相关杂质中叶酸和/或叶酸光学异构体含量的方法，利用目的二所述的方法，得到色谱图；利用峰面积归一化法测得所述叶酸和/或叶酸光学异构体的含量。
进一步，所述方法包含如下步骤：
1)配制检测品溶液、对照品溶液；
取供检测品溶于稀释剂中，得检测品溶液；取所述叶酸和/或叶酸光学异构体标准品，用稀释剂溶解制成对照品溶液；
2)分离；
利用目的一中所述的方法，将检测品中叶酸和/或叶酸光学异构体从叶酸和相关杂质中分离；
3)鉴定；
利用目的二中所述的方法，鉴定所述检测品中是否含有所述叶酸和/或叶酸光学异构体；
4)含量计算；
根据鉴定过程中得到的色谱图，按峰面积归一化法测定检测品溶液中所述叶酸和/或叶酸光学异构体的含量。
进一步，步骤1)中所述稀释剂为四氢呋喃、甲醇、水、醋酸、三乙胺的混合溶液，其体积比为10:80:10:2:4:3。
本发明的有益效果在于：
1.提供了一种可以有效分离、鉴定、测定叶酸及其光学异构体的方法。
2.提供的分离检测方法，叶酸及其光学异构体可以从叶酸中多种相关杂质中分离出来，EP标准中杂质ABCDEFGHI及SM1d、SM1k不干扰光学异构体的检测。
3.提供的分离检测方法，叶酸及其光学异构体出峰时间快，20分钟内即可完成，峰型对称，用面积归一化法即可进行计算，得到准确的光学异构体杂质含量，方法简单、快速、有效。
附图说明
图1：实施例3叶酸光学异构体和叶酸的色谱图；
图2：实施例3叶酸所有杂质的色谱图；
图3：实施例3叶酸其他杂质的色谱图；
图4：实施例4定量限检测色谱图；
图5：实施例4检测限检测色谱图；
图6：实施例5批号2016010301叶酸检测色谱图；
图7：实施例5批号2018051201叶酸检测色谱图；
图8：实施例5批号2019061701叶酸检测色谱图；
图9：实施例5批号20190507叶酸检测色谱图；
图10：实施例5批号20190509叶酸检测色谱图；
图11：实施例5批号20190510叶酸检测色谱图；
图12：实施例5批号20190518叶酸检测色谱图；
图13：实施例5批号FA-20190103叶酸检测色谱图；
图14：实施例5批号FA-20190105叶酸检测色谱图；
图15：实施例5批号FA-20190107叶酸检测色谱图。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
主要仪器：岛津LC-20A高效液相色谱仪。
流动相：
流动相A：甲醇：40～60，乙腈：40～60；
流动相B：醋酸：2～4，三乙胺：2～4；
甲醇-乙腈-醋酸-三乙胺(40～60:40～60:2～4:2～4)，效果最好组为50:50:3:3；
色谱柱：硅胶表面共价键合O-9-(叔丁基氨基甲酰)奎宁为填充剂，4.6mm×150mm，5μm；
流速：0.4～0.6ml/min；
检测波长：280±10nm；
柱温：20～30℃，优选25℃；
稀释剂：四氢呋喃-甲醇-水-醋酸-三乙胺(10:80:10:2.4:3)；
进样体积：5μl；
供试品溶液：0.3mg/ml；
定量方法：峰面积归一化法。
实施例2
溶液配制：
避光操作。
供试品溶液：取本品(叶酸)适量，加稀释剂[四氢呋喃-甲醇-水-醋酸-三乙胺(10:80:10:2.4:3)]超声使溶解并定量稀释制成每1ml约含0.3mg的溶液，摇匀，即得。
系统适用性溶液：取叶酸光学异构体系统适用性对照品(含叶酸和光学异构体)适量，加稀释剂超声溶解并稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液，摇匀，即得。
实施例3
测试方法
精密量取系统适用性溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序为光学异构体和叶酸，光学异构体与相邻峰分离度符合要求(见表1、附图1)。
表1系统适用性检测积分结果
Figure BDA0002812380950000071
叶酸所有杂质混合，包含EP标准中杂质A、B、C、D、E、F、G、H及SM1d、SM1k和叶酸光学异构体杂质(附图2)。
叶酸中其他杂质混合，包含EP杂质A、B、C、D、E、F、G、H及SM1d、SM1k(附图3)。
精密量取供试品溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2.5倍，光学异构体与叶酸两峰按峰面积归一化法计算光学异构体的含量，光学异构体的含量不超过0.15％。
实施例4
定量限和检测限
杂质SM1m贮备液配制：精密称取杂质SM1m 5mg置25ml量瓶中，加稀释剂超声溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml置25ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品贮备液：精密称取供试品SM1 5mg置25ml量瓶中，加稀释剂超声溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml置25ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
标准贮备液：精密移取杂质SM1m贮备溶液及供试品贮备液各2.5ml置同一20ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得标准贮备液。
定量限溶液：精密量取标准贮备液0.3ml置10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。(0.02％)
检测限溶液：精密量取定量限溶液3ml置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。(0.006％)
测定方法：取上述定量限溶液连续进样6次，检测限溶液连续进样3次，计算主峰峰高与噪声的比值(信噪比)。记录色谱图，试验结果见表2、附图4；表3、附图5。
Figure BDA0002812380950000081
Figure BDA0002812380950000091
表2定量限测定结果
Figure BDA0002812380950000092
表3检测限测定结果
Figure BDA0002812380950000093
实施例5
叶酸检测
取本品适量，加稀释剂[四氢呋喃-甲醇-水-醋酸-三乙胺(10:80:10:2.4:3)]超声使溶解并定量稀释制成每1ml约含0.3mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。以甲醇-乙腈-醋酸-三乙胺(50:50:3:3)为流动相；检测波长为280nm；流速为每分钟0.5ml；柱温为25℃。取叶酸SM1m系统适用性对照品(含叶酸和杂质SM1m)适量，加稀释剂超声溶解并稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液，摇匀，作为系统适用性溶液。取系统适用性溶液5μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。按出峰顺序依次为光学异构体和叶酸；光学异构体与相邻峰的分离度符合要求(图1)。取供试品溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
10批叶酸中光学异构体检测结果(表4、表5-14、附图6-15)：
表4 10批叶酸检测图
叶酸批号 叶酸中光学异构体含量％
2016010301 0.09
2018051201 0.07
2019061701 0.08
20190507 0.07
20190509 0.08
20190510 0.10
20190518 0.08
FA-20190103 0.07
FA-20190105 0.06
FA-20190107 0.08
表5批号2016010301叶酸检测积分结果
Figure BDA0002812380950000101
表6批号2018051201叶酸检测积分结果
Figure BDA0002812380950000102
表7批号2019061701叶酸检测积分结果
Figure BDA0002812380950000103
表8批号20190507叶酸检测积分结果
Figure BDA0002812380950000111
表9批号20190509叶酸检测积分结果
Figure BDA0002812380950000112
表10批号20190510叶酸检测积分结果
Figure BDA0002812380950000113
表11批号20190518叶酸检测积分结果
Figure BDA0002812380950000114
表12批号FA-20190103叶酸检测积分结果
Figure BDA0002812380950000115
表13批号FA-20190105叶酸检测积分结果
Figure BDA0002812380950000116
表14批号FA-20190107叶酸检测积分结果
Figure BDA0002812380950000121
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (7)

1.从叶酸及相关杂质中分离叶酸和/或叶酸光学异构体的方法，其特征在于，所述方法采用的色谱柱是以硅胶表面共价键合O-9-(叔丁基氨基甲酰)奎宁为填料，采用流动相A和流动相B将所述叶酸和/或叶酸光学异构体从所述叶酸及相关杂质中进行分离；所述流动相A为有机溶液，所述有机溶液为甲醇和乙腈的混合溶液；所述流动相B为有机酸和三乙胺的混合溶液；所述流动相A和流动相B中甲醇、乙腈、醋酸和三乙胺的体积比为50:50:3:3；所述相关杂质为杂质A～H、杂质SM1d、杂质SM1k、叶酸光学异构体；所述叶酸和相关杂质的结构式如下：
Figure FDA0003545430660000011
Figure FDA0003545430660000021
2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，所述流动相流速为0.4～0.6ml/min。
3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，所述色谱柱柱温为20～30℃。
4.鉴定叶酸及相关杂质中叶酸和/或叶酸光学异构体的方法，其特征在于，利用权利要求1中所述方法将检测物中所述叶酸和/或叶酸光学异构体从所述叶酸及相关杂质中分离，通入检测器进行检测，将检测得到的色谱图与已知叶酸和/或叶酸光学异构体对照品色谱图进行对比，判定检测物中是否含有所述叶酸和/或叶酸光学异构体；所述相关杂质为权利要求1中所述相关杂质；所述检测器波长设定为280±10nm。
5.测定叶酸及相关杂质中叶酸和/或叶酸光学异构体含量的方法，其特征在于，利用权利要求4所述的方法，得到色谱图；利用峰面积归一化法测得所述叶酸和/或叶酸光学异构体的含量。
6.根据权利要求5中所述的方法，其特征在于，所述方法包含如下步骤：
1)配制检测品溶液、对照品溶液；
取供检测品溶于稀释剂中，得检测品溶液；取所述叶酸和/或叶酸光学异构体标准品，用稀释剂溶解制成对照品溶液；
2)分离；
利用权利要求1中所述的方法，将检测品中叶酸和/或叶酸光学异构体从叶酸和相关杂质中分离；
3)鉴定；
利用权利要求4中所述的方法，鉴定所述检测品中是否含有所述叶酸和/或叶酸光学异构体；
4)含量计算；
根据鉴定过程中得到的色谱图，按峰面积归一化法测定检测品溶液中所述叶酸和/或叶酸光学异构体的含量。
7.根据权利要求6中所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述稀释剂为四氢呋喃、甲醇、水、醋酸、三乙胺的混合溶液，其体积比为10:80:10:2.4:3。
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