CN102101862B - 一种制备左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的制备方法,该制备方法是以左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐为原料,利用钠型离子交换材料交换阳离子,使之成为左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠;然后,将得到的左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的溶液经浓缩、醇沉、减压干燥或冷冻干燥,得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠固体。本发明的制备方法条件温和可控,操作简便,对设备条件要求较低,利于工业生产,且得到原料药固体有利于制剂前进行质量研究,同时可也为研发新的制剂剂型或对现有剂型进行优化提供基础。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体而言,本发明涉及一种制备左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的方法。
背景技术
亚叶酸(5-甲酰-5,6,7,8-四氢叶酸)是一种叶酸衍生物,其药理活性与叶酸相似,常用于抗叶酸代谢药过量时的解毒剂,还可用于巨幼红细胞性贫血及白细胞减少症等的治疗。
亚叶酸的6位碳原子上存在着R、S两种构型,一直是以非对映体混合物的方式用药。研究表明,两个异构体与生物体内酶的作用是不一样的,其中6位碳原子的构型为S构型(左旋)的化合物显示出良好药效,而6号位碳原子的构型为R构型(右旋)的化合物则几乎没有药效。
而且,左亚叶酸不需要被二氢叶酸还原酶还原即可参加利用叶酸盐作为一碳单位来源的反应,且左亚叶酸可以主动或被动地通过细胞膜,左亚叶酸基本作用和叶酸相同,但效果优于叶酸,因为叶酸在肝及骨髓中先变为亚叶酸才能起作用。
左旋亚叶酸一般多以钙盐形式做成制剂,但其钙盐的水溶液稳定性不好,容易产生沉淀,使用不便;另外,在大剂量的化疗中,左旋亚叶酸钙与5-氟尿嘧啶类药物联合使用,会使得过多的无治疗作用的钙离子直接经注射进入体内,对人体心脏等产生不必要的副作用;而且钙盐容易和其他药物(如5-氟尿嘧啶)作用产生沉淀,所以在治疗中左旋亚叶酸钙需要单独使用。亚叶酸的钠盐形式相对于其钙盐、镁盐等碱土金属盐形式的溶解度更大,没有类似钙盐、镁盐等因溶解度较低而不易制成高浓度制剂的限制。同时钠盐的生物相容性更好,避免了治疗过程中血浆中输入的高浓度钙盐可能引起的副作用。
中国专利申请号200510076773.9和中国专利申请号200810046919.9中报道了左亚酸钠或混旋亚叶酸钠的制备方法,但是该制备方法采用的是向左亚叶酸或混旋亚叶酸水溶液中直接加入NaOH,通过调节pH值至7-8附近,最终得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠溶液。该制备方法存在以下缺点:一方面,所使用的原料为亚叶酸,其与亚叶酸盐相比,在水溶液中不稳定,易发生氧化、环合、水解等反应;另一方面,所制得的产物为亚叶酸钠溶液,给左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的质量控制和制剂研究带来困难。现有技术中还没有制备左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠固体的方法。
发明内容
为克服上述缺陷,本发明提供一种左亚叶酸钠或者混旋亚叶酸钠的制备方法,该制备方法包括如下步骤:
(1)将浓度为0.0005g/mL~1.0g/mL的左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液,以钠型离子交换材料处理,形成左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠盐溶液;
(2)将步骤(1)获得的左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠盐溶液的pH值调节至6.0~14.0,并进行以下处理之一:
(2-a)浓缩、醇沉、将获得的沉淀减压干燥,得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的固体;或者
(2-b)冷冻干燥,得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的固体。
优选地,在步骤(1)中,所述左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液的浓度为0.0005g/mL~0.9g/mL。
优选地,在步骤(1)中,所述左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐为正盐或酸式盐,优选为钙、镁或钡的正盐。
优选地,在步骤(1)中,所述左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液的为水溶液;优选为pH值为3.0-11.0的水溶液,更优选为5.0-9.0的水溶液。
优选地,在步骤(1)中,所述左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液为包含低级醇;优选为C1~C3低级醇;更优选为浓度为0%~60%的C1~C3低级醇的水溶液。
优选地,在步骤(1)中,所述钠型离子交换材料选自钠型离子交换树脂,例如以纤维素类、葡聚糖类、琼脂糖类、聚苯乙烯类、聚丙烯酸类、聚酚醛类、聚环氧类、聚乙烯吡啶类、聚脲醛类或聚氯乙烯类及其衍生物的高分子材料为骨架的离子交换凝胶树脂、大孔树脂及载体树脂;钠型离子交换纤维素及其衍生物;钠型离子交换膜,例如高分子材料,如丁苯橡胶、纤维素衍生物、聚氟代乙烯衍生物、聚三氟氯乙烯、聚丙烯腈、聚苯乙烯、聚酚醛及其衍生物等制成的均相膜,以及用离子交换树脂和普通成膜性高分子材料,如聚乙烯及其衍生物等制成的非均相膜中的一种或多种。
优选地,所述离子交换材料为强阳离子交换树脂,例如001×7、D001、D201、Dowex50树脂;强阳离子交换纤维素,例如磺甲基纤维素SM-Cellulose、磺乙基纤维素SE-Cellulose等;或强阳离子交换膜,例如HF-101、HF-401中的一种或多种。
优选地,在步骤(2)中,所述pH值为6.5-13.0;优选为7.5-11.0。
优选地,在步骤(2-a)中,所述浓缩为减压浓缩;优选地,所述浓缩在温度为40℃-60℃下进行;更优选地,浓缩后溶液的浓度为0.1-0.5g/mL。
优选地,在步骤(2-a)中,所述醇沉中所使用的醇为乙醇或异丙醇,其中乙醇的终浓度为75%~99%,异丙醇的终浓度为65%~99%。
优选地,步骤(2-b)中,所述冷冻干燥为直接冷冻干燥或浓缩后冷冻干燥。
以下将对本发明进行详细的描述。
本发明所制备的左亚叶酸钠为左亚叶酸的二钠盐,其活性成分为左亚叶酸,其结构式如式(I)所示,
本发明所制备的混旋亚叶酸钠为左亚叶酸钠和右亚叶酸钠的混合物,其活性成分也为左亚叶酸。
本发明提供的左亚叶酸钠或者混旋亚叶酸钠的制备方法包括以下步骤:
将左亚叶酸的碱土金属盐或混旋亚叶酸的碱土金属盐配制成浓度为0.0005-1.0g/mL的溶液;然后将该溶液经钠型离子交换材料处理,交换阳离子,使之成为左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的盐溶液;将得到溶液的pH值调至6.0-14.0范围内;
以上得到的溶液可采用以下两种方法来处理,以获得左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的固体:
方法一:浓缩、醇沉,并将所得的沉淀进行干燥,得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的固体。
方法二:采用直接冷冻干燥或浓缩后冷冻干燥的方法进行冻干,得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的固体。
上述制备方法中,左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐包括:所有以碱土金属(第II主族)元素为阳离子的左亚叶酸或混旋亚叶酸的正盐或酸式盐。例如上述左亚叶酸的碱土金属盐可以是左亚叶酸钙、左亚叶酸镁、左亚叶酸钡等,上述混旋亚叶酸的碱土金属盐可以是混旋亚叶酸钙、混旋亚叶酸镁等。
上述制备方法中,可以将左亚叶酸的碱土金属盐或混旋亚叶酸的碱土金属盐配制成浓度为0.0005-0.9g/mL的溶液,其可以是pH值为3.0-11.0的水溶液或者包含浓度低于60%低级醇(C1~C3)的水溶液,优选pH值为5.0-9.0。
上述制备方法中,钠型离子交换材料包括钠型离子交换树脂、钠型离子交换纤维素和钠型离子交换膜,即阳离子可全部或部分交换成钠离子的离子交换树脂、离子交换纤维素和离子交换膜。
其中,钠型离子交换树脂包括以纤维素类、葡聚糖类、琼脂糖类、聚苯乙烯类、聚丙烯酸类、聚酚醛类、聚环氧类、聚乙烯吡啶类、聚脲醛类或聚氯乙烯类及其衍生物等高分子材料为骨架的离子交换凝胶树脂、大孔树脂及载体树脂。钠型离子交换膜采用的是高分子材料,例如丁苯橡胶、纤维素衍生物、聚氟代乙烯衍生物、聚三氟氯乙烯、聚丙烯腈、聚苯乙烯、聚酚醛及其衍生物等制成的均相膜,或用离子交换树脂和普通成膜性高分子材料如聚乙烯及其衍生物等制成的非均相膜。
根据本发明的一个实施方式,本发明制备左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠固体的方法,采用强阳离子交换树脂(如001×7、D001、Dowex50树脂等)、强阳离子交换纤维素(如磺甲基纤维素SM-Cellulose、磺乙基纤维素SE-Cellulose等)或强阳离子交换膜(如HF-101、HF-401等)交换阳离子,并将交换后左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠溶液的pH值调至6.0-14.0,于40℃-60℃减压浓缩至浓度0.1g/mL-0.5g/mL,再以乙醇或异丙醇进行醇沉,乙醇的终浓度为75%~99%,异丙醇的终浓度为65%~99%。在该条件下,所得的左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠固体的制备效率较高。
本发明提供了制备左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠固体的方法,该方法解决了左亚叶酸钙或混旋亚叶酸钙等亚叶酸的碱土金属盐溶解度低、高浓度制剂受限制的问题,同时钠盐的生物相容性更好,避免了治疗过程中血浆中输入的高浓度钙盐可能引起的副作用。
与现有技术相比,本发明至少具有以下优点:
传统左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的制备方法,所采用的原料为亚叶酸,其在水溶液中不稳定,易发生氧化、环合、水解等反应,给左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的质量控制和制剂研究带来困难,本发明的方法所采用的原料为亚叶酸盐,其与亚叶酸相比,在水溶液中较稳定。
传统左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的制备方法,得到的为左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠溶液,本发明提供的左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的制备方法,可得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠原料药固体,使得在制剂研究开展前,可对原料药的质量进行控制,在获得原料药的基础上,便于已有左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的制剂处方优化,也为其新制剂的研发提供可能。
本发明采用离子交换法来制备左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠,条件温和可控,制备过程中不会对原料的光学纯度和性质产生影响。
本发明提供的左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的制备方法,操作简便,对设备条件要求不高,易于工业生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照厂商所建议的条件。
实施例1
将50g左亚叶酸钙以5000mL水溶解,溶液经凝胶型钠型阳离子交换树脂001×7(南开大学化工厂)处理,交换阳离子,收集交换液,再以水洗1200mL,将该溶液与交换液合并,pH值调至10.0~11.0,50℃减压浓缩至500mL,以无水乙醇醇沉,乙醇终浓度为85%,将所得沉淀滤出、真空减压干燥,得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的固体。
实施例2
将60g左亚叶酸镁以2000mL10%乙醇溶解,溶液经大孔型钠型阳离子交换树脂D001SS(南开大学化工厂)处理,交换阳离子,收集交换液,再以10%乙醇洗脱1000mL,合并洗脱液与交换液,并将该溶液的pH值调至9.0~10.0,40℃减压浓缩至120mL,蒸去乙醇,以异丙醇醇沉,异丙醇终浓度65%,将所得沉淀滤出、干燥,得到左亚叶酸钠固体。
实施例3
将10g混旋亚叶酸钙以1000mL水溶解,溶液经钠型阳离子交换层析纤维素SE-Cellulose(北京恒业中远化工有限公司)处理,交换阳离子,收集交换液,再用水洗脱300mL,合并洗脱液与交换液,将合并液的pH值调至8.5~9.5,60℃减压浓缩至30mL,真空冷冻干燥,得到混旋亚叶酸钠固体。
实施例4
将20g混旋亚叶酸镁以1800mL水溶解,溶液经厚度为0.11~0.13mm的钠型均相阳离子交换膜UTX-UIF-C-2(北京紫光同兴环保工程技术有限公司)处理,交换阳离子,收集交换液,将该溶液的pH值调至9.0~10.0,真空冷冻干燥,得到混旋亚叶酸钠固体。
实施例5
将250g混旋亚叶酸钙以20L水溶解,溶液经厚度为0.11mm的钠型均相阳离子交换膜HF-101(华东理工大学)处理,交换阳离子,收集交换液,将该溶液的pH值调至10.0~11.0,50℃真空减压浓缩至1.25L,以无水乙醇醇沉,乙醇终浓度75%,将所得沉淀滤出、真空减压干燥,得到混旋亚叶酸钠固体。
实施例6
将1g左亚叶酸钡以2L水溶解,溶液经Dowex50阳离子交换树脂(北京中西科仪科技有限责任公司)处理,交换阳离子,收集交换液,将该溶液的pH值调至10.0~11.0,70℃真空减压浓缩,以无水乙醇醇沉,乙醇终浓度80%,将所得沉淀滤出、真空减压干燥,得到左亚叶酸钠固体。
实施例7
将5g左亚叶酸钙以200mL水溶解,溶液经阳离子葡聚糖凝胶C50树脂(北京奇华盛生物技术发展中心)处理,交换阳离子,收集交换液,再以水洗脱100mL,将交换液与洗脱液合并,溶液pH值调至8.0~9.0,55℃真空减压浓缩至25mL,以无水乙醇醇沉、乙醇终浓度90%,将所得沉淀滤出、真空减压干燥,得到左亚叶酸钠固体。
实施例8
将50g左亚叶酸钙酸式盐以50mL水溶解,溶液经凝胶型钠型阳离子交换树脂001×7(南开大学化工厂)处理,交换阳离子,收集交换液,再以水洗25mL,将该溶液与交换液合并,pH值调至6.5~7.5,异丙醇醇沉,异丙醇终浓度75%,将所得沉淀过滤、真空减压干燥,得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的固体。
实施例9
将50g混悬亚叶酸钙酸式盐以2500mL 60%乙醇溶解,溶液经大孔型钠型阳离子交换树脂D201(江苏省临海树脂科技有限公司)处理,交换阳离子,收集交换液,再以水洗2000mL,将该溶液与交换液合并,pH值调至13.0~14.0,以无水乙醇醇沉,乙醇终浓度85%,将所得沉淀过滤、真空减压干燥,得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的固体。
以上参照具体实施方式详细地描述了本发明,对本领域技术人员而言,应当理解的是,上述具体实施方式不应该被理解为限定本发明的范围。因此,在不脱离本发明精神和范围的情况下可以对本发明的实施方案作出各种改变和改进。
Claims (22)
1.一种制备左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的方法,该制备方法包括如下步骤:
(1)将浓度为0.0005g/mL~1.0g/mL的左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液,以钠型离子交换材料处理,形成左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠盐溶液;其中所述钠型离子交换材料选自钠型离子交换树脂、钠型离子交换纤维素和钠型离子交换膜中的一种或多种;
(2)将步骤(1)获得的左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠盐溶液的pH值调节至6.0~14.0,并进行以下处理之一:
(2-a)浓缩、醇沉、将获得的沉淀减压干燥,得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的固体;或者
(2-b)冷冻干燥,得到左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的固体。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液的浓度为0.0005g/mL~0.9g/mL。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐为正盐或酸式盐。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐为钙、镁或钡的正盐。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液为水溶液。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液为pH值为3.0-11.0的水溶液。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液为pH值为5.0-9.0的水溶液。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液为包含C1~C3低级醇的水溶液。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述左亚叶酸或混旋亚叶酸的碱土金属盐溶液为包含浓度为0%~60%的C1~C3低级醇的水溶液。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述钠型离子交换树脂选自以纤维素类、葡聚糖类、琼脂糖类、聚苯乙烯类、聚丙烯酸类、聚酚醛类、聚环氧类、聚乙烯吡啶类、聚脲醛类或聚氯乙烯类的高分子材料为骨架的离子交换凝胶树脂、大孔树脂及载体树脂;
所述钠型离子交换膜为由选自丁苯橡胶、纤维素衍生物、聚氟代乙烯衍生物、聚三氟氯乙烯、聚丙烯腈、聚苯乙烯、聚酚醛的高分子材料制成的均相膜,以及用离子交换树脂和普通成膜性高分子材料制成的非均相膜中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于,所述普通成膜性高分子材料为聚乙烯。
12.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述离子交换材料为强阳离子交换树脂,强阳离子交换纤维素或强阳离子交换膜中的一种或多种。
13.根据权利要求12所述的制备方法,其特征在于,所述强阳离子交换树脂为001×7、D001或Dowex50树脂。
14.根据权利要求12所述的制备方法,其特征在于,所述强阳离子交换纤维素为磺甲基纤维素SM-Cellulose或磺乙基纤维素SE-Cellulose。
15.根据权利要求12所述的制备方法,其特征在于,所述强阳离子交换膜为HF-101或HF-401。
16.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述pH值为6.5-13.0。
17.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述pH值为7.5-11.0。
18.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2-a)中,所述浓缩为减压浓缩。
19.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2-a)中,所述浓缩在温度为40℃-60℃下进行。
20.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2-a)中,浓缩后溶液的浓度为0.1-0.5g/mL。
21.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,步骤(2-a)中,所述醇沉中所使用的醇优选为乙醇或异丙醇,其中乙醇的终浓度为75%~99%,异丙醇的终浓度为65%~99%。
22.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,步骤(2-b)中,所述冷冻干燥为直接冷冻干燥或浓缩后冷冻干燥。
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CN1456561A (zh) * | 2003-04-01 | 2003-11-19 | 杭州华卫制药技术开发有限公司 | 左亚叶酸及其钙盐的制备方法 |
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